PT2018153E

PT2018153E - Composições orais líquidas

Info

Publication number: PT2018153E
Application number: PT07732588T
Authority: PT
Inventors: Phillip Driver
Original assignee: Rosemont Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-04-26
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2012-07-04
Also published as: ES2385752T3; US10300041B2; CN101431982A; EP2018153B1; JP2009534459A; ATE552825T1; US9597289B2; DK2018153T3; SI2018153T1; PL2018153T3; EP2018153A1; US20170143669A1; AU2007245410A1; US20090311330A1; WO2007125339A1; CY1112917T1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES ORAIS LÍQUIDAS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas liquidas compreendendo sinvastatina que são adequadas para administração oral. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de humanos ou animais utilizando as composições liquidas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A sinvastatina (C25H38O5) é o éster 1,2,3,7,8,8a-hexa-hidro-3,7-dimetil-8-[ 2-tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2fí-piran-2-il)-etil]-1-naftalenílico, do ácido 2,2-dimetil-butanóico [ IS-[ Ια, 3α, 7β, 8β (2S*, 4S*) ,-8aP] ] e pertence a um grupo de compostos chamados estatinas. A sua fórmula estrutural é:

1 A sinvastatina é um agente de diminuição de lipidos que é derivado de um produto de fermentação de Aspergillus terreus. Após ingestão oral, a sinvastatina é hidrolisada de uma lactona inactiva (como ilustrado acima) à correspondente forma de metabolito β-hidroxi-ácido. A forma de metabolito β-hidroxi-ácido é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase. Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, que é um passo inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.

Por inibição da produção endógena de colesterol, a sinvastatina ajuda a reduzir doenças coronárias primárias e secundárias, tais como enfarte do miocárdio e angina e eventos cardiovasculares, tais como doença periférica atrial e acidentes vasculares cerebrais. A sinvastatina é um pó cristalino não higroscópico branco/esbranquiçado que é praticamente insolúvel em água. 0 actual lider de marca, Zocor®, é vendido na forma de comprimido sólido. Os comprimidos são revestidos com película e outros componentes da formulação incluem os antioxidantes ácido ascórbico e hidroxianisole butilado, indicando assim a susceptibilidade do produto à oxidação. Presentemente, os comprimidos de Zocor® estão disponíveis em dosagens de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg, enquanto que a dose diária máxima de sinvastatina para administração a adultos é presentemente 80 mg/dia. Para administração a doentes na faixa dos 10 aos 17 anos de idade, a dose diária máxima é presentemente de 40 mg/dia.

Foram descritos processos para a produção de sinvastatina, por exemplo, nas patentes U.S. N° 6995277; 6984399; 6833461; 2 6825362; 6806290; 6797831; 6686481; 6649775; 6603022; 6576775; 6573392; 6506929; 6100407; e 4444784. As patentes U.S. acima referidas são aqui incorporadas por referência.

Muitos doentes, especialmente os idosos, têm dificuldade em engolir comprimidos e/ou cápsulas. Isto resultou na prática generalizada de esmagar comprimidos e de abrir cápsulas. Têm sido suscitadas preocupações em relação a esta prática, especialmente o esmagamento de medicamentos que são de libertação lenta ou têm revestimentos entéricos, que podem resultar em sobredosagem e prejudicar o doente. A administração de um medicamento por trituração ou abertura pode constituir a utilização do medicamento em forma não autorizada e pode tornar a pessoa que altera a medicação responsável pelos danos causados.

Existe uma necessidade continua de medicamentos para estarem disponíveis em forma líquida e que são adequados para administração oral, mantendo simultaneamente uma biodisponibilidade adequada do fármaco e/ou do ou dos seus metabolitos activos após administração oral. Como tal, a presente invenção procura resolver estes problemas proporcionando uma composição farmacêutica compreendendo sinvastatina que está em forma líquida e adequada para administração oral. De um modo preferido, a suspensão é uma suspensão aquosa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma suspensão que é adequada para administração 3 oral, compreendendo sinvastatina, pelo menos, um agente de suspensão e, pelo menos, um conservante, em que pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a 100 pm de diâmetro.

