PT1691811E

PT1691811E - Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão

Info

Publication number: PT1691811E
Application number: PT48132955T
Authority: PT
Inventors: Timothy J Barberich; Karim Lalji; Judy Caron; Thomas Wessel
Original assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2004-12-08
Publication date: 2014-10-30
Also published as: EP1691811A1; AU2011201056A1; WO2005060968A1; ES2515092T3; HK1095279A1; EP2343073A2; JP2007513956A; JP5646126B2; CA2548917C; US20070299055A1; JP2011162557A; CA2548917A1; EP2343073A3; DK1691811T3; EP1691811B1; US20140343069A1; AU2004305563B2; US8097625B2; AU2004305563C1; US20050176680A1

Description

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DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE UM SEDATIVO E DE UM MODULADOR DE NEUROTRANSMISSORES E MÉTODOS PARA MELHORAR A QUALIDADE DO SONO E TRATAMENTO DA DEPRESSÃO"

Antecedentes da invenção 0 sono é controlado por dois processos biológicos, o impulso homeostático e o ritmo circadiano. 0 impulso homeostático manifesta-se como um aumento do desejo de dormir. Este desejo de dormir acumula-se ao longo do período de vigília (tipicamente durante o dia) e dissipa-se ao longo do período de sono. 0 ritmo circadiano do sono-vigília mostra uma curva difásica em que o maior impulso para dormir ocorre entre a meia-noite e as 5 AM, e entre as 2 PM e as 4 PM. Acredita-se que as principais influências circadianas são um pulso de alerta à noite e pela manhã. E a interação desses processos que dão origem ao horário de sono de 24 horas. Para os indivíduos com um período de sono habitual das 11 PM às 07:00 AM, o início do sono à noite ocorre principalmente em função do impulso homeostático. Após cerca de quatro horas de sono (cerca de 3 AM) o impulso homeostático dissipa-se significativamente e a vigília começa a invadir o período de sono. Esta propensão para o aumento da vigília é ainda maior devido ao aumento da pulsação de alerta circadiana pelas 5AM. Em termos da gestão farmacológica da insónia, duas vulnerabilidades têm sido reconhecidas. A primeira é a dificuldade em adormecer, inicialmente, sendo a segunda o despertar a meio da noite.

Muitas funções fisiológicas são caracterizadas por ritmos diurnos, nos quais os níveis de hormonas circulantes, catecolaminas e outros compostos oscilam durante o dia e/ou 2 noite. Certos problemas de saúde, como a insónia, estão associados a anormalidades nesses ritmos. 0 tempo, dentro de um período de 24 horas, de administração de fármacos para a prevenção e tratamento de tais perturbações podem ser um fator crítico na determinação da eficácia da terapia. 0 termo "insónia" refere-se à perceção de sono inadequado ou não-repousante por um paciente. A insónia é uma queixa frequente, relatada por 32% da população adulta inquirida na área de Los Angeles (Bixler et al, Amer. Journal of Psychiatry 136:1257-1262, 1979), e 13% da população pesquisada em San Marino, Itália (Lugaresi et al, Psychiatric Annals 17:446-453, 1987). Um total de 45% da população adulta inquirida de Alachua County, Florida, relatou ter problemas em dormir ou em manter o sono (Karacan et al, Social Science and Medicine 10:239-244, 1976) . A prevalência da insónia também demonstrou estar relacionada com a idade e sexo dos indivíduos, sendo mais prevalente em indivíduos mais velhos, especialmente em adultos com 65 anos ou mais, e no sexo feminino.

Os primeiros tratamentos para a insónia comummente aplicavam depressivos do sistema nervoso central (CNS), tais como barbitúricos. Estes compostos são tipicamente de ação prolongada (na ordem de 8-50 horas) devido a longas semividas terminais, e têm um espetro bem conhecido de efeitos secundários, incluindo letargia, confusão, depressão e efeitos de ressaca no dia seguinte. Além disso, o uso crónico tem sido associado a um alto potencial de dependência que envolve tanto a dependência física como psicológica. 3

Na década de 1980, o tratamento farmacológico da insónia afastou-se dos barbitúricos e de outros depressores do CNS em direção à classe das benzodiazepinas de agentes sedativo-hipnóticos. Esta classe de compostos produz um efeito calmante que resulta num estado semelhante ao sono em seres humanos e animais, com uma maior margem de segurança do que os hipnóticos anteriores. Contudo, muitas benzodiazepinas possuem efeitos secundários que limitam a sua utilidade em certas populações de pacientes. Esses problemas incluem a sinergia com outros depressores do CNS (especialmente o álcool), o desenvolvimento de tolerância após doses repetidas, dependência, abstinência, reincidência da insónia após a interrupção da administração, efeitos de ressaca no dia seguinte e distúrbios no desempenho psicomotor e memória. A sonolência e perda de memória do dia seguinte, que pode incluir amnésia para eventos que ocorrem antes e depois da administração do fármaco, é especialmente preocupante em idosos, cujas funções cognitivas já podem estar afetadas pelo processo de envelhecimento.

Tratamentos mais recentes para a insónia usam compostos não benzodiazepinicos, que mostram um melhor perfil de efeitos secundários sobre a classe de benzodiazepinicos de hipnóticos sedativos. 0 primeiro desses agentes a ser aprovado pela Administração dos Alimentos e Medicamentos nos Estados Unidos (FDA) para a comercialização nos Estados Unidos foi o zolpidem, comercializado pela Sanofi-Synthelabo como AMBIEN® (tartarato de zolpidem), que é baseado na linha dorsal de imidasopiridina (ver Patentes nos EUA n° 4,382,938 e 4,460,592). Para além do zolpidem, o zaleplon, que é comercializado pela Jones Pharma como SONATA®, foi aprovado pela FDA; o zaleplon é um composto à 4 base de pirazolopirimidina (ver Patente nos EUA n° 4, 626, 538) . Dieperink Μ. E et al. Psychiatric Services, 1999, vol.50, n° 3, página 421 descreve o uso de zolpidem para a insónia relacionada com o distúrbio do stress pós-traumático. Asnis G. M et al., The Journal of Clinicai Psychiatry, 1999, vol. 60, n° 10, páginas 668-676 descreve a combinação de zolpidem e um inibidor de reabsorção de serotonina.

Outros compostos não benzodiazepinicos e/ou métodos para produzir ou utilizar os mesmos, também têm sido relatados (ver, por exemplo, Patentes dos EUA n° 4,794, 185, 4,808,594, 4,847,256, 5,714,607, 4,654,347, 5,538,977, 5,891,891). A patente US 5,786,357 descreve composições que contêm (+)zopiclona opticamente pura. Doghramji P. P, International Journal of Clinicai Practice, 2001, vol. 55, n° 5, páginas 329-334 descreve um estudo de segurança e eficácia do zaleplon. Têm também sido divulgadas tentativas para proporcionar formas de dosagem de libertação controlada, particularmente no contexto do zolpidem e seus sais (veja-se WO 00/33835 e EP 1 005 863 Al). A norepinefrina e a serotonina são neurotransmissores de mamífero, que desempenham papéis importantes numa grande variedade de processos fisiológicos. A norepinefrina, também chamada de noradrenalina, é um neurotransmissor que funciona a tempo parcial como uma hormona. Como neurotransmissor, a norepinefrina ajuda a regular a excitação, sonho e humores. Como hormona, age para aumentar a pressão arterial, constrição dos vasos sanguíneos e 5 aumentar respostas da frequência cardíaca que ocorrem quando sentimos stress. A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) está largamente distribuída em plantas e animais, ocorrendo em vertebrados, frutos, nozes, e venenos. Um número de compostos afins de serotonina também é encontrado na natureza, tendo demonstrado que possuem uma variedade de atividades do sistema nervoso periférico e central. A serotonina pode ser obtida a partir de uma variedade de fontes dietéticas; no entanto, a 5-HT endógena é sintetizada a partir de triptofano através das ações das enzimas de hidroxilase-triptofano e descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos. Tanto a 5-HT dietética como a endógena são rapidamente metabolizadas e inativadas por monoamina oxidase e aldeído desidrogenase para o metabolito principal, ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA). A serotonina está implicada na etiologia ou tratamento de várias desordens, particularmente as do sistema nervoso central, incluindo a ansiedade, depressão, desordem obsessiva-compulsiva, esquizofrenia, acidente vascular cerebral, obesidade, dor, hipertensão, doenças vasculares, enxaqueca, e náuseas. Recentemente, a compreensão do papel da 5-HT, nestas e outras desordens tem avançado rapidamente devido ao aumento da compreensão do papel fisiológico de vários subtipos de recetores de serotonina.

Os neurotransmissores (NTs) produzem os seus efeitos como consequência de interações com recetores celulares. Neurotransmissores, incluindo a serotonina, são sintetizados nos neurónios do cérebro e armazenados em vesículas. Após um impulso nervoso, são libertados na fenda 6 sináptica, onde interagem com diversos recetores pós-sinápticos. As ações da 5-HT são terminadas por três mecanismos principais: a difusão; metabolismo; e absorção de volta na fenda sináptica através das ações dos sistemas de veiculoes de membrana amina específicos. 0 principal mecanismo pelo qual a ação da serotonina é terminada é por absorção através das membranas pré-sinápticas. Depois de a 5-HT atuar sobre os seus vários recetores pós-sinápticos, é removida a partir da fenda sináptica de volta para o terminal do nervo por meio de um mecanismo de absorção que envolve um veículo de membrana específico de uma forma semelhante à de outras aminas biogénicas. Deste modo, as ações da 5-HT, ou qualquer neurotransmissor, podem ser moduladas por agentes que: estimulam ou inibem a sua biossíntese; agentes que bloqueiam o seu armazenamento; agentes que estimulam ou inibem a sua libertação; agentes que imitam ou inibem as suas ações em seus diversos recetores pós-sinápticos; agentes que inibem a reabsorção no terminal do nervo; e agentes que afetam o seu metabolismo. 0 documento WO 99/37303 descreve produtos farmacêuticos que compreendem um agonista de GABAa oí2/3 e um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo. O documento WO 2004/000326 descreve uma combinação de um inibidor da reabsorção da serotonina e um antagonista do recetor GABAb. Valuck R. J, Drug Benefit Trends, 2002, vol. 14, n. 8, páginas 33-40 descreve um estudo da comorbidade entre os pacientes que tomam vários antidepressivos, incluindo o citalopram.

Consequentemente, existe uma necessidade na arte de sedativos inibidores da reabsorção de serotonina, sedativos inibidores da reabsorção de norepinefrina, sedativos moduladores da 5-HT2A, e composições sedativas inibidoras 7 da reabsorção de dopamina que induzem e mantêm o sono na forma de formulações de dose única noturnas, mas sem os efeitos secundários associados aos hipnóticos de ação mais longa. A presente invenção preenche esta necessidade e proporciona ainda outras vantagens relacionadas.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um agente sedativo e um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. As composições farmacêuticas da invenção são úteis no tratamento de vários distúrbios do sono. Além disso, a presente invenção também se relaciona com a composição farmacêutica da invenção para uso no tratamento de uma anomalia de sono, insónia, ou depressão.

Para além disso, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para o aumento da terapia com antidepressivos num doente submetido a terapia com antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. A presente invenção também se refere à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para desencadear um efeito economizador de dose num paciente submetido a tratamento com um antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Para além disso, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para reduzir a reincidência da depressão num doente submetido a terapia com antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 representa um diagrama esquemático de um método para a preparação de (S)-zopiclone D-malato (IPC = testes de controlo em processo). A Figura 2 representa um diagrama esquemático de um método para a preparação de -zopiclone (S) como a base livre (IPC = testes de controlo em processo). A Figura 3 mostra um diagrama esquemático de um protocolo de estudo clinico utilizado para avaliar a segurança e eficácia das composições e métodos da presente invenção. A Figura 4 representa graficamente a titulação de fluoxetina em função do tempo de tratamento e coadministração com um placebo ou eszopiclona. 9 A Figura 5 representa graficamente o tempo de vigília subjetiva após instalação do sono (WASO) em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 6 representa um gráfico da Latência do Sono Subjetivo (SL) em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 7 representa um gráfico do Tempo de Sono Total Subjetivo (TST) em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 8 representa um gráfico de melhoramento em relação à base de referência em Ham-D-17 em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 9 representa um gráfico de melhoramento em relação à base de referência em Ham-D-17 (excluindo questões relacionadas com insónia) em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 10 representa um gráfico de melhoramento em relação à base de referência na Impressão Global Clínica (gravidade) em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 11 representa um gráfico da Impressão Global Clínica (melhoramento global) em função do tempo de tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 12 mostra um gráfico do tempo até ao início de 50% da resposta antidepressiva em pontuações HAM-D6 (Maier) em função do tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 13 mostra um gráfico do tempo até ao inicio de 30% da resposta antidepressiva em pontuações HAM-D6 (Maier) em função do tratamento com um placebo ou eszopiclona. A Figura 14 representa um questionário Sobre o índice de Gravidade da Insónia (ISI) utilizado no protocolo de estudo clínico para avaliar a segurança e eficácia das composições e métodos da presente invenção. 10 A Figura 15 mostra uma porção de um Inquérito sobre a Saúde utilizado no protocolo de estudo clinico para avaliar a segurança e eficácia das composições e métodos da presente invenção. A Figura 16 mostra uma porção de um Inquérito sobre a Saúde utilizado no protocolo de estudo clinico para avaliar a segurança e eficácia das composições e métodos da presente invenção.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor da reabsorção da serotonina e um agente sedativo, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. Um outro aspeto da invenção relaciona-se com a composição farmacêutica da invenção para uso no tratamento de uma anomalia de sono, insónia, ou no tratamento da depressão.

Numa outra forma de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para o aumento da terapia com antidepressivos num doente submetido a terapia com antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. A presente invenção também se refere à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, 11 no fabrico de um medicamento para desencadear um efeito economizador de dose num paciente submetido a tratamento com um antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Dificuldades do sono e insónia Vários estudos epidemiológicos sugerem que 10% a 15% dos adultos sofre de insónia crónica, e uns 25% a 35% adicionais têm insónia transitória ou ocasional (Roth T. Int. J. Clin. Tract. Suppl. 2001,3-8). A pesquisa National Sleep Foundation's 2002 Sleep in America avaliou a ocorrência de quatro sintomas de insónia em adultos nos Estados Unidos: dificuldade em adormecer; acordar muitas vezes durante a noite; acordar demasiado cedo e não ser capaz de voltar a adormecer; e acordar com sensação de cansaço. Na pesquisa, 58% dos entrevistados 12 relataram ter pelo menos um desses sintomas algumas noites por semana ou mais, e 35% relataram dificuldades todas as noites ou quase todas as noites no último ano (National Sleep Foundation. 2002 Sleep in America Poli. Washington, DC: WB & A Market Research, 2002,1-43). Além disso, daqueles que relatam sintomas de insónia pelo menos algumas noites por semana, 40% relataram sentir-se cansados ao acordar, 36% relataram estar acordados muitas vezes durante a noite, 25% relataram dificuldade em adormecer, e 24% relataram acordar muito cedo e ser incapazes de voltar a adormecer.

Os principais tipos de insónia são frequentemente descritos como insónia primária e secundária (como nos diagnósticos da Associação Psiquiátrica Americana e Manual Estatístico de Transtornos Mentais, Revisão de texto. 4a ed Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc, 2000 [DSM]), insónia crónica contra aguda/passageira, insónia intrínseca contra extrínseca (como na Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono [ICSD]), e início do sono contra a manutenção do sono (Comité de Gestão da Classificação de Diagnóstico. Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (ICSD): Diagnostic and Coding Manual. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association, 1990). Muitos pacientes com distúrbios do sono inserem-se em mais do que uma dessas categorias ou terão insatisfação não especificada com a qualidade do seu sono (Roth T. Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2001,3-8). A quarta edição do DSM (DSM-IV) define a insónia como dificuldade no início do sono (ou iniciação), dificuldades na manutenção do sono, ou sono que não é reparador. 13 A insónia crónica pode resultar de várias fontes diferentes (Rajput et al, Am. Fam. Physician, 1999, 60:1431-1438). Os pacientes com insónia crónica, muitas vezes podem ter várias queixas de sono em simultâneo e viver uma variedade de distúrbios do sono, incluindo a latência prolongada ao inicio do sono, aumento do tempo de vigília durante o período de sono, e redução do tempo total de sono (Benca RM, J. Clin. Psychiatry, 2001, 62 Suppl 10:33-38).

Os problemas de manutenção do sono podem assumir várias formas, incluindo despertares frequentes, um aumento no tempo gasto em vigília depois de inicialmente adormecer (o tempo de vigília após o início do sono, ou WASO, que é uma medida robusta de manutenção do sono), fragmentação do sono (microdespertares transitórios aparecendo num EEG, mas não necessariamente envolvendo plena vigília) e sono não reparador. Destes, o WASO é uma medida particularmente sensível de melhoria do sono. O WASO pode incluir um número de microdespertares, bem como todos os períodos de vigília completa, e, portanto, aumenta em WASO em apenas alguns minutos, podendo ser indicativo de, melhoria significativa da continuidade do sono. A gravidade da insónia pode ser diretamente correlacionada com a gravidade do comprometimento funcional no dia seguinte. Há também fortes indícios de que, em comparação com pacientes sem insónias, os pacientes com insónia crónica sofrem uma deterioração subjetiva em comportamentos de vigília e funcionamento psicossocial, incluindo comprometimento da memória, concentração, capacidade de realizar tarefas, e a degustação das relações interpessoais (Roth et al., Sleep, 1999, 22 Supl 2: S354-S358) . 14

Os problemas de manutenção do sono podem causar decréscimos no funcionamento no dia seguinte. Bonnet estudou voluntários saudáveis com hábitos normais de sono e descobriu que, com o aumento do periodo de excitação ou insónia induzida durante a noite, os efeitos residuais de desempenho no dia seguinte em avaliações de vigilância, tempo de reação, sonolência e outras medidas sofreram reduções correspondentes (Bonnet MH, Physiol. Behav., 1989, 45:1049-1055).

Depressão

Os distúrbios psiquiátricos são condições patológicas do cérebro caracterizadas por sintomas identificáveis que resultam em alterações na cognição, emoção ou humor, ou nos aspetos mais elevados de integração de comportamento. Esses distúrbios podem variar em termos de gravidade, duração dos sintomas, e comprometimento funcional. Os distúrbios psiquiátricos afligem milhões de pessoas em todo o mundo, resultando num enorme sofrimento humano e carga económica devido à perda de produtividade. Os distúrbios de humor são um tipo de desordem psiquiátrica muitas vezes definida como um grupo de doenças heterogéneas, geralmente recorrentes incluindo desordens unipolares (depressivas) e bipolares (maniaco-depressivas), caracterizadas por distúrbios invasivos do humor, disfunção psicomotora e sintomas vegetativos. O suicídio, a complicação mais grave em pacientes com distúrbios do humor, é a causa de morte em 15 a 25% dos pacientes não tratados com distúrbios de humor; a depressão não reconhecida ou tratada de forma inadequada contribui para 50 a 70% de todos os suicídios.

A depressão é um distúrbio afetivo, cuja patogénese não pode ser explicada por uma causa ou teoria única. A 15 hipótese mais aceite envolve a função anormal de catecolaminas (principalmente norepinefrina) e/ou sistemas de transmissores de serotonina. Nesta hipótese, a maioria das formas de depressão está associada a uma deficiência de norepinefrina e/ou serotonina nos recetores adrenérgicos ou serotoninérgicos funcionalmente importantes. Por isso, os fármacos que aumentam as concentrações de norepinefrina (NE) e/ou serotonina nestes recetores devem atenuar em dada extensão os sintomas da depressão. As abordagens para o tratamento da depressão ao longo dos anos, têm envolvido a utilização de agentes (estimulantes) que imitam a norepinefrina; os agentes (MAOIs) que aumentam os niveis de NE e 5-HT, inibindo o seu metabolismo; e os medicamentos que aumentam estes niveis no recetor, inibindo a absorção de NE e 5-HT.

Os antidepressivos triciclicos clássicos (TCAs) atualmente disponíveis bloqueiam principalmente a absorção de norepinefrina e também, em diferentes graus, a absorção de 5-HT - dependendo se forem aminas secundárias ou terciárias. As aminas terciárias, tais como a imipramina e a amitriptilina são inibidores mais seletivos da 5-HT do que as catecolaminas, em comparação com as aminas secundárias, tais como a desipramina. Mais recentemente, os inibidores seletivos de reabsorção de 5-HT (SSRIs) têm sido investigados como potenciais antidepressivos com a expectativa de estes agentes, ao contrário dos TCAs de primeira geração, possuírem menos efeitos secundários, tais como ações anticolinérgicas e cardiotoxicidade, e de ser menos provável que provoquem sedação e aumento de peso.

Três inibidores seletivos da reabsorção de 5-HT, também conhecidos como antidepressivos de segunda geração, foram 16 introduzidos no mercado norte-americano. A fluoxetina (PROZAC®), sertralina (ZOLOFT®) e paroxetina (PAXIL®) ganharam aceitação imediata, cada uma aparecendo em listas recentes dos 200 melhores medicamentos prescritos. A fluoxetina foi aprovada também para o tratamento do distúrbio obsessivo-compulsivo. Estes agentes não parecem possuir maior eficácia do que o TCAs, nem geralmente possuem um inicio de ação mais rápido; no entanto, têm a vantagem de um perfil inferior de efeitos secundários. Destes três SSRIs, a paroxetina é o inibidor mais potente da absorção de 5-HT, a fluoxetina a menos potente. A sertalina é a mais seletiva para a absorção de 5-HT versus NE, a fluoxetina a menos seletiva. A fluoxetina e a sertralina produzem metabolitos ativos, enquanto que a paroxetina é metabolizada em metabolitos inativos. Os SSRIs, em geral, afetam apenas a absorção de serotonina e exibem pouca ou nenhuma afinidade para com os vários sistemas de recetores incluindo os recetores muscarinicos, adrenérgicos, dopamina, histamina, ou 5-HT. A venlafaxina (EFFEXOR®) é um antidepressivo, recentemente introduzido, diferindo dos TCAs clássicos e dos SSIRs em termos químicos e farmacológicos, na medida em que actua como um inibidor potente da absorção tanto de 5-HT como da norepinefrina, bem como um inibidor fraco da dopamina. O seu principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina, partilha um perfil semelhante. Nem a venlafaxina, nem os seus principais metabolitos têm afinidade significativa para os recetores muscarinicos, histaminérgicos, benzodiazepina, opioides mu, ou adrenérgicos alfa-1. É administrada como uma mistura racémica. Ambos os enantiómeros inibem a absorção de 5-HT e NE, mas o (S)(+)-isómero é mais seletivo para a absorção de 5-HT. A venlafaxina possui uma eficácia 17 equivalente à dos TCAs, e um perfil de efeitos secundários benignos semelhantes aos dos SSRIs.

Infelizmente, as opções de tratamento para pacientes deprimidos que têm respostas clinicas abaixo do ideal à terapia com um antidepressivo são limitadas. Cerca de trinta por cento (30%) dos pacientes que iniciam a terapia com antidepressivos mostram respostas clinicas sub-ótimas ou atrasadas aos agentes antidepressivos de primeira linha que são comummente usados para tratar a depressão.

Tipicamente, se um paciente apresentar uma resposta clinica abaixo do ideal ou retardada após várias semanas de terapia com um antidepressivo, a abordagem inicial do médico é aumentar a dose do antidepressivo. Se a resposta do paciente permanecer insatisfatória após o aumento da dose, as abordagens mais comuns que muitos médicos prosseguirão são: a) a mudança para outro antidepressivo; ou b) a adição de um segundo antidepressivo; ou c) tentar uma terapia de aumento por administração de agentes tais como o carbonato de lítio, hormona da tiroide (triiodotironina), psicoestimulantes, modafinil, antipsicóticos atípicos, buspirona, ou pindolol.

Existem diferenças muito importantes, fundamentais nestas três abordagens. A primeira envolve a mudança do paciente para um outro agente antidepressivo que possa ter diferentes características farmacodinâmicas e farmacocinéticas do primeiro agente. A segunda tenta utilizar um agente antidepressivo que irá produzir efeitos sinérgicos com o primeiro agente. Finalmente, a terceira abordagem baseia-se no potencial de aumento do antidepressivo original administrado concomitantemente por 18 agentes que em si podem ter efeito antidepressivo indireto ou limitado. 0 mecanismo de ação farmacológico para qualquer um dos agentes de aumento comummente usados descritos acima e na literatura não está estabelecido, e os dados de ensaios clínicos controlados para apoiar o uso destes e de outros agentes para ocasionar um aumento do tratamento com antidepressivos são escassos. Os agentes mais profundamente investigados que são utilizados em muitos pacientes com depressão resistente a antidepressivos são o lítio e a hormona da tiroide. Vários ensaios clínicos com estes dois agentes têm mostrado que o aumento com lítio ou com a hormona da tiroide é eficaz.

Informações menos confiáveis na literatura sugerem que os estimulantes do sistema nervoso central também podem produzir um efeito de aumento na terapia com antidepressivos, mas existe a preocupação de estes agentes poderem produzir tolerância e colocar o paciente em risco de dependência física e psicológica e de possivel abuso de drogas. Alguns médicos utilizam antipsicóticos atípicos em baixas doses e buspirona, que são geralmente bem tolerados e podem ter utilidade adicional no tratamento da ansiedade concomitante em pacientes deprimidos que são refratários aos seus antidepressivos. 0 pindolol também demonstrou acelerar respostas clínicas em alguns, mas não todos os estudos clínicos relatados.

Inibidores da Reabsorção da Serotonina (SRI)

De um modo geral, uma dose de um SRI ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, adequada para administração a um ser humano estará na gama de 0,01 a 50 mg por quilograma 19 de peso corporal do recetor por dia, de preferência no intervalo de 0,1 a 3 mg por quilograma de peso corporal por dia. Salvo indicação em contrário, todos os pesos dos ingredientes ativos são calculados em termos de fármaco per se. Em certas formas de realização, a dose desejada é apresentada em duas, três, quatro, cinco ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. Estas subdoses podem ser administradas em formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo cerca de 5 a 50 mg.

Citalopram O citalopram é um inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, com ação central com atividades antidepressivas. A atividade antidepressiva do composto foi relatada em diversas publicações, por exemplo, J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharniacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295; e A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. 0 composto foi ainda divulgado para mostrar efeitos no tratamento da demência e doenças cerebrovasculares. Ver o documento EP-A 474580. Christensen et al. relatou sobre a farmacologia do citalopram em Eur. J. Pharmacol. 1977, 41, 153. Outros descreveram a eficácia clinica do citalopram, por exemplo, Dufour et al. Int. Clin. Psychopharmacol. 1987, 2, 225; e Timmerman et al., ibid., 239. Em certos casos, o citalopram é administrado sob a forma do seu sal bromidrato comercializado sob o nome Cipralmil. O citalopram tem o nome químico carbonitrilo de 1 — [ 3 — (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofuran. O citalopram foi inicialmente divulgado no documento DE 2,657,271 e Patente US 4,136,193. A estrutura de citalopram é apresentada abaixo. 20

A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de citalopram na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 80 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 5 mg a cerca de 50 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 30 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 15, 20, ou 25 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 4 mg até cerca de 6 mg e aumentada até cerca de 10 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos.

Duloxetina (CYMBALTA®) A duloxetina é um antidepressivo que funciona por inibição da reabsorção da serotonina e norepinefrina. A duloxetina tem o nome químico N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina e é geralmente administrada como o sal cloridrato. Em certos casos, a duloxetina é administrada como o enantiómero ( + ) . A palavra "duloxetina" será aqui usada para referir qualquer sal de adição de ácido ou a 21 base livre da molécula. A duloxetina foi ensinada pela primeira vez na Patente nos EUA n° 4, 956, 388, a qual divulga a sua alta potência. A duloxetina é geralmente administrada por via oral sob a forma de um comprimido ou cápsula cheia de grânulos com revestimento entérico. A estrutura quimica da duloxetina é dada abaixo.

A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de duloxetina na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 5 mg a cerca de 80 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 5 mg a cerca de 50 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 10, 20, ou 30 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 4 mg até cerca de 6 mg e aumentada até cerca de 10 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos. 22

Escitalopram 0 escitalopram é o S-enantiómero do citalopram. 0 escitalopram é 100 vezes mais potente na inibição da reabsorção de serotonina comparado com o R-enantiómero. O escitalopram afeta significativamente a reabsorção de norepinefrina ou dopamina. Além disso, o escitalopram possui uma afinidade negligenciável com os recetores adrenérgicos, dopamina (D 1-5) , histamina (H1-3) , muscarinicos (M1-5) , e de benzodiazepina. Geralmente, o escitalopram é administrado na forma de sal de oxalato sob a denominação LEXAPRO™. O escitalopram tem o nome químico oxalato de carbonitrilo (S)—(+)—1—[3—(dimetilamino)propyl]-1-(4—fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurano. O escitalopram foi inicialmente divulgado no documento DE 2,657,271 correspondente à Patente nos EUA 4,136,193. A estrutura do escitalopram é apresentada abaixo.

* C2H2O4 A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de escitalopram na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 80 mg. De 23 preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 5 mg a cerca de 50 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 30 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 15, 20, ou 25 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 4 mg até cerca de 6 mg e aumentada até cerca de 10 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Em pacientes idosos, uma dose de 10 mg pode ser ideal. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos.

