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PT1750766E - Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina - Google Patents

Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina Download PDF

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PT1750766E
PT1750766E PT57454670T PT05745467T PT1750766E PT 1750766 E PT1750766 E PT 1750766E PT 57454670 T PT57454670 T PT 57454670T PT 05745467 T PT05745467 T PT 05745467T PT 1750766 E PT1750766 E PT 1750766E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
testosterone
combination
sexual
dihydrotestosterone
pde5 inhibitor
Prior art date
Application number
PT57454670T
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Johan Adriaan Tuiten
Original Assignee
Emotional Brain Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35094148&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1750766(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Emotional Brain Bv filed Critical Emotional Brain Bv
Publication of PT1750766E publication Critical patent/PT1750766E/pt

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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E SUAS UTILIZAÇÕES NO TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO SEXUAL FEMININA" A invenção refere-se ao campo da disfunção sexual feminina. Especificamente, refere-se à influência da combinação de testosterona ou um seu análogo e de um inibidor de PDE5 (tal como sildenafil, vardenafil ou tadalafil) sobre a saúde sexual em indivíduos do sexo feminino com Disfunção Sexual Feminina (tal como o Distúrbio da Excitação Sexual Feminina (FSAD, do inglês Female Sexual Arousal Disorder) ou o Distúrbio do Desejo Sexual Feminino (FSDD, do inglês Female Sexual Deslre
Disorder)) . A Disfunção Sexual Feminina (FSD) refere-se a vários distúrbios ou deficiências da função sexual, incluindo a falta de interesse na atividade sexual, repetida incapacidade de atingir ou manter a excitação sexual, incapacidade de atingir o orgasmo após a excitação suficiente. Um estudo recente estimou que 43% das mulheres sofrem de disfunção sexual nos EUA1. Baixo desejo sexual (22% de prevalência) e problemas de excitação sexual (prevalência de 14%) pertencem às categorias mais comuns de disfunção sexual das mulheres. Essas categorias são convenientes na prestação de definições de trabalho e um léxico aceite por pesquisadores e terapeutas. No entanto, pode ser incorreto presumir que estes distúrbios são totalmente independentes uns dos outros. Tanto estudos de caso como estudos epidemiológicos demonstram que esses distúrbios podem sobrepor-se e podem ser interdependentes. Em alguns casos, pode ser possível identificar o distúrbio 2 primário que levou aos outros, mas em muitos casos, isto pode ser impossível.
Para o tratamento do distúrbio sexual feminino inúmeros tratamentos diferentes, com maiores ou menores graus de sucesso foram sugeridos e aplicados. Estes tratamentos não foram completamente bem sucedidos ou os efeitos secundários são dificilmente aceitáveis.
Berman et al. (Journal of Urology 2003 170:2333-2338) descrevem um estudo que avalia a eficácia e a segurança de sildenafil em mulheres que sofrem do distúrbio da excitação sexual feminina e sugerem que podem ser necessários níveis normais de testosterona para a melhoria subjetiva da função sexual.
Tuiten et al. (Archives of General Psychiatry 2000 57:149-153) descrevem os efeitos da testosterona em mulheres sexualmente funcionais. O documento W02004/037173 descreve formulações de gel hidroalcoólico transdérmico de testosterona para utilização em homens. A presente invenção proporciona uma nova combinação de substâncias terapêuticas, dada num regime de dosagem particular, combinação esta que é eficaz e não tem efeitos secundários graves.
Desse modo, a invenção proporciona a utilização de uma combinação de um inibidor de PDE5 e testosterona ou di-hidrotestosterona na preparação de um medicamento para o tratamento da disfunção sexual feminina, tal como 3 divulgado nas reivindicações. De acordo com a invenção, embora isso não seja considerado limitado pela teoria, é necessário um efeito sobre o sistema nervoso central e o sistema periférico, pelo que o sinal para o sistema central é fornecido pela testosterona ou um seu análogo (tendo o mesmo tipo de atividade) e o sinal periférico é fornecido por um inibidor de PDE5. De acordo com a invenção, o nivel de testosterona livre deve ser um nível de pico de testosterona livre no plasma, pelo menos, de cerca de 0,010 nmol/L, o que tipicamente ocorrerá cerca de 20 minutos após a administração da testosterona. De acordo com a invenção, o efeito do nível de pico no plasma de, pelo menos, 0,010 nmol/L de testosterona livre é para ser alcançado em aproximadamente o mesmo tempo que o efeito do inibidor de PDE5. Para um efeito óptimo é desejável que o efeito de pico de ambos os compostos sejam coincidentes. No entanto, mesmo se os efeitos de pico apenas se sobrepõem parcialmente, isto resulta ainda no efeito desejado (tratamento de FSD) . Há um lapso de tempo para o efeito da testosterona (ou análogo), de cerca de 3 - 6 (mais especificamente cerca de 3 - 4,5) horas, em particular cerca de 4 horas. Os inibidores de PDE5, tais como sildenafil e vardenafil tipicamente atingem o seu pico de concentração no plasma (que deve ser, pelo menos, 35 ng/mL para sildenafil, 2 yg/L para vardenafil e 40 yg/L para tadalafil) após cerca de 1 hora após a administração e, desse modo, os dois fármacos são de preferência apresentadas como um kit de partes com instruções sobre a administração, ou são embalados numa cápsula ou de fórmula com propriedades de libertação diferencial para os dois compostos. 4 A testosterona na circulação é geralmente ligada à SHBG (globulina ligadora de hormonas esteroides) e pela albumina. É importante que o nivel plasmático de pico da testosterona, tal como definido na presente invenção esteja presente e calculado como testosterona livre, portanto, uma fracção não ligada pela albumina e SHBG. Desse modo, a dose de testosterona dada deve ser suficientemente elevada para saturar a albumina e a SHBG (isto é, a concentração de testosterona deve ser suficientemente alta para superar a ligação completa da testosterona pela SHBG ou albumina), ou outra maneira de evitar a ligação à albumina ou a SHBG deve ser concebida, tal como o uso de um competidor para o sitio de ligação da testosterona à SHBG.
De preferência, a testosterona é dada numa formulação em que haja um curto pico elevado na circulação sanguínea do indivíduo ao qual é administrada. Por conseguinte, a invenção proporciona uma utilização, em que a testosterona ou um seu análogo é fornecida sob a forma de uma formulação sublingual, de preferência uma formulação sublingual que compreende ciclodextrinas como veículo. Um exemplo típico de uma tal formulação é dado em hidroxipropil-beta ciclodextrina, mas outras beta ciclodextrinas e outros excipientes, diluentes habituais, estão dentro da habilidade da técnica para a preparação de uma formulação que compreende testosterona ou di-hidrotestosterona, que liberte essencialmente toda a testosterona numa curta descarga. A referida descarga será tipicamente dentro de um curto intervalo de tempo (por exemplo, dentro de 60-120 segundos, mais preferivelmente dentro de 60 segundos) depois da administração, levando a níveis de pico de testosterona no sangue cerca de 15-20 5 minutos mais tarde. Numa forma de realização preferida, o fármaco é concebido para a administração por via sublingual e, ainda mais preferida, a referida composição compreende ciclodextrina, tal como hidroxipropil-beta ciclodextrina. Um exemplo tipico de uma amostra de testosterona preparada (para 0,5 mg de testosterona) consiste em 0,5 mg de testosterona, 5 mg de hidroxipropil-beta ciclodextrinas (veiculo) , 5 mg de etanol e 5 mL de água, mas cada uma das quantidades destas substâncias pode ser mais elevada ou mais baixa.
