PT2046331E

PT2046331E - Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymphomas

Info

Publication number: PT2046331E
Application number: PT07811048T
Authority: PT
Inventors: Jerome B Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2006-08-03
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2011-02-10
Also published as: RU2009107535A; HRP20100664T1; AU2007282027B2; US20200276175A1; EP2046331B1; MX2009001268A; CN101583359A; KR20140082859A; TW200817004A; ES2351069T3; RU2446804C2; CA2836006A1; KR20090034404A; ME01937B; US20180263968A1; KR101483802B1; CY1110989T1; US8741929B2; US20080038263A1; IL196885A

Description

ΕΡ 2 046 331/ΡΤΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

DESCRIÇÃO "Utilização de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2, 6-diona para o tratamento de linfornas de células do manto"Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymph nodes "

Este invento refere-se a um composto imunomodulador com o nome químico 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,β-diona, que também é conhecido por lenalidomida, Revlimid® ou Revimid®, destinado a uma utilização no tratamento do linfoma de células do manto (LCM), usando o composto sozinho como uma terapêutica. 0 invento também abrange o uso de combinações ou "cocktails" específicos de Revlimid® e outra terapia, por exemplo, a radiação ou outras quimioterapias, incluindo agentes anticancerosos, agentes imunossupressores e anti-inflamatórios como sejam os esteróides, destinados a uma utilização no tratamento do linfoma de células do manto. O invento refere-se também a composições farmacêuticas e regimes posológicos com o referido composto sozinho como uma terapêutica, destinados a uma utilização no tratamento do linfoma de células do manto. O cancro é caracterizado principalmente por um aumento do número de células anómalas derivadas de um dado tecido normal, a invasão dos tecidos adjacentes por estas células anómalas ou a disseminação linfática ou por via sanguínea das células malignas para os gânglios linfáticos regionais e para locais distantes (metástases). Resultados clínicos e estudos biológicos moleculares indicam que o cancro é um processo em várias etapas que se inicia com alterações pré-neoplásicas secundárias, que poderão, em determinadas condições, progredir para a neoplasia. A lesão neoplásica poderá evoluir de modo clonal e desenvolver uma capacidade crescente para a invasão, o crescimento, a metástase e a heterogeneidade, especialmente em condições nas quais as células neoplásicas escapam à vigilância imune do hospedeiro. Roitt, I., Brostoff, J. & Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). 2 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ Há uma variedade enorme de cancros, que estão descritos em pormenor na literatura médica. Os exemplos incluem o cancro do sangue, do pulmão, do cólon, do recto, da próstata, da mama, do cérebro e dos intestinos. As várias formas dos cancros, como sejam os linfomas, estão descritas no pedido U.S. provisório n.° 60/380, 842, apresentado em 17 de Maio de 2002 (ver, por exemplo, Secção 2.2. Tipos de cancros). O linfoma consiste num grupo heterogéneo de neoplasmas que surge nos sistemas reticuloendotelial e linfático. The Merck Manual, 955 (17th ed. 1999) . O linfoma não-Hodgkin (LNH) refere-se a uma proliferação monoclonal maligna das células linfóides no sistema imune, incluindo os gânglios linfáticos, a medula óssea, o baço, o figado e o tracto gastrintestinal (GI). The Merck Manual, pag. 958. O linfoma de células do manto (LCM) é uma entidade distinta entre os linfomas não-Hodgkin. Drach J. et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477- 485. No International Lymphoma Classification Project (projecto internacional de classificação de linfomas), o LCM representou 8% de todos os linfomas não-Hodgkin. O LCM é reconhecido como uma entidade clinico-patológica distinta nas classificações de Revised European-American Lymphoma e da Organização mundial de saúde. O LCM não era reconhecido por anteriores esquemas classificativos de linfomas e era frequentemente classificado como um linfoma difuso de pequenas células clivadas pela International Working Formulation ou como um linfoma centrocítico pela classificação de Kiel. The Merck Manual, pag. 958-959. O LCM é uma perturbação linfoproliferativa derivada de um subconjunto de células centrais pré-germinais nalve localizadas em foliculos primários ou na região do manto de foliculos secundários. O LCM é caracterizado por uma translocação cromossómica especifica, a t(11;14)(ql3;q32). Drach J. et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477-485. Esta translocação envolve o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossoma 14 e o locus BCL1 no cromossoma 11. Drach j. et al., p. 477. A consequência molecular da translocação é uma sobreexpressão da proteína ciclina Dl (codificada pelo gene PRADl localizado próximo do 3 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ ponto de quebra) . Idem. A ciclina Dl desempenha um papel central na regulação do ciclo celular e na progressão das células da fase G1 para a fase S por meio de activação das quinases dependentes de ciclina. idem. 0 LNH foi associado à infecção virai (virus de Epstein-Barr, VIH, virus linfotrópico de células T humanas de tipo 1, herpesvirus humano 6), a factores ambientais (pesticidas, tintas para o cabelo) e à imunodeficiência primária e secundária. Não foi identificado nenhum factor causal para o LCM ou para a maioria dos doentes com LNH de outros tipos. 0 LCM apresenta um resultado clinico fraco e é um linfoma incurável com opções terapêuticas limitadas para os doentes com doença recidiva ou refractária. Drach J. et al., p. 477. Por conseguinte, existe uma procura tremenda por novos métodos e composições que possam ser utilizados para o tratamento de doentes com LCM.This invention relates to an immunomodulatory compound having the chemical name 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2, β-dione, which is also known by lenalidomide, Revlimid® or Revimid®, for use in the treatment of mantle cell lymphoma (LCM), using the compound alone as a therapy. The invention also encompasses the use of combinations or " cocktails " specific drugs of Revlimid® and other therapy, for example, radiation or other chemotherapies, including anticancer agents, immunosuppressive and anti-inflammatory agents such as steroids, for use in the treatment of mantle cell lymphoma. The invention also relates to pharmaceutical compositions and dosage regimens with said compound alone as a therapeutic, intended for use in the treatment of mantle cell lymphoma. Cancer is characterized primarily by an increase in the number of abnormal cells derived from a given normal tissue, the invasion of adjacent tissues by these abnormal cells or the lymphatic or bloodstream spread from malignant cells to regional lymph nodes and to distant sites ( metastases). Clinical results and molecular biological studies indicate that cancer is a multi-step process that begins with secondary pre-neoplastic changes, which may, under certain conditions, progress to neoplasia. The neoplastic lesion may evolve clonally and develop an increased capacity for invasion, growth, metastasis and heterogeneity, especially under conditions in which neoplastic cells escape immune surveillance of the host. Roitt, I., Brostoff, J. & Kale, D., Immunology, 17: 1-17: 12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). 2 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ There is a huge variety of cancers, which are described in detail in the medical literature. Examples include cancer of the blood, lung, colon, rectum, prostate, breast, brain and intestines. Various forms of the cancers, such as lymphomas, are described in U.S. Provisional Application No. 60/380, 842, filed May 17, 2002 (see, for example, Section 2.2 Types of Cancers). Lymphoma consists of a heterogeneous group of neoplasms that arise in the reticuloendothelial and lymphatic systems. The Merck Manual, 955 (17th ed. 1999). Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) refers to a malignant monoclonal proliferation of lymphoid cells in the immune system, including lymph nodes, bone marrow, spleen, liver and gastrointestinal tract (GI). The Merck Manual, p. 958. Mantle cell lymphoma (LCM) is a distinct entity among non-Hodgkin lymphomas. Drach J. et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5 (3), pp. 477-485. In the International Lymphoma Classification Project, LCM represented 8% of all non-Hodgkin's lymphomas. LCM is recognized as a distinct clinical-pathological entity in the Revised European-American Lymphoma and World Health Organization classifications. LCM was not recognized by previous lymphoma classifications and was frequently classified as a diffuse small cell lymphoma cleaved by International Working Formulation or as a centrocítico lymphoma by the Kiel classification. The Merck Manual, p. 958-959. LCM is a lymphoproliferative disorder derived from a subset of null pre-germinal central cells located in primary follicles or the mantle region of secondary follicles. LCM is characterized by a specific chromosomal translocation, at t (11; 14) (ql3; q32). Drach J. et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5 (3), pp. 477-485. This translocation involves the immunoglobulin heavy chain gene on chromosome 14 and the BCL1 locus on chromosome 11. Drach. et al., p. 477. The molecular consequence of the translocation is an overexpression of the cyclin D1 protein (encoded by the PRAD1 gene located near 3 ÅΡ 2 046 331 / ΡΤ breakpoint). Idem. Cyclin D1 plays a central role in regulating the cell cycle and progression of cells from G1 phase to S phase through activation of cyclin-dependent kinases. idem. NHL was associated with viral infection (Epstein-Barr virus, HIV, human T-cell lymphotropic virus type 1, human herpesvirus 6), environmental factors (pesticides, hair dyes) and primary and secondary immunodeficiency. No causal factor was identified for MCL or for most NHL patients of other types. LCM has a poor clinical outcome and is an incurable lymphoma with limited therapeutic options for patients with relapsed or refractory disease. Drach J. et al., P. 477. There is therefore a tremendous demand for new methods and compositions which can be used for the treatment of patients with MCL.

Crane E. et al., Câncer Investigation, 2005, 23(7), pp. 625-634 descrevem CC-5013 (lenalidomida, Revlimid) e CC-4047 (Actimid) como reguladores potentes da resposta imune celular e da resposta das citoquinas.Crane E. et al., Cancer Investigation, 2005, 23 (7), pp. 625-634 disclose CC-5013 (lenalidomide, Revlimid) and CC-4047 (Actimid) as potent regulators of cellular immune response and cytokine response.

Este invento abrange utilizações para tratar determinados tipos de linfomas, incluindo o cancro primário e metastático, assim como os cancros que sofrem recidivas, são refractários ou resistentes à quimioterapia convencional, tal como especificada nas reivindicações. Em particular, as utilizações deste invento referem-se a utilizações para tratar várias formas de linfoma de células do manto (LCM), incluindo os linfomas que sofrem recidivas, são refractários ou resistentes.This invention encompasses uses for treating certain types of lymphomas, including primary and metastatic cancer, as well as relapsed cancers, are refractory or resistant to conventional chemotherapy, as specified in the claims. In particular, the uses of this invention relate to uses for treating various forms of mantle cell lymphoma (MCL), including lymphomas suffering from relapses, are refractory or resistant.

Encontram-se aqui também descritos os sais, os solvatos (por exemplo, os hidratos), os estereoisómeros, os clatratos ou os profármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto imunomodulador do invento. Numa concretização preferida, o composto imunomodulador é utilizado sozinho, isto é, sem outras quimioterapias. 4 ΕΡ 2 046 331/ΡΤAlso described herein are the pharmaceutically acceptable salts, solvates (e.g., hydrates), stereoisomers, clathrates or prodrugs of the immunomodulatory compound of the invention. In a preferred embodiment, the immunomodulatory compound is used alone, i.e. without further chemotherapies. 4 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

Em outra concretização, um composto imunomodulador do invento é utilizado em combinação com uma terapia habitualmente usada para tratar, prevenir ou controlar os linfornas. Os exemplos destas terapias convencionais incluem a cirurgia, a quimioterapia, a terapia de radiação, a terapia hormonal, a terapia biológica, a imunoterapia e suas combinações. O invento também abrange a utilização de composições farmacêuticas, formas farmacêuticas unitárias e regimes posológicos que compreendem um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, e um segundo, ou adicional, agente ou ingrediente activo destinados a uma utilização no tratamento do linforna de células do manto. Os segundos agentes ou ingredientes activos incluem combinações especificas, ou "cocktails", de fármacos ou de terapia, ou de ambos. O composto imunomodulador que será utilizado no invento é a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2, 6-diona (Revlimid®) .In another embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is used in combination with a therapy commonly used to treat, prevent or control lymph nodes. Examples of such conventional therapies include surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, biological therapy, immunotherapy, and combinations thereof. The invention also encompasses the use of pharmaceutical compositions, unit dosage forms and dosage regimens comprising an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof, and a second or additional, agent or active ingredient intended for use in the treatment of mantle cell lymphoma. The second active agents or ingredients include specific combinations, or " cocktails ", of drugs or therapy, or both. The immunomodulatory compound to be used in the invention is 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®).

Uma primeira concretização do invento inclui um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, destinado a uma utilização no tratamento do linfoma de células do manto, LCM, e de qualquer tipo dos linfomas de células do manto que pode ser observado ao microscópio (linfoma nodular, difuso, blástico e da zona do manto). Em uma concretização, o linfoma é refractário, recidivo ou resistente à quimioterapia que não envolve um composto imunomodulador do invento.A first embodiment of the invention includes an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof, for use in the treatment of mantle cell lymphoma, LCM, and of any type of the mantle cell lymphomas that can be observed under the microscope (nodular, diffuse, blastoma and mantle lymphoma). In one embodiment, the lymphoma is refractory, relapsed or resistant to chemotherapy that does not involve an immunomodulatory compound of the invention.

Numa concretização separada e distinta do invento, o composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado em combinação com outro fármaco ("segundo agente ou ingrediente activo") ou outra terapia para tratar, controlar ou prevenir o cancro, para utilização no tratamento do linfoma de células do manto. Os segundos agentes activos incluem moléculas pequenas e moléculas grandes (por exemplo, proteínas e anticorpos), exemplos dos quais são aqui 5 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ disponibilizados, bem como células estaminais ou sangue do cordão umbilical. Os métodos, ou terapias, que podem ser utilizados em combinação com a administração de um composto imunomodulador do invento incluem a cirurgia, as transfusões de sangue, a imunoterapia, a terapia biológica, a terapia de radiação e outras terapias não baseadas em fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir ou controlar o cancro. O invento também compreende composições farmacêuticas (por exemplo, formas farmacêuticas unitárias) para as utilizações aqui descritas. As composições farmacêuticas particulares compreendem um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, e um segundo agente ou ingrediente activo.In a separate and distinct embodiment of the invention, the immunomodulatory compound of the invention is to be administered in combination with another drug (" second agent or active ingredient ") or other therapy to treat, control or prevent cancer, for use in treatment of mantle cell lymphoma. The second active agents include small molecules and large molecules (for example, proteins and antibodies), examples of which are available as well as stem cells or umbilical cord blood. The methods, or therapies, that may be used in combination with the administration of an immunomodulatory compound of the invention include surgery, blood transfusions, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy, and other currently used drug therapies to treat, prevent or control cancer. The invention also comprises pharmaceutical compositions (for example, unit dosage forms) for the uses described herein. Particular pharmaceutical compositions comprise an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof, and a second active agent or ingredient.

COMPOSTOS IMUNOMODULADORESIMMUNOMODULATING COMPOUNDS

Os compostos utilizados no invento incluem compostos que são racémicos, estereoisomericamente enriquecidos ou estereoisomericamente puros. Em algumas concretizações, estão incluídos os sais, solvatos (por exemplo, hidratos) e clatratos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos preferidos utilizados no invento são pequenas moléculas orgânicas que possuem um peso molecular inferior a cerca de 1000 g/mol, e não são proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligossacáridos ou outras macromoléculas.The compounds used in the invention include compounds which are racemic, stereoisomerically enriched or stereoisomerically pure. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salts, solvates (e.g., hydrates) and clathrates are included. Preferred compounds used in the invention are small organic molecules having a molecular weight of less than about 1000 g / mol, and are not proteins, peptides, oligonucleotides, oligosaccharides or other macromolecules.