De um modo preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 80 pm; de um modo mais preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 50 pm; de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 30 pm; de um modo muito preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 20 pm de diâmetro.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionada uma suspensão de acordo com o primeiro aspecto da invenção para utilização como um medicamento.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de uma suspensão de acordo com o primeiro aspecto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hipercolesterolemia. A hipercolesterolemia pode ser hipercolesterolemia familiar heterozigótica, indicando que a utilização pode ser relativamente a não adultos, como indivíduos de 10 a 17 anos de idade. A suspensão de acordo com a presente invenção é adequada para o tratamento de qualquer uma dos estados e/ou doenças conhecidas que já estão associados à utilização de sinvastatina. Estas incluem doenças coronárias primárias e secundárias, tais como enfarte do miocárdio e angina e eventos cardiovasculares, 4 tais como doença atrial periférica e acidentes vasculares cerebrais.

De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de diminuição e/ou controlo dos niveis de colesterol e/ou lipoproteinas de baixa densidade (LDL) no sangue num humano ou animal, compreendendo a administração, por via oral, ao referido humano ou animal de uma quantidade eficaz da suspensão de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.

De um modo preferido, as composições estão isentas ou essencialmente isentas de um ou mais de açúcar, lactose, antioxidantes, glúten e etanol. De um modo preferido, as composições são composições aquosas.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção baseia-se na selecção de constituintes adequados, mais caracteristicas de tamanho das partículas adequadas da sinvastatina de modo a proporcionar uma composição substancialmente homogénea que apresenta, pelo menos, estabilidade e/ou biodisponibilidade e/ou características de suspensão aceitáveis. A suspensão de acordo com a presente invenção apresenta taxas de sedimentação adequadas e níveis de sedimentação e redispersibilidade aceitáveis. A fim de manter a homogeneidade ao longo de um período de tempo, o tamanho de partícula da matéria-prima sinvastatina requer controlo cuidadoso. Pelo menos 90% em peso das partículas de sinvastatina têm um diâmetro de partícula que é inferior a 5 cerca de 100 μπι (i. e., dg0 <100 μιη) . De um modo preferido, dgo <80 pm; de um modo mais preferido, dgo <50 pm; de um modo ainda mais preferido, dgo <30 pm; de um modo muito preferido, dgo <20 pm. O valor de dgo/pm das partículas de sinvastatina é medido utilizando um Analisador do Tamanho de Partículas Malvern, Modelo Mastersizer, de Malvern Instruments. Um feixe de laser de gás hélio-néon é projectado através de uma célula transparente que contém as partículas de sinvastatina em suspensão numa solução aquosa. Os raios de luz que atingem as partículas são dispersos através de ângulos que são inversamente proporcionais ao tamanho das partículas. O detector de fotodíodos mede a quantidade de luz em vários ângulos predeterminados. Os sinais eléctricos proporcionais aos valores do fluxo de luz medidos são depois processados por um sistema de microcomputador, contra um padrão de dispersão previsto a partir de partículas teóricas, tal como definido pelos índices de refracção da amostra e dispersante aquoso para determinar a distribuição de tamanho de partícula da sinvastatina.

As partículas de sinvastatina podem ser preparadas por cominuição ligeira, e. g. , trituração ou moagem. A cominuição pode ser efectuada pela utilização de esferas ou grânulos de um auxiliar de trituração ou moagem plástico, e. g. nylon. As partículas de sinvastatina podem ser tratadas por um processo de classificação do tamanho das partículas conhecido, e.g., rastreio e/ou centrifugação, para obter partículas tendo as características e/ou distribuição de tamanho de partícula desejado. A sinvastatina pode estar presente numa quantidade adequada, que inclui a gama de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg por 5 mL de suspensão - por exemplo, cerca de 10 mg/5 mL, cerca 6 de 2 0 mg/5 mL, cerca de 40 mg/5 mL e cerca de 80 mg/5 mL. De um modo preferido, a sinvastatina está presente na gama de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por 5 mL de suspensão, de um modo mais preferido, de cerca de 20 mg a cerca de 80 mg por 5 mL; e de um modo ainda mais preferido, de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg por 5 mL. De um modo muito preferido, a sinvastatina está presente na quantidade de 20 mg por 5 mL ou 40 mg por 5 mL.