Naturalmente, a preparação farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5 deve também ser concebida para dar um nível de pico no plasma quando o período em que o efeito da testosterona é máximo. Tais composições estão dentro da habilidade da técnica, um exemplo típico, para administração oral é dado em vardenafil HC1, que é designado quimicamente como piperazina, monocloridrato de 1-[[3-(1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo-[5,1 — f] [1,2,4]triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilo. Para além do ingrediente ativo, vardenafil HC1, cada comprimido contém celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, polietileno glicol, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho. Um outro exemplo é dado em citrato de sildenafil, que é quimicamente designado por citrato de l-[[3-(6,7-di-hidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lHpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. Para além do ingrediente ativo, citrato de sildenafil, cada comprimido contém os seguintes ingredientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, hidroxipropil metilcelulose, dióxido de titânio, 6 lactose, triacetina, e laca de alumínio FD & C Azul #2. Um outro exemplo é dado em tadalafil que é quimicamente designado como pirazino[1',2':1,6]pirido [3,4-b]indol-1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12-hexa-hidro-2-metil, (6R, 12aR)-. Para além do ingrediente ativo, tadalafil, cada comprimido contém os seguintes ingredientes: croscarmelose de sódio, hidroxipropil celulose, hipromelose, óxido de ferro, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, lauril sulfato de sódio, talco, dióxido de titânio e triacetina. É claro que, de preferência, o efeito (pico) do inibidor de PDE5 bem como o efeito (pico) da testosterona coincidem (completamente). É contudo de notar que se o efeito de pico da testosterona e do inibidor de PDE5 só se sobrepõem parcialmente, isto resulta ainda no efeito desejado. Quando a testosterona é fornecida de tal forma que liberta essencialmente toda a testosterona dentro de uma curta descarga a um indivíduo do sexo feminino, o inibidor de PDE5 é de preferência proporcionado de tal forma que resulta numa concentração de pico no plasma de pelo menos 3 horas após a administração da testosterona. Ainda mais preferido, o efeito da PDE5-I está presente 3,5 - 5,5 horas após a ingestão da testosterona. É claro que o tempo exato da administração do inibidor de PDE5 depende do tipo de formulação utilizado. Se a formulação de inibidor de PDE5 for libertada pouco depois da administração, é inútil fornecê-la ao mesmo tempo que a testosterona é fornecida, porque praticamente não haverá qualquer sobreposição de efeito. Se demorar algum tempo antes do inibidor de PDE5 estar disponível da formulação utilizada, por exemplo 3 a 7 4 horas, este pode ser/é administrado ao mesmo tempo em que a testosterona é administrada.
Para a presente invenção, as vias de administração de eleição são aquelas que são as menos invasivas. A motivação para o comportamento sexual não deve ser influenciada negativamente por vias invasivas de administração. Em razão de haver um lapso de tempo no efeito da testosterona, os dois fármacos necessários para obter um efeito central e um efeito periférico, não podem ser administrados ao mesmo tempo, (a não ser que a administração do inibidor de PDE5 seja concebida de tal modo que o fármaco é libertado depois de 3,5 - 5,5 horas após a administração). Por conseguinte, a invenção proporciona um kit de partes que compreende pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo testosterona ou di-hidrotestosterona e, pelo menos, uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5, de modo que a referida composição que compreende testosterona é concebida para libertar toda a testosterona essencialmente imediatamente (por exemplo, dentro de 60 segundos) no sitio alvo. O referido kit contém, de preferência, instruções para utilizar uma composição farmacêutica que compreende testosterona 3,5 - 5,5 horas antes da atividade sexual e uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5 1-2 horas antes da atividade sexual. O kit de partes pode compreender uma formulação sublingual de testosterona ou um seu análogo e um comprimido ou outra formulação que compreende um inibidor de PDE5. Os inibidores da PDE-5 preferidos são sildenafil, vardenafil ou tadalafil. A quantidade de testosterona por composição farmacêutica que compreende testosterona é de, pelo menos, 0,3 mg de testosterona e, no máximo 2,5 mg de 8 testosterona. Doses mais elevadas ou mais baixas podem ser necessárias, dependendo dos niveis de SHBG e albumina e o peso do indivíduo a ser tratado. A composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5 compreende pelo menos 25 mg de sildenafil (ou 5 mg de vardenafil ou 5 mg de tadalafil) e, no máximo, 100 mg de sildenafil (ou 20 mg de vardenafil, ou 20 mg tadalafil) ou dosagens equivalentes de outros inibidores de PDE5. Uma vez mais, essas doses podem variar de acordo com o peso do doente. Pelas razões já descritas acima, um kit de acordo com a invenção pode ainda compreender um composto capaz de competir com a testosterona ou um seu análogo para a ligação à SHBG). O análogo de testosterona pode ser um precursor ou metabolito de testosterona. No caso de um precursor da testosterona ser usado, o kit compreende ainda instruções para (se necessário) aumentar o período de tempo de 3,5 - 5,5 horas adicionando o tempo que é necessário para converter o precursor em testosterona. No caso de um metabolito de testosterona ser utilizado o período de tempo de 3,5 - 5,5 horas é encurtado. A fim de melhorar ainda mais os efeitos do kit de partes da invenção, o referido kit pode ainda compreender meios para intervenções e estimulações cognitivas. Tais informações podem estar presentes em qualquer suporte de dados (papel, CD, DVD), passivo ou interativo, ou pode ser uma ligação para um website, pelo menos parcialmente concebido para fins da referida estimulação cognitiva. Às vezes, é preferido apresentar a referida informação estimulante cognitiva subconscientemente, por exemplo, subliminarmente. 9
Para melhorar ainda mais os efeitos do kit da presente invenção, pode ser adicionada ao referido kit uma substância que estimule a via dopaminérgica mesolimbica no indivíduo. Esta via está relacionada com uma espécie relativamente diferente de sistema de recompensa, que ajuda a proporcionar um aumento da procura de recompensa envolvida no comportamento sexual. Exemplos de tais compostos são Apomorfina, um agonista D2 da dopamina; Aripiprazol, um agonista D2 da dopamina parcial;
Pergolida, um agonista não seletivo da dopamina (DA); Pramipexol, um novo agonista do receptor da dopamina, com preferência por D3 em relação aos receptores D2 e D4; Bromocriptina, um agonista não seletivo da dopamina (DA) ; cloridrato de Ropinirole um agonista não ergolina da dopamina, com um nivel relativamente elevado da especificidade in vitro e atividade total intrínseca nos subtipos do receptor da dopamina D2 e D3; liga-se com maior afinidade a D3 do que aos subtipos receptores D2 ou D4; Roxindole, um potente agonista da dopamina D3 "seletivo" (auto-receptor); Cabergolina, um agonista D2 da dopamina; Lisurida, um agonista não seletivo da dopamina (DA), e os antagonistas auto-receptores; (+)-AJ 76, um antagonista do auto-receptor da dopamina (DA) de preferência-D3; (+)- UH232, um estimulante da transmissão dopaminérgica, que pode, de preferência, antagonizar os auto-receptores da dopamina dos terminais nervosos da dopamina, bem como os bloqueadores de recaptação; Bupropiona, um inibidor da absorção neuronal de norepinefrina, serotonina e dopamina; Amineptina, um inibidor (relativamente) seletivo da recaptação da dopamina; GBR 12909 (vanoxerina), um inibidor da recaptação da dopamina; e Amantadina, um antagonista do receptor de NMDA e inibidor da recaptação da dopamina. 10
Para melhorar ainda mais os efeitos do kit da presente invenção, uma substância é (opcionalmente) adicionada que inibe o tónus adrenérgico central e periférico, isto é, inibe ou amortece as concentrações extracelulares centrais e periféricas de norepinefrina. A ativação dos recetores alfa-2 localizados no sistema nervoso central resulta na inibição do tónus simpático. Exemplos de tais compostos são a clonidina, um agonista alfa-2; imidazolina, um agonista alfa-2 parcial; e dexmedetomidina, um agonista alfa-2. O kit de partes é útil para qualquer pessoa que sofre de alguma forma de FSD, seja através de causas psicológicas ou fisiológicas ou combinações das mesmas. É assim também útil para indivíduos que têm FSD devido a outros medicamentos e/ou fármacos, tais como SSRI; indivíduos que sofrem de hipogonadismo, etc.