Tal como aqui utilizados e excepto indicação em contrário, os termos "compostos imunomoduladores" e "IMiDs®" (Celgene Corporation) compreendem pequenas moléculas orgânicas que inibem marcadamente o TNF-α, a ΙΙ,ΐβ e a IL12 de monócitos induzidas por LPS e inibem parcialmente a produção de IL6. Os compostos imunomoduladores específicos do invento estão discutidos abaixo. "O composto imunomodulador do invento" refere-se a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (lenalidomida, também conhecida por Revlimid® ou Revimid®) . O composto 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona tem a seguinte estrutura quimica: 6 ΕΡ 2 046 331/ΡΤAs used herein and unless otherwise indicated, the terms " immunomodulatory compounds " and " IMiDs " (Celgene Corporation) comprise small organic molecules that markedly inhibit TNF-α, ΙΙ, ΐβ and IL12 from monocytes induced by LPS and partially inhibit IL6 production. Specific immunomodulatory compounds of the invention are discussed below. " The immunomodulatory compound of the invention " refers to 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (lenalidomide, also known as Revlimid® or Revimid®). The 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2,6-dione compound has the following chemical structure: θ 2 046 331 / ΡΤ

Encontram-se aqui também descritos compostos imunomoduladores que incluem derivados ciano e carboxi de estirenos substituídos, como aqueles descritos na patente U.S. 5,929,117; l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas, como sejam aquelas descritas na patente U.S. n.° 5,874,448; as 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-isoindolinas tetra-substituídas descritas na patente U.S. n.° 5,798,368; 1-oxo e l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas, incluindo, embora não limitadas, aquelas descritas na patente U.S. n.° 5,635,517; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindóis substituídos, tais como aqueles descritos na patente U.S. n.° 6,281,230 e n.° 6,316,471; uma classe de amidas cíclicas não polipeptídicas descritas na patente U.S. n.° 5,698,579 e n.° 5,877,200; análogos da talidomida, incluindo produtos da hidrólise, metabolitos e precursores da talidomida, como sejam aqueles descritos na patente U.S. n.° 5,593,990; n.° 5,629,327 e n.° 6,071,948 concedidas a D'Amato; e compostos isoindol-imida, como aqueles descritos na publicação de patente U.S. n.° 2003/0096841 e no pedido internacional PCT/US01/50401 (publicação internacional n.° WO 02/059106). Os compostos imunomoduladores do invento não incluem a talidomida.Also described herein are immunomodulatory compounds which include cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, such as those described in U.S. Patent 5,929,117; 1-oxo-2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) isoindolines and 1,3-dioxo-2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) isoindolines, those disclosed in U.S. Patent No. 5,874,448; the tetra-substituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxo-isoindolines described in U.S. Patent No. 5,798,368; 1-oxo and 1,3-dioxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindolines, including but not limited to those described in U.S. Patent No. 5,635,517; Substituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and substituted 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindols, such as those described in U.S. Patent No. 6,281,230 and no. 6,316,471; a class of non-polypeptide cyclic amides described in U.S. Patent No. 5,698,579 and 5,877,200; analogues of thalidomide, including hydrolysis products, metabolites and thalidomide precursors, such as those described in U.S. Patent No. 5,593,990; Nos. 5,629,327 and 6,071,948 issued to D'Amato; and isoindolimide compounds, such as those described in U.S. Patent Publication No. 2003/0096841 and in International Application PCT / US01 / 50401 (International Publication No. WO 02/059106). The immunomodulatory compounds of the invention do not include thalidomide.

Os compostos imunomoduladores do invento podem ser adquiridos comercialmente ou preparados de acordo com os métodos descritos nas patentes ou nas publicações de patentes aqui descritas (ver, por exemplo, patente U.S. n.° 5,635,517). Além disso, os compostos opticamente puros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos utilizando agentes de resolução conhecidos ou colunas quirais, bem como outras técnicas padrão de química orgânica sintética.The immunomodulatory compounds of the invention may be purchased commercially or prepared according to the methods described in the patents or in the patent publications described herein (see, e.g., U.S. Patent No. 5,635,517). In addition, optically pure compounds may be synthesized asymmetrically or resolved using known resolution agents or chiral columns, as well as other standard techniques of synthetic organic chemistry.

Tal como aqui utilizado e excepto indicação em contrário, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" engloba sais de adição de ácido e de base não tóxicos do composto a que o 7 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ termo se refere. Os sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos conhecidos na arte, que incluem, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o ácido metanossulfónico, o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido láctico, o ácido succinico, o ácido cítrico, o ácido málico, o ácido maleico, o ácido sórbico, o ácido aconítico, o ácido salicílico, o ácido ftálico, o ácido embólico e o ácido enântico.As used herein and unless otherwise indicated, the term " pharmaceutically acceptable salt " comprises non-toxic acid addition and base addition salts of the compound to which the term refers. Acceptable non-toxic acid addition salts include those derived from organic or inorganic acids or bases known in the art, which include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, maleic acid, sorbic acid, aconitic acid, salicylic acid, phthalic acid, embolic acid and enanthic acid .

Os compostos que são de natureza acídica são capazes de formar sais com várias bases farmaceuticamente aceitáveis. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis destes compostos acídicos são aquelas que formam sais de adição de base não tóxicos, isto é, sais contendo catiões farmacologicamente aceitáveis como sejam os sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos e, em particular, os sais de cálcio, magnésio, sódio ou potássio. As bases orgânicas adequadas incluem a N,N-dibenziletilenodiamina, a cloroprocaína, a colina, a dietanolamina, a etilenodiamina, a meglumina (N-metilglucamina), a lisina e a procaína. O composto imunomodulador do invento contém um centro quiral e, por conseguinte, pode existir como uma mistura racémica dos enantiómeros Re S. Este invento abrange a utilização de formas estereoisomericamente puras deste composto, assim como a utilização de misturas daquelas formas. Por exemplo, é possível utilizar no invento misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais dos enantiómeros. Estes isómeros poderão ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos utilizando técnicas padrão, tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . 8 ΕΡ 2 046 331/ΡΤCompounds which are acidic in nature are capable of forming salts with various pharmaceutically acceptable bases. The bases which may be used to prepare the pharmaceutically acceptable base addition salts of these acidic compounds are those which form non-toxic base addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable cations such as the alkali metal or alkaline earth metal salts, and in particular the calcium, magnesium, sodium or potassium salts. Suitable organic bases include N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), lysine and procaine. The immunomodulatory compound of the invention contains a chiral center and can therefore exist as a racemic mixture of the Re S. enantiomers. This invention encompasses the use of stereoisomerically pure forms of this compound, as well as the use of mixtures of those forms. For example, it is possible to use in the invention mixtures comprising equal or unequal amounts of the enantiomers. These isomers may be synthesized asymmetrically or resolved using standard techniques, such as chiral columns or chiral resolution agents. See, for example, Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). 8 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

Tal como aqui utilizado e excepto indicação em contrário, o termo "estereoisomericamente puro" designa uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e está substancialmente isenta de outros estereoisómeros desse composto. Por exemplo, uma composição estereoisomericamente pura de um composto que possui um centro quiral estará substancialmente isenta do enantiómero oposto do composto. Uma composição estereoisomericamente pura de um composto que possui dois centros quirais estará substancialmente isenta de outros diastereoisómeros do composto. Um composto estereoisomericamente puro tipico compreende mais de cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 20% em peso de outros estereoisómeros do composto, mais preferencialmente mais de cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ainda mais preferencialmente mais de cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 5% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais preferencialmente ainda mais de cerca de 97% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto. Tal como aqui utilizado e excepto indicação em contrário, o termo "estereoisomericamente enriquecido" designa uma composição que compreende mais de cerca de 60% em peso de um estereoisómero de um composto, preferencialmente mais de cerca de 70% em peso, mais preferencialmente mais de cerca de 80% em peso de um estereoisómero de um composto. Tal como aqui utilizado e excepto indicação em contrário, o termo "enantiomericamente puro" designa uma composição estereoisomericamente pura de um composto que possui um centro quiral. De forma similar, o termo "estereoisomericamente enriquecido" designa uma composição estereoisomericamente enriquecida de um composto que possui um centro quiral. Por outras palavras, o invento compreende a utilização do enantiómero R ou S do composto imunomodulador. É de salientar que caso exista uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome atribuído a essa estrutura, a estrutura representada deverá receber maior ponderação. Adicionalmente, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma porção de uma estrutura não estiver indicada, por exemplo, com 9 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ linhas em negrito ou a tracejado, a estrutura ou porção da estrutura deverá ser interpretada como englobando todos os seus estereoisómeros.As used herein and unless otherwise indicated, the term " stereoisomerically pure " refers to a composition comprising a stereoisomer of a compound and is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereoisomerically pure composition of a compound having a chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereoisomerically pure composition of a compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereoisomers of the compound. A typical stereoisomerically pure compound comprises more than about 80% by weight of a stereoisomer of the compound and less than about 20% by weight of other stereoisomers of the compound, more preferably more than about 90% by weight of a stereoisomer of the compound and less than about 10% by weight of the other stereoisomers of the compound, even more preferably more than about 95% by weight of a stereoisomer of the compound and less than about 5% by weight of the other stereoisomers of the compound, more preferably of about 97% by weight of a stereoisomer of the compound and less than about 3% by weight of the other stereoisomers of the compound. As used herein and unless otherwise indicated, the term " stereoisomerically enriched " refers to a composition comprising more than about 60% by weight of a stereoisomer of a compound, preferably more than about 70% by weight, more preferably more than about 80% by weight of a stereoisomer of a compound. As used herein and unless otherwise indicated, the term " enantiomerically pure " designates a stereoisomerically pure composition of a compound having a chiral center. Similarly, the term " stereoisomerically enriched " designates a stereoisomerically enriched composition of a compound having a chiral center. In other words, the invention comprises the use of the R or S enantiomer of the immunomodulatory compound. It should be noted that if there is a discrepancy between a represented structure and a name attributed to that structure, the represented structure should receive more weight. In addition, if the stereochemistry of a structure or a portion of a structure is not indicated, for example, with bold or dashed lines, the structure or portion of the structure shall be interpreted as encompassing all their stereoisomers.

SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS O composto imunomodulador do invento pode ser utilizado juntamente ou combinado com outros compostos farmacologicamente activos ("segundos agentes ou ingredientes activos") no invento. Crê-se que determinadas combinações actuam sinergicamente no tratamento de tipos particulares de linfornas. Os compostos imunomoduladores do invento também podem actuar para aliviar os efeitos adversos associados a determinados segundos agentes activos, e alguns segundos agentes activos podem ser utilizados para aliviar os efeitos adversos associados aos compostos imunomoduladores do invento. É possivel utilizar um ou mais segundos ingredientes ou agentes activos no invento, juntamente com um composto imunomodulador do invento. Os segundos agentes activos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas orgânicas, organometálicas ou inorgânicas sintéticas).SECOND ACTIVE AGENTS The immunomodulatory compound of the invention may be used in conjunction with or combined with other pharmacologically active compounds (" second active agents ") in the invention. Certain combinations are believed to act synergistically in the treatment of particular types of lymph nodes. The immunomodulatory compounds of the invention may also act to alleviate the adverse effects associated with certain second active agents, and some second active agents may be used to alleviate the adverse effects associated with the immunomodulatory compounds of the invention. It is possible to use one or more second active ingredients or agents in the invention together with an immunomodulatory compound of the invention. The second active agents may be large molecules (e.g., proteins) or small molecules (e.g., organic, organometallic or inorganic synthetic molecules).

Os exemplos de agentes activos do tipo moléculas grandes incluem factores de crescimento hematopoiéticos, citoquinas e anticorpos monoclonais e policlonais. Os agentes activos do tipo moléculas grandes típicos são moléculas biológicas, tais como proteínas de ocorrência natural ou produzidas artificialmente. As proteínas que são particularmente úteis neste invento incluem as proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou a proliferação das células precursoras hematopoiéticas e das células poiéticas imunologicamente activas, in vitro ou in vivo. Outras estimulam a divisão e a diferenciação de progenitores eritróides dedicados em células in vitro e in vivo. As proteínas particulares incluem as interleucinas, como a il-2 (incluindo a il-ii recombinante ("rIL2") e a IL-2 da varíola de canário), a IL-10, a IL-12 e a IL-18; os interferões, como o interferão alfa-2a, o interferão alfa-2b, o interferão alfa-nl, o interferão alfa-n3, o interferão beta-la e o interferão gama-lb; os factores GM-CF e GM-CSF e a EPO. 10 ΕΡ 2 046 331/ΡΤExamples of large molecule active agents include hematopoietic growth factors, cytokines, and monoclonal and polyclonal antibodies. Typical large molecule active agents are biological molecules, such as naturally occurring or artificially produced proteins. Proteins which are particularly useful in this invention include proteins which stimulate the survival and / or proliferation of hematopoietic precursor cells and immunologically active poietic cells, in vitro or in vivo. Others stimulate the division and differentiation of dedicated erythroid progenitors into cells in vitro and in vivo. Particular proteins include interleukins, such as IL-2 (including recombinant IL-2 (" rIL2 ") and canary pox IL-2), IL-10, IL-12 and IL-18 ; interferons, such as interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-1, interferon alfa-3, interferon beta-1a and interferon gamma-1b; the factors GM-CF and GM-CSF and EPO. 10 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

As proteínas particulares que podem ser utilizadas no invento incluem a filgrastim, que é comercializada nos Estados Unidos sob a designação comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, Califórnia); o sargramostim, que é comercializado nos Estados Unidos sob a designação comercial Leukine® (Immunex, Seattle, Washington); e a EPO recombinante, que é comercializada nos Estados Unidos sob a designação comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, Califórnia).Particular proteins that may be used in the invention include filgrastim, which is marketed in the United States under the trade designation Neupogen (Amgen, Thousand Oaks, California); sargramostim, which is marketed in the United States under the trade name Leukine (Immunex, Seattle, Washington); and recombinant EPO, which is marketed in the United States under the trade name Epogen (Amgen, Thousand Oaks, California).

As formas recombinantes e mutadas do factor GM-CSF podem ser preparadas da forma descrita nas patentes U.S. n.os 5,391,485; 5,393,870 e 5,229,496. As formas recombinantes e mutadas do factor G-CSF podem ser preparadas da forma descrita nas patentes U.S. n.os 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823 e 5,580,755.Recombinant and mutated forms of GM-CSF factor can be prepared as described in U.S. Patent Nos. 5,391,485; 5,393,870 and 5,229,496. Recombinant and mutated forms of the G-CSF factor can be prepared as described in U.S. Patent Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823 and 5,580,755.

Este invento compreende a utilização de proteínas nativas, de ocorrência natural e recombinantes. O invento compreende adicionalmente mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas de ocorrência natural que apresentam, in vivo, pelo menos alguma da actividade farmacológica das proteínas em que se baseiam. Os mutantes incluem as proteínas que possuem um ou mais resíduos de aminoácidos que diferem dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Estão também abrangidas pelo termo "mutantes" as proteínas que não possuem as porções hidrato de carbono normalmente presentes nas suas formas de ocorrência natural (por exemplo, as formas não glicosiladas). Os derivados incluem derivados peguilados e proteínas de fusão, tais como as proteínas formadas pela fusão de IgGl ou IgG3 com a proteína ou a porção activa da proteína de interesse. Ver, por exemplo, Penichet, M.L. & Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).This invention comprises the use of native, naturally occurring and recombinant proteins. The invention further comprises mutants and derivatives (e.g., modified forms) of naturally occurring proteins which exhibit, in vivo, at least some of the pharmacological activity of the proteins upon which they are based. Mutants include proteins having one or more amino acid residues that differ from the corresponding residues in the naturally occurring forms of the proteins. They are also encompassed by the term " mutants " proteins which lack the carbohydrate moieties normally present in their naturally occurring forms (e.g., non-glycosylated forms). Derivatives include pegylated derivatives and fusion proteins, such as proteins formed by the fusion of IgG1 or IgG3 with the protein or the active portion of the protein of interest. See, for example, Penichet, M.L. & Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001).