De modo a manter a estabilidade das composições durante um período de tempo apropriado, o pH pode ser mantido de forma que a composição seja acídica ou neutra, embora possam ser toleradas condições alcalinas muito suaves, e. g., cerca de pH 7,1 ou 7,2. Como tal, o pH é, de um modo preferido, igual a cerca de 7 ou menos, por exemplo, de cerca de 4 a cerca de 7 e, de um modo ainda mais preferido, está na gama de cerca de 6,4 a cerca de 7. A velocidade de hidrólise da sinvastatina é afectada pelo pH e a presente requerente constatou que é preferida a utilização de um sistema tamponante de pH apropriado. O sistema tamponante preferido pode compreender ou consistir essencialmente em um ou mais fosfatos e/ou um ou mais citratos, por exemplo, hidrogenofosfato dissódico anidro e/ou mono-hidrato do ácido cítrico (ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxílico) . Uma gama de concentrações adequada do citrato, e. g., mono-hidrato do ácido cítrico, em 5 mL de suspensão é de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, de um modo preferido, de cerca de 3 mg a cerca de 7 mg. Uma gama de concentrações adequada do fosfato, e.g., hidrogenofosfato dissódico anidro em 5 mL de suspensão é de cerca de 5 a cerca de 20 mg, de um modo preferido, de cerca de 8 mg a cerca de 15 mg. É necessário utilizar um ou mais conservantes que sejam eficazes na gama de pH desejada. Os conservantes preferidos, tal 7 como os conservantes antimicrobianos, incluem um ou mais hidroxibenzoatos. Estes hidroxibenzoatos são, de um modo preferido, escolhidos de um ou mais de hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo e hidroxibenzoato de propilo.

As concentrações dos conservantes podem ser optimizadas para proporcionar protecçao microbiana suficiente numa concentração minima. No total, a gama de concentrações de um ou mais conservantes , e. g., benzoatos, em 5 mL de suspensão é tipicamente inferior a cerca de 175 mg, por exemplo , na gama de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, de um modo preferido, cerca de 9 mg a cerca 14 mg. A sinvastatina é muito hidrófoba e não se dispersa facilmente em água. A mistura com alto cisalhamento pode ser utilizada para dispersar a sinvastatina numa medida adequada. De modo a minimizar que o produto fique aerado, pode utilizar-se um ou mais agentes dispersantes ou molhantes (ou tensioactivos). Tensioactivos iónicos e/ou não iónicos são adequados para utilização na presente invenção. Exemplos adequados de agentes dispersantes contêm uma unidade sulfato como laurilsulfato de sódio que se verificou ser particularmente útil devido à sua aptidão para facilitar a dispersão da sinvastatina na água sem incorporação de ar. A concentração de agentes dispersantes ou molhantes mais a quantidade de água pode ser optimizada para se obter impregnação rápida da sinvastatina. As quantidades adequadas de agentes dispersantes ou molhantes situam-se na gama de cerca de 0,01 mg até uma quantidade que não resulte na formação de espuma na suspensão, por exemplo, cerca de 0,2 mg, em 5 mL de suspensão e, de um modo preferido, cerca de 0,03 mg a cerca de 0,1 mg em 5 mL de suspensão. A viscosidade da suspensão pode ser controlada pela utilização de um ou mais agentes de suspensão. Os agentes de suspensão adequados são escolhidos de um ou mais dos seguintes: silicatos, incluindo silicato de alumínio e magnésio; sais de carboximetilcelulose, tais como carmelose de sódio; metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose; alginato de sódio, polivinil-pirrolidona; gomas tal como goma de xantano. As quantidades adequadas do um ou mais agentes de suspensão vão depender, em certa medida, do agente de suspensão específico; no entanto, em geral a concentração do um ou mais agentes de suspensão em 5 mL de suspensão vai ser de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg. A composição de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender um ou mais componentes adicionais. Estes componentes adicionais incluem um ou mais dos seguintes: agentes antiespumantes, tal como simeticona; antioxidantes, tal como ácido ascórbico; edulcorantes, tais como sacarose, sacarina, e. g., sacarina de sódio, acessulfame K ou aspartame, sendo preferidos os edulcorantes artificiais; aromas; auxiliares de processamento. Qualquer aroma adequado pode ser utilizado na presente invenção e os aromas adequados são bem conhecidos na arte. Auxiliares de processamento adequados que servem para ajudar na dissolução de um ou mais conservantes e para auxiliar na dispersão dos um ou mais agentes de suspensão incluem glicóis, tal como o propilenoglicol.

