PT2012764E

PT2012764E - Combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-1- etil-2-metilpropil)fenol e paracetamol

Info

Publication number: PT2012764E
Application number: PT07724562T
Authority: PT
Inventors: Petra Bloms-Funke; Klaus Schiene
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2011-02-02
Also published as: CY1111369T1; ECSP088793A; BRPI0710682A2; NO20084542L; BRPI0710682B1; CN101431990B; ATE494889T1; EP2012764A1; AU2007247481A1; CA2650423C; KR20090006219A; JP5496653B2; NO343505B1; ES2356093T3; CA2650423A1; EP2012764B1; WO2007128413A1; JP2009535313A; JP2013213045A; ECSP17000643A

Description

ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol e paracetamol" O presente invento refere-se a uma combinação que contém como componentes (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e (b) Paracetamol ou um seu derivado, uma formulação farmacêutica e uma forma de dosagem que consiste na combinação mencionada, assim como um método de tratamento da dor, por exemplo dor crónica ou aguda, caracterizada por os componentes (a) e (b) serem administrados simultânea ou sequencialmente a um mamífero, em que o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e em que os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero pela mesma ou por uma diferente via de administração. O tratamento de condições de dor crónica ou aguda é extremamente importante em medicina. Actualmente, há uma procura mundial para tratamentos adicionais da dor, não exclusivamente baseados em opióides mas altamente eficazes. A necessidade urgente de acção para condições de tratamentos da dor intencionais e orientados para o paciente, querendo isto significar para o paciente um tratamento satisfatório e bem-sucedido, está documentada num grande número de publicações científicas, as quais têm aparecido recentemente no campo da aplicação de analgésicos e no trabalho de investigação fundamental em nocicepção.

Ainda que os analgésicos que são usados actualmente para o tratamento da dor, por exemplo opióides, inibidores da reabsorção de NA e 5HT, NSAIDS e inibidores de COX, sejam analgesicamente eficazes, podem ocorrer por vezes efeitos secundários. Em WO 2004/047823 descrevem-se combinações de substâncias que compreendem certos analgésicos incluindo compostos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano e inibidores de COX-II, que exibem efeitos super-aditivos após administração. Em conformidade, devido ao efeito super-aditivo, a dose total e os riscos de efeitos secundários podem ser reduzidos.

Em DE 4426245 AI divulgam-se compostos de l-fenil-3-dimetilamino-propano que possuem actividade farmacológica. 2 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

Em "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy", 17th Edition, 1999, Merck Research Laboratories, New Jersey, USA, é descrita a utilização de paracetamol para o tratamento da dor.

Assim, era um objecto do presente invento encontrar mais combinações que sejam adequadas para o tratamento da dor, e que preferivelmente exibam menos efeitos secundários indesejáveis comparadas com os seus componentes individuais, se administradas em doses eficazes.

Verificou-se que uma combinação que compreende (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e (b) Paracetamol ou um seu derivado, exibe um efeito analgésico. Se estes componentes estão presentes na composição numa tal proporção ponderai que um efeito sinérgico seja observado após administração aos pacientes, a dose total administrada pode ser reduzida, de modo a que ocorram menos efeitos secundários indesejados.

Em conformidade, o presente invento refere-se a uma combinação farmacêutica que compreende como componentes (a) 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da fórmula (I)

0). opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular um enantiómero ou um diastereómero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisómeros, em particular enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer 3 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ proporção de mistura, ou qualquer seu sal de adição ácida correspondente, ou qualquer seu solvato, e (b) Paracetamol ou um seu derivado.

Numa concretização da combinação inventiva, o componente (a) é seleccionado a partir de (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (15.25) -3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (IR, 2S)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (IS,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e qualquer sua mistura.

Numa outra concretização da combinação inventiva, o componente (a) é seleccionado a partir de (IR, 2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e (15.25) -3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e qualquer mistura dos mesmos.