Fluoxetina A fluoxetina é um inibidor potente, altamente seletivo da reabsorção da serotonina e está indicada para o tratamento da depressão e obsessões e compulsões relacionadas com a doença obsessiva-compulsiva (OCD). A utilização da fluoxetina para outras indicações que não o tratamento da depressão é também descrito nos seguintes documentos: Patente nos EUA n° 4,594,358, 4,647,591, 4,683,235, 4,940,585, 4,999,382, 5,151,448, 5,356,934, 5,446,070, 5,589,511, e Pedido de PCT WO 92/18005. A ação antidepressiva da fluoxetina parece basear-se na sua capacidade de inibir seletivamente a absorção de serotonina pelos neurónios do sistema nervoso central. A fluoxetina é descrita na Patente nos EUA n° 4,314,081 e tem o nome químico N-metil-3-(p-trifluormetilfenoxi)3-fenilpropilamina. A fluoxetina é comercializada geralmente como a mistura racémica dos seus dois enantiómeros, sob a forma de um sal cloridrato sob a marca Prozac. 0 cloridrato de fluoxetina é um sólido cristalino branco (peso molecular 24 345, 79 g/mol) , que tem uma solubilidade de 14 mg/mL em água. Outros métodos para a produção de fluoxetina e novos intermediários são descritos na Patente nos EUA n° 5,225,585. A estrutura quimica da fluoxetina é dada abaixo:

A administração oral da fluoxetina no tratamento da depressão é frequentemente iniciada com uma dose de 20 mg/dia, administrada de manhã. Se nenhuma melhoria for observada ao longo de várias semanas, a dosagem pode ser aumentada, embora geralmente para não mais de 80 mg/dia. Doses acima de 20 mg/dia são muitas vezes administradas uma vez ao dia, pela manhã ou por uma num horário b.i.d (manhã e tarde). Após a administração oral de cloridrato de fluoxetina (PROZAC®) em 10 mg ou 20 mg de doses diárias, o cloridrato de fluoxetina tem uma meia-vida de eliminação de 1-9 dias, com uma média de cerca de 2-3 dias. Informação adicional sobre o produto, incluindo a dosagem e administração pode ser encontrada em Physicians'' Desk Reference, 48a Edição, 1994, pp. 877-880.

Embora a fluoxetina seja comercializada geralmente como uma mistura racémica, Robertson et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 1412, ensinam a separação dos R- e S-enantiómeros da fluoxetina e mostram que a sua atividade como inibidores da reabsorção de serotonina é semelhante. Além disso, a Patente nos EUA n° 5,104,899 descreve um método de tratamento da depressão num paciente humano, compreendendo 25 a administração de S-( + )-enantiómero de fluoxetina numa forma substancialmente oticamente pura. 0 pedido de PCT WO 95/28152 divulga métodos para tratar ou melhorar a memória e para o tratamento da disfunção sexual. A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de fluoxetina na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a freguência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições agui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 5 mg a cerca de 80 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 20 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 30, 40, ou 60 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 4 mg até cerca de 8 mg e aumentada até cerca de 10 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos.

Fluvoxamina A fluvoxamina é um inibidor da reabsorção da serotonina, que é utilizado para tratar a depressão e distúrbio obsessivo-compulsivo. A fluvoxamina é descrita na Patente nos EUA 4,085,225 e Pedido de Patente nos Países Baixos 7,503,310. A atividade terapêutica de fluvoxamina foi descrita por Claassen et al. in Brit. J. Pharmacol. 1977, 60, 505; De Wilde et al. in J. Affective Disord. 1982, 4, 249; e Benfield et al. in Drugs 1986, 32, 313. Foi 26 estabelecida a eficácia da fluvoxamina para pacientes ambulatórios obsessivo-compulsivos em ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo. No entanto, a utilidade da fluvoxamina para cuidados de longa duração com duração superior a 10 semanas não foi avaliada em estudos controlados. Em certos casos, a fluvoxamina é administrada na forma do seu sal maleato, sob o nome Luvox. O luvox é um sólido cristalino que funde a 120-121,5° C. O nome químico da fluvoxamina é 5-metoxi-l-[4-(trifluorometil)-fenil]-1-pentanona O-(2-aminoetil)oxima e a estrutura é apresentada abaixo.

A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de fluvoxamina na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 300 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 75, 100, 125, ou 150 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 20 mg até cerca de 25 mg e aumentada até cerca de 50 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser 27 necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos. Nos casos em que a dosagem é maior do que 100 mg por dia, a dosagem total pode necessitar de ser administrada em duas doses separadas. Uma dose reduzida pode ser necessária para pacientes idosos ou pacientes que sofrem de doenças do fígado. Crianças entre 8-17 anos de idade devem receber uma dose inicial de 25 mg. Em certos casos, as meninas podem necessitar de uma dose mais baixa do que os meninos da mesma idade.

Milnacipran O milnacipran é um inibidor da reabsorção da serotonina e da norepinefrina, que é utilizado para tratar a depressão. P milnacipran é também conhecido na técnica como F2207, TN-912, dalcipran, midalcipran, e midalipran. A seletividade de NE:5-HT do milnacipran é de 2:1. Ver Moret et al. Neuropharmacology 1985, 24, 1211-1219 e Palmier et al. Eur. J. Clin. J. Pharmacol. 1989, 3, 235-238. Muito significativamente, o milnacipran foi usado como um antidepressivo em cerca de 400 000 pacientes, e é conhecido como sendo não-tóxico em seres humanos. O milnacipran foi geralmente bem tolerado e não produziu mais efeitos secundários do que o placebo, em ensaios clínicos, em doses de 100 mg/dia ou 200 mg/dia (Spencer e Wilde Drugs 1998, 56, 405-427) . O milnacipran tem o nome químico (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciclo-propanocarboxamida). Os procedimentos para a preparação de milnacipran são fornecidos na Patente nos EUA n° 4,478,836. A atividade farmacológica do Milnacipran é descrita por Moret e colaboradores em Neuropharmacology 1985, 24, 1211-1219. Informações adicionais a respeito do milnacipran podem ser encontradas no Merck Index, 12a 28

Edição, na entrada 6281. A estrutura do milnacipran é apresentada abaixo.

Os especialistas na técnica reconhecerão que os compostos, tais como milnacipran podem apresentar o fenómeno de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo ótico. Deve ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, isomérica conformacional, isomérica ótica e/ou geométrica isomérica de compostos SNRI de NE 5-HT tendo uma ou mais das utilidades descritas aqui, bem como misturas destas várias formas diferentes. Por exemplo, tal como fica claro a partir do diagrama estrutural acima, o milnacipran é oticamente ativo. Tem sido relatado na literatura que o enantiómero dextrogyral do milnacipran é cerca de duas vezes mais ativo na inibição da reabsorção da norepinefrina e da serotonina do que a mistura racémica, e que o enantiómero levrogyral é muito menos potente (ver, Spencer e Wilde, 1998, supra; Viazzo . et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4519-4522; Deprez et al. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1998, 23, 166-171). Por conseguinte, o milnacipran pode ser administrado na forma pura enantiomérica (por exemplo, o enantiómero puro dextrogyral) ou como uma mistura de enantiómeros dextogyral e levrogyral, tal como uma mistura racémica. A menos que especificamente indicado de outra forma, o termo 29 "milancipran", tal como aqui utilizado refere-se a ambas as formas puras enantioméricas de milnacipran, bem como a misturas de enantiómeros de milnacipran. Os métodos para a separação e isolamento dos enantiómeros dextro- e levrogyral de milnacipran e outros compostos NE 5-HT SNRI são bem conhecidos (ver Grard et al. Electrophoresis 2000, 21, 3028-3034). A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de milancipran na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 50 mg a cerca de 250 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 100 mg a cerca de 200 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 110, 130, 150, ou 170 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 20 mg até cerca de 30 mg e aumentada até cerca de 50 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos.

Paroxetina A paroxetina é um composto fenilpiperidina usado para tratar o distúrbio depressivo profundo, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio de ansiedade generalizada e distúrbio 30 de stress pós-traumático. As propriedades terapêuticas da paroxetina são atribuídas à inibição da reabsorção neuronal da serotonina. A paroxetina é geralmente comercializada na forma do sal cloridrato sob a designação PAXIL®. A paroxetina é relatada nas Patentes nos EUA n° 3,912,743 e 4,007,196, enquanto o perfil da actividade do fármaco é dado em Lassen et al. Eur. J. Pharmacol. 1978, 47, 351; Hassan et al. Brit. J. Clin. Pharmacol. 1985, 19, 705; Laursen et al. Acta Psychiat. Scand. 1985, 71, 249; e Battegay et al. Neuropsychobiology 1985, 13, 31. As formas de dosagem incluem comprimidos de libertação imediata, comprimidos de libertação prolongada, cápsulas e suspensões. A substância activa nas formas comerciais tem sido o cloridrato de paroxetina e especificamente em relação aos comprimidos e outras formas sólidas, o ingrediente activo tem sido o hemi-hidrato de cloridrato de paroxetina, tal como descrito na Patente nos EUA n° No. 4,721,723 e na EP 223403.

O cloridrato de paroxetina é um pó esbranquiçado que tem o nome químico de cloridrato (-)-trans 4R-(4'-fluorofenil)-3S —[ (3'4'-metilenodioxi-fenoxi)metil]-piperidina. O cloridrato de paroxetina funde a 120-138 °C, tem um peso molecular de 374,8 g/mol, e tem uma solubilidade de 5,4 mg/mL em água. A estrutura do cloridrato de paroxetina é apresentada abaixo.

HCI 31 A Patente nos EUA n° 5,874,447 descreve sais de sulfonato de paroxetina, incluindo metano-sulfonato de paroxetina, também conhecido como mesilato de paroxetina. Estes sais sulfonato têm propriedades vantajosas em comparação com os sais conhecidos, incluindo os sais de cloridrato. Por exemplo, os sais sulfonato têm elevada solubilidade em água e boa estabilidade térmica, tornando-os úteis na formação de uma forma de dosagem de paroxetina comercial. A Patente nos EUA n° 5,874,447 divulga que os comprimidos podem ser feitos por qualquer método conhecido, incluindo uma técnica seca (compressão directa, granulação a seco) ou uma técnica a húmido (granulação húmida). A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de paroxetina na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 90 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 5 mg a cerca de 50 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 40 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 15, 20, ou 30 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 4 mg até cerca de 8 mg e aumentada até cerca de 10 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos. 32

Sertralina A sertralina é um inibidor da reabsorção de serotonina que é comercializado como um antidepressivo. É divulgado pela Patente nos EUA n° 4,536,518. 0 efeito terapêutico da sertralina é atribuído à inibição da absorção de serotonina neuronal do CNS. Estudos clínicos em humanos indicam que a sertralina bloqueia a absorção de serotonina em plaquetas humanas. Além disso, estudos in vitro indicam que é um inibidor muito fraco da absorção neuronal de norepinefrina e dopamina. A sertralina é uma naftalenoamina que é geralmente comercializada na forma do sal cloridrato sob a marca ZOLOFT®. 0 cloridrato de sertralina tem a fórmula molecular C17H17NCI2 · HC1 e tem o nome químico cloridrato de (lS-cis)-4- (3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-N-metil-l-naftalenamina. A preparação de sertralina pode ser realizada utilizando métodos de preparação, tais como os descritos em Welch, et al. Pedido de Patente Europeia 30,081 e Patente nos EUA n° 4,536,518. A estrutura química do cloridrato de sertralina é apresentada abaixo.

HCI

''"NH 33 A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de sertralina na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 20 mg a cerca de 100 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 30, 50, 70, ou 8 0 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 10 mg até cerca de 15 mg e aumentada até cerca de 20 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos. Informações adicionais sobre o cloridrato de sertralina, incluindo informações do produto, quantidades de dosagem e administração são fornecidas no Physicians' Desk Reference, 48a Edição, 1994, pp. 2000-2003.

Clomipramina A clomipramina é um antidepressivo descrito na Patente nos EUA n° n° 3,467,650. Em certos casos, a clomipramina pode ser administrada sob a forma de um sal cloridrato chamado Anafranil. A clomipramina tem o nome químico de 3-cloro-10,11-di-hidro-N,N-dimetil-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-propanamina. A estrutura de clomipramina é apresentada abaixo. 34

A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de clomipramina na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 25 mg a cerca de 100 mg. Em certas formas de realização, uma dose diária de 40, 60, ou 80 mg pode ser preferida dependendo da resposta do paciente. Na gestão do paciente, a terapia poderá ser iniciada com uma dose mais baixa, talvez de cerca de 5 mg até cerca de 10 mg e aumentada até cerca de 20 mg ou mais, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos.

Femoxetina A femoxetina é um antidepressivo relatado na patente US 3,912,743. O nome quimico para a femoxetina é (3R-trans)-ΙΕ 4-metoxif enoxi ) -metil]-l-metil-4-fenilpiperidina. Em certos casos, a femoxetina pode ser administrada sob a forma de um sal cloridrato. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as 35 gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 900 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg. A estrutura química da femoxetina é apresentada abaixo. 35

Indalpina (UPSTENE®) A indalpina é inibidor da reabsorção de serotonina que pode ser usada para tratar a depressão. A indalpina foi divulgada na Patente dos EUA 4,064,255. A atividade farmacológica é discutida em G. LeFur et al. Life Sei. 1978, 23, 1959 e R. Ashkenazi et al. Brit. J. Pharmacol. 1983, 79, 765 e 915. Em certos casos, a indalpina pode ser administrada como o sal monocloridrato. A indalpina tem o nome químico 3-[2-(4-piperidinil)etil]-ΙΗ-indole e tem a estrutura apresentada abaixo.

H

NH A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária 36 total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 90 0 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg.

Alaproclato 0 alaproclato é um inibidor da reabsorção da serotonina, que tem o nome químico 2-(4-clorofenil)-1,l-dimetil-2-aminopropanoato. Em certos casos, o alaproclato é administrado como um sal cloridrato. A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de alaproclato na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da

condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 900 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg.

Cericlamina A cericlamina tem o nome quimico (+/-)3-(3,4-diclorofenil)-2-dimetilamino-2-metilpropan-1-ol. A preparação de cericlamina está descrita na EP 237 366, J. Chem. Soc.

Perkin Trans. I 1996, 1495-1498, e patente nos EUA 6,121,491. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 900 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg.

Ifoxetina 37 A Ifoxetina tem o nome químico sulfato (+/-)-bis-[cis-3-hidroxi-4-(2,3-dimetil-fenoxi)]-piperidina. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 1 mg a cerca de 900 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 10 mg a cerca de 200 mg.

Inibidores adicionais da reabsorção da serotonina previstos para a presente invenção incluem buspirona, clovoxamina, cianodotiepina, dapoxetina, imipramina, litoxetina, lofepramine, nefazodona, norzimeldina, trazodona, venlafaxina, viqualina e zimeldina.

Agente sedativo

Eszopiclona A eszopiclona (ou (+)-zopiclona ou (S)-zopiclona) é um potente fármaco útil para o tratamento de distúrbios do sono, distúrbios convulsivos, e distúrbios que são afetados pela ligação de agonistas ao sistema nervoso central ou receptores periféricos de benzodiazepina. Administração de (+)-zopiclona isomericamente pura ou substancialmente isomericamente pura (por exemplo, 90%, 95%, ou 99% de pureza isomérica) A (+)-zopiclona é geralmente preferida, porque este isómero possui atividade potente no tratamento de distúrbios do sono, evitando efeitos secundários, incluindo, mas não limitado a sonolência, efeitos do dia seguinte, tais como 38 cansaço da manhã, incapacidade de concentração e dor de cabeça. A eszopiclona é uma ciclopirrolona que tem o nome químico (+)6-(5-cloro-piri-2-dil)-5-(4-metilpiperazin-l-il)carboniloxi-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3-4b]pirazin ou ( + )6- (5-cloro-2-piridinil)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H- pirrolo[3,4b]pirazin-5-il 4-metil-piperazina-l-carboxilato. A estrutura química da zopiclona é mostrada abaixo: o

A eszopiclona é um isómero ótico, o (+)-isómero, do composto zopiclona, o qual é descrito nas Patentes nos EUA 6, 319, 926 e 6, 444, 673, e em Goa e Heel, [Drugs, 32: 48-65 (1986)] e nas Patentes nos EUA n° 3,862,149 e 4,220,646. Este isómero, que será daqui em diante referido como eszopiclona, inclui o (+)-isómero zopiclona oticamente puro e o substancialmente oticamente puro (por exemplo, 90%, 95% ou 99% de pureza ótica). A zopiclona racémica está disponível comercialmente e pode ser efetuada utilizando vários métodos, tais como os divulgados nas Patentes nos EUA n° 3,862,149 e 4,220,646. A eszopiclona pode ser preparada a partir de zopiclona racémica utilizando métodos convencionais, tais como a cromatografia em fase quiral, resolução de um sal oticamente ativo, catálise enzimática estereosseletiva por meio de um microrganismo apropriado, ou síntese assimétrica. A Patente nos EUA n° 6,319,926 divulga métodos para a produção eszopiclona, incluindo a resolução de 39 zopiclona racémica por meio de um ácido oticamente ativo, tal como o ácido D(+)-0,0'- dibenzoiltartárico.

Outro método para a produção de eszopiclona (ou (S)-zopiclona) é por síntese a partir de zopiclona racémica (ou (RS)-zopiclona) por resolução química através do sal de D-malato, como mostrado no seguinte esquema de síntese.

ResoSwçâo Âck1o B-Llàfico AcUOHá MeOH {RSfZoptcícHa 0

Na via de síntese acima, (RS)-zopiclona e ácido D-málico são dissolvidos numa mistura de acetona e metanol para formar D-malato de (S)-zopiclona e D-malato de (R)-zopiclona. Os dois sais diastereoméricos são resolvidos in situ por meio de cristalização seletiva, filtração e lavagem para produzir um sal de D-malato de zopiclona altamente (S)-enriquecido. Neste processo, a maior parte do D-malato de (R)-zopiclona permanece no licor mãe. Neste método, o uso de um sistema de cossolvente de acetona/metanol resulta numa cristalização de sal altamente diastereosseletiva, e de preferência, a proporção de cossolvente utilizado deve estar no intervalo de cerca de 40 1,9/1 a 2,3/1 p/p de acetona em metanol. De preferência, esta fase do processo também pode incluir o arrefecimento da mistura de reação durante o passo de isolamento a uma temperatura na gama abrangente de cerca de 10 °C a 15 °C, e a lavagem ou enxaguamento do bolo húmido obtido após filtração com solvente frio, tal como metanol frio. O sal D-malato de (S)-zopiclona resultante é convertido na base livre de eszopiclona oticamente pura mediante tratamento com carbonato de potássio aguoso e acetato de etilo, seguido por separação de fases e cristalização. Neste processo, uma vez que uma solução de base livre de eszopiclona é obtida, o enriquecimento enantiomérico adicional (tipicamente 1 a 4%) pode ser obtido por cristalização a partir de acetato de etilo de baixo teor de água. O teor de água pode ser controlado, por exemplo, por destilação azeotrópica, e a incorporação de um controlo em processo de teor de água no processo de cristalização pode melhorar ainda mais a robustez da pureza enantiomérica. De preferência, o nivel de água durante este passo é igual ou inferior a 2%, mais preferencialmente igual ou inferior a 1%, e mais preferencialmente igual ou inferior a 0,6%. A base livre de eszopiclona oticamente pura resultante pode em seguida ser moida para o tamanho desejado para o uso como um ingrediente ativo numa composição farmacêutica de acordo com ou para utilização em métodos da presente invenção. Este processo em duas fases é descrito nos diagramas das Figuras 1 e 2. A eszopiclona possui uma atividade potente no tratamento de distúrbios do sono, tais como a insónia. A eszopiclona também possui uma atividade potente no tratamento de 41 distúrbios do sono, evitando os efeitos secundários usuais, incluindo mas não se limitando a sonolência, efeitos do dia seguinte, cansaço da manhã, incapacidade de concentração e dor de cabeça, que estão associados com a administração da mistura racémica de zopiclona. A eszopiclona também possui uma atividade potente no tratamento de distúrbios convulsivos, tais como a epilepsia, evitando os efeitos secundários que estão associados à administração da mistura racémica de zopiclona.

Além disso, as composições contendo eszopiclona oticamente pura são úteis no tratamento de distúrbios que são afetados pela ligação de agonistas ao sistema nervoso central e recetores benzodiazepínicos periféricos. Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a um comportamento agressivo, tensão muscular, distúrbios do comportamento, depressão, esquizofrenia, e distúrbios associados com os níveis de hormona no plasma anormais, tais como distúrbios do sistema endócrino. Estas composições são úteis para o tratamento de distúrbios que são afetados pela ligação de agonistas ao sistema nervoso central e recetores de benzodiazepina periféricos. A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de eszopiclona na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 0,25 mg a cerca de 15 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá 42 ser entre cerca de 1,0 mg a cerca de 5,0 mg. Na gestão do paciente, a terapia pode ser iniciada a uma dose mais baixa, talvez de 0,5 mg a cerca de 3 mg e ser aumentada para cerca de 5 mg ou mais dependendo da resposta global do paciente. Recomenda-se ainda que as crianças e os pacientes com mais de 65 anos, bem como os que sofrem de disfunção renal ou hepática, inicialmente recebam doses baixas, e que sejam titulados com base na resposta global e nível sanguíneo. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destas gamas em alguns casos.

No caso em que é empregue uma composição oral, uma gama de dosagem adequada para utilização é de cerca de 0,25 mg a cerca de 15,0 mg, em que, no caso mais usual, as doses mais baixas servem a insónia mais comum, e as doses mais elevadas, apresentadas em dosagem dividida, estão reservadas para o controle de distúrbios psiquiátricos. De preferência, uma gama de doses de entre cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg é dada como uma administração diária única ou em doses divididas, se necessário; mais preferencialmente, uma gama de doses de entre cerca de 1,0 mg a cerca de 5 mg é dada, quer como uma administração diária única ou em doses divididas, se necessário. Os pacientes podem ser titulados em ordem ascendente para dentro desta gama de dose para um controlo satisfatório de sintomas, conforme for apropriado.

O perfil farmacológico de agentes hipnótico-sedativos da classe das benzodiazepinas está bem estabelecido (Goodman e Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7a Edição, Cap 17, 340-351, (1985), MacMillan Publishing Co., Nova Iorque) e foi estendido a agentes não-benzodiazepínicos da classe da ciclopirrolona (Bardone, MC 43 et al, Resumo n° 2319, 7th Int. Congr. Pharm. Paris, julho de 1978, Pergamon Press, Londres; Julou., L. et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 23: 653-659 (1985)). Deste modo, uma variedade de modelos experimentais, gue são bastante bem caracterizados (Julou, L. et al. Ibid, 1985) pode ser utilizada para caracterizar as várias atividades da zopiclona, suas atividades anticonvulsivantes, miorrelaxantes, anti-agressivas, e sedativo-hipnóticas. Numa análise de cada elemento do perfil farmacológico, a atividade de uma composição farmacêutica compreendendo a zopiclona pode ser comparada e contrastada com tais padrões farmacológicos como nitrazepam e diazepam, dois agentes de benzodiazepina, numa variedade de modelos animais. A dose (mg/kg) de cada agente que é capaz de inibir em 50% (o valor ID50 ou ED50) numa resposta induzida em roedores, por exemplo, proporciona a base de comparação. Assim, convulsões induzidas por pentilenotetrazol, convulsões por picrotoxina e convulsões induzidas electricamente podem ser utilizadas para demonstrar a actividade anti-convulsiva da zopiclona (Haefely, W., Psychotropic Agents, eds. Hofmeister, F. e Stille, G., Springer Verlag, Berlin, Part 11, 12-262, (1981)) . Além disso, em ratos, no modelo de epilepsia por abrasamento da amigdala, a estimulação elétrica diária da amígdala induz um aumento progressivo da duração pós-descarga epilética, com o aumento de sintomas comportamentais epiléticos, produzindo em cerca de duas semanas uma crise convulsiva generalizada. Presumivelmente, os estímulos previamente ineficazes têm vias neuronais sensibilizadas, e tem sido sugerido que um mecanismo semelhante pode existir para a indução de um estado de ansiedade em humanos após tensões repetidas. 44

Modelos semelhantes estão disponíveis para a determinação das atividades miorrelaxantes, anti-agressivas, e sedativo-hipnóticas de composições farmacêuticas compreendendo a zopiclona e os seus enantiómeros oticamente puros, tanto em ratinhos como em ratos. (Para uma revisão ver Julou, L. et al. Ibidf 1985) A toxicidade aguda de uma composição farmacêutica compreendendo zopiclona ou eszopiclona pode ser determinada em estudos em que são administradas a ratos doses progressivamente maiores (mg/kg) da composição farmacêutica. A dose letal que, quando administrada por via oral, causa a morte de 50% dos animais testados, é referida como LDso.

Os efeitos de uma composição farmacêutica no Comportamento Psicomotor podem ser determinados medindo dez parâmetros (reflexo pinna, atividade espontânea, tamanho palpebral, resposta de sobressalto, resposta ao toque, reatividade; colocação, reflexo de endireitamento, exploração e ataxia). Cada parâmetros tem pontuação de 2 pontos para a normalidade para um total de 20 pontos x 3 ratos = 60 pontos possíveis. As pontuações abaixo de 40 (<40) denotam depressão comportamental. As pontuações são determinadas antes e após a administração da dosagem, com amostra de teste. Ver Irwin, S., Psychopharrmacologia, 13:222-257 (1968). AGENTES DE REFERÊNCIA (ED100, mg/kg) clordiazepóxido 100 clorpromazina 25 45 clozapina 25 diazepam 50 glutetimida 300 haloperidol 10 meprobamato 300 pentobarbital 100 fenobarbital 150 reserpina 50 tioridazina 50

Terapia de Combinação A presente invenção relaciona-se com terapia de combinação. Este tipo de terapia é vantajoso porque a coadministração de ingredientes ativos atinge um efeito terapêutico que é maior do que o efeito terapêutico conseguido por administração de um único agente terapêutico. Numa forma de realização, a coadministração de dois ou mais agentes terapêuticos atinge um efeito sinérgico, ou seja, um efeito terapêutico que é maior do que a soma dos efeitos terapêuticos dos componentes individuais da combinação. Numa outra forma de realização, a coadministração de dois ou mais agentes terapêuticos alcança um efeito de aumento.

Os ingredientes ativos que compreendem uma terapia de combinação podem ser administrados em conjunto por meio de uma forma de dosagem única ou por administração separada de cada agente ativo. Em certas formas de realização, os primeiro e segundo agentes terapêuticos são administrados numa forma de dosagem única. Os agentes podem ser formulados num único comprimido, pílula, cápsula ou solução para administração parentérica, e semelhantes. 46

Em alternativa, o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico podem ser administrados na forma de composições separadas, por exemplo, na forma de comprimidos ou de soluções separadas. 0 primeiro agente ativo pode ser administrado ao mesmo tempo que o segundo agente ativo ou o primeiro agente ativo pode ser administrado de forma intermitente com o segundo agente ativo. 0 período de tempo entre a administração do primeiro e segundo agente terapêutico pode ser ajustado para alcançar o efeito terapêutico desejado. Em certos casos, o segundo agente terapêutico pode ser administrado apenas em alguns minutos (por exemplo, 1, 2, 5, 10, 30, ou 60 minutos) após a administração do primeiro agente terapêutico. Alternativamente, o segundo agente terapêutico pode ser administrado várias horas (por exemplo, 2, 4, 6, 10, 12, 24, ou 36 horas) após a administração do primeiro agente terapêutico. Em certas formas de realização, pode ser vantajoso administrar mais do que uma dose do segundo agente terapêutico, entre as administrações do primeiro agente terapêutico. Por exemplo, o segundo agente terapêutico pode ser administrado 2 horas e depois novamente 10 horas após a administração do primeiro agente terapêutico. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar mais do que uma dose do primeiro agente terapêutico, entre as administrações do segundo agente terapêutico. É importante notar que é preferível que os efeitos terapêuticos de cada ingrediente activo se sobreponham durante pelo menos uma porção da duração de cada agente terapêutico de modo a que o efeito terapêutico global da terapia de combinação seja atribuível, em parte, aos efeitos combinados ou sinérgicos da terapia de combinação. 47 A dosagem dos agentes ativos estará geralmente dependente de uma série de fatores, incluindo as caracteristicas farmacodinâmicas de cada agente da combinação, modo e via de administração do(s) agente(s) activo(s), da saúde do paciente a ser tratado, da extensão de tratamento desejada, da natureza e do tipo de terapia concorrente, se existir, e da frequência de tratamento e da natureza do efeito desejado. Em geral, as gamas de dosagem dos agentes ativos, muitas vezes estão na gama de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, para um adulto normal com um peso corporal de cerca de 7 0 kg, uma dosagem na gama de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal é tipicamente preferida. No entanto, alguma variação nesta gama de dosagem geral, pode ser necessária, dependendo da idade e peso do indivíduo a ser tratado, da via de administração pretendida, do agente específico a ser administrado e outros semelhantes. Uma vez que dois ou mais agentes ativos diferentes estão a ser usados em conjunto numa terapia de combinação, a potência de cada um dos agentes e os efeitos interativos conseguidos utilizando-os em conjunto devem ser considerados. De um modo importante, a determinação das gamas de dosagem e dosagens ideais para um mamífero em particular também está bem dentro da capacidade de um perito na arte tendo o beneficio da presente divulgação.

Em certas formas de realização, pode ser vantajoso que a combinação farmacêutica tenha uma quantidade relativamente grande do primeiro componente comparado com o segundo componente. Em determinados casos, a proporção entre o primeiro agente ativo para o segundo agente ativo é de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ou 5:1. Em certas formas de realização, pode ser preferível ter uma 48 distribuição mais igual dos agentes farmacêuticos. Em determinados casos, a proporção entre o primeiro agente ativo para o segundo agente ativo é de 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, ou 1:4. Em certas formas de realização, pode ser vantajoso que a combinação farmacêutica tenha uma quantidade relativamente grande do segundo componente em relação ao primeiro componente. Em determinados casos, a proporção entre o segundo agente ativo para o primeiro agente ativo é de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ou 5:1. É importante ressaltar que uma composição que compreende qualquer uma das combinações acima identificadas do primeiro agente terapêutico e segundo agente terapêutico pode ser administrada em doses divididas 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou mais vezes por dia, ou numa forma que irá fornecer uma taxa de libertação efetiva para atingir os resultados desejados. Numa forma de realização preferida, a forma de dosagem contém tanto o primeiro como o segundo agentes ativos. Numa forma de realização mais preferida, a forma de dosagem apenas tem de ser administrada uma vez por dia e a forma de dosagem contém, tanto o primeiro como segundo agentes ativos.

Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos pode conter de 0,1 mg a 5 g do primeiro agente terapêutico e de 0,1 mg a 5 g do segundo agente terapêutico, ambos os quais são compostos com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que varia entre cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As doses unitárias conterão, geralmente, entre cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg do primeiro agente terapêutico e de 0,5 mg a cerca de 1500 mg do segundo agente terapêutico. Numa forma de realização preferida, a dosagem compreende 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 49 49 300 mg, 400 mg, 500 mg, até 1500 mg do primeiro realização preferida, a mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 300 mg, 400 mg, 500 mg, até 1500 mg do segundo mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg, etc, agente terapêutico. Numa forma de dosagem compreende 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg, etc, agente terapêutico.

As proporções ótimas do primeiro e segundo agentes terapêuticos podem ser determinadas por meio de ensaios padrão conhecidos na arte. Por exemplo, o ensaio de fenil-p-benzoquinona pode ser utilizado para estabelecer a eficácia analgésica. O teste de contorção induzida pela fenil-pbenzoquinona em ratos (H. Blumberg et al, 1965, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766) e modificações conhecidas do mesmo são um processo padrão que pode ser utilizado para detetar e comparar a atividade analgésica de diferentes classes de medicamentos analgésicos com uma boa correlação com a atividade analgésica humana. Os dados para o rato, tal como se apresenta num isobolograma, podem ser convertidos para outras espécies em que a dose analgésica oralmente efetiva dos compostos individuais é conhecida ou pode ser estimada. O método consiste em ler a dose ED50 percentual para cada relação de dose na melhor curva de análise de regressão de ajuste do isobolograma do rato, multiplicando cada componente pela sua dose efetiva da espécie, e, em seguida, formando a relação da quantidade de inibidor de COX-2 e de analgésico opioide. Esta correlação básica para as propriedades analgésicas permite estimar o intervalo de eficácia humana (E.W. Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73). Assim, a aplicação de um modelo de substituição de dose equieficaz e uma análise de regressão curvilinea utilizando todos os dados para os compostos 50 individuais e várias relações de doses para as combinações pode ser usada para estabelecer a existência de atividade analgésica inesperadamente melhorada das combinações de agentes ativos, isto é, a atividade resultante é maior do que a atividade esperada da soma das atividades dos componentes individuais. A toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de doses entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão LD50/ED50. São preferidos os compostos que exibem índices terapêuticos grandes. Os dados obtidos a partir destes ensaios de cultura celular e estudos em animais podem ser utilizados na formulação de uma gama de dosagem para utilização em seres humanos. A dosagem de tais compostos situa-se preferencialmente dentro de uma gama de concentrações em circulação que inclui a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta gama dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada. Para qualquer composto usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma gama de concentração no plasma em circulação que inclui a IC50 (isto é, a concentração do composto teste que atinge uma inibição semi-máxima de produção à TA a partir de células infetadas em comparação com o controlo não tratado, tal como determinado em cultura celular. Tal informação pode ser utilizada para determinar 51 com maior precisão as doses úteis em seres humanos. Niveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC).

Sinergia e Aumento 0 termo "sinérgico" refere-se a uma combinação que é mais eficaz do que os efeitos aditivos de dois ou mais agentes simples. Um efeito sinérgico permite o tratamento eficaz de uma doença utilizando menores quantidades (doses) de qualquer terapia individual. As doses mais baixas resultam em menor toxicidade, sem redução da eficácia. Além disso, um efeito sinérgico pode resultar numa melhoria da eficácia, por exemplo, a melhoria da atividade antiviral. Finalmente, a sinergia pode resultar numa melhoria da prevenção ou redução da doença em comparação com qualquer terapêutica simples. A terapia de combinação pode permitir o uso de doses mais baixas do primeiro agente terapêutico ou do segundo agente terapêutico (referida como "sinergia de um sentido aparente" aqui), ou doses mais baixas de ambos os agentes terapêuticos F (referida aqui como "sinergia de dois sentidos") do que normalmente seria necessário quando um medicamento é usado sozinho.

Em certas formas de realização, a sinergia exibida entre o segundo agente terapêutico e o primeiro agente terapêutico é tal que a dose do primeiro agente terapêutico seria subterapêutica se administrada sem a dose do segundo agente terapêutico. Alternativamente, a sinergia exibida entre o segundo agente terapêutico e o primeiro agente terapêutico é tal que a dose do segundo agente terapêutico seria 52 subterapêutica se administrada sem a dose do primeiro agente terapêutico.

Os termos "aumento" ou "aumentar" referem-se à combinação em que um dos compostos aumenta ou melhora os efeitos terapêuticos de um outro composto ou compostos administrados a um paciente. Em alguns casos, o aumento pode resultar na melhoria da eficácia, tolerabilidade, ou segurança, ou qualquer combinação das mesmas, de um tratamento em particular.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma dose terapeuticamente eficaz de um primeiro agente terapêutico em conjunto com uma dose de um segundo agente terapêutico eficaz para aumentar o efeito terapêutico do primeiro agente terapêutico. Noutras formas de realização, a presente invenção refere-se a métodos de aumentar o efeito terapêutico num paciente de um primeiro agente terapêutico através da administração do segundo agente terapêutico ao paciente. Noutras formas de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende na dose terapeuticamente eficaz de um segundo agente terapêutico em conjunto com uma dose de um primeiro agente terapêutico eficaz para aumentar o efeito terapêutico do segundo agente terapêutico. Noutras formas de realização, a presente invenção refere-se a métodos de aumentar o efeito terapêutico num paciente de um segundo agente terapêutico através da administração do primeiro agente terapêutico ao paciente.

Em certas formas de realização preferidas, a invenção é dirigida, em parte, a combinações sinérgicas do primeiro 53 agente terapêutico numa quantidade suficiente para obter um efeito terapêutico em conjunto com um segundo agente terapêutico. Por exemplo, em certas formas de realização um efeito terapêutico é alcançado que é pelo menos cerca de 2 (ou, pelo menos, cerca de 4, 6, 8, ou 10) vezes maior do que o obtido com a dose do primeiro agente terapêutico sozinho. Em certas formas de realização, a combinação sinergética proporciona um efeito terapêutico que é até cerca de 20, 30 ou 40 vezes maior do que o obtido com a dose de primeiro agente terapêutico sozinho. Nessas formas de realização, as combinações sinergéticas exibem o que é referido aqui como uma "sinergia de uma via aparente", significando que a dose de segundo agente terapêutico potência de forma sinérgica o efeito do primeiro agente terapêutico, mas a dose de primeiro agente terapêutico não parece potenciar significativamente o efeito do segundo agente terapêutico.

Em certas formas de realização, a combinação de agentes ativos exibe sinergia de dois sentidos, o que significa que o segundo agente terapêutico potência o efeito do primeiro agente terapêutico, e que o primeiro agente terapêutico potência o efeito do segundo agente terapêutico. Assim, outras formas de realização da invenção referem-se a combinações de um segundo agente terapêutico e um primeiro agente terapêutico em que a dose de cada fármaco é reduzida devido à sinergia entre os fármacos, e o efeito terapêutico derivado a partir da combinação de fármacos em doses reduzidas é melhorado. A sinergia de dois sentidos não é sempre facilmente evidente nas doses atuais devido à relação de potência do primeiro agente terapêutico para o com o segundo agente terapêutico. Por exemplo, na sinergia de dois sentidos pode ser difícil detetar quando um agente 54 terapêutico exibe maior potência terapêutica em relação a outro agente terapêutico.

Os efeitos sinergéticos da terapia de combinação podem ser avaliados por testes de atividade biológica. Por exemplo, os agentes terapêuticos são misturados em proporções molares concebidas para dar efeitos terapêuticos aproximadamente equipotentes com base nos valores de EC90. Em seguida, três razões molares diferentes são utilizadas para cada combinação para permitir a variabilidade nas estimativas de potência relativa. Estas razões molares são mantidas ao longo da série de diluição. As monoterapias correspondentes também são avaliadas em paralelo com os tratamentos de combinação, utilizando o formato de ensaio padrão primário. Uma comparação do efeito terapêutico do tratamento de combinação com o efeito terapêutico da monoterapia dá uma medida do efeito sinérgico. Mais detalhes sobre a criação de análises de combinação podem ser encontrados em BE Korba (1996) Antiviral Res. 29:49. A análise de sinergia, aditividade, ou antagonismo pode ser determinada por meio de análise dos dados acima mencionados, utilizando o programa CalcuSyn™ (Biosoft, Inc.). Este programa avalia as interações medicamentosas com o uso do método amplamente aceite de Chou e Talalay combinado com uma avaliação estatística utilizando o pacote estatístico Monte Cario. Os dados são apresentados em vários formatos diferentes, incluindo o efeito de mediana e parcelas de dose de efeitos, isobologramas e lotes de índice de combinação [Cl] com desvios-padrão. Para esta última análise, um Cl superior a 1,0 indica antagonismo e um Cl inferior a 1,0 indica sinergia. 55

As composições da invenção apresentam a oportunidade para a obtenção de benefícios a partir de casos moderados a graves da doença. Devido aos efeitos sinérgicos e/ou aditivos fornecidos pela combinação inventiva do primeiro e segundo agentes terapêuticos, pode ser possível utilizar doses reduzidas de cada um dos agentes terapêuticos. Ao usar menores quantidades de outras ou ambas as drogas, os efeitos secundários associados com cada uma podem ser reduzidos em número e grau. Além disso, a combinação da invenção evita efeitos secundários aos quais alguns pacientes são particularmente sensíveis.

Composição e Métodos da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e um inibidor de reabsorção de serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima 56 mencionada, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima mencionada, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima mencionada, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima mencionada, em que a referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; um inibidor da reabsorção de serotonina; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em 57 eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima mencionada, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima 58 mencionada, em que a referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal 59 farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que a referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente 60 em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 61

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que a referida anomalia do sono é dificuldade em adormecer, dificuldade em manter o sono ou acordar muito cedo.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um 62 seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 63 solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 64

Em certas formas de realizaçao, a presente invenção diz respeito ; ao método mencionado em cima, em que a referida insónia é insónia transitória. Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito . ao método mencionado em cima, em que a referida insónia é insónia a curto prazo. Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito ao método mencionado em cima, em que a referida insónia é insónia crónica.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina. 65

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 66

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. 67

Agente sedativo

Eszopiclona A eszopiclona (ou (+)-zopiclona ou (S)-zopiclona) é um potente fármaco útil para o tratamento de distúrbios do sono, distúrbios convulsivos, e distúrbios que são afetados pela ligação de agonistas ao sistema nervoso central ou recetores periféricos de benzodiazepina. Administração de (+)-zopiclona isomericamente pura ou substancialmente isomericamente pura (por exemplo, 90%, 95%, ou 99% de pureza isomérica) A (+)-zopiclona é geralmente preferida, porque este isómero possui atividade potente no tratamento de distúrbios do sono, evitando efeitos secundários, incluindo, mas não limitado a sonolência, efeitos do dia seguinte, tais como cansaço da manhã, incapacidade de concentração e dor de cabeça. 68 A eszopiclona é uma ciclopirrolona que tem o nome químico (+)6-(5-cloro-piri-2-dil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)carboniloxi-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3-4b]pirazin ou (+)6-(5-cloro-2-piridinil)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H- pirrolo[3,4b]pirazin-5-il 4-metil-piperazina-l-carboxilato. A estrutura química da zopiclona é mostrada abaixo:

A eszopiclona é um isómero ótico, o (+)-isómero, do composto zopiclona, o qual é descrito nas Patentes nos EUA 6, 319, 926 e 6, 444, 673, e em Goa e Heel, [Drugs, 32: 48-65 (1986)] e nas Patentes nos EUA n° 3,862,149 e 4,220,646. Este isómero, que será daqui em diante referido como eszopiclona, inclui o (+)-isómero zopiclona oticamente puro e o substancialmente oticamente puro (por exemplo, 90%, 95% ou 99% de pureza ótica). A zopiclona racémica está disponível comercialmente e pode ser efetuada utilizando vários métodos, tais como os divulgados nas Patentes nos EUA n° 3,862,149 e 4,220,646. A eszopiclona pode ser preparada a partir de zopiclona racémica utilizando métodos convencionais, tais como a cromatografia em fase quiral, resolução de um sal oticamente ativo, catálise enzimática estereosseletiva por meio de um microrganismo apropriado, ou síntese assimétrica. A Patente nos EUA n° 6,319,926 divulga métodos para a produção eszopiclona, incluindo a resolução de zopiclona racémica por meio de um ácido oticamente ativo, tal como o ácido D(+)-0,0'- dibenzoiltartárico. 69

Outro método para a produção de eszopiclona (ou (S)-zopiclona) é por síntese a partir de zopiclona racémica (ou (RS)-zopiclona) por resolução química através do sal de D-malato, como mostrado no seguinte esquema de síntese. 69

íSSi-Zoptcíona

1 (basiíj-caçãcl â trisíaftzaçâô ;i Moagem

Na via de síntese acima, (RS)-zopiclona e ácido D-málico são dissolvidos numa mistura de acetona e metanol para formar D-malato de (S)-zopiclona e D-malato de (R) -zopiclona. Os dois sais diastereoméricos são resolvidos in situ por meio de cristalização seletiva, filtração e lavagem para produzir um sal de D-malato de zopiclona altamente (S)-enriquecido. Neste processo, a maior parte do D-malato de (R)-zopiclona permanece no licor mãe. Neste método, o uso de um sistema de cossolvente de acetona/metanol resulta numa cristalização de sal altamente diastereosseletiva, e de preferência, a proporção de cossolvente utilizado deve estar no intervalo de cerca de 1,9/1 a 2,3/1 p/p de acetona em metanol. De preferência, esta fase do processo também pode incluir o arrefecimento da mistura de reação durante o passo de isolamento a uma 70 temperatura na gama abrangente de cerca de 10 °C a 15 °C, e a lavagem ou enxaguamento do bolo húmido obtido após filtração com solvente frio, tal como metanol frio. O sal D-malato de (S)-zopiclona resultante é convertido na base livre de eszopiclona oticamente pura mediante tratamento com carbonato de potássio aquoso e acetato de etilo, seguido por separação de fases e cristalização. Neste processo, uma vez que uma solução de base livre de eszopiclona é obtida, o enriquecimento enantiomérico adicional (tipicamente 1 a 4%) pode ser obtido por cristalização a partir de acetato de etilo de baixo teor de água. O teor de água pode ser controlado, por exemplo, por destilação azeotrópica, e a incorporação de um controlo em processo de teor de água no processo de cristalização pode melhorar ainda mais a robustez da pureza enantiomérica. De preferência, o nível de água durante este passo é igual ou inferior a 2%, mais preferencialmente igual ou inferior a 1%, e mais preferencialmente igual ou inferior a 0,6%. A base livre de eszopiclona oticamente pura resultante pode em seguida ser moída para o tamanho desejado para o uso como um ingrediente ativo numa composição farmacêutica de acordo com ou para utilização em métodos da presente invenção. Este processo em duas fases é descrito nos diagramas das Figuras 1 e 2. A eszopiclona possui uma atividade potente no tratamento de distúrbios do sono, tais como a insónia. A eszopiclona também possui uma atividade potente no tratamento de distúrbios do sono, evitando os efeitos secundários usuais, incluindo mas não se limitando a sonolência, efeitos do dia seguinte, cansaço da manhã, incapacidade de concentração e 71 dor de cabeça, que estão associados com a administração da mistura racémica de zopiclona. A eszopiclona também possui uma atividade potente no tratamento de distúrbios convulsivos, tais como a epilepsia, evitando os efeitos secundários que estão associados à administração da mistura racémica de zopiclona.

Além disso, as composições contendo eszopiclona oticamente pura são úteis no tratamento de distúrbios que são afetados pela ligação de agonistas ao sistema nervoso central e recetores benzodiazepinicos periféricos. Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a um comportamento agressivo, tensão muscular, distúrbios do comportamento, depressão, esquizofrenia, e distúrbios associados com os níveis de hormona no plasma anormais, tais como distúrbios do sistema endócrino. Estas composições são úteis para o tratamento de distúrbios que são afetados pela ligação de agonistas ao sistema nervoso central e recetores de benzodiazepina periféricos. A dimensão de uma dose profilática ou terapêutica de eszopiclona na gestão da doença aguda ou crónica irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições aqui descritas, são de cerca de 0,25 mg a cerca de 15 mg. De preferência, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg. Mais preferivelmente, uma gama de dose diária deverá ser entre cerca de 1,0 mg a cerca de 5,0 mg. Na gestão do paciente, a terapia pode ser iniciada a uma dose mais baixa, talvez de 0,5 mg a cerca de 3 mg e ser aumentada 72 para cerca de 5 mg ou mais dependendo da resposta global do paciente. Recomenda-se ainda que as crianças e os pacientes com mais de 65 anos, bem como os que sofrem de disfunção renal ou hepática, inicialmente recebam doses baixas, e que sejam titulados com base na resposta global e nivel sanguíneo. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destas gamas em alguns casos.

No caso em que é empregue uma composição oral, uma gama de dosagem adequada para utilização é de cerca de 0,25 mg a cerca de 15,0 mg, em que, no caso mais usual, as doses mais baixas servem a insónia mais comum, e as doses mais elevadas, apresentadas em dosagem dividida, estão reservadas para o controle de distúrbios psiquiátricos. De preferência, uma gama de doses de entre cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg é dada como uma administração diária única ou em doses divididas, se necessário; mais preferencialmente, uma gama de doses de entre cerca de 1,0 mg a cerca de 5 mg é dada, quer como uma administração diária única ou em doses divididas, se necessário. Os pacientes podem ser titulados em ordem ascendente para dentro desta gama de dose para um controlo satisfatório de sintomas, conforme for apropriado. O perfil farmacológico de agentes hipnótico-sedativos da classe das benzodiazepinas está bem estabelecido (Goodman e Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7a Edição, Cap 17, 340-351, (1985), MacMillan Publishing Co., Nova Iorque) e foi estendido a agentes não-benzodiazepínicos da classe da ciclopirrolona (Bardone, MC et al, Resumo n° 2319, 7th Int. Congr. Pharm. Paris, julho de 1978, Pergamon Press, Londres; Julou., L. et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 23: 653-659 73 (1985)) . Deste modo, uma variedade de modelos experimentais, que são bastante bem caracterizados (Julou, L. et al. Ibidf 1985) pode ser utilizada para caracterizar as várias atividades da zopiclona, suas atividades anticonvulsivantes, miorrelaxantes, anti-agressivas, e sedativo-hipnóticas. Numa análise de cada elemento do perfil farmacológico, a atividade de uma composição farmacêutica compreendendo a zopiclona pode ser comparada e contrastada com tais padrões farmacológicos como nitrazepam e diazepam, dois agentes de benzodiazepina, numa variedade de modelos animais. A dose (mg/kg) de cada agente que é capaz de inibir em 50% (o valor ID50 ou EDso) numa resposta induzida em roedores, por exemplo, proporciona a base de comparação. Assim, convulsões induzidas por pentilenotetrazol, convulsões por picrotoxina e convulsões induzidas eletricamente podem ser utilizadas para demonstrar a atividade anti-convulsiva da zopiclona (Haefely, W., Psychotropic Agents, eds. Hofmeister, F. e Stille, G., Springer Verlag, Berlin, Parte 11, 12-262, (1981) ) . Além disso, em ratos, no modelo de epilepsia por abrasamento da amígdala, a estimulação elétrica diária da amígdala induz um aumento progressivo da duração pós-descarga epilética, com o aumento de sintomas comportamentais epiléticos, produzindo em cerca de duas semanas uma crise convulsiva generalizada. Presumivelmente, os estímulos previamente ineficazes têm vias neuronais sensibilizadas, e tem sido sugerido que um mecanismo semelhante pode existir para a indução de um estado de ansiedade em humanos após tensões repetidas.

Modelos semelhantes estão disponíveis para a determinação das atividades miorrelaxantes, antiagressivas, e sedativo-hipnóticas de composições farmacêuticas compreendendo a zopiclona e os seus enantiómeros oticamente puros, tanto em ratinhos como em ratos. (Para uma revisão ver Julou, L. et al. Ibid, 1985) A toxicidade aguda de uma composição farmacêutica compreendendo zopiclona ou eszopiclona pode ser determinada em estudos em que são administradas a ratos doses progressivamente maiores (mg/kg) da composição farmacêutica. A dose letal que, quando administrada por via oral, causa a morte de 50% dos animais testados, é referida como LD50.

Os efeitos de uma composição farmacêutica no Comportamento Psicomotor podem ser determinados medindo dez parâmetros (reflexo pinna, atividade espontânea, tamanho palpebral, resposta de sobressalto, resposta ao toque, reatividade; colocação, reflexo de endireitamento, exploração e ataxia). Cada parâmetros tem pontuação de 2 pontos para a normalidade para um total de 20 pontos x 3 ratos = 60 pontos possíveis. As pontuações abaixo de 40 (<40) denotam depressão comportamental. As pontuações são determinadas antes e após a administração da dosagem, com amostra de teste. Ver Irwin, S., Psychopharrmacologia, 13:222-257 (1968). AGENTES DE REFERÊNCIA (ED100, mg/kg) clordiazepóxido 100 clorpromazina 25 clozapina 25 diazepam 50 glutetimida 300 75 haloperidol 10 meprobamato 300 pentobarbital 100 fenobarbital 150 reserpina 50 tioridazina 50

Os ingredientes ativos que compreendem uma terapia de combinação podem ser administrados em conjunto por meio de uma forma de dosagem única ou por administração separada de cada agente ativo. Em certas formas de realização, os primeiro e segundo agentes terapêuticos são administrados numa forma de dosagem única. Os agentes podem ser formulados num único comprimido, pílula, cápsula ou solução para administração parentérica, e semelhantes.

Em alternativa, o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico podem ser administrados na forma de composições separadas, por exemplo, na forma de comprimidos ou de soluções separadas. 0 primeiro agente ativo pode ser 76 administrado ao mesmo tempo que o segundo agente ativo ou o primeiro agente ativo pode ser administrado de forma intermitente com o segundo agente ativo. 0 período de tempo entre a administração do primeiro e segundo agente terapêutico pode ser ajustado para alcançar o efeito terapêutico desejado. Em certos casos, o segundo agente terapêutico pode ser administrado apenas em alguns minutos (por exemplo, 1, 2, 5, 10, 30, ou 60 minutos) após a administração do primeiro agente terapêutico. Alternativamente, o segundo agente terapêutico pode ser administrado várias horas (por exemplo, 2, 4, 6, 10, 12, 24, ou 36 horas) após a administração do primeiro agente terapêutico. Em certas formas de realização, pode ser vantajoso administrar mais do que uma dose do segundo agente terapêutico, entre as administrações do primeiro agente terapêutico. Por exemplo, o segundo agente terapêutico pode ser administrado 2 horas e depois novamente 10 horas após a administração do primeiro agente terapêutico. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar mais do que uma dose do primeiro agente terapêutico, entre as administrações do segundo agente terapêutico. É importante notar que é preferível que os efeitos terapêuticos de cada ingrediente activo se sobreponham durante pelo menos uma porção da duração de cada agente terapêutico de modo a que o efeito terapêutico global da terapia de combinação seja atribuível, em parte, aos efeitos combinados ou sinérgicos da terapia de combinação. A dosagem dos agentes ativos estará geralmente dependente de uma série de fatores, incluindo as características farmacodinâmicas de cada agente da combinação, modo e via de administração do(s) agente (s) activo (s), da saúde do 77 paciente a ser tratado, da extensão de tratamento desejada, da natureza e do tipo de terapia concorrente, se existir, e da frequência de tratamento e da natureza do efeito desejado. Em geral, as gamas de dosagem dos agentes ativos, muitas vezes estão na gama de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, para um adulto normal com um peso corporal de cerca de 7 0 kg, uma dosagem na gama de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal é tipicamente preferida. No entanto, alguma variação nesta gama de dosagem geral, pode ser necessária, dependendo da idade e peso do indivíduo a ser tratado, da via de administração pretendida, do agente especifico a ser administrado e outros semelhantes. Uma vez que dois ou mais agentes ativos diferentes estão a ser usados em conjunto numa terapia de combinação, a potência de cada um dos agentes e os efeitos interativos conseguidos utilizando-os em conjunto devem ser considerados. De um modo importante, a determinação das gamas de dosagem e dosagens ideais para um mamífero em particular também está bem dentro da capacidade de um perito na arte tendo o beneficio da presente divulgação.

Em certas formas de realização, pode ser vantajoso que a combinação farmacêutica tenha uma quantidade relativamente grande do primeiro componente comparado com o segundo componente. Em determinados casos, a proporção entre o primeiro agente ativo para o segundo agente ativo é de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ou 5:1. Em certas formas de realização, pode ser preferível ter uma distribuição mais igual dos agentes farmacêuticos. Em determinados casos, a proporção entre o primeiro agente ativo para o segundo agente ativo é de 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, ou 1:4. Em certas formas de realização, pode ser 78 vantajoso que a combinação farmacêutica tenha uma quantidade relativamente qrande do sequndo componente em relação ao primeiro componente. Em determinados casos, a proporção entre o sequndo aqente ativo para o primeiro agente ativo é de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ou 5:1. É importante ressaltar que uma composição que compreende qualquer uma das combinações acima identificadas do primeiro agente terapêutico e segundo agente terapêutico pode ser administrada em doses divididas 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou mais vezes por dia, ou numa forma que irá fornecer uma taxa de libertação efetiva para atingir os resultados desejados. Numa forma de realização preferida, a forma de dosagem contém tanto o primeiro como o segundo agentes ativos. Numa forma de realização mais preferida, a forma de dosagem apenas tem de ser administrada uma vez por dia e a forma de dosagem contém, tanto o primeiro como segundo agentes ativos.

Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos pode conter de 0,1 mg a 5 g do primeiro agente terapêutico e de 0,1 mg a 5 g do segundo agente terapêutico, ambos os quais são compostos com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que varia entre cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As doses unitárias conterão, geralmente, entre cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg do primeiro agente terapêutico e de 0,5 mg a cerca de 1500 mg do segundo agente terapêutico. Numa forma de realização preferida, a dosagem compreende 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg, etc, até 1500 mg do primeiro agente terapêutico. Numa forma de realização preferida, a dosagem compreende 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 79 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg, etc, até 1500 mg do segundo agente terapêutico.

As proporções ótimas do primeiro e segundo agentes terapêuticos podem ser determinadas por meio de ensaios padrão conhecidos na arte. Por exemplo, o ensaio de fenil-p-benzoquinona pode ser utilizado para estabelecer a eficácia analgésica. O teste de contorção induzida pela fenil-pbenzoquinona em ratos (H. Blumberg et al, 1965, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766) e modificações conhecidas do mesmo são um processo padrão que pode ser utilizado para detetar e comparar a atividade analgésica de diferentes classes de medicamentos analgésicos com uma boa correlação com a atividade analgésica humana. Os dados para o rato, tal como se apresenta num isobolograma, podem ser convertidos para outras espécies em que a dose analgésica oralmente efetiva dos compostos individuais é conhecida ou pode ser estimada. O método consiste em ler a dose ED50 percentual para cada relação de dose na melhor curva de análise de regressão de ajuste do isobolograma do rato, multiplicando cada componente pela sua dose efetiva da espécie, e, em seguida, formando a relação da quantidade de inibidor de COX-2 e de analgésico opioide. Esta correlação básica para as propriedades analgésicas permite estimar o intervalo de eficácia humana (E.W. Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73). Assim, a aplicação de um modelo de substituição de dose equieficaz e uma análise de regressão curvilínea utilizando todos os dados para os compostos individuais e várias relações de doses para as combinações pode ser usada para estabelecer a existência de atividade analgésica inesperadamente melhorada das combinações de agentes ativos, isto é, a atividade resultante é maior do 80 que a atividade esperada da soma das atividades dos componentes individuais. A toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de doses entre os efeitos tóxico e terapêutico é o indice terapêutico e pode ser expressa como a razão LD50/ED50. São preferidos os compostos que exibem índices terapêuticos grandes. Os dados obtidos a partir destes ensaios de cultura celular e estudos em animais podem ser utilizados na formulação de uma gama de dosagem para utilização em seres humanos. A dosagem de tais compostos situa-se preferencialmente dentro de uma gama de concentrações em circulação que inclui a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta gama dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada. Para qualquer composto usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma gama de concentração no plasma em circulação que inclui a IC50 (isto é, a concentração do composto teste que atinge uma inibição semi-máxima de produção à TA a partir de células infetadas em comparação com o controlo não tratado, tal como determinado em cultura celular. Tal informação pode ser utilizada para determinar com maior precisão as doses úteis em seres humanos. Níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). 81

Em certas formas de realização, a sinergia exibida entre o segundo agente terapêutico e o primeiro agente terapêutico é tal que a dose do primeiro agente terapêutico seria subterapêutica se administrada sem a dose do segundo agente terapêutico. Alternativamente, a sinergia exibida entre o segundo agente terapêutico e o primeiro agente terapêutico é tal que a dose do segundo agente terapêutico seria subterapêutica se administrada sem a dose do primeiro agente terapêutico.

Os termos "aumento" ou "aumentar" referem-se à combinação em que um dos compostos aumenta ou melhora os efeitos 82 terapêuticos de um outro composto ou compostos administrados a um paciente. Em alguns casos, o aumento pode resultar na melhoria da eficácia, tolerabilidade, ou segurança, ou qualquer combinação das mesmas, de um tratamento em particular.

Em certas formas de realização preferidas, a invenção é dirigida, em parte, a combinações sinérgicas do primeiro agente terapêutico numa quantidade suficiente para obter um efeito terapêutico em conjunto com um segundo agente terapêutico. Por exemplo, em certas formas de realização um efeito terapêutico é alcançado que é pelo menos cerca de 2 (ou, pelo menos, cerca de 4, 6, 8, ou 10) vezes maior do 83 que o obtido com a dose do primeiro agente terapêutico sozinho. Em certas formas de realização, a combinação sinergética proporciona um efeito terapêutico que é até cerca de 20, 30 ou 40 vezes maior do que o obtido com a dose de primeiro agente terapêutico sozinho. Nessas formas de realização, as combinações sinergéticas exibem o que é referido aqui como uma "sinergia de uma via aparente", significando que a dose de segundo agente terapêutico potência de forma sinérgica o efeito do primeiro agente terapêutico, mas a dose de primeiro agente terapêutico não parece potenciar significativamente o efeito do segundo agente terapêutico.