Os anticorpos que podem ser utilizados em combinação com os compostos do invento incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Os exemplos de anticorpos incluem trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) e G250. Os compostos do invento também podem ser 11 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ combinados com, ou utilizados em combinação com, anticorpos anti-TNFa.Antibodies that may be used in combination with the compounds of the invention include monoclonal and polyclonal antibodies. Examples of antibodies include trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin ™), pertuzumab (Omnitarg ™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) and G250. The compounds of the invention may also be combined with or used in combination with anti-TNFα antibodies.

Os agentes activos do tipo moléculas grandes poderão ser administrados sob a forma de vacinas anticancerosas. Por exemplo, as vacinas que segregam, ou causam a secreção de, citoquinas como IL-2, G-CSF e GM-CSF podem ser utilizadas no invento. Ver, por exemplo, Emens, L.A. et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).The active agents of the large molecule type may be administered in the form of anti-cancer vaccines. For example, vaccines that secrete, or cause secretion of, cytokines such as IL-2, G-CSF and GM-CSF may be used in the invention. See, for example, Emens, L.A. et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3 (1): 77-84 (2001).

Em uma concretização do invento, o agente activo do tipo molécula grande reduz, elimina ou previne um efeito adverso associado à administração de um composto imunomodulador do invento. Dependendo do composto imunomodulador particular do invento e da doença ou perturbação em tratamento, os efeitos adversos podem incluir letargia e sonolência, tonturas e hipotensão ortostática, neutropenia, infecções que resultam da neutropenia, acréscimo da carga virai de VIH, bradicardia, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica e ataques (por exemplo, convulsões da epilepsia). Um efeito adverso especifico é a neutropenia.In one embodiment of the invention, the active agent of the large molecule type reduces, eliminates or prevents an adverse effect associated with administration of an immunomodulatory compound of the invention. Depending on the particular immunomodulatory compound of the invention and the disease or disorder under treatment, adverse effects may include lethargy and drowsiness, dizziness and orthostatic hypotension, neutropenia, infections resulting from neutropenia, increased viral load of HIV, bradycardia, Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis and seizures (eg seizures of epilepsy). A specific adverse effect is neutropenia.

Os segundos agentes activos que são moléculas pequenas também podem ser utilizados para aliviar os efeitos adversos associados à administração de um composto imunomodulador do invento. Contudo, tal como algumas moléculas grandes, crê-se que muitos são capazes de proporcionar um efeito sinérgico quando são administrados com (por exemplo, antes, após ou simultaneamente) um composto imunomodulador do invento. Os exemplos de segundos agentes activos do tipo moléculas pequenas incluem agentes anticancerosos, antibióticos, agentes imunossupressores e esteróides.Second active agents which are small molecules may also be used to alleviate the adverse effects associated with administration of an immunomodulatory compound of the invention. However, like some large molecules, it is believed that many are capable of providing a synergistic effect when administered with (e.g., before, after or simultaneously) an immunomodulatory compound of the invention. Examples of second small molecule active agents include anticancer agents, antibiotics, immunosuppressive agents and steroids.

Os exemplos de agentes anticancerosos incluem acivicina, aclarrubicina, cloridrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafide, bizelesina, sulfato de bleomicina, bortezomib (Velcade®), brequinar sódico, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, 12 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, celecoxib (inibidor de COX-2), clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirrubicina, erbulozol, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etoposido, fosfato de etoposido, etoprine, cloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, iproplatina, irinotecano, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolide, cloridrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustine, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, pipossulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimero sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, esparsomicina, cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, taxotere, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, 13 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ mostarda de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina e cloridrato de zorrubicina.Examples of anticancer agents include acivicin, aclarubicin, acodazole hydrochloride, acronyne, adozelesine, aldesleucine, altretamine, ambomycin, ametantrone acetate, amsacrine, anastrozole, antramycin, asparaginase, asperlin, azacitidine, azetepa, azotomycin, batimastat, benzodepa, bicalutamide, bisantrene hydrochloride, bisnaphene dimesylate, bispaneine, bleomycin sulfate, bortezomib (Velcade®), sodium brequinar, bropyrimine, busulfan, cactinomycin, calusterone, caracemide, carbetimer, carmustine, carnitin hydrochloride, carzelesine, cedefingol, celecoxib (COX-2 inhibitor), chlorambucil, cyrolemycin, cisplatin, cladribine, crisnatol mesylate, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin hydrochloride, decitabine, dexormaplatin, dezaguanine, diaaguanine mesylate, diaziquone, docetaxel , doxorubicin, doxorubicin hydrochloride, droloxifene, droloxifene citrate, dromospropionate thiolone, duazomycin, edatrexate, eflornithine hydrochloride, elsamitrucin, enloplatin, enpromate, epipropidine, epirubicin hydrochloride, erbulozol, esorubicin hydrochloride, estramustine, estramustine sodium phosphate, ethanidazole, etoposide, etoposide phosphate, etoprine, fadrozole hydrochloride, fazarabine , fenretinide, floxuridine, fludarabine phosphate, fluorouracil, flurocitabine, fosquidone, fostriecin sodium, gemcitabine, gemcitabine hydrochloride, hydroxyurea, idarubicin hydrochloride, ifosfamide, ilmofosine, iproplatin, irinotecan, irinotecan hydrochloride, lanreotide acetate, letrozole acetate, leuprolide, liarozol hydrochloride, lometrexol sodium, lomustine, losoxantrone hydrochloride, masoprocol, maytansine, mecloretamine hydrochloride, megestrol acetate, melengestrol acetate, melphalan, menogaril, mercaptopurine, methotrexate, methotrexate, metoprine, meturedepa, mitindomide, mitocarcin, mitokycin, mitomycin, mitomycin, mitosper, mitotane, mitoxantrone hydrochloride, mycophenolic acid, nocodazole, nogalamycin, ormaplatin, oxysurane, paclitaxel, pegaspargase, peliomycin, pentamustine, peplomycin sulfate, perfosfamide, pipobromane, piposulfan, pyroxantrone hydrochloride, plicamycin, plomestane, porfimer sodium, porfiromycin, prednimustine, procarbazine hydrochloride, puromycin, puromycin hydrochloride, pyrazofine, riboprine, safingol, safingol hydrochloride, semustine, simtrazene, sodium sparphosate, sparpromycin, spirogermium hydrochloride, spiromustine, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenoc, talisomycin, tecogalan sodium, taxotere, tegafur, teloxantrone hydrochloride, temoporphine, teniposide, teroxirone, testolactone, thiamiprine, thioguanine, thiotepa, thiazofurine, tirapazamine, toremifene citrate, trestolone acetate, triciribine phosphate, trimetrexate, trimetrexate glucuronate, triptorelin, tubulozol hydrochloride, 13 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ mostar urecile, uredepa, vapreotide, verteporfin, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine, vindesine sulfate, vinepidine sulfate, vinglicinate sulfate, vinleurosine sulfate, vinorelbine tartrate, vinrosidine sulfate, vinzolidine sulfate, vorozole, zeniplatin, zinostatin, and zorubicin hydrochloride.

Outros fármacos anticancerosos incluem 20-epi-l,25-di-hidroxivitamina d3, 5-etiniluracilo, abiraterona, aclarrubicina, acilfulveno, adecipenol, adozelesina, aldesleucina, antagonistas de ALL-TK, altretamina, ambamustina, amidox, amifostina, ácido aminolevulinico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografolida, inibidores da angiogénese, antagonista D, antagonista G, antarelix, proteína morfogenética antidorsalizante 1, antiandrogénio para o carcinoma prostático, antiestrogénio, antineoplaston, oligonucleótidos anti-senso, glicinato de afidicolina, moduladores dos genes da apoptose, reguladores da apoptose, ácido apurínico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina-desaminase, asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azasetron, azatoxina, azatirosina, derivados de bacatina III, balanol, batimastat, antagonistas de BCR/ABL, benzoclorinas, benzoílestaurosporina, derivados beta-lactâmicos, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inibidor de bFGF, bicalutamida, bisantreno, bisaziridinilespermina, bisnafide, bistrateno A, bizelesina, breflato, bropirimina, budotitano, butionina sulfoximina, calcipotriol, calfostina C, derivados de camptotecina, capecitabina, carboxamida-amino-triazol, carboxiamidotriazol, CaRest M3, CARN 700, inibidor derivado da cartilagem, carzelesina, inibidores da caseina-quinase (ICOS), castanoespermina, cecropina B, cetrorelix, clorinas, cloroquinoxalina sulfonamida, cicaprost, cis-porfirina, cladribina, análogos do clomifeno, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4, análogo da combretastatina, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, cicloplatam, cipemicina, ocfosfato de citarabina, factor citolítico, citostatina, dacliximab, decitabina, desidrodidemnina B, deslorelina, dexametasona, dexifosfamida, dexrazoxano, dexverapamil, diaziquona, didemnina B, didox, dietilnorespermina, di-hidro-5- 14 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ azacitidina, 9-di-hidrotaxol, dioxamicina, irsogladina, itasetron, lamelarina-N, de lentinan, da leucemia, estrogénio + análogo de difenilespiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, droloxifeno, dronabinol, duocarmicina SA, ebselen, ecomustina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, elemeno, emitefur, epirrubicina, epristerida, análogo da estramustina, agonistas de estrogénio, antagonistas de estrogénio, etanidazol, fosfato de etoposido, exemestano, fadrozol, fazarabina, fenretinide, filgrastim, finasteride, flavopiridol, flezelastina, fluasterone, fludarabina, cloridrato de fluorodaunorrunicina, forfenimex, formestano, fostriecina, fotemustina, texafirina de gadolínio, nitrato de gálio, galocitabina, ganirelix, inibidores de gelatinase, gemcitabina, inibidores da glutationa, hepsulfam, heregulina, hexametileno-bisacetamida, hipericina; ácido ibandrónico, idarrubicina, idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilomastat, imatinib (por exemplo, Gleevec®), imiquimod, péptidos imunoestimulantes, inibidor do receptor do factor de crescimento análogo à insulina de tipo 1, agonistas de interferões, interferões, interleucinas, iobenguano, iododoxorrubicina, 4-ipomeanol, iroplact, isobengazol, iso-homo-halicondrina B, jasplaquinolida, kahalalido F, triacetato de lanreotide, leinamicina, lenograstim, sulfato leptolestatina, letrozol, factor de inibição interferão-alfa de leucócitos, leuprolide + progesterona, leuprorelin, levamisol, liarozol, poliaminas lineares, péptido dissacárido lipofílico, compostos de platina lipofílicos, lissoclinamida 7, lobaplatina, lombricina, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, loxoribina, lurtotecan, texafirina de lutécio, lisofilina, péptidos líticos, maitansina, manostatina A, marimastat, masoprocol, maspin, inibidores da matrilisina, inibidores da metaloproteinase da matriz, menogaril, merbarona, meterelina, metioninase, metoclopramida, inibidor de MIF, mifepristona, miltefosina, mirimostim, mitoguazona, mitolactol, análogos de mitomicina, mitonafida, mitotoxina factor de crescimento dos fibroblastos-saporina, mitoxantrona, mofaroteno, molgramostim, Erbitux - gonadotrofina coriónica humana, lípido A monofosforilo + parede celular de micobactéria sk, mopidamol, agente anticancro de mostarda, micaperóxido B, extracto de parede celular micobacteriana, miriaporone, N-acetildinalina, benzamidas N-substituídas, nafarelina, nagrestip, naloxona + 15 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ pentazocina, napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatina, nemorrubicina, ácido neridrónico, nilutamida, nisamicina, moduladores de óxido nítrico, antioxidante nitróxido, nitrulina, oblimersen (Genasense®), 06-benzilguanina, octreótido, oquicenona, oligonucleótidos, onapristona, ondansetron, oracina, indutor de citoquinas oral, ormaplatina, osaterona, oxaliplatina, oxaunomicina, paclitaxel, análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel, palauamina, palmitoíl-rizoxina, ácido pamidrónico, panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazeliptina, pegaspargase, peldesina, polissulfato sódico de pentosano, pentostatina, pentrozol, perflubron, perfosfamida, álcool perílico, fenazinomicina, fenilacetato, inibidores da fosfatase, picibanil, cloridrato de pilocarpina, pirarrubicina, piritrexim, placetin A, placetin B, inibidor do activador de plasminogénio, complexo de platina, compostos de platina, complexo de platina-triamina, porfímero sódico, porfiromicina, prednisona, propil-bis-acridona, prostaglandina J2, inibidores de proteassoma, modulador imune baseado na proteína A, inibidor da proteína quinase C, inibidores da proteína quinase C - microalgas, inibidores de proteínas tirosina-fosfatases, inibidores da fosforilase de nucleósidos de purina, purpurinas, pirazoloacridina, conjugado de polioxietileno e hemoglobina piridoxilada, antagonistas de raf, raltitrexed, ramosetron, inibidores da farnesil-transferase da proteína ras, inibidores de ras, inibidor de ras-GAP, reteliptina desmetilada, etidronato e rénio 186Re, rizoxina, ribozimas, retinamida RII, rohituquina, romurtida, roquinimex, rubiginona Bl, ruboxil, safingol, saintopina, SarCNU, sarcofitol A, sargramostim, miméticos de SDI-1, semustina, inibidor derivado de células senescentes 1, oligonucleótidos senso, inibidores de transdução de sinal, sizofirano, sobuzoxano, borocaptato de sódio, fenilacetato de sódio, solverol, proteína de ligação da somatomedina, sonermina, ácido esparfósico, espicamicina D, espiromustina, esplenopentina, espongistatina 1, esqualamina, estipiamida, inibidores de estromelisina, sulfinosina, antagonista superactivo do péptido intestinal vasoactivo, suradista, suramina, swainsonina, talimustina, metiodida de tamoxifeno, tauromustina, tazaroteno, tecogalan sódico, tegafur, telurapirílio, inibidores da telomerase, temoporfina, teniposido, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, taliblastina, tiocoralina, trombopoietina, mimético da trombopoietina, 16 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ timalfasina, agonista do receptor da timopoietina, timotrinano, hormona estimulante da tiróide, etiletiopurpurina de estanho, tirapazamina, dicloreto de titanoceno, topsentina, toremifeno, inibidores da tradução, tretinoína, triacetiluridina, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tropisetron, turosterida, inibidores de tirosina-quinases, tirfostinas, inibidores de UBC, ubenimex, factor inibidor do crescimento derivado do seio urogenital, antagonistas do receptor da uroquinase, vapreotida, variolina B, velaresol, veramina, verdins, verteporfina, vinorelbina, vinxaltina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatina, zilascorb e zinostatina estimalamero.Other anticancer drugs include 20-epi-1,25-dihydroxyvitamin d3,5-ethynyluracil, abiraterone, aclarubicin, acylfulvene, adecipenol, adozelesine, aldesleucine, ALL-TK antagonists, altretamine, ambamustine, amidox, amifostine, aminolevulinic acid, amrubicin, amsacrine, anagrelide, anastrozole, andrografolide, angiogenesis inhibitors, D antagonist, G antagonist, antarelix, antidorsalizing morphogenetic protein 1, antiandrogen for prostatic carcinoma, antiestrogen, antineoplaston, antisense oligonucleotides, aphidicolin glycinate, apoptosis, apoptosis regulators, apurinic acid, ara-CDP-DL-PTBA, arginine deaminase, asulacrine, atamestane, atrimustine, axinastatin 1, axinastatin 2, axinastatin 3, azasetron, azatoxin, azathioxin, azathioprine derivatives, baccatin III, balanol, batimastat , BCR / ABL antagonists, benzoclorines, benzoylstaurosporine, beta-lactam derivatives, beta-alethine, beta-chanine B, betulic acid bismethine, bropyrimine, budotihine, budotitan, bionuthyne, bionuthyne, bionuthine, calcipotriol, calphostin C, camptothecin derivatives, capecitabine, carboxamide-amino-triazole, carboxyamidotriazole, CaRest M3, benzofuran, CARN 700, cartilin-derived inhibitor, carzelesin, casein kinase inhibitors (ICOS), casanospermine, cecropin B, cetrorelix, chlorines, chloroquinoxaline sulfonamide, cicaprost, cis-porphyrin, cladribine, clomiphene analogs, clotrimazole, colismicin A, colismicin B , cyclosothesin A, cyclosplatin, cyclopentadine, cyclopentadine, cypromazine, cytarabine occipide, cytolytic factor, cytostatin, dacliximab, decitabine, dehydrodidemnin B, deslorelin B, deslorelin B, deslorelin B, dexamethasone, dexifosfamide, dexrazoxane, dexverapamil, diaziquone, didemnin B, didox, diethylnorespermine, d dihydrotaxol, dioxamycin, irsogladin, itasetron, lamellarine-N, lentinan, leukemia, estrogen + diphenylsipromustine analogue, docetaxel, docosanol, dolasetron, doxifluridine , doxorubicin, droloxifene, dronabinol, duocarmycin SA, ebselen, ecomustine, edelfosine, edrecolomab, eflornithine, elemeno, emitefur, epirubicin, eprysteride, estramustine analogue, estrogen agonists, estrogen agonists, ethanidazole, etoposide phosphate, exemestane, fadrozole, Finasteride, fenretinide, filagrastim, finasteride, flavopiridol, flezelastine, fluasterone, fludarabine, fluorodaunorrunicin hydrochloride, forfenimex, formestane, fostriecin, fotemustine, gadolinium texaphyrin, gallium nitrate, galocitabine, ganirelix, gelatinase inhibitors, gemcitabine, glutathione inhibitors, hepsulfam, heregulin, hexamethylene bisacetamide, hypericin; ibandronic acid, idarubicin, idoxifene, idramantone, ilmofosine, ilomastat, imatinib (eg Gleevec®), imiquimod, immunostimulatory peptides, type 1 insulin-like growth factor receptor inhibitor, interferon agonists, interferons, interleukins, iobenguan , iododoxorrubicin, 4-ipomeanol, iroplact, isobengazole, iso-homohalidondrin B, jasplaquinolide, kahalalide F, lanreotide triacetate, leinamycin, lenograstim, leptolestatin sulfate, letrozole, leukocyte interferon-alpha inhibition factor, leuprolide + progesterone, leuprorelin , levamisole, liarozole, linear polyamines, lipophilic disaccharide peptide, lipophilic platinum compounds, lysoclinamide 7, lobaplatin, lombricin, lometrexol, lonidamine, losoxantrone, loxoribine, lurtotecan, luteophylline texaphyrin, lysophylline, lytic peptides, maytansine, manostatin A, marimastat, masoprocol, maspin, matrilisin inhibitors, matrix metalloproteinase inhibitors, menog aryl, merbarone, metoelin, methioninase, metoclopramide, MIF inhibitor, mifepristone, miltefosine, myrimostim, mitoguazone, mitolactol, mitomycin analogues, mitonafide, fibroblast growth factor mitotoxin, mitoxantrone, mofarotene, molgramostim, human chorionic Erbitux-gonadotrophin , monophosphoryl lipid A + mycobacterium cell wall sk, mopidamol, mustard anticancer agent, myaperoxide B, mycobacterial cell wall extract, miriaporone, N-acetylidinaline, N-substituted benzamides, nafarelin, nagrestip, naloxone + 15 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ pentazocine, napavine, nafterpine, nartograsthine, nemorubicin, neridronic acid, nilutamide, nysamycin, nitric oxide modulators, antioxidant nitroxide, nitrulline, oblimersen (Genasense®), 06-benzylguanine, octreotide, ochicenone, oligonucleotides, onapristone, ondansetron, oracin, oral cytokine inducer, ormaplatin, osaterone, oxaliplatin, oxaunomycin, paclitax paclitaxel analogs, paclitaxel derivatives, palauamine, palmitoyl-rhizoxin, pamidronic acid, panaxitriol, panomifene, parabactin, pazeliptin, pegaspargase, peldesin, pentosan sodium polysulfate, pentostatin, pentrozol, perflubron, perphamphamide, peryl alcohol, phenazinomycin, phenylacetate , inhibitors of phosphatase, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, piritrexim, placetin A, placetin B, plasminogen activator inhibitor, platinum complex, platinum compounds, platinum-triamine complex, porfimer sodium, porphyromycin, prednisone, propyl- bis-acridone, prostaglandin J2, proteasome inhibitors, protein A-based immune modulator, protein kinase C inhibitor, protein kinase C-microalgae inhibitors, protein tyrosine phosphatase inhibitors, purine nucleoside phosphorylase inhibitors, purpurins, pyrazoloacridine , polyoxyethylene conjugate and pyridoxylated hemoglobin, raf antagonists, rtititrexed, ramosetron, ras protein farnesyl transferase inhibitors, ras inhibitors, ras-GAP inhibitor, demethylated reteliptin, etidronate and rhenium 186Re, rhizoxin, ribozymes, retinamide RII, rohituquine, romurtide, roquinimex, rubiginone Bl, ruboxil, safingol, , SarcNU, Sarcophyte A, sargramostim, SDI-1 mimetics, semustine, senescent cell-derived inhibitor 1, sense oligonucleotides, signal transduction inhibitors, sizofirane, sobuzoxane, sodium borocaptate, sodium phenylacetate, solverol, somatomedine, spermine, sphalic acid, spicamycin D, spiromustine, splenopentine, spongistatin 1, squalamine, strymycin, stromelysin inhibitors, sulfinosine, vasoactive intestinal peptide, suradista, suramin, swainsonine, thalimustine, tamoxifen methiodide, tauromustine, tazarotene, tecogalan sodium, tegafur, telurapiril, telomerase inhibitors, temoporfin, teniposide, tetrachloride decaidoxine, tetrazomine, thalisoplastin, thiocoralin, thrombopoietin, thrombopoietin mimetic, thymolphasin, thymophasin receptor agonist, thymotinin, thyroid stimulating hormone, tin ethylenepurpurin, tirapazamine, titanocene dichloride, topsentin, toremifene, tritiribine, trimetrexate, triptorelin, tropisetron, turosteride, tyrosine kinase inhibitors, tyfostines, UBC inhibitors, ubenimex, urogenital sinus growth inhibitory factor, urokinase receptor antagonists, vapreotide, varioline B, velaresol, veramain, verdins, verteporfin, vinorelbine, vinxaltine, vitaxin, vorozole, zanoterone, zeniplatin, zilascorb and zinostatin esmalamero.