Ainda noutra concretização, a combinação inventiva compreende (a) o composto (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol da fórmula (!'),

ou um seu sal de adição ácida, e (b) Paracetamol ou um seu derivado. 4 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ Ο composto 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da fórmula (I), os seus estereoisómeros e seus sais correspondentes, assim como processos para a sua preparação são bem conhecidos, por exemplo, a partir de US 6248737 Bl. As partes respectivas da descrição são aqui incorporadas por referência e formam parte da presente divulgação. A definição do componente (a) tal como aqui usada inclui o composto 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol e os seus estereoisómeros em qualquer forma possível, incluindo particularmente os seus solvatos, sais de adição ácida e solvatos correspondentes e polimorfos.

Se o componente (a) está presente como uma mistura de enantiómeros, uma tal mistura pode conter os enantiómeros numa mistura racémica ou não racémica. Uma forma não racémica poderia, por exemplo, conter os enantiómeros numa proporção de 60:40, 70:30, 80:20 ou 90:10. O composto 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol e seus estereoisómeros de acordo com o componente (a) podem estar presente na composição farmacêutica inventiva sob a forma de um sal de adição ácida, pelo que pode ser utilizado qualquer ácido adequado capaz de formar um tal sal de adição. A conversão do composto 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol num sal de adição correspondente por meio de uma reacção com um ácido adequado pode ser realizada de um modo bem conhecido dos peritos na especialidade. Ácidos adequados incluem mas não estão limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. A formação de sal é preferivelmente realizada num solvente, por exemplo éter dietílico, éter diisopropílico, acetatos de alquilo, acetona e/ou 2-butanona. Além disso, trimetilcloro-silano em solução aquosa também é adequado para a preparação de cloretos. É conhecido dos peritos na especialidade que a acção analgésica de fármacos anti-inflamatórios não esteróides 5

ΕΡ 2 012 764/PT (NSAlDs) se deve à inibição da produção enzimática de prostaglandinas, onde a ciclooxigenase (COX) é a enzima chave na conversão de ácidos araquidónicos derivados de lípidos da membrana celular em prostaglandinas e outros eicosanóides. A COX existe em duas isoformas diferentes, caracterizadas por diferentes padrões de expressão. A COX-i é constitutivamente expressa em muitas células do corpo e é responsável principalmente pela produção de eicosanóides que servem as funções fisiológicas normais. A expressão de COX-II é induzida durante a inflamação e a COX-II também é expressa no sistema nervoso central. O Paracetamol não exibe qualquer actividade anti-inflamatória significativa, e como tal não é considerado um NSAID. O termo paracetamol, também conhecido como acetaminofeno, tal como aqui utilizado inclui este composto em qualquer forma possivel, incluindo assim seus solvatos e polimorfos. O Paracetamol e seus derivados Propacetamol e Fenidina, assim como os processos para a sua preparação, são bem conhecidos na arte, por exemplo em E. Friderichs et al., "Analgesics and Antipyretics", Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sexta edição, Wiley-VCH Verlag GmbH, Alemanha 2000, pp. 1-22, e H. Buschmann, T. Christoph, E. Friederichs, C. Maul, B. Sundermann, "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinicai Application", 2002, II Parte, Wiley-VCH Verlag, Alemanha. As partes respectivas das descrições da literatura mencionada são incorporadas por referência e formam parte da presente divulgação.

Uma concretização especifica do presente invento é uma combinação que compreende (a) (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, ou o seu sal de adição cloridrato, e (b) Paracetamol.

Ambos componentes (a) e (b) como parte da presente combinação inventiva podem ser administrados nas suas dosagens diárias habituais. A dosagem diária de Paracetamol 6 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ preferivelmente não deverá exceder 4 g para adultos. Para bebés e crianças, a dosagem diária preferivelmente não deveria exceder 90 mg/kg. Preferivelmente, o composto (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol pode ser administrado a um paciente numa dosagem diária de 25 a 1000 mg, particular e preferivelmente numa dosagem de 50 a 800 mg, ainda mais particular e preferivelmente numa dosagem de 100 a 600 mg.

Noutra concretização do presente invento, a combinação inventiva pode conter os componentes (a) e (b) essencialmente em proporções equieficazes.

