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PT2164844E - Derivados de pirimidinil-piridazinona - Google Patents

Derivados de pirimidinil-piridazinona Download PDF

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Publication number
PT2164844E
PT2164844E PT08773881T PT08773881T PT2164844E PT 2164844 E PT2164844 E PT 2164844E PT 08773881 T PT08773881 T PT 08773881T PT 08773881 T PT08773881 T PT 08773881T PT 2164844 E PT2164844 E PT 2164844E
Authority
PT
Portugal
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quot
benzyl
pyrimidin
pyridazin
ylmethoxy
Prior art date
Application number
PT08773881T
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Andree Blaukat
Oliver Schadt
Frank Stieber
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PT2164844E publication Critical patent/PT2164844E/pt

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DESCRIÇÃO &quot;DERIVADOS DE PIRIMIDINIL-PIRIDAZINONA&quot;
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção teve por objetivo arranjar novos compostos com propriedades valiosas, em particular que pudessem ser utilizados na produção de medicamentos. A presente invenção é relativa a compostos e à utilização de compostos, em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal das cinases, em particular das tirosina cinases e/ou das serina/treonina cinases, desempenhe(m) um papel, ainda às composições farmacêuticas que contenham estes compostos, e à utilização dos compostos no tratamento de doenças relacionadas com as cinases. A presente invenção é sobretudo relativa a compostos e à utilização dos compostos nos quais a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal da Met cinase desempenhe(m) um papel.
Um dos principais mecanismos através do qual se exerce a regulação celular é o da transdução dos sinais extracelulares através da membrana, que por sua vez modulam as vias bioquímicas na célula. A fosforilação proteica é um processo pelo qual os sinais intracelulares são propagados de molécula a molécula, o que resulta ao fim numa resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e sobrepõem-se com frequência, o que resulta da presença de muitas proteínas cinases e também de fosfatases. A fosforilação de proteínas acontece sobretudo no caso dos radicais serina, treonina ou tirosina e, por isso, as proteínas cinases foram classificadas de acordo com a respetiva especificidade do local de fosforilação, ou 2 seja, das serina/treonina cinases e das tirosina cinases. Visto que a fosforilação é um processo de tal forma disseminado nas células e visto que os fenótipos celulares são sobretudo influenciados pela atividade destas vias, pensa-se atualmente que uma série de estados patológicos e/ou de doenças se deve a uma ativação divergente ou a mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de cinases. Por conseguinte, a caracterização destas proteinas e destes compostos, que são capazes de modular a sua atividade, despertou um interesse considerável (para um panorama geral, consultar: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &amp;. Therap., 2000, 88, 229-279). O papel desempenhado pelo recetor tirosina cinase Met na oncogénese humana, e a possibilidade da inibição da ativação do Met dependente do HGF (hepatocycte growth factor - fator de crescimento dos hepatócitos) são descritos por S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, N.° 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 ai descrito, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado ao combate contra o cancro.
Outro inibidor da Met cinase na terapia oncológica é descrito por J.G. Christensen et al. in Câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.
Relativamente a outro inibidor da tirosina cinase para o combate ao cancro, existem relatos de H. Hov et al. in Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é dirigido contra o recetor do HGF c-Met. Além disso, revela-se ai que o HGF e o Met contribuem de forma considerável para o processo maligno de diferentes formas de cancro, como, por exemplo, o mieloma múltiplo. 3
Por conseguinte, a síntese de pequenos compostos, que inibem, regulam e/ou modulam de forma específica a transdução de sinal das tirosina cinases e/ou das serina/treonina cinases, em particular da Met cinase, é desejável e constitui um objetivo da presente invenção.
Descobriu-se que os compostos de acordo com a invenção e os seus sais possuem, com uma boa compatibilidade, propriedades farmacológicas de grande interesse.
Em pormenor, a presente invenção é relativa aos compostos que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal da Met cinase, às composições que contêm estes compostos, e aos processos para a sua utilização no tratamento de doenças e enfermidades condicionadas pela Met cinase, tais como angiogénese, cancro, aparecimento, crescimento e proliferação de tumores, arteriosclerose, doenças oftalmológicas, como a degeneração macular associada à idade, a neovascularização coroidal e a retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoríase, reestenose, cicatrização, rejeição de transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunitário, também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, neste caso também instabilidade e permeabilidade e outros do género nos mamíferos.
Os tumores sólidos, em particular os tumores de crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores da Met cinase. A estes tumores sólidos pertencem leucemia monocítica, carcinoma do cérebro, urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e do pulmão, entre estes o adenocarcinoma do pulmão e o carcinoma do pulmão de pequenas células. 4 A presente invenção é relativa a processos para a regulação, modulação ou inibição da Met cinase, para prevenir e/ou tratar doenças ligadas a uma atividade desregulada ou perturbada da Met cinase. Em particular, também se pode empregar os compostos no tratamento de certas formas de cancro. Além disso, pode utilizar-se os compostos para produzir efeitos aditivos ou sinérgicos no caso de certas quimioterapias oncológicas existentes, e/ou para restabelecer a eficácia de certas quimioterapias ou radioterapias oncológicas existentes.
Além disso, é possivel utilizar os compostos de acordo com a invenção no isolamento e no estudo da atividade ou da expressão da Met cinase. Os mesmos adequam-se ainda em particular à utilização em processos de diagnóstico de doenças ligadas a uma atividade desregulada ou perturbada da Met cinase. É possivel mostrar que os compostos de acordo com a invenção mostram, num modelo tumoral de xenotransplante, uma ação antiproliferativa in vivo. Ministra-se os compostos de acordo com a invenção num doente com uma doença hiperproliferativa, com vista, por exemplo, a inibir o crescimento tumoral, minorar a inflamação que acompanha uma doença linfoproliferativa, inibir a rejeição de transplantes ou os danos neurológicos com base em reparação do tecido, etc. Os presentes compostos são úteis para fins profiláticos ou terapêuticos. Como empregue no presente documento, o conceito &quot;tratar&quot; é utilizado como referência tanto em relação à prevenção de doenças como ao tratamento de enfermidades pré-existentes. Consegue-se impedir a proliferação através da administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento e da manifestação da doença, através, por exemplo, do impedimento do crescimento tumoral, do impedimento do 5 crescimento metástico, da redução de reestenoses relacionadas com a cirurgia cardiovascular, etc. Em alternativa, utiliza-se os compostos no tratamento de doenças prolongadas, por meio da estabilização ou da melhoria dos sintomas clinicos do doente. 0 hospedeiro ou doente pode pertencer a qualquer espécie de mamifero, como, por exemplo, espécies de primatas, em particular humanos; roedores, inclusive ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; equinos, bovinos, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse em estudos experimentais, disponibilizando um modelo para o tratamento de uma doença nos humanos. A suscetibilidade de uma determinada célula relativamente ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, combina-se uma cultura da célula com um composto de acordo com a invenção em diferentes concentrações, durante um certo período de tempo que chegue para permitir que os agentes ativos sejam capazes de induzir a morte celular ou inibir a migração, usualmente entre aproximadamente uma hora e uma semana. No teste in vitro, pode utilizar-se células de cultura de uma amostra de biopsia. As células viáveis, que ficam depois do tratamento, são em seguida contadas. A dose varia em função do composto específico utilizado, da doença específica, do estado do doente, etc. Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para reduzir de forma considerável a população celular indesejada no tecido-alvo, enquanto se mantém a capacidade de sobrevivência do doente. Prossegue-se geralmente com o tratamento até se atingir uma redução considerável, por exemplo, pelo menos cerca de 50% de redução da carga celular, e pode continuar-se até que 6 fundamentalmente já não se consiga detetar células indesejadas no organismo.
Com vista a identificar uma via de transmissão de sinal e a detetar interações entre diferentes vias de transmissão de sinal, diversos cientistas desenvolveram modelos ou sistemas modelares adequados, como, por exemplo, modelos de culturas de células (por exemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgénicos (por exemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar certos niveis na cascata de transmissão de sinal, é possivel utilizar compostos interativos de modo a modular o sinal (por exemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105) . Também se pode utilizar os compostos de acordo com a invenção como reagentes, para testar as vias de transmissão de sinal dependentes das cinases nos animais e/ou em modelos de cultura de células, ou nas doenças clinicas referidas no presente pedido. A medição da atividade das cinases é uma técnica bem conhecida do especialista. Os sistemas de teste genéricos para determinar a atividade das cinases com substratos, por exemplo, histona (por exemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338), ou com a proteína mielina básica encontram-se descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Com vista a identificar os inibidores das cinases, encontram-se à disposição diversos sistemas de ensaios. No ensaio de cintilação por proximidade Sclntlllation-Promixmity Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e no FlashPlate Assay, mede-se a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um péptido 7 como substrato com γΑΤΡ. Na presença de um composto inibidor, não se consegue detetar sinal radioativo ou deteta-se um reduzido sinal radioativo. Além disso, pode utilizar-se as tecnologias Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e Fluorescência Polarizada (FP) como processos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .
Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfoespecificos (AC fosfo). O AC fosfo liga apenas o substrato fosforilado. Esta ligação é detetável com um segundo anticorpo antiovelha conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Existem muitas doenças relacionadas com uma desregulação da proliferação celular e da morte celular (apoptose). As doenças de interesse incluem as que se seguem, sem ficarem a elas limitadas. É possível utilizar os compostos de acordo com a invenção no tratamento de uma série de diferentes doenças, nas quais ocorre a proliferação e/ou a migração de células da musculatura lisa e/ou de células inflamatórias para a camada íntima de um vaso, do que resulta uma limitada irrigação sanguínea deste vaso, como, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neointimais. Às doenças vasculares de transplantes oclusivas de interesse pertencem aterosclerose, doença vascular coronária após transplante, estenose de transplante venoso, reestenose de prótese perianastomótica, reestenose após angioplastia ou colocação de stent e outros do género.
ESTADO DA TÉCNICA
Outros derivados de piridazina encontram-se descritos como inibidores da Met cinase no WO 2007/055518.
As tiadiazinonas encontra-se descritas nos DE19604388, WO2003/037349 W02007/057093 ou W02007/057092.
As di-hidropiridazinonas para o combate ao cancro encontram-se descritas no WO 03/037349 AI.
Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema imunitário, doenças isquémicas e inflamatórias são conhecidas dos EP 1 043 317 AI e EP 1 061 077 AI.
Nos EP 0 738 716 A2 e EP 0 711 759 Bl, encontram-se descritas outras di-hidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas.
Outras piridazinonas encontram-se descritas como agentes cardiotónicos no US 4,397,854.
No JP 57-95964 são reveladas outras piridazinonas.
A utilização de outros inibidores da MET cinase no tratamento oncológico encontra-se descrita no WO 2007/075567. 9
RESUMO DA INVENÇÃO A invenção é relativa aos compostos selecionados do grupo N. ° Nome e/ou estrutura &quot;Al&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, sulfato &quot;A2 &quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, mesilato &quot;A3&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, besilato &quot;A4&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, p-tosilato &quot;A5&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, fumarato &quot;A6&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, maleato &quot;A7 &quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, hidrocloreto mono-hidratado 00 &lt; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, hidrobrometo &quot;A9&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, mesilato &quot;AIO&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, besilato 10 &quot;All&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, malato &quot;AI 2&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, fumarato &quot;AI 3&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, maleato &quot;AI 4&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, p-tosilato e aos seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive às respetivas misturas em todas as relações. O objeto da invenção consiste também nas formas opticamente ativas (estereoisómeros), nos enantiómeros, nos racematos, nos diastereómeros, e nos hidratos e solvatos destes compostos. Os solvatos dos compostos são adesões de moléculas de solventes inertes aos compostos, que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono-hidratos ou di-hidratos ou alcoolatos. A expressão &quot;quantidade eficaz&quot; significa a quantidade de um medicamento ou de uma substância ativa farmacêutica, que provoca uma resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou humano, que, por exemplo, é procurada ou pretendida por um investigador ou médico.
Além disso, a expressão &quot;quantidade com eficácia terapêutica&quot; significa uma quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não tenha recebido esta quantidade, tem por consequência o seguinte: 11 uma melhor terapêutica, uma melhor cura, uma melhor prevenção ou erradicação de uma doença, de um quadro clínico, de um estado patológico, de uma enfermidade, de um distúrbio ou de efeitos secundários, ou também a contenção da progressão de uma doença, de uma enfermidade ou de um distúrbio. A denominação &quot;quantidade com eficácia terapêutica&quot; também abrange as quantidades que são eficazes no aumento da função fisiológica normal. A invenção também tem por objeto a utilização das misturas dos compostos, como, por exemplo, misturas de dois diastereómeros com uma relação, por exemplo, de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
Com particular preferência, as misturas são misturas de compostos estereoisoméricos.
Os sais farmacêuticos e outras formas É possível utilizar os compostos de acordo com a invenção referidos na respetiva forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção abrange igualmente a utilização destes compostos na forma dos respetivos sais inócuos em farmácia, que podem ser derivados de diversas bases e de diversos ácidos orgânicos e inorgânicos seguindo procedimentos conhecidos da especialidade. As formas salinas inócuas em farmácia dos compostos de acordo com a invenção são produzidas sobretudo de forma convencional. Se o composto de acordo com a invenção contiver um grupo de ácido carboxílico, é possível a formação de um dos respetivos sais adequados, ao transformar o composto com uma base apropriada no sal de adição básica correspondente. Estas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, entre os quais hidróxido de potássio, hidróxido 12 de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; e diversas bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Pertencem também a estes os sais de aluminio dos compostos. No caso de certos compostos, é possivel formar sais de adição ácida ao tratar estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos inócuos em farmácia, como, por exemplo, halogenetos de hidrogénio como o cloreto de hidrogénio, o brometo de hidrogénio ou o iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os respetivos sais, como sulfato, nitrato ou fosfato, e outros do género, e sulfonatos de alquilo e sulfonatos de monoarilo, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os respetivos sais, como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e outros do género. Em conformidade com isso pertencem, aos sais de adição ácida inócuos em farmácia dos compostos, os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, sulfonato de cânfora, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, sulfato de dodecilo, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, benzoato de metilo, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalinossulfonato, nicotinato, 13 nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, propionato de 3-fenilo, fosfato, fosfonato, ftalato, o que no entanto não representa qualquer restrição.
Além disso, pertencem aos sais alcalinos dos compostos de acordo com a invenção os sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição. Preferidos dentre os sais anteriormente referidos são o amónio; os sais dos metais alcalinos sódio e potássio, e os sais dos metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Aos sais dos compostos que derivam de bases orgânicas atóxicas inócuas a nível farmacêutico, pertencem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas, dentre as quais também as aminas substituídas de origem natural, de aminas cíclicas e de resinas de permuta iónica alcalinas, como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina) , o que no entanto não deverá constituir qualquer limitação.
Os compostos da presente invenção, que contêm grupos nitrogenados alcalinos, podem ser quaternados com agentes como os halogenetos de (C1-C4) -alquilo, por exemplo, 14 cloreto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, brometo de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, e iodeto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo; sulfatos de di-(C1-C4)-alquilo, como, por exemplo, sulfato de dimetilo, de dietilo e de diamilo; halogenetos de (Cio-Cis) -alquilo, como, por exemplo, cloreto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, brometo de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, e iodeto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo; e halogenetos de aril-(C1-C4)-alquilo, como, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Com estes sais consegue-se produzir os compostos de acordo com a invenção tanto hidrossolúveis como oleossolúveis.
Aos sais farmacêuticos acima referidos preferidos pertencem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição.
Produz-se os sais de adição ácida de compostos alcalinos, ao fazer contactar a forma alcalina livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, preparando-se de forma usual o sal. É possivel regenerar a base livre ao fazer contactar a forma salina com uma base e ao isolar a base livre de forma usual. As formas alcalinas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades fisicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas alcalinas livres. 15
Como referido, forma-se os sais de adição alcalina inócuos a nivel farmacêutico dos compostos com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaina.
Produz-se os sais de adição alcalina dos compostos ácidos de acordo com a invenção, ao fazer contactar a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base pretendida, preparando-se o sal de forma usual. É possível regenerar o ácido livre ao fazer contactar a forma salina com um ácido e ao isolar o ácido livre de forma usual. As formas ácidas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas ácidas livres.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que possa formar estes sais com inocuidade farmacêutica, a invenção também abarcará sais múltiplos. Às formas salinas múltiplas típicas pertencem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tri-hidrocloreto, o que no entanto não deverá representar qualquer limitação.
Em relação ao anteriormente referido, verifica-se que a expressão &quot;sal inócuo a nível farmacêutico&quot; consiste, no presente contexto, numa substância ativa que contém um composto na forma de um dos respetivos sais, sobretudo quando esta forma salina confere à substância ativa, comparativamente à forma livre da substância ativa ou a 16 qualquer outra forma salina da substância ativa, anteriormente utilizada, propriedades farmacocinéticas melhoradas. A forma salina inócua a nível farmacêutico da substância ativa também pode conferir a esta substância ativa primeiro uma propriedade farmacocinética pretendida, a qual não tinha anteriormente, e poderá até mesmo influenciar de forma positiva a farmacodinâmica desta substância ativa em termos da sua eficácia terapêutica no organismo. A invenção tem ainda por objeto medicamentos contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou os respetivos tautómeros e estereoisómeros, inclusive as suas misturas em todas as relações, e eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares. É possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem, que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. Uma unidade destas pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, com especial preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, em função do quadro clínico tratado, da via de administração e da idade, do peso e do estado do doente, ou é possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. As formulações preferidas das unidades de dosagem são aquelas que contêm uma dose diária ou uma dose parcial, como acima indicado, ou uma sua fração correspondente, de uma substância ativa. Além disso, é possível produzir estas formulações farmacêuticas com um dos processos geralmente conhecidos na especialidade farmacêutica. 17
As formulações farmacêuticas podem ser ajustadas à administração através de uma via adequada opcional, como, por exemplo, oral (inclusive bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (inclusive bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). É possível produzir estas formulações por todos os processos conhecidos na especialidade farmacêutica, ao colocar, por exemplo, a substância ativa com a substância de suporte ou as substâncias de suporte, ou com a substância auxiliar ou as substâncias auxiliares.
