PT1889848E - Derivado de 7-carbamoíl-morfinano insaturado em 6,7 - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"DERIVADO DE 7-CARBAMOÍL-MORFINANO INSATURADO EM 6,7" A invenção presente diz respeito a derivados de 7-carbamoílmorfinano insaturados em 6,7, que são úteis como agentes para tratar e/ou evitar náuseas, enjoo, vómitos e/ou prisão de ventre, em especial a titulo de agente para aliviar e/ou evitar um efeito colateral (enjoo, vómitos e/ou prisão de ventre, etc.) induzido por um composto possuindo uma actividade agonista de um receptor de opiáceos (por exemplo o receptor μ de opiáceos) .
Um agonista de um receptor de opiáceos tal como a morfina e outros semelhantes, que seja utilizado a titulo de analgésico, é muito eficaz num doente com dor do cancro, mas a titulo de efeito colateral, induz náusea severa, enjoo, vómitos, prisão de ventre, anurese, e comichão. Utilizam-se medicinalmente diversos agentes antieméticos e contra a prisão de ventre, mas não se pode dizer que nenhum deles exiba um efeito suficiente, e também é necessário um agente excelente para aliviar efeitos colaterais de modo a melhorar a qualidade de vida de um doente.
As Literaturas de Patente 1 e 2, e a Literatura sem ser de Patentes 1 descrevem o facto de um derivado de 2 morfinano ser eficaz no tratamento ou na prevenção do enjoo e dos vómitos induzidos por um agonista do receptor μ de opciáceos, e a Literatura sem ser de Patentes 2 descreve que derivados de 7-carbamoí1-morfinano saturados em 6,7 apresentam antagonismo em relação ao receptor δ de opiáceos. No entanto, nenhum deles descreve nem sugere o composto presente.
[Literatura de Patentes 1] Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 2004-007.503 [Literatura de Patentes 2] Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 95/13.071 [Literatura sem ser de Patentes 1] Journal of Medicinal Chemistry 41, 4177-4180 (1998) [Literatura sem ser de Patentes 2] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 52(66) 747-750 (2004)
Inventámos derivados de 7-carbamoí1-morfinano insaturados em 6,7 úteis como uma composição para tratar e/ou evitar enjoos, vómitos e/ou prisão de ventre. A invenção presente diz respeito a compostos consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 14, a uma composição farmacêutica consoante a reivindicação 8, a uma composição que tenha uma actividade antagonista do receptor de opiáceos consoante a reivindicação 9, uma composição consoante qualquer uma das reivindicações 10, 11, 13 e 15, e um agente consoante a reivindicação 12. 3 A invenção presente proporciona: (1) um composto representado pela fórmula (I): [Fórmula química 1] na qual R1 e R2 sejam ambos independentemente hidrogénio, alquilo [Chemical formula l] R5
(I) inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituído, acilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou arilsulfonilo opcionalmente substituído, ou R1 e R2 sejam tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 seja hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior 4 opcionalmente substituído, alcoxilo inferior opcionalmente substituído, mercapto, alquiltio inferior opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carbamoílo opcionalmente substituído, acilo opcionalmente substituído, aciloxilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 2] Ά N-R2
RJ
possa ser
’ou B sejam independentemente heterociclos contendo azoto opcionalmente substituídos contendo adicionalmente mais um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre no anel; a linha a tracejado indique a presença ou a ausência de uma ligação; quando a linha a tracejado indicar a presença de uma ligação, p seja 0; 5 quando a linha a tracejado indicar a ausência de uma ligação, p seja 1;
Ra seja hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, ou alcinilo inferior opcionalmente substituído; e Rb seja hidrogénio ou oxo; R4 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R5 seja hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior ou cicloalquil-alcenilo inferior, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (2') um composto representado pela fórmula (I): [Fórmula Química 3] R5
na qual R1 e R2 sejam independentemente hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído alcenilo inferior opcionalmente 6 substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou R1 e R1 sejam tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R2 seja hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, alcoxilo inferior opcionalmente substituído, mercapto, alquiltio inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; r4 seja hidrogénio ou alquilo inferior; e R5 seja hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior ou cicloalquil-alcenilo inferior; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, 1 o composto consoante (1) ou (1'), no qual R2 2 seja hidroxilo, 7 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (3) o composto consoante (1) ou (1'), no qual R3 seja amino opcionalmente substituído, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (4) o composto consoante (1) ou (1'), no qual R3 seja um amino substituído com um arilsulfonilo opcionalmente substituído, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (5) o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (4), bem como (1'), no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja alquilo inferior opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e R5 seja ciclopropilmetilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (6) o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (5), bem como (1') , no qual R1 seja hidrogénio, R2 seja alquilo inferior opcionalmente substituído com alcoxilo inferior ou com um grupo heterocíclico que seja opcionalmente substituído com arilo, fenilo opcionalmente substituído com alquilo inferior ou com alcoxilo inferior, cicloalquilo substituído com alquilcarbonilo inferior, ou um grupo heterocíclico substituído com alcoxilo inferior ou com arilo, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (7) uma composição farmacêutica contendo o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6), bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (8) uma composição com actividade antagonista de receptores de opiáceos contendo o composto consoante (1) a (6), bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, 9 (9) uma composição para tratar e/ou evitar o enjoo, os vómitos e/ou a prisão de ventre, contendo o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6), bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (10) uma composição para aliviar e/ou evitar um efeito colateral induzido por um composto apresentando actividade agonista de receptores de opiáceos, contendo o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6), bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (11) uma composição para o tratamento e/ou a prevenção consoante (10), em que o efeito colateral seja enjoo, vómitos e/ou prisão de ventre, (12) um agente para o tratamento e/ou a prevenção consoante (10) ou (11), em que o composto com a actividade agonista do receptor de opiáceos seja a morfina, a oxicodona, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (13) utilização do composto consoante qualquer uma de entre (1) a (6), e (!'), ou um seu sal 10 aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, para produzir um medicamento para tratar e/ou para evitar o enjoo, os vómitos e/ou a prisão de ventre, (14) utilização do composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6), bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, para produzir um medicamento para aliviar e/ou para evitar um efeito colateral induzido por um composto que tenha uma actividade agonista de receptor de opiáceos, (15) um método para tratar e/ou para evitar o enjoo, vómitos e/ou prisão de ventre, que inclua administrar-se o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6) bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (16) um método para aliviar e/ou para evitar um efeito colateral induzido por um composto com actividade agonista de receptor de opiáceos, que inclua administrar-se o composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6) bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, (17) uma composição analgésica contendo 11 um composto que possua uma actividade agonista de um receptor de opiáceos, e uma quantidade eficaz do composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6) bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, para aliviar e/ou para evitar um efeito colateral induzido pela administração do composto possuindo uma actividade agonista do receptor de opiáceos, (18) uma composição analgésica contendo um composto possuindo uma actividade agonista de um receptor de opiáceos, e uma quantidade eficaz do composto consoante qualquer uma de entre (1) e (6) bem como (1'), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, para tratar e/ou para evitar o enjoo, os vómitos e/ou a prisão de ventre induzidos pela administração do composto possuindo uma actividade agonista de um receptor de opiáceos, (19) o analgésico consoante (17) ou (18), em que o composto que possua actividade agonista do receptor de opiáceos, seja morfina, oxicodona, 12 um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes. 0 composto (I) da invenção presente possui a actividade de tratar ou de evitar o enjoo, os vómitos e/ou a prisão de ventre, em especial o enjoo, os vómitos e/ou a prisão de ventre induzidos por um composto possuindo a actividade agonista de um receptor de opiáceos (por exemplo o receptor μ de opiáceos) , e é útil a título de uma composição para aliviar um efeito colateral num doente ao qual é administrado um composto que tenha uma actividade agonista do receptor de opiáceos ou que esteja durante o processo dessa administração.
Tal como se utiliza neste documento, o "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Uma parte halogéneo do "halogeno alquilo inferior", do "halogenoalcoxilo inferior", e do "halogenoalquiltio" é este átomo. 0 "alquilo inferior" é um alquilo com cadeia linear ou ramificada com entre 1 e 10 átomos de carbono, preferivelmente com 1 a 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente com 1 a 3, incluindo-se nos exemplos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isso-octilo, n-nonilo e n-decilo. São preferíveis metilo, etilo - 13 - isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, e 1-etilpropilo.
Um substituinte do "alquilo inferior opcionalmente substituído" é seleccionado de entre halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, acilamino, acilo, aciloxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, cianocarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo inferior, arilsulfonilcarbamoílo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre conjunto de substituintes α (em que o conjunto de substituintes α é halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialcoxilo inferior, alquiltio inferior, halogenoalquiltio inferior, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino inferior, acilamino, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, arilcarbamoílo, cianocarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo inferior, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilo opcionalmente substituído com alquilenodioxilo inferior, e 14 um grupo heterocíclico), cicloalcenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, ariloxilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, ariltio opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e heterocíclico-oxilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a.
Uma parte alquilo inferior do "halogenoalquilo inferior", do "hidroxialquilo inferior", do "aminoalquilo inferior", do "acilaminoalquilo inferior", do "aciloxialquilo inferior", do "cicloalquilalquilo inferior", do "alcoxilo inferior", do "halogenoalcoxilo inferior", do "hidroxialquilo inferior ", do "alcoxilo inferior-alquilo inferior", do "alcoxicarbonilo inferior", do "carboxialquilo inferior", do "alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior", do "alquiltio inferior", do "halogenoalquilo inferior", do "alquilamino inferior", do "alquilamino inferior-alquilo inferior", do "alquilcarbamoílo inferior", do "alquilsulfamoílo inferior", do "alquilsulfonilo inferior", do "arilalquilo inferior", do "trialquilsililo inferior", do "alquilo 15 inferior-diarilsililo", do "triarirlalquilsililo inferior", do "alcoxilo inferior-alcoxilo inferior-alquilo inferior", do "alquiltio inferior-alquilo inferior", do "arilalcoxilo inferior-alquilo inferior", do "alquilsulfonilo inferior", do "alquilsulfonilcabamoilo inferior", do "alquilo inferior-carbonilo", do "cianoalquilo inferior", do "alcoxicarbonilamino inferior", do "alquilenodioxilo inferior", e do "heterocíclico-alquilo inferior" é a mesma que no "alquilo inferior" mencionado acima.
Um substituinte do "alcoxilo inferior opcionalmente substituído", do "alquiltio inferior opcionalmente substituído", e do "alquilsulfonilo opcionalmente substituído" é o mesmo que no substituinte acima mencionado do "alquilo inferior opcionalmente substituído". 0 "alcenilo inferior" é um alcenilo com cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono, contendo uma ou mais ligações duplas em posições arbitrárias. Especificamente, incluem-se nos exemplos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo e decenilo. O alcenilo inferior no R5 é preferivelmente alilo. 16 0 substituinte do "alcenilo inferior opcionalmente substituído" é o mesmo que no "alquilo inferior opcionalmente substituído". 0 "alcinilo inferior" é um alcinilo com cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono, contendo uma ou mais ligações triplas em posições arbitrárias. Especificamente, incluem-se nos exemplos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, e decinilo. Estes podem ter uma ligação dupla adicional numa posição arbitrária. O substituinte do "alcinilo inferior opcionalmente substituído" é o mesmo que o do "alquilo inferior opcionalmente substituído". 0 substituinte do "amino opcionalmente substituído" é seleccionado de entre alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, acilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, amino opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilo opcionalmente substituído com um ou 17 mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilsulfamoílo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilsulfonilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes oí, arilamino opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a. 0 substituinte do "carbamoílo opcionalmente substituído" é o mesmo que o do "amino opcionalmente substituído". 0 "cicloalquilo" é um grupo carbocíclico com 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente com 3 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente com 4 a 8 átomos de carbono, por exemplo, inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo and ciclodecilo. Estes podem além disso ser também condensados com "arilo" descrito acima ou com "grupo heterocíclico" descrito adiante, numa posição arbitrária. 18 A título de "cicloalquilo" em R1 e em R2, são preferíveis ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. A parte cicloalquilo do "cicloalquilalquilo inferior" e a do "cicloalquilcarbonilo" é a mesma que no "cicloalquilo" mencionado acima. A título de "cicloalquilalquilo inferior" de R5, prefere-se ciclopropilmetilo. 0 substituinte do "cicloalquilo opcionalmente substituído" é um ou mais substituintes do conjunto de substituintes α mencionado acima. 0 substituinte pode estar liqado a uma posição arbitrária, e pode estar ligado a um átomo de carbono que tenha uma das ligações do cicloalquilo. 0 "cicloalcenilo" é um cicloalcenilo com uma ou mais ligações duplas numa posição arbitrária num anel do cicloalquilo acima referido, e incluem-se nos exemplos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclo-octinilo e ciclohexadienilo. A título de "cicloalcenilo" em R1 ou em R2, são preferíveis ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, e ciclohexenilo. 19 A parte cicloalcenilo do "cicloalcenil-carbonilo" é a mesma que no acima mencionado "cicloalcenilo". 0 substituinte do "cicloalcenilo opcionalmente substituído" é o mesmo que o do acima mencionado "cicloalquilo opcionalmente substituído". 0 "arilo" inclui fenilo, naftilo, antrilo e fenantrilo, sendo especialmente preferível fenilo. A parte arilo do "ariloxilo", do "ariltio", do "arilalquilo inferior", do "alquildiarilsililo inferior", do "triaralquilsililo inferior", do "arilalquiloxilo inferior-alquilo inferior", do "arilsulfonilo", do "arilsulfamoílo", do "arilamino", do "arilcarbamoílo", e do "arilsulfonilcarbamoílo" é a mesma que no acima mencionado "arilo". 0 substituinte do "arilo opcionalmente substituído", do "fenilo opcionalmente substituído", e do "arilsulfonilo opcionalmente substituído" é seleccionado de entre o conjunto de substituintes α, o fenilo substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o conjunto de substituintes α, o fenoxilo substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e alquilenodioxilo inferior. 20 O "grupo heterocíclico" inclui um grupo heterocíclico com um ou mais heteroátomos arbitrariamente seleccionados de entre 0, S e N num anel, e inclui especificamente um heteroarilo com 5 a 6 membros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo e tienilo; um grupo heterocíclico bicíclico condensado tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo, e tetrahidrobenzotienilo; um grupo heterocíclico tricíclico condensado tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxati-inilo, fenoxazinilo, e dibenzofurilo; um grupo heterocíclico não aromático tal como dioxanilo, ti-iranilo, tioranilo, tietanilo, oxilanilo, oxetanilo, oxatioranilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino dihidropiridilo dihidrofurilo 21 tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, e tetrahidroisotiazolilo. É preferível um heteroarilo com 5 a 6 membros ou um grupo heterocíclico não aromático. A título de "grupo heterocíclico" em R1 e em R2, são preferíveis pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, e tetrahidropiranilo. São mais preferíveis piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, e pirazinilo. São especialmente preferidos piridilo e pirimidinilo. A título de grupo heterocíclico do "alquilo inferior opcionalmente substituído" em R1 e em R2, são preferíveis isoxazolilo, oxazolilo, e oxadiazolilo. E especialmente preferível oxadiazolilo. A parte heterocíclica do "heterocílico-oxilo" e do "heterocílico-aqluilo inferior" é a mesma que se mencionou acima para o "grupo heterocíclico". 0 substituinte do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" é um ou mais grupos seleccionados de entre o conjunto constituído pelo conjunto de substituintes a e oxo. 0 substituinte pode estar substituído numa posição arbitrária, ou ele pode ser um 22 substituinte de um átomo de carbono ou um átomo de hidrogénio que tenha uma ligação ao grupo heterocíclico. 0 "acilo" inclui acilo alifático com uma cadeia do tipo linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente com 1 a 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente com 1 a 4 átomos de carbono, um acilo cíclico alifático com entre 4 e 9 átomos de carbono, preferivelmente com entre 4 e 7 átomos de carbono, aroílo e heterocíclico-carbonilo. Neste documento, a "cadeia de tipo alifático" inclui o "alquilo inferior" referido acima, o "alcenilo inferior" referido acima, e o "alcinilo inferior" referido acima. O "alifático cíclico" inclui o "cicloalquilo" referido acima e o "cicloalcenilo" referido acima. A parte heterocíclica do heterocíclico-carbonilo é a mesma que o "grupo heterocíclico" referido acima. Incluem-se nos exemplos do acilo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo, acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclo-octilcarbonilo, benzoílo, piridinacarbonilo, piperidinacarbonilo, piperazinacarbonilo, morfolinocarbonilo, e outros semelhantes.
Uma parte acilo do "aciloxilo", do "acilamino", do "acilaminoalquilo inferior" e do "aciloxilo-alquilo inferior" é a mesma que o "acilo" referido acima. 23 0 substituinte do "acilo opcionalmente substituído" ou do "opcionalmente substituído" é o mesmo que o substituinte do "alquilo inferior opcionalmente substituído" mencionado acima quando o "acilo" é um acilo com cadeia de tipo alifático, e inclui um ou mais grupos seleccionados de entre o conjunto de substituintes α quando o "acilo" é um acilo alifático cíclico, aroílo ou heterocíclico-carbonilo. 0 "heterociclo opcionalmente substituído" formado quando R1 e R2 forem tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos estão ligados, inclui um heterociclo com 5 ou com 6 membros contendo o átomo de azoto ao qual R1 e R2 estão ligadas e, além disto, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos seleccionados de entre N, S e 0. Por exemplo, o caso em que [Fórmula química 4]
seja um grupo heterocíclico saturado tal como
/ΙΛ/ 9uu vÚÂC
Í7UU
yw
Sftftf tfW -e, ou um grupo heterocíclico insaturado tal como 24
I , e I .Aft/1 ’ .ΛΛ/ íTOv Wtr em que R6, R7 e R8 sejam independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, carboxilo ou alcoxicarbonilo inferior, está incluído, e é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado tal como um anel de morfolina, um anel de pirrolidina, um anel de piperidina, um anel de piperazina, um anel de e outros semelhantes opcionalmente substituídos com hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alquilo inferior. 0 substituinte no "heterociclo opcionalmente substituído, que se forma quando R1 e R2 sejam tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam" é o mesmo que o substituinte do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído". 25 [Fórmula química 5]
incluindo, por exemplo, os seguintes 26 [Fórmula química 6]
em que Ra é tal como se definiu acima, e R é hidrogénio ou um grupo seleccionado de entre o conjunto de substituintes a.
Neste documento, o "solvato" inclui, por exemplo, um solvato com um solvente orgânico, um hidrato e outros 27 semelhantes. Quando se forma um hidrato, pode estar coordenado um número qualquer de moléculas de água.
Inclui-se no composto com a fórmula (I) um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos exemplos os sais com metais alcalinos (litio, sódio ou potássio), com metais alcalino-terrosos (magnésio ou cálcio), amónio, bases orgânicas ou aminoácidos, e os sais com ácidos inorgânicos (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido iodídrico), ou com ácidos orgânicos (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico). São preferíveis especificamente o ácido clorídrico, o ácido fosfórico, o ácido tartárico ou o ácido metanossulfónico. Podem formar-se estes sais por um método convencional.
Além disto, o composto (I) não se limita a um isómero particular, incluindo todos os isómeros possíveis e os racematos. Por exemplo, quando R3 no composto (I) for hidroxilo, o composto (I) inclui outro tautómero, isto é, o seguinte composto (I'). 28 [Fórmula química 7] 28
0 composto presente (I) pode ser produzido pelo seguinte processo. (Processo A) [Chemical formula 8l [Fórmula nuímica 81 ds
em que RA seja um resíduo de éster, RB seja hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, e os outros símbolos sejam tal como se definiram acima.
Neste documento, o resíduo de éster inclui alquilo inferior tal como metilo, etilo e outros semelhantes, arilalquilo inferior tal como benzilo, fenetilo e outros semelhantes, aciloxialquilo inferior tal como acetiloximetilo e outros semelhantes, etc. 0 grupo protector de hidroxilo não se limita a, mas inclui um alquilo inferior (metilo, terc-butilo, etc.), 29 arilalquilo inferior (trifenilmetilo, benzilo, etc.), trialquil inferior-sililo (trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, etc.), alquilo inferior-diarilsililo (terc-butildifenilsililo, etc.), triarilalquilo inferior-sililo (tribenzilsililo, etc.), alcoxilo inferior-alquilo inferior (metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo, etc.), alcoxilo inferior-alcoxilo inferior-alquilo inferior 29 (metoxietoximetilo, etc.), inferior (metiltiometilo, opcionalmente substituído alquiltio inferior-alquilo etc.), tetrahidropiranilo (tetrahidropiran-2-ilo, 4- metoxitetrahidropiran-4-ilo, etc.), tetrahidrotiopiranilo (tetrahidrotiopiran-2-ilo, etc. tetrahidrofuranilo (tetrahidrofuran-2-ilo, etc.), tetrahidrotiofuranilo, (tetrahidrotiofuran-2-ilo, etc.), arilalquiloxilo inferior-alquilo inferior (benziloximetilo, etc.), alquilo-inferior-sulfonilo (metanossulfonilo, etanossulfonilo, etc.), acilo (acetilo, etc.) e arilsulfonilo (p-toluenossulfonilo, etc.). (Primeiro passo)
Primeiro desprotege-se o composto conhecido ou o composto (IV) dele derivado, por um método convencional.
Por exemplo, quando um grupo protector for benzilo, dissolve-se o composto ou suspende-se num solvente adequado (acetato de etilo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, ácido acético, 30 ácido clorídrico diluído, ou uma mistura destes), e leva-se a cabo uma reacção de hidrogenação recorrendo a um catalisador de paládio (hidróxido de paládio, paládio sobre carbono, sulfato de paládio-bário, óxido de paládio-alumínio, negro de paládio, etc.) proporciona o composto (III). Pode levar-se a cabo a reacção a entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, preferivelmente a entre cerca de 20°C e cerca de 50°C durante entre cerca de 15 minutos e cerca de 24 horas, preferivelmente entre cerca de 1 hora e cerca de 5 horas. (Segundo passo)
Em seguida, transforma-se directamente o composto (III) resultante para se obter o composto (Ia).
Por exemplo, podem fazer-se reagir o composto (III) e o composto (II) por aquecimento num solvente adequado (metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, dicloroetano, tolueno, xileno, clorobenzeno, ortodiclorobenzeno, 2-metoxietanol ou éter dimetílico do dietilenoglicol ou uma mistura destes) ou sem solvente, a entre cerca de 0°C e cerca de 250°C, preferivelmente a entre cerca de 80°C e cerca de 200°C durante entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas na presença ou na ausência de um composto amina (amoníaco, dimetilamina, trietilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, lutidina, etc.). 31
Para se levar a cabo de um modo uma reacção no seu sentido directo, pode levar-se a cabo a reacção por irradiação com micro-ondas. A temperatura reaccional, e o período de irradiação, não têm nenhuma limitação específica, mas são entre cerca 100°C e cerca de 200°C entre cerca de 5 minutos e cerca de 5 horas preferivelmente entre cerca de 10 minutos e cerca de hora. É preferível utilizar, a título de solvente, um solvente polar tal como metanol, etanol, 1-propanol, etilenoglicol, glicerina, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, N,N—dimetilformamida, éter dimetílico do dietilenoglicol e outros semelhantes.
Quando R4 do composto objectivo (I) for alguilo inferior pode obter-se um composto objectivo através da reacção convencional de preparação de éteres, numa altura arbitrária. (Processo A) 32 [Fórmula química 9]
em que R3a seja hidroxilo, ou alcoxilo inferior opcionalmente substituído, e os outros símbolos sejam tal como se definiram acima. (Primeiro passo)
Quando R3 do composto objectivo (I) for alcoxilo inferior opcionalmente substituído, em primeiro lugar, forma-se um éter a partir do composto (IV) por um método convencional.
Por exemplo, faz-se reagir o composto com um agente alquilante ou com um álcool que tenha um grupo R3a correspondente ao de um composto objectivo na presença de uma base (hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, 33 hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bicarbonato de sódio ou sódio metálico), ou nas condições da reacção de Mitsunobu num solvente adequado (N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, benzeno, xileno, uma mistura destes, ou outros semelhantes) ciclohexano, hexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, água ou uma mistura destes), para se obter o composto (VII). Pode levar-se a cabo a reacção a entre -70 e 180°C, preferivelmente a entre cerca de 0 e cerca de 150°C durante entre cerca de 15 minutos e cerca de 24 horas, preferivelmente entre cerca de 1 hora e cerca de 5 horas. (Segundo passo)
Em seguida, hidrolisa-se o composto (VII) para se obter o composto (VI) . Pode levar-se a cabo a reacção com arrefecimento sobre gelo ou até à temperatura de refluxo de um solvente, durante entre cerca de 15 minutos e cerca de 24 horas, preferivelmente, entre 1 hora e cerca de 5 horas, utilizando uma base inorgânica (hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio) num solvente adequado (metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou uma mistura destes). (Terceiro passo e Quanto passo) 34
Em seguida, prepara-se uma amida do composto (VI), e desprotege-se o composto (V) resultante para se obter o composto objectivo (Ib) . Podem levar-se a cado estas reacções utilizando respectivamente os mesmos métodos do segundo passo, e os do primeiro passo do processo A. No passo de preparação da amida, pode levar-se a cabo a reacção, se tal for necessário, na presença de um agente de condensação (N,N'-diciclohexilcarbodi-imida, N- dimetilaminopropil-N'-etilcarbodi-imida, cianeto de dietilfosforilo, azida de difenilfosforilo, etc.)·
Além disto, quando R4 do composto (I) objectivo for um alquilo inferior, pode levar-se a cabo uma reacção de formação de um éter numa qualquer altura, arbitrária, como se descreveu acima. (Processo C) [Fórmula Química 10]
35 em que L seja um grupo de saída, R3b seja hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, alcoxilo inferior opcionalmente substituído, mercapto, alquiltio inferior opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carbamoílo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e os outros símbolos sejam tal como se definiram acima. (Primeiro passo) q 3 fc>
Quando o R do composto objectivo (I) for R , introduz-se um grupo de saída L (por exemplo trifluorometanossulfonilo, metanossulfonilo, éster de ácido fosfórico, etc.) no composto conhecido (IV) . Por exemplo, faz-se reagir o composto com anidrido trifluorometanossulfónico, cloreto de trifluorometanossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, anidrido metanossulfónico, cloreto de p-toluenossulfonilo, N-feniltrifluorometanossulfonimida ou um de diversos reagentes esterificantes de ácido fosfórico, na presença de uma base (piridina, trietilamina, amoníaco, dimetilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, 2,β-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina) utilizando diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dimetilformamida, acetato de etilo ou uma mistura destes a título de solvente. 36 (Segundo passo)
Submete-se o composto (VIII) que deste modo se obteve à reacção conhecida de introdução do substituinte para se obter o composto (IX). (Terceiro passo, Quarto passo e Quinto passo)
Hidrolisa-se o composto (IX), transforma-se na amida, e desprotege-se, pelos mesmos métodos que se utilizaram respectivamente no segundo passo do processo B, no segundo passo do processo A e no primeiro passo do processo A, para se obter o composto (Ic) objectivo.
Além disto, quando o R4 do composto (I) objectivo for alquilo inferior, pode levar-se a cabo uma reacção de preparação de um seu éter numa altura arbitrária, tal como se descreveu acima. (Processo D)
Obtém-se o composto (VIII) pelo primeiro passo do processo C, prepara-se a sua amida consoante o método do quarto passo no processo C, e submete-se à introdução de um substituinte R3b, a uma desprotecção, e a uma reacção de hidrólise consoante, respectivamente, os métodos do segundo passo, do terceiro passo e do quinto passo do processo C, o 37 que permite portanto obter-se também o composto (I) objectivo.
Todos os compostos presentes que destes modos se obtiveram apresentam as propriedades antagonistas do receptor de opiáceos, e são úteis como fármacos, e entre os compostos representados pela fórmula (I), são especialmente preferíveis os compostos seguintes. a) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, b) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo C1-C3, c) um composto no qual R2 seja: (c-i) alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β (neste documento, o grupo de substituintes β é cicloalquio opcionalmente substituído com hidroxilo, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior, alquiltio inferior, amino, alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano, alquilsulfonilo inferior, arilo, ariloxilo e alquilenodioxilo inferior), (c-ii) fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β, alquilo inferior e halogenoalquilo inferior 38 (c-iii) arilalquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β, (c-iv) cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β, (c-v) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β, ou (c-vi) um grupo heterocíclico-alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β, d) um composto no qual R2 seja: (d-i) alquilo inferior opcionalmente substituído com hidroxilo, cicloalquilo opcionalmente substituído com hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior ou ariloxilo, (d-ii) fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo inferior-halogenoalquilo inferior-alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior-alquiltio inferior, amino, alquilamino inferior, ciano, alquilsulfonilo inferior ou alquilenodioxilo inferior, (d-iii) arilalquilo inferior opcionalmente substituído com alcoxilo inferior ou com alquiltio inferior, 39 (d-iv) cicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo inferior-carboxilo ou alcoxicarbonilo inferior, (d-v) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo inferior-alcoxilo inferior ou com fenilo, ou (d-vi) um grupo heterocíclico-alquilo inferior opcionalmente substituído com alquilo inferior ou com arilo, e) um composto no qual R1 e R2 sejam tomados em conjunto com um átomo de N ao qual ambos se ligam, para formar um heterociclo saturado com 5 ou com 6 membros, f) um composto no qual R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, g) um composto no qual R3 seja hidroxilo, h) um composto no qual R3 seja amino opcionalmente substituído opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes a, i) um composto no qual R3 seja halogéneo, alquilo inferior ou amino substituído com arilsulfonilo opcionalmente substituído com alcoxilo inferior, j) um composto no qual R4 seja hidrogénio ou metoxilo, k) um composto no qual R5 seja cicloalquilalquilo inferir ou alcenilo inferior, 40 l) um composto no qual R5 seja ciclopropilmetilo ou alilo, m) um composto no qual R5 seja ciclopropilmetilo, n) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-i), R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja cicloalquilalquilo inferior ou alcenilo inferior, o) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-i), R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, p) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-i), R3 seja halogéneo, alquilo inferior ou amino substituído com arilsulfonilo opcionalmente substituído com alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja cicloalquilalquilo inferior ou alcenilo inferior, q) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-i), R3 seja halogéneo, alquilo inferior ou amino substituído com arilsulfonilo opcionalmente substituído com alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, r) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-ii), R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja 41 41 hidrogé inferio s) um alquilo hidroxi hidrogé t) um a1qu i1o hidroxi hidrogé inferio u) um a1qu i1o hidroxi hidrogé v) um a1qu i1o hidroxi hidrogé inferio w) um a1qu i1o hidroxi hidrogé x) um a1qu i1o hidroxi hidrogé inferio lo ou ja ja ou ja ja lo ou ja ja ou ja ja lo ou ja ja ou ja ja lo nio, e Rb seja cicloalquilalqui r ou alcenilo inferior, composto no qual R1 seja hidrogénio inferior, R2 seja o (d-ii), R3 se lo ou alcoxilo inferior, R4 se nio, e R5 seja ciclopropilmetilo, composto no qual R1 seja hidrogénio inferior, R2 seja o (d-iii), R3 se lo ou alcoxilo inferior, R4 se nio, e R5 seja cicloalquilalqui r ou alcenilo inferior, composto no qual R1 seja hidrogénio inferior, R2 seja o (d-iii), R3 se lo ou alcoxilo inferior, R4 se nio, e R5 seja ciclopropilmetilo, composto no qual R1 seja hidrogénio inferior, R2 seja o (d-iv) , R3 se lo ou alcoxilo inferior, R4 se nio, e R5 seja cicloalquilalqui r ou alcenilo inferior, composto no qual R1 seja hidrogénio inferior, R2 seja o (d-iv) , R3 se lo ou alcoxilo inferior, R4 se nio, e R5 seja ciclopropilmetilo, composto no qual R1 seja hidrogénio inferior, R2 seja o (d-v), R3 se lo ou alcoxilo inferior, R4 se nio, e R5 seja cicloalquilalqui r ou alcenilo inferior, 42 y) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-v), R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, z) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-vi) , R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja cicloalquilalquilo inferior ou alcenilo inferior, aa) um composto no qual R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior, R2 seja o (d-vi) , R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, ab) um composto no qual R1 e R2 sejam tomados em conjunto com um átomo de N ao qual ambos se ligam para formarem um heterociclo saturado com 5 ou com 6 membros, R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja cicloalquilalquilo inferior ou alcenilo inferior, ac) um composto no qual R1 e R2 sejam tomados em conjunto com um átomo de N ao qual ambos se ligam para formarem um heterociclo saturado com 5 ou com 6 membros, R3 seja hidroxilo ou alcoxilo inferior, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes. 43
Num composto representado pela fórmula (I), um composto no qual R4 seja hidrogénio, R5 seja ciclopropilmetilo, e uma combinação de NR4R2 e R3 (NR4R2, R3) seja a que se segue.