Em certas formas de realização, a combinação de agentes ativos exibe sinergia de dois sentidos, o que significa que o segundo agente terapêutico potência o efeito do primeiro agente terapêutico, e que o primeiro agente terapêutico potência o efeito do segundo agente terapêutico. Assim, outras formas de realização da invenção referem-se a combinações de um segundo agente terapêutico e um primeiro agente terapêutico em que a dose de cada fármaco é reduzida devido à sinergia entre os fármacos, e o efeito terapêutico derivado a partir da combinação de fármacos em doses reduzidas é melhorado. A sinergia de dois sentidos não é sempre facilmente evidente nas doses atuais devido à relação de potência do primeiro agente terapêutico para o com o segundo agente terapêutico. Por exemplo, na sinergia de dois sentidos pode ser difícil detetar quando um agente terapêutico exibe maior potência terapêutica em relação a outro agente terapêutico.

Os efeitos sinergéticos da terapia de combinação podem ser avaliados por testes de atividade biológica. Por exemplo, 84 os agentes terapêuticos são misturados em proporções molares concebidas para dar efeitos terapêuticos aproximadamente equipotentes com base nos valores de EC90. Em seguida, três razões molares diferentes são utilizadas para cada combinação para permitir a variabilidade nas estimativas de potência relativa. Estas razões molares são mantidas ao longo da série de diluição. As monoterapias correspondentes também são avaliadas em paralelo com os tratamentos de combinação, utilizando o formato de ensaio padrão primário. Uma comparação do efeito terapêutico do tratamento de combinação com o efeito terapêutico da monoterapia dá uma medida do efeito sinérgico. Mais detalhes sobre a criação de análises de combinação podem ser encontrados em BE Korba (1996) Antiviral Res. 29:49. A análise de sinergia, aditividade, ou antagonismo pode ser determinada por meio de análise dos dados acima mencionados, utilizando o programa CalcuSyn™ (Biosoft, Inc.). Este programa avalia as interações medicamentosas com o uso do método amplamente aceite de Chou e Talalay combinado com uma avaliação estatística utilizando o pacote estatístico Monte Cario. Os dados são apresentados em vários formatos diferentes, incluindo o efeito de mediana e parcelas de dose de efeitos, isobologramas e lotes de índice de combinação [Cl] com desvios-padrão. Para esta última análise, um Cl superior a 1,0 indica antagonismo e um Cl inferior a 1,0 indica sinergia.

As composições da invenção apresentam a oportunidade para a obtenção de benefícios a partir de casos moderados a graves da doença. Devido aos efeitos sinérgicos e/ou aditivos fornecidos pela combinação inventiva do primeiro e segundo agentes terapêuticos, pode ser possível utilizar doses reduzidas de cada um dos agentes terapêuticos. Ao usar 85 menores quantidades de outras ou ambas as drogas, os efeitos secundários associados com cada uma podem ser reduzidos em número e grau. Além disso, a combinação da invenção evita efeitos secundários aos quais alguns pacientes são particularmente sensíveis.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima 86 mencionada, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; um inibidor da reabsorção de serotonina; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um 87 seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente 88 em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 89

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, 90 alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que a referida anomalia 91 do sono é dificuldade em adormecer, dificuldade em manter o sono ou acordar muito cedo.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 92

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 93 solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que a referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu 94 solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito ao método mencionado em cima, em que a referida insónia é insónia transitória.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito ao método mencionado em cima, em que a referida insónia é insónia a curto prazo.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito ao método mencionado em cima, em que a referida insónia é insónia crónica.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, 95 escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, 96 compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com o método acima mencionado, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, 97 paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito ao método mencionado em cima, em que a referida depressão é um distúrbio de depressão profunda.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para o aumento da terapia com antidepressivos num paciente que compreende a administração a um paciente com essa necessidade, submetida a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para induzir um efeito economizador de dose num paciente 98 submetido a tratamento com um antidepressivo, que compreende a administração ao paciente com essa necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para reduzir a reincidência da depressão num pacientes que recebeu tratamento com antidepressivos, incluindo a administração ao paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que a eszopiclona é administrada cronicamente ou a longo prazo.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a tolerabilidade da terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão, compreendendo a administração a um paciente com essa necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere- se ao método acima mencionado, em que o antidepressivo é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina , femoxetina, indaplina, alaprolclato, 99 cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que o antidepressivo é desipramina, maprotilina, lofepramina, reboxetina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, (S,S)hidroxibupropiona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que o antidepressivo é bupropiona, venlafaxina, desmetilvenlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que a desmetilvenlafaxina é desmetilvenlafaxina racémica, (+)-desmetilvenlafaxina, ou (-)-desmetilvenlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, compreendendo um agente sedativo e um antidepressivo, em que o antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, incluindo, sem limitação, inibidores seletivos de reabsorção de serotonina, e o agente sedativo é eszopiclona. Em outras formas de realização, o antidepressivo é citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu 100 sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que compreende um agente sedativo e um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, r duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com a composição farmacêutica acima mencionada, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que compreende um agente sedativo e um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 101

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que compreende um agente sedativo e um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, compreendendo eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, consistindo essencialmente de um agente sedativo, um inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é iseszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, clominpramina, alaprolclato, cericlamina, duloxetina, milnacipran, femoxetina, escitalopram, paroxetina, indaplina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. a presente invenção farmacêutica acima agente sedativo é

Em certas formas de realização, relaciona-se com a composição mencionada, em que o referido 102 eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, consistindo essencialmente de um agente sedativo, um inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, consistindo essencialmente de um agente sedativo, um inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 103

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que consiste essencialmente de eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da 104 reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma 105 quantidade terapeuticamente eficaz de bupropiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um 106 seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma anomalia do sono, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 107 107 cocristal; e uma bupropiona ou um seu solvato, clatrato, menos um veiculo solvato, clatrato, polimorfo, ou quantidade terapeuticamente eficaz de sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, ou cocristal e pelo farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos métodos acima mencionados, em que o referido distúrbio do sono é dificuldade em adormecer, dificuldade em manter o sono ou acordar muito cedo.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de 108 serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em 109 necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de bupropiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, 110 clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de insónia, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em 111 necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona 112 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de bupropiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente 113 aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, 114 clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de fluoxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente que sofre de depressão, compreendendo o passo de coadministrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de bupropiona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para o aumento da terapia com antidepressivos num paciente que compreende a administração a um paciente com essa necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu 115 sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para induzir um efeito economizador de doses num paciente submetido a terapia antidepressiva, que compreende o passo de administração a um paciente com essa necessidade, submetido e terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para induzir um efeito economizador de dose num paciente submetido a tratamento com um antidepressivo, que compreende a administração ao paciente com essa necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para reduzir a reincidência da depressão num paciente que recebeu tratamento com antidepressivos, que compreende o 116 passo de administração a um paciente com essa necessidade, em terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para reduzir a reincidência da depressão num pacientes que recebeu tratamento com antidepressivos, incluindo a administração ao paciente com necessidade do mesmo, em terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a eficácia da terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão, que compreende o passo de administração a um paciente com essa necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a tolerabilidade da terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão, compreendendo a administração a um paciente com essa 117 necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a tolerabilidade à terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão, que compreende o passo de administração a um paciente com essa necessidade, submetido a terapia antidepressiva, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos métodos acima mencionados, em que o antidepressivo é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 118

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos métodos acima mencionados, em que o antidepressivo é desipramina, maprotilina, lofepramina, reboxetina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, (S,S)hidroxibupropiona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, sertralina, alaprolclato, o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, clominpramina, femoxetina, indaplina, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia do sono.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a 119 utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia do sono.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia de sono.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia de sono.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 120

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que a referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a 121 utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia do sono.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um aqente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido aqente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia do sono.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia de sono.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de 122 serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma anomalia de sono.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que a referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu 123 solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos usos acima mencionados, em que a referida anomalia do sono é dificuldade em adormecer, dificuldade em manter o sono ou acordar muito cedo.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, sertralina, alaprolclato, o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, clominpramina, femoxetina, indaplina, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, 124 ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, ou paroxetina, ou um seu sal 125 farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, , duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal 126 farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade 127 terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da insónia.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que a 128 referida fluoxetina é o cloridrato de fluoxetina, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito aos usos mencionados em cima, em que a referida insónia é insónia transitória.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito aos usos mencionados em cima, em que a referida insónia é insónia a curto prazo.

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito aos usos mencionados em cima, em que a referida insónia é insónia crónica.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é 0 citalopram, , duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão. 129

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, 130 ou cocristal, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um 131 veículo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é o citalopram, , duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente sedativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção de serotonina e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e o referido inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; na forma de uma preparação combinada para a utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente 132 aceitável; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a produtos para conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de eszopiclona, ou um seu sal, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal; e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento da depressão.

Em certas formas de realização, a presente invenção relaciona-se com os usos acima mencionados, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina, paroxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 133

Em certas formas de realização, a presente invenção diz respeito aos usos mencionados em cima, em que a referida depressão é um distúrbio de depressão profunda.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para o aumento da terapia com antidepressivos num doente submetido a terapia com antidepressivos, em que o referido agente 134 sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para o aumento da terapia com antidepressivos num doente submetido a terapia com antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para induzir um efeito economizador de doses num doente submetido a terapia com um antidepressivo; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para a redução da reincidência da depressão num doente submetido a 135 terapia com antidepressivos; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos usos acima mencionados, em que a eszopiclona é administrada cronicamente ou a longo prazo.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para melhorar a eficácia da terapia com antidepressivos num doente que sofre de depressão; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para melhorar a tolerabilidade à terapia com antidepressivos num doente que sofre de depressão; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos usos acima mencionados, em que o antidepressivo é o citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, ifoxetina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal. 136

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos usos acima mencionados, em que o antidepressivo é desipramina, maprotilina, lofepramina, reboxetina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, (S,S)hidroxibupropiona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos usos acima mencionados, em que o antidepressivo é bupropiona, venlafaxina, desmetilvenlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos usos acima mencionados, em que a desmetilvenlafaxina é desmetilvenlafaxina racémica, (+)-desmetilvenlafaxina, ou (-)-desmetilvenlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

Formas de Dosagem de terapia de combinação de libertação imediata/sustentada A terapia de combinação pode ser formulada numa forma de dosagem de libertação imediata ou numa forma de dosagem de libertação sustentada. Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se a formas de dosagem de libertação imediata do primeiro e segundo agentes terapêuticos. Uma forma de dosagem de libertação imediata pode ser formulada como um comprimido ou multiparticulado que pode ser encapsulado. Outras formas de dosagem de libertação imediata conhecidas na técnica podem ser empregues. Em certas formas de realização, a combinação de agentes terapêuticos pode ser formulada para proporcionar 137 uma duração aumentada (libertação sustentada) de ação terapêutica. Estas formulações, com doses diárias comparáveis de droga de libertação imediata convencional, são frequentemente associadas a uma menor incidência ou gravidade das reações adversas a medicamentos; e também podem ser administradas numa dose diária inferior do que a medicação oral convencional, enquanto se mantém uma atividade terapêutica.

Em certas formas de realização, a terapia de combinação pode ser formulada para distribuir os agentes terapêuticos ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Em certas formas de realização, os primeiro e segundo agentes terapêuticos são administrados por meio de uma forma de dosagem sólida oral que inclui um veiculo de libertação sustentada que causa a libertação sustentada do primeiro agente terapêutico, ou tanto o primeiro agente terapêutico como o segundo agente terapêutico, quando os contactos de forma de dosagem contactam com o fluido gastrointestinal. A forma de dosagem de libertação sustentada pode compreender uma pluralidade de substratos que incluem os fármacos. Os substratos podem compreender esferoides matriz ou podem compreender pérolas inertes farmaceuticamente aceitáveis, que são revestidas com os fármacos. As pérolas revestidas são então preferencialmente revestidas com um revestimento de libertação sustentada compreendendo o veiculo de libertação sustentada. 0 esferoide de matriz pode incluir o veiculo de libertação sustentada na própria matriz; ou a matriz pode compreender uma matriz de libertação normal contendo os fármacos, a matriz tendo um revestimento aplicado, que compreende o veiculo de libertação sustentada. Noutras formas de realização, a forma de dosagem oral sólida compreende um núcleo de comprimido 138 contendo os fármacos dentro de uma matriz de libertação normal, em que o núcleo do comprimido é revestido com um revestimento de libertação sustentada compreendendo o veiculo de libertação sustentada. Noutras formas de realização, o comprimido contém os fármacos dentro de uma matriz de libertação sustentada compreendendo o veiculo de libertação sustentada. Em formas de realização adicionais, o comprimido contém o primeiro agente terapêutico numa matriz de libertação sustentada e o segundo agente terapêutico revestido no comprimido, como uma camada de libertação imediata. 0 termo "libertação sustentada" é definido para os fins da presente invenção como a libertação do agente terapêutico a partir da formulação a uma velocidade tal que as concentrações (niveis) no sangue (por exemplo, no plasma) são mantidas dentro do intervalo terapêutico (acima da concentração analgésica mínima eficaz ou "MEAC") mas abaixo dos níveis tóxicos ao longo de um período de tempo de cerca de 12 horas ou mais. 0 primeiro e segundo agentes terapêuticos podem ser formulados na forma de uma formulação oral de libertação controlada ou sustentada em qualquer comprimido adequado, comprimido revestido ou formulação multiparticular conhecidos dos peritos na arte. A forma de dosagem de libertação sustentada pode incluir, opcionalmente, um veículo de libertação sustentada que é incorporado numa matriz em conjunto com os agentes ativos, ou que é aplicado como um revestimento de libertação sustentada. A forma de dosagem de libertação sustentada pode incluir o primeiro agente terapêutico em forma de libertação 139 sustentada e o segundo agente terapêutico, sob a forma de libertação sustentada ou numa forma de libertação imediata. 0 primeiro agente terapêutico pode ser incorporado na matriz de libertação sustentada em conjunto com o segundo agente terapêutico; incorporado no revestimento de libertação sustentada; incorporado como uma camada de libertação sustentada ou uma camada separada de libertação imediata separada; ou pode ser incorporado como um pó, granulação, etc., numa cápsula de gelatina com os substratos da presente invenção. Alternativamente, a forma de dosagem de libertação sustentada pode ter o primeiro agente terapêutico sob a forma de libertação sustentada e o segundo agente terapêutico, sob a forma de libertação sustentada ou forma de libertação imediata.

Uma forma de dosagem oral de acordo com a invenção pode ser fornecida como, por exemplo, grânulos, esferoides, pérolas, péletes (adiante designados por "multipartícuias") e/ou partículas. Uma quantidade de multipartículas, que é eficaz para proporcionar a dose desejada de agentes terapêuticos ao longo do tempo pode ser colocada numa cápsula ou pode ser incorporada em qualquer outra forma sólida oral apropriada. Em certas formas de realização da presente invenção, a forma de dosagem de libertação sustentada compreende partículas contendo ou compreendendo o ingrediente ativo, em que as partículas têm diâmetro de cerca de 0,1 mm a cerca de 2,5 mm, de preferência de cerca de 0,5 mm a cerca de 2 mm.

Em certas formas de realização, as partículas compreendem matrizes de libertação normal que contêm o primeiro agente terapêutico com o segundo agente terapêutico. Estas partículas são então revestidas com o veículo de libertação 140 sustentada em formas de realização em que o primeiro agente terapêutico é libertado imediatamente, o primeiro agente terapêutico pode ser incluído em partículas separadas de matriz de libertação normal ou pode ser coadministrado numa composição diferente de libertação imediata que é tanto envolta dentro de uma cápsula de gelatina ou administrada separadamente. Noutras formas de realização, as partículas compreendem pérolas inertes que são revestidas com o segundo agente terapêutico com os primeiros agentes terapêuticos. Depois disso, um revestimento compreendendo o veículo de libertação controlada é aplicado sobre as esferas como um sobre-revestimento.

As partículas são preferencialmente revestidas por uma película com um material que permite a libertação dos agentes ativos a uma taxa sustentada num meio aquoso. O revestimento em película é escolhido de modo a atingir, em combinação com as outras propriedades estabelecidas, uma taxa de libertação in vitro desejada. As formulações de revestimento de libertação sustentada da presente invenção devem ser capazes de produzir uma película forte, continua que é lisa e elegante, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos de revestimento, não-tóxicos, inertes e não aderentes.

Revestimentos

As formas de dosagem da presente invenção podem, opcionalmente, ser revestidas com um ou mais materiais apropriados para a regulação da libertação ou para a proteção da formulação. Numa forma de realização, os revestimentos são proporcionados para permitir, quer a libertação dependente do pH ou independente do pH, por exemplo, quando expostos ao fluido gastrointestinal. Um 141 revestimento dependente do pH serve para libertar o primeiro agente ativo, segundo agente ativo, ou ambos, nas áreas desejadas do trato gastrointestinal (GI), por exemplo, o estômago ou intestino delgado, de tal modo que um perfil de absorção é fornecido que é capaz de proporcionar, pelo menos, cerca de doze horas e de preferência até vinte e quatro horas de beneficio terapêutico a um paciente. Quando um revestimento independente do pH é desejado, o revestimento é concebido para alcançar uma libertação ótima, independentemente das alterações de pH no fluido ambiental, por exemplo, o trato GI. É também possivel formular composições que libertem uma porção da dose numa área desejada do trato GI, por exemplo, o estômago, e libertem o restante da dose noutra área do trato GI, por exemplo, o intestino delgado. Em certas formas de realização, o primeiro agente terapêutico é libertado numa zona do trato GI e o segundo agente terapêutico é libertado numa segunda área do trato GI. Em certas formas de realização, os primeiro e segundo agentes terapêuticos são libertados em quantidades quase iguais, no mesmo local no trato GI.

As formulações de acordo com a invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH para obter formulações, também podem conferir um efeito de ação de repetição, em que o fármaco não protegido é revestido sobre o revestimento entérico e é libertado no estômago, enquanto que o restante, sendo protegido pelo revestimento entérico, é libertado na parte inferior do trato gastrointestinal. Os revestimentos dependentes do pH que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem goma-laca, ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e 142 copolímeros de éster de ácido metacrílico, zeína e semelhantes. Assim, um aspeto da presente invenção refere-se a uma formulação em que o primeiro agente terapêutico é revestido sobre o revestimento entérico e libertado no estômago, enquanto que o segundo agente terapêutico é protegido pelo revestimento entérico e é libertado na parte inferior do trato GI. Alternativamente, um aspeto da presente invenção refere-se a uma formulação em que o segundo agente terapêutico é revestido sobre o revestimento entérico e libertado no estômago, enquanto que o primeiro agente terapêutico é protegido pelo revestimento entérico e é libertado na parte inferior do trato GI.

Em certas formas de realização preferidas, o substrato (por exemplo, grânulo de núcleo de comprimido, partícula da matriz) contendo o primeiro agente terapêutico (com ou sem o segundo agente terapêutico) está revestido com um material hidrofóbico selecionado entre (i) uma alquilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) suas misturas. 0 revestimento pode ser aplicado sob a forma de uma solução orgânica ou aquosa ou dispersão. 0 revestimento pode ser aplicado para obter um ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 25% do substrato, a fim de obter um perfil de libertação sustentada desejado. Em alternativa, a invenção refere-se a casos em que o substrato (por exemplo, grânulo de núcleo de comprimido, partícula da matriz) contendo o segundo agente terapêutico (com ou sem o primeiro agente terapêutico) está revestido com um material hidrofóbico. Tais formulações são descritas, por exemplo, em detalhe nas Patentes nos EUA n° n° 5,273,760 e 5,286,493. Outros exemplos de formulações de libertação sustentada e revestimentos que podem ser utilizados de acordo com a 143 presente invenção incluem as Patentes nos EUA n° 5,324,351; 5,356,467, e 5,472,712.

Polímeros de alquilcelulose

Os materiais e polímeros celulósicos, incluindo alquilceluloses, proporcionam materiais hidrofóbicos bem adequados para o revestimento de formulações de acordo com a invenção. Simplesmente a título de exemplo, um polímero de alquilcelulose preferido é etilcelulose, embora o artesão apreciará que outros polímeros de celulose e/ou alquilcelulose podem ser facilmente utilizados, isoladamente ou em qualquer combinação, como a totalidade ou parte de um revestimento hidrofóbico.

Uma dispersão aquosa comercialmente disponível de etilcelulose é Aquacoat® (FMC Corp, Filadélfia, Pa., EUA) . A Aquacoat® é preparada por dissolução da etilcelulose num solvente orgânico imiscível em água e em seguida emulsionando o mesmo em água, na presença de um agente tensioativo e de um estabilizador. Após homogeneização para gerar gotículas em submicrómetros, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para formar um pseudo-látex. 0 plastificante não é incorporado no pseudo-látex durante a fase de fabrico. Assim, antes de utilizar o mesmo como um revestimento, é necessário misturar intimamente a Aquacoat® com um plastificante adequado antes de usar.

Outra dispersão aquosa de etilcelulose está comercialmente disponível como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pa., EUA) . Este produto é preparado por incorporação do plastificante na dispersão durante o método de fabrico. Uma massa fundida quente de um polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), e estabilizador (ácido oleico) é 144 preparada como uma mistura homogénea, que é então diluída com uma solução alcalina para se obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada diretamente nos substratos.

Polímeros acrílicos

Noutras formas de realização preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico compreendendo o revestimento de libertação controlada é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo mas não limitado a copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anidrido de ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo.

Em certas formas de realização preferidas, o polímero acrilico é compreendido por um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na arte, e são copolímeros de ésteres de ácido acrílico e ácido metacrílico com um baixo teor de grupos de amónio quaternário. A fim de obter um perfil de dissolução desejável, pode ser necessário incorporar um revestimento de dois ou mais copolímeros de metacrilato de amónio com diferentes propriedades fisicas, tais como diferentes relações molares dos grupos de amónio quaternário para com os ésteres (met)acrílicos neutros.

Certos polímeros de ácido metacrílico do tipo éster são úteis para a preparação de revestimentos dependentes do pH 145 que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção. Por exemplo, há uma família de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo e outros ésteres metacrilicos neutros, também conhecidos como copolímero de ácido metacrílico ou metacrilatos poliméricos, disponíveis comercialmente como Eudragit® de Rohm Tech, Inc. Há vários tipos diferentes de Eudragit ®. Por exemplo, Eudragit® E é um exemplo de um copolímero de ácido metacrílico que incha e se dissolve em meio ácido. 0 Eudragit® L é um copolímero de ácido metacrílico que não incha a cerca de um pH <5,7 e é solúvel a cerca de um pH> 6. 0 Eudragit® S não incha a cerca de um pH <6,5 e é solúvel a cerca de um pH> 7. 0 Eudragit® RL e Eudragit® RS são expansíveis em água, e a quantidade de água absorvida por estes polímeros é dependente do pH, no entanto, formas de dosagem revestidas com Eudragit® RL e RS são independentes do pH.

Em certas formas de realização preferidas, o revestimento acrílico compreende uma mistura de duas lacas de resina acrílica comercialmente disponíveis pela Rohm Pharma sob os nomes comerciais Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. 0 Eudragit® RL30D e o Eudragit® RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrilicos com um baixo teor de grupos de amónio quaternários, a proporção molar dos grupos de amónio para com os restantes ésteres (met)acrílicos neutros sendo de 1:20 no Eudragit® RL30D e de 1:40 no Eudragit® RS30D. O peso molecular médio é de cerca de 150.000. As designações de código RL (alta permeabilidade) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade destes agentes. As misturas Eudragit® RL/RS são insolúveis em água e em fluidos digestivos. No entanto, os revestimentos formados a partir 146 das mesmas são incháveis e permeáveis em soluções aquosas e fluidos digestivos.

As dispersões Eudragit® RL/RS da presente invenção podem ser misturadas em conjunto em qualquer proporção desejada a fim de se obter em última instância uma formulação de libertação sustentada tendo um perfil de dissolução desejável. As formulações de libertação sustentada desejáveis podem ser obtidas, por exemplo, a partir de um revestimento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL e 50% de Eudragit® RS, e 10% de Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS. Naturalmente, um perito na arte reconhecerá que outros polímeros acrílicos podem também ser utilizados, tais como, por exemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

Em formas de realização da presente invenção, onde o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico, a inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dispersão aquosa de material hidrofóbico irá melhorar ainda mais as propriedades físicas do revestimento de libertação sustentada. Por exemplo, uma vez que a etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente alta e não forma películas flexíveis sob condições de revestimento normais, é preferível incorporar um plastificante num revestimento de etilcelulose contendo revestimento de libertação sustentada antes de utilizar o mesmo como material de revestimento. Geralmente, a quantidade de plastificante incluída numa solução de revestimento é baseada na concentração do formador de película, por exemplo, mais frequentemente de cerca de 1 a cerca de 50 por cento em peso do formador da película. A concentração do plastificante, contudo, só pode ser 147 determinada adequadamente após experimentação cuidadosa com a solução de revestimento particular e o método de aplicação.

Exemplos de plastificantes adequados para a etilcelulose incluem plastificantes insolúveis em água tais como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de rícino, etc) possam ser usados. 0 citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.

Exemplos de plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico tais como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, e possivelmente 1,2-propilenoglicol. Outros plastificantes que provaram ser adequados para aumentar a elasticidade das películas formadas a partir de películas acrílicas tais como soluções de laca Eudragit® RL/RS incluem polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietilo, óleo de rícino, e triacetina. 0 citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.

Foi ainda descoberto que a adição de uma pequena quantidade de talco reduz a tendência da dispersão aquosa em aderir durante o processamento, e atua como um agente de polimento. 148 Métodos para a Preparação de grânulos revestidos Quando a dispersão aquosa de material hidrofóbico é utilizada para revestir os grânulos farmacêuticos inertes, tais como grânulos nu pariel 18/20, uma pluralidade de grânulos estabilizados resultantes de libertação controlada sólida pode em seguida ser colocada numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose efetiva de libertação controlada quando ingerida e contactada por um fluido ambiental, por exemplo, fluido gástrico ou meios de dissolução.

As formulações de grânulos estabilizados de libertação controlada da presente invenção libertam lentamente o agente terapeuticamente ativo, por exemplo, quando ingerido e exposto aos fluidos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. O perfil de libertação controlada das formulações da invenção pode ser alterado, por exemplo, variando a quantidade de revestimento com a dispersão aquosa de material hidrofóbico, alterando a maneira em que o plastificante é adicionado à dispersão aquosa de material hidrofóbico, variando a quantidade de plastificante relativamente ao material hidrofóbico, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o método de fabrico, etc. O perfil de dissolução do produto final pode também ser modificado, por exemplo, aumentando ou diminuindo a espessura do revestimento retardante.

Os esferoides ou grânulos revestidos com um agente terapeuticamente ativo são preparados, por exemplo, dissolvendo o agente terapeuticamente ativo em água e depois pulverizando a solução sobre um substrato, por exemplo, grânulos nu pariel 18/20, usando um dispositivo de Wurster. Opcionalmente, os ingredientes adicionais são 149 também adicionados antes do revestimento dos grânulos de modo a auxiliar a ligação de agentes ativos aos grânulos, e/ou para colorir a solução, etc. Por exemplo, um produto que inclui hidroxipropilmetilcelulose, etc., com ou sem corante (por exemplo, Opadry®, comercialmente disponível pela Colorcon, Inc.) pode ser adicionado à solução e a solução misturada (por exemplo, durante cerca de 1 hora) antes da aplicação do mesmo sobre os grânulos. 0 substrato revestido resultante, neste exemplo, os grânulos, pode então ser opcionalmente revestido com um agente de barreira, para separar o agente terapeuticamente activo do revestimento hidrofóbico de libertação controlada. Um exemplo de um agente de barreira adequado é um que compreende hidroxipropilmetilcelulose. No entanto, pode ser utilizado qualquer formador de película conhecido na arte. É preferível que o agente de barreira não afete a taxa de dissolução do produto final.

Os grânulos podem então ser revestidos com uma dispersão aquosa do material hidrofóbico. A dispersão aquosa de material hidrofóbico inclui ainda, preferencialmente, uma quantidade eficaz de plastificante, por exemplo, citrato de trietilo. Dispersões aquosas pré-formuladas de etilcelulose, tais como Aquacoat® ou Surelease®, podem ser utilizadas. Se for utilizada a Surelease®, não é necessário adicionar separadamente um plastificante. Em alternativa, as dispersões aquosas pré-formuladas de polímeros acrílicos tais como Eudragit® podem ser utilizadas.

As soluções de revestimento da presente invenção contêm preferencialmente, em adição ao formador de película, plastificante e sistema de solvente (isto é, água), e um corante para proporcionar elegância e distinção do produto. 150 A cor pode ser adicionada à solução do agente terapeuticamente ativo, em vez de, ou adicionalmente à dispersão aquosa de material hidrofóbico. Por exemplo, a cor é adicionada a Aquacoat® através da utilização de álcool ou dispersões de cor com base em propilenoglicol, lacas de alumínio moído moídas e opacificantes tal como o dióxido de titânio, adicionando cor com corte à solução de polímero solúvel em água e, em seguida, utilizando baixo cisalhamento para o Aquacoat® plastificado. Alternativamente, pode ser utilizado qualquer método adequado de proporcionar cor às formulações da presente invenção. Os ingredientes adequados para proporcionar cor à formulação, quando uma dispersão aquosa de um polímero acrílico é utilizada, incluem dióxido de titânio e pigmentos de cor, tais como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos pode, no entanto, aumentar o efeito retardante do revestimento. A dispersão aquosa plastificada do material hidrofóbico pode ser aplicada no substrato compreendendo o agente terapeuticamente ativo por aspersão utilizando qualquer equipamento de pulverização adequado conhecido na arte. Num método preferido, um sistema de leito fluidizado Wurster é utilizado, no qual um jato de ar, injetado por baixo, fluidifica o material do núcleo e efetua a secagem enquanto o revestimento de polímero acrílico é pulverizado. Uma quantidade suficiente da dispersão aquosa de material hidrofóbico, para obter uma libertação controlada predeterminada do referido agente terapeuticamente ativo quando o referido substrato revestido é exposto a soluções aquosas, por exemplo, fluido gástrico, é aplicado preferencialmente, tendo em conta as características físicas do agente terapeuticamente ativo, o modo de 151 incorporação do plastificante, etc.. Depois de se revestir com o material hidrofóbico, um outro revestimento de um formador de película, tal como Opadry®, é opcionalmente aplicado aos grânulos. Este revestimento é proporcionado, se de todo, de modo a reduzir substancialmente a aglomeração dos grânulos. A libertação do agente terapeuticamente ativo a partir da formulação de libertação controlada da presente invenção pode ser ainda influenciada, ou seja, ajustada a uma taxa desejada, pela adição de um ou mais agentes modificadores da libertação, ou proporcionando uma ou mais passagens através do revestimento. A proporção de material hidrofóbico para o material solúvel em água é determinada por, entre outros fatores, taxa de libertação necessária e as caracteristicas de solubilidade dos materiais selecionados.