As formulações farmacêuticas ajustadas à administração oral podem ser ministradas na forma de unidades separadas, como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; ingredientes de espuma ou espumas comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
Assim é possível combinar, a título de exemplo, no caso da administração oral na forma de um comprimido ou de uma cápsula, o componente de substância ativa com uma substância de suporte inerte oral, atóxica e inócua a nível farmacêutico, como, por exemplo, etanol, glicerina, água, entre outros. Produz-se os pós ao fragmentar-se o composto para um tamanho fino adequado e ao misturá-lo com uma substância de suporte farmacêutica fragmentada de forma semelhante, como, por exemplo, com um hidrato de carbono comestível, como é o caso, por exemplo, do amido ou do manitol. Um aromatizante, um conservante, um dispersor e um corante também poderão estar presentes.
Fabrica-se as cápsulas ao produzir-se uma mistura em pó, como acima descrito, e ao encher-se com esta revestimentos 18 moldados de gelatina. Os agentes deslizantes e lubrificantes, como, por exemplo, ácido silicico de elevada dispersão, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Também é possível adicionar um desintegrante ou um solubilizador, como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, de modo a melhorar a disponibilidade do medicamento depois da toma da cápsula.
Além disso, é igualmente possível incorporar, se necessário ou pretendido, ligantes, lubrificantes e desintegrantes apropriados e corantes na mistura. Aos ligantes apropriados pertencem amido, gelatinas, açúcares naturais, tais como, glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como, por exemplo, goma arábica, adraganta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, entre outros. Aos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem pertencem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, entre outros. Aos desintegrantes pertencem, sem se ficar a estes limitado, amido, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, goma xantana, entre outros. Formula-se os comprimidos ao, por exemplo, produzir uma mistura de pó, ao granular-se a mesma e ao proceder-se à sua compressão a seco, ao adicionar-se um lubrificante e um desintegrante, e ao comprimir-se isto tudo na forma de comprimidos. Produz-se uma mistura em pó ao misturar-se o composto, fragmentado de forma adequada, com um diluente ou com uma base, como acima descrito, e eventualmente com um ligante, como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatinas ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, como, por exemplo, parafina, um acelerador de reabsorção, como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, como, por exemplo, bentonite, caulina ou 19 fosfato de dicálcio. É possível granular a mistura em pó ao humidificar-se a mesma com um ligante, como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de Acadia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, e ao proceder-se à sua compressão através de um crivo. Em alternativa à granulação, é possível deixar a mistura em pó passar por uma máquina de produção de comprimidos, originando-se grumos não uniformes, que são fracionados na forma de granulados. Pode engordurar-se os granulados através da adição de ácido esteárico, de um sal de estearato, de talco ou de óleo mineral, de modo a impedir uma colagem aos moldes da massa fundida para comprimidos. A mistura engordurada é depois comprimida na forma de comprimidos. Também é possível combinar os compostos de acordo com a invenção com uma substância de suporte inerte fluida e, depois, fazer a sua compressão direta em comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou de compressão a seco. Poderá existir uma camada de proteção transparente ou opaca, composta por um selante de goma laca, por uma camada de açúcar ou de material polimérico, e por uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos é possível adicionar corantes, de modo a se conseguir fazer a distinção entre as diferentes unidades de dosagem.
Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser produzidos na forma de unidades de dosagem, pelo que uma certa quantidade conterá uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser produzidos ao dissolver-se o composto numa solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são produzidos com a utilização de um veículo alcoólico atóxico. As suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto num veículo atóxico. Também é possível adicionar, entre outros, solubilizadores e emulsionantes, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éter de 20 polioxietilenossorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta e adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes sintéticos.
As formulações das unidades de dosagem destinadas à administração oral podem estar eventualmente incluídas em microcápsulas. Também se pode produzir a formulação pelo prolongamento ou pela retardação da libertação, como, por exemplo, através do revestimento ou da incorporação de partículas de material em polímeros, ceras, entre outros.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser ministrados na forma de sistemas de introdução lipossomais, como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser compostos por diversos fosfolípidos, como, por exemplo, colesterina, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser introduzidos com a utilização de anticorpos monoclonais como suportes individuais, aos quais se ligam as moléculas do composto. Os compostos também podem ser ligados a polímeros solúveis como suporte de fármaco dirigido ao alvo. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno-polilisina, com substituição por radicais palmitoílo. Além disso, os compostos podem estar ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis, adequados a atingir uma libertação controlada de um medicamento, como, por exemplo, 21 ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoéster, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolimeros em bloco de reticulação cruzada ou anfipáticos de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas ajustadas à administração transdérmica podem ser ministradas na forma de autoemplastros, com vista a um contacto estreito e prolongado com a epiderme do recetor. Assim, é por exemplo possivel introduzir a substância ativa a partir do emplastro por meio de iontoforese, como descrito em termos gerais in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos adaptados à administração tópica podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis ou óleos.
No caso dos tratamentos oftálmicos ou dos tratamentos de outros tecidos externos, como, por exemplo, da boca e da pele, aplicar-se-á de preferência as formulações na forma de pomadas ou de cremes tópicos. No caso da formulação na forma de uma pomada, é possível utilizar a substância ativa com uma base cremosa parafínica ou com uma base cremosa miscível com a água. Em alternativa, é possível formular a substância ativa na forma de um creme com uma base cremosa de óleo em água ou com uma base de água em óleo. Às formulações farmacêuticas ajustadas à aplicação tópica oftálmica pertencem as gotas para os olhos, estando a substância ativa dissolvida ou suspensa num suporte apropriado, em particular num solvente aquoso. 22
As formulações farmacêuticas adaptadas à aplicação tópica bucal abrangem pastilhas para chupar, pastilhas e colutórios.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração retal podem ser ministradas na forma de supositórios ou de enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração nasal, nas quais a substância de suporte é um sólido, contêm um pó grosso com particulas com uma granulometria, por exemplo, de 20-500 microns, que é desta forma absorvida como tabaco de inalar, ou seja, por rápida inalação através das vias nasais a partir de um recipiente mantido bem junto ao nariz com o pó. As formulações apropriadas para a administração como pulverizador nasal ou gotas nasais, com um liquido como substância de suporte, abrangem as soluções de substâncias ativas em água ou em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração por inalação abrangem os pós ou as nebulizações de particulas finas, que podem ser gerados por diversos tipos de doseadores sob pressão com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
As formulações vaginal podem cremes, géis, pulverização. farmacêuticas adaptadas à administração ser aplicadas como pessários, tampões, pastas, espumas ou formulações para Às formulações farmacêuticas adaptadas à administração parenteral pertencem as soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas, que contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação fica isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; bem 23 como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que poderão conter agentes de suspensão e espessantes. Pode ministrar-se as formulações em recipientes de dose individual ou de doses múltiplas, como, por exemplo, ampolas e frascos selados, e pode proceder-se ao seu armazenamento no estado liofilizado, de modo a que seja apenas necessária a adição do liquido de suporte estéril, por exemplo, água para fins de injeção, mesmo antes da utilização. As soluções injetáveis e as suspensões produzidas segundo a fórmula podem ser produzidas a partir de comprimidos, granulados e pós estéreis.
Subentende-se que as formulações, a par dos componentes acima referidos em particular, podem conter outros meios usuais na especialidade, em ligação com o respetivo tipo de formulação; assim, por exemplo, as formulações adequadas à administração oral poderão conter aromatizantes.
Uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a invenção depende de uma série de fatores, inclusive, por exemplo, da idade e do peso do animal, do quadro clínico preciso que requer o tratamento, e da respetiva gravidade, da composição da formulação e da via de administração, e é por último determinada pelo médico assistente ou pelo veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção com vista ao tratamento do crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma do intestino grosso ou carcinoma da mama, encontra-se geralmente compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero) por dia e, muito tipicamente, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, no caso de um mamífero adulto com 7 0 kg de peso, a quantidade efetiva por dia encontrar-se-á normalmente entre 70 e 700 mg, podendo esta quantidade ser ministrada como dose individual por dia ou, mais usualmente, numa série de 24 doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, indo a dose total diária ser igual. Uma quantidade eficaz de um sal ou de um solvato ou de um respetivo derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada por si como parte da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção. Parte-se do principio que dosagens semelhantes se adequam ao tratamento dos outros quadros clinicos acima referidos. A invenção tem ainda por objeto os medicamentos contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou os seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica. A invenção tem também por objeto um conjunto (kit) composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou dos seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. 0 kit contém recipientes apropriados, tais como caixas ou pacotes, frascos individuais, saquetas ou ampolas. 0 kit pode conter, por exemplo, ampolas separadas, nas quais se encontre, por sua vez, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou dos seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica dissolvida ou na forma liofilizada. 25
UTILIZAÇÃO
Os presentes compostos adequam-se como substâncias ativas farmacêuticas aos mamíferos, em particular aos humanos, no tratamento de doenças relacionadas com as tirosina cinases. A estas doenças pertencem a proliferação de células tumorais, a formação patológica de vasos sanguíneos (ou angiogénese), que promove o crescimento de tumores sólidos, a formação de vasos sanguíneos oculares (retinopatia diabética, a degeneração macular associada à idade e outros do género), e a inflamação (psoríase, artrite reumatoide e semelhantes). A presente invenção abrange a utilização dos compostos de acordo com a invenção e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção do cancro. Os carcinomas preferidos para o tratamento provêm do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma do estômago, carcinoma da laringe e carcinoma do pulmão. Outro grupo de formas de cancro preferidas são leucemia monocítica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama.
Igualmente contemplada está a utilização dos compostos em conformidade com a invenção de acordo com a reivindicação 1 na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença de que faça parte a angiogénese.
Uma doença deste tipo, em que está implicada a angiogénese, é uma doença ocular, como a vascularização da retina, a retinopatia diabética, a degeneração macular associada à idade e outras do género. 26 A utilização dos compostos de acordo com a invenção e/ou dos respetivos sais e solvatos fisiologicamente inócuos na produção de um medicamento, destinado ao tratamento ou à prevenção de doenças inflamatórias, também recai no âmbito da presente invenção. A estas doenças inflamatórias pertencem, por exemplo, artrite reumatoide, psoriase, dermatite de contacto, tipo retardado da reação de hipersensibilidade e outras do género.
Também se encontra contemplada a utilização dos compostos de acordo com a invenção na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença relacionada com a tirosina cinase ou de uma enfermidade relacionada com a tirosina cinase num mamífero, ministrando-se neste processo a um mamífero doente, que careça deste tipo de tratamento, uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a invenção. A quantidade terapêutica depende da respetiva doença e pode ser determinada pelo especialista sem grandes custos. A presente invenção contempla igualmente a utilização dos compostos de acordo com a invenção na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção da vascularização da retina.
Os processos para o tratamento ou para a prevenção de doenças oculares, como a retinopatia diabética e a degeneração macular associada à idade, constituem igualmente uma parte da invenção. A utilização no tratamento ou na prevenção de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide, a psoriase, a dermatite de contacto e os tipos retardados da reação de hipersensibilidade, assim como no tratamento ou na prevenção de patologias ósseas do grupo osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, também recai no âmbito da presente invenção. 27 A expressão &quot;doenças ou enfermidades relacionadas com as tirosina cinases&quot; diz respeito a estados patológicos associados à atividade de uma ou mais tirosina cinases. As tirosina cinases estão direta ou indiretamente implicadas nas vias de transdução de sinal de diversas atividades celulares, entre as quais a proliferação, a adesão e a migração, assim como a diferenciação. Às doenças associadas à atividade das tirosina cinases, pertencem a proliferação de células tumorais, a vascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, a vascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular associada à idade e outras do género) e a inflamação (psoriase, artrite reumatoide e outras do género). É possivel ministrar os compostos de acordo com a invenção em doentes com vista ao tratamento do cancro, em particular de tumores de crescimento rápido.
Assim sendo, a invenção tem por objeto a utilização dos compostos de acordo com a invenção, e dos respetivos tautómeros e estereoisómeros, inclusive das suas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal de cinases desempenha(m) um papel.
Neste caso, é dada preferência à Met cinase.
Prefere-se a utilização dos compostos de acordo com a invenção, e dos seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças que sejam influenciadas pela inibição das tirosina cinases, por intermédio dos compostos de acordo com a reivindicação 1. 28
Prefere-se em particular a utilização na produção de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da Met cinase, por intermédio dos compostos de acordo com a revindicação 1. Particularmente preferida é a utilização no tratamento de uma doença, sendo essa doença um tumor sólido. 0 tumor sólido é preferencialmente selecionado do grupo dos tumores do pulmão, do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe. 0 tumor sólido é ainda preferencialmente selecionado do grupo adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do cólon e carcinoma da mama.
Além disso, prefere-se a utilização no tratamento de um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário, de preferência no tratamento de um tumor selecionado do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica. É possível ministrar os compostos de acordo com a invenção revelados em ligação com outros agentes terapêuticos, inclusive anticancerígenos. Como empregue no presente contexto, o conceito &quot;anticancerígeno&quot; é relativo a qualquer agente que seja ministrado a um doente com cancro, no intuito de tratar esse cancro. 0 tratamento oncológico definido no presente documento pode ser aplicado como terapia única ou abranger, adicionalmente 29 ao composto de acordo com a invenção, a cirurgia convencional, ou a radioterapia ou a quimioterapia. Uma quimioterapia deste tipo pode compreender uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) agentes lesivos do ADN/ antiproliferativos/ antineoplásicos e combinações dos mesmos, como utilizados na oncologia médica, tais como alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, bussulfano e nitroureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, como as fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosideo, hidroxiureia e gemcitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, como as adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides, como taxol e taxoter); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposídeo e teniposideo, amsacrina, topotecano, irinotecano e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, como os antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), agentes reguladores de redução do recetor do estrogénio (por exemplo, o fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, 30 bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas da LHRH ou agonistas da LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorrelina e buserrelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol) , inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, como a finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão das células cancerígenas (por exemplo, os inibidores da metaloproteinase, como o marimastato, e os inibidores da função do recetor do ativador do plasminogénio urocinase; (iv) os inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, estes inibidores abrangem os anticorpos do fator de crescimento, os anticorpos do recetor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), os inibidores da farnesiltransferase, os inibidores da tirosina cinase e os inibidores da serina/treonina cinase, por exemplo, os inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, os inibidores das tirosina cinases da família EGFR , como a N- • (3- cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolino-4-amina (Gefitinib, AZD1839), a N-(3-etinilfenil)-6,7-bis-(2- metoxietoxi)-quinazolino-4-amina (Erlotinib, OSI-774) e a 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolino-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, os inibidores da família dos fatores de crescimento derivados das plaquetas e, 31 por exemplo, os inibidores da família dos fatores de crescimento dos hepatócitos; agentes antiangiogénicos, como os que inibem as ações do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo contra o fator de crescimento das células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™], compostos como os revelados nos pedidos de patente internacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e os compostos que atuam através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes lesivos dos vasos sanguíneos, como a combretastatina A4 e os compostos revelados nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antisense, por exemplo, as dirigidas aos alvos anteriormente listados, como o ISIS 2503, um antisense anti-Ras; (viii) preparações de terapia genética, inclusive, por exemplo, preparações para substituir genes alterados, como o p53 alterado ou o BRCA1 ou o BRCA2 alterado, preparações de GDEPT (gene-directed enzyme prodrug therapy = terapia profarmacológica enzimática dirigida a genes), as que utilizam as citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, assim como preparações para aumentar a tolerância 32 dos doentes à quimioterapia ou à radioterapia, como a terapia genética de multirresistência (multidrug-resistance gene therapy); e (ix) preparações imunoterapêuticas, inclusive, por exemplo, preparações ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais dos doentes, como a transfecção com citocinas, como a interleucina 2, a interleucina 4 ou o fator estimulante das colónias de granulócitos-macrófagos, preparações para reduzir a anergia das células T, preparações com a utilização de células imunitárias transfectadas, como as células dendriticas transfectadas com citocina, preparações com a utilização de linhas celulares tumorais transfectadas com citocina e preparações com a utilização de anticorpos anti-idiotipicos.
Preferencial mas não exclusivamente, combina-se os medicamentos que se encontram na seguinte Tabela 1 com os compostos de acordo com a invenção.
