PT2108366E - Derivado de quinona 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10- hidroxidecil)-1,4-benzoquinona para o tratamento de doença respiratória em distrofia muscular - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADO DE QUINONA 2,3-DIMETOXI-5-METIL-6-(10-HIDROXIDECIL)—1,4-BENZOQUINONA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA RESPIRATÓRIA EM DISTROFIA MUSCULAR" A presente invenção relaciona-se com 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(1O-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona (idebenona) para tratar e/ou prevenir doença respiratória associada a certas formas de distrofia muscular.

Antecedentes da Invenção A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma forma de doença atrófica muscular progressiva recessivamente hereditária que afeta ~1 em 3 000 rapazes. A incidência relatada é de 25/100 000 nascimentos do sexo masculino vivos em todo o mundo. Os primeiros sinais da doença tornam-se visiveis quando os rapazes começam a andar. A atrofia muscular ocorre inicialmente em grupos musculares proximais e mais tarde nos distais conduzindo à perda de deambulação em pacientes adolescentes. As mutações no gene da distrofina e a ausência da proteína distrofina conduzem em última instância à morte de pacientes de DMD no início da idade adulta, principalmente devido a insuficiências respiratórias ou cardíacas. As medidas clínicas para melhorar a qualidade de vida compreendem cirurgia ortopédica e ventilação durante a noite. A distrofia muscular de Becker (BMD) é provocada por diferentes mutações do mesmo gene de distrofina mas tem um percurso clínico mais suave e os pacientes possuem uma expectância de vida prolongada quando comparados com pacientes de DMD. Os processos celulares subjacentes a atrofia muscular associada a DMD incluem a perda de fibras de músculo esquelético e invasão por tecido conectivo e adiposo que o 2 acompanham. A fraqueza progressiva da musculatura esquelética, envolvimento cardíaco e insuficiência respiratória conduz a morbidez e mortalidade precoce nos pacientes de DMD/BMD.

Ambas a DMD e a BMD são causadas por mutações no gene da distrofina. 0 gene distrofina consiste em 2700 kbp e está localizado no cromossoma X (Xp21.2, número de acesso ao banco de genes: M18533). A transcrição de mRNA de 14 kbp de comprimento é expresso predominantemente no músculo esquelético, cardíaco e liso e numa extensão limitada no cérebro. A proteína distrofina madura possui um peso molecular de -427 kDa e pertence à superfamília de proteínas de espectrinas (Brown S.C., Lucy J.A. (eds), "Dystrophin", Cambridge University Press, 1997). Enquanto que a mutação subjacente à DMD conduz a uma falta da proteína de distrofina, o fenótipo menos severo de BMD é uma consequência de mutações que conduzem à expressão de formas anormais, frequentemente truncadas, da proteína com funcionalidade residual. A parte N-terminal da distrofina liga-se a filamentos de actina do citoesqueleto, enquanto que os domínios na parte C-terminal da molécula de distrofina se ligam ao β-distroglicano associado à membrana. Consequentemente, a distrofina serve como um ligante molecular entre o citoesqueleto e o músculo da membrana celular e, indiretamente, através do chamado complexo proteico associado a distrofina (DAPC) também à matriz extracelular. Parceiros conhecidos de ligação de distrofina também incluem sintrofina, distrobrevina, a óxido nítrico sintase de tipo neuronal (nNOS) e o complexo sarcoglicano-sarcospan (SS) . Pensa-se que estas interações proteicas envolvendo ambas as regiões carboxi- e aminoterminal da proteína 3 distrofina contribuem para a estabilidade mecânica da membrana celular do músculo durante ciclos de contração e relaxação. A distrofina é também importante para o estabelecimento ou a integridade do próprio complexo DAPC, como foi mostrado que em células do músculo deficiente em distrofina de pacientes de DMD muitos componentes do complexo DAPC estão reduzidos ou ausentes no sarcolema. A ausência de proteína distrofina funcional origina a interrupção da ligação mecânica entre o citoesqueleto de actina e o sarcolema das células musculares que por sua vez conduz à deterioração de miotubos e fraqueza muscular (Brown S.C., Lucy J.A. (eds), "Dystrophin", Cambridge University Press, 1997).