Ainda noutra concretização da combinação inventiva, os componentes (a) e (b) estão presentes numa proporção ponderai tal, que a composição resultante irá exercer um efeito sinérgico após administração a um paciente. As proporções ponderais adequadas podem ser determinadas por meio de processos bem conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo através do teste Randall-Selitto descrito em seguida.

Ambos componentes (a) e (b) podem também estar presentes na combinação inventiva em proporções desviadas da proporção equieficaz. Por exemplo, cada um dos componentes poderá estar presente numa gama desde 1/5 da quantidade equieficaz a 5 vezes a quantidade equieficaz, preferivelmente de 1/4 a 4, mais preferivelmente de 1/3 a 3, ainda mais preferivelmente de 1/2 a 2 da quantidade equieficaz.

Numa outra concretização do presente invento, os componentes (a) e (b) podem ser administrados num regime de dosagem especifico para tratamento da dor, por exemplo, dor crónica ou aguda. Os componentes (a) e (b) podem ser administrados simultânea ou sequencialmente entre si, em cada caso por meio das mesmas ou vias diferentes de administração. Outro aspecto do presente invento é portanto um método de tratamento da dor, por exemplo dor crónica ou aguda, caracterizado por os componentes (a) e (b) serem administrados simultânea ou sequencialmente a um mamifero, em que o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b), e em que os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamifero por meio das mesmas ou diferentes 7 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ vias de administração. Vias de administração adequadas incluem mas não estão limitadas a administração oral, intravenosa, intraperitoneal, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea ou rectal.

As combinações inventivas são toxicologicamente seguras e portanto são adequadas para o tratamento de mamíferos, particularmente humanos incluindo bebés, crianças e adultos.

Assim, num outro aspecto, o presente invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma combinação inventiva tal como aqui descrita e um ou mais agentes auxiliares.

Num outro aspecto, o presente invento refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende uma combinação inventiva tal como aqui descrita e um ou mais agentes auxiliares.

Numa concretização, a forma de dosagem farmacêutica inventiva compreende adicionalmente cafeína.

Numa concretização, a forma de dosagem farmacêutica inventiva é adequada para ser administrada oral, intravenosa, intraperitoneal, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea ou rectalmente.

As formulações inventivas e formas de dosagem podem conter agentes auxiliares, por exemplo, portadores, inertes, solventes, diluentes, corantes e/ou ligantes. A selecção dos agentes auxiliares e das suas quantidades a serem utilizadas depende, por exemplo, de como o fármaco vai ser administrado, por exemplo oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal ou localmente, por exemplo para infecções da pele, das membranas mucosas ou do olho.

Os agentes auxiliares adequados no contexto deste invento são quaisquer substâncias conhecidas de um perito na especialidade, úteis para a preparação de formulações galénicas. Exemplos de agentes adequados incluem mas não estão limitados a: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, 8 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ polipropilenoglicol, glucose, frutose, lactose, sacarose, dextrose, melaço, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, borrachas naturais e sintéticas, goma arábica, alginatos, dextrano, ácidos gordos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerol, laurilsulfato de sódio, óleos comestíveis, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, lecitina, lactato de sódio, éster de polioxietileno e polipropileno de ácido gordo, éster de sorbitano de ácido gordo, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tânico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silício, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, povidona reticulada, ágar e bentonite.

As formulações farmacêuticas (formas de dosagem) na forma de comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, drageias, cápsulas, gotas, sumos ou xaropes são, por exemplo, adequadas para administração oral. As formulações farmacêuticas orais também podem estar em forma multiparticulada, tal como grânulos, peletes, esferas, cristais e similares, opcionalmente prensadas em comprimidos, incluídas numa cápsula, incluídas numa saqueta ou suspensas num meio líquido adequado. As formulações orais farmacêuticas podem estar também equipadas com um revestimento entérico.

As formulações farmacêuticas que são adequadas para administração parentérica, tópica e inalativa incluem mas não estão limitadas a soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis e aerossóis.