Tabela 1. Alquilantes ciclofosfamida bussulfano ifosfamida melfalano hexametilmelamina tiotepa clorambucil dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina Agentes de platina cisplatina oxaliplatina espiroplatina carboxiftalatoplatina carboplatina ZD-0473 (AnorMED) lobaplatina (Aetema) satraplatina (Johnson Matthey) 33
tetraplatina ormiplatina iproplatina BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexatos capecitabina desoxicoformicina 5-fluorouracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2-clorodesoxiadenosina raltitrexed β-mercaptopurina hidroxiureia β-tioguanina decitabina (SuperGen) citarabina clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina irofulveno (MGI Pharma) metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) idatrexatos etinilcitidina (Taiho) Inibidores da amsacrina rubitecano (SuperGen) topoisomerase epirrubicina mesilato de exatecano (Daiichi) etoposideo quinamed (ChemGenex) teniposideo ou mitoxantrona gimatecan (Sigma-Tau) irinotecano (CPT-11) diflomotecan (Beaufour-Ipsen) 7-etil-10- hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) topotecano Elsamitrucina (Spectrum) dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck &amp; Co) pixantrona (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik) análogo da rebecamicina CKD-602 (Chong Kun Dang) (Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko) BBR-3575 (Novuspharma) Antibióticos dactinomicina (actinomicina amonafida antitumorais D) azonafida doxorrubicina (adriamicina) antrapirazol desoxirrubicina oxantrazol valrubicina losoxantrona daunorrubicina (daunomicina) sulfato de bleomicina epirrubicina (blenoxano) terarrubicina ácido bleomicínico idarrubicina bleomicina A rubidazona bleomicina B plicamycinp mitomicina C 34 porfiromicina cianomorfolinodoxorrubicina mitoxantrona (novantrona) MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Agentes antimitóticos paclitaxel docetaxei colquicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900507 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) iso-homo-halicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) 1DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da aromatase aminoglutetímida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) Inibidores da timidilato sintase Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) mafosfamida (Baxter International) apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) 35 timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) 06-benzilguanina (Paligent) Inibidores da farnesil-transferase arglabina (NuOncology Labs) ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) tipifarnib (Johnson &amp; Johnson) álcool perililico (DOR BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) tri-hidrocloreto de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipéptido (Fujisawa) Inibidores da metaloproteinase neovastat (Aeterna Laboratories) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Inibidores da ribonucleósido redutase Marimastat (British Biotech) maltolato de gálio (Titan) triapina (Vion) tezacitabina (Aventis) didox (Molecules for Health) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson &amp; Johnson) LGD-1550 (ligando) alitretinoina (ligando) Imunomoduladores interferão Oncophage (Antigenics) GMK (Progénies) terapia com dexosom (Anosys) Pentrix (Australian Câncer Technology) 36 vacina para o adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacinas Synchrovax (CTL Immuno) vacina para o melanoma (CTL Immuno) vacina p21-RAS (GemVax) JSF-154 (Tragen) vacina contra o cancro (Intercell) norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progénies) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénios estrogénios conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida goserelina leuprorrelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) lutécio-texafirina (Pharmacyclics) hipericina Inibidores da tirosina cinase imatinib (Novartis) leflunomida (Sugen/Pharmacia) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) 37 ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) fenoxodiol 0 canertinib (Pfizer) trastuzumab (Genentech) esqualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inibidor CCK- BCX-1777 (inibidor da PNP, A, Sanofi-Synthelabo) BioCryst) tocladesina (agonista do AMP cíclico, Ranpirnase (estimulante da Ribapharm) ribonuclease, Alfacell) Alvocidib (inibidor galarubicina (inibidor da CDK, Aventis) síntese do ARN, Dong-A) tirapazamina (redutor, SRI CV-247 (inibidor COX-2, International) Ivy Medicai) P54 (inibidor COX-2, N-acetilcisteína (redutor, Phytopharm) Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor da CapCell™ (estimulante NF-kappaB, Encore) CYP450, Bavarian 3CPA (inibidor da NF-kappaB, Nordic) Active Biotech) GCS-100 (antagonista de Seocalcitol (agonista do gal3, GlycoGenesys) recetor da vitamina D, Leo) imunogénio G17DT 131-I-TM601 (antagonista de (inibidor da gastrina, ADN, TransMolecular) Aphton) Eflornitina (inibidor da efaproxiral ODC, ILEX Oncology) (oxigenador, Allos Ácido minodrónico (inibidor Therapeutics) dos osteoclastos, PI-88 (inibidor da Yamanouchi) heparanase, Progen) indisulam (estimulante do 38 tesmilifeno p53, Eisai) (antagonista da histamina, YM aplidina (inibidor de PPT, BioSciences) PharmaMar) histamina (agonista do recetor da histamina rituximabe (anticorpos CD20, H2, Maxim) Genentech) tiazofurina (inibidor Gemtuzumabe (anticorpos da IMPDH, Ribapharm) CD33, Wyeth Ayerst) cilengitida PG2 (reforçador de (antagonista da hematopoese, Pharmagenesis) integrina, Merck KGaA) Immunol™ (colutório de SR-31747 (antagonista triclosano, Endo) da IL-1, Sanofi- triacetiluridina (profármaco Synthelabo) CCI-779 (inibidor da de uridina, Wellstat) mTOR cinase, Wyeth) SN-4071 (agente para Exisulind (inibidor da sarcoma, Signature PDE-V, Cell Pathways) BioScience) CP-461 (inibidor da TransMID-107™ (imunotoxina, PDE-V, Cell Pathways) KS Biomedix) AG-2037 (inibidor GART, PCK-3145 (promotor de Pfizer) apoptose, Procyon) Doranidazol (promotor de WX-UK1 (inibidor do apoptose, Pola) ativador do CHS-828 (agente citotóxico, plasminogénio, Wilex) Leo) PBI-1402 (estimulante ácido trans-retinóico dos PMN, ProMetic (diferenciador, NIH) LifeSciences) bortezomib (inibidor do MX6 (promotor de apoptose, proteassoma, Millennium) MAXIA), SRL-172 (estimulante apomina (promotor de das células T, SR apoptose, ILEX Oncology) Pharma) urocidina (promotor de TLK-286 (inibidor da apoptose Bioniche) gutationa-S Ro-31-7453 (promotor de transferase, Telik) apoptose, La Roche) PT-100 (agonista do brostalicina (promotor de fator de crescimento, apoptose, Pharmacia) 39
Point Therapeutics) midostaurina (inibidor da PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante das PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex) Alquilantes ciclofosfamida bussulfano ifosfamida melfalano hexametilmelamina tiotepa clorambucil dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina Agentes de platina cisplatina oxaliplatina espiroplatina carboxiftalatoplatina tetraplatina ormiplatina iproplatina carboplatina ZD-0473 (AnorMED) lobaplatina (Aetema) satraplatina (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina gemcitabina capecitabina 5- fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina tomudex trimetrexatos desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiureia 40 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexatos decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho) Inibidores da topoisomerase amsacrina epirrubicina etoposídeo teniposídeo ou mitoxantrona irinotecano (CPT-11) 7-etil-10-hidroxicamptotecina topotecano dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharma) análogo da rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) rubitecano (SuperGen) mesilato de exatecano (Daiichi) quinamed (ChemGenex) gimatecano (Sigma-Tau) diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck &amp; Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos antitumorais dactinomicina (actinomicina D) doxorrubicina (adriamicina) desoxirrubicina valrubicina daunorrubicina (daunomicina) epirrubicina terarrubicina idarrubicina rubidazona plicamycinp porfiromicina amonafida azonafida antrapirazol oxantrazol losoxantrona sulfato de bleomicina (blenoxano) ácido bleomicínico bleomicina A bleomicina B mitomicina C MEN-10755 (Menarini) cianomorfolinodoxorrubi cina mitoxantrona (novantrona) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) 41
Agentes antimitóticos paclitaxel docetaxel colquicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) iso-homo-halicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) 1DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da aromatase aminoglutetimida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) Inibidores da timidilato sintase pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope mafosfamida (Baxter International) apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) 42
Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) 06-benzilguanina (Paligent) Inibidores da farnesil-transferase arglabina (NuOncology Labs) ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) tipifarnib (Johnson &amp; Johnson) álcool perilílico (DOR BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) tri-hidrocloreto de Zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipéptido (Fujisawa) Inibidores da metaloproteinase Inibidores da ribonucleósido redutase neovastat (Aeterna Laboratories) marimastat (British Biotech) maltolato de gálio (Titan) triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson &amp; Johnson) LGD-1550 (ligando) alitretinoína (ligando) Imunomoduladores interferão vacina do p21-RAS (GemVax) 43