Baixo desejo sexual, problemas de excitação sexual e orgasmo prejudicado são candidatos para o tratamento psicofarmacológico. Estas categorias de problemas sexuais também estão ligadas a três (transicional e de sobreposição) fases da resposta sexual humana (desejo sexual, excitação sexual e orgasmo), que são reguladas por funções neurotransmissoras relativamente independentes. Tradicionalmente, os comportamentos motivados foram divididos em componentes apetitivos e consumatórios. As atividades que visam a obtenção de recompensa e satisfação pertencem ao componente apetitivo. O processo motivacional apetitivo fundamental é uma função cerebral intrínseca, e está especialmente relacionada com o valor preditivo de estímulos para recompensa. O processamento de informação 11 motivacionalmente relevante (isto é, estímulos que preveem recompensa) provoca um aumento da atividade do sistema dopaminérgico (DA) meso-acumbente (isto é, neurónios DA da área tegmental ventral (VTA), que inervam o núcleo acumbente (NAS)), um componente do sistema dopaminérgico mesolímbico. A atividade deste sistema é aumentada durante o comportamento de abordagem flexível quando antecipando recompensa relacionada com a cópula2. 0 aumento da atividade nestas vias dopaminérgicas facilita a motivação sexual, em particular, o comportamento sexual antecipatório3. 0 Aripiprazol é, entre outros, um exemplo de um fármaco que influencia as vias dopaminérgicas, e que pode ser utilizado em combinação com testosterona, ou um seu análogo e um inibidor de PDE5 para influenciar a motivação e o comportamento sexual. 0 Aripiprazol é um agonista parcial de alta afinidade do receptor de dopamina D2 e receptor da serotonina 5-HTla, e antagonista do receptor de 5-HT2a. 0 Aripiprazol é descrito como um estabilizador do sistema dopaminérgico, que é devido à suas ações agonistas parciais no receptor D2, especialmente os receptores de D2 pré-sinápticos, para o qual tem afinidade mais elevada. A estimulação dos auto-receptores localizados nos terminais nervosos da dopamina resulta numa inibição da síntese e libertação da dopamina. Desse modo, num baixo estado dopaminérgico do sistema DA meso-acumbente, o aripiprazol antagonizaria os receptores D2 pré-sinápticos, libertando os núcleos DA que projetam NAS na VTA da autoinibição. 0 córtex pré-frontal mediano (mPFC) medeia a inibição comportamental. A dopamina no mPFC desempenha um papel importante na inibição comportamental. Ilustrativo do papel inibitório da mPFC-DA é a inibição do sistema DA meso-acumbente; altas concentrações extracelulares de mPFC-DA inibem a atividade 12 DA meso-acumbente, e baixas concentrações extracelulares de mPFC-DA ativam a atividade DA meso-acumbente através da desinibição. Desse modo, é concebível que um papel dopaminérgico no FSD não é restrito à DA meso-acumbente, mas extensível à mPFC-DA, em que os sintomas do FSD são aumentados com a alta atividade de mPFC-DA, embora através da inibição da DA acumbente ou via inibição de outros fatores cognitivos ou emocionais envolvidos no FSAD. A ação agonista parcial do aripiprazol então terá um efeito positivo sobre o alívio do FSD (sintomatologia) através de agonismo do receptor pré-sináptico D2 do mPFC, inibindo, desse modo, a libertação de AD nesta área. A antecipação de recompensa sexual irá produzir excitação dos órgãos genitais, em que pelo menos três neurotransmissores principais estão envolvidos: acetilcolina, norepinefrina e óxido nítrico. A acetilcolina e o óxido nítrico promovem ereções em homens e lubrificação e intumescência nas mulheres. A norepinefrina inibe a ereção nos homens e a lubrificação e intumescência nas mulheres. 0 orgasmo, a fase consumatória da resposta sexual humana, é facilitado pelas fibras noradrenérgicas espinhais descendentes e inervação dos órgãos genitais, e inibido pelas fibras serotonérgicas descendentes da coluna vertebral. A testosterona em mulheres
Em muitas espécies de mamíferos, os esteroides sexuais femininos são necessários para a expressão do comportamento sexual feminino. Como resultado, a capacidade para a cópula nestes animais é limitada ao período da ovulação 4'5. Os primatas superiores - como os seres humanos - apresentam relação sexual fora do período periovulatório. Para estes animais, foi sugerido que a 13 testosterona está envolvida no comportamento sexual feminino6. 0 desaparecimento da testosterona após ovariectomia e adrenalectomia é acompanhada por uma perda completa da libido7'8, enquanto a substituição deste esteroide mantém o desejo sexual e fantasias após a menopausa cirúrgica9. A testosterona, a exposição a estímulos sexuais e excitação vaginal em mulheres normais
Um aspecto importante da motivação sexual é a resposta fisiológica sexual. Medida como um aumento na vasocongestão vaginal suscitada por estímulos sexuais, esta resposta é considerada como sendo preparatória para o comportamento copulatório10. Contatou-se que em mulheres hipogonadotrópicas hipogonadais a substituição com undecanoato de testosterona 40 mg por via oral por dia durante um periodo de oito semanas aumentou a recetividade vaginal . Este efeito não foi encontrado em outro grupo de doentes com hipogonadismo hipogonadotrópico (dados não publicados). Em ambos os estudos, os indivíduos receberam testosterona todas as manhãs, mas as doentes na primeira experiência foram testadas no período da tarde e os doentes na segunda experiência, no período da manhã. Os diferentes resultados sobre as respostas fisiológicas entre estas experiências podem ser causados por um efeito dependente do tempo da testosterona sobre a excitação vaginal. Numa terceira experiência, examinamos se a administração de uma única dose de testosterona por via sublingual, em comparação com um placebo, aumenta a vasocongestão durante a apresentação de estímulos eróticos visuais11. Nos dias de tratamento expusemos oito mulheres sexualmente funcionais com intervalos de uma hora e meia, 14 a seis filmes eróticos que retratam a relação sexual. A ingestão de testosterona causou um aumento acentuado nos níveis plasmáticos de testosterona de curta duração. Cerca de três a quatro horas e meia após este pico de testosterona, encontramos um aumento notável na capacidade de resposta vaginal quando os indivíduos foram expostos a estímulos sexuais visuais (ver também Figura 1) . Estes resultados demonstram um intervalo de tempo no efeito da testosterona administrada por via sublingual na excitação genital em mulheres sexualmente funcionais.
