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PT1968963E - Amidas do ácido propiólico substituídas e seu uso na produção de analgésicos - Google Patents

Amidas do ácido propiólico substituídas e seu uso na produção de analgésicos Download PDF

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PT1968963E
PT1968963E PT06829854T PT06829854T PT1968963E PT 1968963 E PT1968963 E PT 1968963E PT 06829854 T PT06829854 T PT 06829854T PT 06829854 T PT06829854 T PT 06829854T PT 1968963 E PT1968963 E PT 1968963E
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PT
Portugal
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group
alkyl
substituted
phenyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
PT06829854T
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Inventor
Michael Haurand
Schiene Dr Klaus
Melanie Reich
Sven Kuehnert
Saskia Zemolka
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
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Filing date
Publication date
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Description

ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Amidas do ácido propiólico substituídas e seu uso na produção de analgésicos" 0 presente invento diz respeito a amidas de ácido propiólico substituídas, métodos para a sua produção, medicamentoos contendo estes compostos e ao seu uso na produção de medicamentoos. A dor é um dos sintomas básicos em clínica. Verifica-se uma necessidade a nível mundial de tratamentos eficazes para a dor. A urgência da necessidade de proporcionar tratamento adaptado e direccionado da dor crónica e não crónica, sendo este entendido como tratamento da dor que é eficaz e satisfatório do ponto de vista do paciente, é igualmente evidente a partir do gree número de trabalhos científicos relativos à analgesia aplicada e à pesquisa básica sobre a nocicepção que têm aparecido nos últimos tempos.
Os opióides tradicionais, tal como a morfina, são eficazes no tratameto da dor grave a muito grave, mas frequentemente conduzem a efeitos secundários indesejáveis tais como depressão respiratória, vómitos, sedação, constipação ou desenvolvimento de tolerância. Além disso, frequentemente não são suficientemente eficazes no caso da dor neuropática, da qual sofrem, em particular, os pacientes com tumou.
As amidas do ácido propiólico são conhecidas da WO 2005/016323 e WO 2004/014903. Outras amidas do ácido propiólico, as quais são úteis como analgésicos, são conhecidas da WO 2004/029044 e WO 03/093236.
Um objecto do presente invento foi portanto o de proporcionar novos compostos os quais sejam particularmente adequados como substâncias activas farmacêuticas em medicamentoos, preferencialmente em medicamentoos para o tratamento da dor. 2 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Foi surpreendentemente determinado que as amidas de ácido propiólico substituídas de fórmula geral I adiante indicadas são adequadas para a regulação do receptou mGluRõ e podem desse modo ser usadas em particular como substâncias activas farmacêuticas em medicamentoos para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios ou doenças ligadas a estes receptoues ou processos.
Um objecto do presente invento é, poutanto, as amidas de ácido propiólico substituídas de fórmula geral I,
I na qual a, b e c, mutuamente de forma independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um dos seguintes resíduos
Q e U R e V
K e W
P e T
designa respectivamente CR10 ou N; designa respectivamente CR11 ou N; designa respectivamente CR12 ou N; designa respectivamente 0, S ou NR13; 3 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ com a condição que são excluídos os compostos nos quais P designa S, Q designa N, R designa CR11 e K designa CR12 ou N; R1 e R8, mutuamente de forma independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29/ -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)- cicloalcenilo; substituído ou não substituído -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, (alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo substituído ou não substituído;
R R 2 t 23 t
R3, R4, R5, R6, R\ R R24,
R 25 R26 e R27, 14
R 15 R16, »17 ,18 >19 R20, R21, R22, mutuamente de forma independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0) -OH; -C (=0)-H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0)-0- R29; -C(=0)-NH2; -C (=0) -NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0) -R33; - S (=0) 2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0) -R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0) -R41; -O-R42; -S-R43; -NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo 4 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)- cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutuamente de forma independente, designam conjuntamente um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e um grupo tioxo (=S) ; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral B, 5 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Β, na qual d designa 1, 2 ou 3 e b designa 0 ou 1 e c designa 0 ou 1; ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral C, (CR16R17)e
R° c, na qual e designa 1, 1 e c designa 0; 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral D,
na qual f designa 1, 2, 3 ou 4, e, neste caso, c designa 0; 6 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral E,
na qual g designa 1, 2 ou 3;
ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral F
F, na qual h designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou 1 e a designa 0; ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral G,
(CR24R25)k'—N
R6 R5 G, 7 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ na qual k designa 1, 2 , 3 ou 4, e, neste caso, a designa 0; ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 conjugando-os formam um resíduo de fórmula geral H,
H, na qual m designa 1, 2 ou 3; R9 designa substituído ou não substituído arilo ou substituído ou não substituído heteroarilo; R10, R11 e R12, mutuamente de forma independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0)-OH; -C(=0)-H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C(=0)- NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0)-R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0) -R41; -0-R42; -S-R43; -NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S)-NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2—R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)- cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, 8 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; R13 designa H; -C (=0)-OH; -C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2- R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)-cicloalquilo, (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)- heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; (heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)- 9 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ arilo, -(alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou - (heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; e R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48, mutuamente de forma independente, em cada caso designam alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, - (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou - (alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo, ou (heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, -(alcinileno)-arilo, (heteroalquileno)-arilo ou -(heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, (heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)- heteroarilo substituído ou não substituído; em que "substituído" no contexto dos resíduos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "heteroalquilo", "heteroalcenilo" e "heteroalcinilo" designa um correspondente resíduo, o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído com 10 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ substituintes mutuamente de forma independente seleccionados a partir do grupo compreendendo F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N (C1-5—alquilo) 2, -N (Ci-5-alquilo) (fenilo) , -N(Ci-5- alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C(=0)-H, -C (=0) -Ci-5-alquilo, -C (=0)-fenilo, -C (=S) -Ci-5-alquilo, -C(=S)-fenilo, C(=0)-0H, -C (=0)-0-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci_5-alquilo, -C (=0)-N (C1-5-alquilo)2, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-Ci-5_ alquilo, S (=0) 2-fenilo, S(=0)2-NH2 e -S03H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente de forma independente seleccionados a partir do grupo compreendendo F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0- CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo, em que "substituído" no contexto dos resíduos "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "cicloalcenilo", "heterocicloalcenilo" designa um correspondente resíduo, o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutuamente de forma independente seleccionados a partir do grupo compreendendo F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -(CH2)-O-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C=C-Si(CH3)3, -C^C-Si (C2H5) 3, -C (=0) -O-Ci-s-alquilo, -C(=0)-CF3, - S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, oxo (=0) , tioxo (=S) , -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (H) (Ci-5-alquilo) , -N02, -S-CF3, -C (=0) -OH, -NH-S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0) -C1-5-alquilo, -C(=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, -C(=0)-N(H) (Ci-5-alquilo) e fenilo, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os resíduos fenilo podem estar respectivamente substituídos ou não substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente de forma independente seleccionados a partir do grupo compreendendo F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2) -0-Ci-5-alquilo, -S-Ci_5-alquilo, -S- fenilo, -S-CH2-fenilo, -Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5- alcinilo, -C^c-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -C (=0)-0-Ci_5-alquilo e -C(=0)-CF3, 11 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em que "substituído" no contexto dos resíduos "arilo" e "heteroarilo" designa um correspondente resíduo, o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutuamente de forma independente seleccionados a partir do grupo compreendendo F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquilo, - (CH2)-0-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -Csc-Si (CH3) 3, -C^c-Si (C2H5) 3, -S-
Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S (=0) 2-fenilo, - S (=0) 2-Ci-5_alquilo, -S (=0) -Ci-5-alquilo, -NH-Ci-5-alquilo, N(Ci-5-alquilo)2, -C (=0)-O-Ci-5-alquilo, -C (=0) -0-fenilo, -C (=0)-H; -C (=0) -Ci-5-alquilo, -CH2-0-C (=0)-fenilo, -0-C (=0) -C1-5- alquilo, -0-C (=0)-fenilo, -NH-S (=0) 2-Ci-s-alquilo, -NH-C (=0)-Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH-Ci-5-alquilo, -C (=0) -N (C1-5-alquilo)2, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) (fenilo), -C (=0)-NH-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirazolilo, fenilo, furilo (furanilo), tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo), benzilo e fenetilo, em que os supramencionados resíduos Ci_5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os substituintes cíclicos ou os resíduos cíclicos destes substituintes podem eles próprios estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente de forma independente seleccionados a partir do grupo compreendendo F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -C1-5-alquilo, - (CH2) -O-Ci-5-alquilo, -C2-s-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -S-
Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-f enilo, -0-CH2-fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F, em que "substituído" no contexto dos resíduos "alquileno", "alcenileno", "alcinileno", "heteroalquileno" ou "heteroalcenileno" designa um correspondente resíduo, o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende fenilo, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, -SH, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -NH-fenilo, -N(Ci_5-alquilo) (fenilo), -N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N(Ci_5- alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, 12 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ C (=0)-fenilo, -C (=S) -Ci-5-alquilo, -C (=S)-fenilo, -C(=0)-0H, -C (=0) —O—C1-5—alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-
Ci-s-alquilo, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) 2, -S (=0)-Ci-5-alquilo, S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -SO3H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser linear ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquilo, - (CH2) -O-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C^c-Si (CH3) 3, - C=C—Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. 0 termo "alquilo" engloba, nos termos do presente invento, resíduos hidrocarboneto acíclico saturado os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada e não substituídos ou pelo menos monosubstituídos com, tal como no caso de Ci-i2-alquilo, 1 a 12 (ou seja, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12) átomos de C ou com, tal como no caso de Ci-6-alquilo, 1 a 6 (ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) átomos de C. Contanto que um ou mais dos substituintes designe um resíduo alquilo ou possuam um resíduo alquilo, o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído, ou seja, substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com 1, 2 ou 3 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (Ci-5-alquilo) (fenilo) , -N(Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -C (=0)-fenilo, -C (=S)-Ci_5-alquilo, -C(=S)-fenilo, -C (=0)-OH, -C (=0)-0-Ci_5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci_5-alquilo, -C (=0)-N (Ci_5- alquilo)2, -S (=0)-Ci_5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-Ci_5- 13 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ alquilo, -S(=0)2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -S03H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser linear ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem estar substituídos preferencialmente com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo. Substituintes particularmente preferidos podem ser mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 e -N(CH3) (C2H5) . A título de exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, n-octilo, -C(H) (C2H5)2, -C(H) (n-C3H7)2 e -CH2-CH2-C (H) (CH3) - (CH2) 3-CH3 são citados como resíduos Ci-i2-alquilo adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos. A título de exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo e 3-hexilo são citados como resíduos C1-6-alquilo adequados.
Resíduos alquilo multiplamente substituídos refere-se a resíduos alquilo que estão multiplamente substituídos, preferencialmente duas vezes ou três vezes, em vários átomos de C ou no mesmo, por exemplo, três vezes times no mesmo átomo de C tal como no caso de -CF3 ou em vários pontos tal como no caso de - (CHC1) - (CH2F) . A substituição múltipla pode ser realizada com o mesmo ou com diferentes substituintes. A título de exemplo, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-0H, - (CH2)-NH2, -(CH2)-CN, - (CH2) - (CF3) , - (CH2) - (CHF2) , - (CH2) - (CH2F) , - (CH2) - (CH2)-0H, - (CH2) - (CH2)-NH2, - (CH2) - (CH2)-CN, - (CF2) - (CF3) , - (CH2) - (CH2) - (CF3) e - (CH2) - (CH2) - (CH2)-OH são citados como resíduos alquilo adequadamente substituídos. 0 termo "alcenilo" engloba, nos termos do presente invento, resíduos hidrocarboneto acíclicos não saturados os quais podem ser de cadeia ramificada ou linear e não 14 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ substituídos ou pelo menos monosubstituídos e possuir pelo menos uma ligação dupla, preferencialmente 1, 2 ou 3 ligações duplas, com, tal como no caso de of C2-i2_alcenilo, 2 a 12 (ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12) átomos de C ou com, tal como no caso de C2~6_alcenilo 2 a 6 (ou seja, 2, 3, 4, 5 ou 6) átomos de C. Contanto que um ou mais dos substituintes designe um resíduo alcenilo ou tenha um resíduo alcenilo o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído, ou seja substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com 1, 2 ou 3 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2,-N (Ci-5-alquilo) (fenilo), -N(Ci-5- alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C(=0)-H, —C (=0) —C1-5—alquilo, -C (=0)-fenilo, -C (=S)-Ci-5-alquilo, C (=S)-fenilo, -C (=0)-OH, -C (=0)-0-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (C1-5-alquilo)2f -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-C1-5-alquilo, -S (=0) 2_fenilo, -S(=0)2-NH2 e -SO3H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem preferencialmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo. Os substituintes particularmente preferidos podem ser seleccionados mutuamente de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N (CH3) 2, -N(C2H5)2 e -N(CH3) (C2H5) . A título de exemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, hexenilo, -CH=CH-CH=CH-CH3 e -CH2-CH2-CH=CH2 são citados como resíduos C2-i2-alcenilo adequados.
Resíduos alcenilo multiplamente substituídos refere-se a resíduos alcenilo que estão multiplamente substituídos, preferencialmente duas vezes, em diferentes átomos de C ou no mesmo, por exemplo, duas vezes no mesmo átomo de C tal como no caso de -CH=CC12 ou em vários pontos tal como no caso de -CC1=CH-(CH2) -NH2. A substituição múltipla pode ser realizada 15 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ com ο mesmo ou com diferentes substituintes. A titulo de exemplo, -CH=CH-(CH2)-OH, -CH=CH- (CH2) -NH2 e -CH=CH-CN são citados como resíduos alcenilo substituídos adequados. 0 termo "alcinilo " engloba, nos termos do presente invento, resíduos hidrocarboneto acíclicos insaturados os quais podem ser de cadeia ramificada ou linear e não substituídos ou pelo menos monosubstituídos e possuir pelo menos uma ligação tripla, preferencialmente 1 ou 2 ligações triplas, com, tal como no caso de C2-i2-alcinilo, 2 a 12 (ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12) átomos de C ou com, tal como no caso de C2-6-alcinilo, 2 a 6 (ou seja, 2, 3, 4, 5 ou 6) átomos de C. Contanto que um ou mais dos substituintes designem um resíduo alcinilo ou tenham um resíduo alcinilo o qual está monosubstituído ou multiplamente substituído, ou seja substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com opcionalmente 1 ou 2 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N (C1-5—alquilo) 2, -N (C1-5—alquilo) (fenilo), -N(Ci-5~ alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , —C (=0) — H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -C (=0)-fenilo, -C (=S)-Ci-5-alquilo, C (=S)-fenilo, -C (=0)-OH, -C (=0)-0-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (C1-5-alquilo)2, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-C1-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -SO3H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser linear ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem preferencialmente ser substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo. Substituintes particularmente preferidos podem ser seleccionados mutuamente de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 e -N(CH3) (C2H5) . A título de exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo e hexinilo são citados como resíduos C2-i2-alcinilo adequados. 16 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Resíduos alcinilo multiplamente substituídos refere-se aos resíduos alcinilo os quais estão multiplamente substituídos em diferentes átomos de C, por exemplo, duas vezes em diferentes átomos de C tal como no caso de -CHC1-C^CCl. A título de exemplo, -C^c-F, -C=C-C1 e -C=C-I são citados como resíduos alcinilo substituídos adequados. 0 termo "heteroalquilo" designa um resíduo alquilo tal como anteriormente descrito no qual um ou mais átomos de C foram substituídos em cada caso por um heteroátomo mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH). Os resíduos heteroalquilo podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) da cadeia. Os resíduos heteroalquilo podem preferencialmente ter 2 a 12 membros, particularmente de preferência 2 a 6 membros. A título de exemplo, -CH2-0-CH3, -CH2-0-C2H5, -CH2-0- CH(CH3)2, -CH2-0-C (CH3) 3, -CH2-S-CH3, -ch2-s-c2h5, -ch2-s- CH(CH3)2, -ch2-s-c (CH3) 3, -ch2-nh-ch3, -ch2-nh-c2h5, -ch2-nh-CH(CH3)2, -ch2-nh-c (CH3) 3, -ch2-ch2-o-ch3, -ch2-ch2-o-c2h5, -ch2-CH2-0-CH(CH3)2, -CH2-CH2-0-C (CH3) 3, -ch2-ch2-s-ch3, -ch2-ch2-s- C2H5, -CH2-CH2-S-CH (CH3) 2, -CH2-CH2-S-C (CH3) 3, -ch2-ch2-nh-ch3, -CH2-CH2-NH-C2H5, -CH2-CH2-NH-CH (CH3) 2, -CH2-CH2-NH-C (CH3) 3, -ch2-S-CH2-0-CH3, -CH2-0-CH2-0-C2H5, -CH2-0-CH2-0-CH (CH3) 2, -ch2-s- CH2-0-C (CH3) 3, -ch2-o-ch2-s-ch3, -ch2-o-ch2-s-c2h5, -ch2-o-ch2-s-CH(CH3)2, -CH2-NH-CH2-S-C (CH3) 3/ -ch2-o-ch2-nh-ch3, -ch2-o-ch2-NH-C2H5, -CH2-0-CH2-NH-CH (CH3) 2, -CH2-S-CH2-NH-C (CH3) 3 e -CH2-CH2-C(H) (CH3) - (CH2) 3-CH3 são citados como resíduos heteroalquilo adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos. A título de exemplo, - (CH2)-0-(CF3) , - (CH2)-0-(CHF2) , - (CH2)-0-(CH2F) , - (CH2) -S- (CF3) , - (CH2) -S- (CHF2) , - (CH2) -s- (CH2F), - (CH2) - (CH2)-0-(CF3) , - (CF2) -o- (CF3) , - (CH2) - (CH2) -s- (CF3) e - (CH2) - (CH2) - (CH2)-0-(CF3) são citados como resíduos heteroalquilo substituídos adequados. 17 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ Ο termo "heteroalcenilo" designa um resíduo alcenilo tal como anteriormente descrito no qual um ou mais átomos de C foram substituídos em cada caso por um heteroátomo mutuamente seleccionado de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH). Os resíduos heteroalcenilo podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) da cadeia. Os resíduos heteroalcenilo podem preferencialmente ter 2 a 12 membros, particularmente de preferência 2 a 6 membros. A título de exemplo, -CH2-0-CH=CH2, -CH=CH-0-CH=CH-CH3, - ch2-ch2-o-ch=ch2, -ch2-s-ch=ch2, -ch=ch-s-ch=ch-ch3, -ch2-ch2-s-ch=ch2, -ch2-nh-ch=ch2, -ch=ch-nh-ch=ch-ch3 e -ch2-ch2-nh- CH=CH2 são citados como resíduos heteroalcenilo adequados. A título de exemplo, -CH2-0-CH=CH- (CH2) -OH, -CH2-S-CH=CH-(CH2)-NH2 e -CH2-NH-CH=CH-CN são citados como resíduos heteroalcenilo substituídos adequados. 0 termo "heteroalcinilo" designa um resíduo alcinilo tal como anteriormente descrito no qual um ou mais átomos de C foram substituídos em cada caso por um heteroátomo mutuamente seleccionado de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH). Os resíduos heteroalcinilo podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de cadeia. Os resíduos heteroalcinilo podem preferencialmente ter 2 a 12 membros, particularmente de preferência 2 a 6 membros. A título de exemplo, -CH2-0-C=CH, -CH2-CH2-0-C=CH, -CH2- o-c=c-ch3, -ch2-ch2-o-c=c-ch3, -ch2-s-c=ch, -ch2-ch2-s-c=ch, - CH2 — S — C=C—CH3, — CH2 —CH2 —S —C=C—CH3 são citados como resíduos heteroalcinilo adequados. A título de exemplo, -CH2-0-C=C-Cl, -CH2-CH2-0-C=c-I, - chf-o-c=c-ch3, -chf-ch2-o-c=c-ch3, -ch2-s-c=c-ci , -ch2-ch2-s- C=C—Cl, -CHF-S-C=C-CH3, -CHF-CH2-S-CsC-CH3 são citados como resíduos heteroalcinilo substituídos adequados. 18 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ Ο termo "cicloalquilo" significa, em termos do presente invento, um resíduo hidrocarboneto cíclico saturado com preferencialmente 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, particularmente de preferência com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, muito particularmente de preferência com 5 ou 6 átomos de C, em que o resíduo pode estar não substituído ou monosubstituído ou multiplamente substituído de modo idêntico ou diferente. A título de exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e ciclononilo são citados como resíduos C3-9-cicloalquilo adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos. Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo são citados como resíduos C3-7_cicloalquilo adequados. 0 termo "cicloalcenilo" significa, em termos do presente invento, um resíduo hidrocarboneto cíclico insaturado com preferencialmente 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, particularmente de preferência com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, muito particularmente de preferência com 5 ou 6 átomos de C, o qual possui pelo menos uma ligação dupla, preferencialmente uma ligação dupla, e pode estar não substituído ou monosubstituído ou multiplamente substituído de modo idêntico ou diferente.
Ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclononenilo e ciclooctenilo são citados como resíduos C3-9-cicloalcenilo adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos. Ciclopentenilo e ciclohexenilo são citados como resíduos C5-6~cicloalcenilo adequados. 0 termo "heterocicloalquilo" significa, em termos do presente invento, um resíduo hidrocarboneto cíclico saturado com preferencialmente 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, particularmente de preferência com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, muito particularmente de preferência com 5 ou 6 átomos de C, no qual um ou mais átomos de C foram substituídos em cada caso por um heteroátomo mutuamente seleccionado de modo 19 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) . Os resíduos heterocicloalquilo podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) do anel. Um resíduo heterocicloalquilo pode estar não substituído ou monosubstituído ou multiplamente substituído de modo idêntico ou diferente. Os resíduos heterocicloalquilo podem preferencialmente ter 3 a 9 membros, particularmente de preferência 3 a 7 membros, muito particularmente de preferência 5 a 7 membros. imidazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, A título de exemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiadiazolidinilo, tiadiazolidin-2-ilo, triazoldidin-2-ilo, oxetanilo, azepanilo, azocanilo, ditiolanilo, (1,3)-dioxolan-2-ilo, isotioazolidinilo, pirazolidinilo, (1,2,4)-oxadiazolidinilo, (1,2,4)— (1,2,4)-triazolidin-3-ilo, (1,3,4)- (1,3,4)-triazolidin-l-ilo, (1,3,4)— tetrahidropiridazinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropirazinilo, (1,3,5)- imidazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, diazepanilo e como resíduos tetrahidrotriazinilo, (1,2,4)-tetrahidrotriazin-l-ilo, (1,3)-ditian-2-ilo e (1,3)-tiazolidinilo são citados como resíduos heterocicloalquilo de 3 a 9 membros adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos. A título de exemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, azepanilo, (1,3)-dioxolan-2-ilo são citados heterocicloalquilo de 5 a 7 membros adequados. 0 termo "heterocicloalcenilo" significa, em termos do presente invento, um resíduo hidrocarboneto cíclico insaturado com preferencialmente 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, particularmente de preferência com 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, muito particularmente de preferência com 5 ou 6 átomos de C, o qual possui pelo menos uma ligação dupla, preferencialmente uma ligação dupla, e no qual um ou mais átomos de C foram substituídos em cada caso por um 20 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ heteroátomo mutuamente seleccionado de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH). Os resíduos heterocicloalcenilo podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) do anel. Um resíduo heterocicloalcenilo pode estar não substituído ou monosubstituido ou multiplamente substituído de modo idêntico ou diferente. Os resíduos heterocicloalcenilo podem preferencialmente ter 4 a 9 membros, particularmente de preferência 4 a 7 membros, muito particularmente de preferência 5 a 7 membros. A título de exemplo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)— dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrotienilo, (2,5)-dihidrotienilo, (2,3)-dihidropirrolilo, (2,5)-dihidropirrolilo, (2,3)- dihidroisoxazolilo, (4,5)-dihidroisoxazolilo, (2,5)- dihidroisotiazolilo, (2,3)-dihidropirazolilo, (4,5)- dihidropirazolilo, (2,5)-dihidropirazolilo, (2,3) - dihidrooxazolilo, (4,5)-dihidrooxazolilo, (2,5)- dihidrooxazolilo, (2,3)-dihidrotiazolilo, 1 LO dihidrotiazolilo, (2,5)-dihidrotiazolilo, (2,3)- dihidroimidazolilo, (4,5)-dihidroimidazolilo, (2,5)- dihidroimidazolilo, (3,4,5,6)-tetrahidropiridin- -2-ilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridin-l-ilo, (1,2)-dihidropiridin-1-ilo, (1,4)-dihidropiridin-l-ilo, dihidropiranilo e (1,2,3,4)-tetrahidropiridin-l-ilo são citados como resíduos heterocicloalcenilo adequados ou como resíduos heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos.
Resíduo cicloalquilo, resíduo heterocicloalquilo, resíduo cicloalcenilo ou resíduo heterocicloalcenilo podem, nos termos do presente invento, ser condensados (anelados) com um sistema anelar mono- ou bíciclico não substituído ou pelo menos monosubstituido. Um sistema anelar mono- ou bíciclico ring system refere-se, no contexto do presente invento, a resíduos hidrocarboneto mono- ou bicíclicos os quais podem ser saturados, insaturados ou aromáticos e podem opcionalmente ter um ou mais heteroátomos como membros do anel. Os anéis dos supramencionados sistemas anelares mono- 21 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou bicíclicos têm preferencialmente respectivamente 4, 5 ou 6 membros e podem ter em cada caso preferencialmente opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo (s) , particularmente de preferência opcionalmente 0, 1 ou 2 heteroátomo(s) como membro(s) de anel, os quais são mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, azoto e enxofre. Desde que esteja presente um sistema anelar biciclico, os diferentes anéis podem, em cada caso mutuamente de modo independente, ter um diferente grau de saturação, ou seja, ser saturados, insaturados ou aromáticos.
Desde que um ou mais substituintes tenham um sistema anelar monocicclico ou biciclico que esteja monosubstituido ou multiplamente substituído, este sistema anelar pode estar preferencialmente substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes, os quais podem ser mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, oxo (=0), tioxo (=S) , -C(=0)-OH, Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2_5-alcinilo , -C=C-
Si (CH3) 3, -C^c-si (C2H5) 3, - (CH2)-O-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=0)- CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenilo, -S (=0) 2-Ci_5-alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -NH-Ci-5-alquilo, -N(Ci-5~ alquilo) (Ci-5-alquilo) , -C (=0)-O-Ci-5-alquilo, -C (=0) -H, C (=0) -Ci-5-alquilo, -CH2-0-C (=0)-fenilo, -0-C (=0)-fenilo, -NH-S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0) -Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, C (=0) -NH-Ci-5-alquilo, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) 2, pirazolilo, fenilo, furilo (furanilo), tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo) e benzilo, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os substituintes cíclicos ou os resíduos cíclicos dos próprios substituintes podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5, preferencialmente com opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-C1-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2) -O-C1-5-alquilo, -S-Ci_5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -C1-5- 22 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ alquilo, -C2-5_alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, -C=C-
Si(C2H5)3, -c (=0) -O-Ci-5-alquilo e -C(=0)-CF3.
Os substituintes podem ser particularmente de preferência, em cada caso mutuamente de modo independente, seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, -C=C-Si(CH3) 3, - C^C-Si (C2H5) 3, -C^C-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -ch2-o-ch3, -ch2- 0-C2H5, -OH, -SH, -NH2, 0X0 (=0), -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S (=0)2-C2H5, -O-CH3, -0- C2H5, -O-C3H7, -0-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -o-chf2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -s (=0) 2-fenilo, pirazolilo, fenilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, - CH2-0-C (=0)-fenilo, -NH-S (=0) 2-CH3, -C (=0)-0-CH3, -C (=0)-0-C2H5, -C (=0)-0-C (CH3) 3, -C (=0) -H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C (=0)-C2H5, -o-c (=0)-fenilo, -C(=0)-NH2, C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3) 2, fenilo, furilo (furanilo), tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo) e benzilo, em que os cyclic substituintes cíclicos ou os resíduos cíclicos dos próprios substituintes podem estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5, preferencialmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, -C=C-Si(CH3) 3, - C^c-Si (C2H5) 3, -C (=0) —O—C1-5—alquilo e -C(=0)-CF3. A título de exemplo, (1,2,3,4)-tetrahidrochinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, (2,3)-dihidro-lH- isoindolilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, (2,3)-dihidro- benzo[1.4]dioxinilo, benzo[1.3]dioxolilo, (3,4)-dihidro-2H-benzo[1.4]oxazinilo e octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolilo são citados como um resíduo cicloalquilo, resíduo heterocicloalquilo, resíduo cicloalcenilo ou resíduo heterocicloalcenilo adequados os quais podem estar não substituídos ou monosubstituídos ou multiplamente substituídos e estão condenseados com um sistema anelar mono-ou bicíclico. 23 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Desde que um ou mais dos substituintes designe um resíduo cicloalquilo, resíduo heterocicloalquilo, resíduo cicloalcenilo ou resíduo heterocicloalcenilo ou tenha um desses resíduos que esteja monosubstituído ou multiplamente substituído, este resíduo está substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-f enilo, -(CH2)-O-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -Ci-5-alquilo, -C2-5_alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^c-
Si(CH3)3, -C^C-Si (C2H5) 3, -C (=0) -O-Ci-s-alquilo, -C (=0)-CF3, - S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, oxo (=0) , tioxo (=S) , -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (H) (Ci-5-alquilo) , -N02, -S-CF3, -C (=0) -OH, -NH-S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0)-C1-5-alquilo, -C(=0)-H, -C (=0) -Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, -C (=0)-N (H) (Ci-5-alquilo) e fenilo, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser linear ou ramificados e os resíduos fenilo podem estar respectivamente substituídos ou não substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5, preferencialmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0- CF3, -SH, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-f enilo, -(CH2)-0-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -C1-5-alquilo, -C2-5_alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C^c-Si (CH3) 3, -C=C-
Si(C2H5)3, -c (=0) -O-Ci-5-alquilo e -C(=0)-CF3.
Os substituintes podem ser particularmente de preferência, em cada caso mutuamente de modo independente, seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, -C^c-Si (CH3) 3, -C^c-Si (C2H5) 3, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, - (CH2)-O-CH3, - (CH2)-O-C2H5, -nh2, - n(ch3)2, -n(c2h5)2, -nh-ch3, -NH-C2H5, -no2, -CF3, -O-CF3, -s- cf3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -s (=0) 2-C2H5, -NH-S (=0) 2-CH3, -C (=0) -OH, -C (=0) -H; -C (=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2/ -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -nh- C(=0)-CH3, -NH-C (=0)-C2H5, -c (=0) -0-CH3, -c (=0) -O-C2H5, -c(=0)-0-C(CH3)3 e fenilo, em que o resíduo fenilo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, preferencialmente 1, 2 ou 3 24 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, -C=C-Si (CH3) 3, -C=C-SÍ (C2H5) 3, -C(=0)-O-Ci-5-alquilo e -C(=0)-CF3. 0 termo "arilo" significa, no contexto do presente invento, um resíduo hidrocarboneto aromático mono- ou policíclico, preferencialmente mono- ou bicíclico, com preferencialmente 6, 10 ou 14 átomos de C. Um resíduo arilo pode estar não substituído ou monosubstituído ou multiplamente substituído de modo idêntico ou diferente. A título de exemplo, fenil-, 1-naftilo, 2-naftilo e antracenilo são citados como resíduos arilo adequados. Um resíduo arilo é particularmente de preferência um resíduo fenilo. O termo "heteroarilo" significa, no contexto do presente invento, um resíduo hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico, preferencialmente um resíduo hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricíclico, com preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de C, particularmente de preferência com 5, 6, 9, 10, 13 ou 14 átomos de C, muito particularmente de preferência com 5 ou 6 átomos de C, no qual um ou mais átomos de C foram em cada caso substituídos por um heteroátomo mutuamente seleccionado de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) . Os resíduos heteroarilo podem preferencialmente ter 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de anel. Um resíduo heteroarilo pode estar não substituído ou monosubstituído ou multiplamente substituído de modo idêntico ou diferente. A título de exemplo, indolizinilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, isoxazolilo, ftalazinilo, carbazolilo, carbolinilo, diaza-naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, 25 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ benzodiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, naftridinilo e isoquinolinilo são citados como resíduos heteroarilo adequados.
Os resíduos arilo ou heteroarilo podem, no contexto do presente invento, estar condensados (anelados) com um sistema anelar mono- ou bicíclico. (2,3)-dihidrobenzo[b]tiofenilo, (2,3)-dihidro-lH-indenilo, indolinilo, (2,3)-dihidrobenzofuranilo, (2,3)— dihidrobenzo[d]oxazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d][1,3]oxatiolilo, isoindolinilo, (1,3)— diyhidroisobenzofuranilo, (1,3)-dihidrobenzo[c]tiofenilo, (1.2.3.4) -tetrahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, chromanilo, tiochromanilo, (1,2,3,4)- tetrahidroisoquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxalinilo, (3.4) -dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, (3,4)-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazinilo, (2,3)-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, (2,3)-dihidrobenzo[b] [1,4]oxatinilo, (6,7,8,9)-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenilo, (2,3,4,5)-tetrahidro-lH-benzo[b]azepinilo e (2,3,4,5)-tetrahidro-lH-benzo[c]azepinilo são citados como exemplos de resíduos arilo que estão condensados com um sistema anelar mono- ou bicíclico.
Salvo indicação em contrário, desde que um ou mais dos substituintes designe um resíduo arilo ou heteroarilo ou tenha um resíduo arilo ou heteroarilo o qual seja monosubstituído ou multiplamente substituído, esses resíduos arilo ou heteroarilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-s-alquilo, -(CH2)-0-
Ci-5-alquilo, -C2-s-alcenilo, -C2-s-alcinilo , -C=C-Si (CH3) 3, - C=C—Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -0-Ci_ 5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0- cf3, -o-chf2, -o-ch2f, -C(=0)-CF3, -s-cf3, -s-chf2, -s-ch2f, - S (=0) 2-fenilo, -S (=0) 2-Ci_5-alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -NH-Ci-5-alquilo, N (Ci-5-alquilo) 2, -C (=0)-O-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0- 26 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ fenilo, -C (=0) -Η; -C (=0)-Ci-5-alquilo, -CH2-0-C(=0)-fenilo, -0-C (=0)-Ci-5-alquilo, -0-C (=0)-fenilo, -NH-S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0) -Ci-s-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2/ -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) (fenilo) , -C(=0)- NH-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirazolilo, fenilo, furilo (furanilo), tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo), benzilo e fenetilo, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os substituintes cíclicos ou os próprios resíduos cíclicos desses substituintes podem estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5, preferencialmente com opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C (=0)- OH, -Ci-5-alquilo, - (CH2)-O-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2- fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C (=0)- CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F.
Os substituintes podem ser particularmente de preferência, em cada caso mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, -C=C-Si(CH3) 3, - C^C-Si (C2H5) 3, -CH2-0-CH3, -CH2-0-C2H5, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)- OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, - s (=0) 2-c2h5, -o-ch3, -o-c2h5, -o-c3h7, -0-C (CH3) 3, -cf3, -chf2, -ch2f, -o-cf3, -o-chf2, -o-ch2f, -c(=o)-cf3, -s-cf3, -s-chf2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenilo, pirazolilo, fenilo, -N(CH3)2, N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C (=0)-fenilo, -NH-S(=0)2- CH3, -c (=0)-0-CH3, -C (=0)-0-C2Hs, -c (=0)-0-C (CH3) 3, -C (=0) -H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C (=0)-ch3, -NH-C (=0)-c2h5, -0- C (=0)-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-CH3, -C (=0)-N (CH3) 2, C(=0)-0-CH(CH3)2, -C (=0)-0-(CH2) 3-CH3, -C (=0) -0-fenilo, -0-C(=0)-CH3, -0-C (=0)-c2h5, -c (=0)-nh-c2h5, -C (=0)-NH-C (CH3) 3, -C(=0)-N(C2H5)2, -C (=0) -NH-fenilo, -C (=0)-N (CH3)-fenilo, C (=0)-N (C2H5)-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo (furanilo), tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo) e benzilo, em que os 27 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ substituintes cíclicos ou os próprios resíduos cíclicos desses substituintes podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4, ou 5, preferencialmente com opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, -C^c-Si(CH3) 3, -C=C-
Si(C2H5)3, -ch2-o-ch3, -ch2-o-c2h5, -s-ch3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -s (=0) 2-C2Hs, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -o-c(ch3)3, -cf3, -chf2, -ch2f, -o-cf3, -o-chf2, -o-ch2f, - C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F.
Um resíduo arilo substituído pode muito particularmente de preferência ser seleccionado a partir do grupo que compreende 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-ciano- fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-amino-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amino-fenilo, 2-dimetilamino-fenilo, 3- dimetilamino-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 2-metilamino-fenilo, 3-metilamino-fenilo, 4-metilamino-fenilo, 2-acetil-fenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acetil-fenilo, 2-metilsulfinil-fenilo, 3-metilsulfinil-fenilo, 4-metilsulfinil-fenilo, 2-metilsulfonil-fenilo, 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-difluorometil-fenilo, 3-difluorometil-fenilo, 4-difluorometil-fenilo, 2-fluorometil-fenilo, 3-fluorometil-fenilo, 4-fluorometil-fenilo, 2-nitro-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-nitro-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 2-propil-fenilo, 3-propil-fenilo, 4-propil-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 2-ter-butil-fenilo, 3-ter-butil-fenilo, 4-ter-butil-fenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxi-fenilo, 4-carboxifenilo, 2-etenil-fenilo, 3-etenil-fenilo, 4-etenil-fenilo, 2-etinil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 4-etinil-fenilo, 2-alil-fenilo, 3-alil-fenilo, 4-alil-fenilo, 2-trimetilsilaniletinil-fenilo, 3-trimetilsilaniletinil-fenilo, 28 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 4-trimetilsilaniletinil-fenilo, 2-formil-fenilo, 3-formil-fenilo, 4-formil-fenilo, 2-acetamino-fenilo, 3-acetamino-fenilo, 4-acetamino-fenilo, 2-dimetilaminocarbonil-fenilo, 3-dimetilaminocarbonil-fenilo, 4-dimetilaminocarbonil-fenilo, 2- metoximetil-fenilo, 3-metoximetil-fenilo, 4-metoximetil-fenilo, 2-etoximetil-fenilo, 3-etoximetil-fenilo, 4-etoximetil-fenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, 3-aminocarbonil-fenilo, 4-aminocarbonil-fenilo, 2-metilaminocarbonil-fenilo, 3- metilaminocarbonil-fenilo, 4-metilaminocarbonil-fenilo, 2-carboximetilester-fenilo, 3-carboximetilester-fenilo, 4-carboximetilester-fenilo, 2-carboxietiléster-fenilo, 3-carboxietiléster-fenilo, 4-carboxietiléster-fenilo, 2-carboxi-ter-butiléster-fenilo, 3-carboxi-ter-butiléster-fenilo, 4-carboxi-ter-butilester-fenilo, 2-metilmercapto-fenilo, 3-metilmercapto-fenilo, 4-metilmercapto-fenilo, 2-etilmercapto-fenilo, 3-etilmercapto-fenilo, 4-etilmercaptofenilo, 2-bifenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-iodofenilo, 3-iodofenilo, 4-iodofenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, (2,3)-difluorofenilo, (2,3)-dimetil-fenilo, (2,3)-diclorofenilo, 3-fluoro-2-trifluorometilfenilo, (2,4)-dicloro-fenilo, (2,4)-difluorofenilo, 4-fluoro-2-trifluorometil-fenilo, (2,4)-dimetoxifenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-nitro-fenilo, 2-cloro-4-metil-fenilo, 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-5-metoxi-fenilo, 2-bromo-5-trifluorometil-fenilo, 2-bromo-5-metoxi-fenilo, (2,4)-dibromo-fenilo, (2,4)— dimetil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, (2,5)-difluoro-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro- 2- trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 5-bromo-2-trifluorometil-fenilo, (2,5)-dimetoxi-fenilo, (2,5)-bis-trifluorometil-fenilo, (2,5)-dicloro-fenilo, (2,5)— dibromo-fenilo, 2-metoxi-5-nitro-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, (2, 6) -dimetoxi-fenilo, (2, 6)-dimetil-fenilo, (2,6)-dicloro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2-bromo-6-cloro-fenilo, 2-bromo-6-fluoro-fenilo, (2,6)-difluoro-fenilo, (2, 6)-difluoro-3-metil-fenilo, (2,6)-dibromo-fenilo, (2,6)-diclorofenilo, 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 3- cloro-5-metil-fenilo, (3,4)-diclorofenilo, (3,4)-dimetil-fenilo, 3-metil-4-metoxi-fenilo, 4-cloro-3-nitro-fenilo, (3,4)-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3- 29 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ fluoro-4-trifluorometil-fenilo, (3,4)-difluoro-fenilo, 3-ciano-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-4-metil-fenilo, 3-ciano-4-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-fluoro-fenilo, 3-bromo-4-metil-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-3-trifluorometilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 4-bromo-5-metil-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-fluoro-3-nitro-fenilo, 4-bromo-3-nitro-fenilo, (3,4)-dibromo-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3-fluoro-4-metil-fenilo, 3-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 4-metil-3-nitro-fenilo, (3.5) -dimetoxi-fenilo, (3,5)-dimetil-fenilo, (3,5)-bis-trifluorometil-fenilo, (3,5)-difluoro-fenilo, (3,5)-dinitro-fenilo, (3,5)-dicloro-fenilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, (3, 5)-dibromo-fenilo, 5-cloro-4-fluoro-fenilo, 5-cloro-4-fluoro-fenilo, 5-bromo-4-metil-fenilo, (2,3,4)-trifluorofenilo, (2,3,4)-triclorofenilo, (2,3,6)-trifluoro-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, (2,3)-difluoro-4-metilo, (2,4,5)-trifluoro-fenilo, (2.4.5) -tricloro-fenilo, (2,4)-dicloro-5-fluoro-fenilo, (2.4.6) -tricloro-fenilo, (2,4,6)-trimetilfenilo, (2,4,6)-trifluoro-fenilo, (2,4,6)-trimetoxi-fenilo, (3,4,5)-trimetoxi-fenilo, (2,3,4,5)-tetrafluoro-fenilo, 4-metoxi- (2.3.6) -trimetil-fenilo, 4-metoxi-(2,3,6)-trimetil-fenilo, 4-cloro-2,5-dimetil-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenilo, 6-cloro-2-fluoro-3-metilo, (2,4,6)-trimetilfenilo e (2.3.4.5.6) -pentafluoro-fenilo.
