PT1626973E - (1s,5s)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[ 3.2.0]heptano é um agente analgésico eficaz - Google Patents

Description

ΕΡ 1 626 973/ΡΤ DESCRIÇÃO "(IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano é um agente analgésico eficaz"

Campo do invento 0 presente invento é direccionado ao (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano e à sua utilização no tratamento da dor, em particular, dor neuropática.

Antecedentes do invento A procura de analgésicos potentes e eficazes continua a ser um significativo objecto de pesquisa na comunidade médica. Um número substancial de desordens e condições médicas produzem dor como parte da desordem ou condição. O alivio desta dor é um aspecto essencial do melhoramento ou tratamento da totalidade da desordem ou condição. A dor e o possivel alivio da mesma é igualmente atribuível ao estado mental e estado físico particular do paciente.

Os fármacos opióides e não opióides são as duas classes principais de analgésicos ((A. Dray and L. Urban, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36:253-280, (1996)). Os opióides, tal como a morfina , actuam nos receptores opióides no cérebro para bloquear a transmissão dos sinais de dor no cérebro e espinal medula ((N.l. Cherney, Drug, 51:713-737, (1996)). Os não opióides tais como os agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) tipicamente, mas não exclusivamente, bloqueiam a produção de prostaglandinas para evitar a sensibilização dos terminais nervosos que promovem o sinal de dor ao cérebro (Dray, et al., Trends in Pharmacol. Sei., 15:190-197, (1994); T.J. Carty and A. Marfat, "COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases", Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J.D. Fitzgerald, and J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391-411) .

Determinados compostos, com indicações terapêuticas primárias diferente dos analgésicos, têm demonstrado ser 2 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ eficazes nalguns tipos de controlo de dor. Estes são classificados como adjuvantes de analgésicos, e incluem anti-depressivos triciclicos (TCAs) e alguns anticonvulsantes tal como a gabapentina ((Williams et al., J. Med. Chem., 42:1481-1500 (1999)). São cada vez mais utilizados no tratamento da dor, especialmente na dor resultante de lesões nervosas devidas a trauma, radiação ou doença. O (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza- biciclo[3.2.0]heptano é um composto novo que possui utilidade no tratamento da dor e desordens associadas com o receptor nicotinico de acetilcolina (nAChR). O (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pode igualmente possuir utilidade quando administrado em combinação com um opióides como a morfina, um agente anti-inflamatório não esteróide como a aspirina, um anti-depressivo triciclico, ou um anticonvulsante tal como a gabapentina ou pregabalina para o tratamento da dor e desordens associadas com o receptor nicotinico de acetilcolina. A WO 01-81347 divulga diazabiciclo[3.2.0]heptanos que são agentes analgésicos.

Resumo do invento O presente invento divulga o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e a sua utilização no tratamento da dor, em particular, dor neuropática.

Descrição detalhada do invento

Na sua principal concretização, o presente invento divulga o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente 3 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ aceitável para utilização no tratamento da dor incluindo, mas não estando limitado a, dor neuropática, através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor incluindo, mas não estando limitado a, dor neuropática compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um opióide incluindo, mas não estando limitado a, morfina.

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor incluindo, mas não estando limitado a, dor neuropática compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um agente anti-inflamatório não esteróide incluindo, mas não estando limitado a, aspirina.

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor incluindo, mas não estando limitado a, dor neuropática compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um anticonvulsante incluindo, mas não estando limitado a, gabapentina ou pregabalina. 4 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor incluindo, mas não estando limitado a, dor neuropática compreendendo a administração a um mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um anti-depressivo triciclico.

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção de memória, sindrome de Tourette, distúrbios do sono, desordem de déficit de atenção com hiperactividade, neurodegeneração, inflamação, neuroprotecção, ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia, anorexia e outras desordens alimentares, demência induzida pela SIDA, epilepsia, incontinência urinária, abuso de substâncias, cessação do tabagismo ou doença inflamatória intestinal, através da administração a um mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Numa outra concretização, o presente invento diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo (1S,5S) — 3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.

Preparação de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano

Exemplo 1 ter-butil (IR,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6- carboxilato 5 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Exemplo ΙΑ 2,2-dimetoxietilcarbamato de benzilo

Foi adicionado gradualmente cloroformato de benzilo (231,3 g, 1,3 mole) a uma mistura de aminoacetaldeido dimetil acetal (152,0 g, 1,3 mole) em tolueno (750 mL) e NaOH aquoso (72,8 g, 1,82 mole; em 375 mL de água) a 10-20°C. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 4 horas. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 100 mL) e concentrada para se obter o composto titulo. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 3,33 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, J=6,0Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH4)+, 240 (M+H) + .

Exemplo 1B alil(2,2-dimetoxietil)carbamato de benzilo O produto do Exemplo IA (281,0 g, 1,18 mole) em tolueno seco (1,0 L) foi tratado com KOH em pó (291,2 g, 5,20 mole) e cloreto de trietilbenzilamónio (4,4 g, 0,02 mol). Foi posteriormente adicionada gota a gota durante 1 hora a 20-30°C, uma solução de brometo de alilo (188,7 g, 1,56 mol) em tolueno (300 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sendo posteriormente adicionada água (300 mL) durante 20 minutos a 20-30 °C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (2 x 300 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas (K2C03), filtradas e o filtrado concentrado para se obter o composto título. 1h RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,32 (s, 3H) 3,37 (m, 5H) , 3,97 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 5,15 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 7,23 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4)+, 280 (M+H) + .