Os resultados dos estudos acima mencionados demonstram que a testosterona está envolvida na motivação sexual feminina de uma forma dependente do tempo. A influência de esteroides sexuais sobre a função sexual pode ser explicada por uma rede neural sensível a esteroide, um grupo altamente interconectado de neurónios contendo receptor da hormona sexual no cérebro12. Esta rede não é um circuito fechado, mas serve a fins reprodutivos, ao funcionar como um centro de integração e ativação entre estímulos sensoriais externos, processos hormonais e comportamento reprodutivo. Isto é em parte realizado por filtragem seletiva de estímulos sensoriais e amplificação de sinais que podem facilitar o comportamento sexual. Supomos que um aumento na vasocongestão vaginal induzida por estímulos sexuais é preparatória para o comportamento copulatório. A exposição visual a relação sexual entre membros da espécie do espectador é um estímulo potente para a libertação de tal resposta motivacional preparatória. Tanto homens como mulheres têm uma capacidade notável para responder a filmes eróticos com uma resposta genital13. 0 aumento da sensibilidade motivacional para estímulos sexuais induzido pela 15 testosterona é provavelmente o resultado de um estado cerebral alterado, no qual as vias dopaminérgica, serotoninérgica e noradrenérgica estão envolvidas. Este estado alterado também pode ser sensível a estímulos internos como evocados pela fantasia sexual.
Em outra experiência demonstramos que a atenção dirigida a alterações na excitação genital produziu concordância entre os índices fisiológicos e subjetivos de excitação sexual14. Há relações recíprocas entre desejo sexual, excitação sexual e a capacidade e potência do orgasmo. Um desejo sexual reduzido afetará a excitação sexual e vice-versa; ambos os índices de função sexual podem influenciar a potência do orgasmo e vice-versa.
Inibidores da fosfodiesterase 5 e excitação sexual
Em vários estudos foi demonstrado que os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) seletivos melhoram a função eréctil em homens com disfunção eréctil, em média, mais próximo da função normal15. No pénis, o óxido nítrico (NO) libertado pelos nervos e endotélio, induz a produção de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). 0 cGMP é um mecanismo fundamental no relaxamento do músculo liso, necessário para a indução de uma ereção. Este nucleótido é hidrolisado pelas fosfodiesterases, a partir do qual a principal atividade no corpo cavernoso é devido à PDE5. Portanto, durante a estimulação sexual a ação do NO/cGMP sobre a função eréctil será aumentada pelos inibidores de PDE516. Os órgãos genitais de ambos os sexos têm origens embriológicas comuns. Recentemente, foi mostrado que o clitóris consiste num complexo de tecido eréctil, que incorpora a parede vaginal anterior. A ereção do clitóris 16 e a parede anterior da vagina estão altamente envolvidas na excitação e resposta sexual feminina. Foi recentemente demonstrado que o sildenafil - um inibidor de PDE5 -melhora o desempenho sexual em mulheres sexualmente funcionais17.
Embora tanto em homens como em mulheres um mecanismo vascular especializado semelhante esteja envolvido na resposta genital, um aumento na amplitude do pulso vaginal (VPA, Vaginal Pulse Amplitude), não pode ser considerado como equivalente de uma ereção. Uma condição necessária, porém não suficiente, para uma ereção é a dilatação das artérias e o resultante aumento do influxo de sangue. No pénis há corpos (corpo cavernoso (dois) e corpo esponjoso (um)), que contêm pequenos compartimentos irregulares (espaços vasculares) . Os músculos lisos nas paredes sinusoidais cavernosas são normalmente tonicamente contraídos sob o controle de um tónus ativo simpático (adrenérgico) . 0 relaxamento do músculo liso cavernoso dos corpos resulta no enchimento e alargamento dos compartimentos com sangue, que será acompanhado por uma ereção. Embora os mecanismos precisos sejam desconhecidos, acredita-se que inervações simpáticas e óxido nitrico sejam ambos mediadores principais no relaxamento dos músculos lisos corpóreos. No pénis, as inervações simpáticas dos vasos sanguíneos são esparsas, enquanto os músculos lisos são ricamente inervados por esse sistema. Em contraste, os vasos sanguíneos do pénis são ricamente inervados pelo sistema parassimpático, enquanto as inervações dos músculos lisos deste sistema são esparsas. Consequentemente, há efeitos relativamente independentes destas duas partes do sistema nervoso periférico em processos envolvidos na ocorrência de uma ereção. A 17 iniciação da dilatação das artérias penianas e o subsequente aumento do fluxo sanguíneo para o tecido cavernoso é regulada pelo sistema nervoso parassimpático (o inicio de um aumento desta atividade colinérgica depende de sinais pelo cérebro). No entanto, sem o relaxamento dos músculos lisos não haverá ereção. A redução do tónus simpático e o consequente relaxamento da musculatura lisa parecem ser um pré-requisito independente relativo para a iniciação de uma ereção. Assim, a ereção peniana ocorre em resposta ao aumento da atividade das inervações parassimpáticas sacrais e uma diminuição da atividade das vias simpáticas. No pénis, o óxido nitrico (NO) libertado dos nervos e do endotélio, induz a produção de monofosfato de guanosina ciclico (cGMP) . 0 cGMP é um mecanismo fundamental no relaxamento do músculo liso, necessário para a indução de uma ereção. A produção e libertação de NO pode ser influenciada por uma diminuição na atividade do ramo simpático. A atividade_cerebral medeia_a_influência das circunstâncias psicossociais sobre o comportamento sexual e sentimentos sexuais através de mecanismo de regulação inibitório e excitatório
Os córtices pré-frontais do cérebro humano são cruciais para as funções cognitivas envolvidas no planeamento, execução e controlo do comportamento. Um aspeto importante destas funções cognitivas é a inibição das respostas emocionais induzidas pelo sistema limbico, tais como o comportamento sexual. Processos psicológicos também estão envolvidos em três fases distintas (transicional e de sobreposição) da resposta sexual humana, bem como perturbações nessas fases que levam a um baixo desejo 18 sexual, problemas de excitação sexual e orgasmo prejudicado. Desse modo, um aumento na atividade do córtex pré-frontal associado com a inibição pode reduzir o desejo sexual, excitação sexual e capacidade de orgasmo. A atividade no córtex pré-frontal está também envolvida na regulação dos ramos simpáticos e parassimpáticos do sistema nervoso periférico. Um aumento na atividade pré-frontal é acompanhada por uma diminuição da atividade parassimpática e um aumento na atividade simpática. Alterações nestes ramos ocorrem de forma assimétrica. Além disso, o ramo simpático do sistema nervoso periférico parece ser mais sensivel a alterações induzidas psicogénicas. Desse modo, os processos psicológicos controlados pelos córtices pré-frontais parecem estar diretamente envolvidos nos mecanismos fisiológicos que regulam a indução de uma ereção. Pode presumir-se que os mesmos mecanismos fisiológicos estão a regular os diferentes componentes da resposta sexual feminina (isto é, as inervações parassimpáticas são reguladoras para a VPA e as inervações simpáticas são, juntamente com o óxido nítrico, responsáveis pelo intumescimento e lubrificação).