Nos pacientes de DMD deficientes em distrofina a doença respiratória resulta da fraqueza dos músculos respiratórios conduzindo a um síndrome pulmonar restritivo progressivo que se torna visível na primeira parte da segunda década da vida, e que resulta em insuficiência respiratória e infeções pulmonares com risco de vida durante a segunda ou terceira década da vida (McDonald CM, Abresch RT, Cárter GT, Fowler WM, Johnson ER, Kilmer DD, Sigford BJ. Am J Phys Med Rehabil 1995;74 (Suppl): S70-92). Nos pacientes de DMD a fraqueza muscular respiratória progressiva é o principal fator no desenvolvimento de insuficiência respiratória. De facto, foi demonstrado que as pressões das vias respiratórias máximas reduzidas são o primeiro sinal de disfunção, precedendo as variações restritivas no volume pulmonar (Hahn A, Bach JR, Delaubier A, Renardel-Irani A, Guillou C, Rideau Y. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:1-6; McDonald CM, Abresch RT, Cárter GT, Fowler WM, Johnson ER, Kilmer DD, Sigford BJ. Am J Phys Med Rehabil 1995; 74 (Suppl):S70-S92). 4 A insuficiência respiratória associada a DMD e a BMD é atualmente tratada apenas sintomaticamente ou complementar por desobstrução das vias respiratórias, treino do músculo respiratório, ventilação noturna não invasiva, ventilação não invasiva durante o dia e ventilação invasiva continua como recomendado pela American Thoracic Society. A cirurgia da espinal medula em combinação com a ventilação noturna melhora a sobrevivência média para 30 anos. A intervenção farmacológica para o tratamento de fraqueza muscular associada a DMD está atualmente confinada à utilização de glucocorticoides tais como a prednisona ou o deflazacort. As conclusões de uma revisão recente de evidência disponível sobre corticosteroides em DMD foram como se segue: a prednisona (0,75 mg/kg/dia) ou o deflazacort (0,9 mg/kg/dia) deverão ser oferecidos como tratamento, os benefícios e efeitos secundários deverão ser monitorizados, e a oferta de tratamento com corticosteroides deverá incluir uma discussão equilibrada de riscos potenciais. No entanto, permanecem questões ou assuntos importantes tais como quando se inicia o tratamento com corticosteroide, e o receio de efeitos secundários significativos a longo prazo. A WO 2006/100017 descreve a utilização de idebenona para tratar ou prevenir a fraqueza e perda de tecido de músculo esquelético ou cardiomiopatia associada a uma distrofia muscular mas é omissa acerca da utilização para doença respiratória numa distrofia muscular.

Em resumo, apesar dos recentes avanços em controlar a insuficiência respiratória em DMD, as complicações respiratórias e a insuficiência respiratória são uma causa predominante de morte em DMD. Concordantemente, existe uma 5 forte necessidade na técnica para providenciar meios adicionais para tratar ou prevenir melhor a fraqueza e insuficiência respiratória em distrofias musculares causadas por deficiência de distrofina (Distrofia Muscular de Duchenne e Distrofia Muscular de Becker). 0 referido objetivo é conseguido através de providenciar idebenona para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir fraqueza e insuficiência respiratória associada a DMD e a BMD.