Exemplo 1C alil(2-oxoetil)carbamato de benzilo O produto do Exemplo 1B (314,0 g, 1,125 mole) foi tratado com ácido fórmico (88%, 350 mL) à temperatura ambiente tendo-se deixado a agitar durante 15 horas. A maior parte do ácido fórmico foi removida através de concentração sob pressão reduzida a 40-50°C. O resíduo foi extraído com 6 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ acetato de etilo (3 x 500 mL). Os extractos foram combinados e lavados com salmoura até a lavagem apresentar um pH = 6-7. A fase orgânica foi concentrada para se obter o composto titulo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 3,20 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,10 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, J=6,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+.

Exemplo 1D alil [2-(hidroxi-imino)etil]carbamato de benzilo O produto do Exemplo 1C (260 g, 1,115 mole) em acetonitrilo (1,5 L) foi tratado com acetato de sódio tri-hidratado (170,6 g, 4,41 mole) em água destilada (750 mL) e cloridrato de NH2OH (98,0 g, 4,41 mole) sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etilo (2 x 750 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura até a lavagem apresentar um pH 7. A fase orgânica foi concentrada para se obter o composto título. XH rmn (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, 1H) , 7,40 (m, 5H) . MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+NH4)+, 249 (M+H) + .

Exemplo 1E (cis)-3-amino-4-(hidroximetil)-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo

Uma solução do produto do Exemplo 1D (240 g, 0,97 mole) em xileno (1,0 L) foi aquecida ao refluxo sob N2 durante cerca de 10 horas. A solução de cor castanha resultante foi arrefecida a 10-15°C e foi adicionado ácido acético (1,0 L) sob N2. Foi adicionado gradualmente zinco em pó (100 g, 1.54 mole), e a mistura de cor cinzenta foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada e foi adicionada água (1,0 L) ao filtrado. O filtrado foi agitado durante 10 minutos e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi bem lavada com xilenos (4 x 400 mL) e posteriormente foi concentrada sob pressão reduzida até um volume de aproximadamente 200 mL. Este resíduo foi basificado a pH 9-10 através da adição de Na2CC>3 aquoso saturado. O sólido branco precipitado foi removido através 7 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ de filtração e o filtrado foi extraído com CHC13 (3 x 600 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de Na2C03 (2 x 50 mL) e secas em Na2C03 anidro. A mistura foi filtrada através de uma pequena coluna com terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado para se obter o composto titulo. 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3, 80-3, 50 (m, 5H) , 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCl/NHs) m/z 251 (M+H)+.

Exemplo 1F

Benzil (4aS, 7aS)-2,2-dimetilhexahidropirrolo[3,4-d]-[1,3]oxazina-6(4H)-carboxilato (R)-Mandelato

O produto do Exemplo 1E (140 g, 0,56 mole) em acetona seca (150 mL) foi tratado com 2-metoxipropeno (55 mL, 0,57 mole) à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetona seca (750 mL). Foi

adicionado ácido (R)-Mandélico e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. O precipitado foi isolado por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter o composto título sob a forma de um sólido. RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,20-1, 40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3, 48-3, 75 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+.

Exemplo 1G (3 S,4S)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-4-(hidroximetil)-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo O produto do Exemplo 1F (56 g, 127 mmole) em etanol (50 mL) foi tratado com H2S04 aquoso a 5% (100 mL) à temperatura ambiente deixando-se em agitação durante 16 horas. A mistura foi basificada até pH ~10 com NaOH aquoso a 10% (50 mL) e posteriormente a mistura foi tratada com di-ter-butil dicarbonato (41,5 g, 190 mmole) em etanol (50 mL) a 10-20 °C. Após agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, o etanol foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (3 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL) e concentradas para se obter o composto título. A enantio-pureza do composto título foi determinada como sendo superior 8 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ ou igual a 99% em excesso enantiomérico por HPLC (condições de HPLC: coluna Chiracel AD; etanol/hexanos =20/80, fluxo, 1,0 mL/minuto; UV 220 nm; tempo de retenção 10,8 minutos). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H) + .

Exemplo 1H (3S, 4S)-3-f(ter-butoxicarbonil)aminol-4-{[(metilsulfonil)-oxi] metil}-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo O produto do Exemplo 1G (43,7 g, 125 mmole) e trietilamina (25,2 g, 250 mmole) em CH2C12 (600 mL) foram tratados com cloreto de metanossulfonilo (12,6 mL, 163 mmole) durante 30 minutos a -10°C. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora e terminou-se a reacção com adição de água (100 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 400 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas em Na2S04, filtradas e o filtrado foi concentrado para se obter o composto título. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H) , 2,80 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 1H) , 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,30 m, 5H); MS (DCT/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H) +.

Exemplo II (3S, 4S)-3-amino-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-l-pirrolidinocarboxilato trifluroacetato de benzilo O produto do Exemplo 1H (43,7 g, 125 mmol) EM CH2C12 (150 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (50 mL) à temperatura ambiente deixando a agitar durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,80 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,05 (m,

1H), 4,44 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30-7,50(m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+. 9 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Exemplo 1J (IS,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-3-carboxilato de benzilo O produto do Exemplo II foi dissolvido em etanol (250 mL) e basifiçado a pH ~12 com NaOH aquoso a 25%. A mistura foi aquecida a 60°C durante 1,5 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. Foi retirada uma amostra analítica (~1 mL) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com CHCI3 (2x5 mL) . Os extractos foram combinados, lavados com salmoura (3 x 2 mL) e posteriormente feitos passar através de uma pequena coluna com terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para se obter uma quantidade analítica do composto título. RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H) + .