Um resíduo heteroarilo substituído pode muito particularmente de preferência ser seleccionado a partir do grupo que compreende 3-metil-pirid-2-ilo, 4-metil-pirid-2-ilo, 5-metil-pirid-2-ilo, 6-metil-pirid-2-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 4-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-pirid-4-ilo, 3-metil-pirid-4-ilo, 3-fluoro-pirid-2-ilo, 4-fluoro-pirid-2-ilo, 5-fluoro-pirid-2-ilo, 6-fluoro-pirid-2-ilo, 3-cloro-pirid-2-ilo, 4-cloro-pirid-2-ilo, 5-cloro-pirid-2-ilo, 6-cloro-pirid-2-ilo, 3-trifluorometil-pirid-2-ilo, 4-trifluorometil-pirid-2-ilo, 5-trifluorometil-pirid-2-ilo, 6-trifluorometil-pirid-2-ilo, 3-metoxi-pirid-2-ilo, 4-metoxi-pirid-2-ilo, 5-metoxi-pirid-2-ilo, 6-metoxi-pirid-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4-cloro-tiazol-2-ilo, 5-cloro- 30 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ tiazol-2-ilo, 4-bromo-tiazol-2-ilo, 5-bromo-tiazol-2-ilo, 4-fluoro-tiazol-2-ilo, 5-fluoro-tiazol-2-ilo, 4-ciano-tiazol-2-ilo, 5-ciano-tiazol-2-ilo, 4-metoxi-tiazol-2-ilo, 5-metoxi-tiazol-2-ilo, 4-metil-oxazol-2-ilo, 5-metil-oxazol-2-ilo, 4-trifluorometil-oxazol-2-ilo, 5-trifluorometil-oxazol-2-ilo, 4-cloro-oxazol-2-ilo, 5-cloro-oxazol-2-ilo, 4-bromo-oxazol-2-ilo, 5-bromo-oxazol-2-ilo, 4-fluoro-oxazol-2-ilo, 5-fluoro-oxazol-2-ilo, 4-ciano-oxazol-2-ilo, 5-ciano-oxazol-2-ilo, 4-metoxi-oxazol-2-ilo, 5-metoxi-oxazol-2-ilo, 2-metil-(1,2,4)-tiadiazol-5-ilo, 2-trifluorometil-(1,2,4)-tiadiazol-5-ilo, 2-cloro-(l,2,4)-tiadiazol-5-ilo, 2-fluoro-(1,2,4)-tiadiazol-5-ilo, 2-metoxi-(1,2,4)-tiadiazol-5-ilo, 2-ciano-(1,2,4)-tiadiazol-5-ilo, 2-metil-(1,2,4)-oxadiazol-5-ilo, 2-trifluorometil-(1,2,4)-oxadiazol-5-ilo, 2-cioro-(1,2,4)-oxadiazol-5-ilo, 2-fluoro-(1,2,4)-oxadiazol-5-ilo, 2-metoxi-(1,2,4)-oxadiazol-5-ilo e 2-ciano-(1,2,4)-oxadiazol-5-ilo. O termo "alquileno" engloba, no contexto do presente invento, cadeias hidrocarboneto saturado aciclico que ligam um resíduo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalcenilo ou heterocicloalcenilo aos compostos de fórula geral I ou a outro susbtituinte. As cadeias alquileno podem ser de cadeia ramificada ou linear e não substituídas ou pelo menos monosubstituídas com tal como no caso de Ci-12-alquileno 1 a 12 (ou seja, . 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12) átomos de C, com tal como no caso de Ci-6-alquileno 1 a 6 (ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) átomos de C ou com, tal como no caso de Ci-3-alquileno, 1 a 3 (ou seja, 1, 2 ou 3) átomos de C. Os grupos Ci-6-alquileno tais como -(CH2) -, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, "(CH2)5-, -C(CH3)2-, -C(H) (CH3)-, -C(H) (C(H) (CH3) 2) - e C(C2H5)(H)- são citados a título de exemplo. -(CH2)-, -(CH2)2- e -(CH2)3- são citados a título de exemplo como um grupo Ci-3-alquileno adequado. O termo "alcenileno" engloba, no contexto do presente invento, cadeias hidrocarboneto insaturado aciclico que ligam um resíduo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalcenilo ou heterocicloalcenilo aos compostos de fórmula geral I ou a outro substituinte. As cadeias alcenileno possuem pelo menos uma ligação dupla, preferencialmente 1, 2 ou 3 ligações duplas, e pode ser de 31 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ cadeia ramificada ou linear e não substituídas ou pelo menos monosubstituídas com, tal como no caso de C2-i2-alcenileno, 2 a 12 (ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12) átomos de C, com, tal como no caso de C2-6-alcenileno, 2 a 6 (ou seja, 2, 3, 4, 5 ou 6) átomos de C, ou com, tal como no caso de C2-3_alcenileno, 2 a 3 (ou seja, 2 ou 3) átomos de C. Grupos C2-3_alcenileno tais como -CH=CH- e -CH2-CH=CH- são citados a título de exemplo. O termo "alcinileno" engloba, no contexto do presente invento, cadeias hidrocarboneto insaturado acíclico que ligam um resíduo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalcenilo ou heterocicloalcenilo aos compostos de fórmula geral I ou a outro substituinte. As cadeias alcinileno possuem pelo menos uma ligação tripla, preferencialmente 1 ou 2 ligações triplas, e podem ser de cadeia ramificada ou linear e não substituídas ou pelo menos monosubstituídas com, tal como no caso de C2-i2-alcinileno, 2 a 12 (ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12) átomos de C, com, tal como no caso de C2-6_alcinileno, 2 a 6 (ou seja, 2, 3, 4, 5 ou 6) átomos de C ou com, tal como no caso de C2-3-alcinileno, 2 a 3 (ou seja, 2 ou 3) átomos de C. Grupos C2-3-alcinileno tais como -C=C- e -CH2-C^c- são citados a título de exemplo. O termo "heteroalquileno" designa uma cadeia alquileno tal como anteriormente descrita, na qual um ou mais átomos de C foram em cada caso substituídos por um heteroátomo mutuamente seleccionado de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) . Os grupos heteroalquileno podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s), particularmente de preferência um heteroátomo, seleccionado a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de cadeia. Os grupos heteroalquileno podem preferencialmente ter 2 a 12 membros, particularmente de preferência 2 a 6 membros, muito particularmente de preferência 2 ou 3 membros.
Grupos heteroalquileno tais como -(CH2)-0-, -(CH2)2_0-, -(ch2)3-o-, -(ch2)4-o-, -0-(CH2)-, -0-(CH2)2-, -0-(CH2)3-, -o- (ch2)4-, -c (C2H5) (H)-o-, -o-c (C2H5) (H) -, -ch2-o-ch2-, -ch2-s- 32 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- e -CH2-CH2-NH-CH2-CH2 são citados a título de exemplo. 0 termo "heteroalcenileno" designa uma cadeia alcenileno tal como anteriormente descrita, na qual um ou mais átomos de C foram em cada caso substituídos por um heteroátomo mutuamente seleccionado de modo independente a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) . Os grupos heteroalcenileno podem preferencialmente ter 1, 2 ou 3 heteroátomo(s), particularmente de preferência 1 heteroátomo, seleccionado a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de cadeia. Os grupos heteroalcenileno podem preferencialmente ter 2 a 12 membros, particularmente de preferência 2 a 6 membros, muito particularmente de preferência 2 ou 3 membros. Grupos heteroalcenileno tais como -CH=CH-NH-, -CH=CH-0- e -CH=CH-S-são citados a título de exemplo.
Desde que um ou mais dos substituintes designe um grupo alquileno, alcenileno, alcinileno, heteroalquileno ou heteroalcenileno ou tenha um desses grupos o qual é monosubstituído ou multiplamente substituído, esse grupo está substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente de preferência com opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende fenilo, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -O-fenilo, -0-CH2-fenilo, -SH, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -NH-fenilo, -N (Ci-5-alquilo) ( fenilo) , -N(Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , C (=0) -H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -C (=0)-fenilo, -C( = S)-Ci-5-alquilo, -C (=S)-fenilo, -C (=0)-OH, -C (=0) -O-Ci-5-alquilo, C (=0) -O-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2/ -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S(=0)2-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -S03H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser linear ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5, preferencialmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C (=0)-OH, -Ci-5-alquilo, - (CH2)-O-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5_ alcinilo, -C^C-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2- 33 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C (=0) - CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F.
Grupos alquileno, alcenileno, alcinileno, heteroalquileno ou heteroalcenileno podem particularmente de preferência estar substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende fenilo, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -O-fenilo, -SH, -S-fenilo, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 e - N (CH3) (C2H5) , em que o resíduo fenilo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutuamente seleccionados de modo independente a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -OH, -SH, -N02, -CN, -0-CH3, -0-CF3 e -0-C2H5.
Desde que os compostos de fórmula geral I tenham vários substituintes seleccionados a partir do grupo que compreende R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 com a mesma designação, cada um desses substituintes pode ser em cada caso seleccionado de modo independente em relação a outros substituintes com a mesma designação do substituinte.
Por exemplo, o resíduo seguinte
Pode designar este resíduo após selecção dos correspondents substituintes
São preferidas as amidas do ácido propiólico de formula geral I acima indicada, nas quais 34 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designa 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3;
A designa um dos seguintes resíduos Q e U designa respectivamente CR10 ou N; R e V designa respectivamente CR11 ou N; K e W designa respectivamente CR12 ou N; P e T designa respectivamente 0, S ou NR13; com a condição que são excluídos os compostos nos quais P designa S, Q designa N, R designa CR11 e K designa CR12 ou N; R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0) -NR31R32; -s (=0) -R33; -S(=0)2-R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)- cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, - (alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo 35 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; (alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, (alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo ou substituído ou não substituído; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em cada caso designa H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0) -OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; - C(=0)-NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2- R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0) -R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0)-R41; -O-R42; -S-R43; -NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH- S(=0)2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)- cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; - (alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos ou monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo 36 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, conjuntamente designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e um grupo tioxo (=S); ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo da fórmula geral B,
B, em que d designa 1, 2 ou 3 e b designa 0 ou 1 e c designa 0 ou 1; ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo da fórmula geral C,
C, 37 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em que e designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo da fórmula geral D,
em que f designa 1, 2, 3 ou 4, e, neste caso, c designa 0; ou R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 que os une formam um resíduo da fórmula geral E,
E, em que g designa 1, 2 ou 3;
ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo da fórmula geral F 38 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
em que h designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou 1 e a designa 0; ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo da fórmula geral G,
em que k designa 1, 2 , 3 ou 4, e, neste caso, a designa 0; ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 que os une formam um resíduo da fórmula geral H,
H, em que m designa 1, 2 ou 3; 39 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ R9 designa arilo substituído ou não substituído ou heteroarilo substituído ou não substituído; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designa H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=0)-OH; -C(=0)-H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C(=0)- NH2; -C (=0) -NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0)-R38; -NH-C (=0) -R39; -NR40-C (=0) -R41; -0- R42; -S-R43; -NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)- cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; 40 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ R13 designa Η; -C (=0)-OH; -C (=0)-Η; -C(=0)-R28; -C (=0)-Ο-R29; -C (=0) -ΝΗ2; -C (=0) -NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2- R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)-cicloalquilo, (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)- heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; (heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, -(alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, - (alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou - (heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; e R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R36, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48, mutualmente de modo independente, em cada caso designa alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, 41 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou (alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo; ou (heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, -(alcinileno)-arilo, (heteroalquileno)-arilo ou -(heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, (heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)- heteroarilo substituído ou não substituído; em que os supramencionados resíduos alquilo são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; são em cada 4, 5, 6, 7, f membros da são em cada 4, 5, 6, 7, f membros da cadeia; caso de , 9, 10, cadeia; resíduos os supramencionados resíduos alcenilo são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como os supramencionados resíduos alcinilo cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 11 ou 12 átomos de carbono como os supramencionados resíduos heteroalquilo, heteroalcenilo e resíduos heteroalcinilo têm em cada caso 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros; os supramencionados resíduos heteroalquilo, resíduos heteroalcenilo e resíduos heteroalcinilo em cada caso têm opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) da cadeia; os supramencionados resíduos alquilo, resíduos alcenilo, resíduos alcinilo, resíduos heteroalquilp, resíduos 42 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ heteroalcenilo e resíduos heteroalcinilo podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (Ci-5-alquilo) (fenilo), N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0) -H, -C (=0) —Ci-5-alquilo, -C (=0)-fenilo, -C(=S)-Ci-s- alquilo, -C (=S)-fenilo, -C (=0)-OH, -C (=0)-O-Ci-5-alquilo, C (=0) -0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci-5-alquilo, -C(=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S(=0)2-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -SO3H, em que os resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, - OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; os supramencionados resíduos cicloalquilo em cada caso têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono como membros do anel; os supramencionados resíduos cicloalcenilo em cada caso têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono como membros do anel; os supramencionados resíduos heterocicloalquilo têm em cada caso 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros; os supramencionados resíduos heterocicloalcenilo têm em cada caso 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros; os supramencionados resíduos heterocicloalquilo e resíduos heterocicloalcenilo em cada caso têm opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) do anel; os supramencionados resíduos cicloalquilo, resíduos heterocicloalquilo, resíduos cicloalcenilo ou resíduos heterocicloalcenilo podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, - O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2)-O-C1-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -C1-5- alquilo, -C2^5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^C-Si (CH3) 3, -C=C-
Si(C2H5)3, -C (=0) -O-Ci-s-alquilo, -C (=0)-CF3, -S (=0) 2-Ci_5-alquilo, -S (=0)-Ci_5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, oxo (=0), tioxo (=S) , -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (H) (Ci-5-alquilo) , -N02, —S—CF3, 43 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ C (=0) -OH, -NH-C (=0) -Ci-5-alquilo, -C (=0) -Η, -C (=0)-Ci_5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) 2, -C (=0)-N (H) (Ci_5-alquilo) e fenilo, em que os resíduos fenilo podem respectivamente estar substituídos ou não substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-C1-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2)-O-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-s-alcinilo , -C=C-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -C (=0) -0-Ci-5-alquilo e -C(=0)-CF3, em que os supramencionados resíduos fenilo podem preferencialmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; os supramencionados resíduos alquileno são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos alcenileno são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos alcinileno são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos heteroalquileno e resíduos heteroalcenileno têm em cada caso 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros; os supramencionados grupos heteroalquileno e heteroalcenileno têm em cada caso opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomo (s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) da cadeia; os supramencionados grupos alquileno, alcenileno, alcinileno, heteroalquileno ou heteroalcenileno podem em cada caso estar substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende fenilo, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -0H, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -SH, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -NH-fenilo, N (Ci-5-alquilo) (fenilo), -N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (C1-5- 44 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ alquilo) (CH2-CH2-fenilo), -C (=0) -Η, -C (=0)-Ci_5-alquilo, C(=0)-fenilo, -C (=S)-Ci-5-alquilo, -C (=S)-fenilo, -C(=0)-0H, -C (=0) -O-Ci-5-alquilo, -C(=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2/ -C(=0)-NH-
Ci-5-alquilo, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) 2/ -S (=0) -Cx-s-alquilo, S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -S03H, em que os resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C (=0)-OH, -C1-5-alquilo, - (CH2)-0-Ci-5-alquilo, -C2^5-alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C^C-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-s-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, - CHF2, -ch2f, -o-cf3, -o-chf2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -s-cf3, -S-CHF2 e -S-CH2F; os supramencionados resíduos arilo são mono- ou bicíclicos e têm 6, 10 ou 14 átomos de carbono; os supramencionados resíduos heteroarilo são mono-, bi- ou tricíclicos e têm 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros; os supramencionados resíduos heteroarilo com 5 a 14 membros em cada caso têm opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo(s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de anel; e os supramencionados resíduos arilo e resíduos heteroarilo podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquilo, -(CH2)-0-
Ci-5-alquilo, -C2_5-alcenilo, -C2-s-alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, - C=C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -o-chf2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -s-cf3, -s-chf2, -S-CH2F, -s (=0) 2-fenilo, -S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -NH-Ci-5-alquilo, N (Ci-5-alquilo) 2, -C (=0)-0-Ci_5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C (=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -CH2-0-C (=0)-fenilo, 0-C (=0)-fenilo, -0-C (=0)-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0)-Ci-5-alquilo, — C (=0) -NH2, -C (=0) —NH—C1-5—alquilo, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, C (=0)-N (Ci-5-alquilo) (fenilo) , -C (=0)-NH-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirazolilo, fenilo, furilo (furanilo), tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo), benzilo e fenetilo, em que os substituintes 45 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ cíclicos ou os resíduos cíclicos desses próprios substituintes podem estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, —N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquilo, -(CH2)-0-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, - C=C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular de enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
Ri° 46 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
βυ_ΛTi R12XXr10 Ν~οΚ 10 Ν \\ΑΧ R12 "Ο // \\ %'Ν ν-Λ Λ V R12 Cj^R10 π'ν_Λ jri r12X^r10 "X ΝΧ» Ν w
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jh und n R12-^\sXR10 D12X-N steht; e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. 47 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas do ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-8-cicloalquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; ou um resíduo fenilo, o qual pode estar ligado em cada caso através de um grupo Ci-3-alquileno-, C2-3-alcenileno- ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 e -0-C3H7; e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0)-OH; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -NH-R35; -NR36R37; -O-R42; -S-R43; Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3_7-cicloalquilo, C5_6-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou 48 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem estar ligados em cada caso através de um grupo Ci-3-alquileno-, C2-3-alcenileno- ou C2-3-alcinileno e/ou substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, n(ch3)2, -n(c2h5)2, -nh-ch3, -NH-C2H5, -no2, -CF3, -O-CF3, -s- CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, benzo[b]furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, o qual pode estar ligado em cada caso através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3 alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -O-C2H5 e -0-C3H7; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, juntamente em cada caso designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e um grupo tioxo (=S) ; e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- 49 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ (CR6R7)c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
50 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em que, neste caso, b designa e c designa 0; e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
ιΛΛΑΤν em que, neste caso, c designa 0; e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais, R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende 51 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
e em cada caso os restantes resíduos possuem o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0; e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos 52 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
i/UWV em que, neste caso, a designa 0; e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais, R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreeende
53 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, que é em cada caso substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C=C-Si(CH3) 3, -C=C- sí(c2h5)3, -ch2-o-ch3, -ch2-o-c2h5, -oh, -o-ch3, -o-c2h5, -o-c3h7, -s-ch3, -s-c2h5, -s(=0)-ch3, -s(=0)2-ch3, -S(=0)-C2H5, -s(=0)2-c2h5, -nh2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -cf3, -ch2f, -chf2, -o-cf3, -s-cf3, -sh, -NH-S (=0) 2-ch3, - C (=0) -OH, -C (=0) -H; -C(=0)-CH3, -C (=0)-C2H5, -C(=0)-NH2, - C (=0) -N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, - C(=0)-0-CH3 , -c (=0) -0-C2H5, -c (=0)-0-C (CH3) 3 e fenilo; e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. 54 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais, R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0) -OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; - C (=0) -NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2- R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0) -R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0)-R41; -O-R42; -S-R43-NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S ) -NH-R45; -NH- S(=0)2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C2-6-alcenilo; C2-6-alcinilo; C3-7- cicloalquilo, Cs-õ-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem em cada caso estar ligados através de um grupo C1-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3_alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0- C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, - N02, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, tienilo, furilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo e isoxazolilo, o qual em cada caso pode estar ligado através de um grupo C1-3-alquileno-, C2-3-alcenileno- ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S (=0) 2- C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F e -O-CF3; e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, 55 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R13 designa H; -C(=0)-R28; -C (=0)-H; -C (=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; Ci_6- alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7- cicloalquilo, Cs-õ-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo C1-3- alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são não substituídos ou são substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionado a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -0- C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -no2, -cf3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5/ ou designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, tienilo, furilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo e isoxazolilo, que em cada caso podem estar ligados através de um grupo C1-3- alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S (=0) 2- C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F e -0-CF3; e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em 56 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, nas quais R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48, mutualmente de modo independente, em cada caso designam Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7-cicloalquilo, C5-6-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem em cada caso estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N02, -CF3, -O-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3 e —S —C2H5,· ou designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, benzo[b]furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, o qual em cada caso pode esta ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3_alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH- C2H5, -N02, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S (=0)2-CH3, -C (=0)- OH, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C (=0)-N (CH3) 2, -C (=0)-NH-CH3, - NH-C (=0)-CH3, -NH-C (=0)-C2H5, -C (=0)-0-CH3 e -C (=0) -0-C2H5; 57 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ e em cada caso os restantes resíduos têm o supramencionado significado, em cada caso opcionalmente na forma um dos seus enantiómeros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de diastereómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São particularmente preferidas as amidas do ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula geral I, nas quais a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designa 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual to 1, 2 ou 3 ; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende 58 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ rI1 r10 R12' u wν' R12' '0
R12'
R 11
R10 O' N-N R12
R10 'S'
N-N
r1° R12 N R13
N R13 R 11 VN N 1 R10 N-/ n, N 1 R13 * R13 ξ O I O N-^ R«V ζζ. N-^ ' r«Vn n'nV ' β'Λ'ν R13 R13 N-N N-N Ί-Μ R13 * R13 * "WV NVN 7/ \V ’ R12Aj R10 R,yx VN i/ V R12^N^R10 R13 "'W'- V 1 . R,\X Η«φ R12 '12 R\ λ
N N R13 N^ // \\ r1\ A 312 59 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2-R34; Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-8_cicloalquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; ou um resíduo fenilo, o qual em cada caso pode estar ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, C2^3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 e -O-C3H7/ p2 p3 -p 4 n5 p 6 p7 pl4 plS ρΐδ p!7 pl8 pl9 p20 p21 -p22 r\ f r\ f I\ f I\ f I\ f I\ f I\ / I\ f I\ f Γ\ / Γ\ f L\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0) -OH; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -NH-R35; -NR36R37; -0- R42; -S-R43; Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7_cicloalquilo, C5-6-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3_alcenileno ou C2-3_alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0- c2h5, -o-c3h7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -NH-C2H5, - N02, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, benzo[b]furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, 60 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ benzo[d]tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, o qual em cada caso pode estar ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionado a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -O-C2H5 e -O-C3H7; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, juntamente em cada caso designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e um grupo tioxo (=S); ou R1 e R8 em conjunto com o grupo N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende 61 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0/ ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
.ΛΛΛΛΛ em que, neste caso, c designa 0; R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 que os une forman um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende 62 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em
e a designa 0;
R22 RT R22../_L R2
-II
R'2 V ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