Os agentes de modificação da libertação que funcionam como formadores de poros podem ser inorgânicos ou orgânicos, e incluem materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados do revestimento no ambiente de utilização. Os formadores de poros podem compreender um ou mais materiais hidrofílicos, tais como hidroxipropilmetilcelulose.

Os revestimentos de libertação sustentada da presente invenção também podem incluir agentes promotores de erosão, tais como amido e gomas.

Os revestimentos de libertação sustentada da presente invenção também podem incluir materiais úteis para produzir lâminas microporosas no ambiente de utilização, tais como policarbonatos constituídos por poliésteres lineares de 152 ácido carbónico em que os grupos de carbonato ocorreram de novo na cadeia do polímero. 0 agente modificador de libertação pode também compreender um polímero semipermeável.

Em certas formas de realização preferidas, o agente modificador de libertação é selecionado de entre hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos de metal e misturas de qualquer um dos precedentes.

Os revestimentos de libertação sustentada da presente invenção podem também incluir um meio de saída compreendendo pelo menos uma passagem, orifício, ou semelhante. A passagem pode ser formada por métodos como os descritos nas patentes nos EUA n° 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; e 4,088,864. A passagem pode ter qualquer forma, tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular, etc..

Formulações de grânulos de matriz

Noutras formas de realização da presente invenção, a formulação de libertação controlada é obtida através de uma matriz com um revestimento de libertação controlada como definido acima. A presente invenção também pode utilizar uma matriz de libertação controlada que produz taxas de dissolução in vitro do agente ativo dentro dos intervalos preferidos e que liberta o agente ativo de uma forma dependente do pH ou independente do pH. Os materiais apropriados para inclusão numa matriz de libertação controlada dependerá do método utilizado para formar a matriz. 153

Por exemplo, uma matriz, para além do primeiro agente ativo e (opcionalmente) do segundo agente ativo pode incluir: (1) materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteínas; a lista não pretende ser exclusiva e qualquer material hidrofóbico ou material hidrofílico farmaceuticamente aceitável, que seja capaz de conferir libertação controlada do agente ativo e que se funda (ou amoleça na medida necessária para ser extrudido), pode ser utilizado de acordo com a presente invenção. (2) hidrocarbonetos digestíveis, de cadeia longa (C5-C50, especialmente C12-C40) , substituídos ou não substituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos e ceras minerais e vegetais e álcool de estearilo; e polialquilenoglicóis. 0 material hidrofóbico preferencialmente é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilceluloses, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, goma-laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, ou suas misturas. Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo mas não limitado a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico) (anidrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido de ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Noutras formas de realização o 154 material hidrofóbico é selecionado a partir de materiais tais como hidroxialquilceluloses tais como hidroximetilcelulose e misturas dos anteriores.

Materiais hidrofóbicos preferidos são solúveis em água, com mais ou menos tendências hidrofilicas e/ou hidrofóbicas pronunciadas. Preferencialmente, os materiais hidrofóbicos úteis na presente invenção têm um ponto de fusão de cerca de 30 a cerca de 200 °C, de preferência a partir de cerca de 45 a cerca de 90 °C. Especificamente, o material hidrofóbico pode compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (tais como álcool de laurilo, miristilo, estearilo, cetilo ou de preferência de cetoestearilo), ácidos gordos, incluindo mas não se limitando a ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono-, di-, e triglicéridos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearilico e materiais hidrofóbicos e hidrofilicos com estruturas de hidrocarboneto. As ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelha, glicocera, cera de rícino e cera de carnaúba. Para os fins da presente invenção, uma substância semelhante à cera é definida como qualquer material que é normalmente sólido à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão de cerca de 30 a cerca de 100 °C.

Os materiais hidrofóbicos apropriados que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem hidrocarbonetos digeríveis, de cadeia longa (Cs-Cso, especialmente C12-C40) , substituídos ou não substituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras naturais e sintéticas. Os hidrocarbonetos com um ponto de fusão de entre 25 e 90 °C são preferidos. Dos 155 materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, os álcoois gordos (alifáticos) são preferidos em certas formas de realização. A forma de dosagem oral pode conter até 60% (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto digerível, de cadeia longa.

Em certos casos, uma combinação de dois ou mais materiais hidrofóbicos está incluída nas formulações da matriz. Se um material hidrofóbico adicional for incluído, este pode ser selecionado a partir de ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos, e misturas dos mesmos. Exemplos incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico. Esta lista não pretende ser exclusiva.

Uma matriz particular adequada, compreende pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água, pelo menos um álcool alifático de C12-C36, de preferência C14-C22, e eventualmente, pelo menos um polialquileno-glicol. A pelo menos uma hidroxialquil-celulose é preferencialmente uma hidroxi(Ci a Ce) alquilcelulose, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente, hidroxietilcelulose. A quantidade da pelo menos uma hidroxialquilcelulose na presente forma de dosagem oral será determinada, inter alia, pela taxa precisa de libertação desejada para o agente terapêutico. O pelo menos um álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool laurílico, álcool miristílico ou álcool estearílico. Em certas formas de realização da presente forma de dosagem oral, contudo, pelo menos um álcool alifático é álcool cetílico ou álcool cetoestearílico. A quantidade do pelo menos um álcool alifático na presente forma de dosagem oral será determinada como em cima pela taxa precisa de libertação desejada para o agente terapêutico. Vai depender 156 também do facto de pelo menos um polialquilenoglicol estar presente ou ausente da forma de dosagem oral. Na ausência do pelo menos um polialquilenoglicol, a forma de dosagem oral contém preferencialmente entre 20% e 50% (em peso) do pelo menos um álcool alifático. Quando pelo menos um polialquilenoglicol está presente na forma de dosagem oral, então o peso combinado do pelo menos um álcool alifático e do, pelo menos um polialquilenoglicol constitui, preferencialmente, entre 20% e 50% (em peso) da dosagem total.

Numa forma de realização, a relação de, por exemplo, a, pelo menos uma hidroxialquilcelulose ou resina acrílica com pelo menos um álcool alifático / polialquilenoglicol determina, numa extensão considerável, a taxa de libertação do agente ativo a partir da formulação. Uma relação da pelo menos uma hidroxialquilcelulose para o pelo menos um álcool alifático / polialquilenoglicol de entre 1:2 e 1:4 é preferida, uma proporção compreendida entre 1:3 e 1:4 sendo especialmente preferida. O pelo menos um polialquilenoglicol pode ser, por exemplo, polipropilenoglicol ou, o que é preferido, polietilenoglicol. O número do peso molecular médio do pelo menos um polialquilenoglicol está preferencialmente entre 1000 e 15.000, especialmente entre 1500 e 12.000. Uma outra matriz de libertação controlada apropriada compreenderia uma alquilcelulose (especialmente etilcelulose), um álcool alifático C12 a C36 e, eventualmente, um polialquilenoglicol. Numa outra forma de realização preferida, a matriz inclui uma combinação farmaceuticamente aceitável de pelo menos dois materiais hidrofóbicos. Em adição aos ingredientes acima, uma matriz de libertação 157 controlada pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.

Composições Farmacêuticas

Noutro aspeto, a presente invenção proporciona composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veiculoes (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tal como descrito abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou liquida, incluindo as adaptadas para as seguintes: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, os dirigidos a absorção bucal, sublingual e sistémica, pílulas grandes, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; (2) administração parentérica, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural, tal como, por exemplo, uma solução ou suspensão esterilizada, ou formulação de libertação prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, na forma de um creme, pomada, ou um emplastro de libertação controlada ou pulverização aplicada na pele; (4) via intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) via sublingual; (6) via ocular; (7) via transdérmica; (8) ou via nasal. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizada, significa a quantidade de um composto, 158 material, ou composição que compreende um composto da presente invenção que é eficaz para produzir alqum efeito terapêutico desejado pelo menos numa subpopulação de células num animal com uma razão beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregue para referir aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação beneficio/risco razoável. A expressão "veiculo farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizada significa um material, composição, ou veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento liquido ou sólido, diluente, excipiente, auxiliar de fabrico (por exemplo, lubrificante, talco, magnésio, cálcio ou estearato de zinco, ou ácido esteárico) , ou material de encapsulamento solvente, envolvido no suporte ou transporte do composto em epígrafe a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veiculoes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glucose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4 tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8 159 excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) ágar; (14) agentes tampão, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogénica; (17) solução salina isotónica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis não-tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

Tal como referido em cima, certas formas de realização dos presentes compostos podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou alquilamino, e, portanto, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", a este respeito, refere-se aos sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de preparação de formas galénicas, ou fazendo reagir separadamente um composto purificado da invenção na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando o sal formado deste modo durante purificação subsequente. Sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, 160 succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato e laurilsulfonato e semelhantes. (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sei. 66:1-19)

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da epígrafe incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amónio quaternários dos compostos, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes, e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isotiónico e semelhantes.

Noutros casos, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais acídicos e, portanto, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", nestes casos, refere-se aos sais de adição de bases inorgânicas e orgânicas relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser igualmente preparados in situ no veículo de administração ou no processo de preparação de formas galénicas, ou fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de ácido livre com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato ou 161 bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável, com amoniaco, ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem os sais de litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e semelhantes. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes. (Ver, por exemplo, Berge et al., supra.)

Agentes molhantes, emulsionantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes, conservantes, e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteina, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propilo, alfa-tocoferol, e semelhantes; e (3) agentes quelantes de metais, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e outros semelhantes.

As formulações da presente invenção incluem as adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parentérica. As 162 formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material de veiculo para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material de veículo para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, dos cem por cento, esta quantidade irá variar entre cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, de preferência desde cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

Em certas formas de realização, uma formulação da presente invenção compreende um excipiente selecionado de entre o grupo consistindo de ciclodextrinas, celuloses, lipossomas, agentes formadores de micelas, como por exemplo, ácidos biliares, e veículoes poliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidridos; e um composto da presente invenção. Em certas formas de realização, uma formulação acima mencionada proporciona um composto oralmente biodisponível da presente invenção.

Os métodos de preparação destas formulações ou composições incluem o passo de fazer a associação de um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando, uniforme e infimamente, um composto da presente invenção a veículoes líquidos, ou veículoes 163 sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, configurando o produto.

As formulações da invenção adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, drageias (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo líquida, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como lavagens da boca e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode também ser administrado como um bolus, electuário ou pasta.

Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos, e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) humectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) solução de agentes retardantes, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quaternário e 164 tensioativos, tais como poloxâmero e lauril sulfato de sódio; (7) agentes de molhagem, tais como, por exemplo, álcool cetilico, monoestearato de glicerol, e tensioativos não iónicos; (8) absorventes, tais como caulino e argila de bentonite; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, e suas misturas; (10) agentes corantes; e (11) agentes de libertação controlada, tais como a crospovidona ou acetato de etilcelulose. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como enchimentos em cápsulas de casca de gelatina mole e dura, utilizando excipientes tais como lactose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados utilizando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), tensoativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máguina adeguada de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte.

Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem 165 facultativamente ser marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido usando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de libertação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Podem ser formulados para uma libertação rápida, por exemplo, liofilizada. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que libertem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições embebidas que podem ser usadas, incluem substâncias poliméricas e ceras. 0 ingrediente ativo pode também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.

As formas de dosagem liquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na arte, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, tais 16 6 como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e suas misturas.

Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e agentes conservantes.

As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietilenossorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.

As formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado por mistura de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos adequados não irritantes, que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera para supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e que, portanto, se irá derreter no reto ou na cavidade vaginal e libertar o composto ativo. 167

As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo os veículos que são conhecidos na arte como sendo apropriados.

As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, pulverizações, pomadas, pastas, cremes, loções, geles, soluções, emplastros e inalantes. 0 composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propulsores que possam ser necessários.

As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.

Os pós e pulverizações podem conter, em adição a um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem conter adicionalmente propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.

Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar a entrega controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem 168 ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio adequado. Os potenciadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada quer proporcionando uma membrana controladora da velocidade ou dispersando o composto numa matriz de polímero ou gel.

As formulações oftálmicas, pomadas para os olhos, pós, soluções e similares, também são contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção.

As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parentérica compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis aquosas ou não aquosas isotónicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes da utilização, que podem conter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido ou agentes de suspensão ou de espessamento.

Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregues nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e suas misturas adequadas, óleos vegetais, tal como o azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso das dispersões, e pelo uso de tensioativos. 169

Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos nos compostos da presente invenção pode ser assegurada incluindo vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir nas composições agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. Adicionalmente, pode obter-se absorção prolongada da forma farmacêutica injetável incluindo agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina. 0 agente terapêutico sozinho, ou em combinação com outros agentes terapêuticos, pode ser utilizado em misturas com excipientes convencionais, isto é, substâncias veículoas orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para a administração oral, parentérica, nasal, intravenosa, subcutânea, entérica ou qualquer outro modo de administração apropriado, conhecido na arte. Os veículos adequados farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a água, soluções salinas, álcoois, goma-arábica, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, gelificados, hidratos de carbono, tais como lactose, amilose ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc.. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes de molhagem, 170 emulsionantes, sais para influenciar tampões pressão osmótica, corantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e similares. Eles também podem ser combinados onde desejado com outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes analgésicos. Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas soluções oleosas ou aquosas, bem como suspensões, emulsões, ou implantes, incluindo supositórios. As ampolas são unidades de dosagem convenientes. Para aplicação oral, são particularmente adequados comprimidos, drageias, liquidos, gotas, supositórios ou cápsulas, drageias e cápsulas de gelatina. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes inertes, farmaceuticamente não tóxicos, que são adequados para o fabrico de comprimidos. Tais excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte tal como lactose; agentes de granulação e de desintegração, tais como amido de milho; agentes ligantes tais como amido; e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para a elegância ou para retardar a libertação dos ingredientes ativos. As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente inerte.

As suspensões aquosas contêm a combinação acima identificada de drogas e essa mistura tem um ou mais excipientes adequados como agentes de suspensão, por exemplo, gomas sintéticas, farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidroxipropilmetilcelulose ou gomas naturais. As 171 suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo a combinação acima identificada de drogas na forma de um óleo vegetal ou óleo mineral. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha ou álcool de cetilo. Um xarope, elixir ou similar pode ser utilizado onde um veiculo adoçado é empregue. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas, caso em que os apropriados veiculoes líquidos, agentes de suspensão e semelhantes podem ser empregues. É também possível liofilizar os compostos ativos e utilizar os compostos liofilizados obtidos, por exemplo, para a preparação de produtos para injeção.

Um aspeto da terapia de combinação refere-se a um método para proporcionar um tratamento terapêutico eficaz em seres humanos, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz ou subterapêutica de um primeiro agente terapêutico; e administrar uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico, numa quantidade eficaz para aumentar o efeito terapêutico fornecido pelo dito primeiro agente terapêutico. 0 segundo agente terapêutico pode ser administrado antes, simultaneamente com, ou após a administração do primeiro agente terapêutico, desde que o intervalo de administração do segundo agente terapêutico se sobreponha ao intervalo de dosagem do primeiro agente terapêutico (ou seu efeito terapêutico). Por outras palavras, de acordo com o método da presente invenção, em certas formas de realização preferidas, o segundo agente terapêutico não precisa de ser administrado na mesma forma de dosagem, ou mesmo pela mesma via de administração que o primeiro agente terapêutico. Em vez disso, o método é dirigido aos surpreendentes benefícios sinérgicos e/ou aditivos obtidos em seres humanos, quando os níveis 172 terapeuticamente eficazes de um primeiro agente terapêutico foram administrados a um ser humano, e, antes ou durante o intervalo de dosagem para o segundo agente terapêutico, ou enquanto o ser humano experimenta o efeito terapêutico, uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico para aumentar o efeito terapêutico do que o primeiro agente terapêutico é administrada. Se o segundo agente terapêutico é administrado antes da administração do primeiro agente terapêutico, é preferível que os intervalos de dosagem para as duas drogas se sobreponha, ou seja, de modo a que o efeito terapêutico ao longo de pelo menos uma porção do intervalo de dosagem do primeiro agente terapêutico é, pelo menos em parte, atribuído ao segundo agente terapêutico.

Num método adicional da invenção, os surpreendentes benefícios sinérgicos e/ou aditivos obtidos no paciente são conseguidos quando os níveis terapeuticamente eficazes do segundo agente terapêutico foram administrados ao paciente, e, durante o intervalo de dosagem para o segundo agente terapêutico ou enquanto o paciente está a ter o efeito terapêutico, em virtude da administração de um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz de um primeiro agente terapêutico para aumentar o efeito terapêutico do segundo agente terapêutico é administrada.

Um outro aspeto da terapia de combinação refere-se a uma forma de dosagem oral sólida compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro agente terapêutico em conjunto com uma quantidade de um segundo agente terapêutico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que aumenta o efeito do primeiro agente terapêutico. 173

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo tendo fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrado parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do fármaco num veiculo oleoso.

As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes micro-encapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis, tais como polilactido-poliglicolido. Dependendo da proporção de droga para polímero, e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

Quando os compostos da presente invenção forem administrados como produtos farmacêuticos, a humanos e animais, eles podem ser administrados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, de 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

As preparações da presente invenção podem ser administradas por via oral, parentérica, tópica, ou retal. Elas são 174 naturalmente dadas em formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, são administradas em comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, unguento, supositório, etc administração por injeção, infusão ou inalação; tópica de loção ou pomada; e retal por supositórios. São preferidas as administrações orais.

As frases "administração parentérica" e "administrado por via parentérica" tal como aqui utilizadas, significam modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraspinal e intrasternal.

As frases "administração sistémica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente", como aqui utilizadas, significam a administração de um composto, fármaco ou outro material que não diretamente no sistema nervoso central, de tal forma que entre no sistema do paciente e, assim, esteja sujeito a metabolismo e outros processos semelhantes, por exemplo, a administração subcutânea.

Estes compostos podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapia por qualquer via de administração adequada, incluindo oralmente, nasalmente, como, por exemplo, um pulverizador, por via retal, intravaginal, parentérica, intracisternal e tópica, tal 175 como por pós, pomadas ou gotas, incluindo a via bucal e sublingual.

Independentemente da via de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser utilizados numa forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos dos peritos na arte.

Os niveis de dosagem efetiva dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz em alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente. 0 nivel de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto particular da presente invenção empregue, ou o respetivo éster, sal ou amida, a via de administração, a altura da administração, a taxa de excreção ou metabolismo do composto particular a ser empregue, a taxa e extensão da absorção, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com o composto particular empregue, a idade, sexo, peso, problema médico, estado geral de saúde e historial médico anterior do paciente a ser tratado e fatores semelhantes bem conhecidos nas ciências médicas.

Um médico ou veterinário com conhecimentos correntes na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica necessária. 176

Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica a níveis mais baixos do que os requeridos, a fim de conseguir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.

Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima. Em geral as doses por via oral, intravenosa, intracerebroventricular e subcutânea dos compostos da presente invenção para um paciente, quando utilizadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.

Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente a intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. A dosagem preferida é a de uma única administração por dia.

Embora seja possível que um composto da presente invenção seja administrado individualmente, é preferível administrar o composto como uma formulação farmacêutica (composição).

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração em qualquer forma conveniente para uso em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros produtos farmacêuticos. 177

Noutro aspeto, a presente invenção proporciona composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeut icamente eficaz de um ou mais dos compostos em epígrafe, tal como descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veiculoes (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tal como descrito abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo as adaptadas para as seguintes: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, pílulas grandes, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; (2) administração parentérica, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, ou intravenosa, tal como, por exemplo, uma solução ou suspensão esterilizada; (3) aplicação tópica, por exemplo, na forma de um creme, pomada, ou pulverização aplicada na pele, pulmões ou membranas mucosas; ou por (4) via intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) via sublingual ou bucal; (6) via ocular; (7) via transdérmica; (8) ou via nasal. 0 termo "tratamento" pretende compreender também a profilaxia, terapia, gestão e cura. 0 paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, bovinos, suínos e ovinos; e aves de capoeira e animais de estimação em geral. 0 composto da invenção pode ser administrado como tal ou em misturas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e pode 178 também ser administrado em conjunto com agentes antimicrobianos, tais como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos e glicopeptideos. Uma terapia de associação, inclui assim administração sequencial, simultânea e separada do composto ativo de uma forma que os efeitos terapêuticos do primeiro administrado não estão inteiramente desaparecidos quando o subsequente é administrado. A adição do composto ativo da invenção à ração animal é de preferência realizada preparando uma pré-mistura de ração apropriada contendo o composto ativo numa quantidade eficaz e incorporando a pré-mistura na ração completa.

Alternativamente, um concentrado intermediário ou suplemento alimentar contendo o ingrediente ativo pode ser misturado na ração. A forma como essas pré-misturas alimentares e rações completas podem ser preparadas e administradas são descritas em livros de referência (como em "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman e CO., San Francisco, EUA, 1969 ou "Livestock Feeds and Feeding" 0 e B books, Corvallis, Ore., EUA, 1977).

Micelas

Recentemente, a indústria farmacêutica apresentou a tecnologia de microemulsificação para melhorar a biodisponibilidade de alguns agentes farmacêuticos lipofilicos (insolúveis em água). Exemplos incluem Trimetrine (Dordunoo, SK, et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (12), 1685-1713, 1991 e 5901 REV (Sheen, PC, et al., J Pharm Sei 80(7), 712- 714, 1991). Entre outras coisas, a microemulsificação fornece biodisponibilidade aumentada ao dirigir preferencialmente a 179 absorção para o sistema linfático, em vez de para o sistema circulatório, assim ignorando o fígado e evitando a destruição dos compostos na circulação hepatobiliar.

Num aspeto da invenção, as formulações contêm micelas formadas a partir de um composto da presente invenção e pelo menos um veiculo anfifilico, em que as micelas têm um diâmetro médio de menos do que cerca de 100 nm. Formas de realização mais preferenciais fornecem micelas com um diâmetro médio inferior a cerca de 50 nm, e formas de realização mais preferenciais fornecem micelas com um diâmetro médio inferior a cerca de 30 nm, ou mesmo menos do que cerca de 20 nm.

Embora todos os veículos anfifílicos adequados sejam contemplados, os veículoes presentemente preferidos são geralmente aqueles que têm um estado Geralmente-Reconhecido-como-Seguro (GRAS), e que podem tanto solubilizar o composto da invenção como microemulsificar o mesmo numa fase posterior quando a solução entra em contacto com uma fase aquosa do complexo (tal como encontrado no trato gastrointestinal humano). Geralmente, os ingredientes anfifílicos que satisfazem estes requisitos têm um HLB (equilíbrio hidrofílico para valores lipofilicos) de 2-20, e as suas estruturas contêm os radicais alifáticos de cadeia linear na gama de C-6 a C-20. Exemplos são glicéridos gordos glicolizados por polietileno e polietilenoglicóis.

Veículoas anfifílicos particularmente preferidos são glicéridos de ácidos gordos polietilenoglicolisados saturados e monoinsaturados, tais como os obtidos a partir de vários óleos vegetais totalmente ou parcialmente 180 hidrogenados. Tais óleos podem consistir vantajosamente de tri-, di-glicéridos de ácidos gordos e ésteres mono- e di-polietilenoglicol dos ácidos gordos correspondentes, com uma composição de ácidos gordos particularmente preferida, incluindo o ácido cáprico 4-10, ácido cáprico 3-9, ácido láurico 40-50, o ácido miristico 14-24, ácido palmitico 4-14 e ácido esteárico 5-15%. Outra classe útil de veículoes anfifílicos inclui sorbitol e/ou sorbitano parcialmente esterifiçados, com ácidos gordos saturados ou mono-insaturados (série SPAN) ou correspondentes análogos etoxilados (série TWEEN).

Os veículos anfifílicos comercialmente disponíveis são particularmente contemplados, incluindo a série Gelucire, Labrafil, Labrasol, ou Lauroglicol (todos fabricados e distribuídos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, França), o PEG-mono-oleato, PEG-di-oleato, PEG-monolaurato e di-laurato, lecitina, polisorbato 80, etc (produzido e distribuído por um número de empresas nos EUA e em todo o mundo).

Polímeros

Os polímeros hidrofílicos adequados para uso na presente invenção são aqueles que são facilmente solúveis em água, podem ser covalentemente ligados a um lípido de formação de vesículas e que são tolerados in vivo sem efeitos tóxicos (isto é, são biocompatíveis). Os polímeros apropriados incluem polietilenoglicol (PEG), ácido poliláctico (também denominado polilactida), ácido poliglicólico (também denominado poliglicólido), um copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico e álcool polivinílico. Os polímeros preferidos são aqueles que têm um peso molecular de cerca de 100 ou 120 daltons até cerca de 5.000 ou 10.000 181 daltons, e mais preferivelmente de cerca de 300 daltons a cerca de 5.000 daltons. Numa forma de realização particularmente preferida, o polimero é polietilenoglicol com um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 5.000 daltons, e mais preferencialmente possuindo um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 5.000 daltons. Numa forma de realização particularmente preferida, o polimero é polietilenoglicol de 750 Dalton (PEG (750)). Os polímeros também podem ser definidos pelo número de monómeros; numa forma de realização preferida, a presente invenção utiliza polímeros com, pelo menos, cerca de três monómeros, tais polímeros de PEG consistindo em três monómeros (aproximadamente 150 daltons).

Outros polímeros hidrofílicos gue podem ser adequados para utilização na presente invenção incluem polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, poli-hidroxipropilmetacrilamida metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida e celuloses derivatizadas, tais como hidroximetilcelulose ou hidroxietilcelulose.

Em certas formas de realização, uma formulação da presente invenção compreende um polímero biocompatível selecionado a partir do grupo que consiste em poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, polímeros de polivinilo, poliglicolidos, polissiloxanos, poliuretanos e os co-polímeros dos mesmos, celuloses, polipropilenos, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctico e ácido glicólico, polianidridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido Butic), poli(ácido valérico), poli(lactido-co-caprolactona), 182 polissacarídeos, proteínas, ácidos polihialurónicos, policianoacrilatos, e suas misturas, ou copolímeros.

Ciclodextrinas

As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos, compostos de 6, 7 ou 8 unidades de glicose, designados pela letra grega .alfa., .beta. ou .gama. respetivamente. Ciclodextrinas com menos de seis unidades de glicose não são conhecidas. As unidades de glicose estão ligadas por ligações alfa-1,4-glicosídicas. Em consequência da conformação em cadeia das unidades de açúcar, todos os grupos hidroxilo secundários (em C-2, C-3) estão localizados num dos lados do anel, enquanto que todos os grupos hidroxilo primários em C-6, estão situados no outro lado. Como resultado, as faces externas são hidrofílicas, tornando as ciclodextrinas solúveis em água. Em contraste, as cavidades de ciclodextrinas são hidrofóbicas, uma vez que são alinhadas pelo hidrogénio de átomos de C-3 e C-5, e por oxigénios do tipo etéreos. Estas matrizes permitem a complexação de uma variedade de compostos relativamente hidrofóbicos, incluindo, por exemplo, os compostos esteroides, tais como 17.beta.-estradiol (ver, por exemplo, Van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)) . A complexação ocorre por interações de Van der Waals e por formação de uma ligação de hidrogénio. Para uma revisão geral da química das ciclodextrinas, consultar Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).

As propriedades físico-químicas dos derivados de ciclodextrinas dependerão fortemente do tipo e do grau de substituição. Por exemplo, a sua solubilidade em água varia desde insolúvel (por exemplo, triacetil-beta-ciclodextrina) a 147% solúvel (p/v) (G-2-beta-ciclodextrina). Além disso, 183 são solúveis em muitos solventes orgânicos. As propriedades das ciclodextrinas permitem o controlo sobre a solubilidade dos vários componentes da formulação, aumentando ou diminuindo a sua solubilidade. Várias ciclodextrinas e métodos para a sua preparação foram descritos. Por exemplo, Parmeter (I), et al. (Patente nos EUA n° 3,453,259) e Gramera, et al. (Patente nos EUA n° 3,459,731) descreveram as ciclodextrinas eletroneutrais. Outros derivados incluem ciclodextrinas com propriedades catiónicas [Parmeter (II), Patente nos EUA n° 3,453,257], ciclodextrinas com ligação cruzada insolúveis (Solms, Patente nos EUA. n° 3,420,788), e ciclodextrinas com propriedades aniónicas [Parmeter (III), Patente nos EUA n° 3,426,011]. Entre os derivados de ciclodextrina com propriedades aniónicas, ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiossulfínicos, e ácidos sulfónicos têm sido acrescentados à ciclodextrina mãe [ver, Parmeter (III), supra]. Além disso, derivados de ciclodextrinas de éteres de sulfoalquilo foram descritos por Stella, et al. (Patente nos EUA n° 5,134,127).

Lipossomas

Os lipossomas consistem de pelo menos uma membrana de camada dupla de lipidos encerrando um compartimento interno aquoso. Os lipossomas podem ser caracterizados por tipo de membrana e pelo tamanho. As pequenas vesículas unilamelares (SUVs) têm uma única membrana e normalmente variam entre 0,02 e 0,05 pm de diâmetro; vesículas unilamelares grandes (LUVs) são geralmente maiores que 0,05 pm. As vesículas oligolamelares grandes e as vesículas multilamelares têm várias camadas de membrana, geralmente concêntricas, e são 184 geralmente maiores do que 0,1 pm. Os lipossomas com várias membranas não concêntricas, isto é, várias vesículas pequenas contidas dentro de uma vesícula maior, são denominados de vesículas multi-vesiculares.