Exemplo 1K 3-benzil, 6-ter-butil-(IR,5S)-3,6-diaza- biciclo[3.2.0]heptano-3,6-dicarboxilato A solução do Exemplo 1J foi lentamente adicionada a di-ter-butil dicarbonato (40,9 g, 188 mmole) em etanol (50 mL) durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5-1 horas adicionais. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (3 x 500 mL) . Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com salmoura (3 x 50 mL), agitados com KHS04 (5%, 100 mL) durante 10 minutos e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 50 mL) e feita passar através de uma pequena coluna com terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para se obter o composto título que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,4 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,90 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 4,06 (m, 2H), 4,66 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+. 10 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Exemplo 1L ter-butil (IR, 5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6- carboxilato O produto do Exemplo 1K (40,0 g, 0,120 mole) foi dissolvido em metanol (400 mL) e tratado com Pd/C (10% p/p, 4,0 g) em H2 à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura foi filtrada através de uma pequena coluna com terra de diatomáceas, e o filtrado foi concentrado para se obter o composto titulo. *H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,43 (s, 9H), 2,47 (dd, J=12,6, 3, 8 Hz, 1H), 2,62 (dd, J=12, 2, 5,7 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 3, 05 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,22 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,95 (m, 1H) , 4, 63 (dd, J=6,1, 3,7 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H) +.

Exemplo 2 5-bromo-2 ,3-dicloropiridina

Exemplo 2A 3-cloro-5-nitro-2-piridinol

Um balão de 5L com agitador mecânico, termopar, e funil de carga foi carregado com 2-hidroxi-5-nitropiridina (200 g, 1.43 mole, Aldrich) e HC1 concentrado (890 mL) . A mistura foi aquecida a 50-55°C e foi adicionada gota a gota uma solução de KCIO3 (61,3 g, 0,5 mole) em água (850 mL) durante 75 minutos, mantendo a temperatura da reacção a 55-59°C. Após a adição completa, a mistura reaccional foi arrefecida em banho de água gelada a uma temperatura interna <6°C sendo posteriormente filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água fria (700 mL) e seco sob vácuo a 50°C durante 12 horas para se obter o composto titulo. 1h RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.43 (d, J=3 Hz, 1H), 7,59 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 2B 2,3-dicloro-5-nitropiridina

Um balão de 2l com agitador mecânico e termopar foi carregado com POC13 (200 g, 1,30 mole). O balão foi arrefecido num banho de gelo até uma temperatura interna de 0-5°C, à medida que era adicionada quinoleina (84 g, 0,65 mole). O produto do Exemplo 2A (227 g, 1,30 mole) foi 11 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ adicionado em porções, de modo a manter a temperatura reaccional inferior a 10°C. 0 banho frio foi removido, e a mistura foi aquecida a 120°C durante 90 minutos. A temperatura foi reduzida para 100°C e a reacção foi terminada através da adição de água (500 mL), mantendo a temperatura interna entre 100-110°C. Após a adição completa, a mistura foi arrefecida em gelo a 0-5°C durante 1 hora e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água fria e seco sob vácuo a 40°C para se obter o composto titulo. RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,39 (d, J=3 Hz, 1H), 9,16 (d, J=3 Hz, 1H).

Exemplo 2C 5-amino-2,3-dicloropiridina

SnC12 anidro (300 g, 1,58 mole) e HC1 concentrado (350 mL) foram carregados num balão de 5L com agitador mecânico e termopar. O balão foi arrefecido em gelo e o produto do Exemplo 2B (100 g, 0,518 mole) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura inferior a 65°C. Após a adição, o banho frio foi removido, e a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida em gelo à medida que era adicionado NaOH aquoso a 25% (1000 mL) de modo a levar a mistura a pH> 10. A mistura foi extraída com CH2CI2 (1 x 600 mL, 2 x 400 mL) e os extractos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secos (MgSCg), e concentrados sob vácuo. O sólido residual foi cristalizado a partir de uma mistura de água (500 mL) e etanol (100 mL) para se obter o composto titulo sob a forma de um sólido. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 3,80 (s br, 2H), 7,10 (d, J=3 Hz, 1H), 7,77 (d, J=3 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 180/182/184 (M+NH4)+ 163/165/167 (M+H)+.

Exemplo 2D 5-bromo-2,3-dicloropiridina

Um balão de 5L com agitador mecânico, termopar, e funil de carga foi carregado com o produto do Exemplo 2C (70 g, 429 mmole) e HBraq 48% (240 mL). A suspensão foi mantida a 0-5°C à medida que uma solução de NaN02 (32, Og, 464 mmole) em água (100 mL) foi adicionada gota a gota, durante 1 hora. Foi adicionada água adicional (200 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 0-5°C. A mistura foi tratada 12 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ com CuBr (32,6 g, 227 mmole) em porções durante 20 minutos, seguida de água adicional para manter uma mistura reaccional fluida. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e foi diluida com água. A mistura foi destilada a pressão ambiente, até o destilado que escoa estar limpido (1,5 L recolhidos). O destilado foi extraído com AcOEt (3 x 500 mL) e os extractos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos (MgS04), e concentrados para se obter 5-bromo-2,3-dicloropiridina sob a forma de um sólido. RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,94 (d, J=3 Hz, 1H) , 8,38 (d, J=3 Hz, 1H) .