Os supositórios são uma formulação farmacêutica adequada para administração rectal. Formulações num depósito, em forma dissolvida, por exemplo, num penso opcionalmente com a adição de agentes que promovem a penetração na pele, são exemplos de formulações adequadas para administração percutânea. 9 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

Um ou ambos componentes (a) e (b) podem estar presentes na formulação farmacêutica inventiva pelo menos parcialmente em forma de libertação controlada. Além disso, qualquer combinação de libertação controlada/libertação imediata dos componentes referidos pode também estar presente na formulação farmacêutica inventiva. Por exemplo, um ou ambos componentes podem ser libertados das formulações inventivas com uma certa demora, por exemplo se administrados oral, rectal ou percutaneamente. Tais formulações são particularmente úteis para preparações "uma vez por dia" ou "duas vezes por dia", que apenas devem ser tomadas uma vez por dia ou duas vezes por dia, respectivamente. Os materiais de libertação controlada adequados são bem conhecidos dos peritos na especialidade.

As formulações farmacêuticas inventivas podem ser produzidas usando materiais, meios, dispositivos e processos que são bem conhecidos no estado da técnica das formulações farmacêuticas, como descrito por exemplo em "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.), 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulos 76 a 93. A fim de obter uma formulação farmacêutica sólida tal como um comprimido, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica podem ser granulados juntamente com um portador farmacêutico, por exemplo ingredientes convencionais de comprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas farmaceuticamente aceitáveis, e diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição sólida que contém os componentes numa distribuição homogénea. O termo "distribuição homogénea" é tomado significando que os componentes estão distribuídos uniformemente através de toda a composição, de modo a que a dita composição possa ser facilmente dividida em formas de dose unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas. A composição sólida é depois dividida em formas de dose unitária. Os comprimidos ou pílulas da composição farmacêutica de acordo com o invento podem estar também revestidos ou combinados de um modo diferente, a fim de proporcionar uma forma de dosagem com libertação controlada. 10 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

Se um dos componentes, por exemplo o componente (b), vai ser libertado antes do outro componente, por exemplo pelo menos 30 minutos a uma hora antes, podem ser preparadas formulações farmacêuticas tendo um perfil de libertação correspondente. Um exemplo de uma tal formulação é um sistema de libertação conduzido osmoticamente a fim de alcançar uma libertação retardada do componente (a) por meio de um revestimento que ele mesmo contém o componente (b), o qual é em conformidade libertado antes. Num sistema de libertação deste tipo, que é particularmente adequado para administração oral, pelo menos parte, e preferivelmente a totalidade da superfície do sistema de libertação, preferivelmente aquelas partes que irão entrar em contacto com o meio de libertação, será/serão semipermeáveis, preferivelmente equipada(s) com um revestimento semipermeável, de modo que a superfície(s) será/serão semipermeável ao meio de libertação, mas substancialmente, preferivelmente na totalidade, impermeável ao ingrediente activo, componente (a), compreendendo a(s) superfície(s) e/ou opcionalmente o revestimento pelo menos uma abertura para a liberação do ingrediente activo, componente (a). Além disso, precisamente a(s) superfície(s) que está/estão em contado com o meio de libertação está/estão equipada(s) com um revestimento contendo e libertando o outro componente, o componente (b) . Isto é preferivelmente tomado como significando um sistema na forma de comprimido que contém uma abertura de libertação, um núcleo de composição farmacêutica osmótico, uma membrana semipermeável e uma porção de polímero que exerce pressão sob dilatação. Um exemplo adequado deste tipo de sistema é o sistema distribuído por ALZA Corporation, USA sob as marcas registadas OROS®, em particular o sistema OROS® Push-Pull™, o sistema OROS® Delayed Push-Pull™, o sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull , o sistema OROS Push-Stick e também, em casos específicos, o sistema L-OROS .

Concretizações e exemplos de sistemas de libertação conduzidos osmoticamente são, por exemplo, divulgados nas patentes US 4765989, 4783337 e 4612008.