Numa experiência realizada recentemente (não publicada) em mulheres saudáveis, sexualmente funcionais, usamos um projeto de medição retardada em que as participantes ingeriram uma dose de testosterona (0,5 mg sublingual) ou placebo e após 4 horas foram submetidas a fMRI enquanto assistiam a vídeos neutros e eróticos. Em seguida, as participantes foram conduzidas para um laboratório onde a sua VPA, em resposta a vídeos neutros e eróticos foi medida. Como esperado, na condição placebo constatamos ativação de estruturas corticais e subcorticais e desativação de áreas pré-frontais dorsais, comparáveis a 19 outros estudos de imagem na ativação do cérebro em resposta à estimulação erótica. Em razão da testosterona retardar o efeito sobre o aumento da VPA, esperávamos aumento destas estruturas "eróticas" neste estudo fMRI. No entanto, o oposto é verdadeiro. Mulheres sob testosterona, apresentam uma diminuição da ativação de todas as estruturas cerebrais durante a exposição erótica implicada na resposta sexual normal. Além disso, 2 estruturas apresentaram um aumento muito significativo: o septo, que funciona como um limitador de superação emocional, e o PFC dorsolateral esquerdo, que funciona como inibidor de respostas automatizadas/reflexivas. Tal como indicado, geralmente é observada a desativação das áreas pré-frontais dorsais.
Dependendo das circunstâncias e das diferenças individuais, a testosterona pode produzir efeitos que se afastam das expectativas que se teria dado ao papel funcional da testosterona na regulação do comportamento sexual. Esta inibição da resposta sexual autónoma centralmente regulada foi também evidente na alteração relativa na APV. Contrariamente às expectativas, a VPA foi menor na condição de testosterona, em comparação com o placebo, e, provavelmente, o resultado de um mecanismo de inibição continuo induzido durante o processo fMRI.
Efeito sinérgico de uma combinação de testosterona e de inibidor de PDE-5 sobre a excitação vaginal em mulheres que sofrem de Distúrbio Sexual Feminino
Numa experiência realizada recentemente (ver parte experimental) em mulheres que sofrem de Disfunção Sexual Feminina, não constatamos em diferentes intervalos de 20 tempo qualquer efeito de uma dose de testosterona, nem de um inibidor de PDE5 - em comparação com um placebo - sobre a excitabilidade vaginal, nem sobre o desejo sexual e sensações genitais. Nesta experiência, constatamos contudo, que uma dose de testosterona (0,5 mg, sublingual) combinada com a administração de um inibidor de PDE5 (doseada de uma maneira tal o Tmax surge cerca de 3,5 - 5,5 horas após o pico da testosterona livre) causou, quatro horas após o pico da testosterona plasmática, uma Amplitude de Pulso Vaginal significativamente maior durante a exposição a estímulos eróticos. Este efeito foi menos pronunciado num subgrupo de mulheres que foram abusadas sexualmente durante a sua infância. Não foi encontrado qualquer efeito sobre o desejo sexual e sobre a excitação sexual subjetiva. O tratamento com testosterona, bem como a combinação de testosterona e de um inibidor de PDE5 causou um aumento do engajamento da atenção (ou supressão) para estímulos sexuais, em comparação com o placebo e/ou um inibidor da PDE5. O engajamento da atenção é uma função importante para a sexualidade humana normal. A testosterona combinada com um inibidor de PDE5 produziu um aumento estatisticamente significativo na excitação genital.
Numa das suas formas de realização, a invenção proporciona a utilização de uma combinação de um inibidor de PDE5 e testosterona ou di-hidrotestosterona como divulgado nas reivindicações, na preparação de um medicamento para o tratamento da disfunção sexual feminina. A testosterona é também conhecida sob o nome químico 17-β-hidroxiandrost-4-en-3-ona, que pode ser obtida de várias maneiras: pode ser isolada e purificada da natureza ou 21 sinteticamente produzida por qualquer maneira. 0 termo "ou um seu análogo" inclui qualquer metabolito ou precursor da testosterona útil, por exemplo, o metabolito di-hidrotestosterona. É evidente para o especialista na técnica que se um metabolito ou precursor da testosterona for usado, o ponto de tempo para a administração de um inibidor de PDE-5, provavelmente, precisa ser adaptado. Se, por exemplo, a di-hidrotestosterona for usada, a altura da administração do inibidor de PDE5 situa-se aproximadamente meia hora mais cedo (visto que este é o tempo aproximado que leva para a testosterona em excesso ser convertida em di-hidrotestosterona). A quantidade de inibidores de PDE5 ainda está em expansão e exemplos não limitativos são os seguintes: GF-196960/IC351 (tadalafil), Bay-38-9456 (vardenafil), UK-103320 (Sildenafil), E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (zaprinast), AWD 12-210, UK- 343.664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 ou KS-505a. Outros exemplos podem ser encontrados no documento WO 96/26940.