[Tabela 1] ..............^................:................. N-7 /=v°7J\ n-r2 HO ° R3 ÍNR1R2 CR9R10 | V NR1R2 |CR9R10 AA |-NHiPr [ jBJ -NHCR9R1OCONMe2 | Ri AB | -N-O [ |bk -NHCR9R1OCONMe2 |Rk At -SOO [ |bl -NHCR9R1OCONMe2 |ri upO...................................... s |bm -NHCR9R1OCONMe2 [Rm :AE S ^ S HOÔC | |bn -NHCR9R1OCONMe2 [Rn MrP íaf í y-* \ HOOC | |bo -NHCR9R1OCONMe2 |ro AG | -NHCR9R1OCONH2 Ra [ |bp -NHCR9R1OCONMe2 [Rp AH | -NHCR9R1OCONH2 Rb | |bq -NHCR9R1OCONMe2 [Rq AI | -NHCR9R1OCONH2 Rc | |br -NHCR9R1OCONMe2 |Rr AJ | -NHCR9R1OCONH2 Rd | |bs -NHCR9R1OCONMe2 |Rs AK | -NHCR9R1OCONH2 Re | |bt -NHCR9R1OCONMe2 |Rt 44 ÍNR1R2 CR9R10 | \ ÍNR1R2 |CR9R10 AL | -NHCR9R1OCONH2 Rf 1 |bu | -NHCR9R1OCOOH sRa AM | -NHCR9R1OCONH2 Rg | |bv | -NHCR9R1OCOOH |Rb AN | -NHCR9R1OCONH2 Rh | |bw | -NHCR9R1OCOOH |Rc AO | -NHCR9R1OCONH2 Ri | |bx j -NHCR9R1OCOOH |Rd AP | -NHCR9R1OCONH2 Rj 1 |by j-NHCR9R1OCOOCH |Re AQ | -NHCR9R1OCONH2 Rk | |bz j -NHCR9R1OCOOH iRf AR | -NHCR9R1OCONH2 R1 | I CA j -NHCR9R1OCOOH |Rg AS | -NHCR9R1OCONH2 Rm ΐ |CB j -NHCR9R1OCOOH |Rh AT | -NHCR9R1OCONH2 Rn ΐ |cc j -NHCR9R1OCOOH |Ri AU | -NHCR9R1OCONH2 Ro | I CD ] -NHCR9R1OCOOH |rí AV | -NHCR9R1OCONH2 Rp | I CE j -NHCR9R1OCOOH jRk AW | -NHCR9R1OCONH2 Rq | I CF j -NHCR9R1OCOOH |r1 AX | -NHCR9R1OCONH2 Rr \ | CG j-NHCRSR1OCOOH iRm AY | -NHCR9R10CANH2 Rs \ jCH ]-NHCR9R1OCOOH iRn AZ | -NHCR9R1OCONH2 Rt j |d j-NHCR9R1OCOOH |ro BA | -NHCR9R1OCONMe2 Ra ΐ |cj j-NHCR9R1OCOOH |Rp BB |-MHCR9R1OCONMe2 Rb | |ck j -NHCMR1OCOOH jRq BC |-NHCR9R1OCONMe2 Rc j | CL j-NHCR9R1OCOOH |Rr BD | -NHCR9R1OCONMe2 Rd | | CM j -NHCR9R1OCOOH |Rs BE |-NHCR9R1OCONMe2 Re | | CN Í-NHCR9R1OCOOH |Rt BF | -NHCR9R1OCONMe2 Rf S |co | -NHCR9R1OCOOMe sRa BG |-NHCR9R1OCONMe2 Rg | |cp j-NHCR9R1OCOOMe |Rb 45 ÍNR1R2 CR9R10 | \ NR1R2 |CR9R10 BH|-NHCR9R1OCONMe2 Rh | |CQ -NHCR9R1OCOOMe |rc BI |-NHCR9R1OCONMe2 Ri | I CR -NHCR9R1OCOOMe |Rd [Tabela 2] ÍNR1R2 | CR9R10 | ÍNR1R2 CR9R10 I CS |-NHCR9R1OCOOMe |Re |EY|-NHCR9R1OCONHMe Rc ! CT |-NHCR9R10COOMe |Rf |EZ |-NHCR9R1OCONHMe Rd I CU |-NHCR9R1OCOOMe iRg |FA |-NHCR9R1OCONHMe Re ! CV |-NHCR9R10COOMe iRh |FB |-NHCR9R1OCONHMe Rf ! CW|-NHCR9R10COOMe |rí |FC |-NHCR9R1OCONHMe Rg | CX |-NHCR9R10COOMe |Rj |FD |-NHCR9R1OCONHMe Rh | CY |-NNOR9R10COOMe jRk |FE |-NHCR9R1OCONHMe Ri ! CZ |-NHCR9R1OCOOMe |r1 |FF |-NHCR9R1OCONHMe Ri ! DA |-NHCR9R1OCOOMe |Rm |FG |-NHCR9R1OCONHMe Rk ! DB |-NHCR9R1OCOOMe |Rn |FH |-NHCR9R1OCONHMe Ri ! DC |-NHCR9R1OCOOMe |Ro |FI |-NHCR9R1OCONHMe Rm | DD |-NHCR9R1OCOOMe jRp |FJ|-NHCR9R1OCONHMe Rn | DE |-NHCR9R1OCOOMe |Rq |FK |-NHCR9R1OCONHMe Ro I DF |-NHCR9R1OCOOMe |Rr |FL |-NHCR9R1OCONHMe Rp ; DG |-NHCR9R1OCOOMe |Rs |FM|-NHCR9R1OCONHMe Rq ; DH |-NHOR9R1OGOOMe |Rt |FN |-NHCR9R1OCONHMe Rr ; Dl |-NHCR9R1OCOOEt |Ra ÍFO |-NHOR9RlOCONHMe Rs | DJ|-NHCR9R1OCOOEt |Rb |FP |-NHCR9R1OCONHMe Rt | 46 SNR1R2 ICR9R10 INR1R2 ÍICR9R10 DK l-NHCRlOCOOEt iRc |FQ |-NHCR9R10CONHiPr |Ra DL|-NHCR9R10COOEt IRd IFR |-NHCR9R10CONHiPr ÍRb DM|-NHCR9R10COOEt IRe |FS I-NHCR9R1OCONHiPr !Rc DN j-NHCR9R1OCOOEt |Rf |ft | -NHCR9R1OCONHiPr ÍRd | DO | -NHCR9R1OCOOEt |Rg |fu -NHCR9R1OCONHiPr !Re I DP | -NHCR9R1OCOOEt |Rh |fv | -NHCR9R1OCONHiPr iRf | DQ | -NHCR9R1OCOOEt | Ri |fw | -NHCR9R1OCONHiPr i!Rg | DR | -NHCR9R1OCOOEt |Rj |fx | -NHCR9R1OCONHiPr | Rh | DS j-NHCR9R1OCOOEt |Rk |fy | -NHCR9R1OGONHiPr jRi | DT | -NHCR9R1OCOOEt |RI |fz | -NHCR9R1OCONHiPr |Rj | DU |-NHCR9R1OCOOEt |Rm |ga -NHCR9R1OCONHiPr :|Rk | DV |-NHCR9R1OCOOEt |Rn Igb -NHCR9R1OCONHiPr :!ri I DW j-NHCR9RlOCOOEt |ro Igc -NHCR9R1OCONHiPr :iRm j DX I-NHCR9R1OCOOEt RP GD -NHCR9R1OCONHiPr ÍRn | DY |-NHCR9R1OCOOEt Rq GE -(NHCR9R1OCONHiPr !Ro ! DZ |-NHCR9R1OCOOEt |Rr |gf -NHCR9R1OCONHiPr jRP | EA I-NHCR9R1OCOOEt |Rs |gg -NHCR9R1OCONHiPr |Rq J EB I-NHCR9R1OCOOEt |Rt Gíi -NHCR9R1OCONHiPr :jRr | EC j-NHCR9RlOCOOiPr |Ra |gí -NHCR9R1OCONHiPr jRS | ED | -NHCR9R1OCOOiPr |Rb |gj -NHCR9R1OOONHiPr lRt | EE j-NHOR9RlOCOOiPr |Rc |gk -NHCR9R1OCONHPh | Ra \ EF |-NHCR9R1OCOOiPr |Rd |gl -NHCR9R1OCONHPh 1 Rb j 47 [NR1R2 \ CR9R10 j [NR1R2 | CR9R10 | EG | -NHCR9R1OCOOiPr jRe |gm NHCR9R1OCONHPh ÍRc I EH | -NHCR9R1OCOOiPr |Rf |gn|- NHCR9R1OCONHPh ÍRd | EI | -NHCR9R1OCOOiPr jRg |go j- NHCR9R1OCONHPh jRe | EJ | -NHCR9R1OCOOiPr |Rh |cp j- NHCR9R1OCONHPh jRf | EK | -NHCR9R1OCOOiPr I Ri |cQ j- NHCR9R1OCONHPh [Rg \ EL | -NHCR9R1OCOOiPr |Rj |cRj- NHCR9R1OCONHPh |Rh | EM | -NHCR9R1OCOOiPr |Rk !gs I- NHCR9R1OCONHPh |Ri | EN | -NHCR9R1OCOOiPr |R1 |ct j- NHCR9R1OCONHPh |Rj 1 EO | -NHCR9R1OCOOiPr jRm |cu j- NHCR9R1OCONHPh |Rk | EP | -NHCR9R1OCOOiPr jRn Igv j- NHCROR1OCONHPh !ri | EQ | -NHCR9R1OCOOiPr |Ro |gw j- NHCR9R1OCONHPh |Rm j ER | -NHCR9R1OCOOiPr jRp |cx |- NHCR9R1OCONHPh [Rn j ES | -NHCR9R1OCOOiPr jRq Igy NHCR9R1OCONHPh j Ro | ET | -NHCR9R1OCOOiPr jRr jcz NHCR9R1OCONHPh ÍRp \ EU | -NHCR9R1OCOOiPr |Rs |há j- NHCR9R1OCONHPh ÍRq | EV | -NHCR9R1OCOOiPr |Rt |hb j- NHCR9R1OCONHPh ÍRr | EW |-NHCR9R1OCONHMe lRa |hc j- NHCR9R1OCOMHPh |Rs | EX |-NHCR9R1OCONHMe jRb |hd NHCR9R1OCONHPh |Rt | [Tabela 3 ] |NR1R2 |CR9R10 \ | NR1R2 [CR9R10 | -NHCR9R1OCONHCN [Ra 1 | IM -NHCR9R10CONHS02Me |Ro | -NHCR9R1OCONHCN |Rb 1 !in -NHCR9R10CONHSO2Me |Rp 48 |NR1R2 |cr9ri 0 | | NR1R2 |cr9ri0 ! HG j-NHCR9FlOCONHCN |Rc ! !10 -NHCR9R10CONHSO2Me |Rq |HH j-NHCR9RlOCQNHCN jRd 1 !ip -NHGR9R10CONHSO2Me iRr ί ΗI |-NHCR9R1OCONHCN |Re 1 lIQ -NNCR9R10CONHSO2Me |Rs HJ | -NHCR9R1OCONHCN jRf 1 IIR -NHCR9R10CONHSO2Me |Rt HK | -NHCR9R1OCONHCN |Rg ! !IS -NHCR9R10CH2OMe |Ra HL | -MHCR9R1OCONHCN |Rh 1 Iit -NHCR9R10CH2OMe jRb !hm I-NHCR9R1OCONHCN |rí 1 !iu -NHCR9R10CH2OMe |Rc h IN I-NHCR9R1OCONHCN R j 1 |iv -NHCR9R10CH2OMe |Rd HO I-NHCR9R1OCONHCN |Rk 1 |iw -NHCR9R10CH2OMe |Re HP | -NHCR9R1OCONHCN | R]_ ! | ix -NHCR9R10CH2OMe !Rf HQ | -NHCR9R1OCONHCN |Rm 1 !IY -NHCR9R10CH2OMe |Rg HR I-NHCR9R1OCONHCN |Rn 1 !IZ -NHCR9R10CN2OMe |Rh ÍHS I-NHCR9R1OCONHCN jRo | | JA -NHCR9R10CH2OMe |Ri HT I-NHCR9R1OCONHCN |rp 1 IJB -NHCR9R10CH2OMe |Rj HU I-NHCR9R1OCONHCN |Rq i iJC -NHCR9R10CH2OMe |Rk HV I-NHCR9R1OCONHCN |Rr 1 1JD -NHCR9R10CH2OMe lRi HW |-NHCR9R1OCONHCN |Rs 1 | JE -MHCR9R10CH2OMe jRm HX |-NHCR9R1OCONHCN |Rt 1 1JF -NHCR9R10CH2OMe |Rn HY | -NHCR9R10CONHSO2Me jRa 1 1JG -NHCR9R10CH2OMe |ro HZ |-NHCR9R10CONHSO2Me |Rb 1 1JH -NHGR9R10CH2OMe |Rp IA |-NHCR9R10CONHSO2Me |Rc i 1Ji -NHCR9R10CH2OMe iRq jlB |-NHCR9R10CONHSO2Me |Rd 1 ί jj -NHCR9R10CH2OMe iRr 49 [NR1R2 [CR9R10 NR1R2 [CR9R10 IC | -NHCR9R10CONHSO2Me |Re [ | JK -NHCR9R10CH2OMe [Rs ID | -NHCR9R10CONHSO2Me lRf [ IJL -NHCR9R10CH2OMe |Rt IE I-NHCR9R10CONHSO2Me [Rg ! !JM —NHCR9R10—% || N^Ph [Ra IF | -NHCR9R10CONHSO2Me [Rh I |JN —NHCR9R10—<\ ff [Rb IG I-NHCR9R10CONHSO2Me [Ri 1 ! jo —NHCRâR10-<° ff [Rc IH | -NHCR9R10CONHSO2Me |Rj [ I jp —NHCR9R1Q-4 ff N^ph [Rd II | -NHCR9R10CONHSO2Me [Rk S !jq NHCR9R10—ff N^Ph [Re IJ | -NHCR9R10CONHSO2Me |ri [ | JR —NHCR9R10—4 ff N^Ph |Rf IK | -NHCR9R10CONHSO2Me |Rm 1 !JS —NHCB9ft10-^ ff _ [Rg IL | -NHCR9R10CONHSO2Me [Rn S |jt —NHCR9R10—4 ff NAPh [Rh [Tabela 4] NR1R2 CR9R10 [ [ [NR1R2 [CR9R10 [ JU —NHCR9R1&-^° ff Rj | . . -NHCH9C10-<f p lKKr «"V, [Re [ JV —NHCR9R10—ff Rj | I !-NHCR9C10-C ií I I ..... [Rf [ IJW —NHCR9R10—<° ff N^Ph Rk [ KM [ -NHCRSCO-^^ [Rg [ JX —NHCR9R10—4° ff RI ! y-NHCRsao [ |_______ ____N Me [Rh [ JY —NHCR9R10—^ ff N-^ph Rm [ -NHCR9C,C-i°X N Me [Ri [ 50 NR1R2 CR9R10 I [ NR1R2 [CR9R10 JZ —NHCR9R1Q—4 ff Rn j |kp —NHCR9C10-<^ ff |rí KA —NHCR9R10—4° ff Ro | |kq —NHCR9C1G—4 ff _ n-^Mb |Rk KB P' N —NHcremo^, ff f^Ph Rp j |kr —NHCR9C10-4 ff ""Ste |R1 KC —NHCR9R10—<^|j N^Ph Rq j |ks m —NHCR9C1Q-4 ff [Rm KD —NHCR9R10—ff Rr | |kt —NHCR9C10 —(v, ff N^Me [Rn KE P'N —NHCR9R10—4 ff ______ N"%h Rs | |ku —NHCR9C10—(\ ff N^wie |Ro KF P~N —NHCR9R10I—4 ff Rt | |kv —NHCR9C10—ff · [Rp KG P'fi —NHCR9C10-4 |l N"\fe Ra [ [kw /°‘N —NHCR9C10 -% ff ν^μθ [Rq KH —NHCR9C10—£ ff Rb | [kx —NHCR9C10-h(° ff [Rr Kl —NHCR9C1Q—4 ff Rc | |ky —NHCR9C10—^ ff |RS KJ —NHCR9ClO-4° ff ν^Μθ Rd | |kz —NHCR9C10—(f ff N^Me |Rt [Tabela 5] [NR1R2 |CR9R10 |nr1R2 [CR9R10 j La |Ra Lq|“^HX, Rq | LB -NHCRKIO-fX^ |Rb LC | -nhcwcioH^ |Rc — :: -nhorsco-í^ Rr | -MHCRSCCH^^ Rs 1 LD · Ν!Κ·»0»-^ΧρΒ |Rd I 0~-, i s NHCR8C10 4 Jl L+. LT s |Rt s 51 I |NR1R2 ÍCR9R10 -NHCracioH^ Re j [NR1R2 |CR9R10 I |LU|-NHOfleC,0-<fX Ka | j 1 .' Me \ s -KHCMCO-h;^ Rf |liG Rg LH |-««WC.a-0^ Rh |LV -nho™c,o-^X^ Rb | Ilw r-"KW0t»-{X |RC I ! M Μβ ! ! jLX -NHCBSCO^X |Rd | i ϊ . Me ϊ § -„HCRBC.»-|Ri μ__ μ ,μμ μ |lk 1 Rk |Ma -NHORSCO-^X^ Rg | LL | -NHCWCIoHjl^ R1 ... -►,ηοκ,ο.ο-Λ 1 | ! 04 Me ! ! LM | -NHCTOCIO-h^ Rm :LN|™,^X Rn s N Ph S |MC | —NH<5R9C10-<fΤμ Ri | MD -NHCTOCO^X^ Rj : NHCR9C’"-{Xp|] ro Lp |-WCMCO-φ^ Rp " """“HX, Rk MF -«HCBSC^X^ R1 [Tabela 6] [NR1R2 ICR9R10 j \ |NR1R2 \CR9R10 | I — NHCP9C10— jRm \ |MK | NH0nsc·0 iXK' [Rq \ | — NHOR9C10— N^Me §Rn \ |ML I NHcrac,a '{l, ” Ma [Rr \ 1 — NHOR9CT10^jI N^Me |Ro | Imh i -"e*HX w Ma \Rs | | —NHCR9C10-^° Jl \ N^Me jRp \ Imn l -nhcmc’“-^X„ ^ Me |Rt | 52
Nas Tabelas acima, CR9CR10 é representado pelos símbolos seguintes.
[Tabela 7]
ÍR3 |R3 \ R3 | VA ÍH VJ jph |vt NHCOPh | VB ÍMe VK | |vu CONHMe | 53
R3 — tír i I 1 |R3 | vc OH Ό !VV ÍCONMe2 j VD OMe 1 -c-O VM I g \_/ |vw ÍNHMe 1 VE CONH2 i VN | Ç-N 0 o jvX ÍNHiPr I VF VG VH CONHIPr NH2 NHAc — v° Λ^Ο~Μβ |VY ÍNHPh | | !'S^^j | VQ | _ί^Ο·°“ |.«ΙΌ | VI NHS02Me vr ΛνΟ"α 0 XZ 1 m __________!5_j VS |NHS02Ph Iwc | '—N (AA, VA) , (AA, VB) , (AA, O > (AA, VD) , (AA, VE) (AA, VF) , (AA, VG) , (AA, VH) , (AA, VI) , (AA, VJ) , (AA, VK) (AA, VL) , (AA, VM) , (AA, VN) , (AA, VO) , (AA, VP) , (AA. VQ) (AA, VR) , (AA, VS) , (AA, VT) , (AA, VU) , (AA, VV) , (AA, VW) (AA, VX) , (AA, VY) , (AA, VZ) , (AA, WA) , (AA, WB) , (AA, WC) (AB, VA) , (AB, VB) , (AB, VC) , (AB, VD) , (AB, VE) , (AB, VF) (AB, VG) , (AB, VH) , (AB, VI), (AB, VJ) , (AB, VK) , (AB, VL) (AB. VM) , (AB, VN) , (AB, VO) , (AB, VP) , (AB, VQ) , (AB, VR) > Cd VS) , (AB, VT) , (AB, VU), (AB, VV) , (AB, VW) , (AB, VX) (AB, VY) , (AB, VZ) , (AB, WA) , (AB, WB) , (AB, WC) , (AC, VA) 54 (AC, VB) , (AC, VC) , (AC, VD) , (AC, VE) , (AC, VF) , (AC, VG) . (AC, VH) , (AC, VI) , (AC, VJ) , (AC, VK) , (AC, VL) , (AC, VM) , (AC, VN) , (AC, VO), (AC, VP) , (AC, VQ) , (AC, VR) , (AC, VS) , (AC, VT) , (AC, VU), (AC. VV) , (AC, VW) , (AC, VX) , (AC, VY) , (AC, VZ) , (AC , WA) , (AC :, wb ,) , (AC, WC) , (AD, VA) , ' (AD, VB) , (AD, VC) , (AD, VD) , (AD, VE) , (AD, VF) , (AD, VG) , (AD, VH) , (ad, VI), (AD, VJ) , (AD, VK) , (AD, VL) , (AD, VM) , (AD, VN) , (ad, VO) , (AD, VP) , (AD, VQ) , (AD, VR) , (AD, VS), (AD, VT), (AD, VU) , (AD, VV) , (AD, VW) , (AD, VX) , (AD, VY) , (AD, VZ), (AD, WA) , (AD, WB) , (AD, WC), (AE, VA) , (AE, VB) , (AE, VC), (AE. VD) , (AE, VE) , (AE, VF) , (AE, VG) , (AE, VH) , (AE, VI), (AE, VJ), (AE, VK), (AE, VL) , (AE, VM) , (AE, VN) , (AE, VO), (AE, VP) , (AE . VQ) , (AE, VR) , (AE, VS) , (AE, VT) , (AE, VU) , (AE, VV) , (AE, VW) , (AE, VX), (AE, VY), (AE, VZ), (AE, WA) , (AE, WB) , (AE, WC), (AF, VA) . (AF, VB) , (AF, VG) , (AF, VD) . (AF, VE) , (AF, VF) , (AF, VG) , (AF, VH) , (AF, VI) , (AF, VJ) , (AE, VK) , (AF, VL) , (AF, VM) , (AF, VN) , (AF, VO) , (AF, VP) , (AF, VQ) , (AF, VR) , (AF, VS) , (AF, VT) , (AF, VU) , (AF, VV) , (AF, VW) , (AF, VX) . (AF, VY) , (AF, VZ) , (AF, WA) , (AF, WB) , (AF, WC) , (AG, VA) , (AG, VB) , (AG, VC) , (AG, VD) , (AG, VE) , (AG, VF) , (AG, VG) , (AG, VH) , (AG, VI), (AG, VJ), (AG, VK) , (AG, VL) , (AG, VM) , (AG, VN) , (AG, VO), (AG, VP), (AG, VQ) , (AG, VR) , (AG, VS) , (AG, VT) , (AG, VU), (AG ,VV) . (AG, VW) , (AG, VX) , (AG, VY), (AG, VZ) , (AG, WA) , (AG, WB) , (AG, WC) , (AH, VA) , (AH, VB) , (AH, VC), (AH, VD) , (AH, VE) , (AH, VF) , (AH, VG) , (AH , VH) , (AH, VI), (AH, VJ) , (AH, VK) , (AH, VL) , (AH, VM) , (AH, VN) , (AH, VO) , (AH, VP) , (AH, VQ) , (AH, VR) , (AH, • VS) , (AH, VT) , (AH, VU) , (AH, VV), (AH, VW) , (AH, VX) , (AH, VY), (AH, VZ) , (AH, WA) , (AH, WB) , (AH, WC) , 55 (AI, VA) , (AI, VB) , (AI, VC) , (AI, VD) , (AI, VE) , (AI, VF) (AI, VG) , (AI, VH) , (AI, VI) , (AI, VJ) , (AI, VK) , (AI, VL) (AI, VM) , (AI, VN) , (AI, VO) , (AI, VP) , (AI, VQ) , (AI, VR) (AI, VS), (AI, VT), (AI. VU) , (AI, VV) , (AI, VW) , (AI, VX) (AI, VX), (AI, VZ), (AI, WA) , (AI, WB) , (AI, WC) , (AJ, VA) (AJ, VB) , (AJ, VC), (AJ, VD) , (AJ, VE) , (AJ, VF) . (AJ, VG) (AJ, VH) , (AJ, VI), (AJ, VJ) , (AJ, VK) , (AJ, VL) , (AJ, VM) (AJ, VN) , (AJ, VO), (AJ, VP) , (AJ, VQ) , (AJ, VR) , (AJ, VS) (AJ, VT) , (AJ, VU) , (AJ, VV) , (AJ, VW) , (AJ, VX) , (AJ, VY) (AJ, VZ), (AJ, WA) , (AJ, WB) , (AJ, WC) , (AK, VA) , (AK, VB) (AK, VC), (AK, VD) , (AK, VE) , (AK, VF) , (AK, VG) , (AK, VH) (AK, VI), (AK, VJ) , (AK, VK) , (AK, VL) , (AK, VM) , (AK, VN) (AK, VO), (AK, VP) , (AK, VQ) , (AK, VR) , (AK, VS) , (AK, VT) (AK, VU) , (AK, W), (AK, VW) , (AK, VX) , (AK, VY) , (AK, VZ) (AK, WA) , (AK, WB) , (AE, WC), (AL, VA) , (AL, VB) , (AL, VC) (AL, VD) , (AL, VE) , (AL, VF) , (AL, r VG) , , (AL, , VH) , (AL, VD (AL, VJ) , (AL, VK) , (AL, VL) , (AL, VM) , (AL, VN) , (AL, VO) (AL, VP) , (AL, VQ) , (al, VR) , (AL, VS) , (AL, VT) , (AL, VU) (AL, VV) , (AL, VW) , (al, VX) , (AL, , VY) , (AL , VZ) , (AL, WA) (AL, WB) , (AL, WC) , (AM, VA) , (AM, VB) , (AM, VC), (AM, VD) (AM, VE) , (AM, VF) , (AM, VG) , (AM, VH) , (AM, VI), (AM, VJ) (AM, VK) , (AM, VL) , (AM, VM) , (AM, VN) , (AM, VO), (AM, VP) (AM, VQ) , (AM, VR) , (AM, VS) , (AM, VT), (AM, VU), (AM, VV) (AM, VW) , (AM, VX) , (AM v -VY), (AM, VZ) , (AM, WA) , (AM WB) , (AM, WC) , (AN, VA) , (AN, VB) , (AN, VC) , (AN, VD) , (AN VE) , (AN, VF) , (AN, VG) , (AN, VH) , (AN, VI) , (AN, VJ) , (AN VK) , (AN, VL) , (AN, VM) , (AN, VN) , (AN, VO) , (AN, VP), (AN VQ) , (AN, VR) , (AN , VS) , (AN, VT) , (AN, VU) , (AN, VV) (AN, VW) , (AN, VX) , (AN, VY) , (AN, VZ) , (AN, WA) , (AN, WB) 56 (ΑΝ, WC) , (A ( 0 , VA) , (AO, VB) , (AO, VC) , O < VD) , (AO, VE) , (AO, VF) , (AO, VG) , (AO , VH) , (AO , VI) , (AO, -VJ) , (AO, VK) , (AO, VL) , (AO , VM) , (AO, VN: > , (AO , VO) , (AO, VP) , (AO, VQ) , (AO, VR) , (AO , VS ) , (AO, VT) , (AO, VU) , (AO , VV) , (AO, VW) , (AO, VX), (AO, VY) , (AO, VZ) , (AO, WA) , (AO, WB) . (AO , ,WC) , (AP, VA) , (AP, VB) , (AP, VC) , (AP, VD) , (AP, VE) , (AP, VF) , (AP, VG) , (AP, VH) , (AP, VI), (AP, VJ) , (AP, VK) , (AP, VL) , (AP, VM) , (AP, VN) , (AP, VO) , (AP, VP) , (AP, VQ) . (AP . VH) , (AP, VS) , (AP, VT) , (AP, VU), (AP, VV) , (AP, VW) , (AP, VX) , (AP, VY) , (AP, VZ) , (AP, WA) , (AP, WB) , (AP, WC) , (AQ, VA) , (AQ, VB) , (AQ, VC) , (AQ. VD) , (AQ, VE) , (AQ, VF) , (AQ, VG) , (AQ, VH) , (AQ, VI) , (AQ, VJ) , (AQ, VK) , (AQ, VL) , (AQ, VM) , (AQ, VN) , (AQ, VO) , (AQ, VP) , (AQ, VQ) , (AQ, VR) , (AQ, VS) , (AQ, VT) , (AQ, VU) , (AQ, VV), (AQ, VW) , (AQ, VX) , (AQ, VY) , (AQ, VZ) , (AQ, WA) , (AQ, WB) , (AQ, WC) , (AR, VA) , (AR, VB) , (AR , VC) , (AR, VD ) , (AR, VE, ) , (AR, VF) , (AR, VG) , (AR, VH) , (AR, VD, (AR, VJ) , (AR, VK) , (AR, VL) , (AR, VM) , (AR, VN) , (AR, VO) , (AR, VP), (AR, VQ) , (AR, VR) , (AR, VS) , (AR, VT) , (AR, VU) , (AR, VV), (AR, VW) , (AR, VX) , (AR, VY), (AR, VZ) , (AR, WA) , (AR, WB) , (AR, WC), (AS, VA) , (AS, VB) , (AS, VC), (AS, VD) , (AS, VE) , (AS, VF) , (AS, VG) , (AS, VH) , (AS, VI), (AS, VJ) , (AS, VK) , (AS, VL) , (AS, VM) , (AS, VN) , (AS, VO), (AS, VP) , (AS, VQ) , (AS, VR) , (AS, VS) , (AS, VT) , (AS, VU), (AS, VV) , (AS, VW) , (AS, VX) , (AS, VY), (AS, VZ) , (AS, WA) , (AS, WB) , (AS, WC) , (AT, VA) , (AT, VB) , (AT, VC) , (AT, VD) , (AT, VE) , (AT, VF) , (AT, VG) , (AT, VH) , (AT, VI), (AT, VJ) , (AT, VK) . (AT, VL) , (AT, VM) , (AT, VN) , (AT, VO) , (AT, VP), (AT, VQ) , (AT, VR) , (AT, VS), (AT, VT) , (AT, VU) , (AT . VV), (AT, VW) , (AT, VX) , (AT, VY), (AT, VZ), 57 (AT, WA), (AT, WB) , (AT, WC), (AU, VA), (AU, VB), (AU, VC) (AU, VD), (AU, VE), (AU, VF), (AU, VG), (AU, VH), (AU, VI) (AU, VJ) , (AU, VK), (AU, VL), (AU, VM), (AU, VN), (AU, V0) (AU, VP), (AU, VQ), (AU, VR), (AU, VS), (AU, VT), (AU, VU) (AU, VV) , (AU,VW), (AU, VX), (AU, VY), (AU, VZ), (AU, WA) (AU, WB), (AU, WC), (AV, VA), (AV, VB), (AV, VC), (AV, VD) (AV, VE), (AV, VF), (AV, VG), (AV, VH), (AV, VD, (AV, VJ) (AV,VK), (AV,VL), (AV, VM) , (AV,VN), (AV,V0), (AV,VP) (AV,VQ), (AV,VR), (AV,VS), (AV,VT) , (AV,VU), (AV,VV) (AV,VW), (AV,VX) , (AV,VY), (AV,VZ) , CV,WA), (AV, WB) (AV,WC), (AW, VA) , (AW,VB), (AW,VC), (AW,VD), (AW, VE) (AW,VF), (AW,VG), (AW,VH), (AW,VI), (AW, VJ) , (AW,VK) (AW,VL), (AW,VM), (AW,VN), (AW,V0), (AW,VP), (AW,VQ) (AW,VR), (AW,VS), (AW,VT), (AW,VU), (AW,VV), (AW, VW) (AW,VX), (AW,VY), (AW,VZ), (AW,WA), (AW,WB), (AW,WC) (AX,VA), (ΑΧ,VB), (AX,VC) , (ΑΧ,VD), (ΑΧ,VE), (ΑΧ,VF) (AX,VG), (ΑΧ,VH), (ΑΧ,VI), (ΑΧ,VJ), (ΑΧ,VK), (ΑΧ,VL) (AX,VM), (ΑΧ,VN), (ΑΧ,V0), (ΑΧ,VP) , (ΑΧ,VQ), (ΑΧ,VR) (AX,VS), (AX,VT) , (AX,VU) , (ΑΧ,VV), (ΑΧ,VW), (ΑΧ,VX) (AX,VY), (AX,VZ) , (ΑΧ,WA), (ΑΧ, WB) , (ΑΧ,WC), (AY,VA) (AX,VB), (ΑΧ, VC) , (AY,VD) , (ΑΥ,VE), (ΑΥ,VF), (AY,VG) (AY,VH), (AY,VI) , (ΑΥ, VJ) , (AY,VK) , (ΑΥ,VL), (AY,VM) (AY,VN), (AY,VO) , (AY,VP) , (ΑΥ,VQ), (ΑΥ,VR), (AY,VS) (AY,VT) , (AX,VU) , (AY,VV) , (ΑΥ,VW), (ΑΧ,VX), (AY,VY) (AX,VZ) , (ΑΥ,WA), (ΑΥ,WB), (ΑΥ,WC), (ΑΖ,VA), (ΑΖ, VB) (AZ,VC) , (ΑΖ,VD), (ΑΖ,VE), (ΑΖ,VF), (ΑΖ, VG) , (ΑΖ, VH) (AZ,VI) , (AZ,VJ) , (AZ, VE) , (ΑΖ,VL), (ΑΖ, VM) , (ΑΖ, VN) (AZ,VO) , (AZ,VP), (ΑΖ,VQ), (ΑΖ,VR), (ΑΖ,VS), (ΑΖ,VT) 58 58 (AZ,VU), (AZ,VV), (AZ,VW), (AZ, WA) , (AZ, WB) , (AZ, WC) , (BA,VF) , (BA,VL), (BA,VR), (BA,VX), (BB,VA), (BB,VG), (BB,VM), (BB,VS), (BB,VY), (BC,VB), (BC,VH), (BC,VN), (BC,VT), (BC,VZ), (BD,VC), (BD,VI), (BD,VO), (BD,VU), (BD,WA), (BE,VD), (BE, VJ) , (BE,VP), (BE,VV), (BE,WB), (BF,VE), (BA,VA), (BA,VG), (BA,VM), (BA,VS), (BA,VY), (BB,VB) , (BB,VH), (BB,VN), (BB,VT), (BB,VZ), (BC,VC), (BC,VI), (BC,VO), (BC,VU), (BC,WA), (BD, VD) , (BD,VJ), (BD,VP), (BD,VV), (BD,WB), (BE,VE), (BE,VK) , (BE,VQ), (BE,VW), (BE, WC) , (BF, VF) , (BA,VB), (BA,VH), (BA,VN), (BA,VT), (BA,VZ), (BB,VC), (BB,VI), (BB,VO), (BB,VU), (BB,WA), (BC,VD), (BC, VJ) , (BC,VP), (BC,VV), (BC,WB), (BD,VE), (BD,YK), (BD,VQ), (BD,VW), (BD,WC), (BE,VF), (BE,VL), (BE, VR) , (BE,VX), (BF,VA), (BF, VG) , (AZ,VX), (BA,VC), (BA,VI), (BA,VO), (BA,VU), (BA,WA), (BB,VD), (BB, VJ) , (BB,VP), (BB,VV), (BB,WB), (BC,VE), (BC,VK), (BC,VQ), (BC,VW), (BC,WC), (BD,VF), (BD,VL), (BD,VR), (BD,VX), (BE,VA), (BE,VG), (BE,VM) , (BE,VS), (BE,VY), (BF,VB), (BF,VH), (AZ,VY), (BA,VD), (BA, VJ) , (BA,VP), (BA,VV), (BA,WB), (BB,VE), (BB,VK), (BB,VQ), (BB,VW), (BB,WC), (BC,VF), (BC,VL), (BC, VR) , (BC,VX), (BD,VA), (BD,VG), (BD,VM), (BD,VS), (BD,VY), (BE,VB), (BE,VH), (BE,VN), (BE,VT), (BE,VZ), (BF,VC), (BF,VI), (AZ,VZ), (BA,VE), (BA,VK), (BA,VQ), (BA,VW), (BA,WC), (BB,VF), (BB,VL), (BB,VR), (BB,VX), (BC,VA), (BC,VG), (BC,VM), (BC,VS), (BC,VY), (BD,VB), (BD,VH), (BD, VN) , (BD,VT), (BD,VZ), (BE,VC), (BE,VI), (BE,VO), (BE,VU), (BE,WA), (BF,VD), (BF,VJ), 59 (BF,VK) , (BF,VL), (BF,VM)( (BF, VQ) , (BF, VR) , (BF,VS), (BF,VW), (BF,VX), (BF,VY), (BF,WC), (BG,VA), (BG, VB) , (BG,VF) , (BG, VG) , (BG, VH) , (BG, VL) , (BG,VM), (BG,VN) (BG, VR) , (BG,VS), (BG, VT) (BG, VX) , (BG,VY), (BG, VZ) (BH,VA), (BH,VB), (BH,VC) (BH, VG) , (BH,VH), (BH, VI) (BH,VW), (BH,VN), (BH,VO) (BH,VS), (BH,VT), (BH,VU) (BH, VY) , (BH,VZ) , (BH, WA) (BI,VB), (BI,VC), (BI,VD) (BI, VH) , (BI,VI), (BI, VJ) (BI,VN), (BI,VO), (BI,VP) (BI,VT) , (BI,VU), (BI,VV) (BI,VZ) , (BI,WA), (BI,WB) (BJ,VC), (BJ,VD), (BJ, VE) (B J, VI) , (B J, VJ) , (BJ, VK) (BJ,VO) , (B J, VP) , (B J, VQ) (BJ,VU), (B J, V V) , (BJ, VW) (BJ, WA) , (BJ, WB) , (BJ, WC) (BK,VD), (BK,VE), (BK,VF) (BK, VJ) , (BK,VK), (BK,VL) (BK,VP), (BK,VQ), (BKVR), (BK,VV), (BK,VW), (BK,VX) (BK,WB), (BK,WC), (BL,VA) (BL,VE), (BL,VF), (BL,VG) (BF, VN) , (BF,VO), (BF,VP)( (BF,VT), (BF,VU), (BF,VV), (BF,VZ), (BF,WA), (BF,WB), (BG,VC), (BG,VD), (BG,VE), (BG,VI), (BG, VJ) , (BG,VK), (BG,VO), (BG,VP), (BG,VQ) (BG,VU), (BG, VV) , (BG,VW) (BG,WA), (BG, WB) , (BG,WC) (BH,VD), (BH,VE), (BH,VF) (BH, VJ) , (BH, VK) , (BH,VL) (BH,VP) , (BH,VQ), (BH,VR) (BH,VV), (BH,VW), (BH,VX) (BH,WB), (BH,WC), (BI,VA) (BI,VE), (BI,VF), (BI,VG) (BI,VK), (BI, VL) , (BI,VM) (BI,VQ), (BI, VR) , (BI,VS) (BI,VW), (BI, VX) , (BI,VY) (BI,WC), (B J, VA) , (BJ,VB) (BJ,VF), (B J, VG) , (BJ,VH) (BJ,VL), (B J, VM) , (BJ,VN) (BJ, VR) , (BJ, VS) , (BJ,VT) (BJ,VX), (BJ,VY), (BJ,VZ) (BK,VA), (BK,VB), (BK,VC) (BK,VG), (BK,VH), (BK,VI) (BK,VM), (BK,VN), (BK,VO) (BK,VS), (BK,VT), (BK,VU) (BK,VY), (BK,VZ), (BK,WA) (BL,VB), (BL,VC), (BL,VD) (BL,VH), (BL,VI), (BL,VJ) 60 (BL,VK), (BL,VL), (BL,VM), (BL,VN), (BL,VO), (BL,VP), (BL,VQ), (BL,VR), (BL,VS), (BL,VT), (BL,VU), (BL,VV), (BL,VW), (BL,VX), (BL,VY), (BL,VZ), (BL,WA), (BL,WB), (BL,WC), (BM,VA), (BM,VB) , (BM,VC), (BM,VD), (BM,VE), (BM,VF), (BM,VG), (BM,VH), (BM,VI), (BM, VJ) , (BM,VK), (BM,VL) , (BM,VM), (BM,VN), (BM,VO), (BM,VP), (BM,VQ), (BM,VR), (BM,VS), (BM,VT), (BM,VU), (BM,VV), (BM,VW), (BM,VX), (BM,VY), (BM,VZ), (BM,WA), (BM,WB), (BM,WC), (BN,VA), (BN,VB), (BN,VC), (BN, VD) , (BN,VE), (BN,VF), (BN,VG), (BN,VH), (BN,VI), (BN, VJ) , (BN,VK), (BN,VL), (BN,VM), (BN,VN), (BN,VO), (BN,VP), (BN,VQ), (BN,VR), (BN,VS), (BN,VT), (BN,VU), (BN,VV), (BN,VW), (BN,VX), (BN,VY), (BN,VZ), (BN,WA), (BN,WB), (BN,WC), (BO,VA), (BO,VB), (BO,VC), (BO,VD), (B 0,VE), (BO,VF), (BO,VG), (BO,VH), (BO,VI), (BO, VJ) , (BO,VK), (BO,VL), (BO,VM), (BO,VN), (BO,VO), (BO,VP), (BO, VQ) , (BO, VR) , (BO ,VS), (B o,VT), (BO,VU), (BO,VV), (BO,VW), (BO,VX), (BO,VY), (BO, VZ) , (BO,WA), (BO,WB), (BO,WC), (BP, VA) , (BP,VB), (BP,VC), (BP,VD), (BP,VE), (BP,VF), (BP,VG), (BP,VH), (BP,VI), (BP,VJ), (BP,VK), (BP,VL), (BP,VM), (BP,VN), (BP,VO) , (BP,VP), (BP,VQ), (BP,VR), (BP,VS), (BP,VT), (BP,VU) , (BP, W) , (BP,VW), (BP,VX), (BP,VY), (BP,VZ), (BP,WA), (BP,WB), (BP,WC), (BQ,VA), (BQ,VB), (BQ,VC), (BQ,VD) , (BQ,VE), (BQ,VF), (BQ,VG), (BQ,VH), (BQ,VI), (BQ,VJ) , (BQ,VK), (BQ,VL), (BQ,VM), (BQ,VN), (BQ,VO), (BQ,VP), (BQ,VQ), (BQ,VR), (BQ,VS), (BQ,VT), (BQ,VU), (BQ,W) , (BQ,VW), (BQ,VX), (BQ,VY), (BQ,VZ), (BQ,WA), (BQ,WB), (BQ,WC), (LG,VA), (LG,VB), (LG,VC), (LG,VD), (LG,VE), (LG,VF), (LG,VG), (LG,VH), (LG,VI), (LG,VJ), 61 (LG,VK) , (LG,VL), (LG, VM) , (LG,VQ), (LG,VR), (LG,VS) (LG,VW), (LG,VX), (LG,VY) (LG,WC), (BS,VA), (BS,VB) (BS, VF) , (BS, VG) , (BS, VH) (BS,VL) , (B