Um outro exemplo de uma formulação farmacêutica adequada é um comprimido de matriz de gel, tal como o produto desenvolvido por Penwest Pharmaceuticals (por exemplo, como 11 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

TimeRX). Exemplos adequados são proporcionados nas patentes US 5330761, 5399362, 5472711 e 5455046. Particularmente adequada é uma formulação de matriz retardante, com uma distribuição não homogénea da composição activa farmacêutica, onde, por exemplo, o componente (b) pode estar distribuído na região mais externa (a porção que entra em contacto com o meio de libertação mais rapidamente) da matriz e o outro componente (a) está distribuído dentro da matriz. Em contacto com o meio de libertação, a camada mais externa da matriz inicialmente (e rapidamente) dilata-se e liberta primeiro o componente Paracetamol, seguido por uma libertação significativamente (mais) retardada do componente (a) . Exemplos de uma matriz adequada incluem matrizes com 1 a 80% em peso de um ou mais polímeros hidrófilos ou hidrófobos como formadores de matriz farmaceuticamente aceitáveis. Um outro exemplo de uma matriz adequada pode ser inferido a partir de US 4389393, cujo conteúdo respectivo é aqui incorporado por referência e forma parte da divulgação do presente invento. A quantidade da combinação farmaceuticamente activa inventiva a ser administrada ao paciente pode variar dependendo de diferentes factores bem conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, o peso do paciente, a via de administração, ou a gravidade da doença.

Num outro aspecto, o presente invento refere-se ao uso de uma combinação inventiva como aqui descrita, para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor.

Numa outra concretização, o presente invento refere-se ao uso de uma combinação inventiva como aqui descrita para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, em que a dor é seleccionada de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crónica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de cancro.

Ainda num outro aspecto, o presente invento refere-se a um método para tratamento da dor num mamífero, preferivelmente um humano, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de uma combinação inventiva como a aqui descrita. 12 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ Métodos farmacológicos A. Teste Randall-Selitto em ratos

As proporções ponderais dos componentes (a) e (b) que conduzirão a um efeito supra-aditivo (efeito sinérgico) da composição farmacêutica inventiva podem ser determinadas através do teste de Randall e Selitto, tal como descrito em Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111:409 a 419, o qual é um modelo para dor inflamatória. A parte respectiva da literatura é incorporada aqui por referência e forma parte da presente divulgação.

Induz-se um edema através da injecção de 0,1 ml de suspensão de carragenina ventralmente na pata traseira de um rato, sobre o qual é gerada dor 4 horas depois através do incremento continuo de pressão com um punção (ponta com diâmetro de 2 mm) . A actividade antinociceptiva e anti-hiperalgésica da substância testada é determinada em diferentes pontos no tempo após administração da substância. O valor medido a ser determinado e ao mesmo tempo também o ponto final do teste de dor é a pressão à qual ocorre a reacção de vocalização do rato. Calcula-se o efeito máximo possível percentual (%mpe). A pressão máxima do punção é de 250 g. O tamanho do grupo é n = 10. A análise dos resultados em relação a um efeito supra-aditivo da composição farmacêutica inventiva compreendendo os componentes (a) e (b) é realizada por meio de uma comparação estatística do valor teórico aditivo ED50 com o valor de ED50 determinado experimentalmente de uma denominada combinação de proporção fixa (análise isobolográfica de acordo com Tallarida JT, Porreca F e Cowan A, "Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isoblograms", Life Sei 1989; 45:947-961). Os estudos de interaeções apresentados aqui foram realizados usando doses equieficazes de ambos componentes, calculadas a partir da proporção dos respectivos valores ED50 dos componentes se administrados sozinhos. A via de aplicação foi intravenosa (i.v.) para (IR, 2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol (A) e intra-peritoneal (i.p.) para Paracetamol. Quando A foi aplicado 13 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

sozinho, ο efeito de pico foi alcançado 15 minutos após aplicação (o ponto de tempo da primeira medição) e foi calculado um valor ED50 de 1878 (1694-2065) mg/kg i.v.. O

Paracetamol induziu um efeito analgésico dependente da dose com um valor ED50 de 189,9 (181,3-198,4) mg/kg i.p. respectivamente, alcançando o efeito de pico 120 minutos após aplicação. De acordo com o seu respectivo ponto de tempo de efeito de pico, aplicou-se (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol 15 minutos e Paracetamol 120 minutos antes do ponto de tempo da medição das experiências de interacção (isto é, o Paracetamol foi aplicado 105 minutos antes do (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol, respectivamente). Assim, o ponto de tempo do cálculo de ed50 da combinação corresponde ao ponto de tempo do efeito de pico do composto respectivo. A análise isobolográfica revelou que os valores experimentais de ED50 das combinações eram significativamente menores que os respectivos valores de ED50 teóricos. Assim, os estudos das combinações demonstraram uma significativa interacção sinérgica do (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol com o Paracetamol.