Exemplo 3 (IS,5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo [3.2.0]heptano (L)-tartarato

Exemplo 3A ter-butil (IR,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato

Um balão de 1L com agitador mecânico foi carregada uma solução de ter-butil (IR,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano-6-carboxilato (10,0 g, 50 mmole, produto do Exemplo 1L) e 5-bromo-2,3-dicloropiridina (14,0 g, do Exemplo 2D) em tolueno (400 mL) . O balão foi colocado sob vácuo e purgado por três vezes com azoto. Xantphos (1,74 g, 3 mmole, Strem Chemicals), Pd2(dba)3 (916 mg, 1 mmole, Strem Chemicals) e ter-butóxido de sódio (7,20 g, 75 mmole) foram adicionados sucessivamente ao balão concomitantemente com uma purga de azoto gasoso. O balão foi novamente colocado sob vácuo e purgado com azoto (3 vezes) e a mistura aquecida a 85-90°C em N2. Após 2 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (1000 mL) e água (200 ml), e agitada durante 5 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 ml), seca (MgS04), filtrada através de Celite®, e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o composto título que foi utilizado no passo seguinte, sem purificação adicional. XH RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,45 (s, 9H) , 2,94 (dd, J=ll,6, 4,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=10,2, 6,4 Hz, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H), 3,78 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,39 (d , J=2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,7 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 344/346/348 (M+H)+. 13 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Exemplo 3Β (IS,5 S)—3 —(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano p-toluenossulfonato

O produto do Exemplo 3A (23,2 g) foi dissolvido em acetato de etilo (250 mL) e foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (11,4 g, 60 mmole). A solução foi aquecida ao refluxo e agitou durante 90 minutos, foi arrefecida à temperatura ambiente, e deixada em repouso durante 12 horas para completar a precipitação. O sólido foi isolado por filtração e seco para se obter o composto titulo, pf 174-178°C; [a]D20 =-20, 0° (MeOH, 0,105); ΧΗ RMN (MeOH-d 4, 300 MHz ) δ 2, 36 (s, 3H), 3 ,06 (dd, J=10, 5, 6,1 Hz, 1H), 3, 17 (dd, J= =12,2, 4,8 Hz , 1H), 3,50 (m, 1H), 3, 72 (dd, J=ll,2, 5, 4 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J= =11,2, 9,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, r- KO II 5,1 Hz, 1H), 7, 22 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7, 52 (d, J =2,7

Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Hz, 2H) , 7,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m /z 244/246/248 (M+H)+.

Exemplo 3C (IS,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano O produto do Exemplo 3B (33 g, 79 mmol) foi agitado em 330 mL de NaOH a 5% em água durante 10 minutos e extraído com CHCl3:i-PrOH (10:01) (4 x 500 mL) . Os extractos foram combinados, lavados com salmoura (2 x 100 mL) e concentrado para se obter o composto sob a forma de um sólido. XH RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,04 (dd, J=10,9, 4,8 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=10,2, 6,8 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=8,8, 4,4 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,73 (t, J=ll, 2 Hz, 2H) , 3,84 (t, J=8,l Hz, 1H) , 4,55 (dd, J=6,8, 4,8 Hz, 1H), 7,37 ( d, J=3,l Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,7 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M+H) + .

Exemplo 3D (IS,5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano (L)-tartarato O produto do Exemplo 3C (12,0 g, 50 mmole) em MeOH (400 mL) foi aquecido a 65 °C e tratado com ácido (L)-tartárico (9,0 g, 60 mmole) em MeOH (60 mL) gota a gota. Após a adição 14 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ completa, a mistura foi agitada ao refluxo, durante duas horas e posteriormente deixou-se arrefecer até a temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 10 horas, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com metanol refrigerado (10 mL) . O sólido foi seco sob vácuo para se obter o composto titulo, pf 210-212°C (decomposição); [a] D20=-27, 02 0 (MeOH, 0,105); RMN (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,12 (dd, J=10,9, 6,1 Hz, 1H), 3,22 (dd, J=12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H) , 3,76 (dd, J=ll,6, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J=12,6 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=ll, 2, 8,5 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H) , 5,13 (dd, J=7,2 Hz 5,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2, 7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,7 Hz, 1H) , MS(DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M+H)+.

Dados in vitro

Determinação da potência de ligação O (IS, 5S)-3-(5, 6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo heptano [3.2.0], foi submetido a um ensaio in vitro em relação ao receptor nicotinico de acetilcolina tal como adiante descrito. A ligação do [3H]-citisina ([3H]-CYT) com os receptores nicotinicos de acetilcolina neuronais foi realizada utilizando preparações em bruto de membranas sinápticas de cérebro de rato completo (Pabreza et al. Molecular Pharmacol. 1990, 39:9). As membranas lavadas foram armazenadas a -80°C antes de utilização. Alíquotas congeladas foram lentamente descongeladas e ressuspendidas em 20 volumes de tampão (contendo: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, CaCl2 2 mM e 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @ 4°C) . Depois da centrifugação a 20.000 x g durante 15 minutos, os peletes foram ressuspendidos em 30 volumes de tampão.

Cada composto teste foi dissolvido em água para fazer soluções mãe de 10 mM, diluido (1:100) com tampão (tal como anteriormente), e ainda submetidos a sete diluições em série em escala logarítmica de modo para produzir soluções teste de 10~5 a 10~n M.

Foi adicionado homogenato (contendo 125-150 μρ de proteína) a tubos triplicados contendo a gama de 15 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

concentrações do composto teste anteriormente descrito [3H]-CYT (1,25 nM) num volume final de 500 μΒ. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 4°C, sendo posteriormente rapidamente filtradas através de filtros Whatman GF/B pré-embebidos em polietileno-imina a 0,5% utilizando 3x4 mL de tampão gelado. Os filtros são contados em 4 mL de Ecolume® (ICN). A Ligação não especifica foi determinada na presença de (-)-nicotina 10 mM e os valores foram expressos em percentagem do total de ligação. O valor de IC50 foi determinado com o RS-1 (BBN) programa de ajuste por curva de minimos quadráticos não-linear e o valor do IC50 foi convertido num valor de Ki usando a correcção de Cheng e Prusoff correção (Kj_= IC50/(1+ [ligando] /Kd do ligando) O valor de Ki para o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, foi determinada como sendo de 0,10 nM.