Os segundos agentes activos específicos incluem rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteróides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorin, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferão-alfa, interferão-alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossómica, citarabina, doxetaxol, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronate, biaxin, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénio, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac e etoposido.The second specific active agents include rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melphalan, dexamethasone (Decadron®), steroids, gemcitabine, cisplatin, temozolomide, etoposide, cyclophosphamide, temodar, carboplatin, procarbazine, gliadel, tamoxifen, topotecan, methotrexate, Arisa®, taxol, fluorouracil, leucovorin, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon-alpha, pegylated interferon-alpha (eg PEG INTRON-A), capecitabine, cisplatin, thiotepa, fludarabine , carboplatin, liposomal daunorubicin, cytarabine, doxetaxol, paclitaxel, vinblastine, IL-2, GM-CSF, dacarbazine, vinorelbine, zoledronic acid, palmitronate, biaxin, busulfan, prednisone, bisphosphonate, arsenic trioxide, vincristine, doxorubicin (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamycin, estramustine sodium phosphate (Emcyt®), sulindac and etoposide.

UTILIZAÇÕES DESTINADAS A TRATAMENTOSUTILIZATIONS FOR TREATMENTS

Este invento compreende utilizações para tratar o linfoma de células do manto, LCM, e qualquer tipo dos linfomas de células do manto que pode ser observado ao microscópio (linfoma nodular, difuso, blástico e da zona do manto).This invention comprises uses for treating mantle cell lymphoma, LCM, and any type of mantle cell lymphomas which can be observed under the microscope (nodular, diffuse, blast, and mantle lymphoma).

Tal como aqui utilizado, excepto indicação em contrário, o termo "tratar" refere-se à administração de um composto do invento, ou de outro agente activo adicional, após o início dos sintomas do cancro particular. 17 ΕΡ 2 046 331/ΡΤAs used herein, unless otherwise noted, the term " treat " refers to the administration of a compound of the invention, or other additional active agent, upon the onset of the particular cancer symptoms. 17 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

Tal como aqui utilizado, o termo "cancro" inclui os tumores sólidos e os tumores transportados pelo sangue. O termo "cancro" refere-se à doença dos tecidos cutâneos, órgãos, sangue e vasos, incluindo os cancros da bexiga, ósseo ou do sangue, do cérebro, da mama, do colo do útero, do peito, do cólon, do endométrio, do esófago, do olho, da cabeça, do rim, do fígado, dos gânglios linfáticos, do pulmão, da boca, do pescoço, dos ovários, do pâncreas, da próstata, do recto, do estômago, dos testículos, da garganta e do útero. 0 termo "linfoma" refere-se a um grupo heterogéneo de neoplasmas que surge nos sistemas reticuloendotelial e linfático. 0 linfoma não-Hodgkin (LNH) refere-se a uma proliferação monoclonal maligna das células linfóides em locais do sistema imune, incluindo os gânglios linfáticos, a medula óssea, o baço, o fígado e o tracto gastrintestinal. O LNH inclui o linfoma de células do manto, LCM, o linfoma linfocitico de diferenciação intermédia, o linfoma linfocítico intermédio, LLI, o linfoma linfocitico difuso pouco diferenciado, LPD, o linfoma centrocitico, o linfoma difuso de pequenas células clivadas, LDPCC, o linfoma folicular e qualquer tipo dos linfomas de células do manto que pode ser observado ao microscópio (linfoma nodular, difuso, blástico e da zona do manto). 0 termo "recidiva" refere-se a uma situação em que os doentes que tiveram uma remissão do cancro após terapia apresentam um retorno das células linfóides nos sistemas imunes. 0 termo "refractário ou resistente" refere-se a uma circunstância em que os doentes, mesmo após tratamento intensivo, possuem células linfóides residuais nos sistemas imunes.As used herein, the term " cancer " includes solid tumors and bloodborne tumors. The term " cancer " refers to the disease of cutaneous tissues, organs, blood and vessels, including cancers of the bladder, bone or blood, brain, breast, cervix, breast, colon, endometrium, esophagus, eye, head, kidney, liver, lymph nodes, lung, mouth, neck, ovaries, pancreas, prostate, rectum, stomach, testicles, throat and uterus. The term " lymphoma " refers to a heterogeneous group of neoplasms arising in the reticuloendothelial and lymphatic systems. Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) refers to a malignant monoclonal proliferation of lymphoid cells at sites of the immune system, including lymph nodes, bone marrow, spleen, liver and gastrointestinal tract. NHL includes mantle cell lymphoma, LCM, intermediate differentiation lymphocytic lymphoma, intermediate lymphocytic lymphoma, LLI, low diffuse lymphocytic lymphoma, LPD, centrocitic lymphoma, diffuse small cell lymphoma, LDPCC, follicular lymphoma and any type of mantle cell lymphoma that can be seen under the microscope (nodular, diffuse, blastoma, and mantle lymphoma). The term " relapse " refers to a situation in which patients who have had cancer remission after therapy show a return of lymphoid cells in the immune systems. The term " refractory or resistant " refers to a circumstance in which patients, even after intensive treatment, have residual lymphoid cells in the immune systems.

Este invento abrange utilizações para tratar doentes que receberam tratamento prévio para o cancro, mas que não respondem às terapias habituais, assim como aqueles que não receberam qualquer tratamento prévio. O invento também compreende utilizações para tratar doentes independentemente da idade do doente, embora alguns cancros sejam mais comuns em determinados grupos etários. O invento inclui adicionalmente utilizações para tratar doentes que foram submetidos a cirurgia numa tentativa de tratar o cancro em questão, assim 18 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ como aqueles que não o foram. Como os doentes com cancro apresentam manifestações clínicas heterogéneas e resultados clínicos variáveis, o tratamento administrado a um doente poderá variar dependendo do seu prognóstico. O médico qualificado será capaz de determinar facilmente, sem uma experimentação desmedida, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia e tipos de terapias padrão não baseadas em fármacos que podem ser utilizados eficazmente para tratar um doente individual com cancro.This invention encompasses uses for treating patients who have received prior treatment for cancer but who do not respond to the usual therapies as well as those who have not received any prior treatment. The invention also comprises uses for treating patients regardless of the age of the patient, although some cancers are more common in certain age groups. The invention further includes uses for treating patients who have undergone surgery in an attempt to treat the cancer in question, as well as those that have not. Since cancer patients have heterogeneous clinical manifestations and varying clinical outcomes, treatment given to a patient may vary depending on their prognosis. The skilled practitioner will be able to readily determine, without undue experimentation, specific side agents, types of surgery, and types of standard non-drug based therapies that can be effectively used to treat an individual patient with cancer.

As utilizações abrangidas por este invento compreendem a administração de um ou mais compostos imunomoduladores do invento, ou de um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, a um doente (por exemplo, um ser humano) que sofre, ou é propenso a sofrer, de linfoma de células do manto.The uses encompassed by this invention comprise the administration of one or more immunomodulatory compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof, to a patient (e.g. suffers, or is prone to suffering, from mantle cell lymphoma.

Em uma concretização do invento, um composto imunomodulador do invento pode ser administrado oralmente e em doses diárias únicas ou divididas, numa quantidade compreendida entre 0,10 e 150 mg/dia. Em uma concretização preferida, a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) poderá ser administrada numa quantidade compreendida entre 0,10 e 150 mg por dia, entre 1 e 50 mg por dia, ou entre 5 e 25 mg por dia. As doses específicas diárias incluem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 , 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg por dia.In one embodiment of the invention, an immunomodulatory compound of the invention may be administered orally and in single or divided daily doses in an amount of from 0.10 to 150 mg / day. In a preferred embodiment, 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) may be administered in an amount of from 0 , 10 and 150 mg per day, between 1 and 50 mg per day, or between 5 and 25 mg per day. Specific daily doses include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 , 49 or 50 mg per day.

Em uma concretização preferida, a 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) poderá ser administrada numa quantidade compreendida entre 1 e 50 mg por dia, ou entre 5 e 25 mg por dia, a doentes com linfoma de células do manto (LCM).In a preferred embodiment, 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) may be administered in an amount of 1 and 50 mg per day, or between 5 and 25 mg per day, to patients with mantle cell lymphoma (LCM).