Os resultados da análise isobolográfica são sintetizados na seguinte Tabela.

Valores experimentais de ED50 de A e Paracetamol e análise isobolográfica da interacção entre A e Paracetamol: A Paracetamol ED50 teórico da combinação de A e Paracetamol ed50 experimental da combinação de A e Paracetamol Interacção Substância / ED50 [mg/kg] (intervalo de confiança) 1, 878 (1,694-2,065)* 189, 9 (181,3-198,4) 95,90 (90,75-101,0) 74,88 (66,63-84, 17) supra- aditivo (p<0,001) p: nível de significância estatística. A partir da Tabela 1 dada acima, a proporção de A para Paracetamol pode ser calculada como 1:101. O exemplo seguinte pretende clarificar o invento. 14 ΕΡ 2 012 764/ΡΤ

Exemplo

Preparação de um comprimido de combinação de Paracetamol Composição:

Paracetamol 5000 g (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol 500 g

Povidona K25 100 g

Celulose microcristalina 300 g

Celulose em pó 140 g Ácido esteárico 60 g A povidona é dissolvida em 1,5 litros de água. O Paracetamol e o (IR, 2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol são misturados numa misturadora de elevado corte e os compostos são granulados através da adição da solução de povidona. A massa húmida é classificada por meio de uma peneira de 3 mm e seca numa estufa a 50°C. A massa seca é classificada juntamente com celulose microcristalina e celulose em pó através de uma peneira de 1 mm. A massa é misturada juntamente com o ácido esteárico que foi passado através de uma peneira de 0,315 mm. A massa final é prensada numa prensa de comprimidos EKO Korsch em comprimidos de 13 mm de diâmetro e um peso de 610 mg cada um.

Lisboa, 2011-01-27

Claims

ΕΡ 2 012 76 4/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação que compreende como componente(s): (a) pelo menos um 3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol da fórmula (I)

opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular um enantiómero ou diastereómero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisómeros, em particular enantiómeros e/ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer seu sal de adição ácida correspondente, ou qualquer seu solvato, e (b) Parecetamol.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente (a) ser seleccionado de (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (IS,2S)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (IR,2S)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (IS,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e qualquer sua mistura.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o componente (a) ser seleccionado de (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (IS,2S)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, e qualquer sua mistura. ΕΡ 2 012 764/ΡΤ 2/3
4. Combinação de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada por o componente (a) ser o composto (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da fórmula (!')

ou um seu sal de adição ácido, em que é preferido o sal de adição ácida cloridrato.
5. Combinação de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizada por os componentes (a) e (b) estarem presentes numa proporção ponderai tal que a composição irá exercer um efeito sinérgico após administração a um paciente.
6. Composição farmacêutica que compreende uma combinação de acordo com qualquer das reivindicações 1-5 e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares.
7. Forma de dosagem que compreende uma combinação de acordo com qualquer das reivindicações 1-5 e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares.
8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser adequada para administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea ou rectal.
9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por um ou ambos componentes (a) e (b) estar/estarem presentes numa forma de libertação controlada.
10. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 7-9, caracterizada por adicionalmente compreender cafeína.
ΕΡ 2 012 764/ΡΤ 3/3 11. utilização de uma combinação de acordo com qualquer das reivindicações 1-5 para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a dor ser seleccionada de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crónica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de cancro.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada por a dor ser seleccionada de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crónica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de cancro.
14. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 11-13, caracterizada por o medicamento ser adaptado para administração simultânea ou sequencial, em que o composto (a) pode ser administrado antes ou após o composto (b), e em que os compostos (a) ou (b) são administrados pela mesma ou por diferentes vias de administração. Lisboa, 2011-01-27