PT1793799E

PT1793799E - Nova composião para tratamento de xerostomia

Info

Publication number: PT1793799E
Application number: PT05766797T
Authority: PT
Inventors: Gertrud Kawa; Shireen Uppal; David Urquhart
Original assignee: Glaxosmithkline Consumer Healt; Glaxo Group Ltd
Priority date: 2004-08-02
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2010-07-29
Also published as: BRPI0514037A; MX2007001384A; JP4919957B2; WO2006013081A1; ATE466566T1; BRPI0514037B8; EP1793799B1; CA2575605A1; ES2344911T3; DE602005021126D1; ZA200700965B; US20080317703A1; EP2263644A2; BRPI0514037B1; AU2005268926A1; US9044500B2; EP1793799A1; US10350238B2; CA2575605C; GC0001377A

Description

DESCRIÇÃO "NOVA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE XEROSTOMIA" A presente invenção refere-se a composições contendo agentes muco-adesivos para utilização oral, tais como pastas de dentes, composições para pulverização, soluções para lavagem bucal, géis, pastilhas para chupar, gomas de mascar, comprimidos, pastilhas, pós instantâneos, tiras orais e pensos bucais etc., e à utilização dessas composições como um lubrificante oral e para aliviar o desconforto associado à xerostomia. A xerostomia, ou boca seca, é um estado em que ocorre uma secura excessiva dentro da cavidade oral. A xerostomia propriamente dita não é uma doença, mas um sintoma de várias patologias médicas, um efeito secundário de radiação na cabeça e pescoço ou um efeito secundário de uma variedade de medicamentos. A xerostomia é uma queixa comum encontrada frequentemente entre adultos idosos; contudo, não parece estar relacionada com a idade propriamente dita. A xerostomia é, muitas vezes, um factor que contribui para problemas de saúde quer de pouca importância quer graves; pode afectar a nutrição e a saúde dental, bem como a saúde psicológica. Alguns problemas comuns associados à xerostomia incluem uma dor de garganta constante, sensações de queimadura, dificuldade em falar e engolir, rouquidão e/ou vias nasais secas. Se for deixada sem tratamento, a xerostomia diminui o pH oral e aumenta significativamente o desenvolvimento de placa e de cárie dentária. A candidose oral é uma das infecções orais mais comuns 1 observadas em associaçao com xerostomia.

Considerando o exposto acima, seria vantajoso proporcionar composições para utilização oral como um lubrificante para aliviar o desconforto associado à xerostomia. 0 documento US 5496558 procura resolver estes problemas com a disponibilização de produtos em forma sólida para xerostomia, na forma de uma pastilha para chupar, comprimido, goma de mascar e pastilha, compreendendo um polímero lubrificante, polietilenoglicol, um ácido orgânico e sorbitol. 0 documento US 5612207 procura resolver estes problemas proporcionando uma pastilha para chupar compreendendo uma base de rebuçado duro, um demulcente, um humectante e um acidulante orgânico. A CMC era conhecida para a xerostomia, por exemplo, do documento GB 2194145 que demonstra que, ainda antes disso, era comercializada como Oralube. O documento US 5541165 descreve uma composição substituta da saliva incluindo glicerina, goma, água e um sistema tamponante do pH que pode ser ainda incorporada em soluções para lavagem da boca e bebidas refrigerantes, bem como em medicamentos orais. Contudo, permanece a necessidade de formulações alternativas com boa sensação na boca, que sejam capazes de lubrificar e hidratar a boca.

Verificou-se que os sintomas de boca seca podem ser reduzidos pela utilização de uma composição para cuidados orais compreendendo uma associação de polivinilpirrolidona (PVP) ou um seu derivado com um polímero muco-adesivo aniónico, de acordo com a reivindicação 1.

Um polímero muco-adesivo da invenção tem uma afinidade para 2 superfícies biológicas, especialmente para membranas mucosas da cavidade oral. Os agentes muco-adesivos, tal como utilizados na invenção, podem ser naturais ou sintéticos.

Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo PVP ou um seu derivado, um polímero muco-adesivo aniónico e um veículo ou excipiente oralmente aceitável.

As composições de acordo com a presente invenção possuem boas propriedades de revestimento da boca, lubrificação e sensação na boca. Embora as composições compreendendo um polímero muco-adesivo aniónico sejam capazes de proporcionar um bom revestimento, podem sofrer de propriedades sensoriais negativas, por serem muito pegajosas em utilização. Esta propriedade sensorial negativa foi, surpreendentemente, eliminada pela adição de PVP ou de um seu derivado a um polímero muco-adesivo aniónico.