Dados in vivo

Determinação do efeito analgésico

Ratazanas Sprague Dawley (80-100 g) foram adquiridas da Charles River (Portage, MI). Antes da cirurgia, os animais foram alojados em grupo e mantidos em ambiente com temperatura regulada (luzes acesas 07h00 - 20:00). Após a cirurgia de ligadura do nervo, os animais foram alojados em grupo. Os ratos tiveram acesso a comida e água ad libitum.

Os nervos espinhais da L5 e L6 das ratazanas anestesiadas foram firmemente ligados da forma descrita anteriormente por S.H. Kim e Chung J. Μ., PAIN 50:355 (1992). Resumidamente, foi efectuada uma incisão sobre a porção dorsal do quadril e o músculo foi dissecado sem cortes para revelar os processos espinhosos. O processo L6 transversal foi removido, e os nervos espinhais remanescentes de L5 e L6 foram fortemente ligados com sutura de seda entrançada 5,0. A ferida foi limpa, a membrana costurada com sutura Vicryl 4,0 dissolúvel e a pele foi fechada com agrafos.

Para a avaliação da dor neuropática, foi avaliada a alodinia mecânica na pata afectada dos animais que foram 16 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ submetidos a ligadura do nervo espinhal utilizando filamentos de von Frey. Conforme descrito anteriormente por S.R. Chaplan, F. W. Bach, J.W. Pogrel, J. Chung, M. e T.L. Yaksh, " Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw " J. Neurosci. Meth., 53:55-63 (1994), duas semanas após a cirurgia, as ratazanas foram aclimatadas na caixa de teste que foi construída em plexiglass com um piso de tela de arame para permitir o acesso à superfície da planta das patas posteriores. Utilizando o método Dixons Up-Down, foi determinado um nivel básico de alodinia como tendo um limiar de retirada de ^ 4 g de pressão. 0 (IS, 5S)-3-5,6-dicloro-3-piridinil) -3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, administrado por via intraperitoneal 15 minutos antes do teste, provocou um aumento dependente da dose no limiar de retirada de um efeito máximo de 15 g. O EC50 foi determinado como sendo 1 mmole/kg.

Determinação de Propensão para Efeitos Secundários Células da estirpe clonal do neuroblastoma IMR-32 humano (ATCC, Rockville, MD) foram mantidas numa fase logarítmica de crescimento de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo R.J. Lukas, "Expression of ganglia-type nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic ligand binding sites by cells of IMR-32 human neuroblastoma clonal line" J. Pharmacol. Exp. Ther. 265:294-302 (1993). As células foram colocadas em placa com uma densidade de 1 χ 106 células por poço em placas de 96 poços de paredes negras de fundo plano (Costar, Cambridge, MA) e utilizadas cerca de 72 horas após o plaqueamento. Todas as placas foram revestidas com polietileno-imina para ajudar na adesão das células à placa.

As alterações no conteúdo intracelular de Ca2+ das células IMR-32 foram medidas utilizando o corante quelante de cálcio Fluo-4 (Molecular Probes, Eugene, OR) em conjunto com um Leitor de Placas de Imagem Fluorescente (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . O permeante celular acetoximetil (AM) forma esterificada de Fluo-3 foi preparado com uma concentração de 1 mM em DMSO anidro e 10% de ácido plurónico. O corante foi posteriormente diluído até uma concentração final de 4 mM no meio de crescimento e colocado nas células durante 1 hora a 37°C. Foram utilizadas placas 17 ΕΡ 1 626 973/ΡΙ de 96 poços com paredes negras de modo a reduzir a dispersão da luz. 0 corante uni-incorporado foi removido das células através de lavagem excessiva com o tampão de ensaio (tampão HETES, Hepes 20 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, glicose 5mM, atropina 500 mM e CaCl2 5 mM). Após a adição de várias concentrações de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, a dinâmica do Ca2+ foi observada no Leitor de Placas de Imagem Fluorescente (FLIPR) aparelho equipado com um laser de Árgon (comprimento de onda, 480 nm), uma pipeta automática de 96 canais 96 e uma câmara CCD. A intensidade da fluorescência foi captada pela câmara CCD a cada segundo para o primeiro minuto após a adição do agonista com leituras adicionais a cada 5 segundos por um periodo total de 5 minutos. Estas imagens foram digitalmente transferidas para um PC com interface e a mudança na intensidade de fluorescência foi processada para cada poço. O ajuste de exposição da câmara foi de 0,4 seg, com um cenário f-stop de 2 micra. A intensidade máxima percentual em relação à induzida por 100 μΜ de nicotina foi registada em função da concentração da (IS,5S)—3—3,6— diazabiciclo-(5,6-dicloro-3-piridinil)[3.2.0]heptano e foi calculado um valor de EC5o de 5,5 mM. Foram realizadas medições independentes com 100 mM de nicotina (100%) e células descarregadas (0%) em cada placa de células com uma gama média de 20.000 unidades de fluorescência. O fluxo de cálcio induzido pelo (IS,5S)-3-3,6-diazabiciclo-(5,6-dicloro-3-piridinil)[3.2.0]heptano para as células IMR-32 com um EC50 de 5,5 mM, com um máximo de eficácia de 73% em relação à da nicotina. O ensaio IMR-32 FLIPR, aqui descrito, mede o fluxo de catiões que é mediado através do subtipo receptores nicotinicos de acetilcolina tipo ganglionares (nAChR). Os agentes que facilitam o fluxo de catiões do subtipo nAChR ganglionares têm sido associados à propensão para efeitos secundários, tais como os efeitos pressores cardiovasculares. Por exemplo, determinou-se que a epibatidina, um agente nAChR conhecido como sendo propenso a efeitos pressores cardiovasculares, possui um EC50 de 24 nM e um máximo de eficácia de 137% (em relação à nicotina) no ensaio IMR-32 FLIPR. Tanto o máximo EC50 (menos potente) como a mais baixa eficácia medidas para o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro- 18 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ 3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano demonstram uma reduzida propensão para efeitos secundários para o (1S,5S) — 3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano quando comparado com a epibatidina.