Em que, neste caso, a designa 0; ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, 63 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, os quais em cada caso são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -C^c-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -CH2-0-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -s-ch3, -S- C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -s (=0)2-c2h5, -nh2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -cf3, -ch2f, -chf2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S (=0) 2-CH3, -C(=0)-0H, -C (=0) -H; - C(=0)-CH3, -C(=0)-C2Hs, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH- ch3, -NH-C (=0)-ch3, -NH-C (=0)-C2H5, -C(=0)-0-CH3 , -C(=0)-0- C2H5, -C (=0)-0-C (CH3) 3 e fenilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0)-OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C (=0)- NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0) -R38; -NH-C (=0) -R39; -NR40-C (=0) -R41; -0- R42; -S-R43-NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2"R46; -NR47-S (=0) 2-R48; Ci_6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C2-6-alcenilo; C2-6-alcinilo; C3-7-cicloalquilo, C5-6- cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno group e/ou são não substituídos ou são substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -NH2, - N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -CF3, -O-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, tienilo, furilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo e isoxazolilo, que em cada caso pode esta ligado através de um grupo Ci_3-alquileno, C2-3-alcenileno 64 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou C2-3-alcinileno group e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)- CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -s (=o)2-c2h5, -o-ch3, -o-c2h5, - O-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F e -0-CF3; R13 designa H; -C(=0)-R28/ -C (=0)-H; -C (=0)-O-R29/ -C(=0)-NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2-R34; Ci-6- alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7-cicloalquilo, C5-6_cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno group e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0- c2h5, -o-c3h7, -nh2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, - N02, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, tienilo, furilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo e isoxazolilo, o qual em cada caso pode estar ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2- C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F e -0-CF3; p28 p 2 9 p 30 p3l p 32 R33 p34 p35 p36 p37 p38 p39 p40 ti i\ f Γ\ f i\ f Γ\ f Γ\ f I\ f i\ f i\ f i\ f i\ f Γ\ f I\ f Γ\ f R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48, mutualmente de modo independente, em cada caso designam Ci-6-alquilo, o qual está 65 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7-cicloalquilo, C5-6-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem em cada caso estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou são substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, —NH2, n(ch3)2, -n(c2h5)2, -nh-ch3, -NH-C2H5, -no2, -CF3, -O-CF3, -s- CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, benzo[b]furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, o qual em cada caso pode estar ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, C2_3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, n(c2h5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -CF3, -O-CF3, -s-cf3, -SH, - NH-S (=0) 2-CH3, -C(=0)-0H, -C(=0)-CH3, -C (=0)-C2H5, -C(=0)- N(CH3)2, -C (=0) -NH-CH3, -NH-C (=0)-CH3, -NH-C (=0)-C2Hs, -C(=0)-O-CH3 e -C (=0) -o-c2h5; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. 66 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula geral I, nas quais a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
67 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; um resíduo cicloalquilo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; ou um resíduo benzilo ou fenetilo, que está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionado a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -0- C2H5 e -0-C3H7; p2 p 3 p4 p5 p6 p7 pl4 pl6 plV pl8 p20 p^l p^2 Γ\ f I\ f ±\ f £\ f £\ f £\ f ±\ f X\ f Γ\ f £\ f I\ f ±\ f Γ\ f Γ\ / Γ\ f ο λ λ[: Λ,- 0*7 R , R , R , R e R , mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -NH2; -OH; -SH; -CN; -N02; -CF3; -NH-R35; -NR36R37; -O-R42; -S-R43; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, juntamente em cada caso designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e e um grupo tioxo (=S); ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende 68 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto como grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
ιΛΛίυν em que, neste caso, c designa 0; 69 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 seleccionado a partir do que os une grupo que R1 e R6 em conjunto formam um resíduo compreende
ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
neste caso, b designa 1 e a designa 0; em que, que os une grupo que ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 formam um resíduo seleccionado a partir do compreende
em que, neste caso, a designa 0; 70 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 que os une formam um resíduo selected a partir do grupo que compreende
R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo e imidazolilo, que em cada caso está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionado a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -C^C-Si (CH3) 3/ -C^C-Si (C2H5) 3, -CH2-0-CH3, -CH2-0-c2h5, -oh, -o-ch3, -o-c2h5, -o-c3h7, -s-ch3, -s-c2h5, -S (=0) -CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -s (=o)2-c2h5, -nh2, -N (ch3) 2, - N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -cf3, -ch2f, -chf2, -o-cf3, - S-CF3, -SH, -NH-S (=0) 2-CH3, -C (=0) -OH, -C (=0) -H; -C (=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(CH3)2, -c (=0)-nh-ch3, -nh- C(=0)-CH3, -NH-C (=0)-c2h5, -C(=0)-0-CH3 , -C(=0)-0-C2H5, - C (=0)-Ο-c (CH3) 3 e fenilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -CF3; -N02; -CN; -C (=0)-OH; -C (=0)-O-R29; -C (=0) -NH2; -C (=0) -NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0)-R33; - S(=0)2-R34; -O-R42; -S-R43; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende etenilo, etinilo, alilo e propinilo; um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo e ciclopentilo; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, benzilo, fenetilo, oxadiazolilo, 2- 71 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo e 3-furilo, que em cada caso está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -O-C2H5 e -O-C3H7; R13 designa H; -C(=0)-R28; -C (=0)-H; -C (=0) -O-R29; -S (=0)-R33; -S (=0) 2-R34; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, benzilo, fenetilo, oxadiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo e 3-furilo, que em cada caso pode estar ligado através de um grupo Ci-3-alquileno group e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -0- C2H5 e -O-C3H7; e R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R42 e R43, mutualmente de modo independente, em cada caso designam um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; -CF3; -C2F5; CH2-CF3; ou um resíduo fenilo, benzilo ou fenetilo, o qual está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter- butilo, -OH, -0-CH3, -O-C2H5 e -O-C3H7; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular de enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada 72 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São muito particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula I, nas quais a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende R” Vhn Rta RV Rss „·.Υ| RÍS R^| n-n ' s \ R« 11 Y 5 Rí2 ΊΝ H-H Vi • R^> R15 RÍS * YJV R S' Ν-Λ r”·
R
0
X R'
X
X R:i IY R-
=·: Y Y R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo ciclopropilo; R2, R25 H; R18, R19, R22, R23, R24 e em cada caso designam -N02; -CF3; -NH-R35; - p3 -p 4 p5 ρβ p7 pl4 p 15 pl7 Γ\^Γ\^Γ\^Γ\^Γ\^Γ\ ^ Γ\ j Γ\ ^ Γ\ f mutualmente de modo independente, F; Cl; Br; I; -NH2; -OH; -SH; -CN; 73 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ NR36R37; -O-R42; -S-R43/ um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo ou um resíduo ciclopropilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
em que, neste caso, c designa 0; 74 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0; ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
R25 N I/UWV em que, neste caso, a designa 0; R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo e tiadiazolilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, —C=C~Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -CH2-0-CH3, -CH2-0-C2H5, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S (=0) - ch3, -s(=0)2-ch3, -S(=0)-C2H5, -s (=0)2-c2h5, -nh2, -N(CH3)2, - N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N02, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3, - S-CF3, -SH, -NH-S (=0)2-CH3, -C(=0)-0H, -C (=0)-H; -C (=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(CH3)2, -c(=o)-nh-ch3, -nh- 75 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ c(=o)-ch3, -nh-c (=ο)-c2h5, -c(=o)-o-ch3 , -c (=o)-o-c2h5, - C (=0)-o-c (CH3) 3 e fenilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -CF3; -N02; -CN; -C (=0)-OH; -C(=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -O-R42; -S-R43; etenilo; etinilo; ciclopropilo ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; R13 designa H; -C(=0)-R28; -C (=0) -H; -C (=0) -O-R29; -S (=0) -R33; -S(=0)2-R34; ciclopropilo; ciclobutilo; ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; e R28, R29, R33, R34, R35, R36, R37, R42 e R43, mutualmente de modo independente, em cada caso designam um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; -CF3; -C2F5; -CH2-CF3; ou um resíduo fenilo, benzilo ou fenetilo, o qual está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 e -O-C3H7; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular de enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São do mesmo modo muito particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula geral I, nas quais a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1 ou 2; 76 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende R1
R N-N \—H N—N jríi ÍK í ji: 5 R15 ξ á13 * »wN IX e C>12 -p 10 R-í^^-r-s modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-Rzo; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo ciclopropilo;
R
R mutualmente de >28 p2 -p3 p4 p5 p6 p7 ·ρ14 R^® r22 r23 r24 ω r25 I\ / I\ f I\ f I\ f Γ\ f Γ\ f I\ f Γ\ ξ Γ\ f t\ f Γ\ f t\ f Γ\ (3 Γ\ f mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F;
Cl; Br; I; -CN; -N02; -CF3; -O-R42; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo ou um resíduo ciclopropilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5 que os une formam o seguinte resíduo
ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
77 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0; R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo e tienilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com 1 ou 2 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, etinilo, ciclopropilo, -0-CH3, -O-C2H5, -0- C3H7,-N02, -CF3 e -0-CF3; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; -CF3; -N02;-CN; -O-R42; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo e ter-butilo; etenilo; etinilo ou ciclopropilo; R13 designa H; -C(=0)-H; -C(=0)-R28; ciclopropilo; ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; e R28 e R42, mutualmente de modo independente, em cada caso designam um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; ou -CF3; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de 78 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda muito particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula I, nas quais a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 2; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
H-U R
s .Λ ν-Λ f\ e R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H, -C(=0)-CH3, metilo, isopropilo ou ciclopropilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, R15, R16, R17, R22 e R23, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5 que os une formam o seguinte resíduo 79 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam o seguinte resíduo
em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam o seguinte resíduo
em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0; R9 designa um resíduo fenilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com 1 ou 2 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, etinilo, ciclopropilo, -0-CH3, -O-C2H5, -0- C3H7,-N02, -CF3 e -0-CF3; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; -CF3; -N02;-CN; -0-CF3; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo e ter-butilo; etenilo; etinilo ou ciclopropilo; 80 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ e R13 designa H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular de enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São ainda muito particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula I, nas quais a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 2; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
R N-N V-^í Rr2' ' K e R12"
R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H, metilo ou isopropilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14 e R15, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo e etilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5 que os une formam o seguinte resíduo 81 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
R9 designa um resíduo fenilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com 1 ou 2 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I e -CN; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo e ter-butilo; e R13 designa H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
As amidas de ácido propiólico substituídas da supramencionada fórmula geral I seleccionadas a partir do grupo que compreende de acordo com uma mais das Reivindicações 1 a 21 seleccionadas a partir do grupo que compreende, são as mais preferidas [1] 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiofen-3-il)-piperazina, [2] 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina, [3] 1-(3-fenil-propiolil)-4-(l-metil-imidazol-2-il)-piperazina, [4] (R)-2-metil-l-(3-(3-cloro-fenilo)-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina, [5] 2-metil-l-(3-(3-cloro-fenilo)-propiolil)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazina, 82 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ [6] 3-(3-clorofenilo)-Ν-(2-(metil(1,3, 4-tiadiazol-2- il)amino)etil)propiolamida, [7] 3- (3-clorofenilo)-N-(2-(metil(tiazol-5-il)amino)etil)propiolamida, e [8] 3-(3-clorofenilo)-N-(2-(metil(l-metil-lH-imidazol-2-il)amino)etil)-propiolamida; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. São do mesmo modo particularmente preferidas as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I, que, após 60 minutos de incubação em 450 pg de proteína de homogenato de cérebro de porco a uma temperatura entre 20°C e 25 °C numa concentração inferior a 2000 nM, preferencialmente inferior a 1000 nM, particularmente preferida inferior a 700 nM, muito particularmente preferida inferior a 100 nM, ainda mais preferencial inferior a 30 nM, provoca um deslocamento de 50 por cento de [ 3H]-2-metil-6-(3-metoxifenil)- etinilpiridina que está presente numa concentração de 5 nM.
Deste modo, a determinação do deslocamento de [3H]-2-metil-6-(3-metoxifenil)-etinilpiridina é realizado tal como descrito na secção Métodos Farmacológicos, I. Método para determinação da inibição da ligação [3H]-MPEP no ensaio de ligação ao receptor mGluR5.
Um outro objecto do presente invento é um método para a produção de compostos de fórmula geral I acima indicados segundo o qual pelo menos um composto de fórmula geral II, A-X, 83 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em que A tem o significado anteriormente referido e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico, é transferido com pelo menos um composto de fórmula geral III,
R8 NH III, na qual a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o significado anteriormente referido, opcionalmente num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou pelo menos um compost orgânico-metálico e/ou pelo menos um reagente hidreto metálico, preferencialmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-litio, fenil-lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e amida de sódio, ou na presença de pelo menos um sal de cobre, preferencialmente na presença de pelo menos um sal de cobre seleccionado a partir do grupo que compreende cobre(I) cloreto e iodeto de cobre(I), e opcionalmente na presença de pelo menos um metal, preferencialmente na presença de cobre, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 300°C, particularmente preferível de - 70°C a 150°C, num correspondente composto da fórmula geral IV, opcionalmente na forma de um correspondente sal,
IV 84 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ na qual a, b, c, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o supramencionado significado, e é opcionalmente purificado e/ou isolado; ou pelo menos um composto da fórmula geral II é transferido com pelo menos um composto da fórmula geral V,
V, na qual a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o supramencionado significado e PG designa um grupo protector, preferencialmente um grupo protector seleccionado a partir do grupo que compreende ter-butiloxi-carbonilo, benzilo, benziloxicarbonilo e 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, opcionalmente num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou pelo menos um composto orgânico-metálico e/ou pelo menos um reagente hidreto metálico, preferencialmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-litio, fenil-litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e amida de sódio, ou na presença de pelo menos um sal de cobre, preferencialmente na presença de pelo menos um sal de cobre seleccionado a partir do grupo que compreende cobre(I) cloreto e iodeto de cobre (I), e opcionalmente na presença de pelo menos um metal, preferencialmente na presença de cobre, ou na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de pelo menos um catalisador de paládio seleccionado a partir do grupo que compreende bis(dibenziloidenacetone)paládio [Pd(dba)2]; tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio [Pd2dba3] ; diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio [Pd(P(o-Tol) 3) 2CI2] ; cloreto de paládio [PdCl2] ; acetato de paládio [Pd(OAc)2]; 85 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ trif luoroacetato de paládio [Pd (O2CCF3) 2] / tetraquistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3)4]; dicloreto de bistrifenilfosfinapaládio [Pd(PPh3) 2CI2] ; bistrifenilfosfina acetato de paládio [Pd(PPh3) 2 (OAc)2] e dicloro[1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio [Pd(dppf)CI2] , opcionalmente na presença de pelo menos um ligando, preferencialmente na presença de pelo menos um ligando seleccionado a partir do grupo que compreende (±)— 2,2T — bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), difenilfosfinoferroceno (dppf), tri-ter-butilfosfina [P(tBu)3] , trifenilfosfina [P(Ph)3], tri-orto-tolilfosfina [P(oTol)3], tri-2-furilfosfina [P(2-furil)3] , diciclohexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, diciclohexil-(21,61 — diisopropoxibifenil-2-il)fosfina e bifenil-2-ildiciclohexilfosfina, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica seleccionada a partir do grupo ter-butóxido de potássio, ter-butóxido de sódio, fosfato tri-potássico, carbonato de césio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de potássio, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 300°C em pelo menos um composto da fórmula geral VI,
VI, R7, R8 e PG têm o é opcionalmente na qual a, b, c, A, R1, R2, R3, R4, R5, R' supramencionado significado, e este purificado e/ou isolado; geral VII, ou pelo menos um composto da fórmula
A-NH R1 VII, 86 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ na qual R1 e A têm o supramencionado significado, é transferido com pelo menos um composto da fórmula geral VIII, R4 R8
VIII, na qual a, b, c, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e PG têm o supramencionado significado e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico, de modo particularmente preferencial um resíduo cloro ou bromo, opcionalmente num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende ter-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, dimetilamina e trietilamina, de modo particularmente preferencial na presença de dietilamina, ou opcionalmente na presença de pelo menos um composto organometálico, preferencialmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico seleccionado a partir do grupo que compreende metil-lítio e butil-lítio ou opcionalmente na presença de pelo menos um composto hidreto metálico, de modo particularmente preferencial na presença de hidreto de sódio, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 300°C, de modo particularmente preferencial de -70°C a 150°C, em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral VI e este é opcionalmente purificado e/ou isolado; e pelo menos um composto da fórmula geral VI, no caso de PG designar um grupo ter-butoxicarbonil- ou 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, é transferido num meio reaccional, na presença de pelo menos um ácido, preferencialmente na presença de pelo menos um ácido seleccionado a partir do grupo que compreende ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 100°C ou, no caso de PG designar um 87 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ grupo benzilo ou grupo benziloxicarbonilo, num meio reaccional, na presença de hidrogénio e na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de paládio em carvão, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 100°C em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral IV, opcionalmente na forma de um correspondente sal, e este é opcionalmente purificado e/ou isolado; e pelo menos um composto da fórmula geral IV é transferido em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral I, opcionalmente na forma de um sal correspondente através da conversão com pelo menos um composto da fórmula geral R9-C=C-C(=0)-0H, na qual R9 tem o supramencionado significado, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos um agente de acoplamento adequado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina e N-metil-morfolina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, ou através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral R9-C=C-C(=0)-X, na R9 tem o significado anteriormente referido e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial um resíduo cloro ou bromo, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropiletilamina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C,
R
na qual a, b, c, A, R1, supramencionado signif purificado e/ou isolado;
içado, e este é opci R9 têm o onalmente ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 8 8 ou pelo menos um composto da fórmula geral IV é transferido em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral IX, opcionalmente na forma de um sal correspondente através de conversão com ácido propiónico [HC=C-C(=0)-OH] num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos um agente de acoplamento adequado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina e N-metil-morfolina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, ou através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral HC=c-C(=0)-X, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial um resíduo cloro ou bromo, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropiletilamina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, R1 R4 R8
IX, na qual a, b, c, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o supramencionado significado, e este é opcionalmente purificado e/ou isolado, e pelo menos um composto da fórmula geral IX é transferido em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral I, opcionalmente na forma de um sal correspondente através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral R9-X, na qual R9 tem o significado anteriormente referido e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico, de modo particularmente preferencial iodo, bromo ou triflato, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos um 89 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ catalisador, preferencialmente na presença de pelo menos um catalisador de paládio seleccionado a partir do grupo que compreende cloreto de paládio [PdCl2] , acetato de paládio [Pd(OAc)2] λ tetraquistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3)4], dicloreto de bistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3) 2CI2] e acetato de bistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3) 2 (OAc)2] , opcionalmente na presença de pelo menos um ligando, preferencialmente na presença de pelo menos um ligando seleccionado a partir do grupo que compreende trifenilfosfina, trifenilarsina e tri-2-furil-fosfina, opcionalmente na presença de pelo menos um sal inorgânico, preferencialmente na presença de pelo menos um sal inorgânico seleccionado a partir do grupo que compreende cloreto de litio e cloreto de zinco, opcionalmente na presença de pelo menos um sal de cobre, preferencialmente na presença de iodeto de cobre, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, [1,4]-diazabiciclo-[2.2.2]-octano, diisopropilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 300°C , e este é is opcionalmente purificado e/ou isolado.
Um método para produzir um composto da fórmula geral I é do mesmo modo um objecto do presente invento, em que a fórmula I pelo menos um composto da fórmula geral III,
III, na qual a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o supramencionado significado, um composto R9 tem o reaccional, é transferido através de conversão com pelo menos da fórmula geral R9-CsC-C(=0)-OH, na qual supramencionado significado, num meio 90 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ opcionalmente na presença de pelo menos um agente de acoplamento adequado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina e N-metil-morfolina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, ou através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral R9-CsC-C(=0)-X, na qual R9 tem o significado anteriormente referido e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial um resíduo cloro ou bromo, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropiletilamina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral XI, opcionalmente na forma de um sal correspondente,
XI, na qual a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 têm o supramencionado significado, e este é opcionalmente purificado e/ou isolado; ou pelo menos um composto da fórmula geral V,
R8
NH v, 91 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ na qual a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7 e R8 têm o supramencionado significado e PG designa um grupo protector, preferencialmente um grupo protector seleccionado a partir do grupo que compreende ter-butiloxi-carbonilo, benzilo, benziloxicarbonilo e 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, é transferido através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral R9-C=C-C (=0) -OH, na qual R9 tem o supramencionado significado, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos um agente de acoplamento adequado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina e N-metil-morfolina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, ou através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral R9-C=C-C(=0)-X, na qual R9 tem o significado anteriormente referido e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial um resíduo cloro ou bromo, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropiletilamina, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 100°C, em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral XII, opcionalmente na forma de um sal correspondente,
R9 XII, na qual a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e PG têm o supramencionado significado, e este é opcionalmente purificado e/ou isolado; 92 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ e pelo menos um composto da fórmula geral XII, no caso de PG designar um grupo ter-butoxicarbonilo ou 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, é transferido em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral XI, opcionalmente na forma de um sal correspondente, num meio reaccional, na presença de pelo menos um ácido, preferencialmente na presença de pelo menos um ácido seleccionado a partir do grupo que compreende ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 100°C ou, no caso de PG designar um grupo benzilo ou benziloxicarbonilo, num meio reaccional, na presença de hidrogénio e na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de paládio em carvão, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 100°C , e este é opcionalmente purificado e/ou isolado; e pelo menos um composto da fórmula geral XI é transferido em pelo menos um correspondente composto da fórmula geral I, opcionalmente na forma de um sal correspondente através de conversão com pelo menos um composto da fórmula geral II, A-X, na qual o resíduo A tem o significado anteriormente referido e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico, num meio reaccional, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou pelo menos um composto orgânico-metálico e/ou pelo menos um reagente hidreto metálico, preferencialmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-lítio, fenil-lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e amida de sódio, ou na presença de pelo menos um sal de cobre, preferencialmente na presença de pelo menos um sal de cobre seleccionado a partir do grupo que compreende cloreto de cobre(I) e iodeto cobre(I), e opcionalmente na presença de pelo menos um metal, preferencialmente na presença de cobre, 93 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de pelo menos um catalisador de paládio seleccionado a partir do grupo que compreende bis (dibenzilidenacetona)paládio [Pd(dba)2] ; tris(dibenzilidenacetona)dipaládio [Pd2dba3] ; diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio [Pd(P(o-Tol)3) 2CI2]; cloreto de paládio [PdCl2] ; acetato de paládio [Pd(OAc)2]; trifluoroacetato de paládio [Pd (02CCF3) 2] ; tetraquistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3)4]; dicloreto de bistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3) 2C12] / acetato de bistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3) 2 (OAc)2] e dicloro[1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio [Pd(dppf)Cl2] , opcionalmente na presença de pelo menos um ligando, preferencialmente na presença de pelo menos um ligando seleccionado a partir do grupo que compreende (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), difenilfosfinoferroceno (dppf) , tri-ter-butilfosfina [P(tBu)3] , trifenilfosfina [P(Ph)3], tri-orto-tolilfosfina [P(oTol)3], tri-2-furilfosfina [P(2-furil)3] , diciclohexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, diciclohexil-(2',6'— diisopropoxibifenil-2-il)fosfina e bifenil-2-ildiciclohexilfosfina, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica seleccionada a partir do grupo ter-butóxido de potássio, ter-butoxido de sódio, fosfato tri-potássico, carbonato de césio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de potássio, preferencialmente a uma temperatura de -70°C a 300°C ,
na qual a, b, c, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 têm o supramencionado significado, e este é opcionalmente purificado e/ou isolado. 94 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
É igualmente indicado no Diagrama 1 seguinte um método de acordo com o invento para produzir as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I
Diagrama 1.