Um aspeto da presente invenção refere-se a formulações compreendendo lipossomas que contêm um composto da presente invenção, em que a membrana do lipossoma é formulada para proporcionar um lipossoma com aumento da capacidade de carga. Alternativamente ou em adição, o composto da presente invenção pode estar contido, ou adsorvido, na bicamada de lipossoma do lipossoma. O composto da presente invenção pode ser agregado com um tensioativo lípido e ser transportado dentro do espaço interno do lipossoma; nestes casos, a membrana do lipossoma é formulada para resistir aos efeitos de rutura do agregado agente ativo tensioativo.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a bicamada lipídica de um lipossoma contém lípidos derivatizados com polietilenoglicol (PEG), de tal modo que as cadeias de PEG se estendem desde a superfície interna da bicamada lipídica para o espaço interior encapsulado pelo lipossoma, e estendem-se desde o exterior da bicamada lipídica para o ambiente circundante.

Os agentes ativos contidos dentro de lipossomas da presente invenção estão na forma solubilizada. Agregados de tensioativos e agente ativo (tal como as emulsões ou micelas que contêm o agente ativo de interesse) podem ser retidos dentro do espaço interior de lipossomas de acordo com a presente invenção. Um tensioativo atua para dispersar e solubilizar o agente ativo, e pode ser selecionado a 185 partir de qualquer tensioativo alifático, cicloalifático ou aromático, incluindo mas não se limitando a lisofosfatidilcolinas biocompatíveis (LPCs), com diferentes comprimentos de cadeia (por exemplo, desde cerca de C14 a cerca de C20) · Os lípidos derivatizados com polímeros, tal como PEG-lípidos também podem ser utilizados para a formação de micelas, pois vão agir para inibir a fusão das micelas/membrana, e uma vez que a adição de um polímero a moléculas de tensioativos diminui a CMC do tensioativo e auxilia a formação de micelas. Preferem-se tensioativos com CMCs na gama micromolar; tensioativos com CMCs superiores podem ser utilizados para preparar micelas aprisionadas dentro de lipossomas da presente invenção, no entanto, os monómeros de tensioativos de micelas podem afectar a estabilidade da bicamada do lipossoma e seriam um factor na conceção de um lipossoma com uma estabilidade desejada.

Os lipossomas de acordo com a presente invenção podem ser preparados por qualquer uma de uma variedade de técnicas que são conhecidas na arte. Ver, por exemplo, Patente nos EUA n° 4,235,871; Pedidos de PCT publicados WO 96/14057; Nova RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdão, 1993.

Por exemplo, os lipossomas da presente invenção podem ser preparados por difusão de um lípido derivado com um polímero hidrofílico nos lipossomas pré-formados, tais como expondo os lipossomas pré-formados a micelas compostas de polímeros de enxertos lipídicos, em concentrações lipídicas correspondentes à percentagem molar final de lípidos derivatizados que é desejada no lipossoma. Os lipossomas 186 contendo um polímero hidrofílico também podem ser formadoa por homogeneização, hidratação do lípido-campo, ou técnicas de extrusão, tal como é conhecido na arte.

Num outro processo de formulação exemplar, o agente ativo é disperso em primeiro lugar por sonicação num lisofosfatidileolino ou outro tensioativo de baixo CMC (incluindo polímero de enxerto lipídico) que solubiliza facilmente moléculas hidrofóbicas. A suspensão resultante de micelas de agente ativo é, então, utilizada para reidratar uma amostra de lípidos seca que contém uma percentagem molar adequada de polímeros de enxerto lipídico, ou colesterol. A suspensão de lípidos e agente ativo é então formada em lipossomas utilizando técnicas de extrusão que são conhecidas na arte, e os lipossomas resultantes são separados da solução não encapsulada por separação em coluna padrão.

Num aspeto da presente invenção, os lipossomas são preparados para ter tamanhos substancialmente homogéneos num intervalo selecionado de tamanhos. Um método de dimensionamento eficaz envolve a extrusão de uma suspensão aquosa dos lipossomas através de uma série de membranas de policarbonato possuindo uma dimensão de poro uniforme selecionada; a dimensão dos poros da membrana irá corresponder aproximadamente aos maiores tamanhos dos lipossomas produzidos por extrusão através dessa membrana. Ver, por exemplo, Patente nos EUA n° 4,737,323 (12 de abril de 1988). 187

Modificadores de libertação

As características de libertação de uma formulação do presente invento dependerão do material de encapsulação, da concentração de fármaco encapsulado, e da presença de modificadores de libertação. Por exemplo, a libertação pode ser manipulada para ser dependente do pH, por exemplo, utilizando um revestimento sensível ao pH que liberta apenas a um pH baixo, tal como no estômago, ou a um pH mais elevado, tal como no intestino. Um revestimento entérico pode ser utilizado para impedir que a libertação ocorra até após a passagem através do estômago. Vários revestimentos ou misturas de cianamida encapsulados em materiais diferentes podem ser usados para obter uma libertação inicial no estômago, seguida por posterior libertação no intestino. A libertação também pode ser manipulada através da inclusão de sais ou agentes de formação de poros, o que pode aumentar a absorção de água ou a libertação de droga por difusão a partir da cápsula. Excipientes que modificam a solubilidade do fármaco também podem ser usados para controlar a velocidade de libertação. Os agentes que aumentam a degradação da matriz, ou libertação a partir da matriz também podem ser incorporados. Eles podem ser adicionados à droga, adicionados como uma fase separada (isto é, na forma de partículas) , ou podem ser codissolvidos na fase polimérica, dependendo do composto. Em todos os casos, a quantidade deve estar entre 0,1 e trinta por cento (p/p de polímero). Tipos de melhoradores da degradação incluem sais inorgânicos tais como sulfato de amónio e cloreto de amónio, ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido benzoico, e ácido ascórbico, bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de zinco e hidróxido de zinco, e bases orgânicas, tais como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina, e trietanolamina e tensioativos como o Tween® e Pluronic®. Agentes formadores de poros que aumentam a microestrutura às matrizes (isto é, compostos solúveis em água tais como sais e açúcares inorgânicos) são adicionados como partículas. A gama deve estar entre um e trinta por cento (p/p de polímero). A absorção também pode ser manipulada através da alteração do tempo de residência das partículas no intestino. Isto pode ser conseguido, por exemplo, revestindo a partícula com, ou selecionando como material de encapsulação, um polímero adesivo de mucosa. Exemplos incluem a maioria dos polímeros com grupos carboxilo livres, tais como o quitosano, celuloses, e em especial os poliacrilatos (tal como aqui utilizado, poliacrilato refere-se a polímeros incluindo grupos acrilato e grupos de acrilato modificados, tais como cianoacrilatos modificados e metacrilatos).

Processos para a Preparação de grânulos à base de Matriz A fim de facilitar a preparação de uma forma de dosagem oral sólida, de libertação controlada, de acordo com esta invenção, pode ser usado qualquer método de preparação de uma formulação de matriz conhecido pelos especialistas na arte. Por exemplo, a incorporação na matriz pode ser efetuada, por exemplo, por (a) formação de grânulos compreendendo pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água e o agente ativo; (b) mistura da hidroxialquilcelulose contendo grânulos com pelo menos um álcool alifático C12-C36; e (c) opcionalmente, compressão e modelação dos grânulos. De preferência, os grânulos são formados por granulação húmida da hidroxialquilcelulose / agente ativo com água. Numa forma de realização 189 particularmente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação húmida é de preferência entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso seco do agente ativo.

Ainda noutras formas de realização alternativas, um agente de esferonização, juntamente com o ingrediente ativo pode ser esferonizado para formar esferoides. A celulose microcristalina é preferida. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation). Nessas formas de realização, para além do ingrediente ativo e agente de esferonização, os esferoides podem também conter um ligante. Os ligantes apropriados, tais como polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, serão bem conhecidos dos peritos na arte farmacêutica. No entanto, as celuloses de alquilo inferior hidroxi solúvel em água, tal como hidroxipropilcelulose, são as preferidas. Adicionalmente (ou alternativamente) , os esferoides podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico, ou celulose de etilo. Em tais formas de realização, o revestimento de libertação sustentada irá geralmente incluir um material hidrofóbico, tal como (a) uma cera, quer isoladamente ou em mistura com um álcool gordo; ou (b) goma-laca ou zeína.

Matriz de extrusão por fusão

As matrizes de libertação sustentada podem também ser preparadas através de técnicas de granulação por fusão ou por extrusão por fusão. Geralmente, a granulação por técnicas envolve a fusão de um material hidrofóbico, normalmente sólido, por exemplo, uma cera, e a incorporação 190 de um fármaco em pó no seu interior. Para se obter uma forma de dosagem de libertação sustentada, pode ser necessário incorporar uma substância hidrofóbica adicional, por exemplo, etilcelulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, no material hidrofóbico de cera fundida. Exemplos de formulações de libertação sustentada preparadas por meio de técnicas de granulação por fusão são encontrados na Patente n° 4,861,598. 0 material hidrofóbico adicional pode compreender uma ou mais substâncias termoplásticas do tipo cera insolúveis na água, possivelmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas semelhantes a cera menos hidrofóbicas do que a referida uma ou mais substâncias semelhantes a cera, insolúveis em água. A fim de se conseguir uma libertação constante, as substâncias individuais semelhantes à cera na formulação devem ser praticamente não degradáveis e insolúveis nos fluidos gastrointestinais durante as fases iniciais de libertação. Substâncias úteis do tipo cera insolúveis em água podem ser aquelas com uma solubilidade em água que é menor do que cerca de 1:5000 (p/p).

Em adição aos ingredientes acima, uma matriz de libertação sustentada, pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica. As quantidades destes materiais adicionais serão suficientes para proporcionar o efeito desejado à formulação desejada. Em adição aos ingredientes acima, uma matriz de libertação sustentada que incorpora multipartícuias extrudidas por fusão pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, 191 diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica, em quantidades de até 50% em peso das partículas, se desejado.

Exemplos específicos de veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser utilizados para formular formas de dosagem oral, encontram-se descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Multipartículas de extrusão por fusão A preparação de uma matriz de extrusão por fusão adequada, de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, incluir os passos de misturar o agente ativo, em conjunto com pelo menos um material hidrofóbico e, preferencialmente, o material hidrofóbico adicional para se obter uma mistura homogénea. A mistura homogénea é então aquecida para uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer a mistura suficientemente para a extrudir. A mistura homogénea resultante é então extrudida para formar fios. O extrudado é preferencialmente arrefecido e cortado em multipartículas por quaisquer meios conhecidos na arte. Os filamentos são arrefecidos e cortados em multipartículas. As multipartículas são então divididas em doses unitárias. O extrudado tem preferencialmente um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm e providencia libertação sustentada do agente terapeuticamente ativo durante um período de tempo de cerca de 8 a cerca de 24 horas. 192

Um processo opcional para a preparação das extrusões de fusão da presente invenção inclui a medição direta num extrusor de um material hidrofóbico, um agente terapeuticamente ativo, e um ligante opcional; aquecimento da mistura homogénea; extrusão da mistura homogénea para assim formar filamentos; o arrefecimento dos filamentos contendo a mistura homogénea; corte dos filamentos em partículas com uma dimensão de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm; e divisão das referidas partículas em doses unitárias. Neste aspeto da invenção, um procedimento de fabrico relativamente contínuo é realizado. O diâmetro da abertura do extrusor ou da porta de saída pode também ser ajustado para variar a espessura dos filamentos extrudidos. Além disso, a parte de saída do extrusor não precisa de ser redonda; pode ser oblonga, retangular, etc.. Os filamentos de saída podem ser reduzidos em partículas utilizando um cortador de filamentos quente, guilhotina, etc.. O sistema de multipartículas extrudido por fusão pode ser, por exemplo, sob a forma de grânulos, esferoides ou péletes, dependendo do orifício de saída do extrusor. Para os fins da presente invenção, os termos "multipartícula(s) extrudidas por fusão" e "sistema(s) de multipartícula(s) extrudidas por fusão" e "partícula(s) extrudidas por fusão" refere-se a uma pluralidade de unidades, de preferência dentro de uma gama de tamanho e/ou forma semelhante e contendo um ou mais agentes ativos e um ou mais excipientes, preferencialmente incluindo um material hidrofóbico tal como aqui descrito. A este respeito, as multipartículas extrudidas por fusão estarão num intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm de comprimento e têm um 193 diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm. Além disso, é para ser entendido que as multiparticulas extrudidos por fusão podem ter qualquer forma geométrica dentro deste intervalo de tamanho. Alternativamente, o extrudado pode ser simplesmente cortado nos comprimentos desejados e dividido em doses unitárias do agente terapeuticamente ativo sem a necessidade de uma etapa de esferonização.

Numa forma de realização preferida, as formas de dosagem oral são preparadas para incluir uma quantidade eficaz de multipartículas extrudidas por fusão dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade de multipartículas extrudidas por fusão pode ser colocada numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para providenciar uma dose efectiva de libertação sustentada quando ingerida e contactada pelo fluido gástrico.

Numa outra forma de realização preferida, uma quantidade apropriada do extrudado de multipartículas é comprimida num comprimido oral utilizando equipamento convencional de fazer comprimidos utilizando técnicas padrão. As técnicas e composições para fazer comprimidos (compactados e moldados), cápsulas (de gelatina dura e mole) e pílulas são também descritas em Remington 's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).

Em ainda outra forma de realização preferida, o extrudido pode ser moldado em comprimidos, conforme estabelecido na Pat. nos EUA n° 4,957,681 (Klimesch, et. al.).

Opcionalmente, os sistemas de multipartículas extrudidas por fusão de libertação sustentada ou os comprimidos podem ser revestidos ou a cápsula de gelatina pode ainda ser 194 revestida, com um revestimento de libertação sustentada tal como os revestimentos de libertação sustentada descritos acima. Esses revestimentos incluem, preferencialmente, uma quantidade suficiente de material hidrofóbico para obter um nivel de ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 30 por cento, embora o revestimento possa ser maior, dependendo das propriedades físicas do agente ativo particular utilizado e da taxa de libertação desejada, entre outras coisas.

As formas de dosagem unitárias extrudidas por fusão da presente invenção podem ainda incluir combinações de multipartícuias extrudidas por fusão, contendo um ou mais dos agentes terapeuticamente ativos divulgados acima, antes de serem encapsulados. Além disso, as formas de dosagem unitária podem também incluir uma quantidade de um agente terapeuticamente ativo de libertação imediata para um efeito terapêutico imediato. O agente terapeuticamente ativo de libertação imediata pode ser incorporado, por exemplo, como péletes separados dentro de uma cápsula de gelatina, ou pode ser revestido na superfície das multipartículas depois da preparação das formas de dosagem (por exemplo, revestimento de libertação controlada ou à base da matriz). As formas de dosagem unitária da presente invenção podem também conter uma combinação de grânulos de libertação controlada e multipartículas da matriz para se conseguir um efeito desejado.

As formulações de libertação sustentada da presente invenção de preferência libertam lentamente o agente terapeuticamente ativo, por exemplo, quando ingerido e exposto aos fluidos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. O perfil de libertação sustentada das 195 formulações extrudidas por fusão da presente invenção pode ser alterado, por exemplo, variando a quantidade de retardante, isto é, material hidrofóbico, fazendo variar a quantidade de plastificante relativamente ao material hidrofóbico, através da inclusão de ingredientes adicionais ou excipientes, alterando o método de fabrico, etc..

Noutras formas de realização da invenção, o material extrudido por fusão é preparado sem a inclusão do agente terapeuticamente ativo, o qual é posteriormente adicionado ao extrudado. Essas formulações normalmente terão o agente terapeuticamente ativo, misturado em conjunto com o material da matriz extrudido e, em seguida, a mistura seria transformada em comprimidos, a fim de proporcionar uma formulação de libertação lenta. Essas formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o agente terapeuticamente ativo incluído na formulação é sensível às temperaturas necessárias para amolecer o material hidrofóbico e/ou o material retardante.

Definições

Muitos dos agentes sedativos, antidepressivos, incluindo, sem limitação, inibidores da reabsorção da serotonina são compostos quirais que podem existir como uma mistura racémica, uma mistura não igual de enantiómeros, ou como um único enantiómero. É importante notar que a recitação de um composto que pode existir como uma mistura racémica, uma mistura não igual de enantiómeros, ou um único enantiómero pretende englobar todas as três formas acima referidas, a menos que indicado de outra forma. 0 termo "excesso enantiomérico" é bem conhecido na arte e é definido para uma resolução de ab 6 a + b como: 196 f conc. of a - conc. of όΛ ΙΛΛ eea = -1-—- x 100 conc. of a + conc. “of b} 0 termo "excesso enantiomérico" está relacionado com o termo antigo "pureza ótica" na medida em que ambos são medidas do mesmo fenómeno. 0 valor de e.e. será um número de 0 a 100, sendo zero um enantiómero único racémico e 100 um puro. Um composto que no passado possa ter sido denominado de 98% oticamente puro é agora mais precisamente descrito como 96% ee; em outras palavras, um e.e. de 90% reflete a presença de 95% de um enantiómero e 5% do outro no material em questão. Em casos em que um enantiómero especifico é recitado (por exemplo, eszopiclona) para utilização nas composições ou métodos da presente invenção, isto indica que a composição contém uma proporção significativamente maior do enantiómero especifico em relação ao enantiómero não-especifiçado. Numa forma de realização preferida, as composições que compreendem um enantiómero específico contêm o enantiómero especifico em pelo menos 90% ee. Mais preferencialmente, tais composições compreendem um enantiómero especifico contendo o enantiómero específico em pelo menos 95% ee Ainda mais preferencialmente, estas composições compreendendo um enantiómero específico contêm o enantiómero especifico em pelo menos 98% ee. Mais preferencialmente, tais composições compreendendo um enantiómero específico contêm o enantiómero específico em pelo menos 99% ee.

Por exemplo, as composições que compreendem eszopiclona contêm o S-enantiómero de zopiclona em pelo menos 90% ee. Mais preferivelmente, as composições que compreendem eszopiclona contêm o S-enantiómero de zopiclona em pelo 197 menos 95% ee. Ainda mais preferencialmente, estas composições que compreendem eszopiclona contêm o S- enantiómero de zopiclona em pelo menos 98% ee. Mais preferencialmente, tais composições que compreendem eszopiclona contêm o S-enantiómero de zopiclona em pelo menos 99% ee. 0 termo "inibidor da reabsorção de serotonina" refere-se a um composto que inibe, pelo menos parcialmente, a reabsorção da serotonina. Numa forma de realização preferida, o inibidor da recaptação da serotonina é um inibidor da reabsorção da serotonina. 0 termo "inibidor da reabsorção de serotonina" refere-se a um composto que inibe preferencialmente a reabsorção de serotonina em relação à sua capacidade para modular a atividade de outros recetores. 0 termo "antagonista" refere-se a um composto que se liga a um local recetor, mas não provoca quaisquer alterações fisiológicas.

Os termos "agonista inverso" e "antagonista negativo" e "antagonista neutro" referem-se a compostos que inibem um recetor desocupado, mas ativo. 0 termo "paciente" refere-se a um mamifero em necessidade de um tratamento especial. Numa forma de realização preferida, um paciente é um primata, canino, felino, ou equino. Numa outra forma de realização preferida, o paciente é um ser humano. 198

Os termos "coadministração" e "coadministrar" referem-se tanto a administração concorrente (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) e administração variada no tempo (administração de um ou mais agentes terapêuticos a uma hora diferente da de administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), contanto que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente, em certa medida, ao mesmo tempo. 0 termo "solvato" refere-se a uma forma farmaceuticamente aceitável de um composto especificado, com uma ou mais moléculas de solvente, que retém a eficácia biológica de tal composto. Exemplos de solvatos incluem compostos da invenção em combinação com solventes tais como, por exemplo, água (de modo a formar o hidrato), isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, ou acetona. Também estão incluídas as formulações de misturas de solvatos, tais como um composto da invenção em combinação com dois ou mais solventes. 0 termo "indivíduo rastreado" refere-se a qualquer indivíduo que assine o Termo de Consentimento e conclua, pelo menos, um procedimento relacionado com o estudo. 0 termo "indivíduo com fracasso no rastreio" refere-se a qualquer indivíduo que tenha assinado o consentimento e concluído pelo menos um procedimento de estudo relacionado e o interrompa por qualquer motivo, antes de receber qualquer medicação do estudo. 0 termo "indivíduo aleatório" refere-se a qualquer indivíduo que recebe um número de aleatorização. 199 0 termo "indivíduo conclusivo" refere-se a qualquer indivíduo que conclua todas as visitas do estudo. 0 termo "indivíduo de rescisão antecipada" refere-se a qualquer indivíduo a quem é atribuído um número de randomização, mas não completa todas as visitas de estudo.

As frases "distúrbios do sono" ou "anomalia do sono" referem-se a insónia primária; insónia secundária; insónia situacional; insónia transitória; insónia de curto prazo; insónia crónica; insónia aguda; latência para início do sono prolongada; dificuldade em adormecer; dificuldade em manter o sono; problemas de manutenção do sono, incluindo, sem limitação, despertares frequentes, um aumento no tempo gasto acordado depois de inicialmente adormecer (horário de vigília após o início do sono, ou WASO), fragmentação do sono, microdespertares transitórios e sono não revigorante; aumento do tempo acordado durante o período de sono; acordar muito cedo; e redução do tempo total de sono. 0 termo "depressão" refere-se a depressão profunda, transtorno depressivo profundo, depressão leve, depressão moderada, depressão grave sem psicose, depressão grave com psicose, distimia, transtorno bipolar, ou psicose maníaco-depressiva . 0 termo "antidepressivo" refere-se a compostos utilizados para tratar a depressão, incluindo sem limitação: os inibidores da reabsorção de serotonina, incluindo inibidores seletivos da reabsorção da serotonina, tais como citalopram, escitalopram, duloxetina, fluoxetina, sertralina, norsertralina, paroxetina "mirtrazepina, fluvoxamina, milnaciprano, clominpramina, femoxetina, 200 indaplina, alaprolclato, cericlamina, ou ifoxetin a e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, clatratos, polimorfos ou cocristais de qualquer um dos precedentes.

Para os efeitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela periódica dos Elementos, versão CAS: Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, capa interior.

Exemplificação A invenção, tendo sido agora genericamente descrita, será mais facilmente compreendida com referência aos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Resposta da Depressão à Eszopiclona em adultos com Transtorno Depressivo profundo (DREAMDD): Um Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em grupos paralelos, de 8 semanas, sobre a segurança e eficácia da de Eszopiclona 3 mg, em comparação com placebo em indivíduos com insónia relacionada com o Transtorno Depressivo profundo

Justificativa e Objetivos A insónia frequentemente ocorre simultaneamente com o início de depressão profunda, e pode afetar negativamente a qualidade de vida do indivíduo deprimido (QoL) e habilidades funcionais. Na verdade, em alguns pacientes, a insónia é a mais incapacitante do complexo de sintomas depressivos. Além disso, muitos indivíduos são tratados com inibidores da reabsorção de serotonina (SSRIs) seletivos que podem acentuar a insónia inicialmente após o tratamento com estes agentes. Este estudo visa estabelecer que a 201 adição inicial continua de eszopiclona 3 mg ao deitar, para um tratamento antidepressivo padrão com cloridrato de fluoxetina (20 ou 40 mg) por dia no período da manhã, durante 8 semanas é seguro e proporciona melhor sono para indivíduos deprimidos. Além do impacto direto sobre as medidas de eficiência do sono, as diferenças no tempo de inicio e amplitude dos efeitos antidepressivos, e melhorias na gualidade de vida e restauração funcional são investigadas. O principal objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia subjetiva do sono durante oito semanas de tratamento com eszopiclona 3 mg à noite (na hora de dormir) em indivíduos com insónia relacionada ao transtorno depressivo profundo e tratados concomitantemente com cloridrato de fluoxetina. Um objetivo secundário deste estudo foi avaliar o potencial de eszopiclona 3 mg para aumentar o efeito antidepressivo de cloridrato de fluoxetina por meio da investigação das diferenças de tempo para o aparecimento e amplitude das respostas antidepressivas ao longo de um período de tratamento de 8 semanas.

Configuração do Estudo

Este estudo foi um estudo duplo-cego aleatório, em grupo paralelo controlado com placebo. O estudo consistiu em indivíduos com transtorno de depressão profunda tratados durante dez semanas com um regime de antidepressivo comum, 20-40 mg de cloridrato de fluoxetina por dia, e randomizados para receber (além disso) ou eszopiclona 3 mg ou placebo durante oito semanas. Todos os participantes devem cumprir os critérios do DSM-IV para a insónia relacionada com depressão profunda. 202

Visita 1 (Triagem) : Após a assinatura do Termo de Consentimento, os indivíduos foram selecionados de acordo com as seguintes avaliações: administração da Escala de Classificação de Depressão de Hamilton (17 itens; HAM-D-17) através do sistema de resposta de voz interativa, historial médico e do sono, exame físico, incluindo os sinais vitais, avaliações de laboratório clínico e eletrocardiograma padrão de 12 derivações (ECG) . Os indivíduos voltaram para a Visita 2 dentro de 5 a 14 dias.

Visita 2 (Semana 0; Base de referência): Os indivíduos que preencheram os critérios de inclusão e exclusão começam um período inicial de 3-7 dias. Nessa visita avaliações de segurança e avaliação de eventos adversos (EAs) foram realizadas. Além disso, os indivíduos foram treinados no uso do sistema de sistema de resposta de voz interativa (IVRS) para a recolha variáveis de resposta sobre o sono e depressão e a frequência das avaliações. Os indivíduos completaram 7 itens selecionados da HAM-D-17 via IVRS na manhã seguinte a esta visita. Durante este período de 3-7 dias, os participantes fizeram chamadas IVRS diariamente para avaliar parâmetros do sono e sintomas de depressão [Avaliação Diária por Telefone (DTA) e Questionário de Sintomas (SQ; subescala de depressão de 23 itens)].

Visita 3 (Fim da semana 0; Randomização): Os indivíduos com um mínimo de três avaliações IVRS completas durante a semana de referência, foram randomizados para eszopiclona 3 mg ou placebo noturno (ao deitar), durante oito semanas, além de tomar cloridrato de fluoxetina de rótulo aberto administrado pela manhã. Na manhã do dia desta visita (antes da visita), os indivíduos completaram a Escala de 203

Classificação de Depressão de Hamilton (7 itens selecionados do HAM-D-17) , através de IVRS para além do diário de sono. Nesta visita, a HAM-D-17 foi administrado por um médico; avaliações de segurança e avaliação de efeitos adversos (EAs) i foram realizadas; e o fármaco em estudo foi administrado. Após esta visita, os indivíduos continuaram a fazer diariamente chamadas IVRS para avaliar o sono e sintomas de depressão até à manhã da Visita 4.

Visitas 4 (Semana 1), 5 (Semana 2), 6 (Semana 3), 7 (Semana 4), 8 (Semana 6); e Visita 9 (Semana 8; Final do estudo

Duplo-cego): Na manhã de cada visita, os indivíduos completaram os 7 itens selecionados do diário HAM-D-17 e diário de sono via IVRS . Na clinica, os indivíduos preencheram os questionários sobre sono e qualidade de vida. Além disso, o HAM-D-17 foi administrado por um médico (nas Visitas 7 e 9 apenas) ; avaliações de segurança e uma avaliação dos AEs foram realizadas; e a droga do estudo e os suprimentos foram dispensados. Na manhã seguinte a cada visita ao consultório, os pacientes preencheram o diário do sono e questionários de sintomas de depressão através IVRS. Uma semana antes da Visita de 9 até à Visita 10, os indivíduos retomaram IVRS diárias para a realização do diário de sono. Os indivíduos concluíram a droga de estudo randomizado, duplo-cego (DB) na noite anterior à Visita 9, mas mantiveram-se em cloridrato de fluoxetina no período de desmame de duas semanas. Na Visita 9, o fim de avaliações de tratamento foi realizado (ECG, avaliações de laboratório clínico, exame físico, sinais vitais). Visita 10 (Semana 10; final do estudo): Os indivíduos completaram a sua última dose de cloridrato de fluoxetina para este estudo, no dia desta visita. Na manhã do dia anterior à Visita 10, os indivíduos completaram o diário do sono IVRS e HAM-D-7. 204

Na manhã da Visita 10, antes da visita, os participantes completaram a sua chamada final IVRS durante o qual o diário de sono e questionários de sintomas de depressão (DTA / SQ) foram aplicados. Na visita à clinica, o HAM-D-17 foi administrado por um médico. Avaliações finais de segurança [exame fisico, ECG, exames de laboratório clinico] e uma avaliação dos AEs foram realizadas e a droga de estudo e materiais foram recolhidos. Neste momento, os indivíduos foram encaminhados para acompanhamento pelos seus médicos primários.

População de Amostra: Cerca de 600 indivíduos foram randomizados para completar 360. Os indivíduos são homens e mulheres entre as idades de 21 e 64, inclusive. Todos os indivíduos tinham de cumprir com os critérios do DSM-IV para a insónia relacionada a um transtorno depressivo profundo. Os indivíduos devem ter relatado todos os seguintes: tempo de latência do sono h30 minutos, tempo de vigília após o início do sono ^45 minutos e tempo total de sono de <6,5 horas. Os indivíduos devem também ter tido uma pontuação minima de 14 no HAM-D-17, não incluindo a pontuação de itens do sono, na Visita 1. Descrição da Dose: Todos os indivíduos receberam cloridrato de fluoxetina 20 mg por dia até à Semana 4 (Visita 7) . Na Semana 4 (Visita 7), a dose de cloridrato de fluoxetina foi permitida para 40 mg se a impressão clínica global do investigador dos sintomas de depressão do sujeito foi avaliada em <3 de sintomas comparados na referência (Visita 3). Além disso, os indivíduos foram randomizados na Visita 3 (final da base de referência) para o tratamento com um dos seguintes à noite (à hora de deitar): eszopiclona (3 mg) ou placebo. 205 Métodos de estudo

Parâmetro de eficácia primário: O parâmetro primário foi o tempo de vigilia subjetiva médio após o inicio do sono (WASO) durante a Semana 1.