Oncophage (Antigenics) GMK (Progénies) vacina para o adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacinas Synchrovax (CTL Immuno) vacina para o melanoma (CTL Immuno) terapia com dexosom (Anosys) Pentrix (Australian Câncer Technology) JSF-154 (Tragen) vacina contra o cancro (Intercell) norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progénies) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénios estrogénios conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida goserelina leuporelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafina-gadolínio (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) lutécio-texafirina (Pharmacyclics) hipericina Inibidores da imatinib (Novartis) kahalid F (PharmaMar) 44 tirosina cinase leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) erlotinib (Oncogene Science) canertinib (Pfizer) esqualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoxodiol 0 trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inibidor da BCX-1777 (inibidor da PNP, CCK-A, Sanofi- BioCryst) Synthelabo) tocladesina (agonista Ranpirnase (estimulante da do AMP cíclico, ribonuclease, Alfacell) Ribapharm) galarubicina (inibidor da alvocidib (inibidor da síntese do ARN, Dong-A) CDK, Aventis) tirapazamina (redutor, SRI International) CV-247 (inibidor da N-acetilcisteína (redutor, COX-2, Ivy Medicai) Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor da P54 (inibidor da COX-2, NF-kappaB, Encore) Phytopharm) 3CPA (inibidor da NF-kappaB, Active Biotech) CapCell™ (estimulante Seocalcitol (agonista do do CYP450, Bavarian recetor da vitamina D, Leo) Nordic) 131-I-TM601 (antagonista de GCS-IOO (antagonista de ADN, TransMolecular) gal3, GlycoGenesys) eflornitina (inibidor da G17DT-imunogénio ODC, ILEX Oncology) (inibidor da gastrina, ácido minodrónico (inibidor Aphton) dos osteoclastos, Efaproxiral Yamanouchi) 45 (oxigenador, Allos indisulam (estimulante do Therapeutics) p53, Eisai) PI-88 (inibidor da aplidina (inibidor de PPT, heparanase, Progen) PharmaMar) rituximab (anticorpo CD20, tesmilifeno Genentech) (antagonista da gemtuzumab (anticorpo CD33, histamina, YM Wyeth Ayerst) BioSciences) PG2 (reforçador de histamina (agonista do hematopoese, Pharmagenesis) recetor da histamina Immunol™ (colutório de H2, Maxim) triclosano, Endo) triacetiluridina (profármaco tiazofurina (inibidor de uridina, Wellstat) da IMPDH, Ribapharm) SN-4071 (agente para o cilengitida sarcoma, Signature (antagonista da BioScience) integrina, Merck KGaA) TransMID-107™ (imunotoxina, SR-31747 (antagonista KS Biomedix) da IL-1, Sanofi- PCK-3145 (promotor de Synthelabo) apoptose, Procyon) CCI-779 (inibidor da doranidazol (promotor de mTOR cinase, Wyeth) apoptose, Pola) exisulind (inibidor da CHS-828 (agente citotóxico, PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor da Leo) PDE-V, Cell Pathways) ácido trans-retinóico AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) (diferenciador, NIH) WX-UK1 (inibidor do MX6 (promotor de apoptose, ativador do plasminogénio, Wilex) MAXIA) PBI-1402 (estimulante apomina (promotor de dos PMN, ProMetic apoptose, ILEX Oncology) LifeSciences) urocidina (promotor de bortezomib (inibidor do apoptose, Bioniche) proteassoma, Ro-31-7453 (promotor de Millennium) apoptose, La Roche) SRL-172 (estimulante brostalicina (promotor de das células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da apoptose, Pharmacia) 46 46 glutationa-S transferase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor das PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante das PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex)
Consegue-se um tratamento conj unto deste tipo com uma dosagem em simultâneo, consecutiva ou separada dos diferentes componentes do tratamento. Estes produtos de
combinação utilizam os compostos de acordo com a invenção. ENSAIOS
Os compostos descritos nos Exemplos foram testados nos ensaios abaixo descritos, e descobriu-se que apresentam uma ação inibidora das cinases. Conhece-se outros ensaios a partir da literatura e os mesmos puderam ser facilmente realizados pelo especialista (ver, por exemplo, Dhanabal et al., Câncer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Medição da atividade da Met cinase A Met cinase é expressa de acordo com as instruções do fabricante (Met, active, Upstate, n.° de catálogo. 14-526), 47 com vista à produção proteica em células de inseto (Sf21; S. frugiperda), e com posterior purificação por cromatografia de afinidade, como proteína humana recombinante &quot;N-terminal 6His-tagged&quot; num vetor de expressão de baculovírus.
No intuito de medir a atividade da cinase, é possível recorrer a diferentes sistemas de medição que se encontram à disposição. No processo de cintilação por proximidade (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), no processo de FlashPlate ou no teste de ligação de filtro, mede-se a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um péptido como substrato com ATP marcado com radioatividade (32P-ATP, 33P-ATP) . No caso de estar presente um composto inibidor, não se deteta sinal radioativo ou este é apenas diminuto. Além disso, é possível recorrer às tecnologias de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e de polarização de fluorescência (FP) como processos de ensaio (Sills et ai., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfoespecíficos (AC fosfo). O anticorpo fosfo liga apenas o substrato fosforilado. Consegue-se detetar esta ligação com um segundo anticorpo conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et ai., 2002, Biochem. J.) .
Processo de Flashplate (Met cinase):
Como placas de teste, faz-se uso de placas de microtítulo FlashplateR de 96 poços da empresa Perkin Eimer (N.° de cat. SMP200). Na placa de ensaio, pipetiza-se os componentes da reação da cinase abaixo descrita. 48
Incuba-se a Met cinase e o substrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) com 33P-ATP marcado com radioatividade, na ausência e na presença de substâncias de teste, num volume total de 100 pL, à temperatura ambiente durante 3 horas. Interrompe-se a reação com 150 pL de uma solução de EDTA 60 mM. Após a incubação durante mais 30 min à temperatura ambiente, aspira-se os resíduos e lava-se os poços três vezes com 200 pL de cada vez de solução de NaCl a 0,9%. Realiza-se a medição da radioatividade ligada por meio de um medidor de cintilação (Topcount NXT, da Perkin-Elmer). Como valor integral, utiliza-se a reação da cinase sem inibidor. Este deverá ser de cerca de 6000-9000 cpm. Como valor em branco farmacológico, utiliza-se a estaurosporina numa concentração final de 0,1 mM. Determina-se os valores de inibição (IC50) com a utilização do programa RS1_MTS ().
Condições da reação da cinase por poço: 30 pL de tampão de ensaio 10 pL de substância a ser testada no tampão de ensaio com DMSO 10% 10 pL de ATP (concentração final de 1 pM a frio, 0,35 pCi de 33P-ATP) 50 pL da mistura de Met cinase/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/poço)
Soluções utilizadas:
Tampão de ensaio:
HEPES 50 mM
Cloreto de magnésio 3 mM Ortovanadato de sódio 3 pM Cloreto manganoso 3 mM Ditiotreitol (DTT) 1 mM pH = 7,5 (a ajustar com hidróxido de sódio) 49
Solução de paragem:
Titriplex III (EDTA) 60 mM 33P-ATP: Perkin-Elmer;
Met cinase: Upstate, n.° de cat. 14-526, volume 1 pg/10 pL; atividade esp. 954 U/mg; poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma n.° de cat. P1152
Testes in vivo (Fig. 1/1)
Procedimento experimental: ratos Balb/C fêmeas (Criador: Charles River Wiga) tinham à chegada 5 semanas de idade. Foram aclimatizados durante 7 dias sob as nossas condições de criação. Em seguida, injetou-se em cada rato 4 milhões de células TPR-Met/NIH3T3 em 100 pL de PBS (sem Ca++ e Mg++) por via subcutânea na região pélvica. Passados 5 dias, os animais foram aleatorizados em 3 grupos, passando cada grupo a ter 9 ratos com um volume tumoral médio de 110 pL (intervalo: 55 - 165). Ao grupo de controlo ministrou-se 100 pL de veiculo (0,25% de metilcelulose/tampão acetato 100 mM, pH de 5,5), aos grupos de tratamento ministrou-se diariamente 200 mg/kg de &quot;A56&quot; ou &quot;A91&quot; dissolvidos no veiculo (volume também de 100 pL/animal) por sonda esofágica. Passados 9 dias, os controlos tinham um volume médio de 1530 pL e terminou-se a experiência.
Medição do volume tumoral: mediu-se o comprimento (C) e a largura (L) com um calibrador e calculou-se o volume tumoral com a Fórmula CxLxL/2.
Condições de criação: 4 ou 5 animais por jaula, alimentação com ração para rato comercial (da Saniff). 50
Os compostos &quot;A18&quot; e &quot;A22&quot; apresentam uma eficácia antitumoral convincente.
Anterior e posteriormente, todas as temperaturas encontram-se indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem, &quot;acabamento usual&quot; significa: adiciona-se, caso necessário, água, ajusta-se, caso necessário e consoante a constituição do produto final, para valores de pH entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia em gel silicioso e/ou por cristalização. Valores Rf em silica gel; agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto eletrónico) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Espectrometria de massa (MS) : EI (ionização por impacto eletrónico) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Análises por HPLC/MS Têm lugar numa coluna Silica-Rod de 3 μ, com um gradiente de 210 segundos de 20 a 100% de água/acetonitrilo/ácido 51 trifluoroacético a 0,01%, com um débito de 2,2 mL/min, e deteção nos 220 nm.