Na etapa 1, compostos da supramencionada fórmula geral II, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico seleccionado a partir do grupo que compreende mesilato, triflato e tosilato, de modo particularmente preferencial um átomo de cloro ou bromo, são convertidos com compostos da supramencionada fórmula geral III, opcionalmente num meio reaccional, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietilico, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dioxano, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, toluol e correspondentes misturas, de modo particularmente preferencial num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, etanol e n-butanol, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um sal metálico, preferencialmente um sal de cobre, de modo particularmente preferencial iodeto de 95 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ cobre(I) ou cloreto de cobre(I), e opcionalmente na presença de pelo menos um metal, preferencialmente cobre, e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-lítio, fenil-litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e amida de sódio, preferencialmente a temperaturas de -70°C a 300°C, de modo particularmente preferencial a temperaturas de -70°C a 150°C, para se obter compostos da fórmula geral IV.
Na Etapa 2, os compostos da supramencionada fórmula geral IV são convertidos converted com ácidos carboxilicos da supramencionada fórmula geral R9-CsC-C(=0)-OH num meio reaccional, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano e correspondentes misturas, opcionalmente na presença de pelo menos um agente de acoplamento, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfónio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), Ν'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), PL-EDC (cloreto de N-benzil-3-((etilimino)metileniamino)-N,N-dimetilpropano-1-amónio fixado em polímero), 1,1'-carbonil-diimidazole (CDI), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-l,2,3-triazolo[4, 5-b]piridino-l-ilmetileno]-N-metilmetanamónio N-óxido (HATU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HBTU), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TBTU), l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAt) e resina carbodiimida fixada em resina (resina PS-carbodiimida, PSii), de modo particularmente preferencial na presença de um agente de acoplamento seleccionado a partir do grupo que compreende TBTU, EDCI e PL-EDC, opcionalmente na presença de pelo menos um base orgânica, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, [1,4]— diazabiciclo-[2.2.2]-octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e diisopropiletilamina, preferencialmente na presença de diisopropiletilamina ou 96 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ trietilamina, preferencialmente a temperaturas de -70°C a 250°C para se obter compostos da fórmula geral I.
Em alternativa, os compostos da supramencionada fórmula geral IV são convertidos com derivados de ácido carboxilico da supramencionada fórmula geral R9-C=C-C(=0)-X, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial cloro ou bromo, num meio reaccional, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano e correspondentes misturas, opcionalmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropilamina, a temperaturas de -70°C a 250°C para se obter compostos da fórmula geral I.
Um outro método de acordo com o invento para produzir compostos da fórmula geral IV é igualmente indicado no Diagrama 2 seguinte.
Etapa 2 R“ R1 R*
Diagrama 2. 97 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Na Etapa 1, compostos da supramencionada fórmula geral II, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico seleccionado a partir do grupo que compreende mesilato, triflato e tosilateo, de modo particularmente preferencial um átomo de cloro ou bromo, são convertidos com compostos da supramencionada fórmula geral V, na qual PG designa um grupo protector, preferencialmente um grupo protector seleccionado a partir do grupo que compreende ter-butiloxi-carbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo e 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, opcionalmente num meio reaccional, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dioxano, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, toluol e correspondentes misturas, de modo particularmente preferencial num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, etanol e n-butanol, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um sal metálico, preferencialmente um sal de cobre, de modo particularmente preferencial iodeto de cobre (I) ou cloreto cobre(I), e opcionalmente na presença de pelo menos um metal, preferencialmente cobre, e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-lítio, fenil-lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e amida de sódio, preferencialmente a temperaturas of -70°C a 300°C, de modo particularmente preferencial a temperaturas de -70°C a 150°C, para se obter compostos da fórmula geral VI.
Em alternativa, na Etapa 1, os compostos da fórmula geral II, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico seleccionado a partir do grupo que compreende mesilato, triflato e tosolato, de modo particularmente preferencial um átomo de cloro, bromo, iodo ou triflato, são convertidos com compostos da supramencionada fórmula geral V, opcionalmente 98 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ num meio reaccional, preferencialmente num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende benzol, toluol, xilol, trimetilbenzol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano e correspondentes misturas, de modo particularmente preferencial num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende toluol, xilol e trimetilbenzol, opcionalmente na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de pelo menos um catalisador seleccionado a partir do grupo que compreende bis (dibenzilidenacetona)paládio [Pd(dba)2] , tris(dibenzilidenacetona)dipaládio [Pd2dba3] , diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio [Pd(P(o-Tol) 3) 2CI2] , cloreto de paládio [PdCl2] , acetato de paládio [Pd(0Ac)2], trifluoroacetato de paládio [Pd (O2CCF3) 2], tetraquistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3)4], dicloreto de bistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3) 2C12] , acetato de bistrifenilfosfina paládio [Pd (PPh3) 2 (OAc) 2] e dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio [Pd(dppf)CI2] , de modo particularmente preferencial na presença de um catalisador seleccionado a partir do grupo que compreende [Pd(dba)2] , [Pd2dba3] , [Pd(P(o-Tol)3)2Cl2] , [Pd (02CCF3) 2] , [Pd(PPh3)4] e [Pd(OAc)2], opcionalmente na presença de pelo menos um ligando, preferencialmente na presença de pelo menos um ligando seleccionado a partir do grupo que compreende (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), difenilfosfinoferroceno (dppf), tri-ter-butilfosfina [P(tBu)3], trifenilfosfina [P(Ph)3], tri-orto-tolilfosfina [P(oTol)3], tri-2-furilfosfina [P(2-furil)3] , ligandos biarilfosfina estereoquimicamente exigentes (ligandos de Buchwald) tais como diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifeni1-2- il)fosfina e bifenil-2-ildiciclohexilfosfina, de modo particularmente preferencial na presença de pelo menos um ligando seleccionado a partir do grupo que compreende [P(tBu)3], diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina e diciclohexil(2 ' , 6 '-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica seleccionada a partir do grupo que compreende ter-butóxido de potássio (KOtBu), ter-butóxido de sódio (NaOtBu), fosfato tri-potássico (K3P04) , carbonato de césio (Cs2C03) , litíobis(trimetilsilil)amida [LiN(SiMe3) 2] , sódio e bis(trimetilsilil)amida de sódio [NaN(SiMe3) 2] 99 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ bis(trimetilsilil) amida de potássio [KN(SiMes) 2], preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 300°C num composto da fórmula geral IV. Compostos da fórmula geral II são de modo de modo particularmente preferencial convertidos com compostos da fórmula geral V em 1,2,4-trimetilbenzol na presença de Pd(dba)2Cl2, [P(tBu)3] e NaOtBu para se obter compostos da fórmula geral VI.
Na Etapa 2, os compostos da fórmula geral VI, no caso PG designar um grupo ter-butoxicarbonilo ou 9- fluorenilmetiloxicarbonilo, é transferido num meio reaccional, preferencialmente num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, acetato de etilo, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, toluol e correspondentes misturas, na presença de pelo menos um ácido, preferencialmente na presença de pelo menos um ácido seleccionado a partir do grupo que compreende ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 100°C ou, no caso de PG designar um grupo benzilo ou benziloxicarbonilo, num meio reaccional, preferencialmente num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, acetato de etilo, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, toluol e correspondentes misturas, na presença de hidrogénio e na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de paládio em carvão, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 100°C num correspondente composto da fórmula geral IV. Métodos adequados para remoção dos supramencionados grupos protectores podem também ser encontrados em Monographs Protective Groups in Organic Síntese, T. W. Greene et al., 3rd edition, 1999, Wiley, New York e Protecting Groups, P. J. Kocienski, 3rd edition, 2004, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004. As partes correspondentes das referências são aqui consideradas como parte da divulgação. 100 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Um outro método de acordo com o invento para produzir as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I é também indicado no Diagram 3 seguinte.
I
Diagrama 3.
Na Etapa 1, os compostos da supramencionada fórmula geral IV são convertidos com ácido propiólico H-C=C-C(=0)-OH ou com derivados de ácido carbónico de fórmula geral H-C=C-C(=0)-X, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial cloro ou bromo, tal como descrito no Diagrama 1, Etapa 2, para se obter compostos da fórmula geral IX.
Na Etapa 2, os compostos da supramencionada fórmula geral IX são convertidos com compostos da fórmula geral R9-X, na qual R9 tem o significado anteriormente referido com a excepção de hidrogénio e X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico, de modo particularmente preferencial iodo, bromo ou triflato, num meio reaccional, preferencialmente num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, acetato de etilo, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, água, toluol e correspondentes misturas, preferencialmente em dimetilformamida, água, acetato de 101 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ etilo, tetrahidrofurano e correspondentes misturas, opcionalmente na presença de pelo menos um catalisador, preferencialmente na presença de pelo menos um catalisador seleccionado a partir do grupo que compreende cloreto de paládio [PdCl2] , acetato de paládio [Pd (OAc) 2], tetraquistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3)4], di-cloreto de bistrifenilfosfina paládio [Pd (PPh3) 2C12] e acetato de bistrifenilfosfina paládio [Pd(PPh3) 2 (OAc)2] , de modo particularmente preferencial na presença de um catalisador seleccionado a partir do grupo que compreende Pd(PPh3)4, Pd (PPh3) 2C12 e Pd (PPh3) 2 (OAc) 2, opcionalmente na presença de pelo menos um ligando, preferencialmente na presença de pelo menos um ligando seleccionado a partir do grupo que compreende trifenilfosfina, trifenilarsina e tri-2-furil-fosfina, preferencialmente na presença de trifenilfosfina, opcionalmente na presença de pelo menos um sal inorgânico, preferencialmente na presença de pelo menos um sal inorgânico seleccionado a partir do grupo que compreende cloreto de litio e cloreto de zinco, opcionalmente na presença de pelo menos um sal de cobre, preferencialmente na presença de iodeto de cobre, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente na presença de pelo menos uma base seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, [1,4]-diazabiciclo-[2.2.2]-octano, diisopropilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio, preferencialmente a uma temperatura entre -70°C e 300°C para se obter um composto da fórmula geral I. Compostos da fórmula geral R9-I ou R9-Br são de modo de modo particularmente preferencial convertidos com compostos da fórmula geral IX em dimetilformamida na presença de Pd (PPh3) 2C12, cobre (I) iodeto e diisopropilamina ou trietilamina.
Um outro método de acordo com o invento para produzir as amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I é também indicado no Diagrama 4 seguinte. 102 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
4
Α-Χ II R1 R4 R | R2 R6 | R3 R R7
Diagrama 4.
Na Etapa 1, os compostos da fórmula geral V, na qual PG designa um grupo protector, preferencialmente um grupo protector seleccionado a partir do grupo que compreende ter-butiloxi-carbonilo, benzilo, benziloxicarbonilo e 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, são convertidos com compostos da fórmula geral RS-C=C-C(=0)-OH ou R9-C=C-C(=0)-X, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial cloro ou bromo, tal como no Diagrama 1, Etapa 2, para se obter compostos da fórmula geral XII. 103 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Na Etapa 2, os compostos da fórmula geral XII, na qual PG designa um grupo protector, preferencialmente um grupo protector seleccionado a partir do grupo que compreende ter-butiloxi-carbonilo, benzilo, benziloxicarbonilo e 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, tal como descrito no Diagrama 2, Stage 2, são convertidos para se obter compostos da fórmula geral XI.
Na Etapa 3, os compostos da supramencionada fórmula geral III são convertidos com ácido propiólico H-C=c-C(=0)-OH ou com derivados de ácido carbónico da supramencionada fórmula geral H-C=C-C(=0)-X, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo, de modo particularmente preferencial cloro ou bromo, tal como descrito no Diagrama 1, Etapa 2, para se obter compostos da fórmula geral XI.
Na Etapa 4, os compostos da fórmula geral XI são convertidos com compostos da fórmula geral II tal como descrito no Diagrama 2, Etapa 1 para se obter compostos da fórmula geral I.
Compostos da fórmula geral I, na qual R1 e R8 cada um designaum resíduo hidrogénio, adiante referidos como compostos da fórmula geral XV, podem ser transferidos em compostos da fórmula geral I, na qual R3 e R8 form um resíduo cíclico com o grupo -N- (CR2R3) a- (CR4R5) b_ (CR6R7) C-N que os une , adiante referidos como compostos da fórmula geral XVI.
XV
XVI 104 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Compostos da fórmula geral XV podem ser convertidos com compostos da fórmula geral Y- (CR14R15) d-W, na qual Y e W mutualmente de modo independente em cada caso designam um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico seleccionado a partir do grupo que compreende mesilato, triflato e tosilato, de modo particularmente preferencial um átomo de cloro ou bromo, opcionalmente num meio reaccional, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dioxano, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, toluol e correspondentes misturas, de modo particularmente preferencial num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende acetonitrilo, dicloroetano, clorofórmio, dimetilformamida, tetrahidrofurano e éter dietílico, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-lítio, fenil-lítio, hidreto de sódio, ter-butanolato de potássio, hidreto de potássio e amida de sódio, preferencialmente a temperaturas de -70°C a 300°C, de modo particularmente preferencial a temperaturas de -70°C a 150°C, para se obter compostos da fórmula geral XVI. A conversão de compostos da fórmula geral XV é do mesmo modo preferencialmente realizada com paraformaldeído para se obter compostos da fórmula geral XVI, na qual R14 e R15 em cada caso designam H e d é igual a 1, num meio reaccional, de modo particularmente preferencial num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende acetonitrilo, toluol, diclorometano, tetrahidrofurano ou éter dietílico, de modo particularmente preferencial em toluol, e correspondentes misturas, na presença de piridinio-4- toluolsulfonato, preferencialmente a uma temperatura de 0°C a 150 °C. 105 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Compostos da fórmula geral XV podem do mesmo modo ser transferidos em compostos da fórmula geral I, na qual pelo menos um dos resíduos R1 e R8 não designa um resíduo hidrogénio.
Compostos da fórmula geral XV podem ser convertidos com compostos da fórmula geral R1-X ou R8-X, na qual X designa um grupo lábil, preferencialmente um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico seleccionado a partir do grupo que compreende mesilato, triflato e tosilato, de modo particularmente preferencial um átomo de cloro ou bromo, opcionalmente num meio reaccional, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dioxano, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, toluol e correspondentes misturas, de modo particularmente preferencial num meio reaccional seleccionado a partir do grupo que compreende acetonitrilo, dicloroetano, clorofórmio, dimetilformamida, tetrahidrofurano e éter dietílico, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um composto orgânico-metálico ou um reagente hidreto metálico, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende n-butil-lítio, fenil-lítio, hidreto de sódio, potássio-ter-butanolato, hidreto de potássio e amida de sódio, preferencialmente a temperaturas de -70°C a 300°C, de modo particularmente preferencial a temperaturas de -70°C a 150°C, para se obter compostos da 106 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ fórmula geral I, na qual pelo menos um dos resíduos R1 e R8 não designa um resíduo hidrogénio.
Os compostos das supramencionadas fórmulas II, III, V, VII, VIII, e das fórmulas gerais Y-(CR14R15) d-W, R9-C=C-C (=0) -OH, R9-X, R4-X, R8-X, R9-C=c-C (=0) -X e H-OC-C (=0) -X estão em cada caso disponíveis para aquisição no mercado e/ou podem ser produzidos de acordo com os métodos convencionais conhecidos pelo perito na técnica.
As conversões acima descritas podem em cada caso ser realizadas sob condições normais familiares ao perito na técnica, por exemplo, em termos de pressão ou na sequência de adição dos componentes. 0 desempenho óptimo do método de acordo com as respectivas condições pode opcionalmente ser determinado pelo perito na técnica através de simples testes preliminares.
Os produtos intermediários e finais obtidos de acordo com as conversões anteriormente descritas podem em cada caso, caso seja pretendido e/ou necessário, ser purificados e/ou isolados de acordo com métodos convencionais conhecidos pelos peritos na arte. Métodos adequados de purificação são, por exemplo, métodos de extracção e métodos cromatográficos tais como cromatografia em coluna ou cromatografia preparativa.
Todos as etapas dos métodos anteriormente descritos e em cada caso também a purificação e/ou isolamento dos produtos intermediários ou finais podem parcialmente ou na totalidade ser realizados sob atmosfera de gás inerte, preferencialmente sob atmosfera de azoto.
Uma vez que as amidas de ácido propiólico substituídas de acordo como invento da supramencionada fórmula geral I pode ser obtidas após a sua produção sob a forma de uma mistura dos seus estereoisómeros, preferencialmente sob a forma dos seus racematos ou outras misturas dos seus vários enantiómeros e/ou diastereómeros, estes podem ser separados e opcionalmente isolados de acordo com métodos convencionais conhecidos pelo perito na técnica. São citados a título de exemplo métodos de separação cromatográficos, em particular métodos de cromatografia liquida sob pressão normal ou sob 107 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ pressão elevada, preferencialmente métodos de MPLC e HPLC, e métodos de cristalização fraccionada. Nestes, podem ser separados um do outro, em particular os enantiómeros individuais, por exemplo sais diastereoméricos formados através de HPLC na fase quiral ou através de cristalização com ácidos quirais tais como ( + ) ácido tartárico, (-) ácido tartárico ou (+) ácido 10-cânforssulfónico.
As amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I e opcionalmente em cada caso os correspondentes estereoisómeros podem ser obtidos de acordo com métodos convencionais conhecidos pelos peritos na técnica na forma dos correspondentes sais, preferencialmente na forma dos correspondentes cloridratos, particularmente na forma dos correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis, em que o medicamentoo de acordo com o invento pode ter um ou mais sais ou vários destes compostos.
Os respectivos sais das amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I e correspondentes estereoisómeros podem, por exemplo, ser obtidos por conversão com um ou mais ácidos inorgânicos e/ou um ou mais ácidos orgânicos. Ácidos adequados podem ser preferencialmente seleccionados a partir do grupo que compreende ácido perclórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacarínico, ácido ciclohexanosulfonamida, aspartame, ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-aminobenzóico, ácido 3-aminobenzóico ou ácido 4-aminobenzóico, 2,4,6- ácido trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido maleíco, ácido malónico e acid asparagínico.
As amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento da supramencionada formula geral I e opcionalmente os correspondentes estereoisómeros e em cada caso os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos de acordo 108 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ com métodos convencionais conhecidos pelo perito na técnica igualmente na forma dos seus solvatos, em particular na forma dos seus hidratos.
Foi surpreendentemente determinado que as amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I são adequadas para a regulação do receptor mGluR5 e podem desse modo ser usadas em particular como princípios activos farmacêuticos em medicamentoos para a prevenção e/ou tratamento de desordens ou doenças relacionadas com esses receptores ou processos.
As amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I e opcionalmente os correspondentes estereoisómeros e em cada caso os correspondentes sais e solvatos parecem ser toxicologicamente seguros e são desse modo adequados como princípios activos farmacêuticos em medicamentos.
Um outro objecto do presente invento é pois um medicamentoo contendo pelo menos uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiomers e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou em cada caso na forma de um sal correspondente, ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. O medicamento de acordo com o invento é adequado para a regulação do receptor mGluR5, em particular para a inibição do receptor mGluR5. 0 medicamento de acordo com o invento é particularmente adequado para a prevenção e/ou tratamento de desordens e/ou doenças que sejam pelo menos parcialmente mediadas pelos receptores mGluR5. 109 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ Ο medicamento de acordo com o invento é pois de modo particularmente preferencial adequado para o tratamento e/ou prevenção da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson e Coreia de Huntington; disfunção cognitiva, preferencialmente estados de deficiência cognitiva, de modo particularmente preferencial Distúrbio do Déficit de Atenção (ADD); estados de ansiedade; ataques de pânico; epilépsia; tosse; incontinência urinária; diarreia; prurido; esquizofrenia; isquemia cerebral; espasmos musculares; cólicas; doenças pulmonares, preferencialmente seleccionada a partir do grupo que compreende asma e pseudo-crupe; regurgitação (vómitos); apoplexia; discinesia; retinopatia; apatia; laringite; desordens alimentares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em of bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência do álcool; dependência de medicamentos; dependência de drogas, preferencialmente dependência da nicotina e/ou cocaína; abuso de álcool; abuso de medicação; abuso de drogas; preferencialmente abuso de nicotina e/ou cocaína; sintomas de abstinência associados com a dependência do álcool, medicamentos e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento de tolerância a medicamentos, preferencialmente a opióides naturais e sintéticos; síndrome de refluxo esófago-estômago; refluxo gastroesofágico; síndrome do intestino irritável; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para maior vigilância; para aumento do libido; para modular a actividade locomotora ou para anestesia local. O medicamento de acordo com o invento é de modo muito particularmente preferencial adequado para a prevenção da dor, preferencialmente das dores seleccionadas a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; estados de ansiedade; ataques de pânico; dependência do álcool; dependência de medicamentos; desordens alimentares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de drogas, preferencialmente 110 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ dependência de nicotina e/ou cocaína; abuso de álcool; abuso de medicamentos; abuso de drogas; preferencialmente abuso de nicotina e/ou cocaína; sintomas de abstinência associados com dependência do álcool, medicamentos e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento de tolerância a medicamentos e/ou drogas, preferencialmente a opióides naturais e sintéticos; síndroma de refluxo esófago-estômago; refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável. 0 medicamento de acordo com o invento é ainda mais preferencialmente adequado para a prevenção e/ou o tratamento da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; estados de ansiedade e ataques de pânico. O medicamento de acordo com o invento é o mais preferencialmente adequado para a prevenção e/ou o tratamento da dor, preferencialmente da dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral.