Descrição da Invenção A presente invenção relaciona-se com idebenona (2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)1,4-benzoquinona) para a profilaxia e/ou tratamento de doença respiratória (fraqueza e/ou insuficiência respiratória) numa distrofia muscular, em particular em Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e Distrofia Muscular de Becker (BMD). Isto é surpreendente uma vez que não foi relatado antes que a idebenona pode aliviar a fraqueza ou insuficiência respiratória em qualquer doença neuromuscular. A idebenona é um análogo sintético da coenzima Q10 (CoQlO), o antioxidante vital da membrana celular e constituinte essencial da cadeia de transporte de eletrões mitocondrial (ETC) produtora de trifosfato de adenosina (ATP). A idebenona possui a capacidade de operar sob situações de tensão de pouco oxigénio. Devido à sua capacidade de inibir a peroxidação de lipidos, a idebenona protege as membranas celulares e as mitocôndrias de lesão oxidativa (Zs.-Nagy I (1990) Chemistry, toxicology, pharmacology and pharmacokinetics of idebenone: a review. Arch. Gerontol. Geriatr. 11:177-186). As suas propriedades antioxidantes protegem contra a isquemia cerebral e a lesão nervosa no sistema nervoso central. A idebenona também interatua com o 6 ETC, preservando a formação de ATP nos estados isquémicos. Este composto é já utilizado como um fármaco nootrópico e foi também demonstrado que estimula o fator de crescimento nervoso, uma caracteristica que poderia ser importante no tratamento da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas. A idebenona é descrita na especificação da Publicação Examinada de Patente Japonesa N° 3134/1987 apresentada por Takeda Chemical Industries, Ltd. Em adição foi demonstrado que a idebenona pode ser aplicada no tratamento de doenças associadas a sobrecarga de ferro, particularmente na Ataxia de Friedreich (Patente US 6 133 322) . A idebenona possui a fórmula seguinte: o

o 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxideei1)-1,4-benzoquinona, idebenona A idebenona é preferencialmente administrada em gamas de dosagem desde 5 mg/kg/dia até 60 mg/kg/dia, mais preferencialmente numa gama de dosagem de 5 mg/kg/dia até 40 mg/kg/dia e principalmente preferida numa gama de dosagem de 10 mg/kg/dia até 30 mg/kg/dia.

Adicionalmente, a idebenona é preferencialmente administrada pelo menos uma, preferencialmente mais vezes ao dia, preferencialmente durante pelo menos 3 meses, mais preferencialmente durante pelo menos 6 meses, principalmente preferencialmente durante 6 meses até 12 meses para se observar as melhoras iniciais da força muscular e função cardíaca melhorada e anatomia cardíaca 7 normalizada. Para a manutenção do efeito terapêutico é recomendado tratamento prolongado; o tratamento preferido é vitalício.

Os modos de administração preferidos são oral, i.p., i.v., i.m., i.c., parentérico, intranasal, transdérmico e oromucoso, enquanto que as administrações oral e oromucosa são os modos principalmente preferidos de administração.

Poderá ser empregue qualquer via de administração adequada para providenciar um mamífero, especialmente um ser humano com uma dosagem efetiva de idebenona. Os modos de administração adicionais incluem administração retal, tópica, ocular, pulmonar ou nasal. As de formas dosagem incluem, e.g., comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos e aerossóis, enquanto que os comprimidos são os preferidos.

Outras formas de dosagem preferidas são as chamadas "wafers" ("bolachas"), definidas como produtos na forma de filme oral de desintegração rápida para a administração de idebenona, ou comprimidos oralmente desintegráveis (ODTs) contendo idebenona. A dosagem efetiva da substância ativa empregue poderá variar dependendo dos compostos particulares empregues, do modo de administração, do estado a ser tratado e da gravidade do estado a ser tratado. Tal dosagem poderá ser apurada prontamente por uma pessoa perita na técnica, tendo sido mencionado anteriormente uma dosagem preferida. A idebenona como utilizada no contexto da presente invenção é preferencialmente formulada numa forma de dosagem antes da administração. Concordantemente, a idebenona poderá ser combinada com qualquer veículo farmacêutico adequado. As preparações farmacêuticas para utilizar de acordo com a presente invenção poderão ser preparadas através de procedimentos normais utilizando substâncias bem conhecidas e prontamente disponíveis. Na preparação das formulações, a idebenona é usualmente misturada com um veículo, ou diluída por um veiculo, ou incluída num veiculo, que poderá estar na forma de uma cápsula, hóstia, papel ou outro contentor. Quando o veículo serve como um diluente, poderá ser um material sólido, semissólido, ou líquido, que atua como um transportador, excipiente ou meio para a substância ativa. As composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, pós empacotados estéreis, comprimidos oralmente desintegráveis e wafers (bolachas) orais.