Os derivados de PVP adequados incluem um copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (VP/VA) ou um copolímero de vinilpirrolidona/álcool vinílico (VP/VOH). De um modo preferido, as composições da presente invenção compreendem PVP ou copolímero de VP/VA.

As composições da presente invenção podem compreender, com vantagem, de 0,1 a 20% p/p de PVP ou de um seu derivado, de um modo preferido, de 0,5 a 10% p/p e, de um modo mais preferido, 0,6 a 8% p/p.

Os polímeros muco-adesivos aniónicos úteis na presente invenção são uma mistura de uma goma de celulose e uma goma de sacáridos. 3

As gomas de celulose adequadas incluem uma goma de carboximetilcelulose (CMC), por exemplo, carboximetilcelulose de sódio.

As gomas de sacáridos adequadas para utilização na presente invenção incluem goma xantana, goma de guar, goma-arábica, tragacanta, goma karaya, goma de alfarroba e pectina ou uma sua mistura. É preferida a goma xantana.

Com vantagem, as composições da presente invenção podem compreender uma associação de carboximetilcelulose de sódio e goma xantana.

Com vantagem, as composições da presente invenção podem compreender de 0,02 a 20% p/p de polímero muco-adesivo aniónico, de um modo preferido, de 0,1 a 10% p/p, de um modo mais preferido, de 0,15 a 4% p/p e, de um modo ainda mais preferido, de 0,2 a 2% p/p.

Com vantagem, as composições da presente invenção podem compreender PVP ou um seu derivado e um polímero muco-adesivo aniónico, numa proporção em peso de 5:1 a 1:1, de um modo preferido, de 4:1 a 2:1.

As composições da presente invenção podem ainda compreender um óleo à base de silício, tais como dimeticona ou simeticona numa quantidade até 8% p/p, e. g., de 1 a 5% p/p. A natureza hidrófoba do óleo à base de silício aumenta a lubricidade das composições na cavidade oral.

As composições orais da presente invenção são, tipicamente, formuladas na forma de pastas de dentes, produtos para 4 pulverização, soluções para lavagem da boca, géis, pastilhas para chupar (incluindo pastilhas recheadas no centro), gomas de mascar, comprimidos, pastilhas, pós instantâneos, tiras orais e pensos bucais, etc. As composições preferidas da presente invenção são produtos para pulverização na boca, soluções para lavagem da boca e géis orais.

As tiras orais ou pensos bucais conhecidos podem ser adaptados para administrar a associação de polímeros da presente invenção na cavidade oral. Por exemplo uma película erodível em multicamadas, como descrito nos documentos WO 03/015748 e US 04/0062724, pode incorporar PVP ou um seu derivado e um polímero muco- -adesivo aniónico da presente invenção na primeira camada adesiva e/ou na segunda camada erodível, como aí descrito. Se desejado um óleo à base de silício pode ser utilizado só ou com outros polímeros hidrófobos a ser incorporados ou para revestir a camada erodível, como aí descrito.

Os excipientes ou veículos oralmente aceitáveis adequados incluem materiais de polimento abrasivos (especialmente para um dentífrico), agentes aromatizantes, humectantes, aglutinantes, agentes edulcorantes, tensoactivos, conservantes, agentes tamponantes, agentes corantes e água.

Os humectantes adequados para utilização em composições da invenção incluem glicerina, sorbitol, xilitol, propilenoglicol ou polietilenoglicol, ou as suas misturas, humectante esse que pode estar presente na gama de 5 a 70%.

Os agentes aromatizantes adequados para utilização na presente invenção incluem hortelã-pimenta, hortelã e aromatizantes de frutos. Os agentes aromatizantes proporcionam uma vantagem 5 adicional na estimulação do fluxo salivar, que ajuda a aliviar os sintomas de boca seca. Se desejado, podem ser incluídos estimulantes salivares adicionais, tais como ácidos orgânicos comestíveis, e. g., ácido cítrico.

Os conservantes adequados para utilização na invenção incluem parabenos (metil e propilparabenos), benzoato de sódio e sorbato de potássio.

Os agentes tamponantes adequados para utilização na invenção incluem tampões fosfato, tais como fosfato dissódico, fosfato de sódio ou tampões citrato.

Os tensoactivos adequados para utilização na invenção incluem polietilenoglicóis (PEG), óleos de rícino hidrogenados, ésteres de sorbitano, copolímeros de triblocos de polietileno-polipropileno (tais como os Poloxâmeros™) . Os tensoactivos preferidos incluem PEG-40 ou PEG-60, óleo de rícino hidrogenado e ésteres de sorbitano.

Os ingredientes adicionais adequados para utilização na invenção incluem agentes remineralizantes, agentes antimicrobianos, agentes anti-cárie, agentes anti-cálculos, agentes humidificantes, agentes refrescantes do hálito e agentes dessensibilizantes.