Efeito analgésico e actividade IMR-32 do (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano quando comparado com os análogos relacionados tal como ilustrado na Tabela 1.

Tabela 1

Efeito Analgésico ED50 (pmole/Kg) Actividade IMR-32 ECS0 (μΜ) Actividade IMR-32 % eficácia (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano 1 5, 5 73 (IR,5R)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano 0,078 106 (lS,5S)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano >19 3,4 94 (IS,5S)—3—(5-methoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano >19 3,8 147 (IS, 5S)-3-(3-piridinil) -3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano 20 23,2 100 (lS,5S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano 11 1,4 102 5-[(IS,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-3-il]nicotinonitrilo >19 19,9 85 2-bromo-5-[ (IS,5S)—3,6 — diazabiciclo[3.2.0]hept-3-il]nicotinonitrilo >19 1,2 103 (IS,5S)-3-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano >19 1,4 81

Os dados da Tabela 1 demonstram que, em comparação com análogos relacionados, o (IS, 5S)-3-(5, 6-dicloro-3-piridinil)- 19 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano é um potente analgésico com reduzida propensão para efeitos secundários. O potencial de efeitos secundários do enantiómero IR, 5R evidenciado pela sua potência no teste de IMR-32 FLIPR excluiu-o de ser testado no modelo analgésico.

Os dados de ligação in vitro, o ensaio analgésico in vivo, e o ensaio a IMR-32 FLIPR demonstram que o (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano se liga ao receptor de acetilcolina, é útil no tratamento da dor, em particular da dor neuropática, e possui uma baixa propensão para efeitos secundários. A capacidade dos compostos para melhorar a função cognitiva foi avaliada utilizando a versão de discriminação espacial do labirinto aquático de Morris (Decker et al. Eur. J. Pharmacol. 261:217-222 (1994). Este teste mede a capacidade de um animal para utilizar o contexto de pistas visuais de labirinto extra para aprender a localização de uma plataforma que fornece evacuação segura da água. Os animais normais apresentam desempenho melhorado nesta tarefa nos testes diários durante um período de cinco dias, enquanto que os animais com défice cognitivo induzido por escopolamina não apresentam a consolidação da aprendizagem e memória necessárias para um melhor desempenho neste teste.

Foram utilizados neste estudo ratazanas Long-Evans, 300-400 g, provenientes dos laboratórios Charles River. Durante duas sessões de habituação diárias, as ratazanas são treinadas para encontrar uma plataforma de escape visível numa piscina (180 cm de diâmetro e 60 cm de altura) cheia até uma profundidade de 37 centímetros de água tornada opaca através de leite em pó. A temperatura da água é mantida a 26°C. No segundo dia de treino de habituação, são obtidas as latências em relação às medidas de fuga por forma a assegurar que os animais são atribuídos a grupos sem tendências na velocidade natatória. Para o treino de discriminação espacial, estão presentes duas plataformas visíveis, cobertas com papel alumínio. As plataformas permanecem na mesma posição (na diagonal em relação uma com as outras) ao longo dos cinco dias de treino. Apenas uma das plataformas fornece fuga; as outras, construídas em 20

ΕΡ 1 626 973/PT poliestireno expandido, não suportam o peso dos animais. As ratazanas efectuam seis tentativas/dia, com posição de partida a variar de tentativa em tentativa. O número de contactos com a plataforma incorrecta (erros), serve como variável dependente.

Um défice cognitivo, medido através do aumento do número de erros no teste do labirinto aquático, é induzido através da administração ip do antagonista muscarinico escopolamina-HBr (0,3 mg/kg), administrado 15 min antes de cada sessão diária de treino de discriminação (ao longo de cinco dias no total). A administração de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano em doses no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 5 mmol/kg, 30 minutos antes do teste (15 minutos antes da escopolamina) reverteu o défice cognitivo e normalizou o desempenho dos animais no labirinto aquático. O labirinto aquático de Morris indica que o (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano tem utilidade em estados de doença envolvendo défices cognitivos, incluindo, mas não estando limitado a, doença de Alzheimer, disfunção de memória, doença de Parkinson, demência senil, défice de atenção com hiperactividade, esquizofrenia, e outras deficiências cognitivas.

Dever-se-á que o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano tem utilidade em estados de doença envolvendo défices cognitivos e pode ser utilizado em combinação com outros compostos activos de reforço cognitivo farmaceuticamente aceitáveis. O (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.0]heptano pode ser utilizado para tratamento da dor através dos receptores nicotinicos de acetilcolina e tal como ainda descrito por M. Williams r S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); e S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995). 21 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Além disso, ο ((IS, 5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano é útil para melhorar ou prevenir desordens afectadas pelos receptores nicotinicos de acetilcolina, tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção da memória, sindrome de Tourette, distúrbios do sono, défice de atenção com hiperactividade, neurodegeneração, inflamação, neuroprotecção, ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia, anorexia e outros distúrbios alimentares, demência induzida pela sida, epilepsia, incontinência urinária, abuso de substâncias, a cessação do tabagismo e doença inflamatória intestinal.

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, tal como descrito por M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous System therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs, 5(1):79-100 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); and G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents" Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da doença de Parkinson, tal como descrito por M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); and G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic 22 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents" Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da disfunção de memória, como descrito por M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and J.

Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento do síndroma de Tourette como descrito por M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and J.

Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento de distúrbios do sono tal como descrito por M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da desordem de défice de atenção com hiperactividade como descrito por M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); and S.P. Arneric, 23 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da neurodegeneração e para proporcionar neuroprotecção tal como descrito por S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous System therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da inflamação tal como descrito por S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous System therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da esclerose lateral amiotrófica tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996). 24 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da ansiedade tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da depressão tal como descrito por S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995) .

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da mania e esquizofrenia pode ser demonstrado por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da anorexia e de outras desordens alimentares tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: 25

ΕΡ 1 626 973/PT dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da demência induzida pela SIDA como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da epilepsia tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); and J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotinico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da incontinência urinária tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996). 26

ΕΡ 1 626 973/PT

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento do síndroma pré-menstrual pode ser demonstrado por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); and S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psycho-pharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento do abuso de substâncias tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); and S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psycho-pharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da cessação do tabagismo tal como descrito por M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); and S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics" Psycho-pharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995).

Os compostos que se ligam ao receptor nicotínico de acetilcolina podem ser utilizados no tratamento da doença inflamatória intestinal. M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); and J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). 27 ΕΡ 1 626 973/ΡΙ Ο presente invento proporciona igualmente composições farmacêuticas que compreendem (IS, 5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. As composições farmacêuticas compreendem (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano formulado em conjunto com um ou mais suportes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas do presente invento podem ser administradas em humanos e outros mamíferos por via oral, rectal, parentérica intracisternal, intra-vaginal, tópica (sob a forma por pós, unguentos ou gotas), bucalmente ou sob a forma de um pulverizador oral ou nasal. 0 termo "parentérica", tal como aqui utilizado, diz respeito aos modos de administração que incluem injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, subcutânea e intra-articular. 0 termo "veiculo farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa um enchimento, sólido, semi-sólido ou liquido, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo, inerte e não tóxico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como suportes farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, tais como, mas não limitados a, lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como, mas não limitados a, amido de milho e fécula de batata; celulose e seus derivados, tais como, mas não estando limitado a, celulose carboximetilcelulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; : tragacanto em pó; malte; gelatina talco, excipientes, tais como, mas não estando limitados a, manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos , tais como, mas não estando limitado a, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propilenoglicol, ésteres, tais como, mas não estando limitado a, oleato de etilo e laurato de etilo; agar; agentes tampão, tais como, mas não estando limitados a, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, ácido alginico; água livre de pirogénios; solução salina isotónica, solução de Ringer, álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis 28 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ não-tóxicos, tais como, mas não estando limitados a, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o critério do formulador.

As composições farmacêuticas do presente invento para injecção parentérica compreendem soluções aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis farmaceuticamente aceitáveis, assim como pó estéril para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis imediatamente antes de utilização. Exemplos de suportes, diluentes, solventes ou veiculos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), óleos vegetais (tal como azeite), ésteres orgânicos injectáveis (tal como oleato de etilo) e misturas adequadas destes. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de materiais de revestimento tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula pretendido no caso das dispersões e pela utilização de tensioactivos.

Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada através da inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido fenol sórbico e similares. Pode igualmente ser pretendido incluir agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser alcançada através da inclusão de agentes que retardam a absorção, tal como mono-estearato de alumínio e gelatina.

Nalguns casos, de modo a prolongar o efeito do (1S,5S) — 3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, é desejável diminuir a absorção do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano da injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado através 29 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ da utilização de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo, com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, dependerá então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender no tamanho do cristal e forma cristalina. Em alternativa, a absorção lenta da administração parentérica de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano é efectuada dissolvendo ou suspendendo o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano num veiculo oleoso.

Formas depot injectáveis são obtidas através da formação de matrizes micro-encapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida-poliglicolico. Dependendo da proporção de (IS,5S)—3—(5,6— dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano em relação ao polímero e da natureza do polímero em particular utilizado, a taxa de libertação do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(orto-ésteres) e poli(anidridos). As formulações depot injectáveis são igualmente preparadas através da oclusão do fármaco em lipossomas ou micro-emulsões, que sejam compatíveis com os tecidos do corpo.

As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou noutro meio esterilizado injectável imediatamente antes de utilização.

Formas farmacêuticas sólidas de administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e granulados. Em tais formas farmacêuticas sólidas, o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pode ser misturado com pelo menos um excipiente ou suporte inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido 30 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ silícico; b) aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia; c) humectantes, tal como como o glicerol, d) agentes desagregantes, tais como como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido alginico, determinados silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardantes de dissolução tais como a parafina; f) aceleradores de absorção, tal como compostos de amónio quaternário; g) agentes humectantes, tais como como álcool cetilico e monoestearato de glicerol; h) absorventes, tais como caulino e argila de bentonite, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas destes. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também incluir agentes tampão.

Composições sólidas de um tipo semelhante podem igualmente ser utilizadas como enchimento de cápsulas de gelatina mole e dura, utilizando suportes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.

As formas de dosagem sólidas em comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem igualmente possuir uma tal composição que libertam apenas o(s) ingrediente(s) activo(s), ou preferencialmente, numa determinada parte do tracto intestinal, opcionalmente, em uma forma prolongada. Exemplos de composições de incorporação, que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O (IS, 5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano pode igualmente encontrar-se em forma micro-encapsulada, caso apropriado, com um ou mais dos supramencionados suportes.

As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além de (IS,5S)—3—(5,6— 31 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.Ο]heptano, as formas farmacêuticas líquidas podem conter diluentes inertes normalmente utilizados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e misturas destes.

Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes agentes humectantes, emulsionantes e agentes de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

As suspensões, além de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílico etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, tragacanto e misturas destes.