Alguns exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope aquoso, metilcelulose, hidroxibenzoatos de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes e/ou agentes aromatizantes. As composições da invenção poderão ser formuladas de modo a providenciar libertação rápida, controlada ou retardada da substância ativa após administração ao paciente. 9 A idebenona é toxicamente segura que significa que pode ser utilizada como um agente farmacêutico ativo num medicamento. A idebenona pode ser combinada com excipientes, enchimentos, solventes, diluentes, corantes e/ou ligantes. A escolha de substâncias auxiliares assim como as suas quantidades a serem utilizadas depende de se o fármaco medicinal é para ser administrado oralmente, através da mucosa oral, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente ou topicamente. Para aplicação oral as preparações adequadas estão na forma de comprimidos, pílulas revestidas por açúcar, cápsulas, pós granulares, gotas, sumos e xaropes, enquanto que para aplicação parentérica, tópica e inalativa as formas adequadas são soluções, suspensões, facilmente reconstituíveis preparações secas assim como aerossóis. A idebenona pode ser administrada numa substância de libertação controlada, na forma dissolvida ou num emplastro, opcionalmente com a adição de agentes promotores da penetração na pele, e são adequadas como preparações de aplicação percutânea. As formas de preparações que podem ser utilizadas oralmente ou percutaneamente poderão produzir uma libertação retardada dos compostos. As formulações de idebenona são e.g. descritas em várias patentes, por exemplo em WO 99/07355, JP11116470 e WO 2008/019769.

As formulações preferidas para utilizar de acordo com a presente invenção contêm 45 mg, 60 mg ou 150 mg de Idebenona num comprimido revestido por filme contendo lactose, celulose, croscarmelose de sódio, PVP (Plasdone® K25), estearato de magnésio veg. e dióxido de silício coloidal. 10

Outras formulações preferidas são wafers (bolachas) contendo idebenona definidos como produtos na forma de filme oral de rápida desintegração para a administração de idebenona ou comprimido de desintegração oral (ODT) contendo idebenona.

Numa concretização preferida adicional, a idebenona poderá ser administrada em combinação com um segundo agente terapêutico, em que o referido segundo agente terapêutico é preferencialmente selecionado a partir de glucocorticosteroides tais como 6a-metilprednisolona-21 succinato de sódio (solumedrol®) ou deflazacort (calcort®) que são rotineiramente utilizados em pacientes de DMD para tratamento de inflamação e fraqueza muscular. Do mesmo modo, a idebenona poderá ser administrada em combinação com qualquer medicação utilizada em pacientes de DMD para tratar cardiomiopatia associada a DMD tais como inibidores de ACE, bloqueadores beta e diuréticos. A idebenona e o agente ativo adicional podem ser utilizados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente de modo a tratar ou prevenir os sintomas da doença. Os dois agentes ativos poderão ser providenciados numa única forma de dosagem ou numa formulação separada, cada formulação contendo pelo menos um dos dois agentes ativos.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção.

Exemplo 1 A eficácia da idebenona nos parâmetros respiratórios em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) foi avaliada num ensaio clinico duplamente cego, controlado por placebo, grupo aleatoriamente paralelo, conduzido num único centro clinico. Os pacientes de DMD na idade de 8 a 16 anos 11 foram tratados com idebenona ou placebo durante um período de 52 semanas. Após ter sido obtida do paciente a informação escrita de consentimento e dos pais / tutores legais do paciente, os pacientes que reuniam os critérios de elegibilidade do protocolo foram inscritos no centro de estudo e foram aleatoriamente sujeitos a tratamento diário com idebenona (150 mg, 3 x diariamente; dose total diária de 450 mg) ou placebo (3 x diariamente) . A eficácia foi avaliada na linha de base e nas semanas 26 e 52.