De preferência, o inibidor de PDE5 é fornecido pelo menos 3 horas após a administração da testosterona, ainda mais preferencialmente, de tal modo que a Cmax surja cerca de 3,5 a 5,5 horas após o pico de testosterona livre no plasma. Como já foi descrito acima, e dependendo da formulação, o inibidor de PDE5 também pode ser dado ao mesmo tempo que a testosterona é administrada. 22
Condicionamento de associações positivas entre diferentes modalidades de resposta sexual
Os tratamentos com uma dosagem de testosterona combinada com um inibidor de PDE5, produzem alterações no cérebro e funções corporais que tornarão possíveis a aprendizagem de associações positivas entre estímulos sexuais, excitação genital e a experiência subjetiva possível. Além disso, o tratamento do FSD, com uma combinação de testosterona e um inibidor de PDE5 é, de preferência, reforçado por um tratamento de "indução de abordagem". Para criar uma mudança psicológica mais permanente, os processos corporais centrais ativados pela testosterona e um inibidor de PDE5 sob estimulação sexualmente relevante, precisam ser percebidos e precisam tornar-se associados com um tónus hedónico positivo ou com a ativação do sistema de abordagem comportamental. A percepção de reações corporais, pela concentração da atenção na excitação sexual é tornada possível pela testosterona (em que a excitação genital é sinergicamente aumentada pelo inibidor de PDE5) e pode ser enfatizada por instruções verbais. Um tónus hedónico positivo não pode ser tido como certo na população de doentes com FSD. A fim de conseguir um tónus positivo, os doentes podem ser expostos a estímulos positivos durante a fase eficaz dos medicamentos (isto é, pelo menos, 3 horas após a ingestão de testosterona). Estes estímulos positivamente motivados consistem em imagens de rostos felizes de pessoas do sexo sexualmente preferido do doente, possivelmente incluindo o rosto do parceiro. As imagens dos rostos são apresentadas de forma subliminar, de modo que de uma forma discreta o sistema de abordagem comportamental torna-se ativo. 0 tratamento do FSD pode consistir em criar uma situação em 23 que o doente aprende a associar a excitação sexual com um tónus hedónico positivo ou a ativação do sistema de abordagem comportamental. Isso requer indução da excitação genital (por estímulos sexuais e um inibidor de PDE5), atenção sustentada aos estimulos sexuais e excitação genital (possibilitada pela testosterona) e ativação do sistema de abordagem comportamental (por apresentação subliminar de imagens de rostos felizes). A invenção proporciona ainda combinação para uso tal como divulgado nas reivindicações, num indivíduo do sexo feminino que sofre de disfunção sexual feminina proporcionando ao referido indivíduo do sexo feminino uma combinação de um inibidor de PDE5 e testosterona ou di-hidrotestosterona. A invenção será explicada em mais pormenor no seguinte exemplo.
Exemplos
Participantes
Participaram deste estudo catorze mulheres com uma orientação heterossexual (média de idade: 40,6 anos; desvio padrão: 10,4; n pré-menopausa =8, n pós-menopausa = 6) que têm sofrido do FSD (isto é, baixo desejo sexual, baixa excitação sexual ou diminuída potência orgásmica) por pelo menos seis meses antes da entrada no estudo. As participantes em idade fértil usaram contraceptivos (DIU, esterilização, contraceptivos orais, exceto contracetivos que contêm anti-andrógenos). Um teste de gravidez era parte do procedimento. As participantes foram 24 entrevistadas e examinadas por um ginecologista para excluir a gravidez ou a amamentação, infecções vaginais, operações maiores na vagina e/ou vulva ou queixas ginecológicas inexplicáveis. As participantes não tinham uma história de tratamento endocrinológico, neurológico ou psiquiátrico. 0 estado cardiovascular foi testado e alterações significativas foram verificadas por ECG. Foram realizados testes de química e hematologia de rotina ao sangue. As participantes não abusavam de drogas e foram solicitadas a não usar álcool ou fármacos psicoativos na noite anterior e no dia da experimentação. Os indivíduos não podiam fazer consultas durante o período de menstruação.
Procedimentos
Este estudo foi aprovado pelo comité de ética médica holandês (STEGMETC). Os ensaios experimentais foram precedidos por uma visita de triagem. Nesta visita de triagem os indivíduos foram entrevistados por um psicólogo/ginecologista para diagnosticar o FSD e para determinar a elegibilidade para participação no estudo. Peso, altura, pressão arterial (supina e em pé) , frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal foram medidos. Um ECG de 12 derivações, supino, foi feito e examinado por um médico (e, quando necessário, um cardiologista). Um exame ginecológico e teste de gravidez por urina foram realizados. Foram retiradas culturas para excluir infecções por Chlamydia ou
Gonococcus.
Os indivíduos elegíveis foram submetidos a um teste de familiarização após a triagem. Um pesquisador do sexo 25 feminino treinado familiarizou o indivíduo com as exigências e procedimentos do estudo. Isto incluiu a utilização do fotopletismográfico vaginal (um dispositivo em forma de tampão). Os indivíduos viram durante 5 minutos um fragmento de filme neutro seguido por fragmentos de filme erótico de 5 minutos. Em seguida praticaram numa versão encurtada da tarefa de Stroop emocional.
Para os ensaios experimentais utilizamos um ensaio cruzado controlado por placebo designado aleatoriamente duplo-cego com quatro condições de medicamentos: 1) Placebo 2) Inibidor de PDE5 3) Testosterona (0,5 mg sublingual) 4) Testosterona + inibidor de PDE5 (os dois compostos foram administrado ao mesmo tempo, mas o inibidor de PDE5 foi doseado/f ormulado de tal modo que o efeito da testosterona e o efeito do inibidor de PDE5, pelo menos, parcialmente se sobrepuseram). Cada indivíduo foi submetido a quatro tratamentos com diferentes fármacos (isto é, PDE5i, testosterona, PDE5i + testosterona e placebo) em quatro dias experimentais separados. Os quatro dias experimentais foram separados por (pelo menos) um período de três dias.
Durante cada dia de manipulação de medicamento, os indivíduos foram submetidos às seguintes medições: - 1:00 h: Tarefa de Stroop Emocional - 0:15 h: Ensaio 1 0:00 h: Ingestão de medicamentos 0:05 h: Ensaio 2 26 2:45 h: Ensaio 3 4:15 h: Ensaio 4
Cada dia começava com um exame físico (medição dos sinais vitais, pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e taxa de respiração) . Amostras de sangue (8 mL) foram retiradas para análises hormonais. Em seguida, os indivíduos foram acomodados na sala experimental de som atenuado e fracamente iluminada. A fim de tornar esta sala menos "estéril" posters geográficos foram pendurados nas paredes e um perfumador de ar foi colocado atrás dos indivíduos. Em seguida os indivíduos executaram a tarefa de Stroop emocional (15 minutos). 0 experimentador trouxe a sonda vaginal e o indivíduo foi deixado sozinho na sala para introduzir a sonda. 0 indivíduo foi orientado a sentar-se o mais quieto quanto possível enquanto visualiza os fragmentos de filmes. Um fragmento neutro de 10 minutos foi seguido por um fragmento de filme erótico de 5 minutos. Após estas medições da linha de base, os indivíduos tomaram a medicação: testosterona (0,5 mg; ou placebo) via sublingual, com ciclodextrinas como veículo, e vardenafil (10 mg ou placebo), escondido numa cápsula. A medicação foi seguido por um outra série fragmentos de filmes neutros (5 minutos) e eróticos (5 minutos) . Os indivíduos retiraram da sonda vaginal, e foram levados para uma sala de espera para uma pausa de 2 horas. Durante esta pausa poderiam almoçar. Café e chá estavam disponíveis de forma ilimitada. Esta pausa foi seguido por uma terceiro série de fragmentos de filmes neutros (5 minutos) e eróticos (5 minutos) . Uma vez mais, os indivíduos tiveram que esperar durante 2 horas, de modo que a última medição de VPA foi feita 4 horas após a medicação. Este último ensaio de filme (fragmentos de 27 filmes neutros, eróticos) foi seguido por uma segunda apresentação da Stroop emocional. 0 dia experimental terminou com um curto exame fisico incluindo extração de uma amostra de sangue (8 mL para análises hormonais) e coleta de AE e SAE. A Figura 2 mostra o efeito da preparação farmacêutica de acordo com a invenção (P<0,035) em comparação com um placebo/PDE5-inhibitor em VPA em mulheres que sofrem de FSD. A Figura 3 mostra o efeito da preparação farmacêutica de acordo com a invenção, (P<0,04) em comparação com um placebo, um inibidor de PDE5 e testosterona em mulheres que sofrem de FSD.