Um outro objecto do presente invento é o uso de pelo menos uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou em cada caso na forma de um sal correspondente, ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para a regulação do receptor mGluR5, preferencialmente para a inibição do receptor mGluR5. O uso de pelo menos um uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I é preferido, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou 111 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ em cada caso na forma de um sal correspondente, ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de desordens e/ou doenças que sejam pelo menos parcialmente mediadas pelos receptores mGluR5. 0 uso de pelo menos um uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I é preferido, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou em cada caso na forma de um sal correspondente, ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo consistindo em esclerose múltipla, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson e Coreia de Huntington; disfunção cognitiva, preferencialmente estados de deficiência cognitiva, de modo particularmente preferencial Distúrbio do Déficit de Atenção (ADD); estados de ansiedade; ataques de pânico; epilépsia; tosse; incontinência urinária; diarreia; prurido; esquizofrenia; isquemia cerebral; espasmos musculares; cólicas; doenças pulmonares, preferencialmente seleccionado a partir do grupo que compreende asma e pseudo-crupe; regurgitação (vómitos); apoplexia; discinesia; retinopatia; apatia; laringite; desordens alimentares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência do álcool; dependência de medicamentos; dependência de drogas, preferencialmente dependência de nicotina e/ou cocaína; abuso do álcool; abuso de medicamentos; abuso de drogas; preferencialmente abuso de nicotina e/ou cocaína; sintomas de abstinência associados com a dependência do álcool, medicamentos e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento de 112 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ tolerância a medicamentos, preferencialmente a opióides naturais ou sintéticos; síndroma de refluxo esófago-estômago; refluxo gastroesofágico; síndrome do intestino irritável; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para maior vigilância; para aumento do libido; para modular a actividade locomotora ou para anestesia local. 0 uso de pelo menos uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I é muito particularmente preferido, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou em cada caso na forma de um sal correspondente, ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; estados de ansiedade; ataques de pânico; dependência do álcool; dependência de medicamentos; desordens alimentares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo consisting of bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de drogas, preferencialmente dependência de nicotina e/ou cocaína; abuso do álcool; abuso de medicamentos; abuso de drogas; preferencialmente abuso de nicotina e/ou cocaína; sintomas de abstinência associados com dependência do álcool, medicamentos e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento de tolerância a medicamentos e/ou drogas, particularmente a opióides naturais ou sintéticos; síndrome de refluxo esófago-estômago; refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável. 0 uso de pelo menos uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I é ainda mais preferido, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos 113 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou em cada caso na forma de um sal correspondente, ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; estados de ansiedade e ataques de pânico. 0 medicamento de acordo com o invento é adequado para administração a adultos e crianças incluindo lactentes. 0 medicamento de acordo com o invento pode ser formulado sob uma forma de dosagem liquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo na forma de soluções injectáveis, gotas, sucos, xaropes, pulverizações, suspensões, comprimidos, adesivos, cápsulas, pensos, supositórios, unguentos, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou em forma multi-partículas, por exemplo, na forma de peletes ou grânulos, opcionalmente prensados em comprimidos, embalados em cápsulas ou suspensos num liquido, e pode igualmente ser administrado tal qual.
Além de pelo menos uma amida de ácido propiólico substituída de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I, opcionalmente na forma de um dos seus enantiómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de misturas de estereoisómeros, em particular os enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura pretendida, ou opcionalmente na forma de um sal correspondente ou em cada caso na forma de um correspondente solvato, o medicamento de acordo com o invento convencionalmente contém outras substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, as quais são preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em materiais matriciais, enchimentos, solventes, diluentes, substâncias tensio-activas, corantes, conservantes, desintegrantes, agentes deslizantes, lubrificantes, aromas e agregantes. 114 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ A selecção das susbtâncias auxiliaries fisologicamente aceitáveis e as quantidades das mesmas a utilizar depende se o medicamento é para ser administrado por via oral, subcutânea, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou tópica, por exemplo, em infecções na pele, membranas mucosas ou olhos. As preparações na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, peletes, gotas, sucos e xaropes são preferidas para administração oral, enquanto que as soluções, suspensões, preparações secas de reconstituição rápida e pulverizações são preferidas para administração parentérica, tópica e inalatória. A amida de ácido propiólico substituída usada no medicamento de acordo com o invento da supramencionada fórmula geral I num depot em forma dissolvida ou num penso, opcionalmente com a adição de promotores de penetração na pele, são preparações de administração percutânea adequadas.
As formulações de administração oral ou percutânea podem também libertar as respectivas amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I
As formulações administráveis por via oral ou percutânea podem igualmente libertar as respectivas amidas de ácido propiólico da supramencionada fórmula geral I de uma forma retardada. A produção dos medicamentos de acordo com o invento prossegue com a ajuda de meios, dispositivos, métodos e processos convencionais bem conhecidos do estado da técnica, tal como estão descritos, por exemplo em "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulos 76 a 93. A correspondente descrição é aqui introduzida como referência e é considerada como parte da divulgação. A quantidade da respectiva amida de ácido propiólico substituída da supramencionada fórmula geral I a ser administrada ao paciente pode variar e é por exemplo, dependente do peso ou idade do paciente e do modo de 115 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ administração, da indicação e da gravidade da queixa. Convencionalmente, são administrados 0,05 a 100 mg/kg, preferencialmente 0,05 a 10 mg/kg do peso corporal do paciente de pelo menos um desses compostos. Métodos farmacológicos: I. Método para determinação da inibição da ligação [3H]-MPEP no ensaio de ligação ao receptor mGluR5
É produzido homogenato de cérebro de porco por homogeneização (Polytron PT 3000, Kinematica AG, 10,000 rpm durante 90 segundos) de metades do cérebro de porco sem medula, cerebelo e proturberâncias em tampão pH 8,0 (30mM
Hepes, Sigma, número de encomenda H3375 + 1 comprimido completo para lOOml, Roche Diagnostics, número de encomenda 1836145) numa proporção 1:20 (peso cerebral/volume) e centrifugação diferencial a 900 x g e 40.000 x g. Em cada caso, são incubados 450 pg de proteína de homogenato de cérebro com 5nM 3[H]-MPEP (Tocris, número de encomenda R1212) (MPEP = 2-metil-6-(3-metoxifenil)-etinilpiridina) em lotes de 250 μΐ para incubação em placas de micro-titulação com 96 poços e os compostos a ser testados (10 μΜ no teste) em tampão (tal como o anterior) à temperatura ambiente durante 60 min.
Posteriormente, os lotes são filtrados com a ajuda de um Brandel Cell Harvester (Brandel, TYP Robotic 9600) em placas unifiltro com camada filtrante em fibra de vidro (Perkin Elmer, número de encomenda 6005177) e subsequentemente lavados com tampão (tal como o anterior) 3 vezes com, em cada caso, 250 μΐ por amostra. As placas filtrantes são subsequentemente secas durante 60 min a 55 °C. São subsequentemente adicionados 30 pL de cintilador Ultima Gold™ por poço (Packard BioScience, número de encomenda 6013159) e as amostras são analisadas após 3 horas no β-counter (Mikrobeta, Perkin Elmer). A ligação não específica é determinada através da adição de 10 μΜ MPEP (Tocris, número de encomenda 1212). 116 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ II. Método de determinação do influxo de Ca2+ no ensaio do receptor mGluR5
Um efeito agonista e/ou antagonista de substâncias pode ser determinado no receptor mGluR5 das ratazanas com o ensaio seguinte. De acordo com este ensaio, a libertação de Ca2+ intracelular é quantificada após activação do receptor mGluR5 com a ajuda de um corante sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Holanda) na FlexStation (Molecular Devices, Sunnyvale, USA) .
Preparação dos neurónios corticais: São preparados neurónios corticais sob condições estéreis a partir de ratazanas pós-natais (P2-6). Para este fim, é removido o córtex e transferido directamente para solução de colagenase (PAA Laboratories GmbH, Cõlbe, Alemanha) e incubado durante 45 minutos num separador aquecido (37°C, 300 rpm) . A solução de colagenase é subsequentemente removida e é adicionado o meio de cultura ao tecido.
Meio de cultura (100 ml): 117 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 37 °C e 5% CO2 e é realizada uma mudança de meio no 2o ou 3o dia após a preparação. Dependendo do crescimento celular, a o o , investigação functional pode ser realizada no 3 -7 dia apos a preparação.
Descrição do ensaio de influxo de Ca2+
20.000 células CHO-hmGluR5 / poço (Euroscreen, Gosselies, Bélgica) são pipetados para placas de 96 poços (BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha, Ref 356640, fundo claro, 96 poços, Poli-D-Lisina) e incubadas de um dia para o outro em tampão HBSS (Gibco No. 14025-050) com as seguintes adições: 10% FCS (GIBCO, 10270-106) e doxiciclina (BD
Biosciences Clontech 631311 600ng/ml).
Para a investigação funcional, as células foram carregadas com 2 μΜ fluo-4 e 0,01 Vol% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Holanda) em tampão HBSS (solução salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) com probenicida (Sigma P8761, 0,69 mg/ml) durante 30 min a 37 °C.
As células forma posteriormente lavadas 3 vezes com tampão de lavagem (tampão HBSS, Gibco No. 14025-050, com probenicida (Sigma P8761, 0.69 mg/ml) e subsequentemente receberam com 100 μΐ do mesmo tampão. Após 15 min., as placas são transferidas para um Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a determinação das medições de Ca2+ na presença de DHPG ( (S) — 3,5— dihidroxifenilglicina, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Cologne, Alemanha, concentração final de DHPG: 10 μΜ) e na presença ou ausência das substâncias teste.
Neste caso, a fluorescência dependente de Ca2+ é medida antes e após adição das substâncias teste. A quantificação é realizada pela medição da intensidade maxima de fluorescência no tempo.
Após registar a linha de base da fluorescência durante 10 seg., são adicionados 50 μΐ de solução da substância teste (várias concentrações da substância teste em tampão HBSS com 1% DMSO e 0,02% Tween 20, Sigma) e o sinal de fluorescência é 118 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ medido durante 6 min. São subsequentemente adicionados 50 μΐ de solução de DHPG ((S)-3,5-dihidroxifenilglicina, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Cologne, Alemanha, concentração final de DHPG: 10 μΜ) e o influxo de Ca2+ é simultaneamente medido durante 60 seg. A concentração final de DMSO é de 0,25% e o teor final de Tween 20 é de 0, 005%. Os dados são analisados com Microsoft Excel e GraphPad Prism. As curvas dose-efeito são calculadas com regressão não linear e foram determinados os valores de IC50. Cada ponto é determinado 3 vezes e são calculados os valores médios de IC50 a partir de um mínimo de 2 medições independentes.
Os valores de Ki são calculados de acordo com a fórmula seguinte: Ki = IC50/ (1+ (AGconc./EC50) ) . AGconc. = 10 μΜ; EC50 corresponde à concentração de DHPG que é necessária para metade do influxo máximo de Ca2+. III. Testes de formalina em ratazanas: 0 teste de formalina (Dubuisson, D. e Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161 - 174) representa um modelo para dor aguda e crónica. Uma reacção nociceptiva bifásica, a qual é registada por observação a partir de três padrões de comportamento claramente diferenciáveis é induzida através de uma única injecção de formalina na parte dorsal de uma pata traseira em animais teste com liberdade móvel. A reacção possui duas fases: Fase 1 = Reacção imediata (duração até 10 min; tremura da pata, lambidelas), Fase 2 = Reacção tardia (após uma fase de repouso; do mesmo modo, tremura da pata, lambidelas; duração até 60 min) . A Ia fase reflecte uma estimulação directa dos nocisensores periféricos com forte resposta nociceptiva espinal ou libertação de glutamato (fase de dor aguda); a 2a fase reflecte uma hipersensibilização espinal e periférica (fase da dor crónica). Nas investigações aqui apresentadas, foi avaliado o componente de dor crónica (fase 2) .
Formalina com um volume de of 50μ1 e uma concentração de 5% é administrada subcutaneamente na parte dorsal da pata traseira do lado direito de cada animal. As substâncias a ser testadas são administradas durante 30 min antes da injecção 119 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ de formalina, oralmente (p.o.), intravenosamente (i.v.) ou intraperitonealmente (i.p.)· As mudanças específicas no comportamento tais como o levantar e abanar da pata, mudanças no peso do animal bem como as reacções de morder e lamber são observadas e registadas no período de observação de 21 a 27 min após a injecção de formalina. As várias formas de comportamento são resumidas na denominada escala de dor (PR) , a qual, em relação aos sub-intervalos de 3 min, representa o cálculo de uma reacção de nocicepção média. 0 cálculo de PR é realizado com base numa valorização numérica (= em cada caso factor 1, 2, 3) das formas observadas de comportamento (pontuação comportamental correspondente 1, 2, 3) e é calculado a partir da fórmula seguinte: PR = [ (T0 x 0) + (Ti x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180 na qual To, Ti, T2, e T3 em cada caso correspondem ao tempo em segundos no qual o animal demonstra modos de comportamento 0, 1, 2 ou 3. O tamanho do grupo é de 10 animais (n=10).
Os exemplos seguintes servem para explicar o invento e não restringem do conceito geral do invento.
Exemplos
Os rendimentos dos compostos produzidos não estão optimizados.
Todas as temperaturas não foram corrigidas.
Os produtos químicos e solventes usados foram comercialmente adquiridos de fornecedores habituais (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) ou sintetizados de acordo com métodos conhecidos pelo perito na técnica. Sílica gel 60 (0,040 - 0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt foi usada como fase estacionária para a cromatograf ia em coluna. 120 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Os testes em cromatograf ia de camada fina foram realizados em placas de HPTLC pré-preparadas, sólica gel 60 F 254, de E. Merck, Darmstadt.
As proporções de misturas de solventes, solvents de fase móvel ou pata as investigações cromatográficas são sempre indicadas em volume/volume.
As análises foram realizadas por espectroscopia de massa e RMN.
Abreviaturas: aq. Salmoura BuLi DCE DCM DIC DIPE DMF AE Éter HOBt sol. M MeOH PL-EDC seguinte aquoso solução aquosa saturada de NaCl n-butil-litio 1,2-dicloroetano diclorometano N,N'-diisopropilcarbodiimida diisopropiléter N,N-dimetilformamida éster etílico de ácido acético éter dietílico 1-hidroxi-lH-benzotriazole hidrato solução molar metanol carbodiimida ligada a polímero com a estrutura
Carga: ~ 1,4 mmole/g
Tamanho de partícula: 300-500 pm PS-carbodiimida ligada a polímero com a estrutura seguinte:
P
O
N=C=N 121 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
ΤΑ CC TFA
Carga: 0,9-1,4 mmol/g Tamanho de partícula: 75-150 pm temperatura ambiente cromatografia em coluna ácido trifluoroacético
Exemplo 1:
Cloridrato de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiophene-3-il)-piperazina
O
HCI a) Sintese de ter-butil 4-(3-fenilpropiolil)piperazino-1-carboxilato 0,80 ml (5.1 mmole) de DIC e 0,69 g (5,1 mmole) de HOBt foram adicionados a uma solução de 750 mg (5,1 mmole) de ácido f enilpropiólico e 955 mg (5,1 mmole) de ter- butilpiperazino-l-carboxilato em DMF (4 ml) e a solução reaccional foi agitada durante 18 h à TA. Foi subsequentemente adicionada sol.aq. Na2C03 1 molar (2 ml) e efectuou-se diluição com n-hexano (5 ml) . O sólido precipitado neste processo (1,7 g) foi sugado, lavado com n-hexano e usado no passo seguinte sem qualquer purificação. b) Sintese de 1-(fenilpropiolil)-piperazina
Uma solução de 500 mg do produto em bruto obtido no Exemplo la) em DCM (2 ml) foi arrefecido a 0°C (banho de gelo) e foram lentamente adicionados 1,65 ml (21,5 mmole) de TFA, em que a temperatura não excedeu os 5°C. Após o final da adição, a solução foi agitada durante 1 h à TA. A mistura foi subsequentemente vertida em água gelada e o pH foi ajustado com uma sol. 25% aq. NH3 (pH > 10) . A extracção foi posteriormente realizada com DCM (3 x 150 ml) . As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com salmoura, secas em
MgSCg, filtradas e o solvente removido com vácuo. CC (Si02, MeOH/DCM 1:9) foi realizada com o resíduo, em que foram 122 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ obtidos 170 mg (0,8 mmole, 53% em 2 etapas) de 1-(fenilpropiolil)-piperazina. c) Síntese de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiofeno-3-il)-piperazina 246 mg (2,57 mmole) de sodium-ter-butóxido e 0,22 ml (2,33 mmole) de 3-bromotiofeno foram consecutivamente adicionados a uma solução de 500 mg (2.33 mmole) de 1-(fenilpropiolil)-piperazina in 1,2,4- trimetilbenzol (2 ml). Uma suspensão de 66 mg (0,12 mmole) de bis(dibenzilidenacetona)paládio(0) e 345 ml (0,12 mmole, 10% em hexano) de tri-ter-butilfosfina em 1,2,4-trimetilbenzol (1,2 ml) foi adicionada à solução reaccional. A mistura foi subsequentemente agitada durante 18 h a 120°C, diluída com AE e filtrada sobre diatomite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e foi realizada CC (SiC>2, DCM/DIPE 1:2) com o resíduo, em que foram obtidos 300 mg (1,01 mmole, 43%) de 1-(3-fenil-propiolil) -4- (tiofeno-3-il)-piperazina. d) Síntese de cloridrato de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiofeno-3-il)-piperazina 300 mg (1,01 mmole) 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiofeno-3-il)-piperazina foram dissolvidos em acetona (10 ml) e 9 μΐ (0,51 mmole) de água e 128 μΐ (1,0 mmole) de trimetilclorosilano foram consecutivamente adicionados. O precipitado resultante foi sugado e lavado com acetona. Neste processo, foram obtidos 0,193 g (0,58 mmole, 57%) de cloridrato de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiofeno-3-il)- piperazina. MS: [MH+] 297,1
Exemplo 3:
Cloridrato de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(1-metil-imidazol-2- il)-piperazina
O
123 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ a) Síntese de 1-(l-metil-lH-imidazol-2-il)piperazina 1,0 g (6,2 mmole) 2-bromo-l-metil-lH-imidazole foi fundido com 3,2 ml (37.0 mmole) de piperazina a 145 °C e agitou-se durante 18 h a esta temperatura. Após arrefecimento até à TA, o resíduo foi recebido em ácido clorídrico aq. 10% e lavado com AE. O ajuste de pH foi subsequentemente realizado com uma sol. aq. NaOH 10% (pH > 12) e extracção com DCM. A fase orgânica foi seca em MgSC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. Neste processo, foram obtidos 780 mg (4,7 mmole, 76%) de 1-(l-metil-lfí-imidazol-2-il) piperazina . b) Síntese de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(l-metil-imidazol-2-íl)-piperazina 0,64 ml (4,1 mmole) de DIC e 0,55 g (4,1 mmole) de HOBt foram adicionados a uma solução de 600 mg (4,1 mmole) de ácido fenilpropiólico e 680 mg (4,1 mmole) de 1-(l-metil-lH-imidazol-2-il)piperazina em DMF (3,3 ml) e a mistura foi agitada durante 18 h à TA. Uma sol. aq. Na2C03 1 molar (5 ml) foi subsequentemente adicionada e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e o solvente removido sob vácuo. Foi realizada CC (Si02, EE/MeOH 9:1) com o resíduo, em que foram obtidos 720 mg (2,4 mmole, 60%) de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(l-metil-imidazol-2-il)-piperazina. c) Síntese de cloridrato 1-(3-fenil-propiolil)-4-(1-metil-imidazol-2-il)-piperazina 720 mg (2,40 mmole) de 1-(3-fenil-propiolil)-4-(1-metil-imidazol-2-il)-piperazina foram dissolvidos em acetona (20 ml) e 22 μΐ (1,22 mmole) de água e 310 μΐ (2,45 mmole) de trimetilclorosilano foram consecutivamente adicionados. O precipitado resultante foi sugado e lavado com acetona. Neste processo, foram obtidos 440 mg de cloridrato de (1,3 mmole, 32%) 1-(3-fenil-propiolil)-4-(l-metil-imidazol-2-il)- piperazina. MS: [MH+] 295,1 124 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Exemplo 4: {R)-2-metil-l-(3-(3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina
S a) Síntese de 4-bromotiazole
Uma solução de 10,0 g (41,2 mmole) de 2,4-dibromotiazole em éter (210 ml) foi arrefecida a -78 °C e foram adicionados 28,3 ml (45,3 mmole, 15% em hexano) de n-butil-lítio em gotas a esta temperatura. Após 30 min de agitação, foram adicionados 3,3 ml (82,3 mmole) de metanol a -78 °C à mistura reaccional. Foi subsequentemente efectuado aquecimento à TA durante um período de 16 h. A mistura reaccional foi filtrada em sílica gel e lavada com uma mistura n-hexano/AE (2:1) . O filtrado foi concentrado sob vácuo, em que foram obtidos 6,7 g (40,9 mmole, 99%) de 4-bromotiazole. b) Síntese de {R)-4-(3-metilpiperazino-l-il)tiazole 10,0 g (100 mmole) (R)-2-metilpiperazina foram fundidos a 100°C. Foram adicionados 2,7 g (16,8 mmole) de 4-bromotiazole em porções a esta fusão durante um período de 2 h. Foi subsequentemente efectuada agitação durante 18 ha 100°C. After cooling to TA, o resíduo foi recebido em ácido clorídrico aq. 10% e lavado com AE. O ajuste de pH foi subsequentemente realizado com uma sol. aq. NaOH 10% (pH > 12) e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca em MgSCU, filtrada e concentrada sob vácuo. Foi realizada CC (SÍO2, DCM/MeOH 9:1) com o resíduo, em que foram obtidos 277 mg (1,5 mmole, 9%) de (R)-4-(3-metilpiperazino-l-il)tiazole. c) Síntese de (R)-2-metil 1-(3-(3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(tiazol—4—il)—piperazina 0,23 ml (1,50 mmole) de DIC e 0,20 g (1,50 mmole) de HOBt foram adicionados a uma solução de 270 mg (1,50 mmole) de ácido 3-(3-cloro-fenil) propiólico e 270 mg (1,50 mmole) 125 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ de (R)-4- (3-metilpiperazino-l-il) tiazole em DMF (1.2 ml) e a mistura foi agitada durante 18 h à TA. Uma solução de Na2C03 1 molar (3 ml) foi subsequentemente adicionada e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. Foi realizada CC (S1O2, DCM/EE 19:1) com o resíduo, em que foram obtidos 60 mg (0,17 mmole, 12%) de (R)-2-metil 1- (3- (3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina. MS: [MH+] 34 6.1
Exemplo 5: 2-metil 1-(3-(3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazina
a) Sintese de 2-(3-metilpiperazino-l-il)-1,3,4-tiadiazol 2,0 g (12,1 mmole) de 2-bromo-[1,3,4]-tiadiazole e 7,2 g (72,7 mmole) de 2-metilpiperazina foram agitados em n-butanol (10 ml) durante 20 min a 120°C. A mistura foi
subsequentemente concentrada sob vácuo. Foi realizada CC (S1O2, DCE/EtOH/ conc. NH4OH 5:1:0,06) com o resíduo, em que foram obtidos 1,7 g (9,3 mmole, 78%) de 2-(3-metilpiperazino-l-il) -1,3,4-tiadiazole. b) Síntese de 2-metil 1-(3-(3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazina 2,5 g (Ξ 3.5 mmole) de PL-EDC (resina de carbodiimida ligada a polímero) foram adicionados a uma solução de 276 mg (1,50 mmole) de 2-(3-metilpiperazino-l-il)-1,3, 4-tiadiazole e 406 mg (2,25 mmole) de ácido 3-(3-cloro-fenil) propiólico em DCM (30 ml) e a solução reaccional foi agitada durante 16 h à TA. A resina foi subsequentemente filtrada e O filtrado foi concentrado sob vácuo. Foi realizada CC (S1O2, DCE/EtOH 10:1) 126 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ com ο resíduo, em que foram obtidos 140 mg (0,45 mmole, 30%) de 2- (3-metilpiperazino-l-il)-1,3,4-tiadiazole . MS: [MH+] 347.1 A Síntese do Exemplo 2 1-(3-Fenil-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina foi realizada de acordo com os métodos descritos nos Exemplos 4b) e c). MS: [MH+] 298.1
Neste caso torna-se evidente ao perito na técnica que compostos de partida e produtos intermediários têm de ser usados em cada caso de modo a chegar ao correspondente Exemplo.