Em particular, a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) poderá ser administrada a doentes com linfoma de células do manto numa quantidade compreendida entre 1 e 50 mg por dia ou entre 5 e 25 mg por dia. Em uma concretização específica, a 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) 19 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ poderá ser administrada a doentes com linfoma de células do manto numa quantidade de cerca de 10, 15, 20, 25 ou 50 mg por dia. Em uma concretização especifica, o Revlimid® pode ser administrado numa quantidade de cerca de 25 mg por dia a doentes com linfoma de células do manto.In particular, 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) may be administered to patients with cloak in an amount of 1 to 50 mg per day or 5 to 25 mg per day. In a specific embodiment, the 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) 19 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ may be administered to patients with mantle cell lymphoma in an amount of about 10, 15, 20, 25 or 50 mg per day. In a specific embodiment, Revlimid® may be administered in an amount of about 25 mg per day to patients with mantle cell lymphoma.

Em uma concretização, a dose inicial recomendada de 3—(4— amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) é de 10 mg por dia. A dose pode ser escalada todas as semanas para 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 e 50 mg por dia. Os doentes que recebem uma dose inicial de 10 mg e que experimentam trombocitopenia ou neutropenia, a qual se desenvolve durante ou após as primeiras quatro semanas de inicio da terapia com Revlimid®, poderão ver a sua posologia ajustada de acordo com a contagem de plaquetas ou a contagem absoluta de neutrófilos (CAN).In one embodiment, the recommended starting dose of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) is 10 mg per day. The dose may be escalated every week to 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 and 50 mg per day. Patients receiving an initial dose of 10 mg and experiencing thrombocytopenia or neutropenia, which develops during or after the first four weeks of initiation of Revlimid® therapy, may see their dosing adjusted according to platelet count or the absolute neutrophil count (CAN).

TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM UM SEGUNDO AGENTE ACTIVOCOMBINATION THERAPY WITH A SECOND ACTIVE AGENT

As utilizações especificas do invento compreendem a administração de um composto imunomodulador do invento, ou de um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais segundos agentes activos e/ou em combinação com terapia de radiação, transfusões de sangue ou cirurgia. Os exemplos de compostos imunomoduladores do invento estão aqui descritos. Os exemplos de segundos agentes activos estão também aqui descritos . A administração de um composto imunomodulador do invento e dos segundos agentes activos a um doente pode dar-se simultânea ou sequencialmente e pela mesma ou por diferentes vias de administração. A adequabilidade de uma via de administração particular para um agente activo particular dependerá do agente activo em si (por exemplo, se este pode ou não ser administrado oralmente sem se decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e da doença em tratamento. Uma via de administração preferida para um composto imunomodulador do invento é a via oral. As vias de administração preferidas para os segundos agentes ou ingredientes activos do invento são conhecidas pelos peritos na arte. Ver, por exemplo, Physicians' Desk Reference (2006). 20 ΕΡ 2 046 331/ΡΤSpecific uses of the invention comprise the administration of an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof, in combination with one or more second active agents and / or in combination with radiation therapy, blood transfusions or surgery. Examples of immunomodulatory compounds of the invention are described herein. Examples of second active agents are also described herein. Administration of an immunomodulatory compound of the invention and the second active agents to a patient may occur simultaneously or sequentially and via the same or different routes of administration. The suitability of a particular route of administration to a particular active agent will depend on the active agent itself (for example, whether or not it can be administered orally without breaking down prior to entering the bloodstream) and the disease being treated. A preferred route of administration for an immunomodulatory compound of the invention is the oral route. Preferred routes of administration for the second active agents or ingredients of the invention are known to those skilled in the art. See, for example, Physicians' Desk Reference (2006). 20 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

Em uma concretização do invento, o segundo agente activo destina-se a ser administrado intravenosa ou subcutaneamente, uma ou duas vezes ao dia, numa quantidade compreendida entre 1 e 1000 mg, 5 e 500 mg, 10 e 375 mg ou 50 e 200 mg. A quantidade especifica do segundo agente activo dependerá do agente especifico utilizado, do tipo de doença em tratamento ou sob controlo, da gravidade e da fase da doença, e da(s) quantidade(s) de compostos imunomoduladores do invento e de quaisquer agentes activos adicionais opcionais administrados simultaneamente ao doente. Em uma concretização particular, o segundo agente activo é rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecano, dacarbazina, ácido trans-retinóico, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorrubicina, inibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorrelbina ou uma sua combinação.In one embodiment of the invention the second active agent is to be administered intravenously or subcutaneously once or twice daily in an amount of 1 to 1000 mg, 5 to 500 mg, 10 to 375 mg or 50 to 200 mg . The specific amount of the second active agent will depend on the specific agent used, the type of disease being treated or under control, the severity and stage of the disease, and the amount (s) of immunomodulatory compounds of the invention and any active agents additional doses administered simultaneously to the patient. In a particular embodiment, the second active agent is rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecan, dacarbazine, trans retinoic acid, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, dexamethasone, vincristine , doxorubicin, COX-2 inhibitor, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbine or a combination thereof.

Em uma concretização especifica, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado em combinação com rituximab a doentes com linfomas de células do manto. Em uma concretização especifica, o Revlimid® destina-se a ser administrado a doentes com linfoma de células do manto numa quantidade compreendida entre 5 e 25 mg por dia, em combinação com rituximab numa quantidade de 375 mg/m2 por perfusão intravenosa semanal.In a specific embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered in combination with rituximab to patients with mantle cell lymphomas. In a specific embodiment, Revlimid® is to be administered to patients with mantle cell lymphoma in an amount of 5-25 mg per day in combination with rituximab in an amount of 375 mg / m2 per weekly intravenous infusion.

Em uma concretização preferida, o Revlimid® destina-se a ser administrado sozinho ou em combinação com rituximab a doentes com linfoma de células do manto (LCM).In one preferred embodiment, Revlimid® is to be administered alone or in combination with rituximab to patients with mantle cell lymphoma (LCM).

Em outra concretização, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado sozinho ou em combinação com um segundo ingrediente activo como a vinblastina ou a fludarabina.In another embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered alone or in combination with a second active ingredient such as vinblastine or fludarabine.

Em outra concretização, o GM-CSF, o G-CSF ou a EPO destina-se a ser administrado subcutaneamente durante cerca de cinco dias num ciclo de quatro ou seis semanas, numa quantidade compreendida entre 1 e 750 mg/m2/dia, preferencialmente numa quantidade compreendida entre 25 e 500 mg/m2/dia, mais preferencialmente numa quantidade compreendida entre 50 e 250 mg/m2/dia, ainda mais 21 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ preferencialmente numa quantidade compreendida entre 50 e 200 mg/m2/dia. Numa determinada concretização, o factor GM-CSF poderá ser administrado intravenosamente numa quantidade compreendida entre 60 e 500 \iq/m2 ao longo de 2 horas, ou subcutaneamente numa quantidade compreendida entre 5 e 12 \iq/m2/ãia. Em uma concretização especifica, o factor G-CSF poderá ser administrado subcutaneamente numa quantidade inicial de 1 liq/kq/dia, podendo depois ser ajustado consoante o aumento das contagens de granulócitos totais. A dose de manutenção de G-CSF poderá ser administrada subcutaneamente numa quantidade de cerca de 300 (em doentes mais pequenos) ou 480 \Lg. Em uma determinada concretização, a EPO poderá ser administrada subcutaneamente numa quantidade de 10000 unidades, 3 vezes por semana. É também descrita uma utilização de aumento da dose de um fármaco ou agente anticanceroso que pode ser administrada segura e eficazmente a um doente, que compreende administrar a um doente (por exemplo, um ser humano) um composto imunomodulador do invento, ou um seu derivado, sal ou solvato (por exemplo, hidrato) farmaceuticamente aceitável. Os doentes que podem beneficiar desta utilização são aqueles que provavelmente sofrerão de um efeito adverso associado aos fármacos anticancerosos para tratar um cancro especifico do sangue, da pele, do tecido subcutâneo, dos gânglios linfáticos, do cérebro, do pulmão, do figado, dos ossos, do intestino, do cólon, do coração, do pâncreas, supra-renal, do rim, da próstata, da mama, colorrectal ou suas combinações. A administração de um composto imunomodulador do invento alivia ou reduz os efeitos adversos cuja gravidade é tal que, caso contrário, limitaria a quantidade de fármaco anticanceroso. É igualmente descrito que um composto imunomodulador do invento pode ser administrado oral e diariamente numa quantidade compreendida entre 0,10 e 150 mg, preferencialmente entre 1 e 50 mg, mais preferencialmente entre 5 e 25 mg, antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado à administração de um fármaco anticanceroso a um doente. Em uma concretização particular, um composto imunomodulador do invento é administrado em combinação com agentes específicos, tais como a heparina, a aspirina, a cumadina ou o G-CSF, para evitar os efeitos adversos que estão 22 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ associados aos fármacos anticancerosos, como sejam a neutropenia ou a trombocitopenia.In another embodiment, GM-CSF, G-CSF or EPO is to be administered subcutaneously for about five days in a four- or six-week cycle, in an amount of 1 to 750 mg / m 2 / day, preferably in an amount of from 25 to 500 mg / m 2 / day, more preferably in an amount of from 50 to 200 mg / m 2 / day, even more preferably from 50 to 200 mg / m 2 / day . In one embodiment, the GM-CSF factor may be administered intravenously in an amount of 60 to 500 μg / m2 over 2 hours, or subcutaneously in an amount of 5 to 12 μg / m2 / æl. In a specific embodiment, the G-CSF factor may be administered subcutaneously in an initial amount of 1æg / kg / day, and may then be adjusted as the total granulocyte counts increase. The maintenance dose of G-CSF may be administered subcutaneously in an amount of about 300 (in smaller patients) or 480 Âμg. In one embodiment, EPO may be administered subcutaneously in an amount of 10000 units, 3 times per week. Also disclosed is a dose-escalation use of a drug or anticancer agent that can be administered safely and effectively to a patient, comprising administering to a patient (e.g., a human) an immunomodulatory compound of the invention, or a derivative thereof , a pharmaceutically acceptable salt or solvate (e.g., hydrate). Patients who may benefit from this use are those who are likely to suffer from an adverse effect associated with anticancer drugs to treat specific cancer of the blood, skin, subcutaneous tissue, lymph nodes, brain, lung, liver, bone , bowel, colon, heart, pancreas, adrenal, kidney, prostate, breast, colorectal or combinations thereof. Administration of an immunomodulatory compound of the invention alleviates or reduces adverse effects whose severity is such that otherwise it would limit the amount of anti-cancer drug. It is also disclosed that an immunomodulatory compound of the invention may be administered orally and daily in an amount of from 0.10 to 150 mg, preferably from 1 to 50 mg, more preferably from 5 to 25 mg, before, during or after the occurrence of the effect associated with the administration of an anticancer drug to a patient. In a particular embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is administered in combination with specific agents, such as heparin, aspirin, cumadin or G-CSF, to avoid the adverse effects that are associated with anticancer drugs, such as neutropenia or thrombocytopenia.

Em outra concretização, este invento abrange uma utilização de tratamento do linfoma de células do manto, que compreende administrar um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, em conjunção com (por exemplo, antes, durante ou após) terapia convencional, incluindo cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação ou outra terapia não baseada em fármacos actualmente utilizada para tratar, prevenir ou controlar o cancro. A utilização combinada dos compostos imunomoduladores do invento e de terapia convencional poderá proporcionar um regime de tratamento único inesperadamente eficaz em determinados doentes. Sem se ser limitado pela teoria, crê-se que os compostos imunomoduladores do invento poderão fornecer efeitos aditivos ou sinérgicos quando são administrados em simultâneo com a terapia convencional.In another embodiment, this invention encompasses a use of a mantle cell lymphoma treatment comprising administering an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof in conjunction with ( for example, before, during or after) conventional therapy, including surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy or other non-drug therapy currently used to treat, prevent or control cancer. The combined use of the immunomodulatory compounds of the invention and conventional therapy may provide an unexpectedly effective single treatment regimen in certain patients. Without being bound by theory, it is believed that the immunomodulatory compounds of the invention may provide additive or synergistic effects when administered concurrently with conventional therapy.

Tal como aqui discutido em outra parte, é também descrita uma utilização de redução, tratamento e/ou prevenção dos efeitos adversos ou indesejados associados à terapia convencional, incluindo a cirurgia, a quimioterapia, a terapia de radiação, a terapia hormonal, a terapia biológica e a imunoterapia. Um composto imunomodulador do invento e outro ingrediente activo podem ser administrados a um doente antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado à terapia convencional.As discussed elsewhere herein, there is also disclosed a use for the reduction, treatment and / or prevention of adverse or undesirable effects associated with conventional therapy, including surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy, biological therapy and immunotherapy. An immunomodulatory compound of the invention and another active ingredient may be administered to a patient prior to, during or after the occurrence of the adverse effect associated with conventional therapy.

Em uma concretização, um composto imunomodulador do invento pode ser administrado numa quantidade compreendida entre 0,10 e 150 mg, preferencialmente entre 1 e 50 mg, mais preferencialmente entre 5 e 25 mg, oral e diariamente, sozinho ou em combinação com um segundo agente activo aqui descrito (ver, por exemplo, secção 4.2), antes, durante ou após a utilização de terapia convencional.In one embodiment, an immunomodulatory compound of the invention may be administered in an amount of from 0.10 to 150 mg, preferably from 1 to 50 mg, more preferably from 5 to 25 mg, orally and daily, alone or in combination with a second agent active agent described herein (see, for example, section 4.2), before, during or after the use of conventional therapy.

UTILIZAÇÃO COM TERAPIA DE TRANSPLANTEUSE WITH TRANSPLANT THERAPY

Os compostos do invento podem ser utilizados para reduzir o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). Por 23 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ conseguinte, é também descrita uma utilização de tratamento, prevenção e/ou controlo do cancro, que compreende administrar o composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, em conjunção com terapia de transplante.The compounds of the invention may be used to reduce the risk of graft versus host disease (GVHD). Accordingly, there is also disclosed a use of treatment, prevention and / or control of cancer, comprising administering the immunomodulatory compound of the invention, or a salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate in conjunction with transplant therapy.

Como os peritos na arte sabem, o tratamento do cancro baseia-se frequentemente nas fases e nos mecanismos da doença. Por exemplo, à medida que se desenvolve a transformação leucémica inevitável em determinadas fases do cancro, poderá ser necessário efectuar o transplante de células estaminais do sangue periférico, uma preparação de células estaminais hematopoiéticas ou medula óssea. A utilização combinada do composto imunomodulador do invento e da terapia de transplante proporciona uma sinergia única e inesperada. Em particular, um composto imunomodulador do invento apresenta uma actividade imunomoduladora que poderá fornecer efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrado em simultâneo com a terapia de transplante em doentes com cancro.As those skilled in the art know, cancer treatment is often based on the phases and mechanisms of the disease. For example, as the inevitable leukemic transformation develops at certain stages of cancer, it may be necessary to transplant peripheral blood stem cells, a preparation of hematopoietic stem cells or bone marrow. The combined use of the immunomodulatory compound of the invention and transplant therapy provides unique and unexpected synergy. In particular, an immunomodulatory compound of the invention exhibits an immunomodulatory activity which may provide additive or synergistic effects when administered concurrently with transplant therapy in cancer patients.