Análises por HPLC (Método A)
Coluna: Chromolith RPl8e 100*3 mm Débito: 2 mL/min
Solvente A: H20 + ácido trifluoroacético 0,1%
Solvente B: acetonitrilo + ácido trifluoroacético 0,1% Gradiente de 5 min 0-4 min: 99:1 -&gt; 1:99 4-5 min: 1:99 - 1:99
Análises por HPLC (Método B)
Coluna: Chromolith RP18e 100*3 mm Débito: 4 mL/min
Solvente A: H20 + HCOOH 0,05%
Solvente B: acetonitrilo + solvente A 10%
Gradiente de 8 min 0- 1 min: 99:1 -&gt; 99:1 1- 7 min: 99:1 - 1:99 7-8 min: 1:99 -&gt; 1:99
Análise por HPLC (Método C) Débito: 2 mL/min 99:01 - 0:100 de água + TFA 0,1% (vol.) : acetonitrilo + TFA 0,1% (vol.) 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min: 99:01 -» 0:100 3,8 a 4,2 min: 0:100
Coluna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de comprimento, 3 mm de diâmetro interno, comprimento de onda: 220 nm
Tempo de retenção Rt. em minutos [min]. 52
Exemplo 1 (Exemplo comparativo) A produção dos compostos 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (&quot;A229&quot;), 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-benzil]-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona (&quot;A230&quot;) e 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)-benzil]-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona (&quot;A231&quot;) é realizada de acordo com o esquema seguinte
Ά230”
,0
PPK/DIÂD THF ,0
53
Uma suspensão de 7,68 g (43,6 mmoles) de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 90 mL de DMF é misturada com 12,4 g (43,6 mmoles) de 5-bromo-2-(3-clorometilfenil)-pirimidina e 14,2 g (43,6 mmoles) de carbonato de césio, e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Deita-se a mistura de reação em 400 mL de água. O precipitado originado é aspirado, é lavado com água e seco no vácuo: 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais castanhos amarelados; F. 184°C; ESI 423, 425 .
Mistura-se uma suspensão de 14,0 (33,0 mmoles de 2—[3— (5 — bromopirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona em 65 mL de DMF com 10,9 g (42,9 g) de bis-(pinacolato)-diboro e 9,72 g (99,0 mmoles) de acetato de potássio, e aquece-se sob nitrogénio para os 70°C. Passados 15 minutos de agitação a esta temperatura, adiciona-se 695 mg (0,99 mmoles) de cloreto bis-(trifenilfosfino)-paladoso, e agita-se a mistura de reação durante 18 horas nos 70°C sob nitrogénio. Deixa-se a mistura de reação arrefecer para a temperatura ambiente, adiciona-se água e diclorometano, filtra-se através de diatomito e separa-se a fase orgânica. Seca-se a fase orgânica através de sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e recristaliza-se o resíduo a partir de 2-propanol: 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) —2—{3—[5—(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais cinzentos; F. 2 0 4 ° C; 'H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] - 1.34 (s. 12H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, J * 9.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (S, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (bs, 1H), 9.01 (s, 2H). 54 A uma suspensão de 13,4 g (28,4 mmoles) de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona em 55 mL de THF e 55 mL de água, adiciona-se sob arrefecimento gélido por porções 8,50 g (85,1 mmoles) de perborato de sódio, e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é aspirada através de diatomito. O filtrado é concentrado no vácuo para cerca de metade do volume original e é levado com ácido clorídrico 2 N para um valor de pH de 1. O precipitado originado é aspirado, lavado com água e seco no vácuo: 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)-benzil]-6-(1-metil- lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais ligeiramente beijes; F. 239°C; ESI 361.
Numa suspensão de 360 mg (1,00 mmoles) de 2-[3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de THF, deita-se consecutivamente 394 mg (1,50 mmoles) de trifenilfosf ina e 242 pL (2,00 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)-morfolina. Depois, junta-se lentamente por gotas, sob arrefecimento gélido, 294 pL (1,50 mmoles) de azodicarboxilato de di-isopropilo. Agita-se a solução originada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada por evaporação no vácuo e dissolve-se o resíduo oleoso em 2-propanol. O sólido originado passado algum tempo é aspirado, lavado com 2-propanol e éter terc.-butilmetílico, e seca-se no vácuo 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (&quot;A229&quot;) na forma de cristais incolores; F. 134°C; ESI 474; 1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 2.48 (m, 4H). 2.73 &lt;t, J = 5.5 Hz, 2H). 3.57 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, J * 5.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (dt, Ji - 7.3 Hz. J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.47 &lt;t, J * 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 &lt;s. 1H), 8.22 (dt, J, « 7.5 Hz, J2 « 1.5 Hz, 1H), 8.28 {bs, 1H), 8.64 (s, 2H). 55
Através de salificação, obtém-se do &quot;A229&quot; o sulfonato de p-tolueno e o fosfato.
De forma análoga, obtém-se sob condições padrão os compostos que se seguem
Composto N.° Nome e/ou estrutura ESI [M+H]+ &quot;A232&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, hidrocloreto (de &quot;A229&quot;) 474 &quot;A236&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, di-hidrocloreto (de &quot;A22 9&quot;) 474
Exemplo 2
Em analogia com o Exemplo 1, obtém-se sob condições padrão os compostos que se seguem &quot;AI&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, sulfato &quot;A2 &quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, mesilato &quot;A3&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, besilato &quot;A4&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, p-tosilato &quot;A5&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il- 56 etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, fumarato &quot;A6&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, maleato
Exemplo 3 (Exemplo comparativo)
Produz-se o composto 3-(1-{3-[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l, 6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo (&quot;A257&quot;) de acordo com o seguinte esquema
Numa suspensão de 13,0 g (56,5 mmoles) de éster de metilo do ácido 3-(5-hiroxipirimidin-2-il)-benzóico e 13,4 g (62,1 mmoles) de N-Boc-piperidinometanol em 115 mL de THF, deita-se 17,7 g (67,8 mmoles) de trifenilfosfina e arrefece-se para os 5°C. À suspensão mantida a esta temperatura, junta-se por gotas sob agitação, em 45 minutos, 13,3 mL (67,8 mmoles) de azodicarboxilato de di-isopropilo. Agita-se a 57 mistura de reação durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se mais 22,2 g (84,7 mmoles) de trifenilfosfina e 16,6 mL (84,7 mmoles) de azodicarboxilato de di-isopropilo. Agita-se a mistura de reação durante 18 horas à temperatura ambiente e concentra-se no vácuo. 0 sólido originado é aspirado, lavado com éter dietílico e sujeito a cromatografia numa coluna de sílica gel com diclorometano/metanol como agente de controlo da fluidez: éster de terc.-butilo do ácido 4— [2— (3 — metoxicarbonilfenil)-pirimidin-5-iloximetil]-piperidino-1-carboxílico na forma de cristais de cor amarelo-limão; F. 166°C; ESI 428. A uma suspensão de 1,71 g (3,99 mmoles) de éster de terc.-butilo do ácido 4-[2-(3-metoxicarbonilfenil)-pirimidin-5-iloximetil]-piperidino-l-carboxílico em 20 mL de THF, junta-se por gotas sob nitrogénio 25 mL (25 mmoles) de uma solução 1 M de hidreto de di-isobutil-alumínio em THF. Agita-se a mistura de reação durante 1 hora à temperatura ambiente e mistura-se com 1 mL de uma solução saturada de sulfato de sódio. Aspira-se o precipitado originado e lava-se com THF e 2-propanol quente. O filtrado é concentrado por evaporação e é recristalizado a partir de éter terc.-butilmetílico: {3-[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)- pirimidin-2-il]-fenil}-metanol na forma de cristais beijes; F. 175°C; ESI 314. A uma solução de 313 mg (1,00 mmoles) de {3—[5—(1— metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-fenil}-metanol em 2 mL de THF, junta-se consecutivamente 264 mg (1,30 mmoles) de 3-(6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)- benzonitrilo e 397 mg (1,5 mmoles) de trifenilfosfina. Arrefece-se a mistura de reação no banho gélido e junta-se por gotas, sob agitação, 294 yL (1,5 mmoles) de azodicarboxilato de di-isopropilo. Agita-se a mistura de 58 reação durante 18 horas à temperatura ambiente e concentra-se por evaporação. 0 resíduo é sujeito a cromatografia numa coluna de sílica gel com diclorometano/metanol. As frações contendo o produto são juntadas, concentradas por evaporação, o resíduo é digerido com éter terc.-butilmetílico, é aspirado e seco no vácuo: 3—(1 — {3—[5 — (1 — metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-1, 6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo na forma de cristais incolores; F. 177°C; ESI 493; 1H-NMR (de-DMSO): δ fppm] = 1.33 (m, 2H), 175 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.49 {m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.64 (s, 2H).
Através de salificação, obtém-se a partir do &quot;A257&quot; o hemissulfato, citrato, tartrato, sulfato, succinato e hidrocloreto.