Para formular composições de acordo com a presente invenção, é preferido que a sinvastatina e meios para controlar o pH numa gama requerida sejam combinados em solução aquosa, opcionalmente na presença de um agente dispersante, de modo que a sinvastatina seja suficientemente estabilizada. De um modo preferido, a sinvastatina é molhada. A solução tamponada de 9 sinvastatina é combinada com uma solução aquosa compreendendo o, pelo menos, um agente de suspensão e o, pelo menos um, conservante, de um modo preferido por mistura com alto cisalhamento. A solução aquosa de agente de suspensão e conservante também pode ser submetida mistura com alto cisalhamento antes de se misturar com a solução de sinvastatina tamponada.

EXEMPLOS

Formas de realização da presente invenção vão agora ser descritas apenas a título de exemplo, com referência aos exemplos seguintes.

Materiais

Todos os materiais, excepto os aromas e a simeticona, tinham a especificação da Ph.Eur e estão disponíveis comercialmente. Os aromas tinham a especificação dos fabricantes e a simeticona tinha a especificação da United States Pharmacopoeia 29 (USP 29) . A sinvastatina, de acordo com a British Pharmacopoeia 2004/European Pharmacopoeia fourth edition, e calculada com referência à substância anidra, pode compreender 97,0% a 102,0% de sinvastatina.

Exemplo 1

Uma formulação compreendendo 20 mg/5 mL de sinvastatina foi preparada como se segue. As quantidades das substâncias estão 10 apresentadas na Tabela 1. A um recipiente de fabrico principal contendo água purificada (A) adiciona-se silicato de alumínio e magnésio que é depois misturada durante 30 minutos utilizando um misturador de alto cisalhamento. Adiciona-se propilenoglicol e hidroxibenzoato de metilo, etilo e propilo a um recipiente separado e mistura-se até à dissolução. Adiciona-se carmelose de sódio 7H3SF (carboximetilcelulose de sódio) à solução resultante e mistura-se até à dispersão. A solução resultante é adicionada ao recipiente principal e misturada durante 5 minutos utilizando um misturador de alto cisalhamento. Adiciona-se simeticona ao recipiente principal e mistura-se durante 2 minutos usando um misturador de alto cisalhamento. Água purificada (B), mono-hidrato do ácido cítrico e hidrogenofosfato dissódico anidro são misturados até à dissolução num recipiente separado. Adiciona-se laurilsulfato de sódio a esta solução e mistura-se suavemente até à dissolução. Adiciona-se sinvastatina (dgo < 20 pm) a esta solução e mistura-se até ficar humedecida. A dispersão resultante é adicionada ao recipiente de fabrico principal e misturada utilizando um misturador de alto cisalhamento durante 2 minutos. O misturador de alto cisalhamento é substituído por um misturador do tipo de pás e adiciona-se acessulfame K e mistura-se durante 5 minutos. Adiciona-se aroma (por exemplo, e. g., lima ou morango) e mistura-se durante 5 minutos. O pH do produto é monitorizado. Se o pH estiver fora da gama preferida de cerca de 6,4 - cerca de 7,0, então o pH é ajustado utilizando solução de mono-hidrato de ácido cítrico a 10% p/p para diminuir o pH ou solução de hidrogenofosfato dissódico anidro a 1,0% p/p para aumentar o pH. Adiciona-se água purificada ao recipiente principal para perfazer o volume final e mistura-se durante 5 minutos 11 utilizando um misturador do tipo de pás.

Tabela 1 (20 mg/5 mL)

Constituinte Quantidade (por 5 mL de produto final) Quantidade (por litro de produto final) Água purificada (A) 3500 mg 700,00 g Silicato de alumínio e magnésio 2 0 mg 4,00 g Propilenoglicol 75 mg 15,00 g Hidroxibenzoato de metilo 8 mg 1,60 g Hidroxibenzoato de etilo 2 mg 0,40 g Hidroxibenzoato de propilo 0,8 mg 0, 16 g Carmelose sódica 7H3SF 10 mg 2,00 g Simeticona 1 mg 0,20 g Água purificada (B) 1000 mg 200,00 g Mono-hidrato do ácido cítrico 3,75 mg 0, 75 g Hidrogenofosfato dissódico (anidro) 11,25 mg 2,25 g Laurilsulfato de sódio 0,05 mg 0,01 g Sinvastatina 2 0 mg 4, 00 g Acessulfame K 2,5 mg 0,50 g Aroma de morango 15 mg 3,00 g