Foram recrutados um total de 21 pacientes, 13 pacientes foram aleatoriamente sujeitos a tratamento com idebenona e 8 aleatoriamente sujeitos a tratamento com placebo.

Os critérios de inclusão e exclusão foram avaliados na Seleção e confirmados na Visita 1 (visita na linha de base), antes da primeira administraçao da medicação em estudo. Foram utilizados os seguintes critérios de inclusão e exclusão para decidir da elegibilidade para um paciente vir a ser recrutado para o estudo.

Os critérios de inclusão foram: • pacientes 8—16 anos de idade no início da inscrição • masculinos • presença de afeção / disfunção cardíaca, definida por tensão sistólica pico anormal na parede inferolateral do ventrículo esquerdo (LV) • diagnóstico confirmado de DMD (deleção de gene de distrofina fora do quadro OU ausente / < 5 % de proteína de distrofina na biopsia do músculo; quadro clinico consistente com DMD típica) • se estava em tratamento crónico com glucocorticosteroides (deflazacort, prednisona) para-a DMD (ou qualquer outra doença) (i.e. medicação concomitante): 12 a dosagem tem que ser estável (sem variações) 6 meses antes da sua inclusão • se estava na medicação crónica para cardiomiopatia associada a DMD (bloqueadores β, diuréticos): a dosagem tem que ser estável (sem variações) 3 meses antes da inclusão • capacidade de providenciar uma pontuação reprodutível repetida para membros superiores QMT num intervalo de 15 % da pontuação da primeira avaliação (na Visita 1 /Dia 1 versus Visita de Seleção)

Os critérios de exclusão foram: • cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca sintomática • disfunção cardíaca assintomática mas severa na avaliação da linha de base (Seleção): Encurtamento

Fracionai (FS) < 20 % e/ou Fração de Ejeção (EF) < 40 % • Utilização de inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) • história prévia de arritmias ventriculares (para além de extrasistole ventricular isolada); arritmias ventriculares presentes na Seleção

• participação prévia (6 meses ou menos) em qualquer outro ensaio terapêutico para DMD • utilização de coenzima Q10, idebenona, creatina, glutamina, oxatomida, ou quaisquer medicinas herbais durante os últimos 6 meses • história de doença concomitante significativa ou enfraquecimento significativo de função renal ou hepática (creatinina sérica e GGT superior a 1,5 vezes o limite superior para a idade e o sexo) • hipersensibilidade individual conhecida à idebenona

Foram definidos os seguintes critérios de eliminação de paciente: 13 • utilização de qualquer fármaco em investigação para além da medicação em estudo durante o período de estudo

• administração de inibidores de ACE • cardiomiopatia progressiva durante o ensaio, com paciente a desenvolver insuficiência cardíaca sintomática • cardiomiopatia progressiva durante o ensaio, paciente assintomático, mas decréscimo significativo de encurtamento fraccional (FS) até < 20 %, ou fração de ejeção (EF) até < 40 % A idebenona foi formulada como um comprimido laranja, de forma redonda biconvexo, revestido por um filme, com um diâmetro de 10 mm, contendo 150 mg de idebenona e Monohidrato de Lactose, Celulose Microcristalina, Croscarmelose de Sódio, Povidona (Plasdone® K25), Estearato de Magnésio e Dióxido de Silício como excipientes. O comprimido é fabricado através de um processo de granulação húmida realizado com um granulador de elevada cizalha, seguido por compressão numa máquina de compressão rotativa e revestimento com filme dos núcleos numa bandeja de revestimento perfurada. A composição do placebo é baseada na composição do comprimido de 150 mg revestido por filme. A substância fármaco e os excipientes foram substituídos por uma mistura de monohidrato de lactose e celulose microcristalina. A composição do revestimento permaneceu constante. Os comprimidos de placebo são fabricados por compressão direta, seguida por revestimento com filme.