Tarefa de Stroop Emocional:
Uma versão não mascarada e uma mascarada da Tarefa Stroop Emocional foram utilizadas comparando latências de nomeação de cor em palavras neutras e eróticas. Tanto na condição não mascarada como na mascarada, foram apresentadas oito palavras eróticas e neutras em cores diferentes (isto é, vermelho, verde, azul e amarelo). Um conjunto suplementar de estimulos que consistem em sequências de letras foi usado para ensaios práticos. Os indivíduos foram instruídos a ignorar o conteúdo das palavras e dizer a cor das palavras o mais rapidamente possível (na condição mascarada, a cor da máscara tem de ser dita). Cada ensaio consistiu num ponto de fixação o qual é mostrado por 750 m, seguido pelo estímulo alvo (a palavra neutra ou erótica colorida). Na condição mascarada a imagem de palavra é apresentada por cerca de 24 m e, em seguida, mascarada por letras cortadas aleatoriamente, reagrupadas na mesma cor. Um microfone ligado a um 28 detector de nivel de voz foi colocado em frente do indivíduo. A iniciação de resposta vocal foi registada pelo relógio do computador e terminou a apresentação alvo (com um máximo de não-resposta de 3000 m) . Trinta e duas palavras neutras e trinta e duas palavras eróticas foram apresentados blogueadas. As mesmas palavras foram usadas para cada ensaio, no entanto, a sequência de palavras e de cores diferiam todas as 8 vezes que esta tarefa foi utilizada.
Resultados
Medições da VPA
Durante a condição de testosterona, um indivíduo tornou-se enjoado ao assistir ao filme erótico e decidiu não participar mais naquele dia. Para a avaliação psicofisiológica é usada a APV (Amplitude de Pulso Vaginal) . A VPA reflete mudanças fásicas no volume de
sangue correspondentes a cada batimento cardíaco; níveis mais elevados indicam maiores níveis de fluxo sanguíneo. A variável dependente utilizada é a amplitude da onda de pulso. Antes da VPA média ter sido calculada, o sinal bruto (taxa de amostra foi de 20 Hz) foi digitalmente filtrado com um filtro passa-banda de Butterworth (gama de frequência de corte -3 dB 0,7 - 1,5 Hz; 40 dB baixo/oitava). Os artefactos de movimento foram detetados através de inspeção visual do sinal e removidos manualmente. Em seguida a amplitude foi medida como a distância entre o topo e a base de uma onda de pulso. A VPA média foi calculada como a média destas amplitudes através de períodos de 30 s. 29 A magnitude da resposta VPA também depende do posicionamento exato da sonda. A fim de comparar as condições, não é significativo examinar os valores de amplitude média absoluta nas condições neutra ou erótica. Em vez disso, utilizamos a variação média de amplitude de fragmento de filme neutro para erótico dividido pela pontuação média na condição neutra durante cada ensaio de filme como ponto final nas análises.
As pontuações de diferença resultantes foram submetidas a medidas repetidas de 2 esteroides (testosterona sim/não) x 2 PDE5i (vardenafil sim/não) x 2 antes-depois (ensaio 1 versus ensaio 4) ANOVA. Um efeito de interação foi encontrado para a condição esteroide durante os ensaios (F (1, 12) = 5,75, p<0,04), implicando que o aumento de antes d depois da medição foi significativamente mais elevado para as condições de medicamento que contêm o esteroide (testosterona + placebo e testosterona + Vardenafil) do que para as condições de medicamento sem o esteroide (placebo + placebo e placebo + Vardenafil). Análises adicionais das respostas antes da medicação (ensaio 1) versus depois da medicação (ensaio 4) mostraram que o aumento da VPA entre filmes neutros e eróticos não era significativa na condição do placebo, nem na condição Vardenafil ou testosterona (ver também a Figura 4). Apenas a condição do tratamento combinado (Vardenafil + testosterona) levam a um aumento estatisticamente significativo em comparação em VPA antes comparado com depois da medicação (F(l,12) = 3,229, p = 0,007).
Trabalhamos com a hipótese dos efeitos da estimulação sexual e medicação nas respostas genitais a ser associados a alterações nos mecanismos centrais. Para testar a 30 associação com as mudanças nos processos de atenção usamos o StroopRT como ponto de medição. StroopRT é a diferença nos tempos de reação médios na citação de cor das palavras neutras e sexuais.
Durante a inspeção visual dos dados, encontramos dois subgrupos dentro da nossa amostra: um grupo de mulheres que foram sexualmente abusadas durante a infância e um grupo de mulheres que não relataram tal abuso. Decidimos incluir nas análises o abuso sexual durante a infância como uma variável entre indivíduos.
Na condição não mascarada, não foram encontrados resultados estatisticamente significativos. As análises relatadas daqui por diante refletem os resultados na condição mascarada da tarefa de Stroop. MANOVA revelou uma interação significativa entre Esteroide, Ensaio e Abuso sexual na infância (F(2,10) = 13,6, p = 0,001). Dentre indivíduos contrastes confirmaram efeitos significativos tanto para VPA (F(l,ll) = 10,97, p = 0,007) como StroopRT (F(l,ll) = 5,85, p = 0,034) (Figura 5).
Os indivíduos que foram abusadas sexualmente durante a infância apresentam uma VPA atenuada aos estímulos eróticos (antes da medicação, o aumento da VPA durante o filme erótico em relação ao filme neutro é <60%, em comparação com aumento de >90% para os indivíduos não abusados) e nenhum aumento em relação aos ensaios com ou sem testosterona. No entanto, estes indivíduos não são insensíveis à testosterona. Sob a influência da testosterona desenvolvem uma tendência atencional afastada dos estímulos sexuais (StroopRT aumenta). Os indivíduos não abusadas mostram um padrão oposto: a sua atenção para 31 os estímulos sexuais aumenta (StroopRT diminui) e em paralelo a sua resposta VPA ao filme erótico aumenta nas condições de testosterona versus não testosterona. (Análises monovariadas: VPA: 2 esteroide (testosterona sim/não) x 2 Ensaio (antes - depois da medicação) ANOVA com VPA como medida dependente nos indivíduos e abuso sexual como fator entre indivíduos: F(2,10) = 5,9, p = <0,035; StroopRT: 2 esteroide (testosterona sim/não) x 2 Ensaio (antes e depois) ANOVA com StroopRT como medida dependente e abuso sexual como fator entre indivíduos: F(2,10) 4,2, p <0,07) .