Exemplo 4
Em analogia com o Exemplo 3, obtém-se sob condições padrão os compostos que se seguem
Composto N.° Nome e/ou estrutura ESI [M+H] + &quot;A7&quot; 1 g do &quot;A257&quot; em 150 mL de acetona é misturado com 2,233 mL de ácido clorídrico IN, originando-se uma solução clara. Filtra-se, agita-se durante 16 h à temperatura ambiente e separa-se o produto precipitado 3 — (1—{3—[5—(1 — metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il) -benzonitrilo, hidrocloreto mono-hidratado (&quot;A7&quot;). 59 H NMR (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ [ppm] 10,374 (sb, 1 Η), 8,658 (s,2H), 8, 381 (m, 2H) . 8, 243 (m, 2H), 8 , 175 (d, 1 Η) , 7, 932 (d, 1H) , 7,723 (t, 1H) , 7,495 (m, 2H) , 7,163 (d, 1H) . 5,452 (s, 2H) , 4,095 (d, 1H) . 3,440 (m, 2H) , 2, 723 (s, 3Η) , 2,058 (m, 1 Η), 1, 982 (m, 2Η) , 1,613 (m, 2Η) ;
Análise elementar:
Real C= 63,6% H-5,6% N=15,2% 0=8,9%0=6,0%
Teoria 0=63,7% H=5,7% N=15,4%0=8,8% 0=6,5% &quot;A8&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, hidrobrometo &quot;A9&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di- hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, mesilato 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) δ [ppm] 9,30 9 (sb, 1H) , 8 , 654 (s, 2H) , 8,380 (m, 2H) , 8, 246 (m, 2H) , 8, 174 (d, 1 Η) , 7, 929 (d, 1H) , 7,720 (t, 1 Η) , 7,493 (m, 2H) , 7,160 (d, 1H) , 5, 449 (s, 2H) , 4.102 (d, 2H) , 3,482 (m, 2H) , 2 , 993 (m, 2H) , 2,783 (s, 3H), 2 , 352 (s, 3H), 1, 973 (m, 3H) , 1,551 (m, 2H) &quot;AIO&quot; 3-(1—{3—[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, besilato &quot;All&quot; 3-(1—{3—[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)- pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di- hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, malato NMR (400 ΜΗζ, DMS0-d6) δ [ppm] 8, 654 õs^ 2H) , 8,37 5 (m7 2H) , 8,237 (m, 2H) , 8,167 (d, 1H) , 7, 927 (d, 1H) , 7,719, 60 (t, 1H) , 7,491 (m, 2H), 7,157 (d, 1H) , 5,447 (s, 2H) , 4.087 (d, 2H) , 3, 977 (m, 2H) , 3,195 (d, 2H) , 2,585 (m, 2H) , 2,545 , (s, 3H) , 2,356 (m, 1H) , 1, 947 (m, 1H) , 1,896 (m, 2H) , 1 ,466 (m, 2H) &quot;AI 2&quot; 3-(1—{3—[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, fumarato NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8, 654 (s, 2H), 8,377 (m, 2H) , 8 ,218-8,250 (m, 2H), 8,167 (d, 1H) , 7, 926 (d, 1H) , 7,716 (t, 1H), 7 .476 -7,489 (m, 2H) , 7,156 (d, 1H), 6 , 546 (s, 2H), 5,445 (s, 2H) , 4.062 (d, 2H) , 3,019 (d, 2H) , 2,365 (s, 3H), 2,273 (t, 2H) , 1, 807-1, 890 (m, 3H), 1,386- 1,462 (m, 2H) &quot;AI 3&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, maleato NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9 .451 (sb , 1H) , 8, 655 (s, 2H) , 8 , 379 (m, 2H), 8,248 (m, 2H) , 8, 170 (d, 1 H) , 7,930 (d, 1 H) , 7,719 (t, 1 H), 7,493 (m, 2H) , 7, 160 a 1—' 6, 032 (S) , 5, 450 (s, 2H), 4.120 (d, 2H) , 3, 442 (m, 2H) , 2,990 (m, 2H), 2,764 (s, 3H), 2,026 (m, 3H), 1,571 (m, 2H) &quot;AI 4&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, p-tosilato NMR (400 MHz, DMSO-d e) δ 9,117 (sb, 1H) 8, 651 (s, 2H) , 8,375 (m, 2H) , 8,240 (m, 2H) , 8, 171 (d, 1H) , 7, 929 (d, 1H), 7, 719 (t, 1H), 7, 486 (m, 4H) , 7 , 158 (d, 1H) , 7 , 109 (d, 2H) , 5 , 448 (s, 2H) , 4 106 (sb, 1H) , 3,460 (sb, 2H) , 2,772, (s, 3H) , 2,284 (s, 3H) , 1, 998 (m, 3H) , 1,513 (m, 2H) 61 Dados farmacológicos Tabela 1 Inibição da Met cinase de alguns compostos de acordo com a invenção Composto· ii, ° ICsg tc» (•ensaio celular) (ensaio eozássátioo) «AT &lt; ioo oy &lt; 100nM «AT* &lt; ioo oy &lt; 100nM &quot;AS* &lt;100 nM &lt; iõõ nM i &quot;A4*.................. &lt;100 nM &lt; 100 nM &lt;100 nM &lt; ÍGO nM —&quot;&quot;&quot;w &lt; 100 nM f &lt; joolST-&quot; &quot;A7&quot; &lt;1QQriM &lt; 100 nM _____ &lt;100 nM ! &lt; IÕÕ nM •ΑΒΓ &lt; 100 ny &lt; 100 nM Ά10* &lt; 100 rtM &lt;1Ò0nM «Air &lt; 100 ny &lt;100 nM *Α12&quot; &lt; 100 nM &lt; 100 nM «MT &lt; 100 nM &lt; 100 nM «AU* I &lt; 100 nM &lt; 100 nM Os exemplos que se seguem são relativos a medicamentos: Exemplo A: Ampolas injetáveis Ajusta-se uma solução de 100 g de uma substância ativa de acordo com a invenção e de 5 g de hidrogenof osf ato de dissódio em 3 L de água destilada duas vezes com ácido clorídrico 2 N, para um pH de 6,5, filtra-se de forma 62 estéril, deita-se em ampolas injetáveis, liofiliza-se sob condições estéreis e fecha-se de forma estéril. Cada ampola injetável contém 5 mg de substância ativa.
Exemplo B: Supositórios
Funde-se uma mistura de 2 0 g de uma substância ativa de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se para moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância ativa.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância ativa de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PC&gt;4 · 2H20, 28,48 g de Na2HPC&gt;4 · 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água destilada duas vezes. Ajusta-se o valor de pH para 6,8, enche-se até 1 L e esteriliza-se por irradiação. É possivel utilizar esta solução na forma de gotas oftálmicas.
Exemplo D: Pomada
Mistura-se 500 mg de uma substância ativa de acordo com a invenção com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg da substância ativa de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida de forma usual em comprimidos, passando cada comprimido a conter 10 mg da substância ativa.
Exemplo F: Drageias
Em analogia com o Exemplo E, comprime-se comprimidos, os quais são cobertos em seguida de forma usual com um 63 revestimento de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante.
Exemplo G: Cápsulas
Deita-se 2 kg da substância ativa de acordo com a invenção de forma usual em cápsulas de gelatina dura, passando cada cápsula a conter 20 mg da substância ativa.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg da substância ativa de acordo com a invenção em 60 L de água destilada duas vezes é filtrada de forma estéril, é deitada em ampolas, é liofilizada sob condições estéreis e fecha-se de forma estéril. Cada ampola contém 10 mg da substância ativa.
Lisboa, 27 de Agosto de 2012

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1 REIVINDICAÇÕES 1. Os compostos selecionados do grupo N. ° Nome e/ou estrutura &quot;AI&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, sulfato &quot;A2 &quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, mesilato &quot;A3 &quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, besilato &quot;A4 &quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, p-tosilato &quot;A5 &quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, fumarato &quot;A6&quot; 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, maleato &quot;A7&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, hidrocloreto mono-hidratado &quot;A8 &quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, hidrobrometo &quot;A9&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, mesilato &quot;AIO&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)- 2 pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, besilato &quot;All&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, malato &quot;A12 &quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, fumarato &quot;A13&quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, maleato &quot;A14 &quot; 3-(1—{3 —[5-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, p-tosilato e os seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.
2. Medicamentos caracterizados por conterem pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive as respetivas misturas em todas a relações, bem como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.
3. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1, e dos seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal de cinases desempenha(m) um papel.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3 de compostos de acordo com a reivindicação 1, bem como dos 3 respetivos tautómeros e estereoisómeros, inclusive das suas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, que são influenciadas pela inibição de tirosina cinases através dos compostos de acordo com a reivindicação 1-14.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, que são influenciadas pela inibição da Met cinase através dos compostos de acordo com a reivindicação 1.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada por a doença a ser tratada ser um tumor sólido.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o tumor sólido provir do grupo dos tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do figado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o tumor sólido provir do grupo leucemia monocitica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o tumor sólido provir do grupo dos adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do cólon e carcinoma da mama. 4
10. Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada por a doença a ser tratada ser um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o tumor provir do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica.
12. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, e/ou os seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica.
13. Conjunto {kit), composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, e/ou dos seus tautómeros e estereoisómeros, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. Lisboa, 27 de Agosto de 2012
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