Ambos a idebenona (150 mg) e o placebo correspondente foram administrados como um comprimido oral. Os pacientes tomaram 1 comprimido, 3 vezes ao dia com as refeições, durante 12 meses (52 semanas). 14 0 teste de função pulmonar foi realizado por um avaliador clinico (fisioterapeuta) com experiência de longa data na avaliação de crianças com doenças neuromusculares, utilizando equipamento e métodos do estado da técnica. 0 teste foi realizado com o paciente sentado, com uma ordem de teste padronizada. Foram medidos os volumes pulmonares (FVC, FEV1) utilizando um espirómetro portátil Koko (PDS Instrumentation, Louisville, USA).

Foram medidas as pressões inspiratórias (MIP) e expiratórias (MEP) máximas utilizando um manómetro Magnehelic® (Dwier Instrument, Michigan Citi Ind, USA) ligado a uma peça para a boca. As medidas de fluxo expiratório pico (PEF) foram realizadas utilizando um medidor de pico de fluxo portátil (medidor de pico de fluxo Mini-Wright, Clement Clarke International). Para todos os parâmetros foram utilizados os valores mais elevados a partir de três registos de leituras consecutivas em conformidade com critérios publicados pela American Thoracic Society (ATS) (American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1994;152:1107-1136). O teste de função pulmonar incluiu os parâmetros seguintes: • Capacidade (FVC) [L] • Capacidade vital forçada, % prevista • Volume expiratório forçado num segundo (FEV1) [L] • FEV1 (% prevista) • Fluxo expiratório pico (PEF) [L/min] • Fluxo expiratório pico (% prevista) • Pressão Inspiratória Máxima (MIP) [cm de H2O] • Pressão Inspiratória Máxima (% prevista) 15

Para a conversão do fluxo expiratório pico a partir dos valores medidos (em Litro) para "% prevista" foi realizada através da seguinte equação: "fluxo expiratório pico - 422,8 + 5,288 x altura" [altura em cm] de acordo com publicações prévias (Godfrei S. et al. (1970) Lung volumes and airway resistance in normal children aged 5 to 18 years. Br J Dis Chest; 64(l):15-24; Quanjer PH, et al. (1989) Compilation of reference values for lung function measurements in children. Eur Respir J Suppl 4:184S-261S) :

Para a conversão da pressão inspiratória máxima (MIP) a partir dos valores medidos (em cm de H20) para "% prevista" foi realizada através da seguinte equação: "MIP- 27,020 - (4,132 x idade) - (0,003 x altura x peso)" [idade: anos; altura: cm de altura corporal; peso: kg] de acordo com publicações prévias (Domènech-Clar R, et al. (2003) Maximal static respiratory pressures in children and adolescents. Pediatr Pulmonol. 35(2):126-32). A eficácia de idebenona foi determinada para os parâmetros listados acima como variações entre a linha de base e o fim do tratamento (na semana 52) e foram feitas comparações entre os sujeitos tratados com a idebenona e com placebo.

Os testes clínicos descritos anteriormente permitem a monitorização de qualquer melhoramento em parâmetros respiratórios em pacientes de DMD como o resultado do tratamento com a idebenona. 16

Exemplo 2 A idebenona melhora os parâmetros funcionais respiratórios em pacientes com DMD.

Para avaliar a eficácia de idebenona para melhorar os sinais precoces de insuficiência respiratória em DMD, foram determinadas as variações no fluxo expiratório pico (PEF) e na pressão inspiratória máxima (MIP) entre a linha de base e a semana 52 (final do tratamento) e comparadas as variações para os grupos de idebenona e placebo. Como mostrado na Tabela 1, os pacientes administrados com idebenona melhoraram surpreendentemente ambos os parâmetros. Especificamente, para pacientes administrados com idebenona o fluxo expiratório pico foi superior na semana 52 comparado com a linha de base (indicando melhoramento da função respiratória), enquanto que o fluxo expiratório pico de pacientes administrados com placebo diminuiu durante o período de estudo (indicando um agravamento da função respiratória). A diferença relativamente à variação entre a linha de base e a semana 52 entre os grupos administrados com idebenona e placebo foi estatisticamente significativa. 17 17

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Js «% $ r- & Φ to ^ ti 0 iSi i« áo $'to to 0 ri 1« ÍM -ri éâ u '0 H P to iti to H « ftA mfó 1¾ E"· to 0 mesmo melhoramento surpreendente em idebenona foi detetável para a variação entre a linha de base e a semana 52 em "fluxo expiratório pico expresso como a percentagem do valor previsto". A diferença na variação deste parâmetro 18 para o grupo administrado com idebenona foi estatisticamente diferente do grupo administrado com placebo.