Os agentes antimicrobianos adequados para utilização na invenção incluem clorexidina, cloreto de cetilpiridínio, sais de zinco ou triclosano. Os agentes antimicrobianos preferidos são cloreto de cetilpiridínio, clorexidina e sais de zinco.

Os agentes anti-cárie adequados para utilização na 6 invenção incluem uma fonte de iões fluoreto, tal como um sal de um metal alcalino, por exemplo, fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio, fluoreto de estanho(II) ou um sal fluoreto de uma amina, tais como Olaflur ou Decaflur. Com vantagem, a composição vai compreender entre 1 e 2500 ppm de iões fluoreto.

As composições, de acordo com a presente invenção, podem ser preparadas por mistura intima dos ingredientes nas quantidades relativas apropriadas por qualquer ordem que seja conveniente e, depois e se necessário, incluindo um agente tamponante para ajustar o pH para dar o valor desejado final.

As composições de acordo com a presente invenção vão ter um pH que é oralmente aceitável, tipicamente, variando de cerca de pH 5 a 10 e, de um modo mais preferido, pH 5,5 a 8.

As composições de soluções para lavagem da boca e produtos para pulverização na boca podem ser proporcionadas numa forma "pronta a utilizar"; como uma solução concentrada, para diluição pelo utilizador imediatamente antes da utilização; ou em forma sólida, tais como um comprimido ou como um pó instantâneo numa saqueta, para dissolução pelo utilizador imediatamente antes da utilização. Os comprimidos podem ser preparados, com vantagem, utilizando xilitol e/ou sorbitol como o ingrediente principal. As saquetas e os comprimidos podem ser formulados para proporcionar, por dissolução, uma solução não efervescente para lavagem da boca, ou por incorporação de um par efervescente adequado, por exemplo, carbonato de sódio/bicarbonato de sódio e ácido citrico, uma solução efervescente para lavagem da boca.

As composições da presente invenção são úteis no alivio dos 7 sintomas de xerostomia. Em particular, são úteis na lubrificação e hidratação da cavidade oral. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de xerostomia num humano ou animal, em que o referido método compreende a administração de uma quantidade terapeut icamente eficaz de uma composição como descrita aqui anteriormente. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes mas não é por eles limitada.

Exemplo 1 - Produto para pulverização na boca 1

Ingrediente Quantidade % p/p Água 52,940 Glicerina 35,000 Xilitol 7,500 Copolimero de VP/VA 1,000 Óleo de rícino hidrogenado PEG 60 1,600 Ingredientes aromatizantes 0,810 Benzoato de sódio 0,500 Goma xantana 0,400 Metilparabeno 0,100 Propilparabeno 0,100 Cloreto de cetilpiridínio 0,050 8

Exemplo 2 - Produto para pulverização na boca 2

Ingrediente Quantidade % p/p Água 51,750 Glicerina 35,000 Xilitol 7,500 PVP 2,640 Óleo de ricino hidrogenado PEG 60 0,850 Ingredientes aromatizantes 0,810 Benzoato de sódio 0,500 Goma xantana 0,400 Goma de celulose 0,400 Aloe barbadensis 0,100 Cloreto de cetilpiridínio 0,050

Exemplo 3 - Solução para lavagem da boca

Ingrediente Quantidade % p/p Água 84,214 Glicerina 7,000 Sorbitol 5,000 Poloxâmero 338 1,000 Óleo de rícino hidrogenado PEG 60 1,000 Copolímero de VP/VA 0,750 Benzoato de sódio 0,500 Goma de celulose 0,200 Ingredientes aromatizantes 0,120 Cloreto de cetilpiridínio 0,050 Metilparabeno 0,050 Propilparabeno 0,050 Sacarina sódica 0,050 9 (continuação)

Goma xantana 0,010 Fosfato dissódico 0,003 Fosfato de sódio 0,002 FD&C Azul N° 1 0,001

Exemplo 4 - Gel oral

Ingrediente Quantidade % p/p PVP 8,000 Celulose 1,000 Carbómero 1,000 Sorbitol 25,000 Xilitol 10,000 Glicerina 19,000 Ingredientes aromatizantes 0,100 FD&C Azul N°1 (solução a 1%) 0,400 Água 35,500

Exemplo 5 - Avaliação Sensorial A avaliação sensorial para a optimização de polímeros para utilização em aplicações de xerostomia foi realizada utilizando um ensaio com um painel em pequena escala. As observações sensoriais incluem: A utilização de CMC, por si só, num nível que proporciona bom revestimento de boca produziu respostas negativas sensoriais de "peganhenta" e "viscosa". 10 0 ensaio sensorial de goma xantana, por si só, em níveis que proporcionaram bom revestimento de boca, produziu resposta sensorial negativa de "viscosa" e comentários de pegajosidade.