Principais parâmetros secundários: tempo até inicio de 30% da resposta antidepressiva, definido como o tempo desde a Visita 3 ao primeiro dos dois pontos no tempo sucessivos de avaliação clinica nos quais o sujeito conseguiu uma redução >30% do valor de referência, na HAM-D-6 (Bech) foi um parâmetro secundário principal. 30% de resposta antidepressiva, definida como uma redução >30% do valor de referência para pelo menos dois momentos de avaliação clinica sucessivos, na pontuação HAM-D-6 (Bech) também foi um parâmetro secundário principal.

Parâmetros secundários: Os parâmetros secundários do sono foram os seguintes: ♦ Tempo médio de vigilia após o inicio do sono (WASO) nas semanas 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Tempo total médio de sono subjetivo (TST) , nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Latência média subjetiva do sono (SL) nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Número médio de despertares nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Qualidade e profundidade do sono nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Estado de alerta durante o dia nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Capacidade de concentração nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. 206 ♦ Bem-estar físico nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização. ♦ Capacidade de funcionar nas semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após randomização.

Além disso, a média duplo-cega (média das semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8) e os efeitos de reincidência e abstinência foram analisados para cada um dos parâmetros subjetivos do sono. Outras variáveis secundárias de eficácia foram as seguintes: ♦ Principais parâmetros secundários: tempo até início de 50% da resposta antidepressiva, definido como o tempo desde a Visita 3 ao primeiro dos dois pontos no tempo sucessivos de avaliação clinica nos quais o sujeito conseguiu uma redução >50% do valor de referência, na HAM-D-6 (Bech). ♦ 50% de resposta antidepressiva, definida como uma redução >50% do valor de referência para pelo menos dois momentos de avaliação clínica sucessivos, na pontuação HAM-D-6 (Bech). ♦ Tempo até ao início de 30% de resposta antidepressiva em HAM-D-6 (Maier) por pelo menos dois momentos de avaliação clínica sucessivos. ♦ 30% de resposta antidepressiva em pontuação HAM-D-6 (Maier) por pelo menos dois momentos de avaliação clínica sucessivos. ♦ Tempo até ao início de 50% de resposta antidepressiva em HAM-D-6 (Maier) por pelo menos dois momentos de avaliação clinica sucessivos. ♦ 50% de resposta antidepressiva em pontuação HAM-D-6 (Maier) por pelo menos dois momentos de avaliação clínica sucessivos. ♦ A mudança na HAM-D-6 (Bech) e HAM-D-6 (Maier) a partir da base de referência para cada visita. 207 ♦ A mudança na HAM-D-17 desde a base de referência até às semanas 4 e 8. ♦ pontuação SQ (Subescala de Depressão) durante as semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8. ♦ pontuação DTA durante as semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8. ♦ A mudança na HAM-D-6 (Bech), HAM-D-6 (Maier), HAM-D-17, SQ, e DTA durante a fase de eliminação, até ao final do estudo (Semana 8 menos Semana 10). ♦ pontuação SF-36 nas semanas 4, 8 e 10. ♦ pontuação WLQ nas semanas 2, 4, 8 e 10. ♦ ESS nas semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 10. ♦ pontuação ISI nas semanas 2, 4, 8 e 10. ♦ Impressão Clinica Global (CGI) nas semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 10.

Avaliações de segurança A segurança foi avaliada por exames fisicos, um ECG padrão de 12 derivações, sinais vitais, avaliações laboratoriais clínicas e relatos de AEs.

Avaliações subjetivas -

Questionário IVRS: avaliações subjetivas do sono, sintomas de depressão e qualidade de vida foram avaliados através de um IVRS. Na visita 1, os indivíduos foram treinados sobre o uso do sistema e recebeu um ID de utilizador e senha exclusivos. ♦ Diário de Sono: Este questionário solicitava que os indivíduos relatassem informações sobre a noite anterior de sono. ♦ Avaliação Diária por Telefone: Este questionário classificava os sintomas depressivos dos indivíduos ao longo do dia anterior numa escala de 0 a 9. 208 • Questionário de Sintomas (Subescala de Depressão): Este questionário perguntava se os sujeitos haviam sofrido alguma série de sintomas depressivos ao longo do dia anterior. • Depressão-7 de Hamilton: sintomas de depressão e bem- estar geral ao longo das 2 semanas anteriores foram avaliados por 7 pontos selecionados da Escala -17 de Classificação de Depressão de Hamilton. Os pontos incluídos na escala de 7 pontos são o humor (ponto 1), sentimento de culpa (ponto 2); atividades de trabalho (ponto 7); retardo (ponto 8) , agitação (ponto 9) ; ansiedade psíquica (ponto 10); e sintomas somáticos (ponto 13) . Para análise dos dados, duas subescalas de 6 pontos foram avaliadas: Bech HAM-D-6 (9), que inclui os pontos 1, 2, 7, 8, 10 e 13; e

Maier HAM-D-7 (10), que inclui os pontos 1, 2, 7, 8, 9 e 10 . O cumprimento por parte do indivíduo ao uso do IVRS foi rastreado. Foram notificados locais de incumprimento e foram solicitados a acompanhar o indivíduo.

Questionários sobre sono, depressão e produtividade e Impressão Clínica Global: Os seguintes questionários foram aplicados conforme listado abaixo. • Escala de Sonolência de Epworth (ESS): A ESS foi concluída pelo indivíduo nas Visitas 2-10. A ESS é uma avaliação subjetiva da probabilidade de adormecer em várias situações. • índice de Gravidade de Insónia (ISI) : O ISI foi concluído pelo indivíduo nas Visitas 3, 5, 7, 9 e 10. O ISI é uma avaliação subjetiva da qualidade do sono, repouso/sensação revigorada ao levantar, fadiga durante o dia, distúrbios da atenção/concentração, do relacionamento e do humor. 209

• Questionário sobre limitações no trabalho (WLQ): 0 WLQ foi concluído pelo indivíduo nas Visitas 3, 5, 7, 9, e 10. 0 WLQ é um instrumento de auto-relato validado para medir o grau em que os problemas crónicos de saúde interferem na capacidade de desempenhar papéis de trabalho, abordando o conteúdo do trabalho através de uma metodologia de nível de exigência. • Depressão 17 de Hamilton: A HAM-D-17 foi administrada via IVRS na triagem e avaliada por um médico treinado nas Visitas 3, 7, 9 e 10. • SF—36: O SF-36 foi concluído pelo indivíduo nas Visitas 3, 7, 9 e 10. O SF-36 representa várias definições operacionais de saúde, incluindo relatórios objetivos e avaliações subjetivas da função e disfunção, angústia e bem-estar, e tanto as auto-avaliações favoráveis como as desfavoráveis do estado de saúde geral. • Impressão Clínica Global (CGI): A CGI foi concluída pelo pesquisador nas Visitas 3-10. A CGI é a avaliação subjetiva do investigador do melhoramento dos sintomas depressivos do sujeito. A resposta sobre a CGI na Visita 7 (Semana 4 do tratamento duplo-cego) foi utilizada pelo investigador para avaliar a necessidade de aumento da dose de fluoxetina para 40 mg por dia (de manhã). Se, na opinião do investigador, a condição do indivíduo não melhorou na questão do Melhoramento Global da CGI para uma pontuação de 1 (bastante melhor) ou 2 (muito melhor), o investigador foi autorizado a aumentar a dose de cloridrato de fluoxetina para 40 mg. 210

Conduta do Estudo

Critérios de inclusão: 1. O indivíduo deve dar o seu consentimento informado por escrito e adequada autorização de privacidade antes da sua participação no estudo. Um participante feminino também deve assinar a Adenda de Consentimento por Parte de Mulheres em Idade Fértil ou Grávidas. 2. O indivíduo deve entender o propósito do estudo e estar disposto a cumprir o cronograma de estudo e os procedimentos descritos neste protocolo. 3. O indivíduo deve ser entre 21 e 64 anos de idade (inclusive) no dia da assinatura do consentimento. 4. O indivíduo deve atender a critérios do DSM-IV para diagnóstico primário e principal de Transtorno Depressivo Profundo (MDD; 296.XX), depressão moderada (296.X2) ou grave sem características psicóticas (296.X3), com as presenças de um único episódio (296.2X) ou episódio recorrente (296.3X) com base numa entrevista clínica com o investigador principal ou subinvestigador (ver abaixo para definições). 5. O episódio atual depressivo do indivíduo tem, pelo menos, 2 semanas, mas não mais de 6 meses de duração. 6. O indivíduo deve marcar um mínimo de 14 na Hamilton-D-17 (não incluindo pontos sobre o sono). 7. O indivíduo deve atender a critérios do DSM-IV para a insónia relacionada com MDD e os sintomas de insónia não devem ser anteriores aos sintomas da MDD em mais de 10 semanas (ver abaixo para definições). 8. O indivíduo deve relatar um tempo até ao início do sono de >30 minutos, e tempo de vigília após o início do sono de >45 minutos e ^6,5 horas de tempo total de sono, pelo menos, três vezes por semana durante o mês anterior. 211 9. 0 exame físico do indivíduo não deve apresentar resultados anormais clinicamente significativos (exceto MDD) na triagem. 10. O indivíduo não deve ter quaisquer alterações conhecidas laboratoriais clinicamente significativas na triagem. 11. 0 indivíduo não deve ter alterações ECG clinicamente significantes na triagem. 12. O indivíduo deve atender uma das seguintes condições: • O indivíduo não está a tomar medicamentos antidepressivos no momento da Visita 1. • O indivíduo está a tomar uma dose subterapêutica de antidepressivo ou outra medicação psicotrópica anulada e com a aprovação do investigador concorda em descontinuar este medicamento, antes da conclusão de testes de triagem na Visita 1.

Critérios de exclusão: 1. Participante feminina está grávida, a amamentar ou no período de 6 meses após o parto. 2. O indivíduo tem sensibilidade a qualquer SSRI seletiva, zopiclona, ou eszopiclona. 3. O indivíduo está, na opinião do investigador, em risco significativo de suicídio como determinado por entrevista clínica pelo investigador ou subinvestigador. 4. O indivíduo tem historial de transtorno depressivo profundo que foi refratário ao tratamento com SSRIs, conforme determinado pelo Questionário sobre o Historial de Tratamento com Antidepressivos. 5. O indivíduo tem atualmente um diagnóstico psiquiátrico de DSM-IV do Eixo I primário de qualquer um dos seguintes distúrbios: demência, delírio, esquizofrenia, psicose, 212 outros transtornos psicóticos, transtorno distímico; distúrbios bipolares; transtorno ciclotimico, outros transtornos do humor, transtorno do pânico noturno, distúrbios de ansiedade primária, transtornos de pânico primário ou qualquer outro transtorno psiquiátrico que poderia comprometer a capacidade do investigador em avaliar a segurança e eficácia do medicamento em estudo.

Nota: Os indivíduos com Transtornos de Identidade Sexual e de Género ou outros distúrbios não psicóticos do Eixo I foram considerados numa base caso-a-caso (veja abaixo os critérios do DSM-IV para diagnósticos psiquiátricos não permitidos). Foram autorizados indivíduos com MDD e um diagnóstico secundário de transtorno de ansiedade generalizada, transtornos do pânico que não o noturno ou transtorno afetivo sazonal. 6. 0 indivíduo tem qualquer um dos seguintes diagnósticos de Transtornos da Personalidade DSM IV de Eixo II: transtorno de personalidade borderline esquizóide, esquizotipal; atraso mental ou qualquer outro distúrbio de personalidade, que poderiam comprometer a capacidade do investigador em avaliar a segurança e eficácia da medicação de estudo. 7. 0 indivíduo tem dificuldades na iniciação do sono ou na manutenção associada com o diagnóstico médico conhecido [por exemplo, apnéia do sono, síndrome das pernas inquietas (RLS) ou síndrome de movimento da perna periódica (PLMS)], ou tem qualquer condição que tenha ou possa afetar o sono [(por exemplo, dor crónica, hipertrofia prostática benigna (BPH)] . 8. 0 indivíduo tem qualquer anormalidade clinicamente significativa instável médica ou neurológica, doença crónica instável, ou um historial de anormalidade 213 clinicamente significativa dos sistemas cardiovascular, respiratório, hepático ou renal. 9. 0 indivíduo tem distúrbio ou historial de condição (por exemplo, má absorção, cirurgia gastrointestinal) que pode interferir com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos. 10. O indivíduo tem historial de malignidade dentro de 5 anos, ou malignidade atual, exceto o cancro de pele não-melanoma. 11. O indivíduo está a usar qualquer um dos medicamentos não permitidos, ou não cumpriu com o período de desmame exigido para medicamentos não permitidos listados abaixo. 12. O indivíduo tem historial de abuso de drogas ou álcool ou dependência nos últimos 6 meses ou teve resultados positivos em termos de droga e álcool na urina na triagem. 13. O indivíduo participa, participou ou pretende participar de qualquer estudo de investigação de droga dentro de 30 dias antes da triagem até ao final deste estudo. 14. O indivíduo tem historial de distúrbio do ritmo circadiano, ou viaja através >3 fusos horários numa base regular. 15. O indivíduo é conhecido por ser seropositivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). 16. O indivíduo usou algum tipo de droga conhecida ou suspeita de afetar a capacidade de depuração hepática ou renal, no prazo de 30 dias antes da triagem. 17. O indivíduo não está disposto a abster-se de beber bebidas alcoólicas durante a participação no estudo. 18. O indivíduo é trabalhador em horários rotativos ou por turnos. 19. O indivíduo é um membro do pessoal, ou parente de um membro do pessoal. 214

Critérios de randomização

Para ser elegível para a randomização, o indivíduo deve ter concluído um mínimo de 3 avaliações diárias via IVRS durante o período de referência.

Medicações simultâneas e restrições

Medicamentos não permitidos

Os seguintes medicamentos foram recusados durante a participação no estudo e tiveram de ser interrompidos por períodos mínimos, conforme listado abaixo: (inserir tabela ""Drug Class/Wash-out Periods*)

Classe da droga Períodos de desmame Quaisquer medicamentos antipsicóticos 30 dias antes da visita 2 Fluoxetina 35 dias antes da avaliação de triagem Qualquer outro SSRI 14 dias antes da avaliação de triagem Quaisquer inibidores da monoamina oxidase 14 dias antes da avaliação de triagem Qualquer antidepressivo tricíclico (TCA) 14 dias antes da avaliação de triagem Quaisquer inibidores da reabsorção de serotonina-norepinefrina 14 dias antes da avaliação de triagem Outros antidepressivos (trazadona, nefazadona, bupropiona, mirtazapina) 14 dias antes da avaliação de triagem hipnóticos sedativos benzodiazepínicos ou ansiolíticos 14 dias antes da Visita 2 Qualquer droga, incluindo medicamentos sem receita médica e suplementos de ervas conhecidos por afetar a função da vigília do sono 14 dias antes da Visita 2 * 0 período de desmame começa depois de o indivíduo ter reduzido com sucesso a terapêutica prévia e já não estiver a tomar qualquer um dos medicamentos não permitidos.

Medicações concomitantes para a duração do estudo: as medicações de uso crónico que não as listadas acima tomadas numa dose estável por pelo menos 30 dias antes da triagem 215 de avaliação clínica (Visita 2) foram autorizadas. Medicações de balcão padrão que não as listadas acima (analgésicos, pomadas, etc) também foram autorizadas. Todas as mulheres a contraceptivos orais e terapia hormonal foram incentivadas a tomar a dose à mesma hora do dia todos os dias durante o estudo.

Instruções Adicionais: Os indivíduos foram instruídos a não consumir álcool durante este estudo. Os sujeitos deveriam jantar pelo menos 2 horas antes da sua medicação do estudo duplo-cego. Os indivíduos teriam de abster-se de conduzir ou utilizar máquinas pesadas no prazo de 7 horas depois de tomar a medicação do estudo duplo-cego.

Drogas e Dosagem

Descrição da Medicação de Estudo A eszopiclona foi fornecida como comprimidos de 3 mg. Os indivíduos receberam uma dose de 3 mg de um comprimido. Além da eszopiclona, o ingrediente ativo, cada comprimido continha: celulose microcristalina, USP; fosfato de cálcio anidro, USP; croscarmelose de sódio, USP; dióxido de silício coloidal, USP e estearato de magnésio, USP. Os comprimidos foram revestidos com Opadry II. 0 placebo correspondente contém todos os ingredientes, exceto a eszopiclona ativa. 0 cloridrato de fluoxetina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de 14 mg / mL em água. Cada cápsula continha cloridrato de fluoxetina equivalente a 20 mg ou 40 mg de fluoxetina. As cápsulas também continham amido, gelatina, silicone, dióxido de titânio, óxido de ferro, e outros ingredientes inativos. 216

Administração da medicação do estudo

Kits duplo-cegos randomizados: indivíduos elegíveis foram randomizados e um kit duplo-cego numerado contendo 6 blisters foi-lhes atribuído. Os kits foram dispensados em ordem crescente (do menor para o maior) a partir de sites de entrega de drogas duplo-cegas. Cada kit continha o seguinte: • Quatro blisters claramente identificados com o número das visitas (Visitas 3, 4, 5 e 6). Cada pacote de blister das visitas 3, 4, 5 e 6 irá conter um fornecimento para 7 dias (+/- 2) da medicação do estudo duplo-cego e cápsulas de cloridrato de fluoxetina. • Quatro blisters claramente identificados com o número da visita (Visita 7-20 mg de cloridrato de fluoxetina; Visita 7-40 mg de cloridrato de fluoxetina; Visita 8-20 mg de cloridrato de fluoxetina e Visita 8-40 mg de cloridrato de fluoxetina). Cada pacote de blister da Visita 7, e Visita 8 irá conter um fornecimento para 14 dias (+/- 2) da droga do estudo duplo-cego e cápsulas de cloridrato de fluoxetina. O critério do investigador com base na falta de melhoria ou melhoria mínima na Impressão Clínica Global (classificação de >3) , a dose de fluoxetina pode ser aumentada para 4 0 mg na Visita 7. Se o indivíduo requerer a dose de 40 mg de cloridrato de fluoxetina, o pacote de blister da Visita 7 -40 mg de cloridrato de fluoxetina será distribuído.

Escolha de apenas um cartão para a Visita 7 e um para a Visita 8. O cartão da Visita 7 e Visita 8, que não for utilizado permanecerá no kit e será devolvido.

Desmame simples cego: os indivíduos que completaram o período de tratamento de 8 semanas duplo-cego foram inseridos num período de desmame simples-cego de duas semanas. Na Visita 9, os indivíduos foram fornecidos com um 217 pacote blister contendo um fornecimento para 14 dias ( + /-2) de comprimidos placebo cegos individuais e cápsulas de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta.

Instruções de dosagem

Os indivíduos foram instruídos a tomar um comprimido duplo-ou simples-cego cada noite (ao deitar), com início na noite de cada visita ao consultório. Os indivíduos foram instruídos a tomar uma cápsula de cloridrato de fluoxetina todas as manhãs a partir da Visita 3. Os indivíduos deviam devolver cada embalagem blister na visita seguinte ao consultório. A dose matinal de cloridrato de fluoxetina no dia das Visitas 4-10 era para ser tomada antes da entrada na clínica (da embalagem blister da visita anterior).

Plano de Tratamento

Padronização de Captura de Dados

Sinais vitais: Para cada visita, os sinais vitais consistem em ^5 minutos de repouso, pressão arterial sentado, taxa de respiração, frequência cardíaca e temperatura corporal oral ou auricular. ECG: Um ECG foi realizado nas Visitas 1, 9 e 10. A recolha foi iniciada após 5 minutos de repouso supino. Sempre que possível, este ECG foi obtido antes da coleta de sangue para avaliação de laboratório clínica. linfócitos

Laboratório clínico: Amostras de sangue e urina para exames de laboratório clínico foram obtidas nas Visitas 1, 3, 7, 9 e 10 e analisadas em conformidade. A análise incluiu Hematologia: 1) contagem total de leucócitos; 2) Diferencial: neutrófilos, linfócitos, monócitos, 218 eosinófilos, basófilos; 3) Hemoglobina; 4) 0 hematócrito; 5) contagem de plaquetas; e 6) contagem de glóbulos vermelhos. Urinálise qualitativa: 1) glicose, 2) cetonas, 3) proteina, e 4) sangue. Outros exames laboratoriais de urina: rastreio de drogas e álcool na urina. Análise química do sangue incluíram testes de eletrólitos, certas enzimas, e alguns outros testes como aqui descrito. Eletrólitos: dióxido de carbono, cálcio, cloreto, fósforo (inorgânico), potássio, sódio e magnésio. Enzimas: fosfatase alcalina, SGOT (AST), e SGPT (ALT). Outros: albumina, bilirrubina (total), creatinina, glicose, proteína (total), ureia, ácido úrico, e T4. Outros testes: teste de gravidez do soro β-hCG (todas as mulheres) e de cortisol sérico. IVRS: Todos os indivíduos foram instruídos sobre o uso de IVRS para a recolha de parâmetros do sono e sintomas depressivos na Visita 2. Uma breve revisão foi realizada em visitas posteriores, conforme necessário. As seguintes avaliações foram concluídas via IVRS: • Diário de Sono: Diariamente pela manhã começando pela manhã, após a Visita 2 até à manhã após a Visita 4; Manhã de e manhã após as Visitas 5, 6, 7, 8; Começando na primeira manhã da última semana no DB (início da semana 8) até à manhã da Visita 10. • 7 pontos selecionados da HAM—D—17: Uma vez na manhã após a Visita 2; uma vez na manhã das visitas clínicas 3 a 9; e uma vez entre Visita 9 e 10 em aproximadamente 7 dias após a Visita 9 (no primeiro dia do diário na Semana 9 em DB) e na manhã anterior à Visita 10. • Avaliação diária por telefone (DTA) e Questionário de sintomas (SQ): Diariamente pela manhã começando pela manhã, após a Visita 2 até à manhã após a Visita 4; 219

Manhã após Visitas 5, 6, 7, 8, 9; Oito dias após a Visita 9; Manhã da Visita 10. Medidas QoL: Todos os indivíduos completaram os questionários de sono e de qualidade de vida na clínica, como descrito acima. Os questionários foram revistos pela equipa do estudo com os indivíduos apenas para efeitos de completude. Os pacientes não foram questionados sobre qualquer uma das suas respostas ou foram dadas suqestões sobre como responder a qualquer uma das perguntas.

Calendário de Eventos Médicos (MEC): Todos os participantes receberam um Calendário de Eventos Médicos (MEC) para ser preenchido ao longo do seu tempo em estudo. O MED simplesmente forneceu aos pacientes um local onde registar os medicamentos tomados todos os dias e quaisquer doenças, sintomas ou condições médicas que tenham sofrido a cada dia. A cada visita de retorno, o MEC foi revisto, recolhido, e um novo MEC foi entregue.

Eventos Adversos (EAs): Os participantes foram consultados de forma não-manipulada, sem aviso específico (por exemplo: "Como se sente?") Para avaliar se estão a sofrer de qualquer evento adverso.

Medicamentos concomitantes e historial médico: um auto-relatório foi aceitável para listar todo o uso de medicação concomitante, historial médico e avaliação para inclusão/exclusão, exceto quando os procedimentos de protocolos específicos são obrigatórios para garantir a inscrição adequada (por exemplo, determinados valores de laboratório de referência). 220

Triagem (Visita 1)

Nenhum procedimento relacionado com o protocolo foi realizado antes da obtenção de consentimento informado por escrito. Os indivíduos foram avaliados na triagem para determinar a sua elegibilidade para participação no estudo. Todas as avaliações clínicas (laboratório clínico, exame físico, ECG, etc) foram concluídas e analisadas pelo Investigador antes da Visita 2. O consentimento dos indivíduos foi obtido antes do início do estudo, bem como o desmame específico de quaisquer medicamentos não permitidos. Os investigadores analisaram o processo de redução gradual de medicamentos antidepressivos com os indivíduos antes de assinar o consentimento e deve- se observar ; a discussão em notas de progresso na documentação de origem A redução gradual de antidepressivos ou outros medicamentos psicotrópicos não permitidos foi abordada com cautela levando em consideração os atuais sintomas de depressão dos indivíduos e historial médico e instruções de uso do fabricante para a descontinuação da terapia. Sob nenhuma circunstância os investigadores descontinuaram terapia psicotrópica ou antidepressiva não permitida: 1) antes de obter o consentimento; 2) indevidamente / abruptamente a aderir aos períodos de desmame especificados no protocolo.

Se fosse necessário um período de desmame, a visita de triagem seria concluída em várias datas. Na primeira visita ao consultório, os indivíduos foram vistos para a assinatura do consentimento, recolha de historial médico e medicação concomitante. O investigador fez um breve exame 221 para avaliar o estado do sujeito e para avaliar o potencial de o sujeito reduzir com segurança a medicação de antidepressivo ou outro psicotrópico não permitido. 0 investigador justificou de forma documentada para matricular um indivíduo atualmente em terapia psicotrópica ou outro antidepressivo e o plano de redução gradual dessa medicação nos documentos de origem. Os indivíduos não completaram o questionário de historial de sono ou o Ham-D-17 via IVRS até ao final do período de desmame. Se todos os procedimentos de triagem não tivessem sido concluídos no prazo de 30 dias a partir da data de assinatura do Consentimento, o indivíduo voltaria à clínica para assinar um novo Consentimento.

Os seguintes procedimentos relacionados ao estudo foram realizados na triagem: 1. 0 consentimento informado foi assinado (incluindo a adenda por mulheres com probabilidade de engravidar, se aplicável) e a autorização de privacidade do indivíduo antes de realizar quaisquer outros procedimentos da visita 2. Um historial médico (incluindo antecedentes psiquiátricos), historial do sono, informações demográficas e uso de álcool e quaisquer tratamentos anteriores para a insónia foi obtido. NOTA: Se a redução dos medicamentos antidepressivos ou outros psicotrópicos não autorizados fosse necessária, o questionário do historial do sono não foi preenchido até que o sujeito tivesse cumprido o período de desmame. 3. O indivíduo foi registado no IVRS e treinado na sua utilização. O indivíduo preencheu o Hamilton-D-17 via IVRS para avaliar os sintomas de depressão. NOTA: Se a redução dos medicamentos antidepressivos ou outros psicotrópicos não autorizados fosse necessária, o Ham-D-17 não foi 222 preenchido até que o sujeito tivesse cumprido o período de desmame. 4. Todos os medicamentos concorrentes foram registados, incluindo OTC e suplementos de saúde e dietéticos, retirados nos últimos 30 dias; o Questionário sobre o Historial de Tratamento com Antidepressivos para avaliar a resposta anterior a antidepressivos foi preenchido. 5. Um exame físico foi realizado, incluindo um breve exame neurológico (excluindo geniturinário, mama e reto). 6. Os sinais vitais (sentado), peso e altura foram obtidos. 7. Um ECG de 12 derivações foi realizado 8. Uma amostra de sangue para testes laboratoriais clínicos (incluindo hematologia, química e um teste de gravidez para todas as mulheres), e amostras de urina para exame de urina e análise de álcool e drogas na urina foi obtida. 9. Todos os critérios de inclusão e exclusão, foram revistos. 10. MEC emitido para todos os indivíduos e instrução dos indivíduos sobre o seu uso. 11. Visita 2 agendada para 5-14 dias.

Visita 2 (inicio do período de referência) A Visita 2 ocorreu 5-14 dias após a Visita 1. Os indivíduos começaram a usar o IVRS diariamente até à Visita 4 após esta visita. Os seguintes procedimentos relacionados ao estudo foram realizados: 1. Revistos todos os critérios de inclusão e exclusão, incluindo avaliações de laboratório clínico, e a pontuação IVRS HAM-D-17. 2. Os indivíduos que preencheram todos os critérios de inclusão e exclusão preencheram o questionário ESS antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. O questionário foi revisto em termos de completude 223 pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 3. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 1 e Visita 2. 4. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 5. Os indivíduos foram instruídos sobre o uso do IVRS. Os indivíduos começarão as chamadas IVRS na manhã seguinte à Visita 2 e continuarão as chamadas diárias por duas semanas até à Visita 4. 6. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 7. Visita 3 agendada para 3-7 dias.