S,VM) , (BS,VN) (BS, VR) , (BS,VS), (BS,VT) (BS, VX) , (BS,VY), (BS,VZ) (BT, VA) , (BT,VB), (BT,VC) (BT, VG) , (BT,VH), (BT,VI) (BT,VM), (BT,VN), (BT,VO) (BT, VS) , (BT,VT) , (BT,VU) (BT, VY) , (BT,VZ) , (BT,WA) (BU,VB), (BU,VC), (BU,VD) (BU,VH), (BU,VI), (BU, VJ) (BU,VN), (BU,VO), (BU,VP) (BU, VT) , (BU,VU), (BU,VV) (BU,VZ), (BU,WA), (BU,WB) (BV,VC) , (BV,VD), (BV,VE) (BV, VI) , (BV, VJ) , (BV,VK) (BV,VO) , (BV,VP), (BV, VQ) (BV, VU) , (BV,VV), (BV,VW) (BV,WA), (BV,WB), (BV,WC) (BW,VD), (BW,VE), (BW,VF) (BW, VJ) , (BW,VK), (BW,VL) (BW,VP), (BW,VQ), (BW,VR) (BW,VV), (BW,VW), (BW,VX) (BW,WB), (BW,WC), (BX,VA) (BX,VE) , (BX,VF), (BX,VG) (LG,VN), (LG, VO) , (LG,VP), (LG,VT), (LG,VU), (LG,VV) (LG,VZ), (LG, WA) , (LG,WB) (BS,VC), (BS,VD), (BS,VE) (BS,VI), (BS, VJ) , (BS,VK) (BS,VO), (BS,VP), (BS,VQ) (BS,VU), (BS, VV) , (BS,VW) (BS,WA), (BS,WB), (BS,WC) (BT,VD), (BT,VE), (BT,VF) (BT, VJ) , (BT, VK) , (BT,VL) (BT,VP), (BT, VQ) , (BT,VR) (BT,VV), (BT,VW), (BT,VX) (BT,WB), (BT, WC) , (BU,VA) (BU,VE), (BU,VF), (BU,VG) (BU,VK), (BU, VL) , (BU,VM) (BU,VQ), (BU,VR), (BU,VS) (BU,VW), (BU, VX) , (BU,VY) (BU,WC), (BV, VA) , (BV,VB) (BV,VF), (BV, VG) , (BV,VH) (BV,VL), (BV, VM) , (BV,VN) (BV,VR), (BV,VS), (BV,VT) (BV,VX), (BV, VY) , (BV,VZ) (BW,VA), (BW,VB), (BW,VC) (BW,VG), (BW,VH), (BW,VI) (BW,VM), (BW,VN), (BW,VO) (BW,VS), (BW,VT), (BW,VU) (BW,VY), (BW,VZ), (BW,WA) (BX,VB), (BX,VC), (BX,VD) (BX,VH), (BX,VI), (BX, VJ) 62 62 (BX,VL) , (ΒΧ,VM), (ΒΧ,VN), (ΒΧ,VO) (BX,VR) , (ΒΧ,VS), (BX,VT) , (ΒΧ,VU) (ΒΧ,VX), (BX,VY) , (BX,VZ) , (ΒΧ,WA) (ΒΥ,VA), (ΒΥ,VB), (BY,VC) , (ΒΥ,VD) (ΒΥ, VG) , (ΒΥ, VH) , (ΒΥ,VI), (ΒΥ, VJ) (ΒΥ,VM), (ΒΥ,VN), (BY,VO) , (ΒΥ,VP) (ΒΥ,VS), (BY,VT) , (BY,VU) , (ΒΥ,VV) (BY,VY) , (BY,VZ) , (ΒΤ,WA), (ΒΥ,WB) (ΒΖ,VB), (BZ,VC) , (ΒΖ,VD), (ΒΖ,VE) (ΒΖ,VH), (ΒΖ,VI), (ΒΖ, VJ) , (ΒΖ,VK) (ΒΖ,VN), (ΒΖ , VO) , (BZ,VP), (ΒΖ, VQ) (BZ,VT) , (BZ,VU) , (BZ,VV) , (ΒΖ,VW) (BZ,VZ) , (ΒΖ,WA), (ΒΖ, WB), (ΒΖ, WC) , (BX,VK) , (BX,VQ) , (ΒΧ,VW), (ΒΧ,WC), (ΒΥ, VF) , (BY,VL) , (ΒΥ, VR) , (BY,VX) , (BZ,VA) , (ΒΖ, VG) , (Β Ζ,VM) , (BZ,VS) , (BZ,VY) , (CA,VF), (CA,VL), (CA,VR), (CA,VX) , (CB,VA), (CB,VG), (CB,VM), (CB,VS), (CB,VY) , (CC,VB), (CC,VH), (CC,VN), (CC,VT), (CC,VZ), (CA,VA), (CA,VG), (CA,VM), (CA,VS), (CA,VY), (CB,VB), (CB,VH), (CB,VN), (CB,VT), (CB,VZ), (CC,VC) , (CC,VI) , (CC,VO) , (CC,VU) , (CC,WA), (CA,VB) , (CA,VH), (CA,VN), (CA,VT) , (CA,VZ) , (CB,VC), (CB,VI), (CB,VO), (CB,VU), (CB,WA), (CC,VD), (CC,VJ) , (CC,VP), (CC,VV), (CC,WB), (CA,VC), (CA,VI), (CA,VO), (CA,VU) , (CA,WA), (CB,VD), (CB,VJ), (CB,VP) , (CB,VV), (CB,WB), (CC,VE), (CC,VK) , (CC,VQ), (CC,VW), (CC,WC), (CA,VD), (CA, VJ) , (CA,VP), (CA, W) , (CA,WB), (CB,VE), (CB,VK), (CB,VQ), (CB,VW), (CB,WC) , (CC,VF) , (CC,VL), (CC,VR), (CC,VX) , (CD,VA), (BX,VP), (BX,VV) , (ΒΧ,WB), (ΒΥ,VE), (BY,VK) , (ΒΥ, VQ) , (ΒΥ,VW), (ΒΥ,WC), (ΒΖ,VF), (ΒΖ,VL), (ΒΖ,VR), (BZ,VX) , (CA,VE), (CA,VK), (CA,VQ), (CΑ,VW), (CA,WC), (CB,VF), (CB,VL), (CB,VR), (CB,VX), (CC, VA) , (CC,VG), (CC,VM), (CC,VS) , (CC,VY) , (CD,VB), 63 (CD,VC), (CD,VD), (CD,VE) (CD,VI), (CD,VJ), (CD,VK) (CD,VO), (CD,VP), (CD,VQ) (CD,VU), (CD,VV), (CD,VW) (CD,WA), (CD,WB), (CD,WC) (CE,VD), (CE,VE), (CE,VF) (CE, VJ) , (CE,VK), (CE,VL) (CE,VP), (CE,VQ), (CE,VR) (CE, W) , (CE,VW), (CE,VX) (CE, WB) , (CE,WC), (CF,VA) (CF,VE), (CF,VF), (CF,VG) (CF,VE), (CF,VL), (CF,VM) (CF,VQ), (CF,VR), (CF,VS) (CF,VW), (CF,VX), (CF,VY) (CF,WC), (CG,VA), (CG,VB) (CG,VF), (CG,VG), (CG,VH) (CG,VL), (CG,VM), (CG,VN) (CG, VR) , (CG,VS), (CG, VT) (CG, VX) , (CG,VY), (CG,VZ) (CH, VA) , (CH,VB), (CH,VC) (CH,VG), (CH,VH), (CH,VI) (CH,VM), (CH,VN), (CH,VO) (CH,VS), (CH,VT), (CH,VU) (CH,VY), (CH,VZ), (CH,WA) (Cl,VB), (CI,VC), (Cl,VD) (Cl, VH) , (Cl,VI), (Cl, VJ) (Cl,VN), o > H o (Cl, VP) (Cl,YT), (CI,VU) , (Cl,VV) (CI,VZ) , (Cl,WA), (Cl,WB) (CD,VF), (CD,VG), (CD, VH) (CD,VL), (CD,VM), (CD, VN) (CD,VR), (CD,VS), (CD,VT) (CD,VX), (CD,VY), (CD,VZ) (CE,VA), (CE,VB), (CE,VC) (CE,VG), (CE,VH), (CE, VI) (CE, VM) , (CE,VN), (CE,VO) (CE,VS), (CE,VT), (CE, VU) (CE,VY), (CE,VZ), (CE, WA) (CF,VB), (CF,VC), (CF,VD) (CF,VH), (CF,VI), (CF,VJ) (CF,VN), (CF,VO), (CF, VP) (CF,VT), (CF,VU), (CF, VV) (CF,VZ), (CF,WA), (CF, WB) (CG,VC), (CG,VD), (CG,VE) (CG,VI), (CG, VJ) , (CG,VK) (CG,VO), (CG,VP), (CG,VQ) (CG,VU), (CG,VV), (CG,VW) (CG,WA), (CG,WB), (CG,WC) (CH,VD), (CH,VE), (CH,VF) (CH,VJ), (CH,VK), (CR,VL) (CH,VP), (CH,VQ), (CH,VR) (CH,VV), (CH,VW), (CH,VX) (CH,WB), (CH,WC), (Cl,VA) (Cl,VE), (Cl,VF), (Cl,VG) (CI,VK), (Cl,VL), (Cl,VM) (Cl,VQ), (Cl,VR), (Cl,VS) (Cl, VW) , (CI,VX) , (CI,VY) (CI,WC), (CJ,VA), (CJ,VB) - 64 — (CJ, -VC) , (CJ, VD) , (CJ, VE) , (CJ,VF), (CJ, VG) , (CJ r VH) (CJ, .VI), (CJ, VJ), (CJ, VK), (CJ,VL), (CJ, VM) , (CJ , VN) (CJ, VO) , (CJ, VP), (CJ, VQ) , (CJ, VR) , (CJ, VS) , (CJ ,VT) (CJ, -VU) , (CJ, VV), (CJ, VW), (CJ,VX) , (CJ, VY), (CJ ,VZ) (CJ, , WA) , (CJ, WB) , (CJ,WC), (CK, VA), (CK, ' VB) , (CK, VC) (CK, . VD) , (CK, VE) , (CK, VF) , (CK, VG), (CK, VH) , (CK, VI) (CK, VJ), (CK, VK), (CK, VL) , (CK, VM) , (CK, VN) , (CK, VO) (CK, VP), (CE , VQ) , (CK, VR) , (CK, VS), (CK, VT), (CK VU), (CK, VV), (CK, VW) , (CK, VX), (CK, VY), (CK, VZ), (CK WA) , (CK, WB) , (CK, WC), (CL, VA), (CL , VB) , (CL, ,VC), (CL VD) , (CL, VE) , (CL, VF) , (CL, VG), (CL, VH) , (CL, VI), (CL VJ) , (CL, VK) , (CL, VL) , (CL, VM), (CL, VN) , (CL, VO), (CL VP), (CL, VQ) , (CL, VR) , (CL, VS), (CL, VT) , (CL, VU), (CL > > (CL, VW) , (CL, VX), (CL, VY), (CL, VZ), (CL, WA) , (CL WB) , (CL, WC) , (CM, VA), (CM, VB), (CM, VC) , (CM, -VD) (CM, VE) , (CM, VF) , (CM,VG), (CM,VH), (CM, -VI) , (CM, -VJ) (CM, VK) , (CM, VL) , (CM, VM) , (CM,VN), (CM, VO) , (CM, -VP) (CM, VQ) , (CM, VR) , (CM, VS) , (CM,VT), (CM, VU), (CM, -VV) (CM, VW) , (CM, VX) , (CM, VY) , (CM,VZ), (CM, WA) , (CM, , WB) (CM, WC) , (CN, VA) , (CN, -VB) , CN,VC), (CN, VD) , (CN, -VE) (CN, VF) , (CN, VG) , (CN, VH) , (CN,VI), (CN, VJ) , (CN, -VK) (CN, VL) , (CN, VM) , (CN, VN) , (CN,VO), (CN, VP) , (CN, -VQ) (CN, VR) , (CN, VS) , (CN, VT) , (CN,VU), (CN, VV) , (CN, - VW) (CN, VX) , (CN, VY) , (CN, VZ) , (CN,WA), (CN, WB) , (CN, - WC) o o VA) , (CO, VB) , (CO, VC) , (CO,VD), (CO, VE) , (CO, -VF) (CO, VG) , (CO,' VH) , (CO ,VI), (CO,VJ) , (CO, r VK) , (CO, -VL) (CO, VM) , (CO,' VN) , (CO,VO) , (CO,VP) , (C 0, -VQ) , (CO, -VR) o o VS) , (CO, VT), (CO, VU) , (CO,VV) , (CO, VW) , (CO, -VX) (CO, VY) , (CO, VZ) , (CO, WA) , (CO,WB) . (CO, WC) , (CP, -VA) 65 (CP, VB) , (CP,VC), (CP,VD), (CP,VE), (CP,VF), (CP,VG) (CP,VH), (CP,VI), (CP,VJ) , (CP,VK), (CP,VL), (CP, VM) (CP,VN), (CP,VO), (CP,VP), (CP,VQ), (CP,VR), (CP,VS) (CP,VT) , (CP,VU), (CP,VV) , (CP,VW) , (CP,VX) , (CP,VY) (CP,VZ) , (CP,WA), (CP,WB), (CP,WC), (CQ,VA), (CQ,VB) (CQ,VC), (CQ,VD), (CQ,VE), (CQ,VF), (CQ,VG), (CQ,VH (CQ,VI), (CQ, VJ) , (CQ,VK), (CQ,VL), (CQ,VM), (CQ, VN) (CQ,VO), (CQ,VP), (CQ,VQ), (CQ,VR), (CQ,VS), (CQ,VT) (CQ,VU), (CQ,VV), (CQ,VW), (CQ,VX), (CQ,VY), (CQ,VZ) (CQ,WA), (CQ,WB), (CQ,WC), (CR,VA), (CR,VB), (CR,VC) (CR,VD), (CR,VE), (CR,VF), (CR,VG), (CR,VH), (CR,VI) (CR, VJ) , (CR,VK), (CR,VL), (CR,VM), (CR,VN), (CR,VO) (CR,VP), (CR,VQ), (CR,VR), (CR,VS), (CR,VT), (CR,VU) (CR, W) , (CR,VW), (CR, VX) , (CR,VY), (CR, VZ), (CR,WA) (CR,WB), (CR,WC), (CS,VA), (CS,VB), (CS,VC) , (CS, VD) (CS,VE), (CS,VF), (CS, VG) , (CS,VH), (CS,VI), (CS,VJ) (CS,VK) , (CS,VL), (CS,VM), (CS,VN), (CS,VO) , (CS,VP) (CS,VQ), (CS, VR) , (CS,VS), (CS ,VT), (CS, VU), (CS, VV), (CS VW), (CS, VX), (CS, VY) , (CS,VZ) , (CS,WA), (CS,WB), (CS,WC) (CT,VA), (CT,VB), (CT,VC) , (CT,VD), (CT,VE), (CT,VF) (CT,VG), (CT,VH), (CT,VD, (CT,VJ) , (CT,VK) , (CT,VL) (CT,VM), (CT,VN), (CT,VO) , (CT,VP) , (CT,VQ), (CT,VR) (CT,VS) , (CT,VT) , (CT,VU) , (CT,VV) , (CT,VW) , (CT,VX) (CT,VY) , (CT,VZ) , (CT,WA), (CT,WB), (CT,WC), (CU,VA) (CU,VB), (CU,VC) , (CU,VD), (CU,VE), (CU,VF), (CU,VG) (CU,VH), (CU,VI), (CU,VJ) , (CU,VK) , (CU,VL, (CU,VM) (CU,VN), (CU,VO) , (CU,VP), (CU,VQ), (CU,VR), (CU,VS) (CU,VT) , (CU,VU) , (CU,VV) , (CU,VW), (CU,VX) , (CU,VY) (CU,VZ) , (CU,WA), (CU,WB), (CU,WC), (CV,VA), (CV, VB) -66- (CV,VC), (CV,VD), (CV,VE), (CV,VF), (CV,VG), (CV,VH), (CV,VI), (CV, VJ) , (CV,VK), (CV,VL), (CV. VM) , (CV, VN) , (CV,VO) , (CV,VP) , (CV,VQ), (CV, VR) , (CV,VS) , (CV,VT) , (CV,VU), (CV,VV), (CV,VW), (CV,VX), (CV,VY), (CV,VZ) , (CV,WA), (CV,WB), (CV,WC), (CW,VA), (CW,VB), (CW,VC), (CW,VD), (CW,VE), (CW,VF), (CW,VG), (CW,VH), (CW,VI), (CW, VJ) , (CW,VK), (CW,VL), (CW,VM), (CW,VN), (CW,VO), (CW,VP), (CW,VQ), (CW,VR), (CW,VS) , (CW,VT) , (CW,VU) . (CW,VV), (CW,VW), (CW,VX), (CW,VY) , (CW,VZ), (CW,WA), (CW,WB), (CW,WC), (CX,VA), (CX,VB), (CX,VC), (CX,VD), (CX,VE), (CX,VF), (CX,VG), (CX,VH), (CX,VI) , (CX, VJ) , (CX,VK), (CX,VL), (CX,VM), (CX,VN), (CX,VO), (CX,VP), (CX,VQ), (CX,VR), (CX,VS), (CX,VT), (CX,VU) , (CX,VV), (CX,VW), (CX,VX) , (CX,VY) , (CX,VZ) , (CX,WA), (CX,WB), (CX,WC), (CY,VA), (CY,VB), (CY,VC), (CY,VD), (CY,VE), (CY,VF), (CY,VG), (CY,VH), (CY,VI), (CY,VJ) , (CY,VK) , (CY,VL), (CY,VM), (CY,VN), (CY,VO) , (CY,VP), (CY,VQ), (CY,VR), (CY,VS), (CY,VT) , (CY,VU) , (CY,VV) , (CY,VW), (CY,VX) , (CY,VY) , (CY,VZ) , (CY,WA), (CY,WB), (CY,WC) , (CZ,VA), (CZ,VB), (CZ,VC) , (CZ,VD), (CZ,VE), (CZ,VF), (CZ,VG), (CZ,VH), (CZ,VI), (CZ,VJ) , (CZ,VK), (CZ,VL), (C Z,VM) , (CZ, VN) , (CZ,VO) , (CZ,VP), (CZ, VQ) , (CZ,VR), (CZ,VS) , (CZ,VT) , (CZ,VU), (CZ,VV) , (CZ,VW), (CZ,VX), (CZ,VY) , (CZ,VZ) , (CZ,WA), (CZ, WB), (CZ, WC), (DA, VA) , (DA, VB) , (DA,VC) , (DA,VD), (DA,VE), (DA, VF) . (DA,VG), (DA,VH), (DA,VI), (DA, VJ) , (DA,VK), (DA, VL) , (DA,VM), (DA,VN), (DA,VO), (DA, VP) , (DA,VQ), (DA, VR) , (DA,VS), (DA,VT), (DA,VU), (DA,VV), (DA,VW), 67 (DA, VX) , (DA,VY), (DA, VZ) , (DB,VA) , (DB,VB), (DB,VC), (DB, VG) , (DB,VH), (DB,VI), (DB,VM), (DB,VN, (DB,VO), (DB,VS), (DB,VT), (DB,VU), (DB,VY), (DB,VZ), (DB,WA), (DC, VA) , (DC, VB) , (DC, VB) , (DC,VF) , (DC, VG) , (DC, VH) , (DC, VL) , (DC,VM), (DC,VN), (DC, VR, ) , (DC,VS), (DC,VT) (DC, VX) , (DC,VY), (DC,VZ), (DD,VC), (DD,VD), (DD,VE), (DD,VI), (DD, VJ) , (DD, VK) , (DD,VO), (DD,VP), (DD,VQ), (DD,VU), (DD,VV), (DD,VW), (DD,WA), (DD,WB), (DD,WC), (DE,VD), (DE,VE), (DE,VF)# (DE, VJ) , (DE,VK), (DE, VL) ( (DE,VP), (DE,VQ), (DE,VR), (DE, W) , (DE,VW), (DE, VX) , (DE,WB), (DE,WC), (DF/VA) , (DF, VE) , (DF,VF), (DF, VG) , (DF, VK) , (DF,VL), (DF, VM) , (DF, VQ) , (DF,VR), (DF, VS) , (DF,VW), (DF,VX), (DF,VY), (DF,WC), (DG,VA), (DG,VB) (DG, VF) , (DG,VG), (DG, VH) (DG, VL) , (DG, VM) , (DG, VN) (DG, VR) , (DG, VS) , (DG, VT) (DA,WA), (DA,WB), (DA,WC), (DB,VD), (DB,VE), (DB,VF), (DB, VJ) , (DB,VK), (DB,VL), (DB,VP), (DB,VQ), (DB,VR), (DB,VV), (DB,VW), (DB,VX), (DB, WB) , (DB,WC), (DC,VA), (DC,VC), (DC, VD) , (DC,VE), (DC,VI), (DC, VJ) , (DC,VK), (DC,VO), (DC,VP), (DC,VQ), (DC,VU), (DC,VV), (DC,VW), (DC,WA), (DC,WB), (DC,WC), (DD,VF), (DD, VG) , (DD,VH), (DD,VL), (DD, VM) , (DD,VN), (DD,VR), (DD,VS), (DD,VT), (DD,VX), (DD, VY) , (DD,VZ), (DE,VA), (DE,VB), (DE,VC), (DE,VG), (DE,VH), (DE,VI), (DE,VM), (DE,VN), (DE,VO), (DE,VS), (DE,VT), (DE,VU), (DE, VY) , (DE, VZ) , (DE,WA), (DF,VB), (DF, VC) , (DF,VD), (DF,VH), (DF,VI), (DF, VJ) , (DF,VN), (DF, VO) , (DF,VP), (DF,VT), (DE,VU), (DF,VV), (DF,VZ), (DF,WA), (DF,WB), (DG,VC), (DG,VD), (DG,VE), (DG,VI), (DG, VJ) , (DG,VK), (DG,VO), (DG, VP) , (DG, VQ) , (DG, VU) , (DG, VV) , (DG, VW) , 68 (DG, VX) , (DG, VY) , (DG, VZ) , (DG,WA), (DG,WB), (DG,WC) (DH, VA) , (DH,VB), (DH,VC), (DH,VD), (DH,VE), (DH,VF) (DH,VG) , (DH,VH), (DH,VI), (DH, VJ) , (DH,VK), (DH,VL) (DH, VM) , (DH,VN), (DH,VO), (DH,VP), (DH, VQ) , (DH,VR) (DH, VS) , (DH,VT), (DH,VU), (DH,VV), (DH,VW), (DH,VX) (DH, VY) , (DH,VZ), (DH, WA) , (DH,WB), (DH,WC), (Dl,VA) (Dl, VB) , (Dl, VC) , (Dl,VD), (Dl,VE), (Dl, VF) , (Dl, VG) (Dl, VH) , (Dl,VI), (Dl, VJ) , (Dl,VK), (Dl, VL) , (Dl,VM) (DI,VN) , (Dl, VO) , (Dl, VP) , (Dl, VQ) , (Dl, VR. , (Dl,VS) (Dl, VT) , (Dl,VU), (DT, VV) , (Dl,VW), (Dl, VX) , (Dl,VY) (Dl, VZ) , (Dl,WA), (Dl,WB), (Dl,WC), (DJ,VA), (DJ, VB) (D J, VC) , (D J,VD) , (D J,VE) , (DJ,VF), (D J, VG) , (DJ, VH) (D J, VI) , (D J, VJ) , (D J, VK) , (DJ, VL) , (D J,VM) , (DJ, VN) (D J, VO) , (D J, VP) , (D J, VQ) , (DJ,VR), (D J, VS) , (DJ, VT) (D J, VU) , (D J,VV) , (DJ, VW) , (D J,VK) , (D J, VY) , (DJ, VZ) (DJ, WA) , (DJ, WB) , (DJ, WC) , (DK,VA), (DK, VB) , (DK,VC) (DK, VD) , (DK,VE), (DK,VF), (DK,VG), (DE,VH), (DK,VI) (DK,VJ) , (DK,VE), (DK,VL) , (DK,YM), (DK,VN), (DK,VO) (DK, VP) , (DK, VQ) , (DK,VR) , (DK, VS) , (DK, VT) , (DK, VU) (DK, VV) , (DK,VW), (DK,VX), (DK,VY), (DK,VZ), (DK,WA) (DK,WB), (DK,WC), (DL,VA), (DL,VB), (DL,VC), (DL,VD) (DL,VE), (DL,VF), (DL, VG) , (DL,VH), (DL, VI) , (DL, VJ) (DL, VK) , (DL,VL), (DL, VM) , (DL,VN), (DL,VO), (DL,VP) (DL, VQ) , (DL,VR) , (DL,VS), (DL,VT), (DL,VU), (DL,VV) (DL, VW) , (DL,VX), (DL,VY), (DL,VZ), (DL,WA), (DL,WB) (DL, WC) , (DM,VA), (DM,VB), (DM,VC), (DM,VD), (DM,VE) (DM, VF) , (DM,VG), (DM,VH), (DM,VD, (DM, VJ) , (DM,VK) (DM, VL) , (DM,VM), (DM,VN), (DM,VO), (DM,VP), (DM,VQ) (DM, VR) , (DM,VS), (DM,VT), (DM,VU), (DM,VV), (DM,VW) 69 (DM, VX) , (DM,VY), (DM, VZ) , (DN,VA), (DN,VB), (DN,VC), (DN,VG), (DN,VH), (DN,VI), (DN,NM), (DN,VN), (DN,VO), (DN,VS), (DN,VT), (DN,VU), (DN,VY), (DN,VZ), (DN,WA), (DO,VB), (DO,VC), (DO ,VD) (DO, VH) , (DO,VI), (DO, VJ) , (DO,VN), (DO,VO), (DO,VP), (DO, VT) , (DO, VU) , (DO, VV) , (DO, VZ) , (DO,WA), (DO,WB), (DP,VC), (DP,VD), (DP,VE), (DP,VI), (DP, VJ) , (DP,VK), (DP,VO), (DP,VP), (DP,VQ), (DP,VU), (DP,VV), (DP,VW), (DP,WA), (DP,WB), (DP,WC), (DQ,VD) , (DQ,VE), (DQ,VF), (DQ, VJ) , (DQ,VK), (DQ,VL), (DQ, VP) , (DQ,VQ), (DQ,VR), (DQ, VV) , (DQ,VW), (DQ, VX) , (DQ,WB), (DQ,WC), (DR, VA) , (DR,VE), (DR, VF) , (DR, VG) , (DR, VK) , (DR, VL) , (DR, VM) , (DR, VQ) , (DR, VR) , (DR, VS) , (DR, VW) , (DR,VX), (DR, VY) , (DR, WC) , (DS, VA) , (DS, VB) , (DS, VF) , (DS, VG) , (DS, VH) , (DS, VL) , (D S,VM) , (DS,VN), (DS, VR) , (DS, VS) , (DS, VT) , (DM,WA), (DM,WB), (DM,WC), (DN,VD), (DN,VE), (DN,VF), (DN, VJ) , (DN,VK), (DN,VL), (DN,VP), (DN, VQ) , (DN,VR), (DN,VV), (DN,VW), (DN,VX), (DN,WB), (DN,WC), (DO,VA), (DO,VE), (DO,VF), (DO,VG). (DO,VK), (D 0, VL) , (DO,VM), (DO,VQ), (DO,VR), (DO ,VS), (DO,VW), (DO, VX) , (DO,VY), (DO,WC). (DP,VA), (DP,VB), (DP,VF), (DP, VG) , (DP,VH), (DP,VL), (DP,VM), (DP,VN), (DP,VR), (DP,VS), (DP,VT), (DP,VX), (DP,VY), (DP,VZ), (DQ,VA), (DQ,VB), (DQ,VC), (DQ,VG), (DQ, VH) , (DQ,VI), (DQ,VM), (DQ,VN), (DQ,VO), (DQ, VS), (DQ,VT), (DQ,VU), (DQ,VY), (DQ,VZ), (DQ,WA), (DR,VB), (DR, VC) , (DR,VD), (DR,VH), (DR, VI) , (DR, VJ) , (DR,VN), (DR, VO) , (DR,VP), (DR,VT), (DR, VU) , (DR,VV), (DR,VZ), (DR, WA) , (DR,WB), (DS,VC), (DS,VD), (DS,VE), (DS,VI), (DS, VJ) , (DS,VK), (DS,VO), (D S,VP) , (DS, VQ) , (DS,VU), (DS, VV) , (DS,VW), 70 (DS, VX) , (DS,VY), (DS,VZ) (DT, VA) , (DT,VB), (DT, VC) (DT, VG) , (DT, VH) , (DT, VI) (DT, VM) , (DT, VN) , (DT,VO) (DT, VS ) , (DT, VT) , (DT,VU) (DT, VY) , (DT, VZ) , (DT,WA) (DU,VB) , (DU,VC), (DU,VD) (DU,VH) , (DU, VI) , (DU, VJ) (DU,PN) , (DU,VO), (DU,VP) (DU,VT) , (DU, VU) , (DU,VV) (DU, VZ) , (DU,WA), (DU,WB) (DV, VC) , (DV,VD), (DV,VE) (DV, VI) , (DV, VJ) , (DV, VR) (DV, VO) , (DV,VP), (DV, VQ) (DV, VU) , (DV,VV), (DV,VW) (DV, WA) , (DV,WB), (DV, WC) (DW,VD), (DW,VE), (DW,VF) (DW, VJ) , (DW,VK), (DW, VL) (DW,VP), (DW,VQ), (DW, VR) (DW, VV) , (DW,VW), (DW,VX) (DW,WB), (DW,WC), (DX,VA) (DX,VE), (DX,VF), (DX, VG) (DX, VK) , (DX,VL), (DX,VM) (DX, VQ) , (DX,VR), (DX,VS) (DX, VW) , (DX,VX), (DX, VY) (DX, WC) , (DY,VA), (DY,VB) (DY, VF) , (DY, VG) , (DY, VH) (DY, VL) , (DY, VM) , (DY,VN) (DY, VR) , (DY, VS) , (DY,VT) (DS,WA), (DS,WB), (DS,WC) (DT,VD), (DT,VE), (DT,VF) (DT, VJ) , (DT, VK) , (DT,VL) (DT,VP), (DT,VQ), (DT,VR) (DT,VV), (DT,VW), (DT,VX) (DT,WB), (DT,WC), (DU,VA) (DU,VE), (DU,VF), (DU,VG) (DU,VK), (DU, VL) , (DU,VM) (DU,VQ), (DU, VR) , (DU,VS) (DU,VW), (DU, VX) , (DU,VY) (DU,WC), (DV, VA) , (DV,VB) (DV,VF), (DV, VG) , (DV,VH) (DV,VL), (DV, VM) , (DV,VN) (DV,VR), (DV, VS) , (DV,VT) (DV,VX), (DV, VK) , (DV,VZ) (DW,VA), (DW,VB), (DW,VC) (DW,VG), (DW, VH) , (DW,VI) (DW,VM), (DW,VN), (DW,VO) (DW,VS), (DW,VT), (DW,VU) (DW,VY), (DW, VZ) , (DW,WA) (DX,VB), (DX, VC) , (DX,VD) (DX,VH), (DX,VI), (DX, VJ) (DX,VN), (DX, VO) , (DX,VP) (DX,VT), (DX, VU) , (DX,VV) (DX,VZ), (DX,WA), (DX,WB) (DY,VC), (DY,VD), (DY,VE) (DY,VI), (DY, VJ) , (DY,VK) (DY,VO), (DY,VP), (DY,VQ) (DY,VU), (DY, VV) , (DY,VW) 71 (DY, VX) , (DY, VY) , (DT, VZ) , (DY,WA), (DY, WB) , (DY,WC) (DZ, VA) , (D Z,VB) , (DZ, VC) , (D Z,VD) , (D Z,VE) , (DZ,VF) (DZ, VG) , (DZ,VH) , (DZ, VI) , (DZ, VJ) , (DZ, VK) , (DZ,VL) (DZ,VM) , (DZ,VN), (DZ,VO) , (DZ,VP), (DZ, VQ) , (DZ,VR) (DZ, VS) , (DZ, VT) , (DZ,VU) , (D Z, V V) , (DZ, VW) , (DZ,VX) (DZ, VY) , (DZ,VZ), (DZ,WA), (D Z,WB) , (DZ, WC) , (EA,VA), (EA,VB), (EA, VC) , (EA,VD), (EA,VE) (EA, VF) , (EA,VG), (EA,VH), (EA,VI), (EA, VJ) , (EA,VK) (EA, VL) , (EA,VM), (EA,VN), (EA,VO), (EA,VP), (EA,VQ) (EA, VR) , (EA,VS), (EA,VT), (EA,VU), (EA,VV), (EA,VW) (EA, VX) , (EA,VY), (EA,VZ), (EA,WA), (EA,WB), (EA,WC) (EB,VA), (EB,VB), (EB,VC), (EB,VD), (EB,VE), (EB,VF) (EB,VG), (EB,VH), (EB,VI), (EB, VJ) , (EB,VK), (EB,VL) (EB,VM), (EBVN), (EB,VO), (EB,VP), (EB,VQ), (EB,VR) (EB,VS), (EB,VT), (EB,VU), (EB,VV), (EB,VW), (EB,VX) (EB,VY), (EB,VZ), (EB,WA), (EB,WB), (EB,WC), (EC,VA) (EC, VA) , (EC,VB), (EC,VB), (EC,VC), (EC,VD), (EC,VE) (EC,VF), (EC,VG), (EC,VH), (EC,VI), (EC, VJ) , (EC,VK) (EC, VL) , (EC,VM), (EC,VN), (EC,VO), (EC, VP) , (EC,VQ) (EC, VR) , (EC,VS), (EC,VT), (EC,VU), (EC,VV), (EC,VW) (EC, VX) , (EC,VY), (EC,VZ), (EC,WA), (EC,WB), (EC,WC) (ED, VC) , (ED,VD), (ED,VE), (ED,VF), (ED, VG) , (ED,VH) (ED, VI) , (ED, VJ) , (ED,VK), (ED,VL), (ED, VM) , (ED,VN) (ED,VO), (ED,VP), (ED,VQ), (ED,VR), (ED,VS), (ED,VT) (ED,VU), (ED,VV), (ED,VW), (ED,VX), (ED,VY), (ED,VZ) (ED,WA), (ED,WB), (ED,WC), (EE,VA), (EE,VB), (EE,VC) (EE,VD), (EE, VE) , (EE,VF), (EE, VG) , (EE, VH) , (EE,VI) (EE, VJ) , (EE,VK), (EE,VL), (EE,VM, (EE,VN), (EE,VO) 72 (EE,VP) , (ΕΕ, VQ) , (ΕΕ, VR) , (EE,VV) , (ΕΕ,VW), (ΕΕ,VX), (ΕΕ,WB), (ΕΕ,WC), (EF, VA) , (EF,VE), (EF,VF), (EF, VG) , (EF, VK) , (EF,VL), (EF, VM) , (EF, VQ) , (EF, VR) , (EF, VS) , (EF, VW) , (EF, VX) , (EF, VY) , (EF, WC) , (EG,VA), (EG,VB), (EG,VF), (EG,VG), (EG, VH) , (EG, VL) , (EG,VM), (EG,VN), (EG, VR) , (EG, VS) , (EG, VT) , (EG, VX) , (EG,VY), (EG, VZ) , (EH,VA) , (EH,VB), (EH,VC) , (EH, VG) , (EH,VH) , (EH,VI) , (EH, VM) , (EH,VN), (EH,VO) , (EH, VS) , (EH,VT) , (EH,VU) , (EH,VY) , (EH,VZ) , (EH,WA), (ΕΙ, VB) , (EI,VC) , (ΕI,VD), (ΕΙ, VH) , (ΕΙ, VI) , (ΕΙ, VJ) , (EI,VN) , (ΕΙ, VO) , (EI,VP) , (EI,VT) , (EI,VU) , (EI,VV) , (EI,VZ) , (ΕΙ,WA), (ΕΙ,WB), (Ε J, VC) , (Ε J, VD) , (Ε J, VE) , (Ε J, VI) , (Ε J, VJ) , (Ε J, VK) , (Ε J, V0) , (Ε J, VP) , (Ε J, VQ) , (Ε J, VU) , (Ε J, VV) , (Ε J,VW) , (Ε J, WA) , (Ε J,WB) , (ΕJ,WC), (ΕΚ,VD), (ΕΚ,VE), (ΕΚ,VF), (ΕΚ, VJ) , (ΕΚ,ΥΕ) , (ΕΚ,VL), (ΕΕ,VS), (ΕΕ,VT), (EE,VU), (EE,VY) , (ΕΕ,VZ), (ΕΕ,WA), (EF,VB), (EF,VC), (EF,VD), (EF,VH), (EF,VI), (EF, VJ) , (EF,VN), (EF, VO) , (EF,VP), (EF,VT), (EF, VU) , (EF,VV), (EF,VZ), (EF, WA) , (EF, WB) , (EG,VC), (EG,VD), (EG,VE), (EG,VI), (EG, VJ) , (EG,VK), (EG,VO), (EG,VP), (EG,VQ), (EG,VU), (EG, VV) , (EG,VW), (EG,WA), (EG,WB), (EG,WC), (EH,VD), (EH,VE), (EH,VF), (EH, VJ) , (EH,VK) , (EH,VL), (EH,VP) , (EH,VQ), (EH,VR), (EH,VV) , (EH,VW), (EH,VX), (EH,WB), (EH, WC) , (ΕΙ, VA) , (ΕI,VE), (ΕI,VF), (ΕΙ, VG) , (EI,VK) , (ΕΙ, VL) , (ΕI,VM), (ΕΙ,VQ), (ΕΙ, VR) , (ΕΙ,VS), (ΕΙ,VW), (ΕΙ, VX) , (EI,VY), (ΕΙ,WC), (Ε J, VA) , (ΕJ,VB), (ΕJ,VF), (Ε J, VG) , (ΕJ,VH), (ΕJ,VL), (Ε J, VM) , (EJ, VN) , (ΕJ,VR), (ΕJ,VS), (Ε J, VT) , (ΕJ,VX), (Ε J, VY) , (Ε J, VZ) , (ΕΚ,VA), (ΕΚ,VB), (EK,VC) , (ΕΚ,VG), (ΕΚ,VH), (ΕΚ,VI), (ΕΚ,VM), (ΕΚ,VN), (ΕΚ,VO), 73 (ΕΚ, VP) , (ΕΚ,VQ), (EK,VR) , (ΕΚ,VS), (EK,VT) . (ΕΚ,YU) (ΕΚ, YV) , (ΕΚ,VW), (ΕΚ,VX), (EK,VY) , (ΕΚ,VZ), (ΕΚ,WA) (ΕΚ,WB), (ΕΚ,WC), (EL,VA) , (EL,VB) , (EL,VC), (EL,VD) (EL,VE), (EL,VF), (EL, VG) , (EL,VH) , (EL,VI), (EL, VJ) (EL, VK) , (EL,VL), (EL,VM), (EL,VN), (EL,V0), (EL,VP) (EL, VQ) , (EL,VR), (EL,VS), (EL,VT), (EL,VU), (EL,VV) (EL, VW) , (EL,VX), (EL,VY), (EL,VZ), (EL,WA), (EL,WB) (EL, WC) , (EM,VA), (EM,VB), (EM,VC) , (EM,VD), (EM,VE) (EM,VF), (EM,VG), (EM, VH) , (EM,VI) , (EM, VJ) , (EM,VK) (EM, VL) , (EM,VM), (EM,VN), (EM,VO) , (EM,VP) , (EM,VQ) (EM, VR) , (EM,VS), (EM,VT), (EM,VU), (EM,VV) , (EM,VW) (EM,VX) , (EM,VY) , (EM,VZ) , (EM,WA), (EM,WB), (EM,WC) (ΕΝ,VA), (ΕΝ,VB), (ΕΝ,VC), (ΕΝ,VD), (ΕΝ,VE), (ΕΝ,VF) (ΕΝ,VG), (ΕΝ,VH), (ΕΝ,VI), (ΕΝ, VJ) , (ΕΝ,VK), (ΕΝ,VL) (ΕΝ,VM), (ΕΝ,VN), (ΕΝ,VO), (EN,VP), (ΕΝ,VQ), (ΕΝ,VR) (ΕΝ,VS), (EN,VT) , (ΕΝ,VU), (ΕΝ,VV), (ΕΝ,VW), (ΕΝ,VX) (EN,VY) , (ΕΝ,VZ), (ΕΝ,WA), (ΕΝ,WB), (ΕΝ,WC), (ΕΟ,VA) (ΕΟ,VB), (EO,VC) , (ΕΟ,VD), (ΕΟ,VE), (ΕΟ,VF), (ΕΟ,VG) (ΕΟ, VH) , (ΕΟ ,VI) , (ΕΟ, VJ) , (ΕΟ,VK), (ΕΟ,VL), (ΕΟ,VM) (ΕΟ,VN), (ΕΟ,VO), (EO,VP) , (Ε 0,VQ), (ΕΟ, VR) , (ΕΟ,VS) (EO,VT) , (EO,VU) , (EO,VV) , (ΕΟ,VW), (ΕΟ,VX), (ΕΟ,VY) (ΕΟ, VZ) , (ΕΟ,WA), (ΕΟ,WB), (ΕΟ,WC), (ΕΡ,VA), (ΕΡ,VB) (ΕΡ,YC), (ΕΡ,VD), (ΕΡ,VE), (ΕΡ,VF), (ΕΡ,VG), (ΕΡ,VH) (EP,VI) , (ΕΡ, VJ) , (ΕΡ,ΥΚ) , (ΕΡ,VL), (ΕΡ,VM), (ΕΡ,VN) (EP,VO) , (EP,VP), (ΕΡ,VQ), (ΕΡ,YR), (ΕΡ,VS), (ΕΡ,VT) (EP,VU) , (EP,VV) , (ΕΡ,VW), (EP,VX) , (EP,VY) , (ΕΡ,VZ) (ΕΡ,WA), (ΕΡ,WB), (ΕΡ,WC), (EQ,VA), (EQ,VB), (EQ,VC) (EQ,VD), (EQ,VE), (EQ,VF) , (EQ,VG), (EQ,VH), (EQ,VI) (EQ, VJ) , (EQ,VK), (EQ, YL) , (EQ,VM), (EQ,VN), (EQ,V0) - 74 - (EQ,VP) , (EQ,VQ), (EQ,VR) (EQ,VV) , (EQ,VW); (EQ,VX) (EQ,WB), (EQ,WC), (ER, VA) (ER,VE), (ER,VF), (ER, VG) (ER, VK) , (ER,VL), (ER, VM) (ER, VQ) , (ER,VR), (ER, VS) (ER, VW) , (ER,VX), (ER, VY) (ER, WC) , (ES, VA) , (ES,VB) (ES,VF) , (ES, VG) , (ES, VH) (ES, VL) , (E S,VM) , (ES,VN) (ES, VR) , (ES, VS) , (ES,VT) (ES, VX) , (ES, VY) , (ES,VZ) (ET, VA) , (ET,VB) , (ET,VC) (ET, VG) , (ET, VH) , (ET, VI) (ET, VM) , (ET,VN), (ET, VO) (ET, VS) , (ET,VT) , (ET, VU) (ET, VY) , (ET,VZ) , (ET,WA) (EU,VB), (EU,VC), (EU,VD) (EU, VH) , (EU,VI), (EU, VJ) (EU,VN), (EU,VO), (EU,VP) (EU, VT) , (EU, VU) , (EU,VV) (EU, VZ) , (EU,WA), (EU,WB) (EV, VC) , (EV,VD), (EV,VE) (EV, VI) , (EV, VJ) , (EV,VE) (EV, VO) , (EV,VP), (EV, VQ) (EV, VU) , (EV,VV), (EV, VW) (EV, WA) , (EV,WB), (EV, WC) (EW,VD), (EW,VE), (EW,VF) (EW, VJ) , (EW,VK), (EW,VL) (EQ,VS), (EQ,VT), (EQ,VU) (EQ,VY), (EQ,VZ), (EQ,WA) (ER,VB), (ER, VC) , (ER,VD) (ER,VH), (ER, VI) , (ER, VJ) (ER,VN), (ER, VO) , (ER,VP) (ER,VT), (ER, VU) , (ER,VV) (ER,VZ), (ER, WA) , (ER,WB) (ES,VC), (E S,VD) , (ES,VE) (ES,VI), (ES, VJ) , (ES,VK) (ES,VO), (ES, VP) , (ES, VQ) (ES,VU), (ES, VV) , (ES,VW) (ES,WA), (ES,WB), (ES,WC) (ET,VD), (ET,VE), (ET,VF) (ET, YJ) , (ET, VK) , (ET,VL) (ET,VP), (ET, VQ) , (ET,VR) (ET,VV), (ET, VW) , (ET,VX) (ET,WB), (ET,WC), (EU,VA) (EU,VE), (EU,VF), (EU,VG) (EU,VK), (EU, VL) , (EU,VM) (EU,VQ), (EU,VR) , (EU,VS) (EV,VW), (EU, VX) , (EU,VY) (EU,WC), (EV, VA) , (EV,VB) (EV,VF), (EY, VG) , (EV,VH) (EV,VL), (EV, VM) , (EV,VN) (EV, VR) , (EV,VS), (EV, VT) (EV,VX), (EV, VY) , (EV,VZ) (EW,VA), (EW,VB), (EW,VC) (EW,VG), (EW,VH), (EW,VI) (EW,VM), (EW,VN), (EW,VO) 75 (EW,VP), (EW,VQ), (EW, VR) , (EW,VS), (EW,VT), (EW,VU), (EW, VV) , (EW,VW), (EW,VX), (EW,VY), (EW, VZ) , (EW,WA), (EW,WB), (EW,WC), (EX,VA) , (EX,VB) , (EX,VC) , (EX,VD), (EX, VE) , (EX,YF), (EX,VG), (EX,VH) , (EX,VI) , (EX, VJ) , (EX,VK) , (EX,VL) , (EX,VM), (EX,VN), (EX,VO) , (EX,VP) , (EX, VQ) , (EX,VR), (EX, VS) , (EX,VT) , (EX,VU) , (EX,VV) , (EX, VW) , (EX,VX), (EX, VY) , (EX,VZ) , (EX, WA) , (EX,WB), (EX,WC), (EY, VA) , (EY, VB) , (EY,VC) , (ΕΥ,VD), (ΕΥ,VE), (EY, VF) , (EY,YG), (EY, VH) , (ΕΥ,VI), (ΕΥ, VJ) , (EY,VK) , (EY, VL) , (EY, VM) , (EY, VN) , (EY,VO) , (EY,VP) , (ΕΥ,VQ), (EY, VR) , (EY, VS) , (EY,VT) , (EY,VU) , (EY,VV) , (ΕΥ,VW), (EY,VX) , (EY, VY) , (EY,VZ) , (ΕΥ,WA), (ΕΥ,WB), (ΕΥ,WC), (EZ, VA) , (EZ,VB) , (EZ, VC) , (ΕΖ,VD), (Ε Ζ,VE) , (ΕΖ,VF), (EZ, VG) , (EZ, VH) , (EZ, VI) , (ΕΖ, VJ) , (EZ,VK) , (ΕΖ,VD, (E Z,VM) , (EZ,VN), (EZ, VO) , (EZ,VP) , (ΕΖ, VQ) , (ΕΖ,VR), (EZ, VS) , (EZ,VT) , (EZ, VU) , (Ε Ζ , V V) , (ΕΖ,VW), (EZ,VX) , (EZ, VY) , (EZ,VZ) , (EZ,WA), (EZ, WB), (ΕΖ, WC) , (EA,VA), (FA,VB), (FA,VC), (FA,VD) , (FA,VE) (FA,VF) , (FA,VG), (FA,VH) , (FA,VI), (FA, VJ) , (FA,VK) (FA, VL) , (FA,VM) , (FΑ,VN), (FA,VO), (FA,VP), (EA,VQ) (FA, VR) , (FA,VS), (FA,VT), (FA,VU), (EA,VV) , (FA,VW) (FA, VX) . (FA,VY), (EA,VZ) , (FA,WA), (FA,WB), (FA,WC) (FB,VA) , (FB,VB), (FB,VC), (FB,VD), (FB,VE), (FB,VF) (FB,VG), (FB,VH) , (FB,VI), (FB,VJ), (FB,VY), (FB,VL) (FB,VM), (FB,VN), (FB,VO), (FB,VP) , (FB,VB), (FB,VR) (FB,VS), (FB, VT) , (FB,VU), (FB,VV) , (FB,VW), (FB,VX) (FB,VY), (FB,VZ), (FB,WA), (FH,WB), (FB,WC), (FC,VA) (FC,VA) , (FC,VB), (FC,VB), (FC,VC), (FC,VD) , (FC,VE) 76 (FC,VF) , (FC, VG) , (FC, VH) , (FC, VI) , (FC,VM), (FC,VN), (FC, VR) , (FC,VS), (FC,VT), (FC, VX) , (FC,VY), (FC,VZ), (FD, VC) , (FD,VD), (FD,VE), (FD, VI) , (FD, VJ) , (FD,VK), (FD,VO) , (FD,VP), (FD,VQ), (FD,VU), (FD, W) , (FD,VW), (FD,WA), (FD,WB), (FD,WC), (FE,VD), (FE,VE), (FE,VF), (FE, VJ) , (FE,VK), (FE, VL) , (FE,VP), (FE,VQ), (FE,VR), (FE, W) , (FE,VW), (FE, VX) , (FE,WB), (FE,WC), (FF,VA), (FF,VE) , (FF,VF), (FF, VG) , (FF, VK) , (FF,VL) , (FF, VM) , (FF, VQ) , (FF,VR) , (FF, VS) , (FF, VW) , (FF, VX) , (FF, VY) , (FF, WC) , (FG,VA) , (FG,VB), (FG,VF) , (FG,VG) , (FG, VH) , (FG,VL) , (FG,VM), (FG,VN), (FG, VR) , (FG,VS), (FG, VT) , (FG, VX) , (FG, VY) , (FG, VZ) , (FH, VA) , (FH,VB), (FH,VC), (FH,VG) , (FH,VH), (FH,VI)( (FH, VM) , (FH,VN), (FH,VO), (FH, VS) , (FH,VT), (FH,VU) (FH, VY) , (FH,VZ), (FH,WA), (FI,VB) , (FI,VC) , (FI,VD), (FC,VI), (FC, VJ) , (FC,VX), (FC,VO), (FC,VP), (FC,VQ), (FC,VU), (FC,VV), (FC,VW), (FC,WA), (FC,WB), (FC,WC), (FD,VF), (FD, VG) , (FD,VH), (FD,VL), (FD,VM), (FD,VM), (FD, VR) , (FD, VS) , (FD,VT), (FD,VX), (FD,VY), (FD,VZ), (FE,VA), (FE,VB), (FE,VC), (FE,VG), (FE,VH), (FE,VI), (FE,VM), (FE,VN), (FE,VO), (FE,VS), (FE,VT), (FE,VU), (FE,VY), (FE,VZ), (FE,WA), (FF,VB), (FF, VC) , (FF,VD), (FF,VH) , (FF,VI), (FF, VJ) , (FF,VN), (FF, VO) , (FF,VP), (FF, VT) , (FF, VU) , (FF,VV), (FF, VZ) , (FF, WA) , (FF,WB), (FG,VC), (FG,VD), (FG,VE), (FG,VI), (FG, VJ) , (FG,VK), (FG,VO), (FG,VP), (FG,VQ), (FG,VU), (FG, VV) , (FG,VW), (FG, WA) , (FG, WB) , (FG,WC), (FH,VD), (FH,VE), (FH,VF), (FH, VJ) , (FH,VK), (FH,VL), (FH,VP), (FH, VQ) , (FH,VR), (FH,VV), (FH,VW), (F H, VP , (FH,WB), (FH,WC), (FI,VA) , (FI,VE), (FI,VF), (FI,VG) , 77 (FI,VH) , (FI, VI) , (FI, VJ) , (FI,VN), (FI, VO) , (FI, VP) , (FI,VT) , (FI,VU), (FI, VV) , (FI, VZ) , (FI, WA) , (FI,WB) , (F J,VC) , (FJ,VD) , (F J,VE) , (F J, VI) , (F J, VJ) , (FJ,VK) , (FJ,VO) , (FJ,VP) , (F J, VQ) , (F J, VU) , (F J, V V) , (FJ, VW) , (FJ, WA) , (FJ, WB) , (FJ, WC) , (FK,VD) , (FK,VE), (FK,VF), (FK, VJ) , (FK,VK), (FK,VL), (FK, VP) , (FK,VQ), (FK, VR) , (FK, VV) , (FK,VW), (FK,VX), (FK, WB) , (FK,WC), (FL,VA) , (FL, VE) , (FL,VF) , (FL,VG), (FL,VK) , (FL,VD), (FL, NM) , (FL, VQ) , (FL,VR), (FL,VS), (FL, VX) , (FL,VY), (FL,VZ), (FM, VA) , (FM,VB), (FM, VC) , (FM, VG) , (FM,VH), (FM, VI) , (FM, VM) , (FM,VN), (FM,VO), (FM, VS) , (FM,VT), (FM, VU) , (FM, VY) , (FM,VZ), (FM,WA), (FN,VB) , (FN,VC), (FN,VD), (FN,VH) , (FN, VI) , (FN, VJ) , (FN,VN), (FN,VO), (FN,VP), (FN,VT) , (FN,YU), (FN, VV) , (FN,VZ), (FN,WA), (FN,WB), (FO, VC) , (FO,VD), (FO ,VE), (FI,VK) , (FI, VL) , (FI,VM) (FI,VQ), (FI, VR) , (FI,VS) (FI,VW), (FI, VX) , (FI,VY) (FI,WC), (F J, VA) , (FJ, VB) (FJ,VF) , (F J, VG) , (FJ, VH) (FJ,VL) , (F J, VM) , (FJ, VN) (FJ,VR) , (F J,VS) , (FJ, VT) (F J,VX) , (F J, VY) , (FJ, VZ) (FK,VA) , (FK,VB) , (FK,VC) (FK,VG), (FK,VH). (FK,VI) (FK,VM), (FK,VN), (FK,VO) (FK,VS), (FK,VT), (FK,VU) (FK,VY), (FK,VZ), (FK,WA) (FL,VB), (FL,VC), (FL,VD) (FL,VH), (FL,VI), (FL, VJ) (FL,VN), (FL,VO), (FL,VP) (FL,VT), FL,VU), (FL,VW) (FL,WA), (FL,WB), (FL,WC) (FM,VD) , (FM,VE) , (FM,VF) (FM, VJ) , (FM, VK) , (FM,VL) (FM,VP), (FM,VQ), (FM,VR) (FM,VV), (FM,VW), (FM,VX) (FM,WB), (FM,WC), (FN,VA) (FN,VE), (FN,VF), (FN,VG) (FN,VK), (FN, VL) , (FN,VM) (FN,VQ), (FN,VR), (FN,VS) (FN,VW), (FN, VX) , (FN,VY) (FN, WC) , (FO,VA), (FO,VB) (FO,VF), (FO,VG), (FO,VH) 78 (FO, VI) , (FO, VJ) , (FO,VK), (FO,VL), (FO , VM) , (FO,VN), (FO, VO) , (FO, VP) , (FO, VQ) , (FO, VR) , (FO, VS) , (FO, VT), (F 0,VU) , (FO, W) , (FO, VW) , (FO, VX) , (FO, VY) , (FO,VZ), (FO, WA) , (FO,WB), (FO,WC), (FP,VA), (FP,VB), (FP,VC), (FP,VD), (FP,VE), (FP,VF), (FP,VG), (FP,VH), (FP,VI), (FP, VJ) , (FP,VK), (FP,VL), (FP,VM), (FP,VN), (FP,VO), (FP,VP), (FP,VQ), (FP, VR) , (FP,VS), (FP,VT), (FP,VU), (FP, VV) , (FP,VW), (FP,VX), (FP,VY), (FP,VZ), (FP,WA), (FP, WB) , (FP, WC) , (FQ, VA) , (FQ,VB), (FQ, VC) , (FQ,VD), (FQ,VE) , (FQ,VF), (FQ, VG) , (FQ,VH), (FQ, VI) , (FQ, VJ) , (FQ.VK) , (FQ,VL) , (FQ,VM), (FQ,VN), (FQ,VO), (FQ,VP), (FQ,VQ) , (FQ, VR) , (FQ, VS) , (FQ,VT), (FQ,VU), (FQ,VV), (FQ, VW) , (FQ,VX), (FQ,VY), (FQ,VZ), (FQ,WA), (FQ,WB), (FQ, WC) , (FR,VA), (FR,VB), (FR,VC), (FR,VD), (FR,VE), (FR,VF), (FR, VG) , (FR, VH) , (FR,VI), (FR, VJ) , (FR,VK), (FR, VL) , (FR, VM) , (FR, VN) , (FR, VO) , (FR,VP), (FR,VQ), (FR, VR) , (FR, VS) , (FR, VT) , (FR, VU) , (FR, VV) , (FR,VW), (FR, VX) , (FR,VY), (FR, VZ) , (FR,WA), (FR, WB) , (FR,WC), (FS, VA) , (F S,VB) , (FS, VC) , (F S,VD) , (F S,VE) , (F S,VF) , (FS, VG) , (FS, VH) , (FS, VI) , (FS, VJ) , (FS, VK) , (FS, VL) , (FS, VM) , (FS,VN) , (FS, VO) , (F S,VP) , (FS, VQ) , (F S,VR) , (FS, YS) , (FS, VT) , (F S,VU) , (F S,VV) , (FS, VW) , (FS,VX), (FS, VY) , (FS, VZ) , (FS, WA) , (FS, WB) , (FS, WC) , (FT,VA), (FT, VB) , (FT, VC) , (FT,VD), (FT,VE), (FT,VF), (FT, VG) , (FT, VH) , (FT, VI) , (FT, VJ) , (FT,VK), (FT,VL), (FT,VM), (FT,VN) , (FT, VO) , (FT,VP), (FT, VQ) , (FT, VR) , (FT,VS), (FT, VT) , (FT, VU) , (FT, VV) , (FT,VW), (FT, VX) , (FT,VY), (FT, VZ) , (FT, WA) , (FT.WB), (FT,WC), (FU, VA) , (FU,VB), (FU, VC) , (FU,VD), (FU, VE) , (FU,VF), (FU, VG) , (FU,VH), 79 (FU, VI) , (FU, VJ) , (FU, VK) , (FU,VL), (FU,VM), (FU,VN), (FU, VO) , (FU,VP), (FU, VQ) , (FU,VR), (FU, VS) , (FU,VT), (FU, VU) , (FU, VV) , (FU, VW) , (FU,VX), (FU, VY) , (FU,VZ), (FU, WA) , (FU,WB), (FU, WC) , (FV,VA), (FV,VB), (FV,VC), (FV,VD), (FV,VE), (FV,VF), (FV, VG) , (FV, VH) , (FV,VI), (FV, VJ) , (FV, VK) , (FV, VL) , (FV,VM), (FV,VN), (FV,VO), (FV, VP) , (FV, VQ) , (FV, VR) , (FV, VS) , (FV, VT) , (FV,VU), (FV, VV) , (FV,VW), (FV, VX) , (FV,VY), (FV, VZ) , (FV,WA), (FV,WB), (FV,WC), (FW,VA), (FW,VB), (FW,VC), (FW,VD), (FW,VE), (FW,VF), (FW, VG) , (FW,VH), (FW,VI), (FW, VJ) , (FW, VK) , (FW,VL), (FW,VM), (FW,VN), (FW,VO), (FW,VP), (FW, VQ) , (FW,VR), (FW,VS), (FW,VT), (FW,VU), (FW,VV), (FW, VW) , (FW,VX), (FW,VY), (FW,VZ), (FW,WA), (FW,WB), (FW,WC), (FX,VA), (FX,VB), (FX,VC), (FX,VD), (FX,VE), (FX, VF) , (FX,YG), (FX-VH) , (FX,VI), (FX, VJ) , (FX,VK), (FK, VL) , (FX,VM), (FX,VN), (FX,VO), (FX,VP), (FX,VQ), (FX, VR) , (FX,VS), (FX, VT) , (FX,VU), (FX, VV) , (FX,VW), (FX, VX) , (FX,VY), (FX, VZ) , (FX,WA), (FX,WB), (FX,WC), (FY,VA) , (FY,VB), (FY, VC) , (FY,VD), (FY,VE), (FY,VF), (FV,VG) , (FY, VH) , (FYVI), (FY, YJ) , (FY, VK) , (FY,VL), (FY, VM) , (FY,VN), (FY, VO) , (FY,VP), (FY, VQ) , (FY, VR) , (FY, VS) , (FY, VT) , (F Z,VU) , (FY, VV) , (FX,VW), (FY,VX), (FY, VY) , (FY, VZ) , (FY, WA) , (FY,WB), (FY,WC), (FZ,VA) , (FZ,VB) , (FZ, VC) , (F Z,VD) , (F Z,VE) , (F Z,VF) , (FZ,VG), (FZ,VH) , (FZ, VI) , (FZ, VJ) , (F Z,VK) , (FZ,VL) , (FZ,VM), (FZ,VN) , (FZ, VO) , (F Z,VP) , (FZ,VQ), (FZ, VR) , (FZ,VS), (FZ,VT) , (F Z,VU) , (FZ, VV) , (F Z,VW) , (FZ, VX) , (FZ,VY), (FZ,VZ), (FZ, WA) (FZ, WB) , (FZ,WC) 80 (GA,VA), (GA, VB) (GA, VF) , (GA,VG), (GA,VH) (GA,VL), (GA,VM), (GA,VN) (GA,VR), (GA,VS), (GA,VT) (GA,VX), (GA,VY), (GA,VZ) (GB,VA), (GB,VB), (GB,VC) (GB,VG), (GB, VH) , (GB,VI) (GB,VM), (GB, VN) , (GB,VO) (GB,VS), (GB,VT), (GB,VU) (GB,VY), (GB,VZ), (GB,WA) (GC,VA), (GC,VB), (GC,VB) (GC,VF), (GC,VG), (GC,VH) (GC,VL), (GC,VM), (GC, VN) (GC,VR), (GC,VS), (GC,VT) (GC,VX), (GC,VY), (GC,VZ) (GD,VC), (GD,VD) , (GD, VE) (GD,VI), (GD,VJ), (GD,VK) (GD,VO), (GD,VP), (GD,VQ) (GD,VU), (GD,VV), (GD,VW) (GD, WA) , (GD,WB), (GD,WC) (GE,VD), (GE,VE), (GE, VF) (GE,VJ), (GE, VK) , (GE,VL) (GE,VP), (GE,VQ), (GE,VR) (GE,VV), (GE, VW) , (GE,VX) (GE,WB), (GE,WC), (GF,VA) (GF,VE), (GF,VF), (GF,VG) (GF,VK), (GF,VL), (GF,VM) (GF,VQ), (QF,VR), (GF,VS) (GF,VW), (GF, VX) , (GF,VY) (GA,VC), (GA,VD), (GA,VE) (GA,VI) , (GA,VJ), (GA,VK) (G A, V 0 ) , (GA,VP), (GA,VQ) (GA,VU), (GA,VV), (GA,VW) (GA, WA) , (GA,WB), (GA,WC) (GB,VD), (GB,VE), (GB,VF) (GB,VJ), (GB,VK), (GB,VL) (GB,VP) , (GB,VQ) , (GB,VR) (GB,VV), (GB,VW), (GB, VX) (GB,WB), (GB,WC), (GC,VA) (GC,VC), (GC,VD), (GC,VE) (GC,VI), (GC,VJ), (GC,VK) (GC,VO), (GC,VP), (GC,VQ) (GC,VU), (GC,VV), (GC,VW) (GC, WA) , (GC,WB), (GC,WC) (GD,VF), (GD,VG), (GD,VH) (GD,VL), (GD,VM), (GD,VN) (GD,VR), (GD,VS), (GD,VT) (GD,VX), (GD,VY), (GD,VZ) (GE,VA), (GE,VB) , (GE,VC) (GE,VG), (GE,VH), (GE,VI) (GE,VM), (GE, VN) , (GE,VO) (GE,VS), (GE,VT), (GE,VU) (GE,VY), (GE,VZ), (GE,WA) (GF,VB), (GF,VC), (GF,VD) (GF, VH) , (GF,VI), (GF,VJ) (GF, VN) , (GF,VO), (GF, VP) (GF,VT), (GF,VU), (GF,VV) (GF,VZ) , (GF,WA), (GF,WB) 81 (GF,WC) , (GG,VA), (GG,VB) (GG,VF) , (GG,VG), (GG,VH) (GG,VL) , (GG,VM) , (GG,VN) (GG,VR), (GG,VS), (GG,VT) (GG,VX), (GG,VY), (GG,VZ) (GH,VA), (GH, VB) , (GH,VC) (GH,VG) , (GH,VH) , (GH,VI) (GH,VM), (GH, VN) , (GH,VO) (GH,VS), (GH,VT), (GH,VU) (GH,VY) , (GH,VZ), (GH,WA) (GI,VB), (GI,VC), (GI, VD) (GI,VH), (GI,VI), (GI,VJ) (GI,VN), (GI,VO), (GI, VP) (GI,VT), (GI,VU), (GI,VV) (GI,VZ), (GI,WA), (GI,WB) (GJ, VC) , (GJ,VD), (GJ,VE) (GJ, VI) , (GJ, VJ) , (GJ, VK) (GJ, VO) , (GJ,VP), (GJ,VQ) (GJ, VU) , (GJ, VV) , (GJ, VW) (GJ, WA) , (GJ,WB), (GJ, WC) (GK,VD), (GK,VE), (GK, VF) (GK, VJ) , (GK,VK), (GK,VL) (GK,VP), (GK,VQ), (GK,VR) (GK,VV), (GK,VW), (GK,VX) (GK,WB), (GK,WC), (GL, VA) (GL,VE), (GL,VF), (GL,VG) (GL,VK), (GL,VL), (GL,VM) (GL,VQ) , (GL,VR), (GL,VS) (GL,VW), (GL,VX), (GL,VY) (GG,VC), (GG,VD), (GG,VE) (GG,VI), (GG, VJ) , (GG,VK) (GG,VO), (GG,VP), (GG,VQ) (GG,VU), (GG,VV), (GG,VW) (GG,WA), (GG,WB), (GG,WC) (GH,VD), (GH,VE), (GH,VF) (GH,VJ) , (GH,VK), (GH,VL) (GH,VP), (GH,VQ) , (GH,VR) (GH,VV), (GH,VW), (GH,VX) (GH, WB) , (GH,WC), (GI, VA) (GI,VE), (GI,VF), (GI,VG) (GI,VK), (GI,VL) , (GI, VM) (GI,VQ), (GI,VR) , (GI,VS) (GI,VW), (GI,VX), (GI,VY) (GI,WC), (GJ, VA) , (GJ,VB) (GJ,VF), (GJ, VG) , (GJ,VH) (GJ,VL), (GJ, VM) , (GJ,VN) (GJ,VR), (GJ, VS) , (GJ,VT) (GJ,VX), (GJ, VY) , (GJ,VZ) (GK,VA), (GK,VB) , (GK,VC) (GK,VG), (GK,VH), (GK,VI) (GK, VM) , (GK,VN), (GK,VO) (GK,VS), (GK,VT), (GK,VU) (GK, V Y) , (GK,VZ), (GK, WA) (GL,VB), (GL,VC), (GL,VD) (GL,VH), (GL,VI) , (GL,VJ) (GL,VN), (GL,VO) , (GL,VP) (GL,VT), (GL,VU), (GL,VV) (GL,VZ), (GL,WA), (GL,WB) 82 (GL,WC), (GM,VA), (GM,VB), (GM,VF), (GM,VG), (GM,VH), (GM,VL), (GM,VM), (GM, VN) , (GM,VR), (GM,VS), (GM,VT), (GM,VX), (GM,VY), (GM,VZ), (GN,VA), (GN,VB). (GN, VC) , (GN,VG), (GN,VH), (GN,VI) , (GN,VM), (GN, VN) , (GN,VO), (GN,VS), (GN,VT), (GN,VU), (GN,VY), (GN,VZ), (GN,WA), (GO,VB) , (GO,VC), (GO ,VD) (GO,VH) , (GO,VI), (GO,VJ), (GO,VN), (GO,VO), (GO,VP), (GO,VT), (GO,VU), (GO,VV), (GO,VZ), (GO,WA), (GO,WB), (GP,VC), (GP,VD), (GP,VE), (GP,VI), (GP, VJ) , (GP,VK), (GP,VO), (GP,VP) , (GP,VQ), (GP,VU), (GP,VV), (GP,VW), (GP,WA), (GP,WB), (GP, WC) , (GQ,VD) , (GQ,VE), (GQ,VF), (GQ,VJ) , (GQ,VK, (GQ,VL) , (GQ,VP) , (GQ,VQ), (GQ,VR), (GQ,VV), (GQ,VW), (GQ,VX), (GQ,WB), (GQ, WC) , (GR,VA), (GR,VE), (GR,VF), (GR,VG) , (GR,VK) , (GR,VL), (GR,VM), (GR,VQ), (GR,VR), (GR,VS), (GR,VW), (GR,VX), (GR,VY), (GM, VC) , (GM,VD), (GM,VE) (GM,VI) . (GM,VJ), (GM,VK) (GM,VO), (GM,VP), (GM,VQ) (GM,VU), (GM,VV), (GM,VW) (GM, WA) , (GM,WB), (GM,WC) (GN,VD), (GN, VE) , (GN, VF) (GN,VJ), (GN,VK), (GN,VL) (GN,VP) , (GN,VQ), (GN,VR) (GN,VV), (GN,VW), (GN, VX) (GN,WB), (GN,WC), (GO, VA) (GO,VE), (GO,VF), (GO,VG) (GO,VK), (G 0,VL), (GO,VM) (GO,VQ) , (GO,VR) , (GO ,VS) (GO,VW), (GO,VX), (GO,VY) (GO,WC), (GP,VA), (GP, VB) (GP,VF), (GP, VG) , (GP,VH) (GP,VL), (GP,VM), (GP, VN) (GP,VR), (GP,VS), (GP,VT) (GP,VX), (GP,VY), (GP,VZ) (GQ,VA), (GQ,VB), (GQ,VC) (GQ,VG) , (GQ,VH), (GQ,VI) (GQ,VM) , (GQ,VN), (GQ,VO) (GQ,VS), (GQ,VT), (GQ,VU) (GQ,VY), (GQ,VZ), (GQ,WA) (GR,VB), (GR,VC), (GR,VD) (GR,VH), (GR,VI), (GR,VJ) (GR, VN) , (GR,VO), (GR, VP) (GR,VT), (GR,VU), (GR,VV) (GR,VZ), (GR,WA), (GR, WB) 83 (GR,WC), (GS,VA), (GS,VB) (GS,VF) , (GS,VG) , (GS,VH) (GS,VL), (GS,VM) , (GS, VN) (GS,VR) , (GS,VS), (GS,VT) (GS,VX), (GS,VY), (GS,VZ) (GT,VA) , (GT,VB), (GT,VC) (GT,VG), (GT,VH) , (GT,VI) (GT,VM), (GT, VN) , (GT,VO) (GT,VS), (GT,VT), (GT,VU) (GT,VY) , (GT,VZ), (GT,WA) (GU,VB) , (GU,VC), (GU, VD) (GU,VH) , (GU,VI), (GU, VJ) (GU,VN), (GU,VO), (GU, VP) (GU,VT) , (GU,VU), (GU,VV) (GU,VZ), (GU,WA), (GU,WB) (GV,VC), (GV,VD) , (GV, VE) (GV,VI), (GV,VJ), (GV,VK) (GV,VO), (GV,VP), (GV,VQ) (GV,VU), (GV,VV), (GV,VW) (GVWA), (GV,WB), (GV,WC), (GW, VD) , (GW,VE), (GW, VF) (GW, VJ) , (GW,VK), (GW,VL) (GW, VP) , (GW,VQ), (GW,VR) (GW,VV), (GW,VW), (GW,VX) (GW,WB), (GW, WC) , (GX,VA) (GX, VE) , (GX,VF), (GX,VG) (GX,VK), (GX,VL), (GX,VM) (GX,VQ) , (GX,VR), (GX,VS) (GX,VW), (GX,VX), (GX,VX) (GS, VC) , (GS,VD), (GS,VE) (GS,VI), (GS, VJ) , (GS,VK) (GS,VO), (GS,VP), (GS,VQ) (GS,VU), (GS,VV), (GS,VW) (GS,WA), (GS,WB), (GS,WC) (GT,VD), (GT,VE), (GT,VF) (GT, VJ) , (GT,VK), (GT,VL) (GT,VP), (GT,VQ) , (GT, VR) (GT,VV), (GT,VW), (GT,VX) (GT,WB), (GT,WC), (GU, VA) (GU,VE), (GU,VF), (GU,VG) (GU,VK), (GU,VL), (GU,VM) (GU,VQ), (GU,VR), (GU,VS) (GU,VW), (GU,VX), (GU,VY) (GU,WC), (GV,VA), (GV,VB) (GV,VF) , (GV,VG), (GV,VH) (GV,VL), (GV,VM), (GV, VN) (GV,VR), (GV,VS), (GV,VT) (GV,VX), (GV,VY), (GV,VZ) (GW,VA), (GW,VB) , (GW,VC) (GW,VG), (GW,VH), (GW,VI) (GW,VM), (GW, VN) , (GW,VO) (GW,VS) , (GW,VT), (GW,VU) (GW,VY), (GW,VZ), (GW,WA) (GX, VB) , (GX,VC), (GX,VD) (GX,VH), (GX,VI), (GX, VJ) (GX, VN) , (GX,VO), (GX,VP) (GX,VT), (GX,VU), (GX,VV) (GX,VZ) , (GY,WA), (GX,WB) 84 (GX,WC), (GY,VA), (GY,VF), (GY,VG), (GY,VL) , (GY,VM) , (GY,VR), (GY,VS), (GY,VX), (GY,VY), (GZ,VA) , (GZ,VB), (GZ,VG), (GZ,VH), (GZ,VM) , (GZ,VN), (GZ,VS), (GZ,VT), (GZ,VY) , (GZ,VZ) , (HA,VA), (HA,VF) , (HA,VG) , (HA,VL), (HA,VM), (HA,VR), (HA,VS), (HA,VX), (HA,VY), (HB,VA) , (HB,VB), (HB,VG), (HB,VH), (HB,VM), (HB, VN) , (HB,VS), (HB,VT), (HB,VY), (HB,VZ), (HC,VA), (HC,VB), (HC,VF), (HC,VG), (HC,VL), (HC,VM), (HC,VR), (HC,VS), (HC,VX), (HC,VY), (HD,VC), (HD,VD), (HD,VI), (HD,VJ), (HD,VO), (HD,VP), (GY,VB), (GY,VC), (GY,VH), (GY,VI), (GY,VN), (GY,VO), (GY,VT), (GY,VU), (GY,VZ), (GY,WA), (GZ,VC), (GZ,VD), (GZ,VI), (GZ,VJ), (GZ,VO), (GZ,VP), (GZ,VU), (GZ,VV), Z, WA) , (GZ ,WB), (GZ (HA,VB), (HA,VC) , (HA,VH), (HA,VI), (HA,VN), (HA,VO), (HA,VT), (HA,VU), (HA,VZ), (HA,WA), (HB,VC), (HB,VD), (EB,VI), (HB,VJ), (HB,VO), (HB,VP), (HB,VU), (HB,VV), (HB,WA), (HB,WB), (HC,VB), (HC,VC), (HC,VH), (HC,VI), (HC,VN), (HC,VO), (HC,VT), (HC,VU), (HC,VZ), (HC,WA), (HD,VE), (HD,VF), (HD,VK), (HD,VL), (HD,VQ), (HD,VR), (GY, VD) , (GY,VE) (GY, VJ) , (GY,VK) (GY,VP), (GY,VQ) (GY,VV), (GY,VW) (GY,WB), (GY,WC) (GZ,VE), (GZ,VF) (GZ,VK), (GZ,VL) (GZ,VQ) , (GZ,VR) (GZ,VW), (GZ,VX) WC) , (HA,VD) , (HA,VE) (HA, VJ) , (HA,VK) (HA,VP), (HA,VQ) (HA,VV), (HA,VW) (HA,WB), (HA,WC) (HS,VE), (HB,VF) (HB,VK), (HB,VL) (HB,VQ), (HB,VR) (HB,VW), (HB, VX) (HB,WC), (HC,VA) (HC,VD), (HC,VE) (HC, VJ) , (HC,VK) (HC,VP), (HC,VQ) (HC,VV), (HC, VW) (HC,WB), (HC,WC) (HD,VG), (HD, VH) (HD,VM), (HD, VN) (HD,VS), (HD,VT) 85 (HD,VU) , (HD,WA), (HE,VD), (HE, VJ) , (HE,VP), (HE, W) , (HE,WB), (HF,VE), (HF,VK), (HF,VQ), (HF,VW), (HF,WC), (HG,VF), (HG,VL) , (HG,VR), (HG,VX), (HH,VA), (HH,VG), (HH,VM) , (HH,VS), (HH,VY), (Hl,VB), (Hl,VH), (HI,VN), (HI,VT) , (HI,VZ) , (HJ,VC), (Η J, VI) , (ΗJ,V0), (HD, W) , (HD,WB), (HE,VE), (HE,VK), (HE,VQ), (HE,VW), (HE,WC), (HF,VF), (HF,VL), (HF,VR), (HF,VX), (HG,VA), (HG,VG), (HG,VM) , (HG,VS), (HG,VY), (HH,VB), (HH,VH), (HH,VN), (HH,VT) , (HH,VZ) , (HI,VC) , (HI,VI) , (HI,VO) , (HI,VU) , (Hl,WA), (ΗJ,VD), (Η J, VJ) , (Η J, VP ) , (HD,VW), (HD,WC), (HE,VF), (HE,VL) , (HE,VR), (HE,VX) , (HF,VA), (HF,VG), (HF,VM) , (HF,VS) , (HF,VY), (HG,VB), (HG,VH), (HG,VN), (HG,VT), (HG,VZ), (HH,VC) , (HH,VI) , (HH,VO) , (HH,VU) , (HH,WA), (ΗI,VD), (ΗΙ, VJ) , (HI,VP), (ΗI, V V) , (ΗΙ,WB), (ΗJ,VE), (ΗJ,VK), (ΗJ,VQ), (HD,VX), (HE,VA), (HE,VG), (HE,VM), (ΗΕ,VS), (HE,VY), (HF,VB), (HF,VH), (HF,VN), (HF,VT), (HF,VZ), (HG,VC), (HG,VI), (HG,V0), (HG,VU), (HG,WA), (ΗΗ,VD), (HH,VJ), (HH,VP), (HH,VV) , (HH,WB), (ΗΙ,VE), (ΗΙ,VK), (ΗΙ,VQ), (ΗΙ,VW), (ΗΙ,WC), (ΗJ,VF), (ΗJ,VL), (Η J, VR) , (HD,VY) , (HE,VB), (HE,VH), (HE,VN), (HE,VT), (HE,VZ), (HF,VC), (HF,VI), (HF,V0), (HF,VU), (HF,WA), (HG,VD), (HG, VJ) , (HG,VP), (HG, W) , (HG,WB), (HH,VE), (HH,VK), (HH,VQ), (HH,VW), (HH,WC), (ΗI,VF), (ΗΙ,VL), (HI,VR) , (ΗΙ,VX), (Η J, VA) , (ΗJ,VG), (Η J,VM) , (HJ, VS) , (HD,VZ), (HE,VC), (HE,VI), (HE,V0), (HE,VU), (HE,WA), (HF,VD), (HF, VJ) , (HE,VP), (HF,VV), (HF,WB), (HG,VE), (HG,VK), (HG,VQ), (HG,VW), (HG,WC), (HH,VF), (HH,VL), (HH,VR) , (HH,VX), (ΗΙ,VA), (ΗΙ,VG), (ΗI,VM), (ΗΙ,VS), (HI,VY) , (ΗJ,VB), (ΗJ,VH), (HJ,VN), (ΗJ,VT), 86 (HJ,VU), (HJ,VV), (HJ, VW) , (HJ,VX), (HJ,VY), (HJ,VZ), (HJ, WA) , (HJ,WB), (HJ,VC), (HK,VA), (HK,VB), (HK,VC), (HK,VD), (HK,VE), (HK,VF), (HK,VG), (HK,VH), (HK,VI), (HK,VJ) , (HK,VK), (HK,VL), (HK,VM), (HK, VN) (Hk,VO) , (HK,VP), (HK,VQ), (HK,VR), (HK,VS), (HK,VT), (HK,VU), (HK,VV) , (HK,VW), (HK,VX), (HK,VY), (HK,VZ), (HK,WA), (HK,WB), (HK,WC), (HL,VA), (HL,VB), (HL,VC), (HL,VD), (HL,VE), (HL,VF), (HL,VG), (HL,VH), (HL,VI), (HL,VJ), (HL,VK), (HL,VL), (HL,VM), (HL,VN), (HL,VO), (HL,VP), (HL,VQ), (HL,VR), (HL,VS), (HL,VT), (HL,VU), (HL,VV), (HL,VW), (HL,VX), (HL,VY), (HL,VZ), (HL,WA), (HL, WB) , (HL,WC), (HM,VA), (HM,VB), (HM,VC), (HM,VD) , (HM,VE), (HM,VF), (HM,VG), (HM,VH), (HM,VI), (HM, VJ) , (HM,VK), (HM,VL), (HM,VW), (HM,VN), (HM,VO), (HM,VP), (HM,VQ), (HM,VR), (HM,VS), (HM,VT), (HM,VU), (HM,VV), (HM,VW), (HM,VX), (HM,VY), (HM,VZ), (HM,WA), (HM,WB), (HM, WC) , (HN,VA), (HN, VB) , (HN,VC), (HN,VD), (HN, VE) , (HN,VF), (HN,VG), (HN,VH), (HN,VI), (HN,VJ), (HN,VK), (HN,VL), (HN,VM), (HN, VN) , (HN,VO), (HN,VP), (HN,VQ), (HN,VR), (HN,VS), (HN,VT), (HN,VU), (HN, VV) , (HN,VW), (HN,VX), (HN,VY), (HN,VZ), (HN,WA), (HN, WB) , (HN, WC) , (HO, VA) , (HO ,VB), (HO ,VC), (HO ,VD), (HO, VE) , (HO, VF) , (HOVG), (HO,VH), (HO,VI), (HO,VJ), (HO,VK), (HO,VL), (HO.VM), (HO, VN) , (HO,VO), (HO,VP), (HO ,VQ) , (HO,VR), (HO,VS), (HO,VT), (HO,VU), (HO,VV), (HO,VW), (HO,VX), (HO,VY), (HO,VZ), (HO,WA), (HO,WB), (HO,WC), (HP,VA), (HP,VB), (HP,VC), (HP, VD) , (HP,VE), (HP,VF), (HP,VG), (HP,VH), (HP,VI), (HP,VJ), (HP,VK), (HP,VL), (HP,VM), (HP, VN) , (HP,VO), (HP,VP) , (HP,VQ), (HP,VR), (HP,VS), (HP,VT), (HP,VU), 87 (HP,VV) , (ΗΡ,VW), (ΗΡ,VX) (ΗΡ, WB) , (ΗΡ,WC), (HQ,VA) (HQ,VE), (HQ,VF), (HQ,VG) (HQ,VK), (HQ,VL), (HQ,VM) (HQ,VQ) , (HQ,VR), (HQ,VS) (HQ,VW), (HQ,VX), (HQ,VY) (HQ,WC) , (HR,VA), (HR,VB) (HR,VF), (HR,VG), (HR,VH) (HR,VL), (HR,VM), (HR,VN) (HR,VR), (HR,VS), (HR,VT) (HR,VX) , (HR,VY), (HR,VZ) (HS,VA), (HS,VB), (HS,VC) (HS, VG) , (HS,VH), (HS,VI) (HS,VM), (HS, VN) , (HS,V0) (HS,VS), (HS,VT), (Η S,VU) (HS,VY) , (HS,VZ), (HS,WA) (ΗΤ,VB), (HT,VC) , (ΗΤ,VD) (HT,VH) , (ΗΤ,VI), (ΗΤ, VJ) (ΗΤ,VN), (HT,VO) , (ΗΤ,VP) (HT,VT) , (HT,VU) , (ΗΤ,VV) (HT,VZ) , (ΗΤ,WA), (ΗΤ,WB) (HU,VC) , (HU,VD), (HU,VE) (HU,VI), (HU, VJ) , (HU,VK) (HU,VO), (HU,VP), (HU,VQ) (HU,VU), (HU, W) , (HU,VW) (HU,WA), (HU,WB), (HU,WC) (HV,VD), (HV,VE), (HV,VF) (HV, VJ) , (HV,VK), (HV,VL) (HV,VP), (HV,VQ), (HV,VR) (HP,VY), (HP,VZ) , (ΗΡ, WA) (HQ,VB), (HQ,VC), (HQ,VD) (HQ,VH), (HQ,VI), (HQ,VJ) (HQ,VN), (HQ,V0), (HQ,VP) (HQ,VT), (HQ,VU), (HQ,VV) (HQ,VZ), (HQ,WA), (HQ, WB) (HR,VC), (HR,VD), (HR,VE) (HR,VI), (HR, VJ) , (HR,VK) (HR,V0), (HR,VP), (HR,VQ) (HR,VU), (HR,VV), (HR,VW) (HR,WA), (HR,WB), (HR,WC) (HS,VD), (HS,VE), (HS,VF) (HS , VJ) , (HS,VK), (HS,VL) (HS,VP), (HS,VQ), (HS,VR) (HS,VV), (HS,VW), (HS,VX) (HS,WB), (HS,WC), (ΗΤ,VA) (ΗΤ,VE), (HT,VF) , (ΗΤ,VG) (HT,VK) , (HT,VL) , (ΗΤ,VL) (ΗΤ,VQ), (HT,VR) , (ΗΤ,VS) (ΗΤ,VW), (HT,VX) , (ΗΤ,VY) (ΗΤ,WC), (HU,VA), (HU, VB) (HU,VF), (HU,VG), (HU,VH) (HU,VL), (HU,VM), (HU,VN) (HU,VR), (HU,VS), (HU,VT) (HU,VX) , (HU,VY), (HU,VZ) (HV,VA), (HV,VB) , (HV,VC) (HV,VG), (HV,VH) , (HV,VI) (ΗV,VM) , (HV,VN), (HV,V0) (HV,VS), (HV,VT), (HV,VU) - 88 - (ΗV,VV), (HV,VW), (HV,VX), (HV,VY), (HV,VZ) , (HV,WA) (HV,WB), (HV,WC), (HW,VA), (HW,VB), (HW,VC), (HW,VD) (HW,VE), (HW,VF), (HW,VG), (HW,VH), (HW,VI), (HW,VJ) (HW,VK), (HW,VL), (HW,VM), (HW,VN), (HW,V0), (HW, VP) (HW,VQ), (HW,VR), (HW,VS), (HW,VT), (HW,VU), (HW,VV) (HW,VW), (HW,VX), (HW,VY), (HW,VZ), (HW,WA), (HW, WB) (HW,WC), (ΗΧ,VA), (ΗΧ,VB), (HX,VC) , (ΗΧ,VD), (ΗΧ,VE) (ΗΧ,VF), (ΗΧ,VG), (ΗΧ,VH), (ΗΧ,VI), (ΗΧ, VJ) , (ΗΧ,VK) (ΗΧ,VL), (ΗΧ,VM), (ΗΧ,VN), (ΗΧ,V0), (HX,VP), (ΗΧ,VQ) (ΗΧ,VR), (ΗΧ,VS), (ΗΧ,VT), (HX,VU) , (HX,VV) , (ΗΧ,VW) (ΗΧ,VX), (HX,VY) , (ΗΧ,VZ), (ΗΧ,WA), (ΗΧ,WB), (ΗΧ,WC) (ΗΥ,VA), (ΗΥ,VB), (HY,VC) , (ΗΥ,VD), (ΗΥ,VE), (ΗΥ,VF) (ΗΥ,YG), (ΗΥ,VH), (HY,VI) , (ΗΥ, VJ) , (HY,VK) , (ΗΥ,VL) (ΗΥ,VM), (ΗΥ,VN), (HY,VO) , (HY,VP), (ΗΥ,VQ), (ΗΥ,VR) (ΗΥ,VS), (HY,VT) , (HY,VU) , (HY,VV) , (ΗΥ,VM), (ΗΥ,VX) (HY,VY) , (HY,VZ) , (ΗΥ,WA), (ΗΥ,WB), (ΗΥ,WC), (ΗΖ,VA) (ΗΖ,VB), (HZ,VC) , (ΗΖ,VD), (ΗΖ,VE), (ΗΖ,VF), (ΗΖ,VG) (ΗΖ,VH), (HZ,VI) , (ΗΖ , VJ) , (ΗΖ,VK), (ΗΖ,VL), (ΗΖ,VM) (HZ,VN), (ΗΖ,V0), (HZ,VP), (ΗΖ,VQ), (HZ,VR) , (ΗΖ,VS) (HZ,VT) , (HZ,VU) , (Η Ζ , V V) , (ΗΖ,VW), (ΗΖ,ΥΧ) , (ΗΖ,VY) (ΗΖ,ΥΖ) , (ΗΖ,WA), (ΗΖ,WB), (ΗΖ ,WC) , (ΙΑ,VA), (ΙΑ,VB), (IA,VC) , (ΙΑ,VD) ί (ΙΑ,VE) (IA,VF) , (ΙΑ,VG), (ΙΑ,VH), (ΙΑ,VI), (ΙΑ, VJ) ί (ΙΑ,VK) (ΙΑ,VL), (ΙΑ,VM), (ΙΑ,VN), (IA,VO) , (IA,VP) f (ΙΑ,VQ) (ΙΑ,VR), (ΙΑ,VS), (IA,VT) , (IA,VU) , (ΙΑ,VV) ί (ΙΑ,VW) (IA,VX) , (IA,VY) , (IA,VZ) , (ΙΑ,WA), (ΙΑ,WB) ί (ΙΑ,WC) (ΙΒ,VA), (ΙΒ,VB), (IB,VC) , (ΙΒ,VD), (ΙΒ,VE) ί (ΙΒ,VF) (ΙΒ,VG), (ΙΒ,ΥΗ), (ΙΒ,ΥΙ) , (ΙΒ, VJ) , (ΙΒ,VK) ί (ΙΒ,VL) 89 (IB,VW), (IB,VN), (IB,VO), (IB,VS) , (IB,VT), (IB,VU), (IB,VY), (IB,VZ), (IB,WA), (IC,VA), (IC,VB), (IC,VB), (IC,VF), (IC,VG), (IC,VH), (IC,VL), (IC, VW, (IC,VN), (IC, VR) , (IC,VS) , (IC,VT) , (IC,VX) , (IC,VY) , (IC,VZ) , (ID,VC), (ID,VD), (ID,VE), (ID,VI), (ID, VJ) , (ID,VE), (ID,VO), (ID,VP), (ID,VQ), (ID,VU), (ID, V V) , (ID,VW), (ID,WA), (ID,WB), (ID,WC), (IE,VD), (IE,VE), (IE,YF), (IE, VJ) , (IE,VK), (IE,VL), (IE,VP), (IE,VQ), (IE,VR), (IE, W) , (IE,VW), (IE,VX), (IE, WB) , (IE,WC), (IF,VA) (IF,VE), (IF,VF), (IF, VG) ( (IF,VK), (IF,VL), (IF,VM), (IF,VQ) , (IF,VR), (IF,VS), (IF,VW), (IF,VX), (IF,VY), (IF,WC) , (IG,VA) , (IG,VB) , (IG,VF), (IG,VG), (IG,VH), (IG,VL), (IG,VM), (IG,VN), (IG,VR), (IG,VS), (IG,VT), (IG,VX), (IG,VY), (IG,VZ), (IH, VA) , (IH,VB), (IH,VC), (IH,VG), (IH,VH), (IH,VI), (IB,VP) , (IB,VQ), (IB,VR), (IB, V V) , (IB,VW), (IB,VX), (ΙΒ,ΧΒ), (IB,WC), (IC,VA), (IC,VC) , (IC,VD), (IC,VE), (IC,VI) , (IC,VJ) , (IC,VK), (IC,VO), (IC,VP), (IC,VQ), (IC,VU) , (IC,VV) , (IC,VW) , (IC,WA), (IC,WB), (IC,WC) , (ID,VF), (ID, VG) , (ID,VH), (ID,VL), (ID,VM), (ID,VN), (ID,VR), (ID,VS), (ID,VT), (ID,VX), (ID,VY), (ID,VZ), (ΙΕ,VA), (ΙΕ,VB), (IE,VC), (IE,VG), (IE,VH), (ΙΕ,VI), (ΙΕ,VM), (IE,VN), (IE,VO), (IE,VS), (IE,VT), (IE,VU), (IE,VY), (ΙΕ,VZ), (IE,WA), (IFVB), (IF,VC), (IF,VD), (IF,VH), (IF,VI), (IF, VJ) , (IF,VN), (IF,VO), (IF,VP), (IF,VT), (IF,VU), (IF,VV), (IF,VZ), (IF,WA), (IF,WB), (IG,VC), (IG,VD) , (IG,VE), (IG,VI), (IG, VJ) , (IG,VK), (IG,VO), (IG,VP), (IG,VQ), (IG,VU), (IG,VV), (IG,VW), (IG,WA), (IG,WB), (IG,WC), (IH,VD), (IΗ,VE), (IΗ,VF), (IH, VJ) , (IH,VK), (IH,VL), 90 (IΗ,VM) , (IΗ,VN), (ΙΗ,VO) (IH,VS) , (IH,VT) , (ΙΗ,VU) (IH,VY) , (IH,VZ) , (ΙΗ,WA) (II,VB), (II,VC), (II,VD) (II,VH), (II,VI), (II, VJ) (II,VN), Ο > Η Η (II,VP) (II,VT), (II,VU), (Ιΐ,νν) (II,VZ), (II, WA) , (II,WB) (IJ,VC), (IJ,VD), (IJ,VE) (IJ,VI), (IJ,VJ) , (IJ, VK) (IJ,VO), (IJ,VP) , (IJ,VQ) (υ,νυ), (IJ,VV) , (IJ,VW) (IJ,WA), (IJ, WB) , (IJ,WC) (ΙΚ,VD), (ΙΚ, VE), (ΙΚ,VF) (IK,VJ) , (ΐκ,νκ), (ΙΚ,VL) (ΐκ,νρ), (ΙΚ,VQ), (ΙΕ,VR) (ΙΚ,νν) , (IK,VW) , (ΙΚ,VX) (IΚ,WB), (IK,WC) , (IL,VA) (IL,VE), (IL, VF) , (IL,VG) (IL,VK) , (IL, VL) , (IL,VM) (TL,VQ), (IL, VR) , (IL,VS) (IL,VW) , (IL, VX) , (IL,VY) (IL,WC), (ΙΜ,VA), (ΙΜ,VB) (ΙΜ,VF), (ΙΜ,VG), (ΙΜ,VH) (ΙΜ,VL), (ΙΜ,VM), (ΙΜ,VN) (ΙΜ,VR), (ΙΜ,VS), (ΙΜ,VT) (IM,VX) , (IM,VY) , (ΙΜ,VZ) (IN, VA) , (IN, VB) , (IN,VC) (IN,VG), (ΙΝ,ΥΗ), (IN, VI) (IH,VP), (ΙΗ,VQ), (ΙΗ,VR) (IH,VV) , (ΙΗ,VW), (ΙΗ,VX) (ΙΗ,WB), (ΙΗ,WC), (II,VA) (II,VE), (II,VF), (II,VG) (II,VK) , (II,VL), (II,VM) (II,VQ), (II,VR), (II,VS) (II, VW) , (Ιΐ,νχ) , (II,VY) (II,WC), (IJ,VA), (IJ,VB) (IJ,VF), (IJ, VG) , (IJ,VH) (IJ,VL), (IJ, VM) , (IJ,VN) (IJ,VR), (IJ,VS) , (υ,ντ) (IJ,VX) , (IJ,VY) , (IJ,VZ) (ΙΚ,VA), (IΚ,VB), (ΙΚ,VC) (ΙΚ,VG), (ΙΚ,VH), (ΙΚ,νΐ) (ΙΚ,VM), (ΙΚ,VN), (ΙΚ,VO) (IK,VS) , (ΐκ,ντ), (ΙΚ,VU) (ΙΚ,νΥ) , (ΐκ,νζ), (ΙΚ,WA) (IL,VB), (IL,VC), (IL,VD) (IL,VH), (IL,VI), (IL, VJ) (IL,VN), (IL,VO), (IL,VP) (IL,VT), (IL,VU), (IL,VV) (IL,VZ), (IL,WA), (IL,WB) (IM,VC) , (ΙΜ,VD), (ΙΜ,VE) (IM,VI) , (ΙΜ, VJ) , (ΙΜ,VK) (IM,VO) , (IM,VP), (ΙΜ,VQ) (IM,VU) , (IM,VV) , (ΙΜ,VW) (ΙΜ, WA) , (ΙΜ,WB), (ΙΜ,WC) (IN,VD), (IN,VE), (IN, VF) (IN, VJ) , (IN,VK) , (IN,VL) 91 (IN,VM), (IN,VN), (IN,V0), (IN,VP), (IN,VQ), (IN,VR), (IN,VS), (IN,VT), (IN,VU), (IN,VV), (IN,VW), (IN,VX), (IN,VY), (IN,VZ), (IN,WA), (IN,WB), (IN,WC), (10,VA), (10,VB), (10,VC), (10,VD), (10,VE), (I 0,VF), (10,VG), (10,VH), (10,VI), (10, YJ) , (10,VK), (10;VL), (10 , VM) , (I 0, VN) , (10,VO), (10,VP), (10,VQ), (10,VR), (10,VS), (10,VT), (10,VU), (I 0,VV) , (10,VW), (10,VX) , (10,VY), (10,VZ), (10,WA), (10,WB), (10,WC), (IP,VA), (IP,VB), (IP,VC), (IP,VD), (IP,VE), (IP,VF), (IP,VG), (IP,VH), (IP,VI), (IP,VJ) , (IP,VK), (IP,VL), (IP,VM), (IP,VN), (IP,V0) , (IP,VP), (IP,VQ), (IP,VR), (IP,VS) , (ΐρ,ντ), (ΙΡ,νυ), (IP,W) , (IP,VW) , (IPVX, (IP,VY) , (ΐρ,νζ), (IP,WA) , (IP,WB), (IP,WC), (IQ,VA), (IQ,VB), (IQ,VC), (IQ,VD) , (IQ,VE), (IQ,VF), (IQ,VG), (IQ,VH), (IQ,VI) , (IQ, VJ) , (IQ,VK), (IQ, VL) , (IQ,VM), (IQ,VN), (IQ,V0), (IQ,VP), (IQ, VQ) , (IQ,VR), (IQ,VS) , (IQ,VT) , (IQ,VU), (IQ, W) , (IQ, VW) , (IQ,VX) , (IQ,VY) , (IQ,VZ) , (IQ,WA), (IQ,WB) , (IQ,WC) , (IR,VA), (IR,VB), (IR,VC), (IR,VD), (IR,VE), (IR,VF), (IR,VG), (IR,VH), (IR,VD), (IR, VJ) , (IR,VK), (IR,VL), (IR,VM) , (IR,VN), (IR,VO), (IR,VP), (IR,VQ), (IR,VR), (IR,VS) , (IR,VT), (IR,VU), (IR,VV), (IR,VW), (IR,vx), (IR,VY) , (IR,VZ), (IR,WA), (IR,WB), (IR,WC), (IS,VA, (IS,VB), (IS,VC), (IS,VD), (IS,VE), (IS,VF), (IS,VG), (IS,VH), (IS,VI), (IS,VJ) , (IS,VK) , (IS,VI), (IS,VM), (IS,VN), (IS,VO) , (IS,VP), (IS,VQ), (IS,VR), (IS,VS) , (IS,VT) , (IS,VU), (IS,VV) , (IS,VW), (IS,VX) , (IS,VY) , (IS,VZ) , (IS,WA), (IS,WB), (IS,WC), (IT,VA) , (IT,VB), (IT,VC) , (IT,VD), (IT,VE), (dT,VF), (IT,VG) , (IT,VH), (ΙΤ,νΐ) , (IT, VJ) , (IT,VK) , (IT,VL), 92 (IΤ,VM) , (IΤ,VN), (ΐτ,νο), (IT,VS) , (ΐτ,ντ), (ΙΤ,νυ) , (ΙΤ,νΥ) , (ΙΤ,νΖ) , (ΙΤ,WA), (IU,VB), (ΐυ,νο , (ΐυ,νϋ), (IU,VH), (ΐυ,νΐ) , (IT,VJ) , (IU,VN), (ΐυ,νο), (ΐυ,νρ), (IU,VT), (ΐυ,νυ) , (ΐυ,νν), (IU,VZ), (IU,WA), (IU,WB), (IV,VC), (IV,VD), (IV,VE), (IV,VI), (IV, VJ) , (ΐν,νκ) , (IV,V0), (IV,VP), (IV,VQ), (IV,VU), (ΐν,νν) , (IV,VW) , (IV,WA), (IV,WB), (IV,WC), (IW,VD), (IW,VE), (IW,VF), (IW,VJ) , (IW,VK), (IW,VL), (IW,VP) , (IW,VQ), (IW,VR), (IW, VV) , (IW,VW), (IW,VX), (IW,WB), (IW,WC), (IX,VA), (IX,VE), (IX,VF), (IX,VG), (IX,VK), (IX,VL), (IX,VM), (IX,VQ), (IX,VR), (IX,VS), (IX,VW), (IX,VX), (IX,VY), (IX,WC), (IΥ,VA), (IΥ,VB), (IV,VF), (IY,VG), (IΥ,VH), (ΙΥ,VL), (IΥ,VM), (IΥ,VN), (IΥ,VR), (IY,VS) , (IY,VT) , (ΐγ,νχ), (ΙΥ,νΥ) , (ΐγ,νζ), (ΙΖ,VA), (IΖ,VB), αζ,νο , (ΙΖ, VG) , (IΖ,VH), (ΙΖ,νΐ) , (ΙΤ,νΡ), (ΙΤ,VQ), (ΙΤ,VR] (ΙΤ,νν) , (IT,VW), (ΙΤ,VX) (IΤ,WB), (IT,WC) , (IU,VA) (IU,VE), (IU,VF), (IU,VG) (ΐυ,νκ), (ΙΤ,νΐ) , (IU,VM) (IU,VQ), (IU,VR), (IU,VS) (IU,VW), (ΐυ,νχ), (Ιϋ,νγ) (IU,WC), (IV,VA), (IV,VB) (IV,VF), (IV,VG), (IV,VH) (IV,VL), (IV,VM), (IV,VN) (IV,VR), (IV,VS), (IV,VT) (ΐν,νχ), (ΐν,νγ), (IV,VZ) (IW,VA), (IW,VB), (IW,VC) (IW,VG), (IW,VH), (IW,VT) (IW,VM), (IW,VN), (IW,VO) (IW,VS), (IW,VT) , (IW,VU) (IW,VY) , (IW, VZ) , (IW,WA) (IX,VB), (IX,VC), (IX,VD) (IX,VH), (IX,VI), (IX, VJ) (IX,VN), (IX,V0), (IX,VP) (IX,VT), (IX,VU), (IX,VV) (IX,VZ), (IX,WA), (IX,WB) (IV,VC), (ΙΥ,VD), (ΙΥ,VE) (ΙΥ,νΐ) , (IY,VJ), (ΐγ,νκ) (ΙΥ,νΟ) , (ΙΥ,νΡ), (ΙΥ,VQ) (ΙΥ,νυ) , (ΙΥ,νν) , (ΙΥ,VW) (ΙΥ,WA), (IΥ,WB), (ΙΥ,WC) (ΙΖ,VD), (IΖ,VE), (IΖ,VF) (ΙΖ,VJ), (ΙΖ,νΥ) , (ΙΖ,VL) 93 (IZ, VM) , (IΖ, VN) , (IZ,VO), (IZ,VP), (IZ,VQ), (IZ,VR), (IZ,VS), (IZ,VT), (ΙΖ,νυ), (ΙΖ,νν), (IZ,VW), (ΐζ,νχ), (IZ,VY), (ΐζ,νζ), (ΙΖ,WA), (IΖ,WB), (IZ.WC), (JA, VA) , (JA, VB) (JA,VF), (JA,VG), (JA,VH) (JA,VL), (JA, VM) , (JA, VN) (JA,VR), (JA,VS), (JA,VT) (JA,VX), (JA,VY), (JA,VZ) (JB,VA), (JB,VB), (JB,VC) (JB,VG), (JB,VH), (JB,VI) (JB,VM), (JB,VN), (JB,VO) (JB,VS), (JB,VT), (JB,VU) (JB,VY), (JB,VZ), (JB,WA) (JC,VA), (JC,VB), (JC,VB) (JC,VF), (JC,VG), (JC,VH) (JC,VL), (JC,VM), (JC,VN) (JC,VR), (JC,VS), (JC,VT) (JC,VX), (JC,VY), (JC,VZ) (JD,VC), (JD ,VD) , (JD,VE) (JD,VI), (JD,VJ), (JD,VK) (JD,VO), (JD,VP), (JD,VQ) (JD,VU), (JD, W) , (JD,VW) (JD,WA), (JD,WB), (JD,WC) (JE,VD), (JE,VE), (JE,VF) (JE, VJ) , (JE,VK), (JE,VL) (JE,VP) , (JE,VQ), (JE, VR) (JE,VV), (JE,VW), (JE,VX) (JE,WB), (JE,WC) , (JF,VA) (JA,VC), (JA, VD) , (JA,VE) (JA,VI) , (JA, VJ) , (JA,VK) (JA, VO) , (JA,VP), (JA,VQ) (JA, VU) , (JA,VV), (JA, VW) (JA,WA), (JA, WB) , (JA,WC) (JB,VD), (JB,VE), (JB,VF) (JB, V J) , (JB,VK), (JB, VL) (JB,VP), (JB,VQ), (JB, VR) (JB,VV), (JB,VW), (JB,VX) (JB,WB), (JB,WC), (JC,VA) (JC,VC), (JC,VD), (JC,VE) (JC,VI), (JC,VJ) , (JC,VK) (JC,VO) , (JC,VP), (JC,VQ) (JC,VU), (JC,VV), (JC,VW) (JC,WA), (JC,WB), (JC,WC) (JD,VF), (JD,VG) , (JD,VH) (JD,VL), (JD,VM), (JD,VN) (JD,VR), (JD,VS), (JD,VT) (JD,VX), (JD,VY), (JD,VZ) (JE,VA), (JE,VB), (JE,VC) (JE,VG), (JE,VH), (JE,VI) (JE,VM), (JE, VN) , (JE,VO) (JE, V S) , (JE,VT), (JE, VU) (JE,VY), (JE,VZ), (JE, WA) (JF,VB), (JF,VC), (JF,VD) 94 94 (JF,VE), (JF,VK), (JF,VQ), (JF,VW), (JF,WC), (JG,VF), (JG,VL), (JG,VR), (JG,VX), (JH,VA), (JH,VG), (JH,VM), (JH,VS), (JH,VY), (JI,VB), (JI,VH), (JI,VN), (JI,VT), (JI,VZ), (JJ,VC) , (JJ,VI) , (JJ,VO) , (JJ,VU) , (JJ,WA), (JK,VD), (JK,VJ) , (JK,VP), (JK, W) , (JK,WB), (JF, VH) , (JF, . VN) , (JF, VT) , (JF, VZ) , (JG, VC) , (JG, VI) , (JG, VO) , (JG, VU) , (JG, . WA) , (JH, VD) , (JH, VJ) , (JH, VP) , (JH, VV) , (JH, . WB) , (JI, VE) , (JI, VK) , (JI, VQ) , (JI, . VW) , (JI, . WC) , (JJ, VF) , :jj, VL) (JJ, VR) , (JJ, VX) , (JK, VA) , (JK, VG) , (JK, VM) , (JK, VS) , (JK, VY) , (JL, VB) , (JF,VF), (JF,VL), (JF,VR), (JF,VX), (JG,VA), (JG,VG) , (JG,VM), (JG,VS), (JG,VY), (JH,VB), (JH,VH), (JH,VN), (JH,VT), (JH,VZ), (JI,VC), (JI,VI), (JI,VO), (JI,VU), (JI,WA), (JJ,VD), (JJ,VJ) , (JJ,VP), (JJ, W) , (JJ,WB), (JK,VE), (JK,VK), (JK,VQ), (JK,VW), (JK,WC), (JF,VG), (JF,VM), (JF,VS), (JF,VY), (JG,VB), (JG,VH), (JG,VN), (JG,VT), (JG,VZ), (JH,VC), (JH,VI), (JH,VO), (JH,VU), (JH,WA), (JI,VD), (JI,VJ) , (JI,VP), (JI,W), (JI,WB), (JJ,VE), (JJ, VK), (JJ, VQ) , (JJ, VW) , (JJ, WC) , (JK,VF), (JK,VL), (JK,VR), (JK,VX) , (JL,VA), (JF,VI), (JF,VO), (JF,VU), (JF,WA), (JG,VD), (JG, VJ) , (JG,VP), (JG,VV), (JG,WB), (JH,VE), (JH,VK), (JH,VQ), (JH,VW), (JH,WC), (JI,VF), (JI,VL), (JI,VR), (JI,VX) , (JJ, VA) , (JJ, VG) , (JJ,VM), (JJ,VS) , (JJ,VY), (JK,VB), (JK,VH), (JK, VN) , (JK,VT) , (JK,VZ), (JL,VC), (JF, V J) , (JF,VP), (JF,VV), (JF,WB), (JG,VE), (JG,VK), (JG,VQ), (JG,VW), (JG,WC), (JH,VF), (JH,VL), (JH,VR), (JH,VX), (JI,VA), (JI,VG), (JI,VM), (JI,VS), (JI,VY), (JJ,VB), (JJ,VH), (JJ,VN), (JJ,VT) , (JJ,VZ) , (JK,VC), (JK,VI), (JK,VO), (JK,VU), (JK,WA), (JL,VD), 95 (JL,VE), (JL,VF), (JL,VG), (JL,VK), (JL,VL), (JL,VM), (JL,VQ), (JL, VR) , (JL,VS), (JL,VW), (JL, VX) , (JL,VY), (JL,WC), (JM, VA) , (JM,VB), (JM, VF) , (JM,VG), (JM,VH), (JM,VL), (JM, VM) , (JM, VN) , (JM,VR), (JM,V S) , (JM,VT), (JM,VX), (JM,VY), (JM,VZ), (JN, VA) , (JN, VB) , (JN, VC) , (JN,VG), (JN,VH), (JN,VI), (JN, VM) , (JN,VN), (JN,VO), (JN,VS), (JN,VT)? (JN,VU), (JN,VY), (JN,VZ), (JN,WA), (JO,VB), (JO,VC), (J 0,VD)i (JO,VH), (JO,VI), (JO,VJ), (JO, VN) , (JO,VO), (JO,VP), 0,VT) , (JO,VU), (JO,VV), (JO,VZ), (JO, WA) , (J 0, WB) (JP,VC), (JP,VD), (JP,VE), (JP,VI), (JP,VJ), (JP,VK), (JP,VO), (JP,VP), (JP,VQ), (JP,VU), (JP,W) , (JP,VW), (JP, WA) , (JP,WB), (JP,WC), (JQ,VD), (JQ,VE), (JQ,VF), (JQ,VJ) , (JQ,VK), (JQ,VL), (JQ,VP), (JQ,VQ), (JQ,VR), (JQ,W), (JQ,VW), (JQ,VX), (JQ,WB), (JQ^WC), (JR' (JL,VH), (JL,VI), (JL,VJ), (JL,VN), (JL,VO), (JL,VP) , (JL,VT), (JL,VU), (JL,VV), (JL,VZ), (JL,WA), (JL,WB), (JM,VC), (JM,VD), (JM,VE), (JM, VI) , (JM, VJ) , (JM,VE), (JM,VO), (JM,VP), (JM,VQ), (JM,VU) , (JM,VV), (JM,VW), (JM, WA) , (JM,WB), (JM,WC), (JN,VD), (JN,VE), (JN,VF), (JN,VJ), (JN,VK), (JN,VL), (JN,VP), (JN,VQ), (JN,VR), (JN, VV) , (JN,VW), (JN,VX), (JN,WB), (JN,WC), (JO,VA), r (JO,VE), (JO,VF), (JO,VG), (JO,VK), (J 0,VL), (JO,VM), (JO,VQ), (JO, VR) , (JO ,VS), (J (JO,VW), (JO,VX) , (JO,VY), , (JO,WC), (JP, VA) , (JP,VB), (JP,VF), (JP,VG), (JP,VH), (JP,VL), (JP,VM), (JP,VN), (JP,VR), (JP,VS), (JP,VT), (JP,VX), (JP,VY) , (JP,VZ), (JQ,VA), (JQ,VB), (JQ,VC), (JQ,VG), (JQ/VH) , (JQ,VI), (JQ,VM), (JQ,VN), (JQ,VO), (JQ λ VS), (JQ,VT), (JQ,VU), (JQ,VY), (JQ,VZ) , (JQ,WA), (JR,VB), (JR,VC), (JR,VD), 96 (JR,VE), (JR,VK), (JR/· VQ) , (JR,VW), (JR,WC), (JS,VF), (JS,VL), (JS,VR), (JS,VX), (JT,VA), (JT,VG) , (JT,VM), (JT,VS), (JT,VY), (JU,VB), (JU,VH), (JU, VN) , (JU,VT), (JU,VZ), (JY/VC), (JV,VI), (JV,V0), (JV,VV), (JV, WB) , (JW,VE), (JW,VK), (JW,VQ), (JW, VW) , (JW,WC), (JR,VF), (JR,VL), (JR,VR) , (JR,VX), (JS,VA), (JS,VG), (JS,VM), (JS,VS), (JS,VY), (JT,VB), (JT,VH), (JT,VN), (JT,VT), (JT,VZ), (JU,VC), (JU,VI), (JU,V0), (JU,VU), (JU,WA), (JV,VD), (JV,VJ), (JV,VP), (JV, VW) , (JV,WC), (JW,VF), (JW,VL), (JW,VR), (JW, VX) , (JX,VA), (JR,VG), (JR,VM), (JR,VS) , (JR,VY) , (T S,VB) , (JS,VH), (JS,VN), (JS,VT) , (JS,VZ) , (JT,VC) , (JT,VI), (JT,VO) , (JT,VU), (JT,WA), (JU,VD), (JU,VJ), (JU,VP), (JU,VV), (JU,WB), (JV,VE), (JV,VK), (JV,VQ), (JV,VX) , (JW,VA), (JW,VG), (JW,VM), (JW,VS), (JW,VY), (JX,VB), (JR,VH), (JR,VN), (JR,VT), (JR,VZ), (JS,VC), (JS,VI), (JS,VO), (JS,VU), (JS,WA), (JT,VD), (JT,VJ) , (JT,VP), (JT,W), (JT,WB), (JU,VE), (JU,VK), (JU,VQ), (JU,VW), (JU,WC), (JV,VF), (JV,VL), (JV,VR), (JV,VY), (JW,VB), (JW,VH), (JW,VN), (JW,VT), (JW,VZ), (JX,VC), (JR,VI), (JR,VO), (JR,VU) , (JR,WA), (JS,VD), (JS,VJ) , (JS,VP), (JS,VV), (JS,WB), (JT,VE), (JT,VK), (JT,VQ), (JT,VW), (JT,WC), (JU,VF), (JU,VI), (JU,VR), (JU,VX), (JV,VA), (JV,VG), (JV,VM), (JV,VS) , (JV,VZ), (JW,VC), (JW,VI), (JW,VO), (JW,VU), (JW,WA), (JX,VD), (JR, V J) , (JR,VP), (JR, W), (JR,WB), (JS,VE), (JS,VK), (JS,VQ), (JS,VW), (JS,WC), (JT,VF), (JT,VL), (JT,VR), (JT,VX), (JU,VA), (JU,VG), (JU,VM), (JU,VS), (JU,VY), (JV,VB), (JV,VH), (JV,VN), (JV,VU), (JV,WA), (JW,VD), (JW, VJ) , (JW,VP), (JW,VV), (JW,WB), (JX,VE), 97 97 (JX, VG) , (JX,VH), (JX,VI) (JX,VM), (JX, VN) , (dX,VO) (JX,VS) , (JX,VT), (JX, VU) (JX,VY) , (JX,VZ) , (JX,WA) (JY,VB), (JY,VC) , (JY,VD) (JX,VH), (JY,VI) , (JY, VJ) (JY,VN), (JY,VO) , (JY,VP) (JY,VT), (JY,VU) , (JY,W) , (JT,VZ), (JY,WA), (JY,WB) (JZ,VC), (JZ,VD), (JZ,VE) (JZ,VI), (JZ,VJ) , (JZ,VK) (JZ,VO), (JZ,VP), (JZ,VQ) (JZ,VU), (JZ,W) , (JZ,VW) (JZ,WA), (JZ,WB), (JZ,WC), (JX,VF), (JX,VL), (JX,VR), (JX,VX), (JY,VA), (JT,VG), (JY,VM), (JY,VS), (JT,VY), (JZ,VB), (JZ,VH), (JZ, VN) , (JZ,VT), (JZ,VZ), (KA,VF), (KA,VI), (KA,VR), (KA,VX), (KB,VA), (KB,VG), (KB,VM), (KB,VS), (KB,VY), (KC,VA). (KC,VF), (KC,VL), (KC,VR) (KA,VA), (KA,VG), (KA,VM), (KA,VS), (KA,VY), (KB,VB), (KB,VH), (KB, VN) , (KB,VT), (KB,VZ) , (KC, VB) , (KC,VG), (KC,VM), (KC,VS) , (KA,VB), (KA,VH), (KA,VN), (KA,VT), (KA,VZ) , (KB,VC), (KB,VI), (KB,VO), (KB,VU), (KB,WA), (KC,VB), (KC,VH), (KC,VN), (KC,VT) , (KA,VC), (KA,VI), (KA,VO), (KA,VU), (KA,WA), (KB,VD), (KB,VJ), (KB,VP) , (KB,VV), (KB,WB), (KC,VC) , (KC,VI), (KC,VO) , (KC,VU) , (JX,VJ) , (JA, VP) , (JX,W) , (JX,WB), (JY,VE], (JY,VE), (JT,VQ), (JY,VW) , (JY,WC) , (JZ,VF), (JZ,VL), (JZ , VR) , (JZ,VX) , (KA,VD), (KA,VJ), (KA,VP), (KA,VV), (KA,WB), (KB,VE), (KB,VK), (KB,VQ), (KB,VW), (KB,WO), (KC,VD), (KC,VJ) , (KC,VP), (KC,VV) , (JX,VK), (JX,VQ), (JX,VW), (JX,WC), (JY,VF), (JY,VL), (JY, VR) , (JY,VX), (JZ, VA), (JZ,VG), (JZ,VM), (JZ,VS), (JZ,VY), (KA,VE), (KA,VK) , (KA,VQ), (KA,VW), (KA,WC), (KB,VF), (KB,VL, (KB,VR), (KB,VX) , (KC,VA), (KC,VE), (KC,VE), (KC,VQ), (EC,VW), 98 (KC,VX), (KC,VY) , (KC,VZ) (KD,VC), (KD,VD), (KD, VE) (KD,VI), (KD,VJ), (KD,VY) (KD,VO), (KD,VP), (KD,VQ) (KD,VU), (KD,VV), (KD,VW) (KD,WA), (KD, WB) , (KD,WC) (KE,VD), (KE,VE), (KE,VF) (KE, VJ) , (KE,VK), (KE,VL) (KE,VP) , (KE,VQ), (KE,VR) (KE, W) , (KE,VW), (KE,VX) (KE, WB) , (KE, WC) , (KF,VA) (KF,VE), (KF,VF), (KF,VG) (KF,VK) , (KF,VL), (KF,VM) (KP,VQ), (KF,VR), (KF,VS) (KF,VW) , (KF,VX), (KF,VY) (KF,WC), (KG,VA), (KG,VB) (KG,VF), (KG,VG), (KG,VH) (KG,VL), (KG,VM), (KG,VN) (KG,VR), (KG,VS), (KG,VT) (KG,VX), (KG,VY), (KG, VZ) (KH,VA), (KH,VB), (KH,VC) (KH,VG), (KH,VH), (KH,VI) (KH,VM), (KH, VN) , (KH,VO) (KH,VS), (KH,VT), (KH,VU) (KH,VY), (KH,VZ) , (KH,WA) (Kl,VB), (Kl,VC), (Kl,VD) (Kl, VH) , (Kl,VI) , (Kl, VJ) (KI,VN), o > H (KI,VP) (KI,VT) , (KI,VU) , (Kl,VV) (KC, WA) , (KC,WB), (KC,WC) (KD,VF), (KD,VG), (KD, VH) (KD,VL), (KD,VM), (KD, VN) (KD,VR), (KD,VS), (KD, VT) (KD,VX), (KD,VY), (KD,VZ) (KE,VA), (KE,VB), (KE,VC) (KE,VG), (KE,VH), (KE,VI) (KE,VM), (KE, VN) , (KE,VO) (KE,VS), (KE,VT), (KE, VU) (KE, V Y) , (KE,VZ), (KE, WA) (KF,VB), (KF,VC), (KF,VD) (KF,VH), (KF,VI), (KF,VJ) (KF,VN), (KF,VO), (KF, VP) (IK,VT) , (KF,VU), (KF, VV) (KF,VZ), (KF,WA), (KF, WB) (KG,VC), (KG,VD), (KG,VE) (KG,VI), (KG, VJ) , (KG,VK) (KG,VO), (KG,VP), (KG,VQ) (KG,VU), (KG,VV), (KG,VW) (KG,WA), (KG,WB), (KG,WC) (KH,VD), (KH,VE), (KH,VF) (KH,VJ), (KH,VK), (KH,VL) (KH,VP), (KH,VQ), (KH,VR) (KH,VV), (KH,VW), (KH,VX) (KH,WB), (KH,WC), (Kl,VA) (Kl,VE), (Kl,VF), (Kl,VG) (KI,VK) , (Kl,VL), (Kl,VM) (Kl,VQ), (Kl, VR) , (Kl,VS) (KI,VW) , (KI,VX) , (KI,VY) 99 (κι,νζ), (ΚΙ,WA), (ΚΙ,WB), (KI,WC), (ΚJ,VA), (KJ,VB), (KJ,VC) , (ΚJ,VD), (Κ J, VE) , (KJ,VF), (ΚJ,VG), (KJ,VH), (KJ,VI) , (KJ,VJ) , (KJ,VK) , (KJ,VO, (ΚJ,VM), (KJ,VN), (Ε J, V0) , (Ε J, VP) , (KJ, VQ) , (KJ,VR), (KJ,VS) , (KJ,VT) , (KJ,VU) , (KJ, W) , (KJ,VW), (E J, VX) , (KJ,VY) , (KJ,VZ) , (KJ, WA) , (KJ,WB), (KJ,WC) , (ΚΚ,VA), (ΚΚ,VB), (κκ,νο , (KK,VD) , (ΚΚ, VE) , (ΚΚ,VF), (ΚΚ,VG), (ΚΚ,VH), (ΚΚ,νΐ) , (KK,VJ) , (KK/VK), (ΚΚ,VL), (ΚΚ,VM), (ΚΚ,VN), (κκ,νο), (ΚΚ,νΡ) , (ΚΚ,VQ), (ΚΚ,VR), (KK,VS) , (κκ,ντ), (ΚΚ,νυ) , (ΚΚ,νν) , (ΚΚ,VW), (KK,VX) , (ΚΚ,νΥ), (κκ,νζ), (ΚΚ,WA), (ΚΚ,WB), (ΚΚ,WC), (KL,VA), (KL,VB), (KL,VC), (KL,VD), (KL,VE), (KL,VF), (KL,VG), (KL,VH), (KL,VI), (KL,VJ), (KL,VK), (KL,VL), (IL,VM), (KL,VN), (KL,VO), (KL,VP) , (KL,VQ), (KL,VR), (KL,VS), (KL,VT), (KL,VU), (KL,VV), (KL,VW), (KL,VX), (KL,VY), (KL,VZ), (KL,WA), (KL, WB) , (KL,WC), (KM,VA), (ΚΜ,VB), (KM,VC), (ΚΜ,VD), (ΚΜ,VE), (KM,VF), (KM,VG), (ΚΜ, VH) , (ΚΜ :, νΐ), (κμ , VJ) , (ΚΜ, VK) , (ΚΜ, VL) , (ΚΜ, VM) , (ΚΜ, VN) , (ΚΜ, VO) , (KM,VP) , (ΚΜ,VQ), (ΚΜ,VR), (KM,VS), (KM,VT) , (KM,VU), (KM,VV), (ΚΜ,VW), (KM,VX), (KM,VY) , (KM,VZ) , (ΚΜ,WA), (ΚΜ,WB), (ΚΜ,WC), (ΚΝ,VA), (ΚΝ,VB), (ΚΝ,VC), (ΚΝ, VD) , (ΚΝ,VE), (ΚΝ,VF), (ΚΝ,VG), (ΚΝ,VH), (ΚΝ,VI), (ΚΝ, VJ) , (ΚΝ, VK) , (ΚΝ,VL), (ΚΝ,VM), (ΚΝ,VN), (ΚΝ,VO), (KN,VP), (ΚΝ, VQ) , (ΚΝ,VR), (ΚΝ,VS), (KN,VT) , (ΚΝ,VU), (ΚΝ,VV), (ΚΝ, VW) , (ΚΝ,VX), (KN,VY) , (ΚΝ,VZ), (ΚΝ,WA), (ΚΝ,WB), (ΚΝ,WC), (ΚΟ,VA), (ΚΟ, VB) , (ΚΟ,νΟ , (ΚΟ,VD), (ΚΟ,VE), (ΚΟ,VF), (Κ 0,VG), (ΚΟ,VH), (ΚΟ,νΐ) , (ΚΟ, VJ) , (κο,νκ), (ΚΟ,VL), (ΚΟ,VM), (ΚΟ, VN) , (ΚΟ,νΟ) , (ΚΟ,νΡ), (KO,VQ) , (ΚΟ,VR), (KO,VS) , (κο,ντ), (ΚΟ,νυ) , (Κ Ο,νν) , (KO,VW), (κο,νχ), (ΚΟ,νΥ) , (κο,νζ), 100 (KO,WA), (KO,WB), (Κ 0,WC) (KP,VD), (ΚΡ,νΕ), (ΚΡ,VF), (KP,VJ) , (ΚΡ,νΚ), (ΚΡ,VL), (ΚΡ,νΡ), (ΚΡ,VQ), (ΚΡ,VR), (ΚΡ,νν), (KP,VW), (ΚΡ,νχ), (ΗΡ,WB), (KP,WC), (KQ,VA), (KQ,VE), (KQ,YF), (KQ,VG), (KQ,VK), (KQ,VL), (KQ,VM), (KQ,VQ), (KQ,VR), (KQ,VS), (KQ,VW), (KQ,VX), (KQ,VY), (KQ,WC), (KR,VA), (KR,VB), (KR,VF), (KR,VG), (KR,VH), (KR,VL), (KR,VM), (KR,VN), (KR,VR), (KR,VS), (KR,VT), (KR,VX), (KR,VY), (KR,VZ), (KS,VA), (KS,VB) , (KS,VC) , (KS,VG), (KS,VH), (KS,VI) , (KS,VM), (KS,VN), (KS,VO) , (KS,VS) , (KS,VT) , (KS,VU) , (KS,VY) , (KS,VZ) , (KS,WA), (ΚΤ,VB), (κτ,νο , (ΚΤ,VD), (KT,VH) , (ΚΤ,νΐ) , (KT,VJ) , (ΚΤ,VN), (κτ,νο), (ΚΤ,νΡ), (κτ,ντ), (ΚΤ,νυ) , (ΚΤ,νν) , (ΚΤ,νΖ) , (ΚΤ,WA), (ΚΤ,WB), (κυ,νο , (KU,VD), (KU,VE), (KU,VI), (KU,VJ) , (κυ,νκ) , (κυ,νο), (κυ,νρ), (KU,VQ), (κυ,νυ), (κυ,νν) , (KU,VW), (ΚΡ,VA), (ΚΡ, VB) , (ΚΡ, VC) (ΚΡ,VG), (ΚΡ, VH) , (ΚΡ,νΐ) (ΚΡ,VM), (ΚΡ, VN) , (ΚΡ, VO) (KP,VS), (ΚΡ,νΤ), (ΚΡ, VU) (ΚΡ,νΥ), (ΚΡ,VZ) , (ΚΡ, WA) (KQ, VB) , (KQ,VC), (KQ,VD) (KQ,VH), (KQ,VI), (KQ,VJ) (KQ, VN) , (KQ,VO), (KQ,VP) (KQ,VT), (KQ,VU), (KQ,VV) (KQ,VZ), (KQ,WA), (KQ, WB) (KR,VC), (KR,VD), (KR,VE) (KR,VI), (KR,VJ), (KR,VK) (KR,VO), (KR,VP), (KR,VQ) (HR,VU), (KR, W) , (KR,VW) (KR,WA), (KR, WB) , (KR,WC) (KS,VD), (KS,VE), (KS,VF) (KS,VJ) , (KS,VK) , (KS,VL) (KS,VP), (KS,VQ), (KS,VR) (KS,VV) , (KS,VW), (KS,VX) (KS, WB) , (KS,WC) , (ΚΤ,VA) (ΚΤ,VE), (ΚΤ,VF), (ΚΤ,VG) (κτ,νκ), (ΚΤ,VL), (ΚΤ,VM) (ΚΤ,VQ), (ΚΤ,VR), (ΚΤ,VS) (ΚΤ,VW), (ΚΤ,νΧ), (ΚΤ,VY) (KT,WC) , (KU,VA) , (KU, VB) (KU,VF), (Κυ,νο , (KU,VH) (KU,VL), (KU,VM), (KU, VN) (KU,VR), (KU,VS) , (KU,VT) (KU,VX), (κυ,νγ), (KU,VZ) 101 (KU,WA), (KU,WB), (KU,WC), (KV,VA), (KV,VB), (KV,VC) (KV, VD) , (KV,VE) , (KV,VF), (ΚV,VG) , (KV,VH) , (KV,VI) (KV,VJ) , (KY,VK) , (KV,VL), (KV,VM) , (KV,VN), (KV,VO) (KV,VP), (KV,VQ), (KV,VR), (KV,VS) , (κν,ντ), (KV,VU) (Κν,νν), (KV,YW), (KV,VX) , (κν,νγ), (κν,νζ), (KVWA) (KV,WB), (KV,WC), (KW,VA), (KW,VB), (KW,VC), (KW,VD) (KW,VE), (KW,VF), (KW,VG), (KW,VH), (KW,VI), (KW,VJ) (KW,VK), (KW,VL), (KW,VM), (KW,VN), (KW,VO), (KW,VP) (KW,VQ), (KW,VR), (KW,VS), (KW,VT), (KW,νυ), (KW,VV) (KW,VW), (KW,VX), (KW,VY), (KW,VZ) , (KW,WA), (KW,WB) (KW,WC), (ΚΧ,VA), (ΚΧ,VB), (κχ,νο , (KX,VD), (ΚΧ, VE) (ΚΧ,VF), (ΚΧ,VG), (ΚΧ,VH), (ΚΧ,νΐ) , (KX,VJ) , (ΚΧ,VK) (ΚΧ,VL), (ΚΧ,VM), (ΚΧ,VN), (ΚΧ,νΟ) , (ΚΧ,νΡ), (ΚΧ,VQ) (ΚΧ,VR), (KX,VS) , (KX,VT) , (ΚΧ,νυ) , (ΚΧ,νν), (ΚΧ,VW) (κχ,νχ), (ΚΧ,νΥ) , (EX,VZ) , (ΚΧ,WA), (ΚΧ,WB), (ΚΧ, WC) (ΚΥ,VA), (ΚΥ,VB), (ΚΥ,VC), (ΚΥ,VD), (ΚΥ,VE), (ΚΥ,VF) (ΚΥ,VG), (ΚΥ,VH), (ΚΥ,νΐ) , (KY,VJ) , (ΚΥ,νΚ) , (ΚΥ,VL) (ΚΥ,VM), (ΚΥ,VN), (ΚΥ,νΟ) , (ΚΥ,νΡ), (ΚΧ,VQ), (ΚΥ,VR) (KY,VS) , (KY,VT) , (ΚΥ,νυ) , (ΚΥ,νν) , (ΚΥ,VW), (ΚΥ,VX) (ΚΥ,νΥ) , (ΚΥ,νΖ) , (ΚΥ,WA), (ΚΥ,WB), (ΚΥ,WC), (ΚΖ,VA) (ΚΖ,VB), (κζ,νο , (ΚΖ,VD), (ΚΖ,VE), (ΚΖ,VF), (ΚΖ,VQ) (ΚΖ,VH), (ΚΖ,νΐ) , (KZ,VJ) , (κζ,νκ), (ΚΖ,VL), (ΚΖ,VM) (ΚΖ,VN), (κζ,νο), (ΚΖ,νΡ), (ΚΖ,VQ), (ΚΖ,VR), (ΚΖ,VS) (κζ,ντ), (ΚΖ,νυ) , (ΚΖ,νν) , (ΚΖ,VW), (κζ,νχ), (ΚΖ,VY) (ΚΖ,νΖ) , (ΚΖ,WA), (ΚΖ,WB), (ΚΖ ,WC) , (LA,VA), (LA,VB) , (LA,VC), (LA,VD), (LA,VE) (LA,VF), (LA,VG), (LA,VH), (LA,VI), (LA.VJ). (LA,VK) (LA,VL) , (LA,VM), (LA,VN), (LA,VO), (LA,VP), (LA,VQ) 102 (LA,VR), (LA,VS), (LA,VT) (LA,VX) , (LA,VY), (LA,VZ) (LB,VA), (LB,VB), (LB,VC) (LB,VG), (LB,VH), (LB,VI) (LB,VM), (LB, VN) , (LB,VO) (LB,VS), (LB,VT), (LB,VU) (LB,VY), (LB,VZ), (LB,WA) (LC,VA), (LC,VB), (LC,VB) (LC,VF), (LC,VG), (LC,VH) (LC,VL), (LC,VM), (LC,VN) (LC,VR), (LC,VS), (LC,VT) (LC,VX), (LC,VY), (LC,VZ) (LD,VC), (LD,VD), (LD,VE) (LD,VI), (LD,VJ), (LD,VK) (LD,VO), (LD,VP), (LD,VQ) (LD,VU), (LD,VV), (LD,VW) (LD,WA), (LD,WB), (LD,WC) (LE,VD), (LE,VE), (LE, VF) (LE,VJ), (LE,VK), (LE,VL) (LE,VP), (LE,VQ), (LE,VR) (LE,VV), (LE,VW), (LE,VX) (LE,WB), (LE,WC), (LF,VA) (LF,VE), (LF,VF), (LF,VG) (LF,VK), (LF,VL), (LF,VM) (LF,VQ), (LF, VR) , (LF,VS) (LF,VW), (LF,VX), (LF,VY) (LF,WC), (LG,VA), (LG,VB) (LG,VF), (LG,VG), (LG,VH) (LG,VL), (LG,VM), (LG,VN) (LA,VU), (LA, W) , (LA,VW), (LA,WA), (LA,WB), (LA,WC), (LB,VD), (LB,VE) , (LB,VF), (LB,VJ), (LB,VK), (LB,VU), (LB,VP) , (LB,VQ), (LB,VR), (LB,W) , (LB,VW), (LB,VX), (LB,WB), (LB,WC), (LC,VA), (LC,VC), (LC,VD), (LC,VE), (LC,VI), (LC,VJ), (LC,VK), (LC,VO), (LC,VP), (LC,VQ), (LC,VU) , (LC, W) , (LC,VW), (LC,WA), (LC,WB), (LC,WC), (LD,VF), (LD,VG), (LD,VH), (LD,VL), (LD,VM), (LD,VN), (LD,VR), (LD,VS), (LD,VT), (LD,VX), (LD,VY), (LD,VZ), (LE,VA), (LE,VB), (LE,VC), (LE,VG), (LE,VH), (LE,VI), (LE,VM), (LE, VN) , (LE,VO), (LE,VS), (LE,VT), (LE,VU), (LE,VY), (LE,VZ), (LE, WA) , (LF,VB), (LF,VC), (LF,VD), (LF,VH), (LF,VI), (LF,VJ), (LF,VN), (LF,VO), (LF,VP), (LF,VT), (LF,VU), (LF,VV), (LF,VZ), (LF,WA), (LF,WB), (LG,VC), (LG,VD) , (LG,VE), (LG,VI), (LG, VJ) , (LG,VK), (LG,VO), (LG,VP), (LG,VQ), 103 (LG,VR), (LG,VS), (LG,VT), (LG,VX), (LG,VY), (LG,VZ), (LH,VA) , (LH,VB), (LH,VC), (LH,VG), (LH,VH), (LH,VI), (LH,VM) , (LH,VN), (LH,VO), (LH,VS), (LH,VT), (LH,VU), (LH,VY), (LH,VZ), (LH,WA), (LI,VB), (LI,VC), (LI,VD), (LI,VH), (LI,VI), (LI, VJ) , (LI,VN), (LI,VO), (LI,VP), (LI,VT), (LI,VU), (LI,VV), (LI,VZ), (LI,WA), (LI,WB), (LJ,VC), (L J,VD) , (LJ,VE) , (LJ,VI), (LJ, VJ) , (LJ,VK), (LJ,VO), (L J, VP ) , (LJ,VQ), (LJ,VU), (LJ,VV), (LJ, VW) , (LJ,WA) , (LJ,WB), (LJ,WC), (LK,VD), (LK,VE), (LK,VF), (LK,VJ) , (LK,VK), (LK,VL), (LK,VP), (LK,VQ), (LK,VR), (LK,VV), (LK,VW), (LK,VX), (LK,WB), (LK,WC), (LL,VA), (LL,VE), (LL,VF), (LL, VG) , (LL,VK) , (LL,VL), (LL,VM), (LL,VQ), (LL,VR), (LL,VS), (LL,VW), (LL,VX), (LL,VY), (LL,WC), (LM,VA), (LM,VB), (LM,VF), (LM,VG), (LM,VH), (LM,VL), (LM,VM), (LM,VN), (LG,VU), (LG,VV), (LG,VW), (LG,WA), (LG,WB), (LG,WC), (LH,VD), (LH,VE) , (LH,VF) (LH,VJ), (LH,VK), (LH,VL) (LH,VP), (LH,VQ), (LH,VR) (LH,VV), (LH,VW), (LH,VX) (LH,WB), (LH,WC), (LI,VA) (LI,VE), (LI,VF), (LI,VG) (LI,VK), (LI,VL), (LI, VM) (LI,VQ), (LI,VR), (LI,VS) (LI, VW) , (LI,VX), (LI,VY) (LI,WC), (L J, VA) , (LJ,VB) (LJ,VF), (L J, VG) , (LJ,VH) (LJ,VL), (L J, VM) , (LJ,VN) (LJ,VR), (LJ,VS), (LJ,VT) (LJ,VX), (LJ, VY) , (LJ,VZ) (LK,VA), (LK,VB), (LK, VC) (LK,VG), (LK,VH), (LK,VI) (LK,VM), (LK,VN), (LK,VO) (LK,VS), (LK,VT), (LK.VU) (LK,VY), (LK,VZ), (LK,WA) (LL,VB), (LL,VC), (LL, VD) (LL,VH), (LL,VI), (LL,VJ) (LL,VN), (LL,VO), (LL, VP) (LL,VT), (LL,VU), (LL,VV) (LL,VZ), (LL,WA), (LL, WB) (LM, VC) , (LM,VD), (LM, VE) (LM,VI), (LM,VJ), (LM,VK) (LM,VO), (LM,VP), (LM,VQ) 104 (LM,VR), (LM,VS), (LM,VT) (LM,VX), (LM,VY), (LM,VZ) (LN,VA), (LN,VB), (LN,VC) (LN,VG), (LN,VH), (LN,VI) (LN,VM), (LN, VN) , (LN,VO) (LN,VS), (LN,VT), (LN,VU) (LN,VY, (LN,VZ), (LN,WA), (LO,VB), (LO,VC), (LO,VD) (LO,VH), (LO,VI), (LO, VJ) (LO,VN), (LO,VO), (LO, VP) (LO,VT), (LO,VU), (LO,VV) (LO,VZ), (LO,WA), (LO,WB), (LP,VC), (LP,VD), (LP, VE) (LP,VI), (LP, VJ) , (LP,VK) (LP,VO), (LP, VP) , (LP,VQ) (LP,VU), (LP,VV), (LP,VW) (LP,WA), (LP, WB) , (LP,WC) (LQ,VD), (LQ,VE), (LQ,VF) (LQ,VJ) , (LQ,VK), (LQ,VL) (LQ,VP), (LQ,VQ), (LQ,VR) (LQ, W) , (LQ,VW), (LQ,VX) (LR,WB), (LQ,WC), (LR,VA) (LR,VE), (LR,VF), (LR,VG) (LR,VK), (LR,VL), (LR,VM) (LR,VQ), (LR,VR), (LR,VS) (LR,VW), (LR,VX), (LR,VY) (LR,WC), (LS,VA), (LS,VB) (LS,VF), (LS,VG), (LS,VH) (LS,VL), (L S,VM) , (LS,VN) (LM,VU), (LM, W) , (LM,VW) (LM,WA), (LM,WB), (LM,WC) (LN,VD), (LN,VE), (LN,VF) (LN,VJ), (LN, VK) , (LN,VL) (LN,VP) , (LN, VQ) , (LN,VR) (LN, VV) , (LN, VW) , (LN,VX) (LN,WB), (LN,WC), (LO,VA) (LO,VE), (LO,VF), (LO,VG) (LO,VK), (LO,VL), (LO,VM) (LO,VQ), (LO,VR), (LO,VS) (LO,VW), (LO,VX), (LO,VY) (L 0,WC), (LP,VA), (LPVB) (LP,VF), (LP,VG), (LP,VH) (LP,VL), (LP,VM), (LP, VN) (LP,VR), (LP,VS), (LP,VT) (LP,VX), (LP,VY), (LP,VZ) (LQ,VA), (LQ,VB), (LQ,VC) (LQ,VG), (LQ,VH), (LQ,VI) (LQ, VM), (LQ,VN), (LQ,VO) (LQ,VS), (LQ,VT), (LQ,VU) (LQ,VY), (LQ,VZ), (LQ,WA) (LR,VB), (LR,VC), (LR,VD) (LR,VH), (LR,VI), (LR, VJ) (LR, VN) , (LR,VO), (LR,VP) (LR,VT), (LR,VU), (LR,VV) (LR,VZ), (LR,WA), (LR,WB) (LS,VC), (LS,VD), (LS,VE) (LS,VI), (LS,VJ), (LS,VK) (LS,VO), (LS,VP), (LS,VQ) 105 (LS,VR) , (LS,VS), (LS,VT) (LS,VX), (LS,VY), (LS,VZ) (LT,VA), (LT,VB), (LT,VC) (LT,VG), (LT,VH), (LT,VI) (LT,VM), (LT,VN), (LT,YO) (LT,VS), (LT,VT), (LT,VU) (LT,VY), (LT,VZ), (LT,WA) (LU,VB), (LU,VC), (LU,VD) (LU,VH), (LU,VI), (LU, VJ) (LU,VN), (LU,VO), (LU, VP) (LU,VT), (LU,VU), (LU,VV) (LU,VZ), (LU,WA), (LU,WB) (LV,VC) , (LV,VD), (LV,VE) (LV,VI), (LV,VJ), (LV,VK) (LV,VO), (LV,VP), (LV,VQ) (LV,VU), (LV,VV), (LV,VW) (LV,WA), (LV,WB), (LV,WC) (LW,VD), (LW,VE), (LW,VF) (LW,VJ), (LW,VK), (LW, VL, (LW,VP) , (LW,VQ), (LW,VR) (LW,VV), (LW,VW), (LW,VX) (LW,WB), (LW,WC), (LX,VA) (LX,VE), (LX,VF), (LX,VG) (LX,VK), (LX,VL), (LX,VM) (LX,VQ), (LX,VR), (LX,VS) (LX,VW), (LX,VX), (LX,VY) (LX,WC), (LY,VA), (LY,VB) (LY,VF), (LY,VG), (LY,VH) (LY,VL), (LY,VM), (LY,VN) (LS,VU), (L S,VV) , (LS,VW) (LS,WA), (LS,WB), (LS,WC) (LT,VD), (LT,VE), (LT,VF) (LT,VJ), (LT,VK), (LT,VL) (LT,VP), (LT,VQ), (LT,VR) (LT,VV), (LT,VW), (LT,VX) (LT,WB), (LT,WC), (LU,VA) (LU,VE), (LU,VF), (LU,VG) (LU,VK), (LU,VL), (LU,VM) (LU,VQ), (LU,VR), (LU,VS) (LU,VW), (LU,VX), (LU,VY) (LU,WC), (LV,VA), (LV, VB) (LV,VF), (LV,VG), (LV,VH) (LV,VL), (LV,VM), (LV, VN) (LY,VR), (LV,VS), (LV,VT) (LV,VX), (LV,VY), (LV,VZ) (LW,VA), (LW, VB) , (LW, VC) (LW,VG), (LW,VH), (LW,VI) (LW,VM), (LW,VN), (LW,VO) (LW,VS), (LW,VT), (LW,VU) (LW,VY), (LW,VZ), (LW,WA) (LX,VB), (LX,VC), (LX, VD) (LX,VH), (LX,VI), (LX,VJ) (LX,VN), (LX,VO), (LX, VP) (LX,VT), (LX,VU), (LX,VV) (LX,VZ), (LX,WA), (LX,WB) (LY,VC), (LY,VD), (LY, VE) (LY,VI), (LY, VJ) , (LY,VK) (LY,VO), (LY,VP), (LY,VQ) 106 (LY,VR) , (LY,VS), (LY,VT), (LY,VU), (LY, W) , (LY,VW) (LY,VX), (LY,VY), (LY,YZ), (LY,WA), (LY,WB), (LY,WC) (LZ,VA) , (LZ,YB), (LZ,VC), (LZ,VD), (L Z,VE) , (LZ,VF) (LZ,VG), (LZ,VH), t"1 CS] < 1—1 (LZ,YJ), (L Z,VK) , (LZ,VL) (L Z,VM) , (LZ,VN), (LZ,VO), (LZ,VP), (LZ,VQ), (LZ,VR) (LZ,VS) , (LZ,VT), (LZ,VU), (LZ,VV), (LZ,VW), (LZ,VX) (LZ,VY), (LZ,VZ), (LZ,WA), (LZ ,WB), (LZ, WC) , (MA,VA), (MA,VB), (MA,VC), (MA,VD), (MA, VE) (MA,VF) , (MA,VG) , (MA,VH), (MA,VI), (MA,VJ), (MA,VK) (MA,VL), (MA,VM), (MA,VN), (MA,VO), (MA,VP), (MA,VQ) (MA,VR), (MA,VS) , (MA,VT), (MA,VU), (MA,VV), (MA,VW) (MA,VX), (MA,VY), (MA,VZ), (MA,WA), (MA,WB), (MA, WC) (MB,VA), (MB, VB) , (MB,VC), (MB, VD) , (MB, VE) , (MB, VF) (MB,VG), (MB,VH) , (MB,VI), (MB,VJ), (MB, VK) , (MB, VL) (MB,YM), (MB, VN) , (MB,VO), (MB, VP) , (MB, VQ) , (MB,VR) (MB,VS), (MB, VT) , (MB,VU), (MB, VV) , (MB, VW) , (MB,VX) (MB,VY), (MB,VZ), (MB,WA), (MB, WB) , (MB, WC) , (MC,VA) (MC,VA), (MC,VB), (MC,VB), (MC,VC), (MC,VD), (MC,VE) (MC,VF), (MC,VG), (MC,VH) , (MC,VI), (MC,VJ), (MC,VK) (MC,VL), (MC,VM), (MC,VN), (MC, VO) , (MC, VP) , (MC,VQ) (MC,VR), (MC,VS), (MC,VT), (MC, VU) , (MC, W) , (MC, VW) (MC,VX), (MC,VY), (MC,VZ), (MC,WA), (MC, WB) , (MC,WC) (MD,VC), (MD,VD), (MD, VE) , (MD,VF), (MD,VG), (MD, VH) (MD,VI), (MD, VJ) , (MD,VK). (MD,VI), (MD, VM) , (MD, VN) (MD,VO), (MD,VP), (MD,VQ), (MD,VR), (MD, VS) , (MD, VT) (MD,VU), (MD,VV), (MD,VW), (MD,VX), (MD,VY), (MD, VZ) (MD,WA), (MD, WB) , (MD,WC), (ME, VA) , (ME,VB), (ME, VC) (ME, VD) , (ME, VE) . (ME, VF) , (ME,VG), (ME, VH) , (ΜΕ, VI) 107 (ΜΕ,VJ), (ΜΕ,VK), (ΜΕ,VL), (ME,VP), (ΜΕ,VQ), (ΜΕ,VR), (ΜΕ,VV), (ΜΕ,VW), (ME,VX) , (ΜΕ, WB) , (ΜΕ, WC) , (MF,VA), (MF,VE), (MF, VF) , (MF,VG), (MF,VK), (MF,VL), (MF,VM), (MF,VQ), (MF,VR), (MF,VS), (MF,VW), (MF,VX), (MF,VY), (MF,WC), (MG,VA), (MG,VB), (MG,VF), (MG,VG), (MG,VH) , (MG,VL), (MG,VM), (MG,VN), (MG,VR), (MG,VS), (MG,VT) , (MG,VX), (MG,VY), (MG,VZ) (ΜΗ,VA), (ΜΗ, VB) , (ΜΗ,VC) (ΜΗ,VG), (ΜΗ,VH), (ΜΗ,VI) (ΜΗ,VM), (ΜΗ, VN) , (ΜΗ,VO) (ΜΗ,VS), (ΜΗ,VT), (ΜΗ,VU) (MH,VY) , (MH,VZ) , (ΜΗ,WA) (ΜΙ,VB), (ΜΙ, VC) , (ΜΙ, VD) (ΜΙ,VH), (ΜΙ, VI) , (ΜΙ, VJ) (ΜΙ,VN), (MI,VO) , (ΜΙ,VP) (MI,VT) , (MI,VU) , (ΜΙ,VV) (MI,VZ) , (ΜΙ, WA) , (ΜΙ,WB) (MJ,VC), (MJ,VD), (MJ,VE) (MJ, VI) , (MJ, VJ) , (MJ,VE) (MJ,VO), (MJ,VP), (MJ, VQ) (MJ,VU), (MJ, W) , (MJ, VW) (MJ,WA), (MJ,WB), (MJ, WC) (ΜΚ,VD), (ΜΚ,ΥΕ) , (ΜΚ,VF) (ΜΕ, VM) , (ΜΕ, VN) , (ΜΕ, VO) , (ΜΕ,VS), (ΜΕ,VT), (ΜΕ, VU) , (ME,VY), (ME,VZ) , (ΜΕ, WA) , (MF,VB), (MF,VC), (MF, VD) , (MF,VH), (MF,VI), (MF, VJ) , (MF,VN), (MF,VO), (MF, VP) , (MF,VT), (MF,VU), (MF, VV) , (MF,VZ), (MF, WA) , (MF,WB), (MG,VC), (MG,VD) , (MG,VE), (MG,VI), (MG,VJ), (MG,VK), (MG,VO), (MG,VP), (MG,VQ), (MG,VU), (MG, W) , (MG,VW), (MG,WA), (MG,WB), (MG,WC), (ΜΗ, VD) , (ΜΗ,VE), (ΜΗ, VF) , (ΜΗ,VJ), (ΜΗ,VK), (ΜΗ,VL), (MH,VP), (ΜΗ,VQ), (ΜΗ,VR), (MH,VV) , (ΜΗ,VW), (ΜΗ,VX), (ΜΗ, WB) , (ΜΗ,WC), (ΜΙ,VA), (ΜΙ,VE), (ΜΙ,VF), (ΜΙ,VG), (MI,VK) , (MI,VL) , (ΜΙ,VM), (ΜΙ,VQ), (MI,VR) , (ΜΙ,VS), (ΜΙ,VW), (ΜΙ,νΧ) , (MI,VY), (ΜΙ,WC), (MJ,VA), (MJ,VB), (MJ,VF), (MJ,VG), (MJ,VH), (MJ,VL), (MJ,VM), (MJ,VN), (MJ,VR), (MJ,VS), (MJ,VT), (MJ,VX), (MJ,VY), (MJ,VZ), (ΜΚ,VA), (ΜΚ,VB), (MK,VC) , (ΜΚ,VG), (ΜΚ,VH), (ΜΚ,VD, 108 (MK, VJ) , (MK,VK), (MK,VL), (MK,VM), (MK, VN) , (MK, VO) (MK,VP), (MK,VQ), (MK,VR), (MK,V S) , (MK,VT), (MK,VU) (MK,VV), (MK,VW), (MK,VX), (MK,VY), (MK,VZ), (MK,WA) (MK,WB), (MK,WC), (ML,VA), (ML,VB), (ML,VC), (ML,VD) (ML,VE), (ML,VF), (ML,VG), (ML,VH) , (ML,VI), (ML, VJ) (ML,VK), (ML,VL), (ML,VM), (ML, VN) , (ML,VO), (ML,VP) (ML,VQ), (ML,VR), (ML,VS), (ML, VT) , (ML,VU), (ML, VV) (ML,VW), (ML,VX), (ML,VY) , (ML,VZ), (ML,WA), (ML, WB) (ML,WC), (MM,VA), (MM,VB), (MM,VC), (MM,VD), (MM, VE) (MM,VF), (MM,VG), (MM,VH), (MM,VI), (MM, VJ) , (MM,VK) (MM,VL), (MM,VM), (MM, VN) , (MM,VO), (MM, VP) , (MM,VQ) (MM, VR) , (MM,VS), (MM,VT), (MM,VU), (MM, VV) , (MM, VW) (MM,VX), (MM,VY), (MM,VZ), (MM,WA), (MM,WB), (MM,WC) (MN,VA), (MN, VB) , (MN,VC), (MN, VD) , (MN, VE) , (MN, VF) (MN,VG), (MN,VH), (MN,VI), (MN,VJ), (MN, VE) , (MN,VL) (MN,VM), (MN, VN) , (MN,VO), (MN,VP) , (MN,VQ), (MN,VR) (MN,VS), (MN,VT), (MN,VU), (MN, VV) , (MN,VW), (MN,VX) (MN,VY), (MN, VZ) , (MN, WA) , (MN, WB) , (MN, WC)
Tal como se utiliza neste documento, o "enjoo, vómitos e/ou prisão de ventre" inclui náusea, enjoo, vómitos e/ou prisão de ventre que sejam induzidos pela ingestão de um composto com a actividade de agonista de receptor de opiáceos (em especial, receptores de opiáceos). Em particular, incluem-se nos compostos que são exemplos de "composto com a actividade de receptor de opiáceos", morfina, oxicodona, fentanilo, metadona, codeína, dihidrocodeína, hidromorfona, levorfanol, meperidina, propoxifene, dextropropoxifene, tramadol, e um sal 109 aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato, de quaisquer destes. Em especial, quando o composto é morfina, oxicodona, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, o composto presente é especialmente eficaz.
Pode confirmar-se a influência do composto presente sobre o enjoo ou os vómitos, por exemplo, através do teste seguinte.
Passados trinta minutos da ingestão de uma dieta, administra-se cada uma das substâncias em teste a uma doninha. Dissolve-se o composto em teste em xilitol a 5 %, e administra-se a 5 mg/kg. Passados trinta minutos da administração do composto em teste, administra-se por via subcutânea 0,6 mg/kg de morfina, e observa-se visualmente o sintoma de vómitos até aos 30 minutos após a administração da morfina.
Recolhem-se para cada um de entre o enjoo (movimento de construção rítmico numa parte abdominal) e os vómitos (comportamento de vomitar com excreção de uma substância vomitada, ou comportamento semelhante), a altura em que aparece, um período de latência (entre a administração da morfina e a aparência inicial do sintoma de vómitos) e um período de duração (período entre o vómito inicial e o vómito final). 110
Além disto, pode confirmar-se a influência do composto presente sobre a prisão de ventre, por exemplo, através do seguinte teste. 1) Preparação da dieta do teste (corante)
Prepara-se uma solução de sal de carboximetilcelulose a 2,5 % em peso/volume em solução de azul de Evans a 0,5 % em peso por volume, e utiliza-se como dieta do teste. 2) Animal
Por exemplo, pode utilizar-se um rato macho Wistar (com 6 a 7 semanas de idade) . Jejua-se o animal durante 20 horas ou mais antes de se iniciar o teste, com acesso a água ad lib. 3) Composto do teste e meio
Dissolve-se o composto em teste num solvente (DMAA/Solutol/meglumina a 5 % = 15/15/70). DMAA: N,N-dimetilacetamida
Solutol (marca registada) HS15
Meglumina: D (-)-N-metilglucamina 111
Dissolve-se o cloridrato de morfina em soro salino fisiológico.
Administram-se o composto em teste, o solvente e a morfina numa quantidade de liquido de 2 mL/kg. 4) Método
Administra-se por via subcutânea o composto em teste a 0,03, 0,1, 0,3, 1 ou 3 mg/kg (grupo a que se administra o composto em teste) ou o solvente (grupo a que se administra o solvente), e uma quantidade de morfina de 3 mg/kg a todos os grupos, passados 75 minutos. Ao grupo de controlo, administra-se o solvente por via subcutânea, e ao fim de 75 minutos administra-se soro salino fisiológico.
Administra-se a dieta do teste a 2 mL/rato por via oral 30 minutos depois de se administrar a morfina. Quinze minutos depois da dieta do teste (aos 120 minutos após a administração da substância em teste), isola-se dos ratos a parte de entre o esófago e uma parte ileocecal perto da cárdia estomacal. Medem-se a distância entre a parte do piloro e a parte ileocecal do estômago (comprimento total do intestino delgado) e a distância até à parte mais distante até à qual se moveu o corante (distância de movimento do corante). 5) Processamento de dados 112
Velocidade de transporte (%)=(distância de movimento do corante (cm)/ comprimento total do intestino delgado (cm) M.P.E. (%)_{(velocidade de transporte do composto em teste no intestino delgado (%) para cada indivíduo do grupo a que se administrou o composto - velocidade média de transporte no intestino delgado (%) para o grupo a administração de solvente)/ velocidade média de transporte no intestino delgado (%) para o grupo de controlo-velocidade média de transporte no intestino delgado (%) para o grupo a administração de solvente)}x100
Calcula-se um valor de ED50 por estimativa reversa de um programa de regressão SAS utilizando a % de MPE e assumindo o valor para um grupo de controlo de 100 %. O composto presente tem actividade antagonista de receptores de opiáceos (em especial dos receptores de opiáceos δ e μ). Portanto, o composto presente é eficaz no tratamento e/ou na prevenção de patologias relacionadas com a passagem pelo sistema digestivo que ocorram devido a uma causa tal como dispepsia aguda, alcoolismo agudo, envenenamento por alimentos, frio, úlcera do estômago, úlcera do duodeno, cancro do estômago, ileo, apendicite, peritonite, colelitiase, hepatite, inflamação hepática, encefalite, meningite, aumento da pressão cerebral, traumatismo craniano, enjoo devido a movimentos, vómitos da gravidez, efeitos colaterais devidos à quimioterapia, efeitos colaterais devidos à terapia com radiação, efeitos colaterais devidos a agentes contra o cancro, pressão -estenose do tracto digestivo, e coalescência do tracto intestinal depois de uma operação, para tratar e/ou evitar enjoo e vómitos ocorrendo devido a uma causa tal como o aumento da tensão cerebral devida a um tumor cerebral - a 113 uma hemorragia cerebral - a uma meningite - a uma irradiação cerebral com radiação, e para tratar e/ou evitar uma prisão de ventre aguda derivada de uma causa tal como o ileo, uma úlcera do duodeno ou apendicite, uma prisão de ventre de relaxação derivada de uma causa tal como uma patologia nervosa, insuficiência de nutrientes, prostração geral, deficiência vitaminica, anemia, diminuição de sensibilidade ou insuficiência de estimulação mecânica, ou uma prisão de ventre convulsiva derivada de uma causa tal como tensão, para além de enjoo, vómitos e prisão de ventre induzidos por um composto com actividade agonista de receptores de opiáceos.
Uma vez que o composto presente tem uma pequena transição cerebral, ele exibe o efeito de grande alivio de um efeito colateral tal como o enjoo, vómitos, prisão de ventre e outros semelhantes, induzidos por uma actividade agonista dos receptores de opiáceos quase sem inibir a actividade analgésica de um composto com actividade agonista dos receptores de opiáceos que seja administrado ao doente para uma dor que acompanhe o falecimento (por exemplo dor cancerosa (dor devida a uma transição óssea, pressão nervosa, aumento de pressão intracranial, infiltração dos tecidos moles, dor devida à prisão de ventre ou a espasmo muscular, dor de órgãos internos, muscular, da fáscia, da cintura ou da periferia da articulação do ombro, dor crónica após uma operação), SIDA etc.) . Além disto, o composto presente tem uma actividade antagonista pura sobre um receptor de opiáceos, e também 114 tem uma vantagem no aspecto de segurança de que a actividade de inibição do canal hERG é pequena, não tem toxicidade cardiaca, e outras deste tipo. Além disto, o composto presente também tem uma característica vantajosa na dinâmica de um corpo tal como uma elevada capacidade de absorção por via oral, uma elevada estabilidade no plasma humano, uma elevada biodisponibilidade e outros semelhantes, e é muito eficaz como medicamento.
Quando o composto presente é administrado contra enjoo, vómitos, ou prisão de ventre induzidas por um composto com a actividade agonista do receptor de opiáceos, a administração pode ocorrer tanto antes, depois ou em simultâneo com a administração do composto com a actividade agonista do receptor de opiáceos. Um intervalo entre a administração destes dois tipos de fármacos não tem nenhuma limitação especifica. Por exemplo, quando o composto presente for administrado depois da administração do composto com a actividade agonista do receptor de opiáceos, se a administração ocorrer imediatamente a seguir ou até 3 dias depois, preferivelmente imediatamente a seguir e até cerca de 1 dia depois da administração do composto com a actividade agonista do receptor de opiáceos, o composto presente funciona de um modo mais eficaz. Além disto, quando a invenção presente é administrada antes da administração do composto com actividade agonista do receptor de opiáceos, caso a administração ocorra antes de se passar cerca de 1 dia, preferivelmente entre logo a seguir e antes de cerca de 12 horas depois da administração 115 do composto com a actividade agonista do receptor de opiáceos, o composto presente funciona de um modo mais eficaz.
Quando o composto presente é administrado como agente para tratar e/ou para evitar o enjoo, vómitos ou a prisão de ventre, ele pode ser utilizado em conjunto com outro agente para tratar e/ou evitar o enjoo, vómitos ou a prisão de ventre. Por exemplo, pode administrar-se o agente em conjunto com cloridrato de ondansetrona, esteróides adrenocortiçais (metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, etc.), proclorperazina; haloperidol, timiperona, perfenazina, metoclopramida, domperidona, escopolamina, cloridrato de clorpromazina, droperidol, laxativos estimulantes (senosido, picossulfato sódico etc.), laxativos osmóticos (lactulose, etc.), ou laxativos salinos (óxido de magnésio, etc.).
Em alternativa, pode administrar-se uma combinação de agentes, do composto presente com um composto com actividade agonista do receptor de opiáceos, ou uma combinação de agentes com o composto presente e outro agente para tratar e/ou evitar o enjoo, vómitos ou a prisão de ventre.
Quando se administra o composto presente a um ser humano, ele pode administrar-se por via oral sob a forma de pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, pílulas, soluções, ou outras semelhantes, ou por via parenteral sob a forma de 116 injectáveis, supositórios, agentes absorvíveis por via transdérmica, agentes absorvíveis, ou outros semelhantes. São preferíveis os agentes orais.
Além disto, pode formular-se o composto presente em preparações farmacêuticas adicionando-lhe aditivos farmacêuticos tais como excipientes, aglomerantes, agentes molhantes, agentes desintegrantes, lubrificantes e outros semelhantes, que sejam adequados para as formulações, e uma quantidade eficaz do composto presente.
Pode formular-se o composto presente em misturas medicinais nas quais um composto com a actividade agonista de receptores de opiáceos e/ou outro agente para tratar e/ou evitar o enjoo, vómitos ou a prisão de ventre e, se necessário, diversos aditivos farmacêuticos. A dose é diferente consoante o estado de uma doença, a via de administração, e a idade e massa corporal do doente, e é em geral de entre 0,1 pg e 1 g/dia, preferivelmente 0,01 a 200 mg/dia quando a administração for feita por via oral a um adulto, e é em geral de entre 0,1 pg e 10 g/dia, preferivelmente 0,1 a 2 g/dia quando administrado por via parenteral.
Os Exemplos e os Exemplos de Teste que se seguem ilustram a invenção presente em mais pormenor, mas a invenção presente não é limitada por estes Exemplos. 117 [Exemplo 1]
Produção do Composto (1-4) [Fórmula química 11]
em que Bn indica benzilo, Et indica etilo, e Pr1 indica isopropilo. (Primeiro passo) 7-Etoxicarbonilnaltrexona
Adiciona-se a uma suspensão de 3-b-benzil-7-etoxicaxbonilnaltrexona descrita na Literatura sem ser de Patentes 2 (11,16 g, 22,15 mmol) em acetato de etilo (50 mL) e metanol (50 mL), hidróxido de paládio (catalisador de Perlman) (1,2 g), a agita-se a mistura vigorosamente durante 2 sob uma atmosfera de hidrogénio. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentra-se o filtrado, e cristaliza-se o resíduo a partir de acetato de etilo e hexano para se obterem 8,96 g (92 %) do composto em título sob a forma de cristais incolores. RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,14-0,17 (m, 2H) , 0,55- 0,58 (m, 2H) , 0,86 (m, 1H) , 1,23-1,29 (m, 3H) , 1,67 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 2,02 (dd, 1H, J = 1,2, 16,2 Hz), 2,20-2, 79 (m, 118 8H), 3, O 00 a > 1H, J = 18,6 Hz), 3,24 dg, 1H) , 4,12-4,20 CNI , 4,96 (s, 1H) , 5,17 (lg, 1H) , 6,59 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1Hz), 12,12 (s, 1H).
Análise elementar (C23H27NO6e0,2 H20) : (Valor calculado) C, 66,24; H, 6,62; N, 3,36. (Valor determinado) C, 66,29; H, 6,50; N, 3,45. (Segundo passo) 7-
Isopropilaminocarbonilnaltrexona
Agitou-se uma solução da 7- etoxicarbonilnaltrexona obtida no primeiro passo (200 mg, 0,484 mmol), isopropilamina (0,412 mL, 4,84 mmol) e trietilamina (0,202 mL, 1,45 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 ml) a 180°C durante 45 minutos irradiando-a com micro-ondas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura reaccional 7 mL de ácido clorídrico a 5 mol/L, e continuou a agitar-se a 70°C durante 20 minutos. Depois de arrefecer a solução reaccional, ajustou-se o seu pH a 8,5 com amónia, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (clorofórmio:metanol= de 99:1 a 94:6) para se obterem 140 mg do composto em título, com um rendimento de 68 %. 119 RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,12-0 , 15 (m, 2H), 1 O 0,53 (m, 2H) , 0, 83 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J ^ = 6,6Hz), 1,08 (d, 3H, J = 6 ,6 Hz) , 1, 41 (d, 1H, J =11,4 Hz) , 1,85 (d , 1H, J = 15, 6 Hz) , 2,04- 2, 62 (m, 8H), 3 ,04 (d, 1H, J = 18,6 Hz) , 3,24 (m, 1H) , , 3, 96 (m, 1H) , 4,71 (s, 1H) , 4,74 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 6,56 (d, 1H, J = 8 ,4Hz), 7, 40 (d 1—1 1H, J = 7 ,2 Hz) 9 í J r 16 (s, 1H), 14,50 (s, 1H) .
Análise elementar (C24H3oN205eO,2 H20) (Valor calculado) C, 67,02; H, 7,12; N, 6,51. (Valor determinado) C, 67,02;H, 7,20; N, 6,49.