Verificou-se que uma mistura de CMC, goma xantana e PVP proporciona bom revestimento com uma sensação na boca boa e uniforme e a capacidade de lubrificar e hidratar a boca. Esta associação de polímeros foi testada juntamente com uma associação de CMC, goma xantana e dimeticona. A substituição de PVP por dimeticona reduziu o benefício de revestimento e suavidade da mistura de polímeros.

Os resultados sensoriais negativos associados à utilização de CMC ou goma xantana, por si sós, que proporcionam vantagens de revestimento e de muco-adesão, foram suplantados pela incorporação de PVP numa associação de CMC e goma xantana, sendo este efeito adicionalmente sugerido pela perda de suavidade quando o PVP foi substituído, na mistura, por um polímero alternativo resultando na perda de todos os comentários do tipo da suavidade.

Exemplo 6 - Avaliação sensorial

Outra avaliação para utilização em utilizando um ensaio membros. sensorial, para a optimização de polímeros aplicações de xerostomia, foi realizada com um painel em escala pequena com seis

Os membros do painel testaram 10 mL de soluções de polímero, tal como indicado na tabela a seguir. 11

Solução de polímero CMC % p/p Xantana % p/p PVP % p/p Xantana 0 1 1 Xantana + PVP 0 1 1 2,5 CMC 0 1 1 CMC+PVP 0 1 1 2,5 Xantana+CMC 0,75 0,25 Xantana+CMC+PVP 0,75 0,25 2,5

As observações sensoriais incluem:

Soluções de CMC/CMC + PVP A adição de PVP a uma solução de CMC melhorou as caracteristicas organolépticas das soluções de polímero. A PVP reduziu significativamente (p=0,001) a pegajosidade da solução de CMC e proporcionou uma textura oral mais macia. A sensação na boca e o gosto residual da solução de CMC + PVP eram mais agradáveis. A boca estava mais humedecida. Ambas as soluções de polímero foram apercebidas como sendo moderadamente viscosas. Houve uma tendência para a solução de CMC + PVP ser apercebida como sendo mais viscosa e semelhante a um gel (mais viscosa) do que a solução de CMC. Isto é explicado pelo facto de haver globalmente mais polímero aumentando a viscosidade da solução.

Xantana/Xantana + PVP

Neste ensaio, com um painel em pequena escala, não foi observada diferença significativa entre as caracteristicas organolépticas de uma solução de xantana e uma mistura de xantana e PVP. Houve uma tendência no sentido em que a adição de PVP a 12 solução de xantana reduziu ligeiramente o prazer da sensação na boca e a maciez da textura oral da solução, devido a uma sensação viscosa aumentada, que pode ser explicada pelo aumento de polímero global no sistema. Contudo, a adição de PVP aumentou a capacidade de revestimento da boca. Ambas as soluções de polímero foram apercebidas como deixando a boca moderadamente humedecida e lubrificada. 0 importante é que a adição de PVP reduziu a pegajosidade da solução de xantana.

Xantana + CMC /Xantana + CMC + PVP A adição de PVP a uma solução de xantana + CMC melhorou significativamente (p = 0,03) a maciez da textura oral da solução. Houve uma tendência para a PVP reduzir a pegajosidade da solução de xantana + CMC e proporcionar uma sensação na boca mais agradável e deixar a boca humedecida e lubrificada. A solução de xantana + CMC + PVP foi apercebida como sendo mais viscosa devido ao facto de haver mais polímero global, aumentando a viscosidade da solução.

Lisboa, 23 de Julho de 2010 13

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição de cuidados orais compreendendo polivinilpirrolidona (PVP) ou um seu derivado, um polímero muco-adesivo aniónico, em que o polímero muco-adesivo é uma associação de carboximetilcelulose de sódio e goma xantana, e um veículo ou excipiente oralmente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de polivinilpirrolidona é um copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (VP/VA) ou um copolímero de vinilpirrolidona/álcool vinílico (VP/VOH).
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 compreendendo PVP ou copolímero de VP/VA,
4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a PVP ou o seu derivado está presente na quantidade de 0,1 a 20% p/p.
5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o polímero muco-adesivo aniónico está presente na gama de 0,02 a 20% p/p.
6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, em que a razão de PVP ou de um seu derivado para o polímero muco-adesivo aniónico é de 5:1 a 1:1.
7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, para utilização como um lubrificante na cavidade oral. 1
8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para utilização na hidratação da cavidade oral.
9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, para tratamento de sintomas de xerostomia. Lisboa, 23 de Julho de 2010 2