Neste grupo de mulheres que sofrem de FSD, Vardenafil não conduziu a uma diferença significativa na VPA sob condições de estimulação sexual em comparação com o placebo. Aparentemente, manipulações periféricas não são suficientes e os mecanismos centrais devem ser influenciados. Demonstramos que a testosterona é esta influência que atua centralmente sobre os mecanismos sexuais. No entanto, para os nossos indivíduos, a testosterona por si só não foi suficiente para que um aumento significativo em VPA em comparação com o placebo. Apenas a combinação de testosterona e Vardenafil leva a um aumento significativo da VPA em comparação com placebo.
Constatamos que poderíamos distinguir subgrupos de indivíduos. Para um subgrupo de mulheres abusadas sexualmente a testosterona teve um efeito sobre a atenção para os estímulos sexuais. Quando estes indivíduos apresentaram uma maior atenção para os estímulos sexuais sua resposta genital não aumentou. Tanto mulheres saudáveis como mulheres com FSD que não são abusadas respondem com uma reação genital quando sua atenção é 32 dirigida aos estímulos sexuais. Demonstramos no presente estudo que para a doente sem uma história de abuso, a combinação de testosterona e de um inibidor de PDE5 é benéfica na medida que aumenta tanto os recursos alocados ao processamento de estímulos sexuais, bem como a sua resposta genital a estes estímulos sexuais. 0 efeito observado foi menos pronunciado num subgrupo de mulheres que foram abusadas sexualmente durante a sua infância. Para estas mulheres, a testosterona ou um seu análogo e um inibidor PDE5 são opcionalmente complementados com intervenção psicoterapêutica.
Num pequeno estudo (N = 4) investigamos ainda a eficácia da apresentação subliminar de rostos de homens felizes durante clipes de filmes eróticos em 4 mulheres saudáveis, após administração da combinação de testosterona e inibidor de PDE5. As mulheres relataram aumento da excitação sexual subjetiva na condição de apresentação subliminar de rostos felizes masculinos, em comparação com a única condição de somente excertos de filmes eróticos.
Figuras
Figura 1
Gráficos que ilustram um lapso de tempo entre a administração de testosterona e VPA em indivíduos saudáveis
Figura 2
Resultados das medições VPA em mulheres que sofrem de FSD que recebem um placebo combinado com um inibidor de PDE5, ou a preparação farmacêutica de acordo com a presente 33 invenção que compreende a testosterona e um inibidor de PDE-5 (esta última combinação também é chamada de "Lybrido").
Figura 3
Resultados da medição VPA em mulheres que sofrem de FSD que recebem um placebo, e inibidor de PDE-5, testosterona, ou a preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção
Figura 4
Medições VPA de diferentes tratamentos Figura 5
Abuso sexual, tendência atencional e VPA.
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Lisboa, 23 de Setembro de 2013

Claims (22)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação de um inibidor de PDE5 e testosterona ou di-hidrotestosterona, destinada a ser utilizada como medicamento para o tratamento de disfunção sexual feminina, em que a testosterona é usada 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual, e o referido inibidor de PDE5 é usado 1-2 horas antes da atividade sexual, de tal modo que os efeitos dos compostos se sobreponham pelo menos em parte.
2. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com a reivindicação 1, em que a testosterona ou di-hidrotestosterona é formulada para proporcionar um nivel de pico na circulação sanguínea de testosterona livre ou di-hidrotestosterona de pelo menos 0,010 nmol/L num doente que sofre de disfunção sexual.
3. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que a testosterona ou di-hidrotestosterona é proporcionada na forma de uma formulação sublingual.
4. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com a reivindicação 3, em que a referida formulação sublingual compreende ciclodextrina, por exemplo, hidroxipropil-beta ciclodextrina.
5. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que a testosterona ou di-hidrotestosterona é concebida para libertar essencialmente toda a testosterona ou di- 2 hidrotestosterona dentro de um intervalo de tempo de 60 segundo após a administração.
6. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5, em que o referido medicamento compreende uma composição que compreende testosterona e uma composição que compreende um inibidor de PDE-5.
7. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5, em que o referido medicamento compreende uma cápsula ou forma com propriedades de libertação diferentes para os dois compostos.
8. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5-7, em que o referido medicamento compreende pelo menos 0,3 mg de testosterona e no máximo 2,5 mg de testosterona.
9. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5-8, em que o referido medicamento compreende pelo menos 5 mg de vardenafil e no máximo 20 mg de vardenafil.
10. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer das uma reivindicações 1, 2 ou 5-8, em que o referido medicamento compreende pelo menos 25 mg de sildenafil e no máximo 100 mg de sildenafil.
11. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5-8, em que o 3 referido medicamento compreende pelo menos 5 mg de tadalafil e no máximo 20 mg de tadalafil.
12. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5-11, em que o referido medicamento compreende ainda um composto que compete com a testosterona ou di-hidrotestosterona para ligação à SHBG.
13. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5-12, que compreende ainda um agonista da via da dopamina.
14. Combinação destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5-12, que compreende ainda uma inibição do tónus adrenérgico no sistema nervoso central.
15. Kit de partes destinado a ser utilizado no tratamento de disfunção sexual feminina, em que a testosterona é utilizada 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual ou a di-hidrotestosterona é utilizada 3-5 horas antes da atividade sexual, e o referido inibidor de PDE5 é utilizado 1-2 horas antes da atividade sexual, de tal modo que os efeitos dos compostos se sobrepõem pelo menos em parte, em que o referido kit de partes compreende pelo menos uma composição farmacêutica que compreende testosterona ou di-hidrotestosterona e pelo menos uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5, em que a referida composição que compreende testosterona ou di-hidrotestosterona é concebida para libertar toda a testosterona essencialmente imediatamente no sitio alvo. 4
16. Kit de partes destinado a ser utilizado de acordo com a reivindicação 15, em que uma composição farmacêutica que compreende testosterona compreende pelo menos 0,3 mg de testosterona e no máximo 2,5 mg de testosterona.
17. Kit de partes destinado a ser utilizado de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5 compreende pelo menos 5 mg de vardenafil e no máximo 20 mg de vardenafil.
18. Kit de partes destinado a ser utilizado de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5 compreende pelo menos 25 mg de sildenafil e no máximo 100 mg de sildenafil.
19. Kit de partes destinado a ser utilizado de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE5 compreende pelo menos 5 mg de tadalafil e no máximo 20 mg de tadalafil.
20. Kit de partes destinado a ser utilizado de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-19, que compreende ainda um agonista da via da dopamina.
21. Kit de partes destinado a ser utilizado de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-19, que compreende ainda uma inibição do tónus adrenérgico no sistema nervoso central. 5
22. Composição farmacêutica destinada a ser utilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, em que a referida composição farmacêutica compreende um inibidor de DPE5 e testosterona ou di-hidrotestosterona acondicionado numa cápsula ou fórmula com propriedades de libertação diferentes para os dois compostos de tal modo que os efeitos do inibidor de PDE5 e da testosterona ou di-hidrotestosterona coincidam. Lisboa, 23 de Setembro de 2013
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