Composições para administração rectal ou vaginal supositórios são preferencialmente supositórios que podem ser preparados através da mistura de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano com suportes adequados não irritantes ou suportes tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório os quais são sólidos a temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e desse modo fundem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. O (IS,5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo [3.2.0]heptano pode igualmente ser administrado sob a forma de lipossomas. Tal como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados a partir de fosfolipídos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos mono ou multi-lamelares hidratados que 32 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ são dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lipído não-tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As presentes composições em forma de lipossomas podem conter, além de (15.55) —3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano, estabilizantes, conservantes, excipientes e similares. Os lípidos preferidos são fosfolípidos naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados isoladamente ou em conjunto.

Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell

Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

As formas farmacêuticas para administração tópica do (15.55) —3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]— heptano incluem pós, pulverizadores, unguentos e inalantes. O (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano pode ser misturado sob condições estéreis com um suporte farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários que possam ser pretendidos. Formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós e soluções encontram-se igualmente contemplados como fazendo parte do âmbito deste invento.

Os niveis reais de dosagem do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano nas composições farmacêuticas do presente invento como pode ser feitos variar de modo a obter uma quantidade de (IS,5S)—3—(5,6— dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que seja eficaz de modo a obter-se a resposta terapêutica para um determinado paciente, composições e modo de administração pretendidos. O nivel de dosagem seleccionado dependerá da actividade do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, da via de administração, da gravidade da doença a ser tratada e das condições e historial médico do paciente a ser tratado.

Quando utilizado no tratamento supra ou outros tratamentos, pode ser utilizada uma quantidade terapeuticamente eficaz de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3- 33 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano em forma pura ou, quando essa forma existir, sob a forma de sal , éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano significa uma quantidade suficiente do composto para tratar desordens, com uma taxa razoável de beneficio/risco aplicável a qualquer tratamento médico. Dever-se-á no entanto entender que a utilização diária total de IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano e composições do presente invento serão decididas pelo médico assistente dentro do âmbito dos critérios médicos fundamentados. O nível de dosagem terapeuticamente eficaz especifico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de factores incluindo da desordem a ser tratada e da gravidade da desordem; da actividade do (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; da composição específica a ser utilizada, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, sexo e idade do paciente; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do (IS,5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3, 6-diazabiciclo[3.2.0] — heptano; da duração do tratamento; dos fármacos utilizados em combinação ou em coincidência com o (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano; e factores similares bem conhecidos nas artes médicas. O termo "sal farmaceuticamente aceitável," tal como aqui utilizado, significa sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais preparados podem ser in situ durante o isolamento e purificação final do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou em separado, fazendo reagir a base livre de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano com um ácido inorgânico ou orgânico. Sais de adição de ácidos representativos incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, cânforato, cânforssulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, dicloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, fumarato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, 34 ΕΡ 1 626 973/ΡΤ pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, (L)-tartarato, bis((L)-tartarato), (D)-tartarato, bis((D)-tartarato), (DL)- tartarato de bis((DL)-tartarato), tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. 0 termo "amida farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa amidas do (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, as quais são, no âmbito do critério médico fundamentado, adequadas para utilização em contacto com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, reacções alérgicas indevidas, e similares. As amidas do (IS,5S)—3 — (5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitadas a, (IR, 5S)-6-acetil-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano e (IR,5S)-6-benzoil-3-(5,6-dicloro-3- piridinil)-3,6-diazabicciclo[3.2.0]heptano. O (IS, 5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza biciclo [3 . 2 . 0] heptano pode existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, tal como hemi-hidratos. Em geral, para os efeitos do invento, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água e etanol entre outros, são equivalentes às formas não solvatadas. A dose diária total de (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano administrado a um ser humano ou animal inferior pode variar de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg/dia. Para fins de administração oral, as doses mais preferíveis podem encontrar-se na gama de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/ dia. Caso seja pretendido, a dose diária eficaz, pode ser dividida em doses múltiplas para efeitos de administração, em consequência, as composições de dose única podem conter aquelas quantidades ou submúltiplos das mesmas de modo a constituir a dose diária.

Lisboa, 2010-12-23

Claims (11)

1. ΕΡ 1 626 973/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo [3.2.0] heptano ou um seu sal f armaceuticanaente aceitável.
2. 2. (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano para utilização no tratamento de uma doença associada com os receptores nicotinicos de acetilcolina num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano.
3. 3 . (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo [3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. 4. (IS, 5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano ou um sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de défice cognitivo num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. 5. (lS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3 . 2 . 0] heptano ou o seu sal farmaceuticamente aceitável para a utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a desordem é a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção da memória, síndrome de Tourette, distúrbios do sono, desordem de défice de atenção com hiperactividade, neurodegeneração, inflamação, neuroprotecção, ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia, anorexia e outros distúrbios alimentares, demência induzida por SIDA, epilepsia, incontinência urinária, abuso de substâncias, cessação do tabagismo, ou doença inflamatória intestinal.
6. ΕΡ 1 626 973/ΡΤ 2/3 6. (IS, 5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.0]heptano ou o seu sal farmaceuticamente aceitável para a utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a desordem é a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção da memória, desordem de déficit de atenção com hiperactividade, ou esquizofrenia.
7. 7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (IS, 5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
8. 8 . (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente anti-inflamatório não esteróide.
9. 9. (IS,5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3 . 2 . 0] heptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um opióide.
10. 10. (IS,5S)—3—(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3 . 2 . 0] heptano ou um sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da dor num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS, 5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um antidepressivo tricíclico .
11. 11. (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano ou um seu sal farmaceuticamente ΕΡ 1 626 973/ΡΙ 3/3 aceitável para utilização no tratamento da dor num mamífero através da administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido (IS,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano ou referido sal farmaceuticamente aceitável do meso, em combinação com um anticonvulsivo. Lisboa, 2010-12-23