Exemplo 6: 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-etil)propiolamida
a) Síntese de I^-metil-N1- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) etano-1,2-diamina
CC 7 0 mg (1,1 mmole) de cobre e 32 8 mg (3,3 mmole) de cloreto de cobre(I) foram adicionados a uma solução de 3,3 g (20,0 mmole) de 2-bromotiadiazole e 10,6 ml (120,0 mmole) de N-metil-etileno-diamina em isopropanol (114 ml) . Foi subsequentemente efectuado aquecimento durante 1 h a 70°C. Após arrefecimento à TA, foi efectuada filtração através de sílica gel e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Foram obtidos 1,05 g (6.6 mmole, 33%) de N1-metil-N1- (1,3,4-tiadiazol-2-il)etano-1,2-diamina através de (DCE/EtOH/conc. aq. NH4OH sol. 4:4:0.25) com o resíduo. 127 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ b) Síntese de 3—(3—clorofenil)—N—(2—(metil(1,3,4—tiadiazol—2— il)amino)etil)propiolamida 3,25 g (= 4,0 mmole) de carbodiimida PS foram adicionados a uma solução de 317 mg (2,0 mmole) de N1-metil-N1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)etano-1,2-diamina e 542 mg (3,0 mmole) de ácido 3-(3-cloro-fenil) propiólico em DCM (20 ml) e a solução reaccional foi agitada durante 16 h à TA. A resina foi subsequentemente filtrada, lavou-se com DCM e etanol e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Foi realizada CC (clorofórmio) com o resíduo, em que foram obtidos 165 mg (0,51 mmole, 26%) 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(1,3,4- tiadiazol-2-il)amino)etil)propiolamida. MS: [MH+] 321,0
Exemplo 7: 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(tiazol-5-il)amino)etil)-propiolamida
a) Síntese de N1-metil-N1- (tiazol-5-il) etano-1,2-diamina
37 mg (0,6 mmole) de cobre e 172 mg (1,7 mmole) de cloreto de cobre (I) foram adicionados a uma solução de 1,15 ml (10,5 mmole) de 5-bromotiazole e 5,6 ml (63,0 mmole) de N-metil-etileno-diamina em isopropanol (6 ml). Foi subsequentemente efectuado aquecimento durante lha 70°C. A concentração foi subsequentemente realizada sob vácuo. 0 resíduo foi recebido com salmoura (40 ml) e DCM (20 ml) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca em MgSCq, filtrada e concentrada sob vácuo. Foi realizada CC (DCE/Et0H/NH40H conc. 5:1:0,06) foi com o resíduo, em que foram obtidos 104 mg (0,7 mmole, 6%) de N1-metil-N1-(tiazol-5-il)etano-1,2-diamina. 128 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ b) Síntese de 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(tiazol-5- il)amino)etil)propiolamida 1,5 g (=1,8 mmole) de carbodiimida PS foram adicionados a uma solução de 146 mg (0,93 mmole) de N1-metil-N1-(tiazol-5-il)etano-1,2-diamina e 252 mg (1,39 mmole) de ácido 3-(3-cloro-fenil) propiólico em DCM (10 ml) e a solução reaccional foi agitada durante 16 h à TA. A resina foi subsequentemente filtrada, lavada com DCM e etanol e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Foi realizada CC (DCE/EtOH 10:1) com o resíduo, em que foram obtidos 63 mg (0,20 mmole, 21%) de 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(tiazol-5-il)amino)etil)propiolamida foi obtido. MS: [MH+] 320,1
Exemplo 8: 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(l-metil-lH-imidazol-2-il)— amino)etil)-propiolamida
a) Síntese de 2-iodo-l-metil-imidazole 7,97 ml (100,0 mmole) de 1-metil-imidazole foram dissolvidos em THF (100 ml) e arrefeceu-se a -78 °C. Foram adicionados 40 ml (2,5 M em hexano, 100 mmole) de BuLi em gotas a esta temperatura. Após o final da adição, foi efectuado aquecimento durante 5 min até 0°C, seguido de imediato por arrefecimento a -7 8 °C. Foi adicionada em gotas uma solução de 27,9 g (110,0 mmole) de iodo (I2) em THF (60 ml) a esta temperatura e agitação foi realizada durante 20 min à TA. Foi subsequentemente efectuada a cessação da reacção com uma solução Na2S203 aq. 5% (120 ml) e a extracção com DCM (4 x 50 ml) . AS fases orgânicas recolhidas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. Foram obtidos 11,5 g (55,2 mmole, 55%) de 2-iodo-l-metil-imidazole por cristalização do resíduo em éter dietílico. 129 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ b) Síntese de N1-metil-N1-(l-metil-lH-imidazol-2-il) etano-1,2-diamina
Uma mistura de 4,8 g (23,0 mmole) de 2-iodo-l-metil-imidazole, 12,2 ml (138,0 mmole) de N-metil-etileno-diamina, 80 mg (1,3 mmole) de cobre e 374 mg (3,8 mmole) de cloreto de cobre(I) foi aquecida durante lha 70°C. Após arrefecimento até à TA, a solução foi recebida com salmoura e DCM e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca em MgSC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. Foi realizada CC (DCE/EtOH/ NH4OH sol. aq.conc. 5:1:0,06) com o resíduo, em que foram obtidos 215 mg (1,4 mmole, 6%) de N1-metil-N1- (1-metil-lH-imidazol-2-il)etano-1,2-diamina. c) Síntese de 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(1-metil-lH-imidazol-2-il)amíno)etíl)-propiolamida 2,3 g (=2.8 mmole) de carbodiimida PS foram adicionados a uma solução de 215 mg (1,4 mmole) de N1-metil-N1-(1-metil-lH-imidazol-2-il)etano-1,2-diamina e 378 mg (2,1 mmole) de ácido 3-(3-cloro-fenil) propiólico em DCM (30 ml) e a solução reaccional foi agitada durante 16 h à TA. A resina foi subsequentemente filtrada, lavou-se com DCM e etanol e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Foi realizada CC (DCE/EtOH 5:1) com o resíduo, em que foram obtidos 241 mg (0,8 mmole, 54%) de 3-(3-clorofenil)-N-(2-(metil(1-metil-lH-imidazol-2-il)amino)etil)-propiolamida. MS: [MH+] 317,1
Dados farmacológicos: 1. A afinidade das amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento da fórmula geral I em relação ao receptor mGluR5 foi determinada tal como anteriormente descrito (método I e II).
As amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento apresentam uma excepcional afinidade em relação ao receptor mGluR5. 130 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ
Os dados farmacológicos das amidas de ácido propiólico substituídas são reproduzidos na tabela 1 adiante:
Ex. Ki influxo de Ca2+ [nM] receptor mGluR5 (humano) IC50 receptor mGluR5 (porco) Ligação [3H]-MPEP [μΜ] 1 1, 890 2 0, 630 3 4,840 4 0,0033 0, 016 5 0,0048 0, 027 6 0,0210 7 0,0008 0,0005 8 0,3500 2. As amidas de ácido propiólico substituídas de acordo com o invento apresentam uma inibição eficaz da reacção à dor no teste de formalina em ratazanas no caso de uma administração i.v. de 21,5 mg/kg.
Ex. Teste de Formalina (ratazanas) i.v. Redução no comportamento nociceptivo em relação ao controlo a 10 mg/kg [%] 4 75
Lisboa, 2011-11-04

Claims (14)

  1. ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 1/49 REIVINDICAÇÕES 1. Amidas de ácido propiólico substituídas da fórmula geral I,
    I, na qual a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um dos seguintes resíduos
    Q e U designam respectivamente CR10 ou N; R e V designam respectivamente CR11 ou N; K e W designam respectivamente CR12 ou N; P e T designam respectivamente 0, S ou NR13; com a condição serem excluídos os compostos nos quais P designa S, Q designa N, R designa CR11 e K designa CR12 ou N; R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 2/49 substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)- cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, (alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo substituído ou não substituído; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em cada caso desiqnam H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=0)-0H; -C(=0)-H; -NH-C(=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0) -0- R29; -C (=0) -NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0) -R33; - S (=0) 2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0) -R38; -NH-C (=0) -R39; -NR40-C (=0) -R41; -0-R42; -S-R43; -NH-C (=0) -NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 3/49 -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, -(heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou - (alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, designam em conjunto um resíduo seleccionado a partir do grupo compreendendo um grupo oxo (=0) e a grupo tioxo (=S); ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo da fórmula geral B,
    em que d designa 1, 2 ou 3 e b designa 0 ou 1 e c designa 0 ou 1; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 4/49 ou R1 e R2 em conjunto com o -N-CR3 grupo que os une formam um resíduo da fórmula geral C,
    em que e designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo da fórmula geral D,
    em que f designa 1, 2, 3 ou 4, e, neste caso, c designa 0; ou R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 que os une formam um resíduo da fórmula geral E,
    ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 5/49 em que g designa 1, 2 ou 3; ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo da fórmula geral F
    F, em que h designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou 1 e a designa 0; ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo da fórmula geral G,
    em que k designa 1, 2, 3 ou 4, e, neste caso, a designa 0; ou R2 e R8 em conjunto com o -N-CR6R7-CR4R5-CR3 grupo que os une formam um resíduo da fórmula geral H,
    H, ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 6/49 em que m designa 1, 2 ou 3; R9 designa arilo substituído ou não substituído ou heteroarilo substituído ou não substituído; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=0)-OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0) -H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C (=0) - NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0)-R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0)-R41; -0- R42; -S-R43; -NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)- cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou nao (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo substituído ou pelo menos monosubstituído; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 7/49 R13 designa Η; -C(=0)-0H; -C (=0) -Η; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; -C (=0) -NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2- R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)-cicloalquilo, (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)- heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; (heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; - (alquileno)-arilo, - (alcenileno)-arilo, -(alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, - (alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou - (heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; e R· ,41 28 R >42 29 R >43 30 R31, >44 R"\ R , R , R , R R32, 45 R R33, 46 R 34 R 35 R36, R37, R38, R 39 R 40 R47and R48, mutualmente de modo independente, em cada caso designam alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, - ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 8/49 (alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; substituído ou não substituído -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo; ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, (alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo substituído ou não substituído; em que "substituído" no contexto dos resíduos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "heteroalquilo", "heteroalcenilo" e "heteroalcinilo" designa um correspondente resíduo, o qual é monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH, —NH2, -N (Ci-5-alquilo) -N (Ci-5-alquilo) (fenilo), N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0) -H, -C (=0) —C1-5—alquilo, -C (=0)-fenilo, -C(=S)-Ci_5-alquilo, -C (=S)-fenilo, C (=0)-OH, -C (=0)-O-Ci-5-alquilo, C (=0) -0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, -S (=0) -Ci-5-alquilo, -S (=0)-fenilo, -S(=0)2-Ci-5-alquilo, S (=0) 2-fenilo, S(=0)2-NH2 e -SO3H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0- ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 9/49 CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo, em que "substituído" no contexto dos resíduos "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "cicloalcenilo", "heterocicloalcenilo" designa um correspondente resíduo, o qual é monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2) -O-C1-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -C1-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C^c-Si (CH3) 3, -C=C- Si (C2H5) 3, -C(=0)-0-Ci_5-alquilo, -C (=0) -CF3, -S (=0) 2-Ci_5- alquilo, -S (=0) -Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, oxo (=0), tioxo (=S ) , -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (H) (Ci-5-alquilo) , -N02, -S-CF3, C (=0) -OH, -NH-S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0) -Ci_5-alquilo, C (=0) -H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0) -N (C1-5-alquilo)2, -C(=0)-N(H) (Ci-5-alquilo) e fenilo, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os resíduos fenilo podem estar respectivamente substituídos ou não substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, —NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2)-O-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S- fenilo, -S-CH2-fenilo, -Ci-5-alquilo, -C2_5-alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C^C-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -C (=0)-0-Ci-5-alquilo e -C(=0)-CF3, em que "substituído" no contexto dos resíduos "arilo" e "heteroarilo" designa um correspondente resíduo, o qual é monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, - OH, -SH, -NH2, -C (=0) -OH, -Ci-5-alquilo, - (CH2)-0-Ci_5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C=C-Si (CH3) 3, -C^c-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-f enilo, -0-CH2-fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S (=0) 2-fenilo, - 5 (=0) 2-Ci-5_alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -NH-Ci-5-alquilo, N(Ci- 5-alquilo)2, -C (=0)-0-Ci-5_alquilo, -C (=0)-O-fenilo, -C (=0) -H; — C (=0) —C1-5—alquilo, -CH2-0-C (=0)-fenilo, -0-C (=0) -C1-5- ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 10/49 alquilo, -O-C (=0)-fenilo, -NH-S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -NH-C (=0)-Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (C1-5-alquilo)2, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) (fenilo) , -C (=0)-NH-fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirazolilo, fenilo, furilo (furanilo), tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo), benzilo e fenetilo, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os substituintes cíclicos ou os resíduos cíclicos dos próprios substituintes podem estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5, substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C (=0) -OH, -Ci-5-alquilo, - (CH2)-0-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C=C-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C (=0)- CF3, -s-cf3, -S-CHF2 e -S-CH2F, em que "substituído" no contexto dos resíduos "alquileno", "alcenileno", "alcinileno", "heteroalquileno" ou "heteroalcenileno" designa um correspondente resíduo, o qual é monosubstituído ou multiplamente substituído com substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende fenilo, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -0-fenilo, -0-CH2-fenilo, -SH, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -NH-fenilo, -N(Ci_5-alquilo) (fenilo), -N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (C1-5- alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, C (=0)-fenilo, -C (=S)-Ci-5-alquilo, -C (=S)-fenilo, -C(=0)-0H, -C (=0) -O-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH- Ci-5-alquilo, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) 2, -S (=0)-Ci_5-alquilo, S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-Ci_5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -S03H, em que os supramencionados resíduos Ci-5-alquilo podem em cada caso ser lineares ou ramificados e os supramencionados resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C (=0)-OH, -C1-5- alquilo, - (CH2)-O-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5_alcinilo, -C^c-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, - ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 11/49 chf2, -ch2f, -o-cf3, -o-chf2, -o-ch2f, -C(=0)-CF3, -s-cf3, -s- CHF2 e -S-CH2F, em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  2. 2. Compostos de acordo com a Reivindicação 1, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um dos seguintes resíduos
    Q e U designam respectivamente CR10 ou N; R e V designam respectivamente CR11 ou N; K e W designam respectivamente CR12 ou N; P e T designam respectivamente 0, S ou NR13; com a condição de serem excluídos os compostos nos quais P designa S, Q designa N, R designa CR11 e K designa CR12 ou N; R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 12/49 substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)- cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, (alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo substituído ou não substituído; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0) -OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0) -H; -C(=0)-R28; -C (=0)-0- R29; -C (=0) -NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; - S (=0) 2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0) -R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0) -R41; -O-R42; -S-R43; -NH-C (=0) -NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou - (alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 13/49 cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou - (alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, designam em conjunto um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e um grupo tioxo (=S); ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo da fórmula geral B,
    em que d designa 1, 2 ou 3 e b designa 0 ou 1 e c designa 0 ou 1; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 14/49 ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo da fórmula geral C, (CR16R^e
    Rc c, em que e designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso, b designa 0 ou 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto com o -N-CR2R3-CR5 grupo que os une formam um resíduo da fórmula geral D,
    em que f designa 1, 2, 3 ou 4, e, neste caso, c designa 0; ou R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 que os une formam um resíduo da fórmula geral E,
    E, em que g designa 1, 2 ou 3; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 15/49 os une formam um ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que resíduo da fórmula geral F
    em que h designa 1, 2 , 3 ou 4 e, neste caso 1 e a designa 0; ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R formam um resíduo da fórmula geral G, , b designa 0 ou ?-CR5 que os une
    em que k designa 1, 2, 3 ou 4, e, neste caso, ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-une formam um resíduo da fórmula geral H, a designa 0; CR4R5-CR3 que os
    em que m designa 1, 2 ou 3; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 16/49 R9 designa substituído ou não substituído arilo ou substituído ou não substituído heteroarilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=0)-OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0) -H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C(=0)- NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0)-R38; -NH-C (=0) -R39; -NR40-C (=0)-R41; -0-R42; -S-R43; -NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2-R46; -NR47-S (=0) 2-R48; alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, - (alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)- cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, (alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)- heterocicloalquilo, -(alquileno)-heterocicloalcenilo, (alcenileno)-heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, (heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)- heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, (alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 17/49 R13 designa Η; -C(=0)-0H; -C (=0)-Η; -C(=0)-R28; -C (=0)-O-R29/ -C(=0)-NH2; -C (=0) -NH-R30; -C (=0) -NR31R32/ -S (=0)-R33; -S(=0)2- R34/ alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, -(alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)-cicloalquilo, (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-cicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)- heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; (heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo ou -(heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; - (alquileno)-arilo, - (alcenileno)-arilo, -(alcinileno)-arilo, -(heteroalquileno)-arilo ou (heteroalcenileno)-arilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, - (alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, -(heteroalquileno)-heteroarilo ou - (heteroalcenileno)-heteroarilo não substituído ou pelo menos monosubstituído; e R28, R“, RJU, R ,29 ,30 31 >43 R41, R4Z, R4 , R44, R32, R45, >34 >35 R33, RJ4, RJJ, R 36 ,38 ,39 >40 R37, RJO, RJr, R4 , R46, R47and R48, mutualmente de modo independente, em cada caso designam alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído ou não substituído; heteroalquilo, heteroalcenilo ou heteroalcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou não substituído; heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-cicloalquilo, -(alcenileno)-cicloalquilo, -(alcinileno)-cicloalquilo, ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 18/49 (alquileno)-cicloalcenilo, -(alcenileno)-cicloalcenilo ou -(alcinileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-cicloalquilo, -(heteroalcenileno)- cicloalquilo, - (heteroalquileno)-cicloalcenilo ou (heteroalcenileno)-cicloalcenilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-heterocicloalquilo, -(alcenileno)-heterocicloalquilo, -(alcinileno)-heterocicloalquilo, (alquileno)-heterocicloalcenilo, -(alcenileno)- heterocicloalcenilo ou -(alcinileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; -(heteroalquileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalcenileno)-heterocicloalquilo, -(heteroalquileno)-heterocicloalcenilo; ou (heteroalcenileno)-heterocicloalcenilo substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; -(alquileno)-arilo, -(alcenileno)-arilo, -(alcinileno)-arilo, (heteroalquileno)-arilo ou -(heteroalcenileno)-arilo substituído ou não substituído; ou -(alquileno)-heteroarilo, -(alcenileno)-heteroarilo, -(alcinileno)-heteroarilo, (heteroalquileno)-heteroarilo ou -(heteroalcenileno)- heteroarilo substituído ou não substituído; em que os supramencionados resíduos alquilo são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos alcenilo são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos alcinilo são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos heteroalquilo, resíduos heteroalcenilo e resíduos heteroalcinilo têm em cada caso 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- ou 12-membros; os supramencionados resíduos heteroalquilo, resíduos heteroalcenilo e resíduos heteroalcinilo em cada caso têm ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 19/49 opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) da cadeia; os supramencionados resíduos alquilo, resíduos alcenilo, resíduos alcinilo, resíduos heteroalquilo, resíduos heteroalcenilo e resíduos heteroalcinilo podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -N (Ci-5-alquilo) (fenilo), N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N (Ci-5-alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0) -H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -C (=0)-fenilo, -C(=S)-Ci_5-alquilo, -C (=S)-fenilo, -C (=0)-OH, -C (=0)-O-Ch-5-alquilo, C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH-Ci-5-alquilo, -C(=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, -S (=0)-Ci-5_alquilo, -S (=0)-fenilo, -S(=0)2-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -S03H, em que os resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, - OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; os supramencionados resíduos cicloalquilo em cada caso têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono como membros de anel; os supramencionados resíduos cicloalcenilo em cada caso têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono como membros de anel; os supramencionados resíduos heterocicloalquilo têm em cada caso 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros; os supramencionados resíduos heterocicloalcenilo têm em cada caso 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros; os supramencionados resíduos heterocicloalquilo e resíduos heterocicloalcenilo em cada caso têm opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de anel; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 20/49 os supramencionados resíduos cicloalquilo, resíduos heterocicloalquilo, resíduos cicloalcenilo ou resíduos heterocicloalcenilo podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2) -O-C1-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-f enilo, -C1-5- alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5_alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, -C=C- Si(C2H5)3, -C (=0) -O-Ci-s-alquilo, -C (=0)-CF3, -S (=0) 2-Ci_5-alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, oxo (=0), tioxo (=S) , -N (Ci-5-alquilo) 2r -N(H) (Ci-5-alquilo) , -N02, -S-CF3, C (=0) -OH, -NH-C (=0) -Ci-5-alquilo, -C (=0)-H, -C (=0) -C1-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, -C (=0)-N (H) (C1-5-alquilo) e fenilo, em que os resíduos fenilo podem respectivamente estar substituídos ou não substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-C1-5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-fenilo, - (CH2) -O-Ci-5-alquilo, -S-Ci-5-alquilo, -S- fenilo, -S-CH2-f enilo, -Ci-5-alquilo, -C2-5_alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C^C-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -C (=0)-0-Ci-5-alquilo e -C(=0)-CF3, em que os supramencionados resíduos fenilo podem preferencialmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; os supramencionados resíduos alquileno são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos alcenileno são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; os supramencionados resíduos alcinileno são em cada caso de cadeia ramificada ou linear e têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono como membros da cadeia; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 21/49 os supramencionados resíduos heteroalquileno e resíduos heteroalcenileno têm em cada caso 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros; os supramencionados grupos heteroalquileno e heteroalcenileno têm em cada caso opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomo (s) mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) da cadeia; os supramencionados grupo alquileno, alcenileno, alcinileno, heteroalquileno ou heteroalcenileno podem em cada caso estar substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende fenilo, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -O-fenilo, -0-CH2-f enilo, -SH, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, NH2, -N (Ci-5-alquilo) 2, -NH-fenilo, N (Ci-5-alquilo) (fenilo), -N (Ci-5-alquilo) (CH2-fenilo) , -N(Ci-5~ alquilo) (CH2-CH2-fenilo) , -C (=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, C (=0)-fenilo, -C (=S) -C1-5—alquilo, -C (=S)-fenilo, -C(=0)-0H, -C (=0) -O-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C (=0) -NH2, -C(=0)-NH- Ci-5-alquilo, -C (=0) -N (Ci-5-alquilo) 2, -S (=0)-Ci-5-alquilo, S (=0)-fenilo, -S (=0) 2-Ci-5-alquilo, -S (=0) 2-fenilo, -S(=0)2-NH2 e -SO3H, em que os resíduos fenilo podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C (=0)-OH, -C1-5-alquilo, - (CH2)-0-Ci_5-alquilo, -C2_5-alcenilo, -C2-5-alcinilo, -C^C-Si (CH3) 3, -C^c-Si (C2H5) 3, -S-Ci_5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -0-Ci_5-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, - CHF2, -ch2f, -O-CF3, -o-chf2, -o-ch2f, -C(=0)-CF3, -s-cf3, -s-CHF2 e -S-CH2F; os supramencionados resíduos arilo são mono- ou bicíclicos e têm 6, 10 ou 14 átomos de carbono; os supramencionados resíduos heteroarilo são mono-, bi- ou tricíclicos e têm 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros; os supramencionados resíduos heteroarilo com 5 a 14 membros em cada caso têm opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo(s) ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 22/49 mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende oxigénio, enxofre e azoto (NH) como membro(s) de anel; e os supramencionados resíduos arilo e resíduos heteroarilo podem em cada caso estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-s-alquilo, -(CH2)-0-Ci-5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2-5-alcinilo , -C=C-Si (CH3) 3, - C^c-Si (C2H5) 3, -S-C1-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-s-alquilo, -O-fenilo, -0-CH2-f enilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -o-chf2, -0-CH2F, -C(=0)-CF3, -s-cf3, -s-chf2, -s-ch2f, -S (=0) 2-fenilo, -S (=0) 2-Ci-5_alquilo, -S (=0)-Ci-5-alquilo, -NH-Ci-5-alquilo, N (Ci-5-alquilo) 2, -C (=0)-0-Ci-5-alquilo, -C (=0)-0-fenilo, -C(=0)-H, -C (=0)-Ci-5-alquilo, -CH2-0-C (=0)-fenilo, -0-C (=0)-fenilo, -0-C (=0) -Ci-5-alquilo, -NH-C (=0)-Ci-5-alquilo, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH-Ci-5-alquilo, -C (=0)-N (Ci-5-alquilo) 2, - C (=0) —N (C1-5—alquilo) (fenilo), -C (=0)-NH-f enilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirazolilo, fenilo, furilo (furanilo), tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo (tienilo), benzilo e fenetilo, em que os substituintes cíclicos ou os resíduos cíclicos dos próprios substituintes podem estar substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, -N02, - OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquilo, - (CH2)-0-Ci_5-alquilo, -C2-5-alcenilo, -C2_5-alcinilo , -C^c-Si (CH3) 3, -C=C-Si (C2H5) 3, -S-Ci-5-alquilo, -S-fenilo, -S-CH2-fenilo, -O-Ci-5-alquilo, -0-f enilo, -0-CH2-fenilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C (=0) -CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 23/49