Foi também preparada uma amostra de acordo com a Tabela 1 em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg. Isto resultou num prazo de validade mais longo para a composição. 12

Exemplo 2

Foi preparada uma formulação compreendendo 40 mg/5 mL de sinvastatina seguindo o processo do Exemplo 1, excepto as quantidades de substâncias que estão indicadas na Tabela 2.

Tabela 2 (40 mg/5 mL)

Constituinte Quantidade (por 5 mL de produto final) Quantidade (por litro de produto final) Água purificada (A) 3500 mg 700,00 g Silicato de alumínio e magnésio 2 0 mg 4, 00 g Propilenoglicol 75 mg 15,00 g Hidroxibenzoato de metilo 8 mg 1,60 g Hidroxibenzoato de etilo 2 mg 0,40 g Hidroxibenzoato de propilo 0,8 mg 0, 16 g Carmelose sódica 7H3SF 10 mg 2, 00 g Simeticona 2 mg 0, 40 g Água purificada (B) 1000 mg 200,00 g Mono-hidrato do ácido cítrico 3,75 mg 0, 75 g Hidrogenofosfato dissódico (anidro) 11,25 mg 2,25 g Laurilsulfato de sódio 0,10 mg 0,02 g Sinvastatina 2 0 mg 4, 00 g Acessulfame K 2,5 mg 0,50 g Aroma de lima 15 mg 3,00 g

Foi também preparada uma amostra de acordo com a Tabela 2 em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg. Isto resultou num prazo de validade mais longo para a composição. 13

Exemplo 3 A estabilidade das composições de acordo com a presente invenção foi testada numa gama de temperaturas ao longo de um período de um mês. Os resultados estão apresentados na Tabela 3 para a composição de acordo com o Exemplo 1 e em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg, e na Tabela 4 para a composição de acordo com o Exemplo 2 e em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg.

Resultados

Tabela 3

Ensaio t=0 t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês (4°C) (25°C) (430°C) (40°C) (50°C) Aspecto Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Odor morango morango morango morango morango morango PH 6,7 6, 8 6,9 6,8 6,8 6,7 Peso por mL (g) 1,006 1,007 1, 007 1, 007 1, 007 1, 007 Ensaio de sinvastatina (%) 98,62 98, 89 98,80 97,87 96,46 90,89 Ensaio de ácido de sinvastatina (%) 0 0,1 0,6 1,0 3,0 8,0 Ensaio de metilparábeno 100,65 98,68 99,51 98,87 97,27 94,67 Ensaio de etilparabeno 99,81 99, 71 100,53 100,25 99,29 98,33 Ensaio de propilparábeno 100,07 98, 88 99,26 100,29 99,36 98,44 14

Tabela 4

Ensaio Irt n |o t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês (4°C) (25°C) (430°C) (40°C) (50°C) Aspecto Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Odor lima lima lima lima lima lima PH 6, 7 6,7 6, 8 6,7 6,8 6,7 Peso por mL (g) 1,007 1,007 1,007 1, 007 1, 007 1, 007 Ensaio de sinvastatina (%) 98, 12 98, 01 98, 08 98,49 97,17 95,65 Ensaio de ácido de sinvastatina (%) 0 0,1 0, 3 0,6 1,5 4,4 Ensaio de metilparábeno 99, 49 98, 35 98, 21 98,44 96,79 94,07 Ensaio de etilparábeno 99, 27 99, 35 99, 34 99, 73 98,62 97, 71 Ensaio de propilparabeno 97, 99 97, 97 98, 41 98,61 98,17 97, 03

Os resultados indicam que as suspensões de acordo com a presente invenção apresentam um prazo de validade aceitável numa gama de temperaturas e permanecem dentro da especificação exigida. 0 termo "cerca de" quando utilizado nesta especificação em ligação com uma quantidade ou número que não o pH (e. g., peso, volume, comprimento, diâmetro das partículas, período de tempo) significa ±10% do valor de referência. Por exemplo, "um peso de cerca de 5,0 mg" incluiria a gama de pesos de 4,5 a 5,5. O termo "cerca de" quando utilizado nesta descrição em ligação com um pH significa ±0,2 unidades de pH. Por exemplo, um pH de "cerca de 7,0" incluiria a gama de pH de 6,8 a 7,2.