Um composto imunomodulador do invento pode actuar em combinação com a terapia de transplante, reduzindo as complicações associadas ao procedimento invasivo do transplante e o risco de DECH. É descrita uma utilização de tratamento, prevenção e/ou controlo do cancro, que compreende administrar a um doente (por exemplo, um ser humano) um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, antes, durante ou após o transplante de sangue do cordão umbilical, sangue placentário, células estaminais do sangue periférico, uma preparação de células estaminais hematopoiéticas ou medula óssea. Os exemplos de células estaminais adequadas para utilização no invento estão descritos na publicação de patente U.S. n.os 2002/0123141, 2003/0235909 e 2003/0032179, de R. Hariri et al.An immunomodulatory compound of the invention may act in combination with transplant therapy, reducing the complications associated with invasive transplant procedure and the risk of GVHD. A treatment, prevention and / or control use of the cancer is described which comprises administering to a patient (e.g., a human) an immunomodulatory compound of the invention, or a salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate, before, during or after transplantation of umbilical cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, a preparation of hematopoietic stem cells or bone marrow. Examples of stem cells suitable for use in the invention are described in U.S. Patent Publication No. 2002/0123141, 2003/0235909 and 2003/0032179, by R. Hariri et al.

Em uma concretização desta utilização, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado a doentes com linfomas antes, durante ou após o transplante de células progenitoras de sangue periférico autólogo. 24 ΕΡ 2 046 331/ΡΤIn one embodiment of this use, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered to patients with lymphomas before, during or after transplantation of autologous peripheral blood progenitor cells. 24 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

Em outra concretização, um composto imunomodulador do invento é administrado a doentes com linfoma recidivo após o transplante de células estaminais.In another embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is administered to patients with relapsed lymphoma following stem cell transplantation.

TERAPIA CÍCLICACYCLICAL THERAPY

Em determinadas concretizações, os agentes profilácticos ou terapêuticos do invento são administrados de forma ciclica a um doente. A terapia ciclica envolve a administração de um agente activo durante um período de tempo, seguida de repouso durante um período de tempo, e repetição desta administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento da resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos secundários de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia do tratamento.In certain embodiments, the prophylactic or therapeutic agents of the invention are administered cyclically to a patient. Cyclic therapy involves administration of an active agent for a period of time, followed by resting over a period of time, and repetition of such sequential administration. Cyclic therapy may reduce the development of resistance to one or more of the therapies, avoid or reduce the side effects of one of the therapies and / or improve the effectiveness of the treatment.

Consequentemente, em uma concretização específica do invento, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado diariamente, numa dose única ou em doses divididas, num ciclo de quatro a seis semanas, com um período de repouso de cerca de uma ou duas semanas. O invento permite adicionalmente que a frequência, o número e a duração dos ciclos posológicos seja aumentado. Assim, outra concretização específica do invento compreende a administração de um composto imunomodulador do invento durante mais ciclos do que os habituais quando é administrado sozinho. Ainda em outra concretização específica do invento, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado durante um número mais elevado de ciclos, que normalmente causariam uma toxicidade limitante da dose num doente ao qual não está também a ser administrado um segundo ingrediente activo.Accordingly, in a specific embodiment of the invention, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered daily in a single dose or in divided doses over a four to six week cycle with a rest period of about one to two weeks . The invention further allows the frequency, number and duration of dosing cycles to be increased. Thus, another specific embodiment of the invention comprises administering an immunomodulatory compound of the invention for more cycles than usual when administered alone. In yet another specific embodiment of the invention, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered for a greater number of cycles, which would normally cause dose-limiting toxicity in a patient to whom a second active ingredient is also not being administered.

Em uma concretização, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado diária e continuamente durante três ou quatro semanas, numa dose compreendida entre 0,10 e 150 mg/d, seguidas de um intervalo de uma ou duas semanas. Em uma concretização particular, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado numa quantidade compreendida entre 1 e 50 mg/dia, preferencialmente numa quantidade de 25 mg/dia, durante três a quatro semanas, 25 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ seguidas de uma semana ou duas semanas de repouso, num ciclo de quatro ou seis semanas.In one embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered daily and continuously for three to four weeks at a dose ranging from 0.10 to 150 mg / d, followed by a one to two week interval. In a particular embodiment, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered in an amount of 1 to 50 mg / day, preferably in an amount of 25 mg / day, for three to four weeks, followed by 25 æΡ 2 046 331 / ΡΤ of one week or two weeks of rest, in a four- or six-week cycle.

Em uma concretização preferida, a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) destina-se a ser administrada numa quantidade de cerca de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ou 30 mg por dia durante 21 dias, seguidos de sete dias de repouso, num ciclo de 28 dias. Na concretização mais preferida, a 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) é administrada a doentes com linfoma de células do manto refractário ou recidivo, numa quantidade de cerca de 25 mg por dia, durante 21 dias, seguidos de sete dias de repouso, num ciclo de 28 dias.In a preferred embodiment, 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) is to be administered in an amount of about 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg or 30 mg per day for 21 days followed by seven days of rest in a 28 day cycle. In the most preferred embodiment, 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) is administered to patients with lymphoma cells of the refractory or relapsing mantle in an amount of about 25 mg per day for 21 days followed by seven days of rest in a 28 day cycle.

Em uma concretização do invento, um composto imunomodulador do invento e um segundo agente ou ingrediente activo destinam-se a ser administrados oralmente, em que a administração de um composto imunomodulador do invento tem lugar 30 a 60 minutos antes de um segundo ingrediente activo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Em outra concretização do invento, um composto imunomodulador do invento destina-se a ser administrado oralmente e um segundo ingrediente activo é administrado por perfusão intravenosa.In one embodiment of the invention, an immunomodulatory compound of the invention and a second active agent or ingredient are to be administered orally, wherein administration of an immunomodulatory compound of the invention takes place 30 to 60 minutes prior to a second active ingredient, during a cycle of four to six weeks. In another embodiment of the invention, an immunomodulatory compound of the invention is to be administered orally and a second active ingredient is administered by intravenous infusion.

Em uma concretização especifica, um ciclo compreende a administração diária de 10 a 25 mg/dia de Revlimid® e de 50 a 750 mg/m2/dia de um segundo ingrediente activo durante três a quatro semanas, seguidas de uma ou duas semanas de repouso.In a specific embodiment, a cycle comprises daily administration of Revlimid® 10-25 mg / day and 50-50 mg / m2 / day of a second active ingredient for three to four weeks, followed by one or two weeks of rest .

Em uma concretização, o rituximab pode ser administrado numa quantidade de 375 mg/m2 como um agente activo adicional. Em uma concretização preferida, o rituximab pode ser administrado numa quantidade de 375 mg/m2 como um agente activo adicional a doentes com linfoma de células do manto refractário ou recidivo. Em uma concretização preferida, um ciclo compreende a administração oral e diária de Revlimid® durante 21 dias, seguidos de 7 dias de repouso, e de 375 mg/m2 de rituximab por perfusão intravenosa semanal durante quatro semanas. 26 ΕΡ 2 046 331/ΡΤIn one embodiment, rituximab may be administered in an amount of 375 mg / m 2 as an additional active agent. In a preferred embodiment, rituximab may be administered in an amount of 375 mg / m 2 as an additional active agent to patients with refractory or relapsed mantle cell lymphoma. In a preferred embodiment, one cycle comprises oral and daily administration of Revlimid® for 21 days, followed by 7 days of rest, and 375 mg / m2 of rituximab per weekly intravenous infusion over four weeks. 26 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

Tipicamente, ο número de ciclos durante os quais o tratamento combinatório é administrado a um doente estará compreendido entre um e 24 ciclos, mais tipicamente entre dois e 16 ciclos, ainda mais tipicamente entre quatro e três ciclos.Typically, the number of cycles during which the combinatorial treatment is administered to a patient will be between one and 24 cycles, more typically between two and 16 cycles, still more typically between four and three cycles.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS FARMACÊUTICASPHARMACEUTICAL FORM AND PHARMACEUTICAL FORM

As composições farmacêuticas podem ser utilizadas na preparação de formas farmacêuticas unitárias individuais. As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas do invento compreendem um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas do invento podem adicionalmente compreender um ou mais excipientes.The pharmaceutical compositions may be used in the preparation of individual unit dosage forms. The pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention comprise an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof. The pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention may further comprise one or more excipients.

As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas do invento podem também compreender um ou mais ingredientes activos adicionais. Consequentemente, as composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas do invento compreendem os ingredientes activos aqui descritos (por exemplo, um composto imunomodulador do invento e um segundo agente activo). Os exemplos de segundos ingredientes activos opcionais ou ingredientes activos adicionais opcionais estão aqui descritos.The pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention may also comprise one or more additional active ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention comprise the active ingredients described herein (e.g., an immunomodulatory compound of the invention and a second active agent). Examples of optional second active ingredients or optional additional active ingredients are described herein.

As formas farmacêuticas unitárias do invento são adequadas para administração oral, através das mucosas (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou rectal), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injecção em bólus, intramuscular ou intra-arterial), tópica (por exemplo, gotas para os olhos ou outras preparações oftálmicas), transdérmica ou transcutânea a um doente. Os exemplos de formas farmacêuticas incluem comprimidos, cápsulas, como sejam as cápsulas de gelatina macias e elásticas, hóstias, trociscos, pastilhas, dispersões, supositórios, pós, aerossóis (por exemplo, sprays ou inaladores nasais), géis; formas farmacêuticas liquidas adequadas para administração oral ou através das mucosas a um doente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões liquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água ou emulsões liquidas de água em óleo), 27 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ soluções e elixires; formas farmacêuticas líquidas adequadas para administração parentérica a um doente; gotas para os olhos ou outras preparações oftálmicas apropriadas para administração tópica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para fornecer formas farmacêuticas líquidas adequadas para administração parentérica a um doente. A composição, forma e tipo das formas farmacêuticas do invento variará normalmente dependendo da sua utilização. Por exemplo, uma forma farmacêutica utilizada no tratamento agudo de uma doença poderá conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes activos que compreende do que uma forma farmacêutica utilizada no tratamento crónico da mesma doença. De forma idêntica, uma forma farmacêutica parentérica poderá conter quantidades mais pequenas de um ou mais dos ingredientes activos que compreende do que uma forma farmacêutica oral utilizada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras em que as formas farmacêuticas específicas deste invento diferirão umas das outras serão evidentes para os peritos na arte. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . esta aThe unit dosage forms of the invention are suitable for oral, mucosal (e.g., nasal, sublingual, vaginal, buccal or rectal), parenteral (e.g., subcutaneous, intravenous, bolus, intramuscular or intraarterial injection) administration, topical (e.g., eye drops or other ophthalmic preparations), transdermal or transcutaneous to a patient. Examples of the pharmaceutical forms include tablets, capsules, such as soft and elastic gelatin capsules, cachets, troches, lozenges, dispersions, suppositories, powders, aerosols (e.g., nasal sprays or inhalers), gels; liquid pharmaceutical forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspensions (for example, aqueous or non-aqueous liquid suspensions, oil-in-water emulsions or liquid-in-oil liquid emulsions), 27 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ solutions and elixirs; liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient; eye drops or other ophthalmic preparations suitable for topical administration; and sterile solids (e.g., crystalline or amorphous solids) that can be reconstituted to provide liquid pharmaceutical forms suitable for parenteral administration to a patient. The composition, form and type of the dosage forms of the invention will normally vary depending on their use. For example, a pharmaceutical form used in the acute treatment of a disease may contain larger amounts of one or more of the active ingredients it comprises than a pharmaceutical form used in the chronic treatment of the same disease. Likewise, a parenteral pharmaceutical form may contain smaller amounts of one or more of the active ingredients it comprises than an oral pharmaceutical form used to treat the same disease. These and other ways in which the specific pharmaceutical forms of this invention will differ from one another will become apparent to those skilled in the art. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). this is

As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos pelos peritos na arte da farmácia, e exemplos de excipientes apropriados são aqui disponibilizados. 0 facto de um excipiente particular ser ou não adequado para incorporação numa composição farmacêutica ou forma farmacêutica depende de uma variedade de factores bem conhecidos na arte, incluindo o modo como a forma farmacêutica será administrada a um doente. Por exemplo, as formas farmacêuticas orais, como os comprimidos, poderão conter excipientes não adequados para uso em formas farmacêuticas parentéricas. A adequabilidade de um excipiente particular também poderá depender dos ingredientes activos específicos presentes na forma farmacêutica. Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes activos poderá ser acelerada por alguns excipientes como a lactose ou quando são expostos à água. Os ingredientes activos que compreendem aminas primárias ou secundárias são particularmente susceptíveis 28 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ decomposição acelerada. Consequentemente, este invento compreende composições farmacêuticas e formas farmacêuticas que contêm pouca, ou nenhuma, lactose ou outros mono- ou dissacáridos. Tal como aqui utilizado, o termo "isento de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, caso exista, é insuficiente para aumentar substancialmente a velocidade de degradação de um ingrediente activo.Typical pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms comprise one or more excipients. Suitable excipients are well known to those skilled in the art of pharmacy, and examples of suitable excipients are provided herein. The fact that a particular excipient is suitable for incorporation into a pharmaceutical composition or pharmaceutical form depends on a variety of factors well known in the art, including how the pharmaceutical form will be administered to a patient. For example, oral dosage forms, such as tablets, may contain excipients not suitable for use in parenteral pharmaceutical forms. The suitability of a particular excipient may also depend on the specific active ingredients present in the pharmaceutical form. For example, the decomposition of some active ingredients may be accelerated by some excipients such as lactose or when they are exposed to water. The active ingredients comprising primary or secondary amines are particularly susceptible to accelerated decomposition. Accordingly, this invention comprises pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms which contain little or no lactose or other mono- or disaccharides. As used herein, the term " lactose free " means that the amount of lactose present, if any, is insufficient to substantially increase the rate of degradation of an active ingredient.

As composições isentas de lactose do invento podem compreender excipientes que são bem conhecidos na arte e estão listados, por exemplo, em U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . Em geral, as composições isentas de lactose compreendem ingredientes activos, um aglutinante/carga e um lubrificante, em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. As formas farmacêuticas isentas de lactose preferidas compreendem ingredientes activos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.The lactose-free compositions of the invention may comprise excipients which are well known in the art and are listed, for example, in U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). In general, the lactose-free compositions comprise active ingredients, a binder / filler and a lubricant, in pharmaceutically compatible and pharmaceutically acceptable amounts. Preferred lactose-free pharmaceutical forms comprise active ingredients, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and magnesium stearate.

Este invento inclui adicionalmente composições farmacêuticas e formas farmacêuticas anidras compreendendo ingredientes activos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceite nas artes farmacêuticas como um meio para simular o armazenamento a longo prazo, de modo a determinar caracteristicas como o período de validade ou a estabilidade das formulações com o tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Com efeito, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água sobre uma formulação pode ser muito significativo, uma vez que normalmente se encontra humidade durante os processos de manufactura, manuseamento, embalagem, armazenamento, transporte e utilização das formulações.This invention further includes pharmaceutical compositions and anhydrous pharmaceutical forms comprising active ingredients, since water may facilitate the degradation of some compounds. For example, addition of water (e.g., 5%) is widely accepted in the pharmaceutical arts as a means to simulate long-term storage in order to determine characteristics such as the shelf life or stability of the formulations over time. See, for example, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. In fact, water and heat accelerate the decomposition of some compounds. Thus, the effect of water on a formulation can be very significant, since moisture is typically present during the manufacturing, handling, packaging, storage, transport and use processes of the formulations.