Em adição, para pacientes administrados com idebenona a pressão inspiratória máxima (MIP) aumentou (expressa como um número mais negativo) durante o período de tratamento de 52 semanas indicando que os pacientes de DMD tratados com idebenona exercem uma força inspiratória superior. Esta variação foi claramente diferente de placebo (Tabela 1). Quando a MIP foi expressa como uma percentagem do valor previsto, os pacientes administrados com idebenona aumentaram em 4,8 ± 13,0 % enquanto que os pacientes administrados com placebo diminuíram em -0,8 ± 7,3 %, indicando claramente o potencial terapêutico da idebenona nos parâmetros respiratórios funcionais.

As variações de FVC, % prevista de FVC, FEV1 e % prevista de FEV1 após o tratamento com idebenona não foram diferentes do tratamento com placebo. De facto, na linha de base em ambos os grupos estes parâmetros (volumes pulmonares restritivos) foram claramente menos afetados que o fluxo pico e as pressões das vias respiratórias. Isto é consistente com relatórios prévios que mostraram que no decurso da doença de DMD as variações nos volumes pulmonares ocorrem depois das variações em medidas mais diretas de menor força respiratória (Hahn A, Bach JR, Delaubier A, Renardel-Irani A, Guillou C, Rideau Y. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:1-6; McDonald CM, Abresch RT, Cárter GT, Fowler WM, Johnson ER, Kilmer DD, Sigford BJ. Am J Phys Med Rehabil 1995;74 (Suppl):S70-S92).

Lisboa, 27 de Outubro de 2011

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Idebenona para utilizar na profilaxia e/ou tratamento de fraqueza respiratória e/ou insuficiência numa distrofia muscular.

2. Idebenona para utilizar de acordo com a reivindicação 1, em que a distrofia muscular é a Distrofia Muscular de Duchenne(DMD).

3. Idebenona para utilizar de acordo com a reivindicação 1, em que a distrofia muscular é a Distrofia Muscular de Becker.

4. Idebenona para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a idebenona é administrada numa dosagem de desde 5 mg/kg/dia até 60 mg/kg/dia.

5. Idebenona para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a idebenona é administrada uma ou mais vezes diariamente durante pelo menos 3 meses.

6. Idebenona para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o modo de administração de idebenona é selecionado a partir de oral, i.p., i.v., i.m., i.c., parentérico, intranasal, transdérmico ou através da mucosa oral.

7. Idebenona para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a idebenona é administrada numa forma de um comprimido. 2

8. Idebenona para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a idebenona é administrada através de um wafer (bolacha) oral, um produto na forma de um filme oral de rápida desintegração para a administração de substâncias farmacêuticas ou através de um comprimido de desintegração oral.

9. Idebenona para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a idebenona é administrada em combinação com um segundo agente terapêutico, preferencialmente selecionado a partir de glucocorticosteroides e a partir de agentes terapêuticos para o tratamento de cardiomiopatia associada a DMD.

10. Idebenona para utilizar de acordo com a reivindicação 9, em que os glucocorticosteroides são selecionados a partir de succinato de 6a-metilprednisolona-21 sódio e deflazacort.

11. Idebenona para utilizar de acordo com a reivindicação 9, em que os agentes terapêuticos para o tratamento de cardiomiopatia associada a DMD são selecionados a partir de inibidores de ACE, bloqueadores beta e diuréticos. Lisboa, 27 de Outubro de 2011