  3. 3. Compostos de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 24/49 X -Λ, á':'3 ? X X R“ R® lio . ««V-j Rl; R::; K. R« * IX λ N | R® ' R.® 'R"~ R’v-n X Rs * R® Xl N-N } - R® ξ N N RX r!X R;2X 'E® X . RWv "X1 X • a IA H S K‘v „JL R:i s' , RWv η n S" rXjAr® r!- X1 :R':í . X.- n R- R** X R«x ;RX RWN Μ N rf R® :x «. u R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C(=0)-NH2; -C(=0)-NH- R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; Ci-g-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-8-cicloalquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 25/49 ou um resíduo fenilo, que pode estar ligado em cada caso através de um grupo Ci-3-alquileno-, C2-3-alcenileno- ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -O-C2H5 e -O-C3H7. p2 p3 p4 p 5 p6 p7 pl4 pl6 pl7 pl8 pl9 p20 p21 p22 ±\ f Γ\ f ±\ f í\ f t\ f í\ f £\ f £\ f £\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f ΧΛ. f í\ f R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0) -OH; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -NH-R35; -NR36R37; -0- R42; -S-R43; Ci-6_alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7-cicloalquilo, C5-6_cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem estar ligados em cada caso através de um grupo Ci-3-alquileno-, C2-3-alcenileno- ou C2-3-alcinileno e/ou substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3, -0- C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2/ -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, - N02, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, benzo[b]furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, os quais podem estar ligados em cada caso através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3 alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 e -0-C3H7; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 26/49 ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, conjuntamente em cada caso designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende an grupo oxo (=0) e a grupo tioxo (=S). ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b_ (CR6R7) c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 27/49
    em que, neste caso, c designa 0/ R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0. ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 28/49
    em que, neste caso, a designa 0. ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    RL® Rs R^\ N X a partir do R designa um resíduo selecciona compreende fenilo, naftilo, antracenilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, os quais estão em cada caso substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -C=C-Si (CH3) 3, -C^c-Si (C2H5) 3, -CH2- 0-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -0-CH3, -O-C2H5, -o-c3h7, -s-ch3, -S- C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2Hs, -s (=0)2-c2h5, -nh2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -no2, -cf3, -ch2f, -chf2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S (=0) 2-CH3, -C(=0)-0H, -C (=0) -H; - C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH- ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 29/49 CH3, -NH-C (=0)-CH3, -NH-C (=0)-C2H5, -C(=0)-0-CH3 , -C (=0)-0- C2H5, -c (=0)-0-C (CH3) 3 e fenilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C (=0)-OH; -C (=0) -H; -NH-C (=0)-H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; -C (=0)- NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; -NH-R35; -NR36R37; -0-C (=0)-R38; -NH-C (=0)-R39; -NR40-C (=0)-R41; -0- R42; -S-R43-NH-C (=0)-NH-R44; -NH-C (=S) -NH-R45; -NH-S (=0) 2~R46; - NR47-S (=0) 2-R48; Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C2-6-alcenilo; C2-6-alcinilo; C3-7-cicloalquilo, Cs-6-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem em cada caso estar ligados através de um grupo Ci_3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -cf3, -o-cf3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, tienilo, furilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo e isoxazolilo, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo Ci_3-alquileno-, C2_3-alcenileno- ou C2_3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2- C2H5, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F e -0-CF3; R13 designa H; -C(=0)-R28; -C(=0)-H; -C (=0)-O-R29; -C(=0)-NH2; -C (=0)-NH-R30; -C (=0)-NR31R32; -S (=0) -R33; -S(=0)2-R34; Ci-6- alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 30/49 modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2 / C3-7-cicloalquilo, C5-6-cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo C1-3-alquileno, C2_3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou está não substituído ou está substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -o-c3h7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, - N02, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5; ou designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, tienilo, furilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo e isoxazolilo, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo C1-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, ter-butilo, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2- C2H5, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -cf3, -chf2, -CH2F e -O-CF3. λ d28 p29 d^O ·ρ32 ·ρ33 ·ρ34 p35 r36 d37 d38 d39 D^O ti Γ\ f Γ\ ξ Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48, mutualmente de modo independente, em cada caso designam Ci-6-alquilo, o qual está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OH, -SH e -NH2; C3-7-cícloalquilo, C5-6- cicloalcenilo, heterocicloalquilo com 5 a 7 membros ou heterocicloalcenilo com 5 a 7 membros, os quais podem em cada caso estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, —NH2, ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 31/49 n(ch3)2, -n(c2h5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -CF3, -o-cf3, -s- CF3, -SH, -S-CH3 e -S-C2H5,· ou designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, naftilo, antracenilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, benzo[b]furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo, os quais em cada caso podem estar ligados através de um grupo Ci~3-alquileno, C2-3-alcenileno ou C2-3-alcinileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -o-ch3, -o-c2h5, -o-c3h7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -NH-C2H5, -N02, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S (=0)2-CH3, -C(=0)- OH, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -c (=0)-N (CH3) 2, -c (=0)-nh-ch3, - NH-C (=0)-CH3, -NH-C (=0)-C2H5, -C (=0)-0-CH3 e -C (=0) -0-C2H5; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  4. 4. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 3, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 32/49 R« R10
    R?2 '0 N~H β1Λ Xt r12 ο 1
    oit <ΛV-i R1J N„ X| N | R13 * N~Nr«*Ví
    R« V~NΛ Ks Rw N | R 13 N-N u X| N I R13 * li jK *3·\ £ R1Í 0 Κν-Λ Fft K 'n ’ rXq^R* 0 X ÍsXR1S R«V V H-T À i R^íXr18 R» «νΛ Ti R's\'Kn* X1 R» vN vx r«X'n · R,s rt R*"%Ar«> e «O JS 8, mutualmente de modo independente , em >29 , >34 designam H; -C(=0)-R28/ -C (=0)-O-R29; -S (=0)-R33/ -S (=0) 2-RJZ1; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; um resíduo cicloalquilo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; ou um resíduo benzilo ou fenetilo o qual está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, O-C2H5 e O-C3H7; r2 t>3 r>4 p5 -p6 r7 r>14 I\ f I\ f ±\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f Γ\ f R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27, mutualmente de modo independente, em ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 33/49 cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -NH2; -OH; -SH; -CN; -N02; -CF3; -NH-R35; -NR36R37; -O-R42; -S-R43; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; ou R2 e R3 ou R4 e R5 ou R6 e R7 ou R14 e R15 ou R16 e R17 ou R18 e R19 ou R20 e R21 ou R22 e R23 ou R24 e R25 ou R26 e R27, mutualmente de modo independente, conjuntamente em cada caso designam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende um grupo oxo (=0) e um grupo tioxo (=S); ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b_ (CR6R7) c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 grupo que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 34/49
    em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R1 e R4 formam um compreende em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 resíduo seleccionado a partir do que os grupo une que
    em que, neste caso, c designa 0; que os une grupo que R1 e R6 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5-CR7 formam um resíduo seleccionado a partir do compreende
    ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 35/49
    e a designa 0/ em que, neste caso, b designa 1 ou R4 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    ΐΛΛίνν em que, neste caso, a designa 0; ou R2 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR6R7-CR4R5-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo e imidazolilo, os quais estão em cada caso ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 36/49 substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -C=C-Si (CH3) 3, -C=C- sí(c2h5)3, -ch2-o-ch3, -ch2-o-c2h5, -oh, -o-ch3, -o-c2h5, -0-C3H7, -S-CH3, -s-c2h5, -s(=0)-ch3, -s(=0)2-ch3, -S(=0)-C2Hs, - s (=0) 2-c2h5, -nh2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -cf3, -ch2f, -chf2, -o-cf3, -s-cf3, -SH, -NH-S (=0) 2-ch3, - C(=0)-0H, -C (=0) -H; -C (=0) -CH3, -C (=0)-C2H5, -C(=0)-NH2, - C (=0)-N (CH3) 2, -C (=0) -nh-ch3, -NH-C (=0)-ch3, -NH-C (=0)-c2h5, - C(=0)-0-CH3 , -C (=0)-0-C2H5, -c (=0)-0-C (CH3) 3 e fenilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -CF3; -N02; -CN; -C (=0)-OH; -C (=0)-O-R29; -C (=0) -NH2; -C (=0) -NH-R30; -C (=0) -NR31R32; -S (=0)-R33; - S(=0)2-R34; -O-R42; -S-R43; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo; um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende etenilo, etinilo, alilo e propinilo; um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo e ciclopentilo; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, benzilo, fenetilo, oxadiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo e 3-furilo, os quais em cada caso estão substituídos ou não substituídos com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -O-C2H5 e -0-C3H7; R13 designa H; -C(=0)-R28; -C (=0)-H; -C (=0)-O-R29; -S (=0) -R33; -S(=0)2-R34; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; ou um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, benzilo, fenetilo, oxadiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo e 3-furilo, os quais ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 37/49 em cada caso podem estar ligados através de um grupo Ci-3-alquileno e/ou está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -0- C2H5 e -0-C3H7; e R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R42 e R43, mutualmente de modo independente, em cada caso designam um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; -CF3; -C2F5; CH2-CF3; ou um resíduo fenilo, benzilo ou fenetilo o qual está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -0-CH3, -O-C2H5 e -O-C3H7; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  5. 5. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 4, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1, 2 ou 3; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 38/49 Y3! N-N Hf R» V"í Rl« N---F . Íf \ v RifYsÍ ç $ RÍ*V^{ • etí<Xi § | < rí,’ V N-fi , .M X s V i ÍJ-M rc jkt & | 4.(....,X % * r,!'Vn fi8 ' x ...... jt % f~<x £ \ »11 X «ΐί X V X í#^f % \> s .. ./-¼ W ^ Γ"! ,..-4 /4 f 1 M e ti kn R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; -C (=0) -O-R29; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo ciclopropilo; p2 p3 p4 p3 ρδ p7 p 14 pl5 -ρΐδ plS τρ19 ρ22 ρ23 ρ24 o r\ f r\ f r\ f r\ f I\ f r\ f r\ f r\ f r\ f r\ f r\ f r\ f r\ f r\ f r\ tí R25, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -NH2; -OH; -SH; -CN; -N02; -CF3; -NH-R35; - NR36R37; -O-R42; -S-R43; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo ciclopropilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3- (CR4R5) b- (CR6R7) c que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende R* Rts .. /4 R Εϊ(
    _..írRiS 6Γ \ i M·""' \ f JBÍ5.«>\ ,"d H R5 S* ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 39/49 ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R1 e R4 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR5 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    em que, neste caso, c designa 0; ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    em que, ou R4 e R8 formam um compreende neste caso, b designa em conjunto com o grupo resíduo seleccionado a 1 e a designa 0; -N-CRSR7· -CR5 que os une partir do grupo que ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 40/49
    em que, neste caso, a designa 0; R9 designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo, tienilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo e tiadiazolilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -C^C-Si (CH3) 3, -C^C-Si (C2H5) 3, -CH2-0-CH3, -CH2-0-c2h5, -oh, -o-ch3, -o-c2h5, -o-c3h7, -s-ch3, -s-c2h5, -S(=0)-ch3, -S(=0)2-CH3, -s(=0)-c2h5, -s (=0)2-c2h5, -nh2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -no2, -cf3, -ch2f, -chf2, -o-cf3, - S-CFs, -SH, -NH-S (=0) 2-CH3, -C (=0) -OH, -C(=0)-H; -C (=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(CH3)2, -C (=0)-nh-ch3, -nh- C(=0)-CH3, -NH-C (=0)-c2h5, -C(=0)-0-CH3 , -C (=0) -o-c2h5, - C (=0)-0-C (CH3) 3 e fenilo; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -CF3; -N02; -CN; -C (=0) -OH; -C (=0)-O-R29; -C (=0) -NH2; -O-R42; -S-R43; etenilo; etinilo; ciclopropilo ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; R13 designa H; -C(=0)-R28; -C(=0)-H; -C (=0)-O-R29; -S (=0)-R33; -S(=0)2-R34; ciclopropilo; ciclobutilo; ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 41/49 e R28, R29, R33, R34, R35, R36, R37, R42 e R43, mutualmente de modo independente, em cada caso designam um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; -CF3; -C2F5; -CH2-CF3; ou um resíduo fenilo, benzilo ou fenetilo, o qual está substituído ou não substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substi tuintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, -OH, -O-CH3, -O-C2H5 e -O-C3H7; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  6. 6. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 5, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 1 ou 2; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende Rl?
    N-M • 1* . N R«
    R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-R28; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 42/49 isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou um resíduo ciclopropilo;
    mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -CF3; -O-R42; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo ou um resíduo ciclopropilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5 que os une formam o seguinte resíduo
    ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 grupo que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    R1- R e V em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 grupo que os une formam um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 43/49
    em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0; R9 designa um residuo seleccionado a partir do grupo que compreende fenilo e tienilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com opcionalmente 1 ou 2 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, etinilo, ciclopropilo, 0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NO2, -CF3, e 0-CF3; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; -CF3; -NO2; -CN; -O-R42; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo e ter-butilo; etenilo; etinilo ou ciclopropilo; R13 designa H; -C (=0)-H; -C(=0)-R28; ciclopropilo; ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; e R28 e R42, mutualmente de modo independente, em cada caso designam um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; ou -CF3; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos. ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 44/49
  7. 7. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 6, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 2; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende Rn S'
    Rm
    e
    R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; -C(=0)-CH3, metilo, isopropilo ou ciclopropilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, R15, R16, R17, R22 e R23, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo e n-hexilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5 que os une formam o seguinte resíduo
    ou R1 e R2 em conjunto com o grupo -N-CR3 que os une formam o seguinte resíduo ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 45/49
    em que, neste caso, b designa 1 e c designa 0; ou R6 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR7 que os une formam o seguinte resíduo
    em que, neste caso, b designa 1 e a designa 0/ R9 designa um resíduo fenilo, o qual em cada caso está substituído ou não substituído com 1 ou 2 substituintes mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, etinilo, ciclopropilo, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7,-N02, -CF3 e -0-CF3; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; F; Cl; Br; -CF3; -N02; -CN; -0- CF3; um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo e ter-butilo; etenilo; etinilo ou ciclopropilo; R13 designa H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; em cada caso estereoisómeros diastereómeros, estereoisómeros em opcionalmente na forma de um dos seus puros, em particular enantiómeros ou seus racematos ou na forma de uma mistura de em particular os enantiómeros e/ou ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 46/49 diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  8. 8. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 7, caracterizados por a, b e c, mutualmente de modo independente, em cada caso designam 0 ou 1, em que a soma de a, b e c é igual a 2; A designa um resíduo seleccionado a partir do grupo que compreende
    R1 e R8, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H, metil ou isopropilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14 e R15, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo e etilo; ou R1 e R8 em conjunto com o grupo -N-CR2R3-CR4R5 que os une formam o seguinte resíduo
    em cada caso está ou 2 substituintes R9 designa um resíduo fenilo o qual substituído ou não substituído com 1 ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 47/49 mutualmente de modo independente seleccionados a partir do grupo que compreende F, Cl, Br, I e -CN; R10, R11 e R12, mutualmente de modo independente, em cada caso designam H; ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo e ter-butilo; e R13 designa H ou um resíduo alquilo seleccionado a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo e ter-butilo; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  9. 9. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 8 seleccionados a partir do grupo que compreende [1] 1- (3-fenil-propiolil)-4-(tiofen-3-il)-piperazina, [2] 1-(3-fenil-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina, [3] 1-(3-fenil-propiolil)-4-(l-metil-imidazol-2-il)-piperazina, [4] (R)-2-metil-l-(3-(3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(tiazol-4-il)-piperazina, [5] 2-metil-l-(3-(3-cloro-fenil)-propiolil)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazina, [6] 3-(3-clorofenilo)-N-(2-(metil(1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)etil)propiolamida, [7] 3-(3-clorofenilo)-N-(2-(metil(tiazol-5-il)amino)etil)propiolamida e [8] 3-(3-clorofenilo)-N-(2-(metil(1-metil-lH-imidazol-2-il)amino)etil)-propiolamida; em cada caso opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 48/49 estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção pretendida de mistura, ou em cada caso na forma dos correspondentes sais ou em cada caso na forma dos correspondentes solvatos.
  10. 10. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 9 e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis.
  11. 11. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações 1 a 9 para o tratamento e/ou prevenção da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinsone e coreia de Huntington; disfunção cognitiva, preferencialmente estados de deficiência cognitiva, de modo particularmente preferencial Distúrbio do Déficit de Atenção (ADD); estados de ansiedade; ataques de pânico; epilépsia; tosse; incontinência urinária; diarreia; prurido; esquizofrenia; isquemia cerebral; espasmos musculares; cólicas; doenças pulmonares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que compreende asma e pseudo-crupe; regurgitação (vómitos); apoplexia; discinesia; retinopatia; apatia; laringite; desordens alimentares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo que consiste em of bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência do álcool; dependência de medicamentos; dependência de drogas, preferencialmente dependência da nicotina e/ou cocaína; abuso de álcool; abuso de medicação; abuso de drogas; preferencialmente abuso de nicotina e/ou cocaína; sintomas de abstinência associados com a dependência do álcool, medicamentos e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento de tolerância a medicamentos, preferencialmente a opióides naturais e sintéticos; síndroma de refluxo esófago-estômago; refluxo gastroesofágico; síndrome do intestino irritável; para diurese; for antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para maior vigilância; para aumento do libido; para modular a actividade locomotora ou para anestesia local. ΕΡ 1 968 963/ΡΤ 49/49
  12. 12. Compostos de acordo com a Reivindicação 11 para o tratamento e/ou prevenção da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; estados de ansiedade; ataques de pânico; dependência do álcool; dependência de medicamentos; disfunção cognitiva, preferencialmente estados de deficiência cognitive, particularmente preferencial Distúrbio do Déficit de Atenção (ADD); desordens alimentares, preferencialmente seleccionadas a partir do grupo consisting em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de drogas, preferencialmente dependência de nicotina e/ou cocaína; abuso de álcool; abuso de medicamentos; abuso de drogas; preferencialmente abuso de nicotina e/ou cocaína; sintomas de abstinência associados com a dependência do álcool, medicamentos e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento de tolerância a medicamentos e/ou drogas, preferencialmente a opióides naturais ou sintéticos; síndrome de refluxo esófago-estômago; refluxo gastroesofágico e síndrome do intestino irritável.
  13. 13. Compostos de acordo com a Reivindicação 11 ou 12 para o tratamento da dor, preferencialmente da dor seleccionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral.
  14. 14. Compostos de acordo com a Reivindicação 11 ou 12 para o tratamento de estados de ansiedade ou ataques de pânico. Lisboa, 2011-11-04
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