Lisboa, 25 de Junho de 2012 15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Suspensão aquosa que é adequada para administração oral, compreendendo sinvastatina, pelo menos, um agente de suspensão e, pelo menos, um conservante, em que o dgo das partículas de sinvastatina é inferior a cerca de 100 pm.
2. Suspensão da reivindicação 1, em que o dgo das partículas de sinvastatina é inferior a cerca de 20 pm.
3. Suspensão da reivindicação 1, em que o pH da suspensão está na gama de cerca de 4 a cerca de 7.
4. Suspensão da reivindicação 3, em que o pH está na gama de cerca de 6,4 a cerca de 7.
5. Suspensão da reivindicação 1, em que a suspensão compreende ainda um sistema tamponante.
6. Suspensão da reivindicação 5, em que o sistema tamponante compreende um ou mais fosfatos, um ou mais citratos ou as suas combinações.
7. Suspensão da reivindicação 6, em que os referidos um ou mais fosfatos compreendem hidrogenofosfato dissódico anidro.
8. Suspensão da reivindicação 6, em que o um ou mais citratos são ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxílico.
9. Suspensão da reivindicação 1, em que o referido, pelo 1 menos um, conservante compreende um ou mais hidroxibenzoatos e os referidos um ou mais hidroxibenzoatos são seleccionados do grupo consistindo de hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo e as suas misturas.
10. Suspensão da reivindicação 1, em que o referido, pelo menos um, agente de suspensão compreende um agente de suspensão seleccionado do grupo consistindo de silicatos, sais de carboximetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, gomas e as suas misturas.
11. Suspensão da reivindicação 1, em que o referido, pelo menos um, agente de suspensão compreende um agente de suspensão seleccionado do grupo consistindo de silicato de alumínio e magnésio, carmelose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, goma de xantano e as suas misturas.
12. Suspensão de qualquer uma das reivindicações 1, 6, 7 ou 9, em que a concentração do referido, pelo menos um, conservante ou do referido um ou mais fosfatos, ou do referido hidrogenofosfato dissódico anidro ou do referido um ou mais hidroxibenzoatos está na gama de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg em 5 mL de suspensão.
13. Suspensão da reivindicação 10 ou 11, em que a concentração do referido, pelo menos um, agente de suspensão está na gama de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg em 5 mL de suspensão.
14. Suspensão da reivindicação 1, compreendendo ainda um ou 2 mais dispersantes.
15. Suspensão da reivindicação 14, em que o referido um ou mais dispersantes compreende laurilsulfato de sódio.
16. Suspensão da reivindicação 14 ou 15, em que a concentração do referido um ou mais dispersantes está na gama de cerca de 0,01 mg a cerca de 0,2 mg por 5 mL de suspensão.
17. Suspensão da reivindicação 1, em que a suspensão compreende ainda um ou mais dos seguintes componentes adicionais: agentes antiespumantes, antioxidantes, edulcorantes, aromas e auxiliares de processamento.
18. Suspensão da reivindicação 1, em que a sinvastatina está presente numa concentração na gama de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg por 5 mL de suspensão.
19. Suspensão da reivindicação 1, em que a sinvastatina está presente numa concentração na gama de cerca de 2 0 mg a cerca de 40 mg por 5 mL de suspensão.
20. Suspensão da reivindicação 1 para utilização na diminuição e/ou controlo dos níveis de colesterol e/ou lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no sangue ou tratamento de hiperlipidemia ou hipercolesterolemia num humano ou animal.
21. Método de preparação de uma suspensão de sinvastatina que é adequada para administração oral compreendendo os passos de: 3 adição de um ou mais agentes de suspensão a água purificada; adição de um ou mais conservantes; adição de sinvastatina, em que o dgo das partículas de sinvastatina é inferior a cerca de 100 pm, e mistura até impregnação; ajustamento do pH, se necessário, até que o pH seja inferior ou igual a 7,0; e adição de água purificada para perfazer o volume final. Lisboa, 25 de Junho de 2012