[Exemplo 2]
Preparação do Composto (1-44)
(1-44) 120 em que Bn indica benzilo, Me indica metilo, Et indica etilo, e Pr1 indica isopropilo. (Primeiro passo) 3-0-Benzil-7-etoxicarbonil-6-0-metilnaltrexona
Adicionaram-se sucessivamente a uma solução da 3-O-benzil-7-etoxicarbonilnaltrexona descrita na Literatura sem ser de Patente 2 (504 mg, 1 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) , 1,1'-azodicarbonilpiperidina (379 mg, 1,5 mmol), tri-n-butilfosfina (370 pL, 1,5 mmol) e metanol (41 pL, 1 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 7 horas. Concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo) para se obter o composto em título (421 mg, 81 %) sob a forma de um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm) : 0,10-0,20 (m, 2H) , 0,50-0, 65 (m, 2H) 0,88 (m, 1H) , 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,15-2,80 (m, 8H) , 3, 00-3, 30 (m, (Segundo passo) 3-0-Benzil-7- 2H) , , 3, 93 (s, 3H), 4,05-4,20 (m, 2H), 4,86 (s ig, 1H) , 5, 15 (s, 2H) , 5,18 (s lg, 1H) , 6,57 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8 ,1 Hz, 1H), 7,28-7,45 (m, 5H). isopropilaminocarbonil-6-O-metilnaltrexona 121
Adicionou-se a uma solução de 3-0-benzil-7-etoxicarbonil-6-0-metilnaltrexona obtida no primeiro passo (145 mg, 0,28 mmol) em metanol (6 mL) e dioxano (2 mL), uma solução aquosa a 50 % de hidróxido de potássio (2 mL) , e agitou-se a mistura a 50°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional até à temperatura ambiente, e ajustou-se a pH=4 com uma solução aquosa 0,5 M de ácido cítrico, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. Utilizou-se o resíduo cristalino resultante, 3-0-benzil-7-carboxi-6-O-metilnaltrexona na reacção seguinte sem qualquer purificação. Adicionara-se sucessivamente a uma solução do resíduo acima em dimetilformamida (3 mL), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (40 mg, 0,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (27 mg, 0,2 mmol) e isopropilamina (16 pL, 0,182 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Verteu-se a solução reaccional sobre água e extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (clorofórmio/metanol = 9/1) para se obter o composto em título (39 mg, 44 %) sob a forma de uma espuma incolor. RMN de ΤΗ (CDC13, δ ppm) : I O \—1 o 0,20 (m, 2H) , 0,50-6, 65 (m, 2H) , 0,88 (m, 1H), 1,13 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,08- 122 2,80 (m, 8H), 2, ,99-3,30 ( m, 2H), 3,94 (s, 3H) , 4,06 (m 1H) , 4,83 (s lg, 1H) , 5,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5, 23 (s ig 1H) , 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6, 72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,28-7,45 (m, 6H). (Terceiro passo) 7-Isopropilaminocarbonil-6-0-metilnaltrexona
Adicionou-se a uma solução de 3-0-benzyl-7-isopropilaminocarbonil-6-0-metilnaltrexona obtida no segundo passo (33 mg, 0,073 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) , hidróxido de paládio (33 mg) , e agitou-se a mistura durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a solução reaccional através de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (clorofórmio/metanol = 9/1) para se obter o composto em título (13 mg, 41 %) sob a forma de uma espuma incolor. RMN de ΤΗ (CDC13, δ ppm) : 0,10- LO \—1 O 1 (m, 2H) , 0,50- -0 ,70 (m, 2H) , o, 85 (m, 1H), 1, 12 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , vJ1 \—1 \—1 (d, J = 0, 9 Hz, 3H) , 1,66 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2 ,06- o co CM ( :m, 8H) , 3, 00-3 , 30 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4, 05 (m, 1H) , 4 , 80 (s lg, 1H) , 5, 26 (s lg, 1H) , 6,56 (d, J = 8,1 Hz, E I—1 6 , 69 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 7, 36 (d, J = 7,8 Hz , 1H) # [Exemplo 3] 123 [Fórmula química 13]
em que Bn indica benzilo, Me indica metilo, e Et indica etilo. (Primeiro passo)
Arrefeceu-se uma solução do composto (1) (28,7 g, 57,0 mmol) em tetrahidrofurano (250 mL) a -10°C, e adicionaram-se sucessivamente à solução 1,1'-azodicarbonilpiperidina (21,6 g, 85,5 mol), tri-n-butilfosfina (21,4 mL, 85,5 mmol) e álcool benzílico (6,50 mL, 62,7 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas e 45 minutos. Filtrou-se a solução reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (clorofórmio -► clorofórmio/metanol a 50/1) para se obter quantitativamente o composto pretendido (2) (33,8 g) sob a forma de um óleo amarelo claro. 124 RMN de (CDC13, δ ppm): 0 1 O i—1 -0,20 (m, 2H) 0, 50- -o, 65 (m, 2H) , o, 88 (m, 1H), 0,94 (t , J = 7,2 Hz , 3H) 1, 20- -3, 60 (m, 11H) , 4 ,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,10- -5, 35 (m 5H) , 6, 58 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz , 1H) 7, 15- -7, 50 (m, 10H) (Segundo passo)
Adicionou-se a uma solução do composto (2) obtido no primeiro passo (33,8 g, 57,0 mmol) numa mistura de metanol (130 mL) com dioxano (43 mL) , uma solução aquosa 4 N de hidróxido de potássio (43 mL), e agitou-se a mistura a 50°C durante 14 horas e 35 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional até à temperatura ambiente, e concentrou-se sob pressão reduzida, ajustou-se o resíduo a pH = 3 a 4 com água gelada e ácido clorídrico 2 N, depois extraiu-se com uma mistura de acetato de etilo com tetrahidrofurano. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com água, e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Transformou-se o resíduo num pó recorrendo a éter, para se obter o composto pretendido (3) (24,8 g, 77 %) sob a forma de um pó incolor. RMN de (DMSO-d6, δ ppm) : 0,20-0,40 (m, 2H) , 0,50,0, 65 (m, 2H) , 0,95 (m, 1H) , 1,30-3, 60 (m, 11H) , 5,00-5,25 (m, 5H) , 5,39 (s, 1H) , 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27-7,52 (m, 10H). (Terceiro passo) 125
Adicionaram-se sucessivamente a uma solução do composto (3) obtido no segundo passo (350 mg, 0,619 mmol) em tetrahidrofurano (4 mL) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (142 mg, 0,743 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (100 mg, 0,743 mmol), cloridrato do éster metilico de dimetilglicina (114 mg, 0,743 mmol) e N-metilmorfolina (82 pL, 0,743 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraiu-se com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (clorofórmio/metanol a 50/1) para se obter 0 composto pretendido (4) (300 mg, 73 %) sob a forma de uma espuma amarelo clara. RMN de 2H (CDC13, δ ppm) : 0 ,08-0,20 (m, 2H), 0, 50-0, 60 (m, 2H) , 0,87 (m, 1H) , 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) , 1,55-2, 80 (m, 11H) , 3,62 (s, 3H), 4,85 (s lg, 1H) , 5, 13-5, 40 (m, 5H), 6 ;, 58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7, 26-7,48 (m, 10H) , 7,94 (s, 1H) . (Quarto passo)
Adicionou-se a uma solução do composto (4) obtido no terceiro passo (290 mg, 0,436 mmol) em metanol (4 mL) , 126 hidróxido de potássio (60 mg), e agitou-se durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a solução reaccional através de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir de hexano/acetato de etilo para se obter o composto pretendido (1-49) (181 mg, 86 %) sob a forma de cristais incolores. RMN de XH (DMSO-d, 5, ppm) : 1 O i—1 O 0,20 (m, 2H) , 0,4 o-o, 57 (m, 2H) , 0 ,84 (m, 1H) , 1,33 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1, r 4 0- -3, 40 (m, 11H) , 3,55 (s , 3H) , 4,72 : (s, 1H) , 4,77 (s ig, 1H) , 6, 52 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6, 57 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 68 (s lg, 1H), 9,18 (s ig, 1H) , 13, 78 (s lg, 1H)
Seguindo o mesmo processo, podem sintetizar-se outros compostos (I). Ilustram-se adiante as suas fórmulas estruturais e listam-se as suas constantes físicas.
Nas Tabelas, Me indica metilo, Et indica etilo, Pr1 indica isopropilo, e Ph indica fenilo.
Além disto, nas Tabelas, [Fórmula química 14]
indica
127 Composto L , , ^ K | Estrutura química [Tabela 9] |RMN (RMN de 1H (d6-DMSO) δ)
>“Y
quirai 10,10-025 (m, 2H), 050-0,60 (m 2H), 1,87 (m,j 1H), 1,13 (t J = 7,2 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,20-2,80 (m, 7H), 3,00-3,35 (m, 5H),j 4,84 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,57 (d J = 8,1 Hz,! oh 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 14,20 (s Ig, 1H) j quirai ' 10,1,0-0,20 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0,85 i I-2
j—OH N*—' I-3 I-4
!(m, 1H), 1,41 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,90-3,40! (m, 14H), 4,71 (s, 1H), 4,73 (s Ig, 1H), 6,50 (d, I U = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,77 (s Ig, 1H)_____________________________________________________________________________________! quirai (CDCI3) 0,10-0,25 (m, 2H), 0,50-0,62 (m, 2H),! 10,81-0,98 (m, 4H), 1,24-1,74 (m, 9H), 2,21-! 2,77 (m, 7H), 3,05-3,30 (m, 5H), 4,93 (s, 1H),! 5,40 (t Ig, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 j (d,J = 8,7Hz,1H), 14,21 (s, 1H), quirai j0,12-0,15 (m, 2H), 0,44-0,53 (m, 2H), 0,83 (m,! MH), 1,02 (d, 3H, J = 6,6Hz), 1,08 (d, 3H, J =! i6,6 Hz), 1,41 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 1,85 (d, 1H,i jj = 15,6 Hz), 2,04-2,62 (m, 8H), 3,04 (d, 1H, J j= 18,6 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,71j (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz),! 6,56 (d, 1H, J = 6,4Hz), 7,40 (d Ig, 1H, J = 7,2! iHz), 9,10 (s,1H), 14,50 (s,1H) I-6 Ο-Λ
I-6 —v
I-7 t>—v
quirai 0,10-0,25 (m, 2H), 0,50-0,62 (m, 2H), 0,85 (m, I MH), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,83-3,20 (m, 11H),! 4,41 (s Ig, 1H), 4,72 (s,1H),4,74 (s,1H),6,51! !(d, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,70! |(s,1H), 8,15 (slg,1H), 14,42 (s,1H), quiral ),10-0,25 (m, 2H), 0,50-0,82 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,83-2,64 (m,! 10H), 2,10 (s, 6H), 3,00-3,18 (m, 3H), 4,72 (s, I 1H), 4,74 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz), 6,56 (d,! IJ = 8,7Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 9,10 (s Ig, 1H), j 0,10-0,25 (m, 2H), 0,50-0,40 (m, 2H), 1,80 (m,! 1H), 1,57 (dd, J = 2,4,12,6 Hz, 2H), 1,85-2,80j (m, 10H), 3,00-9,25 (m, 3H), 3,35-3,60 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,78 (s Ig, 1H), 5,85 (s Ig,j 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 128 ! Composto No.
Estrutura química [Tabela 10] RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) I-8
[0,10-0,20 (m, 2H), 0,45-0,68 (m, 2H), 1,88 l(m, 1H), 1,35 (,d J = 11,4 Hz, 1H), 1,65-2,20 Km, 4H), 2,30-3,60 (m, 13H), 4,29 (dd, J = |4,8, 12,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,23 (Ig, s, MH), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8,1 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,25 (s Ig, 1H) I-9
r quiral 1-10
KCDCI3) 0,10-0,25 (m, 2H), 0,50-0,62 (m, Í2H), 0,85 (m, 1H), 1,62-2,77 (m, 6H), 3,07 Kd, J = 1 8,6 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7,2 Hz, MH), 4,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,93 (s, 1H), 5,66 (s Ig, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz), 6,72 (d, J | = 8,7Hz, 1H), 7,22-7,39 (m, 5H), 14,15 (s, 11H), 0,10-0,24 (m, 2H), 0,45-0,60 (m, 2H), 0,89 Km, 1H), 1,45 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,70-3,40 Km, 10H), 4,78 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,54 (d, U 8,4 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 !(m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = Í8,7 Hz, 2H), 9,14 (s, 1H), 9,24 (s Ig, 1H),13,90 (s Ig, 1H) 1-11
10,10-022 (m, 2H), 0,44-0,58 (m, 2H), 0,89 Km, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,75-3,40 Km, 10H), 4,79 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 6,53 (d, U = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), Í7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48-7,58 (m, 2H), Í9,17 (s, 1H), 9,27 (s Ig, 1H), 13,90 (s Ig, 1H) 1-12 1-13
quiral quiral [0,10-0,18 (m, 2H), 0,52-0,60 (m, 2H), 0,80-|0,98 (m, 2H), 0,98-3,21 (m, 26H), 4,41 (Ig, s, jlH), 4,70 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8,1 Hz, 1H) |o,10-0,25 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,87 Km, 1H), 1,58 (d, J = 111,7 Hz, 1H), 2,65-2,50 (m, 6H), 2,55-2,90 (m, 5H), 3,00-3,30 Km, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,81-4,87 (m, 2H), 5,55 l(s Ig, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J 1=8,1 1H), 7,20-7,40 (m,5H) 129 ! Composto ! No.
Estrutura química i 1-14 ^ \. quiral
OH |RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) ]0,10-0,22 (m, 2H), 0,45-0,80 (m, 2H), 0,90 Hm, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,10-3,40 -o Km, 10H), 3,76 (s, 3H), 496 (s, 1H), 8,36 (s °*í|lg, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (s Mg, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 14,00 (s Ig, MH)
Composto i Estrutura química
[Tabela 11] |RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) quiral o-GHa 10,05-020 (m, 2H), 0,46-0,60 (m, 2H), 0,88!
Km, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,00-! 3=/ !3,35 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 4,34 (d, J = ! !5,1 Hz, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,81 (s Ig, 1H),j 'o |6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,11 |Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,19 (d, J! |= 8,4 Hz, 2H), 14,13 (s Ig, 1H) | quiral |θ, 10-0,25 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0,90 j !(m, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,70- 13.40 (m, 10H), 4,77 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), !6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,11 |Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,53-7,80 (m, Í2H), 9,17 (s, 1H), 9,38 (s Ig, 1H), 13,80 (s! [ig, 1H)__________________________________________________________________________________] ÍÕMÕ-025 (m, 2H), 0,44-0,80 (m, 2H), 0,89 . !(m, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,70-1 h, 3,40 (m, 13H), 4,77 (s, 1H), 4,82 (s, 1H),| !8,53(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J 8,1 Hz,! !1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J=i !9,7 Hz, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,27 (s Ig, 1H),! 13,90 (s Ig, 1H) [ ,CH, quiral ;0,TÒ-Ò,25 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0691 !(m, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,65-!
13.40 (m, 10H), 3,80 (s, 3H), 4,81 (s Ig, I |2H), 8,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = | Í8,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,98-7,10 (mj |2H), 7,82 (m, 1H), 9,19 (s,1H), 9,70 (s Ig, | |1H), 12,90 (s Ig, 1H) | 130 130
Composto No.
Estrutura química
RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) 10,12-0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,46-0,52 G! iJ = 8,3 Hz, 2H), 0,71-0-85 (m, 4H), 0,98-! 1,06 (dd, J = 6,8,17,3 Hz, 4H), 1,35-1,45 Km, 4H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,44-2,61 (m),j 3,04 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,19-3,24 (m, 1H), 3,71-3,82 (m, 1H), 4,71-4,76 (m, 2H),j 6,50-8,57 (dd, J = 8,1,14,4 Hz, 2H), 7,31-! 1,38 (m, 1H), 9,15 (s Ig, 1H), 14,52 (s Ig, 1H) | 0,12-0,14 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 0,49 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 0,69-0,88 (m, 6H), 132-141 (m, 5H), 1,88 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,06-l2,30 (m, 4H), 2,46-2,61 (m), 3,04 (d, J = ! ! 18,0 Hz, 1H), 3,19-3,24 (m, 1H), 4,71 -4,75! (m, 2H), 6,05-6,58 (dd, J = 8,8, 14,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,15 (s Ig, 1H), 14,55 (s Ig, 1H) I [Tabela 12] RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) 0,12-0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,49 (t, J=i 8,1 Hz, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,08 (m, 1H)j 1,16-1,28 (m, 4H), 1,39-1,43 (d, J = 11,4! Hz, 1H), 1,54-1,70 (m, 6H), 1,84-1,89 (d,jj = 15,6 Hz, 1H), 2,08-2,60 (m, 6H), 3,00-! 3.07 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,17-3,24 (mj 1H), 3,60 (s Ig, 1H), 4,71-4,76 (m 2H)j 6,49-6,57 (dd, J = 8,1, 14,7 Hz, 2H), 7,37! (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,13 (s Ig, 1H), 14,47! (s Ig, 1H) | 0,12-0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0,83-0,92 (m, 4H), 1,19-1,70! (m, 9H), 1,83-1,93 (m, 1H), 2,06-2,61 (mj 9H), 3,01-3,07 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,18-! 3,20 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H)j 4,71-4,76 (m, 2H), 6,52-6,55 (dd, J = 8,1,! 131 Composto No.
Estrutura química RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) I-24
quiral Ο-Λ quiral
quiral I-26 t>~Λ
14,4 Hz, 2H), 9,13 (s Ig, 1H), 14,48 (s Ig, 1H) | 0,12-0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,49 (t, J = ! 8,0 Hz, 2H), 0,83-0,87 (m, 1H), 1,34-1,551 (m, 12H), 1,84-1,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,09-2,60 (m, 9H), 3,00-3,07 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,17-3,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 13,78-3,81 (m, 1H), 4,71-4,76 (m, 2H), 6-! 149-6,57 (dd, J = 8,1, 14,7 Hz, 2H), 7,39! !(d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,13 (s Ig, 1H), 14,46! (s Ig, 1H) I 10,13-0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,39-1,43 (d, J != 11,1 Hz, 1H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,85-! !2,32 (m, 12H), 2,43-2,61 (m), 3,01-3,07! (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,18-3,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,16-4,27 (m, 1H), 4,72-4,73 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 8,1, 16,9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,12 (s Ig, 1H), 14,41 (s Ig, 1H) | 0,16-0,19 (m, 2H), 0,48-0,57 (m, 2H), 0,88j !(m, 1H), 1,46 (d J = 11,2 Hz, 1H), 1,92 (d, !J = 15,6 Hz, 1H), 2,04-2,66 (m, 6H), 3,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,17-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 4,77 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 !Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (t! !lg,1H), 9,15 (s,1H), 14,33 (s,1H), ! \>^\
10,16-0,19 (m, 2H), 0,48-0-57 (m, 2H), 0,90! Km, 1H), 1,10 (t,J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,04-2,66 (m, 6H), 3,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,17-3,46 (m, 8H), 4,77 (s, 1H), 8,55 !(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz,! 1H), 7,77 (Ig, 1H), 9,15 (s,1H), 14,32 (s, 1H), | 0,16-0,17 (m, 2H), 0,50-0,63 (m, 2H), 0,89! !(m, 1H), 1,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,92 (d,! !J = 15,2 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,70! !(m, 6H), 3,08 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,20-! 3,32 (m, 6H), 4,77 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s |lg,1H), 9,16 (s,1H), 14,31 (s,1H), | 132 [Tabela 13]
Composto No.
Estrutura química RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) I-29
quiral ff quiral I-30 l>"Ã
Q 1-31 0~\ quiral
I-32
quiral I-33
0,17-0,18 (m, 2H), 0,51-0,57 (m, 2H),| 0,90 (m, 1H), 1,46 (d, J = 11,6 Hz, 1H)j 1.93 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,11-2,78 (mj 6H), 3,08 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,21 (d, jj = 6,0 Hz, 1H), 3,27-3,32 (m, 5H), 4,77 (s, j 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d,J=! 8.0 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,86 (s Igj 1H), 9,16 (s,1H), 14,38 (s,1H), | 0,16-0,19 (m, 2Η), 0,48-0,57 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 1,46 (d, J = 11,2 Hz, 1H),| 1.94 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,71 (mj 6H), 3,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,49-3,511 (m, 2H), 3,96-4,4,05 (m, 2H), 4,79 (sj 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d,J=! 8.0 Hz, 1H), 6,94-6,97 (m, 3H), 7,27-7,34! (m,2H), 7,94 (Ig, 1H), 9,17 (s, 1H), 14,28 ! (s,1H), | 0,10-0,28 (m, 2H) 0,44-0,65 (m 2H), 0,94 (m, 1H), 1,50 (d, J = 10,8 Hz, 1H)j 170-3,40 (m, 10H), 4,72 (s Ig, 1H), 4,86! (s, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (dj J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7,80 (m, 4H), 9,16! (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 13,90 (s Ig, 1H) | 0,10-0,25 (m, 2H), 0,42-0,62 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,45 (d J = 10,6 Hz, 1H)j 1.70- 3,40 (m, 10H), 4,75 (s Ig, 1H), 4,841 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (dj J = 8,1 Hz, 1H), 7,41-7,54 (m, 4H), 9,17! (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 13,85 (s Ig, 1H) | 0,10-0,25 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H)j 1.70- 3,40 (m, 10H), 4,77 (s, 1H), 4,81 (sj 1H), 5,98 (s, 2H), 6,53 (d, J = 8,1 Hzj 1H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82-6,95! (m,2H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,16 (s,! 1H), 9,26 (s, 1H), 13,98 (s Ig, 1H) I >-\ quiral ! 0,20-0,40 (m, 2H), 0,45-0,65 (m, 2H),
!0,98 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,70-3,40 (mj 10H), 4,65 (s Ig, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hzj MH), 7,60-7,80 (m, 4H), 9,17 (s, 1H), 9,30 133 Composto No. 1-35
Composto No. I-36 I-37 I-38
Estrutura química t>—\ quiral
jRMN (RMN de 1H (d6-DMSO) δ) (s,1H), 14,00 (s lg,1H) 0,10-0,20 (m, 2H), 0,50-0,62 (m, 2H)j 0,68 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H),I 2,00-3,60 (m, 14H), 3,78 (s, 3H), 4,93 (s, i MH), 5,46 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, MH), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d,J=i Í8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H),! 14,17 (s lg,1H) [Tabela 14] RMN (RMN de 1H (de-DMSO) (5)
Estrutura química t>—\
,0-°¾ quiral 0.10-0.25 (m, 2H), 0.43-0.63 (m,í 2H), 0.88 (m, 1H), 1.45 (d, J = 10.81 Hz, 1H), 1.70-3.40 (m, 10H), 3.71 í (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.82 (s, 1H),i 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J =j 8.1 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.00-7.25 i (m, 3H), 9.17 (s, 1H), 9.27 (s, 1H),j 13.90 (s1H), 9.27 1H), (s Ig, 1H) quiral
t>“Y
0.12-0.14 (d, J =4.5 Hz, 2H), 0.49! (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.85 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.39-1.62 (m, 18H),! 1.84-1.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.08-! 2.34 (m, 5H), 2.43-2.54 (m), 2.58-2.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.00-3.07! (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.16-3.20 (d, J! = 6 Hz, 1 H). 3.87 (s Ig, 1H), 4,71-! 4.76 (m,2H), 8.49-6.57 (dd, J = 8.1,1 14.7 Hz, 2H), 7.38 (d J = 7.8 Hz,! 1H), 9.13 (lg,s,1H), 14.47 (slg,1H)| Ϊ>~Λ
quiral 0.10-0.25 (m, 2H), 0.40-0.60 (m,i 2H), 0.89 (m, 1H), 1.45 (d, J = 10.8! Hz, 1H), 1.70-3.40 (m, 13H), 4.78! (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.1! Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H),! 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d J=j 8.4 Hz, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 14.00 (slg, 1H) 134 Composto No. 1-39
Estrutura química
-o-c quiral 1-40
\ quiral i HO
RMN (RMN de 1H (de-DMSO) <5) 0.10-020 (m, 2Η), 0.40-0.60 (m, 2H). 0.87 (m, 1H), 1.45 (d, J = 10.8! Hz, 1H), 1.70-3.40 (m, 16H), 4.76! (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.1! Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=j 9.0 Hz, 2H), 9.10 (s Ig, 2H), 14.20 (s! lg,1H).....................................................................| 0.10-0.30 (m, 2H)' o'45-o'65 (mi 2H), 0.90 (m, 1H), 1.48 (d, J = 10.8! Hz, 1H), 1.70-3.40 (m, 10H), 4.77! (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 6.54 (d,J = 8.lj Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz 1H),j 7.25-7.35 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), I 13.90 (slg,1H). I
quiral I-43
[Tabela 15] [RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) 10,20-0,40 (m, 2H), 0,45-0,70 (m, 2H),| |θ,96 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,70-3,401 !(m, 13H), 4,67 (s Ig, 1H), 4,88 (s, 1H)j Í6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1! !Hz, 1H), 7,76 (s, 4H), 9,18 (s, 1H), 9,31! |(s,1H), 14,00 (s Ig, 1H) j 0,18 (Ig, s, 2H), 0,42-0,63 (m, 3H), 0,80-1 0,97 (m, 2H), 1,20-3,43 (m, 24H), 4,92 l(s, 1H), 5,89 (Ig, s, 1H), 6,58 (d, J = 8,1! !Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,13! (lg,s,1H) s 0,12-0,19 (m, 2H), 0,41-0,58 (m, 2H),| 0,74 (d, J = 3,3 Hz, 6H), 1,43 (m, 1H),| 1,88-3,41 (m, 16H), 4,56 (Ig, s, 1H),| 4,654,80 (m, 2H), 6,50-6,62 (m, 2H),! 7,51 (Ig, s, 1H), 9,13 (s,1H), 14,23 (lg,j s,1H) ! 135 Composto No. 1-44
Estrutura química Ο-Λ N—» quiral
OMe |RMN (RMN de 1H (d6-DMSO) δ) 0,10-0,15 (m, 2H), 0,50-0,70 (m, 2H),i IO,85 (m, 1H), 1,12 (d, J = 0,9 Hz, 3H)j 1),14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,66 (d, J = l
Conhp^ 111,4 Hz, 1H), 2,06-2,80 (m, 8H), 3,00- 13,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,05 (m, 1H),| |4,80 (s Ig, 1H), 5,26 (s Ig, 1H),6,56 (d, |J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, I |1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz,
[Tabela 16]
RMN (RMN de Ή (d6-i |DMS°) õ) | 10,15-0,35 (m,2H), 0,45-0701 !(m, 2H), 0,92 (m, 1H),1,50j j(d, J=10,8 Hz, 1H), 1,70-1 |3,40 (m, 10H), 4,72 (s Ig, I MH), 4,88 (s, 1H), 6,53 (d, j| 1=8,1 Hz, 1H), 6,58 (d J =8,1! IHz, 1H), 7,54-7,74 (m, 4H),i 9,16 (s, 1H), 9,27 (s, 1H),| 14,00 (s Ig, 1H) | |0,10-0,20 (m, 2H), 0,40-0,601 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 1,42! (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,70-! Í3,40 (m, 10H), 3,61 (s, 3H),i l3,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,771 |(s, 2H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 11 |H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H),| 18,21 (t Ig, J = 5,7 Hz, 1H),| 19,17 (s,1H), 13,87 (slg,1H) | 136
Composto L , , ^ | Estrutura química RMN (RMN de 1H (de-! DMSO) δ) |
I-48
0,10-0,20 (m, 2H), 0,50-0,65! (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,90! (d, J = 4,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J! = 4,5 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,10-3,40 (m, 11H), 4,43 (dd, J =4,5, 8,1 Hz, 1H), 4,94 (s, j 1H), 6,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71! (d, J = 8,1 Hz, 1H), 13,99 (s! lg,1H) ! 0,10-0,30 (m, 2H), 0,45-0,70 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,50-! 3,40 (m, 11H), 3,56 (s,3H),i 4,77 (s Ig, 2H), 6,58 (s Ig, 2H), 7,69 (s Ig, 1H), 9,20 (s lg,1H), 13,76 (slg,1H) j 0,10-0,20 (m, 2H), 0,40-! p,BO (m, 2H), 0,88 (m, 1H),! 1,44 (d, J = 11,7 Hz,! 1H),1,90-3,40 (m, 10H), 3,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,77 (s,j 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz,1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00! (t Ig, J = 4,6 Hz, 1H), 9,18 (s Ig, 1H), 14,00 (slg,1H) j [Tabela 17]
Composto No.
Estrutura química RMN (RMN de Ή (d6-DMSO)õ) | quiral
1-51 0,30-0,50 (m, 2H), 0,55-0,75! (m, 2H), 0,89 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,04 (m, 1H), 4,65 (d, J = 13,5 iHz, 1H), 2,00-3,92 (m, 11H),! !4,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,95! (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H), 13,66 (s Ig, 1H) | 137 Composto | £strutura química E>—\ 1-52
!RMN (RMN de 1H (d6-| |DMSO)õ) | quirai jo, 10-0,25 (m, 2H), 0,45-0,60 i Hm, 2H), 0,89 (m, 1H), 1,34 (s,! !3H), 1,36 (s, 3H), 1,48 (d, J = ! 9,6 Hz; 1H), 1,90-3,40 (m,j 10H), 4,75 (s, 1H), 6,54 (d, J=| 6,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,21 (sl lg,1H), 14,11(s lg,1H) j t>—\ 1-53 1-54 quirai 10,13-0,14 (m, 2H), 0,47-0,49! ™ !(m, 2H), 0,88 (m,1H),H), 1,30 j \J J km, 1H), 1,63-2,10 (m, 6H),| ^ ° !230-2,70 (m, 4H), 2,96-3,581 ·. (m, 6H), 4,06-4,23 (m, 3H),| !5,04 (s, 1H), 5,23 (Ig, 1H), 6,541 !(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = I !8,0 Hz, 1H), 8,08 (Ig, 1H), 9,231 ...............j(ig,iH).......................................................| . quirai [0,13-0,14 (m, 2H), 0,47-0,49! · /V«v CH, j(m, 2H), 0,88 (m, 1H), 1,30 (d, | \Tfí U = 12,0 Hz, 1H), 1,63-2,12 (m,! !6H), 2,28-2,70 (m, 4H), 2,97-! !3,53 (m, 6H), 4,064,23 (mj !3H), 5,08 (s,1H), 5,22 (lg,1H),| !6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58! !(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = l |6,4Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,231 !(lg,1H), 10,97 (s,1H). j
i HO
Kl-—' n [Tabela 18]
Composto No. 1-55
Estrutura química !>—\ quiral
I RMN (RMN de 1H (d6-DMSO) δ) 10,10-0,25 (m, 2H), 0,40 0,60 (m,i !2H), 0,90 (m, 1H), 1,45 (d, J = 10,81 Hz, 1H), 1,70-3,40 (m, 10H), 4,42 (s,i 2H), 4,77 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1! Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H),i 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,20 (s, ! 1H), 9,28 (s, 1H), 14,00 (s Ig, 1H) 138 138
Composto No. I-60
Estrutura química
|rMN (RMN de Ή (d6-DMSO) δ) | lo,10-0,40 (m, 2H), 0,45-0,70 (m, !2H), 0,92 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,2 Hz! !3H, 1,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,70-1 13,40 (m, 10H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz,! 2H), 4,72 (s lg, 1H), 4,86 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J=! 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz,! 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,18 (s, 1H), 9,29 (s,1H) | 0,25-0,40 (m, 2H), 0,50-0,70 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 1,56 (d, J = 10,8 !Hz,1H), 1,70-3,40 (m, 10H), 4,87 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, I1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68! !(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4! Hz, 2H), 9,33 (s lg, 2H) | Ίθ,08-0,20 (m, 2Η), 0,43-0,57 (m, !2H), 0,88 (m, 1H), 1,22-3,40 (m, H1H), 4,76 (s, 1H), 4,84 (s,1H),6,54! !(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1I !Hz, 1H), 6,62-6,81 (m, 3H), 7,06-! |7,16 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,16 (s,j |1 H), 9,61 (s, 1H), 13,80 (s lg, 1H) ] . 10,08-0,10 (m, 2H), 0,38-0,58 (m,í Í2H), 0,86 (m, 1H), 1,22-3,40 (mj !17H), 4,71 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,1! !Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H),| !8,58 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 14,30 (s| [Tabela 19] j RMN (RMN de 1H (d6-DMSO) δ)
0,10-0,20 (m, 2H), 0,45-0,55 (m,i 2H), 0,88 (m, 1H), 1,81 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 1,20-3,75 (m, 20H), 4,07! (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H),| 1H), 5,21 (s lg, 1H), 6,53 (d, J=| 8,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz,! 1H), 921b (s lg, 1H) I 139 Composto No.
Estrutura química |RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) 1-61
OH I-62 —\
quirai 10,11-0,39 (m, 2H), 0,53-0,70 (m, I Í2H), 0,95 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, l I3H), 1,66-1,73 (m, 1H), 1,82-! l3,99(m, 24H), 4,90 (s, 1H), 6,32! |(lg, s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, j |1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 14,03 (Ig, | js, 1H)__| quirai ' Í0,10-0,18 (m, 2H), 0,42-0,56 (m, I Í2H), 0,85 (m, 1H), 1,03 (d, J =l /~OH · |6,9 Hz, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,68! |(d, J =15,6 Hz, 1H), 204-231 (m,! o !4H), 2,42-2,62 (m, 6H), 3,04 (d, jj OH != 18,0 Hz, 1H), 3,17-3,35 (m, j !7H), 3,87 (m, 1H), 4,64 (t,J = 5,7! !Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 6,50-6,57! i(m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz,1H),j 19,13 (s, 1H), 14,45 (s, I-63
0,13 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 0,43-! 0,55 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 0,98! (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,41 (d, J = ! 10,8 Hz, 1H) 1,89 (d, J =15,9 Hz,! 1H), 204-232 (m, 4H), 2,43-2,63 (m, 3H), 3,04 (d, J =18,3 Hz, 1H), 3,19-3,40 (m, 11H), 3,86 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 6,50-8,58 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 9,14 (s, 1H), 14,41! (ig, S, 1H) ! [Tabela 20]
Composto No. I-64
Estrutura química
quíral RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) 0,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 0,43-0,55 (m,! !2H), 0,85 (m, 1H), 1,41 (d, J =12,3 Hz, MH), 1,92 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,06-2,32 I(m, 4H), 2,43-2,61 (m, 3H), 3,04 (d, J=! 118,3 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H),! !3,33-3,44 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 4,59 (t, J! i= 5,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), i4,73 (s, 2H), 6,50-6,59 (m, 2H), 7,14 (Ig, !s, 1H), 9,14 (s,1H), 14,33 (lg,s,1H) 140 140 Composto No. Estrutura química RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) ] I-65 £>—\ quiral ch3 /-/7 i y-J 0 CHo HO °^' OH 0,17-0,18 (m, 2H), 0,51-0,53 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,35 (s Igj 9H), 1,71-3,49 (m, 14H), 3,95-4,20 (mj 3H), 5,10 (Ig, 1H), 5,26 (Ig, 1H), 6,57 (d, J j = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H)j 7,10 (Ig, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), ] I-66 ^ nuiral 0,41 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,60 (m, 1H),| 0,89 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,56 (m, 1H),j 1,76-4,29 (m, 17H), 5,19 (s, 1H), 6,66 (dj J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H)j 8,14 (Ig, 1H), 8,20 (Ig, 1H), 8,98 (Ig, 1H), | I-67 ° · 0 n„ira| /==/hoA-/-v N—' HO OH 0,41 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,59 (m, 1H), I 0,69 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,30-4,29 (mj 18H), 5,19 (s,1H), 5,75 (Ig, 1H), 6,66 (dj J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4Hz, 1H)j 8,21 (lg,1H), 8,26 (lg,1H), 8,99 (lg,1H), ! [Tabela 21]
|rMN (RMN de 1H (d6-DMSO) <5) 10,17-0,18 (m, 2Η), 0,51-0,53 (mj !2H), 0,92 (m, 1H), 1,34 (m, 1H)j H,43 (s Ig, 9H), 1,71-2,03 (m, 5H), 2,18-2,74 (m, 4H), 2,92-3,69 (m, |5H), 3,95-4,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,26 (Ig, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 j(Ig, 1H), 9,25 (s, 1H), ..................... | 10,10-0,26 (m, 2H), 0,42^60 (m’ i 2H), 0,90 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,51 |Hz, 1H), 1,90-3,40 (m, 10H), 3,84 j l(s, 3H), 4,81 (s Ig, 1H), 6,52 (d,J=| [8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz,! ! 1H), 7,80 (s Ig, 1H), 8,08 (s Ig, 1H),| !9,18 (s Ig, 1H), 11,60 (s Ig, 1H) j 141 141 Composto | No. I Estrutura química C>—v |RMN (RMN de1H(de-DMSO)<5)
10,10-0,¾ (m, 2H), 0,40-0,55 (m, I |2H), 0,88 (m, 1H), 1,304,35 (mj Í20H), 5,13 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,1! iHz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H)j 9,20 (S Ig,1H)....................................j
Γθ,25-0,45 (m, 2H), 0,45-0,70 (mj Í2H), 0,97 (m, 1H), 1,64 (d, J =11,1! iHz, 1H), 2,00-3,40(m, 10H), 4,07 (sl ilg, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,11 |Hz,1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H)j 17,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J=| !5,4 Hz, 1H), 9,44 (s Ig, 1H), 13,40 (si [lg, 1H)_____________________________________________________________________| quirai 0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,40-0,581 HA/5* Km, 2H), 0,79-0,92 (m, 13H), 1,25! !(Ig, s, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,907 (sj . '—oh I1H), 2,11-2,64 (m, 8H), 3,03 (mj 0 · 1H), 3,21-3,77 (m, 4H) 4,53 (Ig, sj . 1H), 4,72-4,80 (m, 2H), 6,50-6,581 l(m, 2H), 6,95-7,22 (m, 2H), 9,13 (sj 51H), 14,39 (Ig, s, 1H) | [Tabela 22]
Composto No. RMN (RMN de 1H (d6-l DMSO)õ) | I-73
Estrutura química
0,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,40- \ 0,58 (m, 3H), 0,74-1,01 (mj 10H), 1,25-1,61 (m,4H), 1,881 (m, 1H), 2,06-2,62 (m, 8H)j 3,03 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6,01 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 5,4 Hzj 2H), 3,68 (m, 1H), 4,57 (mj 1H), 4,72 (s, 1H), 4,76 (Ig, sj 1H), 6,51-6,58 (m, 2H), 7,14-1 7,27 (m, 2H), 9,15 (s, 1H),| 14,44 (s,1H) l 142
Composto L , , i|^ | Estrutura química RMN (RMN de 1H (de-1 DMSO)õ) |
Chlral I-74 t>—\
0,16-0,18 (m, 2H), 0,52 (d Ig, J = 7,6 Hz, 2H), 0,92(m, 1H)j 1,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H)j 1,72-3,48 (m, 16H), 4,11-4,28 (m, 3H), 4,73-5,25 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), | 0,14-0,15 (m, 2H), 0,43-0,57! (m, 2H), 0,87 (m, 1H), 1,44 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,97 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 2,08-3,22 (m, 10H), 4,15-4,48 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hzj 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,48-8,54 (m, 2H), j I-76
0,16-0,17 (m, 2H), 0,50-0,56 (m,2H), 0,89 (m, 1H), 1,43 (d Ig, 1H), 1,97 (d, J =15,6 Hzj 1H), 2,11-3,21 (m, 10H)j 4,30-4,46 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz,j 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,42 (Ig, 1H), 9,17 (Ig, 1H), 14,19 (s,1H), ! [Tabela 23] Composto No: Estrutura química RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) | I-77 \ quiral N—y o jT~\ 1 _y=\ /~ch3 /:\H^/ T\ N— HO ^ OH -0,10-0,25 (m, 2H), 0,44-0,60 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 1,45 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,70-3,40 (m, 13H), 4,78 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 8,53 (dj J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1! Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,15 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 14,00 (s Ig, 1H) ! 143 Composto No: 1-78 1-79 1-80 1-81
Estrutura química
t>-\
quiral
RMN (RMN de 1H (de-DMSO) δ) | 0,10-0,25 (m, 2H), 0,44-0,60 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,2! Hz, 3H), 1,4 5(d, J= 11,4 Hz, 1H)j I, 70-3,40 (m, 10H), 3,60 (s, 2H), 4,00 (q, J = 72 Hz, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,26! (s,1H), 13,95(s Ig, 1H) ] 0,12-0,30 (m, 2H), 0,44-0,62 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,48 (d, J = II, 4 Hz, 1H), 1,70-3,40 (m, 10H), 3.51 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 6,55 (dj J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,1! Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,20 (s, j 1H), 9,40 (s Ig, 1H), 14,00 (s Ig, 1H) j 0,10-0,17 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 1,41 (d, J =! 13,2 Hz, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,09-2,64 (m, 8H), 3,00-3,50 (m, 15H), 4,57 (m, 1H), 4,73 (Ig, s, 2H), 6,50-6,57 (m, 2H), 7,73 (Ig, s, 1H)j 9,14 (s,1H), 14,38 (lg,s,1H) | 0,30-0,50 (m, 2H), 0,50-0,70 (m,! 2H), 1,05 (m, 1H), 1,50-3,40 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,84 (s Ig, 1H), 7,261 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 9,16 (m, 1H) ! 144 [Tabela 24]
Composto No.
Estrutura químicaD>-A quiral I-82 I-83 I-84
quiral D>—\
RMN (RMN de 1H (CDCI3+CD3OD) I δ) I 0 17 (s Ig 2H), 0 59 (s lg 2H) 0 89 (s lg, 1H), 1,71 (d, J = 10,8 Hz, 1H)j 2,17 (dd, J=17,1 & 1,8 Hz, 1H), 2,22-! 2,57 (m, 4H), 2,60-2,84 (m, 3H), 3,06! (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,24 (s lg, 1H),j 4,07 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 6,56 (d, J! = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,26-7,32 (mj 2H), 7,39 (dd, J =8,4 & 0,9 Hz, 2H),! 9,61 (s, 1H), | 0,15 (s lg, 2H), 0,58 (s lg, 2H), 0,88 (s lg, 1H), 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H)j 1,68 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,15 (dd, J=17,1 & 1,5 Hz, 1H), 2,28 (s lg, 2H) j 2,39 (s lg, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H),! 3,06 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,26 (s lg,! 1H), 4,29 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,48 (qj J=6,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,56 (dj J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J =7,8 Hzj 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,26-7,31 (mj 2H), 7,50 (dd, J =8,7 & 0,9 Hz, 2H), | 0,16 (s lg, 2H), 0,57 (s lg, 2H), 0,86! (s lg, 1H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H),j 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,39 (t, J=6,9! Hz, 3H), 1,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,08! (dd, J=17,1 & 1,5 Hz, 1H), 2,21 (s Igj 2H), 2,38 (s lg, 2H), 2,58-2,77 (m,! 3H), 3,03 (d, J =18,6 Hz, 1H), 3,21 (s! lg, 1H), 4,03 (quint, J=6,6 Hz, 1H), 4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J=6,9! Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 j Hz, 1H), 6,65 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,50! (d, J = 7,5 Hz, 1H), ! 145 [Tabela 25]
Composto No.