As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas anidras do invento podem ser preparadas utilizando ingredientes anidros ou contendo baixa humidade e condições de baixa humidade. As composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas que contêm lactose e pelo menos um ingrediente activo compreendendo uma amina primária ou secundária são 29 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ preferencialmente anidras, caso seja esperado um contacto substancial com humidade durante a manufactura, o acondicionamento e/ou o armazenamento.The pharmaceutical compositions and the anhydrous pharmaceutical forms of the invention may be prepared using anhydrous ingredients or containing low humidity and low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms containing lactose and at least one active ingredient comprising a primary or secondary amine are preferably anhydrous if substantial contact with moisture is expected during the manufacture, packaging and / or the storage.

Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo a manter a sua natureza anidra. Por conseguinte, as composições anidras são preferencialmente embaladas utilizando materiais conhecidos por evitarem a exposição à água, de forma a poderem ser incluídas em kits de formulação adequados. Os exemplos de acondicionamentos apropriados incluem embalagens de alumínio hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frasquinhos), blisters e placas alveolares. O invento inclui adicionalmente composições farmacêuticas e formas farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos que reduzem a velocidade a que um ingrediente activo sofrerá decomposição. Estes compostos, que são aqui designados por "estabilizadores", incluem antioxidantes como o ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sais.An anhydrous pharmaceutical composition should be prepared and stored so as to maintain its anhydrous nature. Accordingly, the anhydrous compositions are preferably packaged using materials known to avoid exposure to water, so that they can be included in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include hermetically sealed aluminum containers, plastics, unit dose containers (e.g., vials), blisters and honeycomb blanks. The invention further includes pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms comprising one or more compounds that reduce the rate at which an active ingredient will undergo decomposition. These compounds, which are referred to herein as " stabilizers ", include antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or salt buffers.

Tal como as quantidades e os tipos de excipientes, as quantidades e os tipos específicos de ingredientes activos numa forma farmacêutica poderão diferir dependendo de factores como a via de administração aos doentes. Contudo, as formas farmacêuticas típicas do invento compreendem um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, numa quantidade compreendida entre 0,10 e 150 mg. As formas farmacêuticas típicas compreendem um composto imunomodulador do invento, ou um seu sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisómero ou clatrato farmaceuticamente aceitável, numa quantidade de cerca de 0,1; 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15, 17,5; 20, 25, 50, 100, 150 ou 200 mg. Em uma concretização específica, uma forma farmacêutica preferida compreende 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®), numa quantidade de cerca de 1; 2,5; 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg. As formas farmacêuticas típicas compreendem o segundo ingrediente activo numa quantidade compreendida entre 1 e 1000 mg, entre 5 e 500 mg, entre 10 e 350 mg ou entre 50 e 200 mg. Evidentemente, a quantidade específica do fármaco 30 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ anticanceroso dependerá do agente específico utilizado, do tipo de cancro em tratamento ou sob controlo e da(s) quantidade(s) de um composto imunomodulador do invento e de quaisquer agentes activos adicionais opcionais administrados em simultâneo ao doente.As with the amounts and types of excipients, the specific amounts and types of active ingredients in a pharmaceutical form may differ depending on such factors as the route of administration to the patients. However, the typical pharmaceutical forms of the invention comprise an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof in an amount of from 0.10 to 150 mg. Typical pharmaceutical forms comprise an immunomodulatory compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate (e.g., hydrate), stereoisomer or clathrate thereof, in an amount of about 0.1; 1; 2.5; 5; 7.5; 10; 12.5; 15, 17.5; 20, 25, 50, 100, 150 or 200 mg. In a specific embodiment, a preferred pharmaceutical form comprises 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®), in an amount of about 1; 2.5; 5, 10, 15, 20, 25 or 50 mg. Typical pharmaceutical forms comprise the second active ingredient in an amount of 1 to 1000 mg, 5 to 500 mg, 10 to 350 mg or 50 to 200 mg. Of course, the specific amount of anticancer drug will depend upon the specific agent used, the type of cancer being treated or under control, and the amount (s) of an immunomodulatory compound of the invention and any active agents additional doses administered simultaneously to the patient.

FORMAS FARMACÊUTICAS ORAISORAL PHARMACEUTICAL FORMS

As composições farmacêuticas do invento que são apropriadas para administração oral podem apresentar-se como formas farmacêuticas discretas, tais como comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Estas formas farmacêuticas contêm quantidades predeterminadas de ingredientes activos e poderão ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos pelos peritos na arte. Ver, de um modo geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) .Pharmaceutical compositions of the invention that are suitable for oral administration may be presented as discrete dosage forms, such as tablets (e.g. chewable tablets), capsules and liquids (for example, flavored syrups). These dosage forms contain predetermined amounts of active ingredients and may be prepared by pharmacy methods well known to those skilled in the art. See, generally, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Em uma concretização, uma forma farmacêutica preferida é uma cápsula ou comprimido compreendendo 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®), numa quantidade de cerca de 1; 2,5; 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg. Em uma concretização específica, uma forma farmacêutica preferida de cápsula ou comprimido compreende 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®), numa quantidade de aproximadamente 5 ou 10 mg.In one embodiment, a preferred pharmaceutical form is a capsule or tablet comprising 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) , in an amount of about 1; 2.5; 5, 10, 15, 20, 25 or 50 mg. In a specific embodiment, a preferred pharmaceutical form of capsule or tablet comprises 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid®) , in an amount of approximately 5 or 10 mg.

As formas farmacêuticas orais típicas do invento são preparadas através de combinação dos ingredientes activos em mistura íntima com pelo menos um excipiente, de acordo com técnicas de mistura farmacêutica convencionais. Os excipientes podem adoptar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Por exemplo, os excipientes apropriados para utilização em formas farmacêuticas orais líquidas ou em aerossol incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de coloração. Os exemplos de excipientes adequados para utilização em formas farmacêuticas orais sólidas (por exemplo, pós, comprimidos e cápsulas) incluem amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de 31 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração.Typical oral dosage forms of the invention are prepared by combining the active ingredients in intimate admixture with at least one excipient, according to conventional pharmaceutical mixing techniques. The excipients may take a wide variety of forms depending on the form of the preparation desired for administration. For example, excipients suitable for use in liquid oral or aerosol pharmaceutical forms include water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives and coloring agents. Examples of excipients suitable for use in solid oral dosage forms (e.g., powders, tablets and capsules) include starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders and disintegrating agents .

Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas farmacêuticas unitárias orais mais vantajosas, circunstância em que são empregues excipientes sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Estas formas farmacêuticas podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e as formas farmacêuticas são preparadas através de mistura íntima e uniforme dos ingredientes activos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, seguida de moldagem do produto para a apresentação desejada se necessário.Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage forms, in which case solid excipients are employed. If desired, the tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques. These dosage forms can be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, the pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms are prepared by intimately and uniformly mixing the active ingredients with liquid carriers, finely divided solid carriers, or both, followed by molding the product to the desired presentation if necessary.

Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os comprimidos por compressão podem ser preparados por meio de compressão, numa máquina adequada, dos ingredientes activos sob uma forma fluida, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte.For example, a tablet may be prepared by compression or molding. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredients in a flowable form, such as a powder or granules, optionally mixed with an excipient. Molded tablets may be prepared by molding, in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

Os exemplos de excipientes que podem ser utilizados em formas farmacêuticas orais do invento incluem aglutinantes, cargas, desintegrantes e lubrificantes. Os aglutinantes adequados para utilização em composições farmacêuticas e formas farmacêuticas incluem o amido de milho, o amido de batata ou outros amidos, a gelatina, gomas naturais e sintéticas como a goma-arábica, o alginato de sódio, o ácido algínico, outros alginatos, a tragacanta em pó, a goma de guar, a celulose e seus derivados (por exemplo, a etilcelulose, o acetato de celulose, a carboximetilcelulose de cálcio, a carboximetilcelulose de sódio), a polivinilpirrolidona, a metilcelulose, o amido pré-gelatinizado, a hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, n.os 2208, 2906, 2910), a celulose microcristalina e suas misturas.Examples of excipients that may be used in oral dosage forms of the invention include binders, fillers, disintegrants and lubricants. Binders suitable for use in pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms include corn starch, potato starch or other starches, gelatin, natural and synthetic gums such as gum arabic, sodium alginate, alginic acid, other alginates, gum tragacanth, guar gum, cellulose and its derivatives (for example, ethylcellulose, cellulose acetate, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose), polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, pregelatinized starch, hydroxypropylmethylcellulose (for example, nos. 2208, 2906, 2910), microcrystalline cellulose and mixtures thereof.

As formas adequadas de celulose microcristalina incluem os materiais comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH- 32 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ 103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponível de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pensilvânia) e suas misturas. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio comercializada como AVICEL RC-581. Os excipientes ou aditivos anidros ou com baixo teor de humidade adequados incluem AVICEL-PH-103™ e Starch 1500 LM.Suitable forms of microcrystalline cellulose include materials commercially available from AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-32 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ 103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (available from FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pennsylvania) and mixtures thereof. A specific binder is a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose marketed as AVICEL RC-581. Suitable anhydrous or low moisture excipients or additives include AVICEL-PH-103 ™ and Starch 1500 LM.

Os exemplos de cargas apropriadas para utilização nas composições farmacêuticas e formas farmacêuticas aqui descritas incluem talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulino, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e suas misturas. O aglutinante ou a carga nas composições farmacêuticas do invento está tipicamente presente numa quantidade compreendida entre cerca de 50 e cerca de 99% em peso da composição farmacêutica ou forma farmacêutica.Examples of fillers suitable for use in the pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms disclosed herein include talc, calcium carbonate (e.g., granules or powder), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, pregelatinised starch and mixtures thereof. The binder or filler in the pharmaceutical compositions of the invention is typically present in an amount of from about 50 to about 99% by weight of the pharmaceutical composition or pharmaceutical form.

Os desintegrantes são utilizados nas composições do invento para proporcionar comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm demasiado desintegrante poderão desintegrar-se durante o armazenamento, ao passo que aqueles que contêm pouco desintegrante poderão não se desintegrar a uma velocidade desejada ou nas condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante, que não seja nem excessiva nem demasiado reduzida para alterar negativamente a libertação dos ingredientes activos, deve ser utilizada para produzir as formas farmacêuticas orais sólidas do invento. A quantidade de desintegrante utilizada varia com base no tipo de formulação e é facilmente discernível para os peritos na arte. As composições farmacêuticas típicas compreendem entre cerca de 0,5 e cerca de 15% em peso de desintegrante, preferencialmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso de desintegrante.Disintegrants are used in the compositions of the invention to provide tablets which disintegrate when exposed to an aqueous environment. Tablets containing too much disintegrant may disintegrate during storage, while those containing little disintegrant may not disintegrate at a desired rate or under the desired conditions. Thus, a sufficient amount of disintegrant, which is neither excessive nor too low to negatively alter the release of the active ingredients, should be used to produce the solid oral dosage forms of the invention. The amount of disintegrant used varies based on the type of formulation and is readily discernible to those skilled in the art. Typical pharmaceutical compositions comprise from about 0.5 to about 15% by weight of disintegrant, preferably from about 1 to about 5% by weight of disintegrant.

Os desintegrantes que podem ser utilizados em composições farmacêuticas e formas farmacêuticas do invento incluem a agarose, o ácido algínico, o carbonato de cálcio, a celulose microcristalina, a croscarmelose de sódio, a crospovidona, a polacrilina potássica, o glicolato de amido sódico, o amido de batata ou tapioca, outros amidos, o amido pré-gelatinizado, 33 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e suas misturas.Disintegrators which may be used in pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms of the invention include agarose, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, potassium polacryline, sodium starch glycolate, potato starch or tapioca, other starches, pregelatinized starch, other starches, clays, other algins, other celluloses, gums and mixtures thereof.

Os lubrificantes que podem ser utilizados em composições farmacêuticas e formas farmacêuticas do invento incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etilo, laurato de etilo, gelose e suas misturas. Os lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Maryland), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. de Piano, Texas), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, Massachussets) e suas misturas. Caso sejam sequer usados, os lubrificantes são tipicamente utilizados numa quantidade inferior a cerca de 1% em peso das composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas nas quais estão incorporados.Lubricants which may be used in pharmaceutical compositions and pharmaceutical forms of the invention include calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oil (for example, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil), zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, their mixtures. Additional lubricants include, for example, a silica silica gel (AEROSIL200, manufactured by WR Grace Co. of Baltimore, Maryland), a synthetic silica coagulated aerosol (available from Degussa Co. of Piano, Texas), CAB-O- SIL (a pyrogenic silicon dioxide product available from Cabot Co. of Boston, Mass.) And mixtures thereof. If they are even used, the lubricants are typically used in an amount of less than about 1% by weight of the pharmaceutical compositions or pharmaceutical forms into which they are incorporated.

Uma forma farmacêutica oral sólida preferida do invento compreende um composto imunomodulador do invento, lactose anidra, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílica anidra coloidal e gelatina.A preferred solid oral pharmaceutical form of the invention comprises an immunomodulatory compound of the invention, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, colloidal anhydrous silica and gelatin.

FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERTAÇÃO RETARDADAPHARMACEUTICAL FORMS FOR DELAYED RELEASE

Os ingredientes activos do invento podem ser administrados através de meios de libertação controlada ou por dispositivos de entrega que são bem conhecidos pelos peritos na arte. Os exemplos incluem aqueles descritos na Patente U.S. n.os 3, 845, 770; 3, 916,899; 3,536,809; 3,598, 123; 4, 008, 719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 e 5,733,566. Estas formas farmacêuticas podem ser utilizadas para proporcionar uma libertação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes activos, usando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamada, microparticulas, lipossomas, 34 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ microsferas ou uma sua combinação para proporcionar o perfil de libertação desejado em proporções variáveis. As formulações de libertação controlada adequadas conhecidas pelos peritos na arte, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser facilmente seleccionadas para utilização com os ingredientes activos do invento. O invento abrange, assim, formas farmacêuticas unitárias adequadas para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas e cápsulas gelatinosas, que estão adaptadas para uma libertação controlada.The active ingredients of the invention may be administered by controlled release means or by delivery devices which are well known to those skilled in the art. Examples include those described in U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3, 916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4, 008, 719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 and 5,733,566. These pharmaceutical forms may be used to provide slow or controlled release of one or more active ingredients, using, for example, hydroxypropylmethylcellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, microparticles, liposomes, 331 / ΡΤ microspheres or a combination thereof to provide the desired release profile in varying proportions. Suitable controlled release formulations known to those skilled in the art, including those described herein, may be readily selected for use with the active ingredients of the invention. The invention thus encompasses unit dosage forms suitable for oral administration, such as tablets, capsules and gelatin capsules, which are adapted for controlled release.

Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada têm o objectivo comum de melhorar a terapia farmacológica relativamente à alcançada pelos seus homólogos não controlados. Idealmente, a utilização de uma preparação de libertação controlada de concepção óptima no tratamento médico é caracterizada pelo uso de uma quantidade mínima da substância farmacológica, para curar ou controlar a condição numa quantidade mínima de tempo. As vantagens das formulações de libertação controlada incluem uma actividade prolongada do fármaco, uma frequência posológica reduzida e uma maior aceitação por parte do doente. Adicionalmente, as formulações de libertação controlada podem ser utilizadas para afectar o momento de início da acção ou outras características, tais como os níveis sanguíneos do fármaco, e podem, assim, afectar a ocorrência de efeitos secundários (por exemplo, adversos). A maioria das formulações de libertação controlada é concebida para libertar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente activo) que produz prontamente o efeito terapêutico desejado, libertando depois gradual e continuamente outras quantidades de fármaco para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico ao longo de um período de tempo prolongado. De forma a manter este nível constante de fármaco no corpo, o fármaco tem que ser libertado a partir da forma farmacêutica a uma velocidade que substitui a quantidade de fármaco que está a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo o pH, a temperatura, as enzimas, a água ou outras condições ou compostos fisiológicos. 35 ΕΡ 2 046 331/ΡΤAll controlled release pharmaceuticals have the common aim of improving drug therapy relative to that achieved by their uncontrolled counterparts. Ideally, the use of a controlled release preparation of optimum design in medical treatment is characterized by the use of a minimal amount of the drug substance to cure or control the condition in a minimal amount of time. The advantages of controlled release formulations include prolonged drug activity, reduced dosage frequency and increased patient acceptance. Additionally, controlled release formulations may be used to affect the timing of onset of action or other characteristics, such as blood levels of the drug, and may thus affect the occurrence of (e.g., adverse) side effects. Most controlled release formulations are designed to initially release an amount of drug (active ingredient) which readily produces the desired therapeutic effect, then gradually and continuously releasing further amounts of drug to maintain this level of therapeutic or prophylactic effect over a time period. In order to maintain this constant level of drug in the body, the drug must be released from the dosage form at a rate that replaces the amount of drug being metabolized and excreted from the body. The controlled release of an active ingredient may be stimulated by various conditions, including pH, temperature, enzymes, water or other physiological conditions or compounds. 35 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

FORMAS FARMACÊUTICAS PARENTÉRICASPARENTER PHARMACEUTICAL FORMS

As formas farmacêuticas parentéricas podem ser administradas aos doentes por várias vias, incluindo as vias subcutânea, intravenosa (incluindo a injecção em bólus), intramuscular e intra-arterial. Como a sua administração normalmente contorna as defesas naturais dos doentes contra os contaminantes, as formas farmacêuticas parentéricas são preferencialmente estéreis ou passíveis de ser esterilizadas antes da administração a um doente. Os exemplos de formas farmacêuticas parentéricas incluem soluções prontas para injecção, produtos desidratados prontos para serem dissolvidos ou suspensos num veículo farmaceuticamente aceitável para injecção, suspensões prontas para injecção e emulsões.Parenteral dosage forms can be administered to patients by various routes, including the subcutaneous, intravenous (including bolus), intramuscular and intraarterial routes. As administration usually circumvents patients' natural defenses against contaminants, the parenteral dosage forms are preferably sterile or sterilizable prior to administration to a patient. Examples of parenteral dosage forms include solutions ready for injection, dehydrated products ready to be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier for injection, ready-for-injection suspensions and emulsions.

Os veículos adequados que podem ser utilizados para proporcionar as formas farmacêuticas parentéricas do invento são bem conhecidos pelos peritos na arte. Os exemplos incluem água para injecção USP, veículos aquosos como cloreto de sódio para injecção, solução de Ringer para injecção, dextrose para injecção, dextrose e cloreto de sódio para injecção e lactato de Ringer para injecção, veículos miscíveis com água como álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol e veículos não aquosos como óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo e benzoato de benzilo.Suitable carriers that may be used to provide the parenteral dosage forms of the invention are well known to those skilled in the art. Examples include water for injection USP, aqueous vehicles such as sodium chloride for injection, Ringer's solution for injection, dextrose for injection, dextrose and sodium chloride for injection and Ringer's lactate for injection, water-miscible vehicles such as ethyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol and non-aqueous vehicles such as corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate.

Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes activos aqui descritos também podem ser incorporados nas formas farmacêuticas parentéricas do invento. Por exemplo, a ciclodextrina e os seus derivados podem ser utilizados para aumentar a solubilidade de um composto imunomodulador do invento e seus derivados. Ver, por exemplo, patente U.S. n.° 5,134,127. 36 ΕΡ 2 046 331/ΡΤCompounds that increase the solubility of one or more of the active ingredients described herein may also be incorporated into the parenteral pharmaceutical forms of the invention. For example, cyclodextrin and its derivatives may be used to increase the solubility of an immunomodulatory compound of the invention and derivatives thereof. See, for example, U.S. Patent No. 5,134,127. 36 ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ

EXEMPLOSEXAMPLES

Determinadas concretizações do invento são ilustradas pelo exemplo que se segue.Certain embodiments of the invention are illustrated by the following example.

ENSAIOS CÍNICOS EM DOENTESCINNAMIC TESTS IN PATIENTS

TRATAMENTO DE LINFOMAS DE CÉLULAS DO MANTOTREATMENT OF MANGO CELL LYMPHOMAS

Um ensaio clinico unicêntrico, aberto, de fase i/ll foi realizado para determinar a dose máxima tolerada (DMT) e para avaliar a eficácia de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (lenalidomida ou Revlimid®) em combinação com rituximab para o linfoma de células do manto (LCM) recidivo ou refractário. Os doentes com uma a quatro linhas de terapia prévias foram considerados elegíveis. Os doentes com tratamento prévio utilizando talidomida ou rituximab, independentemente da resistência, foram considerados elegíveis. Cada ciclo (28 dias) de tratamento compreende a administração oral e diária de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid®) durante 21 dias, seguidos de 7 dias de repouso, e de 375 mg/m2 de rituximab por perfusão intravenosa semanal durante quatro semanas. Usou-se um escalonamento de dose padrão de fase I para determinar a DMT, utilizando níveis de dose de 10 mg, 15 mg, 20 mg e 25 mg de Revlimid®. A toxicidade limitante da dose (TLD) foi definida como sendo uma toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 ou uma toxicidade hematológica de grau 4 durante o primeiro ciclo.An open, single-stage, i / ll clinical assay was performed to determine the maximum tolerated dose (DMT) and to evaluate the efficacy of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol- 2-yl) piperidine-2,6-dione (lenalidomide or Revlimid®) in combination with rituximab for relapsed or refractory mantle cell lymphoma (LCM). Patients with one to four lines of prior therapy were considered eligible. Patients previously treated using thalidomide or rituximab, regardless of resistance, were considered eligible. Each cycle (28 days) of treatment comprises oral and daily administration of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid® ) for 21 days, followed by 7 days of rest, and 375 mg / m2 of rituximab per week intravenous infusion over four weeks. A standard Phase I dose escalation was used to determine DMT using Revlimid® 10 mg, 15 mg, 20 mg and 25 mg dose levels. Dose-limiting toxicity (TLD) was defined as either grade 3 or 4 non-haematological toxicity or grade 4 haematological toxicity during the first cycle.

Inscreveram-se dez doentes no ensaio, sendo sete deles avaliáveis. A idade média foi de 73 anos, intervalo de 56-84; o número médio de linhas de terapia prévias foi 3, intervalo 1-4. Cada grupo continha 3 doentes. Não foi encontrada qualquer TLD, e a dose máxima de Revlimid® foi de até 20 mg. O número de ciclos administrado variou entre um e cinco ciclos. Não se verificaram quaisquer toxicidades de grau 3 ou 4 durante o ciclo. Os eventos tóxicos não hematológicos de grau 1 incluíram fadiga em 4, estomatite em 3, prurido em 3 e mialgias em 2. Os eventos tóxicos não hematológicos de grau 2 incluíram erupção em 2 e mialgias em 2. Os eventos hematológicos de grau 1 incluíram leucopenia em 3, trombocitopenia em 2 e anemia em 1. Verificou-se um episódio 37 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ de anemia de grau 2. Para lá do primeiro ciclo, ocorreu apenas uma toxicidade de grau 3 (trombocitopenia) durante o ciclo 2. Por conseguinte, a TLD não foi atingida. Dois doentes apresentaram doença estável no ciclo 3 e ciclo 5, respectivamente. Quatro doentes apresentaram doença progressiva e foram retirados do estudo. Um doente sofreu progressão no primeiro ciclo. O resultado do ensaio mostra que o Revlimid® é eficaz no tratamento do linfoma de células do manto, em particular o linfoma de células do manto recidivo ou refractário.Ten patients were enrolled in the trial, seven of which were evaluable. The mean age was 73 years, range 56-84; the average number of previous therapy lines was 3, range 1-4. Each group contained 3 patients. No TLD was found, and the maximum Revlimid® dose was up to 20 mg. The number of cycles administered ranged from one to five cycles. There were no grade 3 or 4 toxicities during the cycle. Grade 1 non-haematological toxic events included fatigue in 4, stomatitis in 3, pruritus in 3, and myalgias in 2. Grade 2 non-haematological toxic events included eruption in 2 and myalgias in 2. Grade 1 haematological events included leukopenia in 3, thrombocytopenia in 2, and anemia in 1. There was an episode of Ρ 2 046 331 / ΡΤ of grade 2 anemia. There was only grade 3 toxicity (thrombocytopenia) during cycle 2 beyond the first cycle. Consequently, the TLD was not reached. Two patients had stable disease in cycle 3 and cycle 5, respectively. Four patients had progressive disease and were withdrawn from the study. One patient had progression in the first cycle. The result of the trial shows that Revlimid® is effective in the treatment of mantle cell lymphoma, in particular relapsed or refractory mantle cell lymphoma.

TRATAMENTO DE LNH AGRESSIVOAGRESSIVE LNH TREATMENT

Um ensaio clínico multicêntrico, aberto, de fase II foi efectuado em doentes com linfoma não-Hodgkin (LNH) agressivo recidivo e refractário. O ensaio foi concebido para avaliar o potencial terapêutico e a segurança da monoterapia oral com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona (Revlimid® ou lenalidomida) em 40 doentes com LNH agressivo recidivo e refractário, após um ou mais regimes de tratamento prévios com doença mensurável. Os doentes no ensaio receberam lenalidomida oralmente, numa quantidade de 25 mg, uma vez por dia durante os dias 1 a 21 num ciclo de 28 dias, e continuaram a terapia durante 52 semanas conforme tolerado ou até à progressão da doença.An open, multicenter, phase II clinical trial was performed in patients with relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL). The assay was designed to evaluate the therapeutic potential and safety of oral monotherapy with 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione (Revlimid Or lenalidomide) in 40 patients with aggressive relapsing and refractory NHL after one or more previous treatment regimens with measurable disease. Patients in the trial received lenalidomide orally in an amount of 25 mg once daily for days 1 to 21 in a 28-day cycle and continued therapy for 52 weeks as tolerated or until disease progression.

Vinte e cinco doentes com idades entre os 45 e os 80 anos (idade média de 63 anos), com LNH agressivo recidivo e refractário e que haviam recebido uma média de 2,5 tratamentos prévios (intervalo: 1-6 tratamentos prévios), receberam lenalidomida oralmente numa quantidade de 25 mg, uma vez por dia durante 21 dias no ciclo de tratamento. Dezasseis doentes com LNH agressivo foram examináveis quanto a avaliação do tumor. Dos 16 doentes, oito tinham linfoma difuso de grandes células, três tinham linfoma de células do manto, dois doentes tinham linfoma folicular, um tinha linfoma transformado e dois tinham linfoma agressivo de histologia desconhecida.Twenty-five patients aged 45 to 80 years (mean age 63 years), with relapsed and refractory aggressive NHL who had received an average of 2.5 previous treatments (range: 1-6 previous treatments) received lenalidomide orally in an amount of 25 mg once daily for 21 days in the treatment cycle. Sixteen patients with aggressive NHL were examined for tumor evaluation. Of the 16 patients, eight had diffuse large cell lymphoma, three had mantle cell lymphoma, two had follicular lymphoma, one had transformed lymphoma and two had aggressive lymphoma of unknown histology.

Cinco (31%) doentes experimentaram respostas objectivas à monoterapia com lenalidomida. Um doente alcançou uma resposta completa e quatro doentes obtiveram respostas parciais. Um 38 ΕΡ 2 046 331/ΡΤ doente com linfoma difuso de grandes células alcançou uma resposta completa com uma sobrevida livre de progressão de mais de 180 dias. Um doente com linfoma difuso de grandes células obteve uma resposta parcial com sobrevida livre de progressão durante 135 dias. Um doente com linfoma difuso de grandes células obteve uma resposta parcial com sobrevida livre de progressão durante 242 dias. Um doente com linfoma folicular obteve uma resposta parcial com sobrevida livre de progressão durante mais de 55 dias. Um doente com linfoma de células do manto obteve uma resposta parcial com sobrevida livre de progressão durante mais de 57 dias. Quatro doentes apresentaram doença estável. Sete doentes mostraram progressão da doença após um acompanhamento médio de dois meses (intervalo de um a sete meses).Five (31%) patients experienced objective responses to monotherapy with lenalidomide. One patient achieved a complete response and four patients received partial responses. A patient with diffuse large cell lymphoma achieved a complete response with a progression-free survival of more than 180 days. One patient with diffuse large cell lymphoma obtained a partial response with progression free survival for 135 days. A patient with diffuse large cell lymphoma obtained a partial response with progression-free survival for 242 days. A patient with follicular lymphoma obtained a partial response with progression-free survival for more than 55 days. One patient with mantle cell lymphoma obtained a partial response with progression free survival for more than 57 days. Four patients had stable disease. Seven patients showed progression of the disease after an average follow-up of two months (range of one to seven months).

Ocorreram eventos adversos de grau 3 e 4 em dez de 22 doentes. Estes foram predominantemente uma reacção adversa hematológica de grau 3, com apenas três doentes a experimentarem uma reacção adversa de grau 4.Grade 3 and 4 adverse events occurred in 10 of 22 patients. These were predominantly a grade 3 haematological adverse reaction, with only three patients experiencing an adverse grade 4 reaction.

As concretizações do invento descritas acima pretendem ser meramente exemplificativas.The embodiments of the invention described above are intended to be merely exemplary.

Lisboa, 2011-02-03Lisbon, 2011-02-03

Claims

1. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use in the treatment of lymphoma of mantle cells in a human.

2.

3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 1, wherein mantle cell lymphoma is recurrent , refractory or resistant to conventional therapy. 3. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 1 or 2, which is prepared to be administered in an amount of 1 to 50 mg per day.

4. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 3, which is prepared to be administered in an amount about 10, 15, 20 or 25 mg per day.

5. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 4, which is prepared to be administered in an amount of about 25 mg per day.

6. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 3, wherein 3- (4- amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione is enantiomerically pure.

7. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 6, wherein 3- (4- amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione is an S or R enantiomer.

8. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 3, which is prepared to be administered orally. (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 8 , which is prepared to be administered in the form of a capsule or a tablet. 10. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 3, which is prepared to be administered for 21 hours. days, after seven days of rest, in a 28-day cycle. 11. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 10, which is prepared to be administered in an amount of about 25 mq per day for 21 days, after seven days of rest, in a 28 day cycle. 12. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione for use according to claim 11, which is prepared to be administered in combination with rituximab in an amount of 375 mg / m2 per weekly intravenous infusion. 13. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione and a second active agent for use in the treatment of mantle cell lymphoma. 14. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione and the second active agent for use according to claim 13, wherein the The second active agent is an antibody, a hematopoietic growth factor, a cytokine, an anticancer agent, an antibiotic, a cox-2 inhibitor, an immunomodulatory agent, an immunosuppressive agent, a corticosteroid or a pharmacologically active mutant or derivative thereof in that the mutant differs from the naturally occurring form of the protein in one or more amino acid residues and / or the absence of carbohydrate moieties, and wherein the derivative is a pegylated derivative or a fusion protein of a naturally occurring protein. 15. 3- (4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione and the second active agent for the use of ΕΡ 2 046 331 / ΡΤ 3/3 according to claim 13, wherein the second active agent is rituximab. Lisbon, 2011-02-03