Estrutura química quiral I-85 I-86 I-87 D>~\
quiral
quiral \
IRMN (1H-RMN (CDCI3+CD3OD) i\δ) | 0.14 (s Ig, 2 H), 0.56 (s Ig, 2 H), 0.86 (s Ig, 1H), 1.14 (d, J = 6.6! Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H),! 1.32 (d, J =4.8 Hz, 1H), 1.34 (d,! J=4.8 Hz, 3H), 1.64 (d, J=9.9 Hz, ΠΗ), 2.10 (dd, J=17.1 & 1.5 Hz, |1H), 2.27 (s Ig, 2H), 2.39 (s Ig, |2H), 2.55-2.77 (m, 3H), 3.04 (d, Ji 1=18.3 Hz, 1H), 3.22 (s Ig, 1H),Í 4.03 (quint, J=6.6 Hz, 1H), 4.811 |(quint, J=6.0 Hz, 1H), 5.10 (s,i Η H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 Kd, J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J =8.9 [Hz, 1H), | 0.16 (s Ig, 2H). 0.568 (s Ig, 2H), 0.87 (s Ig, 1H), 1.67 (d, J=9.9 Hz,! 1H), 2.14 (dd, J=18.3 & 12 Hz,! 1H), 2.27 (s Ig, 2H), 2.41 (s Ig, |2H), 3.05 (d, J = 18.8 Hz, 1H), j ^3.25 (d Ig, J=4.5 Hz, 1H), 3.92 (s,! MH), 4.46 (d, J=5.7 Hz, 2H), 5.23! (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H),! 6.64 (d, J =6.1 Hz, 1H), 720-7.36! (m, 5H), 8.03 (t Ig, J =5.7 Hz, 1H). | 026 (s Ig, 2H) 0.63 (s Ig 2H) 0.94 (s Ig, 1H), 1.72 (d Ig, J = 9.0! Hz, 1H), 2.09-2.93 (m, 8H), 3.15! (d, J =18.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H),! 16.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), i7.69-7.75 (m, 1H), 8.13 (d, J 1=14.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J =3.9 Hz,! MH). ! 146 [Tabela 26]
147 [Tabela 27]
148 [Tabela 28]
149 [Tabela quiral
150 [Tabela 30]
151 [Tabela 31]
152 [Tabela 32]
[Tabela 33]
154 [Tabela 34]
155 Composto No.
[Tabela 35] LC/MS*1 RMN (RMN de 1H (d6-DMSO) δ)
Estrutura química D>—λ
m/z 511 [M+H]+0,97 minutos
m/z 498 [M+H]+0,96 minutos
m/z 483 [M+H]+0,87 minutos CH, quiral m/z 469 [M+H]+0,89 minutos
0,12-0,10 (m, 2H), 0,46-0,52! (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 1,42! (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,86 (d,! J = 15,6 Hz, 1H), 2,06-2,65 (m, 15H), 3,05 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,73 (s 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz,! 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz,! 1H), 7,78 (s Ig, 1H), 9,31 (s! Ig, 1H), 13,8 (s Ig, 0,13-0,18 (m, 2H), 0,48-0,54! (m, 2H), 0,87 (m, 1H), 1,431 (d, (J =10,5 Hz, 1H), 1,86! (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,06-! 2,67 (m, 15H), 3,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,73 (s 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H),! 7,72 (s Ig, 1H), 9,20 (s Ig, 1H), 14,1 (s Ig, 1H) 0,12-0,14 (m, 2H), 0,46-0,51j (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,06-1 1,09 (m, 2H), 1,35-1,35 (m, 2H), 1,41 (d, J = 11,7 Hz,! 1H), 1,86 (d, J = 15,6 Hz,! 1H), 2,17-2,81 (m, 7H), 3,03! (d, J = 18,3 Hz 1H), 3,17 (d, | J = 6,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 4,77 (s Ig, 1H), 6,51 (d, J = 8,1 Hz,! 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz,! 1H), 9,17 (s Ig, 1H), 14,1 (s ig. 1H)__________________________________________________j 0,12-0,16 (m, 2H), 0,43-0,51 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H),1,35-1,38 (m,! 2H), 1,42 (d, J =11,7 Hz,! 1H), 1,86 (d, J = 15,6 Hz,! 1H), 2,06-2,63 (m, 7H), 3,021 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,13 (d, I 156 Composto No.
Estrutura química LC/MS*1 RMN (RMN de 1H (de-1 DMSO) δ) | J = 5,4 Hz, 1H), 4,76 (s1H), 4,77 (s Ig, 1H), 6,52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1! Hz, 1H), 9,18 (s Ig, 1H), 14.1 (s Ig, 1H) j [Tabela 36]
157 [Tabela 37]
158 [Tabela 38]
159 [Tabela 39]
160 [Tabela 40]
Composto No.
Estrutura química LC/MS*1 RMN (1H-RMN (d6-DMSO) δ) |
1-157 1-168 1-159
m/z 51010,11-0,14 (m, 2H), 0,46-0,50! [M+H]+0,96 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,87 minutos !(t, J = 7,2 Hz, 1H, 0,99 (d, J! |= 4,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 42 Hz, 3H), 1,08-1,43 (m, 5H), 1,95 (d, J =17,1 Hz, ΊΗ), 2,11-2,65 (m, 7H), 12,96-3,16 (m,4H), 3,78 (q, J í= 7,5 Hz, 1H), 4,78 (s Ig, Η H), 5,21 (s, 1H), 6,49 (d, J! ! = 8,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, j 1H), 9,02 (s Ig, 1H) | m/z 49610,11-0,13 (m,2H), 0,46-0,50! [M+H]+0,93 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,011 minutos |(d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,02 (d,! J = 4,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J =4,0 Hz, 3H), 1,40 (d J = 11,1 Hz, hH), 1,95 (d, J = 17,1 Hz, ! Η H), 2,09-2,63 (m, 7H), 2,98! (d J = 18,1 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 5,24 (s Ig, 1H), !5,76 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,5! IHz, 1H), 6,55 (d, J = 7,5 Hz,! ΠΗ), 7,20 (d, J = 7,2 Hz,! MH), 7,54 (d, J = 6,9 Hz,! 1H), 9,01 (s Ig, 1H) j m/z 53610,11-0,13 (m, 2H), 0,46-0,50! [M+H]+0,95 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,99 minutos !(d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,01 (d,! J = 3,0 Hz, 3H), 1,15-1,38 (m, 6H), 1,40 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,52-1,80 (m, 4H), 1,97 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,09-2,65 (m, 7H), 2,98 (d, J != 18,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J = ! 15,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H),i 3,79 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,23 (s, 1H), 6,50 (d, J = 161 Composto No.
Estrutura química LC/MS*1 RMN (1H-RMN DMSO) δ)
17,8, Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,8 iHz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, \ MH), 7,57 (d, J = 7,8 Hz,\ 1H), 9,00 (s lg,1H) j
Composto No.
Estrutura química [Tabela 41] LC/MS" quiral O—\
j m/z 522 [M+H]*1,04 \ minutos 1-160 1-161 O—\
quiral j m/Z 524 [M+H]*0,92 I minutos RMN (1H-RMN (d6-! DMSO) δ) | 0,12-0,13 (m, 2H), 0,46-0,51 (m, 2H), 0,85 (m, 1 HX 0,99 (d, J = 3,3 Hz, 3H)j 1.01 ,(d, J = 3,3 Hz, 3H), \ 1,15-1,49 (m, 7H), 1,91 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,08-2,65 (m, 7H), 2,98 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,16-3,34 (m, 4H), 3,79 (q, J = 6,9 Hz, 1H),i 4,76 (s lg, 1H), 5,01 (s,1H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9.01 (s lg, 1H) | 0,12-0,14 (m, 2H), 0,46-0,51 (m, 2H), 0,86 (m, 1H)j 0,99 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,08-2,67 (m, 11H), 2,98 (d,! J = 17,5 Hz, 1H), 3,12 (d, J \ = 5,7 Hz, 1H), 3,49-3,60 (m, 4H), 3,82 (q, J = 6,9Hz,| 1H), 4,78 (s lg, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hzj 1H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hzj 1H), 9,13 (s lg, 1H) j 162 Composto No. 1-162
Composto No. 1-163 1-164
Estrutura química
LC/MS" quiral [ m/z 530 [M+H]*0,94 [ minutos [Tabela 42] LC/MS" quiral
Estrutura química —\
RMN (1H-RMN (d6-| DMSO) δ) | 0,13-0,14 (m, 2H), 0,47-0,51 (m, 2H), 0,83 (m, 1H),[ 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H),[ 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,11-2,65 (m, 7H), 3,03 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,17 (d, JI = 5,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,74 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,86 (s Ig, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), [ 7.58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H)j 9,01 (s Ig, 1H), 9,70 <s Ig, 1H) ! [RMN (1H-RMN (d6-S DMSO) δ) [ m/z 445 i [M+H]*0,83 I [minutos quiral 10,14-0,22 (m, 2H), 0,48-0,61! (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 1,12! (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,53-1,66! Km, 1H), 2,15-2,22 (m, 2H),! [2,23-2,30 (m, 2H), 2,35-2,49 i (m, 2H), 2,70 (dd, J = 18,9 & 6,6 Hz, 2H), 3,13 (d, J= 18,9 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,6Hz,| [1H), 3,98 (quinteto, J = 6,8! Hz, 1H), 4,99-5,04 (m, 1H), [6,32-6,36 (m, 1H), 6,53 (d, J! [=8,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4! Hz, 1H), 163 Composto No.
Estrutura química
\ m/z 543 \ [M+H]*0,63 j \ minutos \ | m/z 4461 [M+H]*0,94 | | minutos | U-C/MS*1 |RMN (1H-RMN (d6-DMSO) δ) [Tabela 43]
164 [Tabela 44]
Composto No. Estrutura química LC/MS*1 RMN (RMN de 1H (de-1 DMSO) δ) | [>—^ quiral m/z 505!0,11-0,13 (m, 2H), 0,46- /η [M+H]+0,97 0,50 (m, 2H), 0,84 (m, 1H),| minutos 0,98 (d, J = 3,1 Hz, 3H), I 1,01 (d, J = 3,1 Hz, 3H), \ HO ° 0^N CH, 1,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H)j H,C 0 2,08 (d, J = 17,4 Hz, 1H),| 2,11-2,24 (m, 2H), 2,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,51-2,63 (m, 1-172 2H), 3,01 (d, J = 18,3 Hzj 1H), 3,13 (d, J = 5,7 Hzj 1H), 3,54 (s, 3H), 3,86 (q, JÍ = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (s Igj 1H), 4,98 (s lg,1H), 5,76 (s, 1H), 6,54 (d, J = 7,8 Hzj 1H), 8,59 (d, J = 7,8 Hzj 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hzj 1H), 9,16 (s Ig, 1H) | D>—^ quiral m/z 426 0,12-0,14 (m, 2H), 0,46- [M+H]+0,90 0,52 (m, 2H), 0,85 (m, 1H)j /=/ho •y—h. P HO ° NHL, CH, minutos 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H)j 1,03 (d, J = 8,6 Hz, 3H)j 1,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H)j 1,86 (d, J = 15,0 Hz, 1H)j 2,02 (d, J = 15,0 Hz, 1H)j 2,10-2,17 (m,2H), 2,28 (ddj J = 6,9, 6,9 Hz, 1H), 2,43 1-173 (dd, J = 6,9, 8,4 Hz, 1H)j 2,54-2,62 (m, 2H), 3,01 (d, J i = 18,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J=! 5,7 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H)j 3,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H)j 4,62 (s Ig, 1H), 4,68 (s, 1H)j 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H)j 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H)j 6,94 (s Ig, 1H), 9,06 (s Igj 1H) ! 165 Composto No. LC/MS*1 RMN (RMN de 1H (de-! DMSO) δ) | 1-174
Estrutura química
[Tabela 45] Composto No. Estrutura química |RMN (RMN de 1H (de-LUMb | DMSO) δ) 1-175 b>—. quiral ^ ' £** / N " m/z 4581 [M+H]+0,86 minutos ! 1-176 D·'*·—quiral ESI: m/zl 458 I [M+H]+ | 1-177 l>-\ _7 quiral /^=Ãtõ*p-L o m/z 460lo,13-0,17 (m, 2H), 0,47-[M+H]+ - 10,50 (m, 2H), 0,87 (m, 1,20 |1H), 1,41 (d, J =10,5 Hz, minutos h H), 2,07 (d, J = 15,0 Hz, |1H), 2,10-2,25 (m, 2H), Í2,32 (dd, J = 5,7, 6,9 Hz, !1H), 2,45 (dd, J = 5,7,6,0 ! Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 6,3, H1,7, 2H), 3,05 (d, J = 118,3 Hz, 1H), 3,19 (d, J = (CD3OD) δ: 0,10-0,25 (mj 2H), 0,48-0,63 (m, 2H),| 0,83-1,00 (m, 1H), 1,55 (d, J j = 8,1 Hz, 1H), 2,01 (d.j J=15,6Hz, 1H), 2,22-2,57! (m, 6H), 2,70 (dd, J=18,3&! 7,2Hz, 2H), 3,12 (d, J =! 18,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H),| 6,44-6,62 (m, 3H), 7,54 (dd,! J = 9,6 & 3,6Hz, 1H), 8,001 (d, J = 3,6Hz, 1H), ! |6,0 Hz, 1H), 4,67 (s lg,í Π H), 4,75 (s, 1H), 6,51 (d,! U = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J! 1=8,1 Hz, 1H),6,96(t,J=! ! 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J =j !8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=! !3,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=! 17,5 Hz, 2H), 8,38 (s lg,|
Composto No.
Estrutura química LC/MS* !RMN (RMN de 1H (de-|DMSO)õ) f 1H) 9 07 (s íg 1H)
Composto No.
Estrutura química............í>^.................
[Tabela 46] i LC/MS*1 quiral 1-178 1-179
m/z 636 [M+H]+1,11 minutos RMN (RMN de 1H (de-! DMSO) δ) 0,11-0,13 (m, 2H), 0,46-0,51! (m,2H), 0,86 (m, 1H), 0,95 (d, | J = 6,6 Hz, 6H), 1,46 (d, J = | 11,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 18,0j Hz, 1H), 2,11-2,63 (m, 7H),I 2,25 (s, 3H) 3,03 (d, J = 17,4! Hz, 1H), 3,18 (s Ig, 1H), 3,84! (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,71 (s Ig, j 1H), 5,45 (s Ig, 1H), 6,50 (s lg,| 1H), 6,57 (s Ig, 1H), 7,81-8,19! (m, 4H), 9,03 (s Ig, 1H), 10,7 j (s Ig, 1H), 12,7 (s Ig, 1H) quiral —\
m/z 581 [M+H]+1,06 minutos 0,11-0,13 (m, 2H), 0,46-0,511 (m,2H), 0,86 (m, 1H), 0,95 (d, | J = 6,6 Hz, 6H), 1,46 (d, J = | 11,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 18,0! Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,11-1 2,63 (m, 7H), 3,03 (d, J = 17,4! Hz, 1H), 3,18 (s Ig, 1H), 3,84! (q,J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (s Ig, 1H), 5,45 (s Ig, 1H), 6,48 (d, J! = 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 72! Hz, 1H), 7,33 (s Ig, J = 5,4 Hz, | 2H), 7,54 (s Ig, 1H), 7,74 (d, JÍ = 7,5 Hz, 2H), 9,11 (s Ig, 1H),| 12,3 (s Ig, 1H) j [Tabela 47] 167
[Tabela 48] 168 168 Composto No.
1-184 1-185 1-186 1-187 ! Composto No.
[Tabela 49] Estrutura química 1-188 LC/MS*1
169
[Tabela 50]
170
[Tabela 51]
Composto No.
Estrutura química LC/MS*1 RMN (RMN de 1H (d6-DMSO)!β) ! 1-197
1-198
10,20-0,40 (m, 2H), 0,46-0,651 !(m,2H), 0,97 (m, 1H), 1,54 (d,! |j = 6,8 Hz, 1H), 1,80-2,10 (m,! |3H), 2,31-3,69 (m, 15H), 4,83 ! l(s 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz,| !1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H),| |7,56(slg,1H), 9,29 (s Ig, 1H), j ! 13,6 (s Ig, 1H) | m/z 533Ío! 11-0J 3 (m72Hjr 0^46-0^521 [M+H]+0,95 |(m, 2H), 0,86 (m, 1H), 1,03 (d, | minutos |6,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3! IHz, 3H), 1,46 (d Ig, J = 8,4! !Hz, 1 H), 1,94 (d, J = 17,7 Hz,! !1H), 2,71-2,80 (m, 7H), 2,81! !(s, 6H), 3,04 (d, J = 17,1 Hz,! 11H), 3,18 (s Ig, 1H), 3,95 (q,J! |= 5,4 Hz, 1H), 4,77 (s lg,1H),| !5,45 (s, 1H), 6,51 (d, J = 7,5! !Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, í 1H), 7,64 (s Ig, 1H), 9,14 (s Ig, j 1H), 12,2 (s Ig, 1H) j 171
[Tabela 52]
172
[Tabela 53]
173
[Tabela 54]
[Tabela 55]
Composto No. Estrutura química LC/MS" quiral \mlz 485 »N~7 ![M+H]+ 1,60 1-215 ν=ώθΑ7·\ N— [minutos** HO^OH X®H s 174
[Tabela 57]
176
[Tabela 58]
177
178
[Tabela 60]
179
[Tabela 61]
180
[Tabela 62]
Composto No. Estrutura química ... . quiral Λ /° 1-258 4 -/V ) o 1 y^: 181
[Tabela 63]
Composto No 1-253
Estrutura química
182
[Tabela 64]
183 183 Composto No Estrutura química
m/z 473,91I
[M+H]+0,6 9 ! m/z 457,9lj [M+H]+0,97 minutos \ [Tabela 65]
184
[Tabela 66]
185
[Tabela 67]
186 Composto No. 1-284 1-285
Estrutura química
m/ z [M+H]+ minutos m/ z [M+H]+ minutos LC/MS*1 571 |0, 68 |
509 | 0,32 I
[Tabela 68]
187 187
LC/MS*1 | m/z 584 | [M+H]+ 0,46 minutosj (Condições de medição de LC/MS)*1: j Coluna: Chromolith Flash ROD RP-18e, 25X4,6 mm de LD,! Caudal: 2 mL/minuto ! Detector de UV: 280 nm \ Sistema Solvente: [A]= H20 com 0,05 % de HCOOH ! [B]=MeOH com 0,05 % de HCOOH Gradiente: 0 minutos: 90 % de [A] e 10 % de [B] 0,2 minutos; 90 % de [A] e 10 % de [B] 1,0 minutos; 10 % de [A]e 90 % de [B] 1,80 minutos : 10 % de [A] e 90 % de [B] Atenção, os valores com o símbolo ** foram obtidos |nas seguintes condições de medição ! ÍColuna: Phenomenex Luna 5 μ C18(2) 100A, dimensões 50! x 4,60 mm ! iGradiente: 10 % - 100 % de Acetonitrilo, linear,! durante 3,0 minutos a 3,0 mL/minuto !
Exemplo de Teste 1 Ensaio de ligação ao receptor δ de opiáceos 1 Método de preparar o espécimen de membrana para o ensaio de ligação 188
Utilizou-se um cérebro de rato (Slc: SD) que se havia armazenado a -80°C. Adicionou-se a um cérebro que se havia pesado uma quantidade de 20 vezes de tampão arrefecido sobre gelo de Tris-HCl 10 mM (pH 7,0), e homogeneizou-se a mistura (25.000 rpm, 30 segundos) num Histocolon (NITI-ON), e centrifugou-se a 36.600 x g durante 20 minutos. Adicionou-se à pastilha resultante 15 mL do mesmo tampão, e tratou-se a mistura no Histocolon de modo semelhante, e centrifugou-se. Levou-se a cabo este conjunto de tarefas de lavagem duas vezes. Depois da centrifugação, adicionou-se à pastilha resultante 15 mL de um tampão 50 mM em Tris-HCl (pH 7,4), e tratou-se a mistura no Histocolon, voltando a suspender-se numa quantidade de 10 vezes do mesmo tampão, utilizando-se como uma fracção de membranas em bruto (Life Sei. 48, 111-116, 1991). Congelou-se o espécimen de membrana e armazenou-se a -80°C, e num ensaio, descongelou-se o espécimen rapidamente e diluiu-se até cerca de 900 pg/mL com um tampão de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) depois da centrifugação e do tratamento no Histocolon, e utilizou-se numa experiência. Para determinar a concentração proteica do espécimen de membrana, utilizou-se o estojo Micro BCA de Ensaio de Proteínas (PIERCE). 189 como ligando. Colocaram-se num tubo 480 pL de uma fracção de membrana de cérebro de rato à qual se haviam adicionado cloreto de colina 100 mM, MnCl2 3 mM e DAMGO 100 nM, e incubou-se esta mistura a 25°C durante 2 horas. Depois da incubação, filtrou-se sobre vazio através de um filtro Whatman GF/C que se havia tratado previamente com poliet ilenoimina a 0,5 %, e lavou-se com 2,5 mL de um tampão de Tris-HCl 10 mM (pH 7,4) previamente arrefecido sobre gelo, por 4 vezes, transferiu-se o filtro para um pequeno frasco para se fazer a contagem de cintilação liquida, adicionaram-se 5 mL de um cintilador (Cleasol I), deixou-se repousar de um dia para o outro, de mediu-se radioactividade durante 3 minutos num contador de cintilação liquida Tri-Carb 2200CA (PACKARD). Utilizou-se DMSO para a ligação total (Ligação total: TB) para a análise dos dados, e utilizou-se levalorfano 20 μΜ para a ligação não especifica (Ligação não especifica: NB), calculando-se um valor de K± para o composto em teste utilizando um valor de KD (2,93 nM) anteriormente obtido da análise da representação de Scatchard.
Listam-se os resultados na Tabela 69.
[Tabela 69] jK± (nM) [8,76 17,38
Composto em teste I1-3 !-4 190
Composto em teste \K± (nM) 1-7 |7,4 1-10 I19,92 1-13 15, 02 1-30 15,34 1-39 141, 8 1-49 |3, 99 1-92 15,2 3 1-118 12 7,65 1-133 | 9, 85 1-135 I 9,7 6 1-145 |l3,87 Í1-188 13, 01 1-199 112,77 1-208 113,28 1-229 15, 9 1-240 |ll, 5 1-243 15,2 1-244 10,5 6 1-267 141,4 6 1-283 13,73 1-284 |θ, 91 1-285 b, 77 191 191 K± (nM) 2,46 5,36 0,47
Composto em teste 1-286 1-288 1-289
Dos resultados acima, verifica-se que o composto (I) tem uma afinidade para um receptor δ de opiáceos.
Exemplo de Teste 2 Ensaio de ligação ao receptor μ de opiáceos 1) Método de preparar ao espécimen de membrana para o ensaio de ligação
Utilizou-se um cérebro de rato (Slc: SD) que se havia armazenado a -80°C. Adicionou-se a um cérebro que se havia pesado uma quantidade de 20 vezes de tampão arrefecido sobre gelo de Tris-HCl 10 mM (pH 7,0), e homogeneizou-se a mistura (25.000 rpm, 30 segundos) num Histocolon (NITI-ON), e centrifugou-se a 36.600 x g durante 20 minutos. Adicionou-se à pastilha resultante 15 mL do mesmo tampão, e tratou-se a mistura no Histocolon de modo semelhante, e centrifugou-se. Levou-se a cabo este conjunto de tarefas de lavagem duas vezes. Depois da centrifugação, adicionou-se à pastilha resultante 15 mL de um tampão 50 mM em Tris-HCl (pH 7,4), e tratou-se a mistura no Histocolon, voltando a suspender-se numa quantidade de 10 vezes do mesmo tampão, utilizando-se como uma fracção de membranas 192 em bruto (Life Sei. 48, 111-116, 1991). Congelou-se o espécimen de membrana e armazenou-se a -80°C, e num ensaio, descongelou-se o espécimen rapidamente e diluiu-se até cerca de 900 pg/mL com um tampão de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) depois da centrifugação e do tratamento no Histocolon, e utilizou-se numa experiência. Para determinar a concentração proteica do espécimen de membrana, utilizou-se o estojo Micro BCA de Ensaio de Proteínas (PIERCE). 2) Método de ensaio da ligação ao receptor μ e análise de dados.
Adicionou-se a uma solução de 10 pL do composto em teste diluído a 1/10, 10 pL de [3H]-DADLE (a 51,5
Ci/mmol: PerkinElmer) com uma concentração final de 3 nM como ligando. Colocaram-se num tubo 480 pL de uma fraeção de membrana de cérebro de rato à qual se haviam adicionado cloreto de colina 100 mM, MnCl2 3 mM e DAMGO 100 nM, e incubou-se esta mistura a 25°C durante 2 horas. Depois da incubação, filtrou-se sobre vazio através de um filtro Whatman GF/C que se havia tratado previamente com poliet ilenoimina a 0,5 %, e lavou-se com 2,5 mL de um tampão de Tris-HCl 10 mM (pH 7,4) previamente arrefecido sobre gelo, por 4 vezes, transferiu-se o filtro para um pequeno frasco para se fazer a contagem de cintilação líquida, adicionaram-se 5 mL de um cintilador (Cleasol I), deixou-se repousar de um dia para o outro, de mediu-se radioactividade durante 3 minutos num contador de cintilação líquida Tri-Carb 2200CA (PACKARD). Utilizou-se 193 DMSO para a ligação total (Ligação total: TB) para a análise dos dados, e utilizou-se levalorfano 20 μΜ para a ligação não específica (Ligação não específica: NB), calculando-se um valor de Kx para o composto em teste utilizando um valor de KD (1.72nM) anteriormente obtido da análise da representação de Scatchard. (Anal. Biochem. 107 (1), 220-239, 1980) .
Listam-se os resultados na Tabela 70.
[Tabela 70]
Composto em teste |k± (nM) ! 1-4 15, 18 ; 1-10 14, 05 ( 1-39 10,33 ; 1-49 116,4 9 1-118 12,2 9 ; 1-122 ! 2,7 ; 1-123 |l, 68 \ 1-124 ! 3, 9 \ 1-133 14, 99 \ 1-135 11,58 \ 1-138 115,53 \ 1-145 12 8,0 9 ; 194
Composto em teste jKi (nM) 1-188 jl7,27 1-199 I 9, 45 1-208 15, 89 1-229 |l,3 1-240 16, 85 1-243 |5, 28 1-244 111,02 1-267 |θ, 84 1-283 |20,14 1-284 [l, 13 1-285 17,2 9 1-286 |l3,98 1-288 jl4,38 1-289 — ! 12,95 Exemplo de Teste 3 Ensaio de transporte carbono em pó no murganho 1) Preparação da dieta do teste (carbono em pó)
Utilizou-se uma solução aquosa de goma-arábica a 10 % em peso/volume, para preparar uma solução de carbono activo a 5 % em peso/volume, que se utilizou como dieta de teste 195 2) Animal
Utilizou-se um murganho macho da linha ddY (5 a 6 semanas de idade). Jejuou-se o murganho durante 20 ou mais horas antes do início do ensaio, proporcionando-se-lhe água ad lib. 3) Composto em teste e meio
Dissolveu-se o composto em teste num solvente (DMAA/Solutol/meglumina a 5 % = 15/15/70). DMAA: N,N-dimetilacetamida
Solutol: Solutol (marca registada) HS15
Meglumina: D(-)-N-metilglucamina
Dissolveu-se cloridrato de morfina em soro salino fisiológico. Administraram-se o composto em teste, o solvente acima e a morfina numa quantidade de líquido de 10 mL/kg. 4) Método de ensaio
Administrou-se o composto em teste a 3 mg/kg (grupo a que se administrou o composto em teste) ou o solvente (grupo a que se administrou o solvente) por via 196 subcutânea e, passados 15 minutos, administrou-se uma quantidade de morfina de 3 mg/kg a todos os grupos. A titulo de grupo de controlo, administrou-se solvente por via subcutânea e, passados 15 minutos, administrou-se soro salino fisiológico.
Administrou-se a dieta em teste a 10 mL/kg por via oral 15 minutos após a administração da morfina. Trinta minutos depois da administração da dieta em teste (60 minutos depois da administração da substância em teste), isolaram-se de todos os murganhos as regiões do esófago até a um aparte ileocecal perto da cárdia do estômago. Mediram-se as distâncias entre a parte pilórica do estômago e a parte ileocecal (comprimento total do intestino delgado) e as distâncias até às quais o carbono em pó havia chegado (distâncias do movimento do carbono em pó). Mediu-se a actividade antagonista do transporte do carbono em pó por parte da inibição pela morfina como MPE (%) utilizando a seguinte equação. Listam-se os resultados na Tabela 71.
Velocidade de transporte (%)=(distância de movimento do carbono em pó/ comprimento total do intestino delgado (cm) x 100 M.P.E. (%)_{(velocidade de transporte do composto em teste no intestino delgado (%) para cada indivíduo do grupo a que se administrou o composto - velocidade média de transporte no intestino delgado (%) para o grupo a administração de solvente)/ velocidade média de transporte no intestino delgado (%) para o grupo de controlo-velocidade média de transporte no intestino delgado (%) para o grupo a administração de solvente)}x100 197 [Tabela 71]
Composto em teste jM . P . E . (%) 1-39 152 1-49 | 8 0 1-118 155, 6 1-122 131,5 1-123 14 4 , 1 1-124 ] 4 6, 6 1-133 110 6, 9 1-135 15 9,7 1-138 155, 8 1-145 1 6 0,2 1-188 17 4 , 6 1-199 162,8 1-208 I 81,2 1-229 13 9,7 1-240 13 6,3 1-243 152, 6 1-244 171, 6 1-267 | 60 1-283 163, 7 1-284 !79, 6, 1-285 182,5 198 198 |M. P . E . ! 7 0, 6 jlOl, 3 67
Composto em teste 1-286 1-288 1-289
Exemplo de Formulação 1
Preparam-se grânulos contendo os seguintes ingredientes. pelai 10 mg
IngredientejComposto representado \ fórmula (I) iLactose ^Amido de milho
1HPC-L Ϊ 7 0 0 mg \ 274 mg \ 16 mgi 1000 |mg
Passam-se o composto representado pela fórmula (I) e a lactose através de um peneiro de 60 mesh. Passa-se o amido de milho através de um peneiro de 120 mesh. Misturam-se todos estes numa misturadora em V. Adiciona-se à mistura em pó uma solução aquosa de HPC-L (hidroxipropilcelulose com viscosidade inferior), amassam-se os materiais, granula-se (granulação por extrusão, diâmetro do poro 0,5 a 1 mm), e seca-se. Passam-se os - 199 - grânulos secos resultantes através de um peneiro em vibração (12/60 mesh) para se obter um granulado.
Exemplo de Formulação 2
Preparam-se grânulos para enchimento de cápsulas, contendo os seguintes ingredientes. :Ingrediente(Composto representado pela fórmula\15 mg \ (Lactose j 90 mg o Λ 1—1 Η 1 ε ; α> i b o b H ε ________ (42 mg [hpc-l |3 mg 1 1150 I jmg
Passam-se o composto representado pela fórmula (I) e a lactose através de um peneiro de 60 mesh. Passa-se o amido de milho através de um peneiro de 120 mesh. Misturam-se todos estes, e adiciona-se à mistura em pó uma solução aquosa de HPC-L, amassam-se os materiais, granula-se, e seca-se. Ajustam-se as dimensões dos grânulos secos resultantes, e colocam-se 150 mg destes dentro de cada cápsula No. 4 em gelatina dura.
Exemplo de Formulação 3 200
Prepara-se um comprimido contendo os seguintes ingredientes.
IngredientejComposto representa do |fórmula (I) pela|10 mg jLactose | 90 mg sCelulose microcristalina 130 mg jcMC-Na ! !5 mg |Estearato de magnésio |5 mg S |i5° \ jmg
Passam-se o composto representado pela fórmula (I), a lactose, a celulose microcristalina, a CMC-NA (sal sódico de carboximetilcelulose) através de um peneiro de 60 mesh, e misturam-se. Adiciona-se à mistura em pó estearato de magnésio para se obter uma mistura em pó para fabrico de comprimidos. Comprime-se o pó misturado presente para se obterem comprimidos de 150 mg.
Exemplo de Formulação 4
Aquecem-se misturam-se e esterilizam-se os ingredientes seguintes para se obter um injectável. 3 mg
Ingrediente^Composto representado pela fórmula
! (D 201 \ Tensioactivo não iónico sÁgua purificada para injecção [Aplicabilidade industrial] A invenção presente é útil a título para aliviar um efeito colateral tal como o vómitos e/ou a prisão de ventre.
Lisboa, 2 de Dezembro de 2014. i15 | !mg \ j 1 mL \ de agente enjoo, os
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula (I): [Fórmula química 1] R5na qual R1 e R2 sejam ambos independentemente hidrogénio, alquilo C1-C10 opcionalmente substituído, alcenilo C2-C10 opcionalmente substituído, em que o alcenilo C2-C10 seja um alcenilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono possuindo uma ou mais ligações duplas em posições arbitrárias, alcinilo C2-C10 opcionalmente substituído, em que o alcinilo C2-C10 seja um alcinilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono possuindo uma ou mais ligações triplas em posições arbitrárias, alquilsulfonilo C1-C10 opcionalmente substituído, acilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, em que o cicloalquilo seja um grupo carbocíclico com 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcenilo opcionalmente substituído, em que o cicloalcenilo seja um cicloalcenilo possuindo uma ou mais ligações duplas em posições arbitrárias no anel do cicloalquilo, arilo opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, arilsulfonilo 2 opcionalmente substituído, ou R1 e R2 sejam tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam para formar um heterociclo opcionalmente substituído; R3 seja hidrogénio, hidroxilo, alquilo C1-C10 opcionalmente substituído, alcenilo C2-C10 opcionalmente substituído, em que o alcenilo C2-C10 seja um alcenilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono, possuindo uma ou mais ligações duplas em locais arbitrários, alcinilo C2-C10 opcionalmente substituído, em que o alcinilo C2-C10 seja um alcinilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono, possuindo uma ou mais ligações triplas em locais arbitrários, alcoxilo opcionalmente substituído, mercapto, alquiltio C1-C10 opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carbamoílo opcionalmente substituído, acilo opcionalmente substituído, aciloxilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; um grupo representado pela fórmula: [Fórmula química 2] R13 em que o anel A e o anel B sejam ambos independentemente heterociclos contendo azoto opcionalmente substituídos e contendo opcionalmente mais um átomo de azoto, um átomo de oxigénio, e/ou um átomo de enxofre no anel; indicando a linha a tracejado a presença ou a ausência de uma ligação; quando a linha a tracejado indicar a presença de uma ligação, p seja 0; quando a linha a tracejado indicar a ausência de uma ligação, p seja 1; Ra seja hidrogénio, alquilo C1-C10 opcionalmente substituído, alcenilo C2-C10 opcionalmente substituído, em que o alcenilo C2-C10 seja um alcenilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono, possuindo uma ou mais ligações duplas em locais arbitrários, alcinilo C2-C10 opcionalmente substituído, em que o alcinilo C2-C10 seja um alcinilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono, possuindo uma ou mais ligações triplas em locais arbitrários; e Rb seja hidrogénio ou oxo; R4 seja hidrogénio ou alquilo C1-C10; 4 R5 seja hidrogénio, alquilo C1-C10, cicloalquilalquilo C1-C10, em que o cicloalquilo seja um grupo carbociclico com 3 a 10 átomos de carbono, ou alcenilo C2-C10, em que o alcenilo C2-C10 seja um alcenilo linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono, possuindo uma ou mais ligações duplas em posições arbitrárias, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, em que o alquilo C1-C10 opcionalmente substituído, o alcenilo C2-C10, o alcinilo C2-C10, o alquilsulfonilo C1-C10, o alcoxilo C1-C10, o alquiltio CICIO, o acilo, o aciloxilo em que o acilo e o aciloxilo sejam um acilo alifático em forma de cadeia e o aciloxilo possa ser opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-C10, halogenoalcoxilo C1-C10, hidroxialcoxilo C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino CICIO, acilamino, acilo, aciloxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Cl-ClO-carbonilo, carbamoílo, alquil Cl-ClO-carbamoílo, cianocarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo C1-C10, arilsulfonilcarbamoílo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo CICIO, alquilsulfonilo C1-C10, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, cicloalcenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilo 5 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, ariloxilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, ariltio opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e um heterocíclico-oxilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, o cicloalquilo opcionalmente substituído, o cicloalcenilo possam ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, o acilo opcionalmente substituído, em que o acilo seja um acilo cíclico alifático, um aroílo ou um heterocíclico-carbonilo, possa ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, o aciloxilo opcionalmente substituído, em que o aciloxilo seja um aciloxilo alifático cíclico, aroíloxilo ou heterocíclicocarboniloxilo, possa ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, o arilo opcionalmente substituído, o 6 arilsulfonilo possam ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, o fenilo seja substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, o fenoxilo seja substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e alquilenodioxilo C1-C10, no grupo heterocíclico opcionalmente substituído, o heterociclo possa ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes α e oxo, o amino opcionalmente substituído do carbamoílo possa ser opcionalmente substituído com alquilo C1-C10 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, acilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, amino opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, sulfamoílo, alquilsulfamoílo C1-C10 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilsulfamoílo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, alquilsulfonilo C1-C10 opcionalmente 7 substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilsulfonilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, arilamino opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e um grupo heterociclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, em que o conjunto de substituintes a seja o conjunto constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo CICIO, halogenoalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, alcoxil Cl-ClO-alquilo C1-C10, carboxialquilo C1-C10, alcoxil Cl-ClO-carbonillquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquilamino Cl-ClO-alquilo C1-C10, acilaminoalquilo C1-C10, cianoalquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, halogenoalcoxilo CICIO, hidroxialcoxilo C1-C10, alquiltio C1-C10, halogenoalquiltio C1-C10, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino C1-C10, acilamino, ciano, carboxilo, alcoxil Cl-ClO-carbonilo, carbamoílo, alquil Cl-ClO-carbamoilo, arilcarbamoílo, cianocarbamoílo, alquil C1-C10-sulfonilcarbamoílo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo C1-C10, alquilsulfonilo C1-C10, arilo opcionalmente substituído com alquilenodioxilo C1-C10, e um grupo heterociclico. ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes. 3. 0 composto consoante a reivindicação 1, em que R3 seja amino opcionalmente substituído tal como se definiu na reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes. 4. 0 composto de qualquer ama das reivindicações 1 a 3, em que R1 seja hidroqénio ou alquilo C1-C10, R2 seja alquilo C1-C10 opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído tal como se definiu na reivindicação 1, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído tal como se definiu na reivindicação 1, e R5 seja ciclopropilmetilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, em que o fenilo opcionalmente substituído possa ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, fenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, fenoxilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e alquilenodioxilo C1-C10. 9 5. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, em que R1 seja hidrogénio, R2 seja alquilo C1-C10 opcionalmente substituído com alcoxilo CICIO ou com um grupo heterocíclico que seja opcionalmente substituído com arilo, fenilo opcionalmente substituído com alquilo C1-C10 ou com alcoxilo C1-C10, cicloalquilo tal como se definiu na reivindicação 1 substituído com alquil Cl-ClO-carbonilo, ou um grupo heterocíclico substituído com alcoxilo C1-C10 ou com arilo, R3 seja ariloxilo, R4 seja hidrogénio, e R5 seja ciclopropilmetilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes.
- 6. O composto consoante qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, em que o composto sejai>—\ O—v1011D>—\ou farmacêutico, um seu sal aceitável ou um solvato destes. do ponto de vista 7. 0 composto reivindicações 1, 2 e 4, em consoante qualquer uma que o composto seja dasΕ>-λ12ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes.
- 8. Uma composição farmacêutica contendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes.
- 9. Uma composição possuindo uma actividade de antagonista de receptor de opiáceos que contenha um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes.
- 10. Uma composição para tratar e/ou evitar o enjoo, vómitos e/ou a prisão de ventre, que contenha um 13 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes.
- 11. Uma composição para aliviar e/ou evitar um efeito colateral induzido por um composto possuindo uma actividade agonista de receptor de opiáceos que contenha um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes.
- 12. Um agente para tratar e/ou evitar um efeito colateral consoante a reivindicação 11, em que o efeito colateral seja o enjoo, vómitos e/ou a prisão de ventre.
- 13. Uma composição para o tratamento e/ou a prevenção consoante as reivindicações 11 ou 12, em que o composto que possua a actividade agonistica do receptor de opiáceos seja a morfina, a oxicodona, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes. 14. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, para utilização num método de tratamento e/ou prevenção do enjoo, vómitos, e/ou prisão de ventre.
- 15. Uma composição analgésica contendo 14 um composto com uma actividade agonista de um receptor de opiáceos, e uma quantidade eficaz do composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, para aliviar e/ou evitar um efeito colateral induzido pela administração do composto que possua a actividade agonista do receptor de opiáceos. Lisboa, 2 de Dezembro de 2014.
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