Visita 3 (Randomização; Início do Período de Tratamento duplo-cego) A Visita 3 ocorreu 3-7 dias após a Visita 2. A Visita 3 ocorreu 3-7 dias após a Visita 2. A primeira dose de cloridrato de fluoxetina 20 mg foi administrada em clínica na Visita 3. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A primeira dose de medicação do estudo duplo-cego foi administrada ao deitar, no dia da Visita 3. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 2 e Visita 3. 2. Critérios de randomização revistos. 224 3. Os indivíduos que preenchiam todos os critérios de randomização preencheram os questionários ESS, ISI, WLQ e SF-36 antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. Os questionários foram revistos em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. Um médico treinado administrou o Hamilton-D-17 para avaliar os sintomas de depressão. 5. 0 investiqador concluiu a Impressão Clínica Global de sintomas de depressão do indivíduo. 6. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 7. Amostras de sangue e urina obtidas para avaliações laboratoriais clínicas, incluindo análises de urina, droga e álcool na urina, e testes de gravidez a todas as mulheres . 8. Atribuído um número de randomização e fornecida a embalagem blister duplo-cega da Visita 3 do kit de randomização. Instruiu-se o indivíduo a começar a tomar um comprimido duplo-cego noturno na hora de dormir e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 mg por dia (de manhã). A primeira dose de cloridrato de fluoxetina foi tomada na clínica. A primeira dose de medicação do estudo duplo-cego foi administrada ao deitar, no dia da Visita 3. 9. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos continuaram as chamadas diárias de IVRS de manhã até à Visita 4. 10. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 11. Visita 4 agendada para 7 (+/- 2) dias. 225

Visita 4 (Tratamento duplo-cego Semana 1) A Visita 4 ocorreu 7 ( + /- 2) dias após a Visita 3. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 3 e Visita 4. 2. Foi recolhida a embalagem blister de droga da Visita 3 (cloridrato de fluoxetina e duplo-cego) e foi revisto o cumprimento do indivíduo. 3. Os indivíduos preencheram o questionário ESS antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. O questionário foi revisto em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. O investigador concluiu a Impressão Clínica Global de sintomas de depressão do indivíduo. 5. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 6. Foi distribuída a embalagem blister duplo-cega da Visita 4. Instruiu-se o indivíduo a tomar um comprimido duplo-cego noturno (à hora de dormir) e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 mg de marcação aberta por dia (de manhã). 7. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos procederam à chamada IVRS na manhã da Visita 5 (antes de vir à visita). 8. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 9. Visita 5 agendada para 7 (+/- 2) dias. 226

Visita 5 (Tratamento duplo-cego Semana 2) A Visita 5 ocorreu 7 ( + /- 2) dias após a Visita 4. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 4 e Visita 5. 2. Foi recolhida a embalagem blister de droga da Visita 4 (cloridrato de fluoxetina e duplo-cego) e foi revisto o cumprimento do indivíduo. 3. Os indivíduos preencheram os questionários ESS, ISI, e WLQ antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. Os questionários foram revistos em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. O investigador concluiu a Impressão Clínica Global de sintomas de depressão do indivíduo. 5. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 6. Foi distribuída a embalagem blister duplo-cega da Visita 5. Instruiu-se o indivíduo a tomar um comprimido noturno (à hora de dormir) e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 mg de marcação aberta por dia (de manhã). 7. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos procederam à chamada de IVRS na manhã seguinte a esta visita e na manhã da Visita 6 (antes da Visita). 8. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 9. Visita 6 agendada para 7 (+/- 2) dias. 227

Visita 6 (Tratamento duplo-cego Semana 3) A Visita 6 ocorreu 7 ( + /- 2) dias após a Visita 5. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 5 e Visita 6. 2. Foi recolhida a embalagem blister de droga da Visita 5 (cloridrato de fluoxetina e duplo-cego) e foi revisto o cumprimento do individuo. 3. Os indivíduos preencheram o questionário ESS antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. O questionário foi revisto em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. O investigador concluiu a Impressão Clinica Global de sintomas de depressão do individuo. 5. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 6. Foi distribuída a embalagem blister duplo-cega da Visita 6. Instruiu-se o indivíduo a tomar um comprimido duplo-cego noturno (à hora de dormir) e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 mg de marcação aberta por dia (de manhã). 7. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos procederam à chamada de IVRS na manhã seguinte a esta visita e na manhã da Visita 7 (antes da Visita). 8. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 9. Visita 7 agendada para 7 (+/-2) dias. 228

Visita 7 (Tratamento duplo-cego Semana 4) A Visita 7 ocorreu 7 ( + /- 2) dias após a Visita 6. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 6 e Visita 7. 2. Foi recolhida a embalagem blister de droga da Visita 6 (cloridrato de fluoxetina e duplo-cego) e foi revisto o cumprimento do indivíduo. 3. Os indivíduos preencheram os questionários ESS, ISI, WLQ, e SF-36 antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. Os questionários foram revistos em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. Um médico treinado administrou o Hamilton-D-17 para avaliar os sintomas de depressão. 5. 0 investigador concluiu a Impressão Global Clínica. Se, na opinião dos investigadores os sintomas depressivos do sujeito não tiverem melhorado para além da melhoria mínima (classificação de h3), o investigador pode aumentar a dose de cloridrato de fluoxetina para 40 mg por dia (de manhã). Se uma dose aumentada de fluoxetina for necessária, o investigador forneceu a embalagem blister, duplo-cega, contendo a dose de 40 mg de fluoxetina. 6. Foi distribuída a embalagem blister duplo-cega apropriada da Visita 7. Instruiu-se o indivíduo a tomar um comprimido duplo-cego noturno (à hora de dormir) e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 mg ou 40 mg de marcação aberta por dia (de manhã). 229

Nota: foi apenas distribuído um cartão de blíster para a Visita 7 . 7. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 8. Amostras de sangue e urina obtidas para avaliações laboratoriais clínicas, incluindo análises de urina, droga e álcool na urina, e testes de gravidez a todas as mulheres. 9. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos procederam à chamada de IVRS na manhã seguinte a esta visita e na manhã da Visita 8 (antes da Visita). 10. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 11. Visita 8 agendada para 14 (+/- 2) dias.

Visita 8 (Tratamento duplo-cego Semana 6) A Visita 8 ocorreu 14 (+/- 2) dias após a Visita 7. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 7 e Visita 8. 2. Foi recolhida a embalagem blíster de droga da Visita 7 (cloridrato de fluoxetina e duplo-cego) e foi revisto o cumprimento do indivíduo. 3. Os indivíduos preencheram o questionário ESS antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. O questionário foi revisto em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 230 4. O investigador concluiu a Impressão Clinica Global de sintomas de depressão do indivíduo. 5. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 6. Foi distribuída uma embalagem blíster duplo-cega da

Visita 8 (20 mg ou 40 mg de cloridrato de fluoxetina) .

Instruiu-se o indivíduo a tomar um comprimido duplo-cego noturno (à hora de dormir) e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 ou 40 mg de marcação aberta por dia (de manhã). 7. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos procederam à chamada de IVRS na manhã seguinte a esta visita e resumiram as chamadas diárias uma semana após a Visita 8, até à manhã da Visita 10 (antes da Visita). 8. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 9. Visita 9 agendada para 14 (+/- 2) dias.

Visita 9 (Final do tratamento duplo-cego Semana 8) A Visita 9 ocorreu 14 (+/- 2) dias após a Visita 8. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega (ao deitar) continuou todas as noites até à noite anterior à Visita 9. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 7 e Visita 8. - 2. Foi recolhida a embalagem blíster de droga da Visita 8 (cloridrato de fluoxetina e duplo-cego) e foi revisto o cumprimento do indivíduo. 3. Os indivíduos preencheram os questionários ESS, ISI, WLQ, e SF-36 antes de realizar quaisquer outros 231 procedimentos relacionados ao estudo. Os questionários foram revistos em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os pontos deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. Um médico treinado administrou o Hamilton-D-17 para avaliar os sintomas de depressão. 5. 0 investigador concluiu a Impressão Clinica Global de sintomas de depressão do indivíduo. 6. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 7. Obtido ECG padrão de 12 derivações 8. Amostras de sangue e urina obtidas para avaliações laboratoriais clínicas, incluindo análises de urina, droga e álcool na urina, e testes de gravidez a todas as mulheres. 9. Realizado o exame físico de final do tratamento para avaliar as mudanças que ocorreram desde a Visita 1. 10. Distribuída uma embalagem blister de placebo duplo-cego da Visita 9 (embalagem blister contém 20 mg ou 40 mg de cloridrato de fluoxetina) e instruíram-se os indivíduos a continuar a tomar um comprimido simples cego à noite (na hora de dormir) e uma cápsula de cloridrato de fluoxetina 20 mg ou 40 mg por dia (de manhã). 11. Revisto o uso de IVRS e o calendário de chamadas. Os indivíduos procederam às chamadas diárias de IVRS até à manhã da Visita 10. 12. MEC emitido e instrução dos indivíduos sobre a sua utilização. 13. Visita 10 agendada para 14 (+/- 2) dias.

Visita 10 (Final do estudo) A Visita 10 ocorreu 14 (+/- 2) dias após a Visita 9. A dose de cloridrato de fluoxetina de marcação aberta (de manhã) continuou diariamente até à Visita 10. A dosagem duplo-cega 232 (ao deitar) continuou todas as noites até à Visita 9. Os indivíduos concluíram a avaliação final de IVRS na manhã da Visita 10. 1. MEC recolhido e revisto. Gravadas todas as alterações nas medicações concomitantes, incluindo OTC e suplementos de saúde e alimentares, e AEs que possam ter ocorrido entre a Visita 9 e Visita 10. 2. Foi recolhida a embalagem blíster da Visita 9 e foi revisto o cumprimento do indivíduo. 3. Os indivíduos preencheram os questionários ESS, ISI, WLQ, e SF-36 antes de realizar quaisquer outros procedimentos relacionados ao estudo. Os questionários foram revistos em termos de completude pela equipa do estudo. Todos os itens deixados em branco foram devolvidos ao sujeito para preenchimento. 4. Um médico treinado administrou o Hamilton-D-17 para avaliar os sintomas de depressão. 5. O investigador concluiu a Impressão Clínica Global de sintomas de depressão do indivíduo. 6. Obtidos sinais vitais (sentado) e peso. 7. Obtido um ECG padrão de 12 derivações 8. Amostras de sangue e urina obtidas para avaliações laboratoriais clínicas, incluindo análises de urina, droga e álcool na urina, e testes de gravidez a todas as mulheres.

Descontinuação e substituição dos indivíduos Os indivíduos deste estudo foram descontinuados por qualquer uma das seguintes razões: 1) reações adversas; 2) violações do protocolo; 3) desistência do consentimento; 4) descontinuação do acompanhamento; 5) falha no tratamento; 6) não cumpria com os critérios de inclusão/exclusão/randomização; 7) outros. Todos os 233 indivíduos retirados prematuramente do estudo durante o período de dupla ocultação, independentemente da causa, foram vistos para uma avaliação final do estudo, momento em que os procedimentos 1-9 da Visita 9 foram realizados. Os indivíduos retirados premat6uramente por qualquer razão foram substituídos.

Estatísticas

Configuração Geral

Este é um grupo de estudo paralelo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo da eficácia e segurança de Eszopiclona no tratamento de indivíduos diagnosticados com transtorno depressivo profundo associado com insónia. Aproximadamente 600 pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1 para receber um dos dois tratamentos, eszopiclona 3 mg ou placebo, durante oito semanas, de um modo duplo-cego.

Variáveis de análise

Os parâmetros primários e secundários de eficácia estão descritos acima.

Populações de Análise A população com intenção de tratar (ITT) inclui todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo. Todas as análises foram realizadas com essa população.

Análise de Dados

As variáveis contínuas foram resumidas por meio de estatística descritiva, incluindo número de indivíduos, média, desvio padrão, mínimo, percentil 25, mediana, 234 percentil 75, e máximo. Para as variáveis categóricas, os resumos incluíram a contagem de indivíduos e percentagens. A base de referência foi definida como o último valor não ausente antes da primeira dose da medicação do estudo. Todos os testes estatísticos foram bilaterais e foram realizados ao nível de significância de 5%, salvo indicação em contrário.

Para facilitar a avaliação dos efeitos de local e tratamento por interações do local para análise de dados de eficácia, todos os locais com menos de 3 indivíduos por grupo de tratamento foram classificados de acordo com o número de pacientes randomizados. Estes locais foram reunidos em conjunto sequencialmente, começando com o local com o menor número de indivíduos (classificação mais baixa), até um pseudo local se formar que satisfaça os critérios de grupo de tratamento dos 3 indivíduos. Em seguida, um segundo pseudo local foi formado pela combinação dos próximos locais de menor classificação até que os critérios do grupo de tratamento dos 3 indivíduos fossem cumpridos, e assim por diante. Se o último pseudo local criado não satisfizesse os critérios de grupo de tratamento dos 3 indivíduos, então seria combinado com o pseudo local anterior criado.

Todos os procedimentos estatísticos foram realizados utilizando SAS versão 8.2 ou superior. Todos os valores de p foram notificados para quatro casas decimais, com valores de p inferiores a 0,0001 relatados em <0,0001. Disposição e exposição do indivíduo a Drogas: A disposição do indivíduo foi resumida e apresentada para o número e percentagem de indivíduos, que foram selecionados, ao acaso, receberam tratamento, completaram o estudo, e interromperam 235 precocemente (incluindo os motivos da interrupção). Para cada indivíduo, o número de doses tomadas, foi calculado a partir dos registos de dispensação dos medicamentos de estudo e responsabilidade CRF obtidos em cada visita, assumindo que os indivíduos levaram a sua medicação da droga de estudo uniformemente ao longo dos períodos entre visitas. A medida de exposição ao medicamento duplo-cego, bem como o número de doses tomadas durante o período de tratamento duplo-cego foi sintetizada com estatística descritiva e apresentada por grupo de tratamento.

Desvios importantes do protocolo: Os desvios importantes do protocolo (IPDs), que foram analisados incluem, mas não estão limitados aos indivíduos que: • Não cumpriam com os critérios de inclusão / exclusão ou a elegibilidade não foi devidamente verificada • não cumpriam com os critérios de elegibilidade de base • receberam medicação concomitante não permitida após o início • Desenvolveram critérios de desistência, mas não desistiram • receberam menos de 80% ou mais de 120% da dose prescrita ou mostraram outro erro de dosagem que seria propenso a ter impacto nas medidas de eficácia

Os desvios de protocolo potencialmente importantes foram identificados pouco antes do bloqueio de dados e desocultação do tratamento através de programação (por exemplo, a violação dos critérios de inclusão / exclusão, avaliação de conformidade) ou por meio de revisão de itens de dados de ocultação do tratamento (por exemplo, comentários dos investigadores, medicação concomitante) . Pessoal adequado (incluindo, no mínimo, um MD e um bio- 236 estatístico) reviu a lista de potenciais IPDs para identificar quais os desvios de protocolo a ser considerados IPDs. A lista final de IPDs foi documentada e utilizada para gerar um perfil de dados.

Características demográficas e de base: As características demográficas e de base, incluindo idade, sexo, raça, altura, peso, bem como parâmetros de historial do sono, foram resumidos por estatística descritiva. As variáveis contínuas foram comparadas entre os grupos de tratamento, utilizando um modelo ANOVA com efeitos fixos para o tratamento e local, enquanto as variáveis categóricas foram comparadas usando o teste de Mantel-Haenszel-Cochran (GMH) para a associação geral de controlo do local. 0 historial do sono foi resumido por grupo de tratamento.

Análise da eficácia: As análises de eficácia foram conduzidas utilizando população ITT. Todos os parâmetros subjetivos do sono avaliados através do IVRS foram resumidos de forma descritiva (n, média, DP, mínimo, percentil 25, mediana, percentil 75 e máximo) em cada semana e foram apresentados por grupo de tratamento.

Análise preliminar: A análise preliminar foi realizada utilizando a população ITT para a variável de eficácia preliminar, WASO média durante a primeira semana de medicação duplo-cega. Este parâmetro foi calculado pela média dos valores diários WASO obtidos via IVRS da Visita 3 à Visita 4. A análise foi realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos. A análise foi realizada em dados transformados por classificação, usando o procedimento MIXED SAS. A função de distribuição cumulativa por 237 tratamento foi representada graficamente. Análise Secundária chave: Uma análise do tempo até ao estabelecimento de 30% da resposta aos antidepressivos, definida como o tempo desde a Visita 3 ao primeiro de dois momentos de avaliação clinica sucessivos em que o individuo conseguiu uma redução >30% a partir da base de referência na pontuação HAM-D-6 (Bech) foi analisada utilizando PROC LIFETEST dentro de SAS. Foi apresentado o número de individuos com uma resposta antidepressiva, e o número de sujeitos censorados para cada tratamento juntamente com um menos as estimativas de Kaplan-Meier. Os individuos sem uma resposta antidepressiva com redução >30% em pontuação HAM-D-6 (Bech) para, pelo menos, dois pontos de tempo de avaliação sucessivos foram censurados na mínima do fim de estudo ou o fim do tratamento duplo-cego + 14 dias. Além disso, o valor-p do teste de log-rank para a igualdade de curvas de sobrevivência em todos os tratamentos foi relatado e uma representação de tempo até ao início (uma estimativa de Kaplan-Meier menos) foi produzida. A percentagem de indivíduos que atingiram a resposta antidepressiva, definida como uma redução >30% do valor basal na HAM-D-6 (Bech) para pelo menos duas avaliações clínicas sucessivas também foi analisada utilizando um modelo de regressão logística com o tratamento e local como efeitos fixos.

Outras análises secundárias: A análise dos parâmetros subjetivos secundários do sono, a semana 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após a aleatorização e médias duplo-cegas de WASO (exceto a média da semana 1, que é o objetivo primário de eficácia), TST, SL, número médio de despertares, profundidade e qualidade do sono, o estado de alerta durante o dia, capacidade de concentração, o bem-estar físico e capacidade 238 de função foi realizada em dados transformados por classificação, utilizando o mesmo método que para a análise primária. A análise do tempo até ao estabelecimento de 50% da resposta aos antidepressivos, definida como o tempo desde a Visita 3 ao primeiro de dois pontos sucessivos de tempo de avaliação clinica em que o sujeito conseguiu uma redução >50% da base de referência na HAM-D 6 (Bech) foi analisada utilizando o mesmo método que para a análise secundária chave com base em 30% de resposta aos antidepressivos. Uma resposta antidepressiva de 50%, definida como uma redução >50% do valor basal na HAM-D-6 (Bech) para pelo menos duas avaliações clinicas sucessivas também foi analisada utilizando um modelo de regressão logística com o tratamento e local como efeitos fixos. Estas análises foram repetidas utilizando tanto a redução >30% da base de referência na HAM-D-6 (Maier) como a redução >50% da base de referência na HAM-D-6 (Maier) como os critérios utilizados para definir a resposta antidepressiva. A mudança da base de referência para cada visita pós-tratamento duplo-cego na HAM-D-17, bem como a mudança da base de referência para cada avaliação, pós-tratamento duplo-cego, semanalmente, na HAM-D 6 (Bech) e HAM-D-6 (Maier) foi apresentada de forma descritiva (n, média, mediana, desvio padrão, mínimo, percentil 25, mediana, percentil 75, e máximo) por tratamento. Foram realizadas comparações de tratamento em cada ponto de tempo avaliado. A análise comparou o grupo de eszopiclona 3 mg com placebo, utilizando um modelo de análise de variância (ANOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos. A análise foi realizada utilizando o procedimento MIXED SAS. 239

As comparações de tratamento foram realizadas sobre a pontuação do questionário dos sintomas médios (SQ) na Semana 1, definido como a média das pontuações SQ diária obtidas via IVRS desde a Visita 3 à Visita 4 usando um modelo de análise de variância (ANOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos. As pontuações da avaliação média diária por telefone (DTA) na Semana 1, definidas como a média das pontuações DTA diárias obtidas via IVRS desde a Visita 3 à Visita 4 foram analisadas usando o mesmo método para a pontuação SQ da Semana 1. As pontuações SQ e DTA também foram resumidas de forma descritiva em cada ponto de tempo avaliado, com comparações de tratamentos realizados nas semanas 2, 3, 4, 6 e 8, usando o mesmo método para a pontuação SQ da Semana 1.

Todos os parâmetros de qualidade de vida e de produtividade foram resumidos de forma descritiva em cada ponto de tempo avaliado para o período de tratamento duplo-cego e foram apresentados por meio de tratamento. As comparações do tratamento foram realizadas em cada momento avaliado usando um modelo de análise de variância (ANOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos.

Análises de efeitos de reincidência e de abstinência; A ocorrência de reincidência de insónia e efeitos de abstinência foi avaliada em termos de WASO, TST, e SL. Para cada um dos parâmetros do sono, o valor de base de referência foi calculado pela média dos valores obtidos a partir de IVRS para o período de SB (isto é, Visita 2 a Visita 3). A mudança da base de referência para cada avaliação IVRS pós-tratamento obtida durante o período de desmame simples-cego (Visita 9 a Visita 10), bem como para 240 a média das avaliações do período de desmame, foi calculada. Estatísticas descritivas (média, desvio padrão, mínimo, percentil 25, mediana, percentil 75 e máximo) foram apresentadas por tratamento em cada momento. Um teste de classificação por sinais de Wilcoxon foi realizado para cada grupo de tratamento para avaliar se a distribuição de alterações a partir da base de referência estava centrada em zero. Além disso, as comparações entre grupos foram realizadas para estas variáveis na mudança a partir da base de referência utilizando o mesmo método que para a análise primária.

As mesmas análises foram realizadas para a alteração a partir do final do tratamento (isto é, valor médio durante a última semana de tratamento duplo-cego) para cada noite do período de desmame, bem como para a alteração a partir do final do tratamento à média do período de desmame. A avaliação da reincidência e abstinência também foi realizada para as medidas de depressão, HAM-D-17, HAM-D- 6 (Bech) , HAM-D-6 (Maier) , SQ e DTA. A base de referência será definida como o valor para a Visita 3 para HAM-D-17, as pontuações médias do simples-cego das Visita 2 e Visita 3 para HAM-D-6 (Bech) e HAM-D-6 (Maier) e a média diária de valores obtidos via IVRS durante o período simples-cego (da Visita 2 à Visita 3) para SQ e DTA. A mudança a partir da base de referência para a Visita 10 em pontuação HAM-D-17, e a mudança da base de referência para cada avaliação pós-tratamento obtida durante o período de desmame simples-cego (Visita 9 a Visita 10) foi calculada para todas as outras medidas de depressão. Estatísticas descritivas (média, desvio padrão, mínimo, percentil 25, mediana, percentil 75 e máximo) foram apresentadas por tratamento em cada 241 momento. Um teste de classificação por sinais de Wilcoxon foi realizado para cada grupo de tratamento para avaliar se a distribuição de alterações a partir da base de referência estava centrada em zero. Para além disso, as comparações entre grupos serão realizadas para cada variável de mudança a partir da base de referência usando um modelo de análise de variância (ANOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos.

As mesmas análises foram realizadas para a alteração a partir do final do tratamento (isto é, o valor obtido durante a última semana de tratamento duplo-cego) para o período de desmame (Visita 10). Análises exploratórias: O modelo de ANOVA total, incluindo o tratamento por interação local foi utilizado para análise exploratória da homogeneidade de resposta por locais de investigação usando o as variáveis subjetivas do sono primárias e secundárias para a população com intenção de tratar. Se a interação for estatisticamente significativa ao nível de significância de 0,10, análises adicionais serão concluídas para explorar mais a fundo essa interação.

Comparações de tratamento (Eszopiclona 3 mg versus placebo) também foram realizadas, utilizando-se um modelo ANOVA com o tratamento, local, e a base de referência como efeitos fixos para a semana 1, média de WASO, TST, e SL. A base de referência é definida como a média dos valores IVRS diários obtidos entre a Visita 2 e Visita 3. O WASO e SL, os valores foram registados e transformados antes de calcular a média.

Uma análise que explora o tempo para o início da resposta antidepressiva foi realizada num subconjunto de sujeitos 242 que tiveram uma resposta de 30% ao antidepressivo, definido como o tempo desde a Visita 3 até ao primeiro de dois momentos sucessivos de avaliação clinica em que o sujeito conseguiu uma redução ^30% a partir da linha de referência na pontuação HAM-D-6 (Bech). O número de indivíduos com resposta antidepressiva foi apresentado juntamente com um menos a estimativa de Kaplan-Meier (que, neste caso, seriam as proporções de amostras de indivíduos com tempos de resposta maiores do que t). Além disso, o valor-p do teste de log-rank para a igualdade de curvas de sobrevivência em todos os tratamentos foi relatado e uma representação de tempo até ao início (uma estimativa de Kaplan-Meier menos) foi produzida. Esta análise foi repetida para uma resposta de 50% ao antidepressivo no uso de uma redução >50% em HAM-D-6 (Bech) , e uma resposta de 30% e 50% ao antidepressivo em HAM-D-6 (Maier) como os critérios utilizados para definir a resposta antidepressiva.

Eventos Adversos: Todas as experiências adversas foram codificadas usando o dicionário COSTART (Coding Symbols for a thesaurus of Adverse Event Terms; version 5.0, 1995). 0 tratamento de experiências adversas emergentes foi definido como 1) EAs ocorridos ou priorados (aumentaram em gravidade e/ou frequência) com ou após a primeira dose da medicação do estudo, 2) AES com data de início ou fim em falta com ou após a primeira dose de medicação de estudo, ou 3) AES com data de início ou fim em falta. O tratamento emergente de AEs foi resumido pelo tratamento e pelo sistema do corpo COSTART e termo preferido. Os AEs que ocorreram no prazo de 14 dias após a descont inuação do tratamento foram considerados como AEs emergentes do tratamento. 243

Os seguintes resumos de experiências adversas emergentes do tratamento foram resumidos e apresentados por grupo de tratamento e por sistema orgânico COSTART e termo preferido: • Todos os AEs (incluindo o número de eventos e incidência de indivíduos) • AEs por gravidade (leve, moderada, grave) • AEs por relação com o tratamento (não relacionados, desconhecido, possível, provável ou definitiva)

As seguintes convenções foram seguidas ao resumir os AEs: • Para os resumos de incidência no indivíduo, cada indivíduo será considerado uma única vez, dentro de cada sistema do corpo e dentro de cada termo preferido. • Se um indivíduo relatar mais de um evento adverso dentro de um termo preferido e/ou um sistema do corpo, o evento adverso com a gravidade mais alta conhecida dentro de cada sistema do corpo e dentro de cada termo preferido será incluído nos resumos por gravidade. • Para os resumos por relação com a medicação em estudo, o evento adverso será relatado pela relação mais forte dentro de cada sistema do corpo e dentro de cada termo preferido (AES com relação desconhecida será considerado "mais relacionado" do que eventos não relacionados com o medicamento do estudo). 0 surgimento de todos os novos eventos adversos após a descontinuação do tratamento, ou que ocorram um dia após a última dose do fármaco em estudo até ao final do estudo, foi resumido e apresentado por grupo de tratamento. Para cada indivíduo, um evento adverso é considerado um novo evento, se o indivíduo não sofrer desse evento durante o 244 tratamento ou se o evento se agravar em gravidade após o fim do tratamento.

Avaliações subjetivas e questionários

Escala de Epworth: 0 teste de escala de Epworth pergunta aos pacientes sobre a probabilidade de cochilarem ou adormecerem, em contraste com apenas se sentirem cansados, nas seguintes situações: a) estar sentado e ler, b) ver TV, c) estar sentado inativo num local público, por exemplo, num teatro ou encontro, d) enquanto passageiro num carro durante 1 hora sem interrupção, e) deitar-se para descansar à tarde, f) estar sentado e conversar com alguém, g) estar sentado calmamente após o almoço (sem ter ingerido álcool) e h) num carro durante paragens no trânsito por alguns minutos. Os pacientes classificam a sua probabilidade de cochilar ou adormecer, selecionando uma das seguintes opções: 1) nunca cochilaria, 2) pouca probabilidade de cochilar, 3) probabilidade moderada de cochilar, ou 4) alta probabilidade de cochilar. índice de Severidade de insónia: 0 teste de indice de gravidade de insónia é uma série de treze perguntas (Ver Figura 14) utilizadas para avaliar a insónia.

Questionário sobre limitações no trabalho: 0 questionário sobre limitações no trabalho é uma série de questões utilizadas para avaliar como a saúde do paciente afetou o seu trabalho. Na parte I do questionário, os pacientes são convidados a indicar quão satisfeitos estão com a) as suas escolas locais, e b) o seu departamento de policia local.

Os pacientes indicam que estão : 1) nada satisfeitos, 2) moderadamente satisfeitos, ou 3) muito satisfeitos. Na parte II do questionário, os pacientes respondem a 25 245 questões relacionadas ao desempenho no trabalho. Primeiro, pergunta-se aos pacientes quanto tempo nas últimas duas semanas a sua saúde física ou problemas emocionais lhes dificultaram fazer o seguinte: a) trabalhar o número necessário de horas, b) iniciar facilmente o dia de trabalho, c) iniciar o seu trabalho assim que chega ao escritório, d) fazer o seu trabalho sem parar para pausas ou descansos, ou e) manter uma rotina ou horário. Em segundo lugar, pergunta-se aos pacientesquanto tempo nas últimas duas semanas foram capazes de fazer o seguinte sem dificuldade causada pela saúde física ou problemas emocionais: a) andar ou movimentar-se em diferentes locais do trabalho (por exemplo, ir a reuniões) b) levantar, carregar ou mover objetos no trabalho pesando mais de 10 lbs., c) sentar, levantar, ou ficar na mesma posição por mais de 15 minutos, durante o trabalho, d) repetir os mesmos movimentos repetidas vezes enquanto trabalha, e) dobrar, torcer, ou alcançar objetos durante o trabalho, ou f) utilizar ferramentas ou equipamentos portáteis (por exemplo, um telefone, caneta, teclado, rato, furador, secador de cabelo, ou lixadora). Em terceiro lugar, os pacientes foram questionados sobre quanto tempo nas últimas duas semanas a sua saúde física ou problemas emocionais dificultaram fazer o seguinte: a) manter a mente no seu trabalho, b) pensar com clareza durante o trabalho, c) fazer o trabalho com cuidado, d) concentrar-se no seu trabalho, e) trabalhar sem perder a sua linha de pensamento, ou f) facilmente ler ou usar os olhos durante o trabalho. Em quarto lugar, os pacientes foram questionados sobre quanto tempo nas últimas duas semanas a sua saúde física ou problemas emocionais dificultaram fazer o seguinte: a) falar com pessoas pessoalmente, em reuniões ou ao telefone, b) controlar o seu temperamento em torno de 246 pessoas no trabalho, ou c) ajudar outras pessoas a realizar o seu trabalho. Em quinto lugar, os pacientes foram questionados sobre quanto tempo nas últimas duas semanas a sua saúde fisica ou problemas emocionais dificultaram fazer o seguinte: a) lidar com a carga de trabalho, b) trabalhar rápido o suficiente, c) terminar o trabalho a tempo, d ) fazer o seu trabalho sem cometer erros, ou e) sentir que fez o que era capaz de fazer. Os pacientes respondem às questões acima referidas, indicando uma das seguintes respostas: 1) A toda a hora (100%), 2) a maior parte do tempo, 3) algumas vezes (cerca de 50%), 4) algum tempo, 5) em altura alguma (0%), ou 6) não se aplica ao meu trabalho.

Inquérito sobre a saúde aguda: O Inquérito de saúde aguda é uma série de onze perguntas (ver Figuras 15 e 16) respondidas pelo paciente para avaliar como consideram a sua saúde.

Escala de Classificação da Depressão de Hamilton (HAM-D 17): Durante esta análise, um profissional médico avalia o paciente de acordo com dezassete critérios, selecionando a resposta que melhor caracteriza o comportamento do paciente durante a semana anterior. Os critérios e respostas baseiam-se no descrito em Br. J. Soc. Clin. Psychol. 6: 278-296 (1967) e são reproduzidas a seguir. Pergunta 1: O humor deprimido (tristeza, desesperado, impotente, inútil); resposta: 0-Ausente, 1 Estes estados emocionais indicados apenas quando questionado, 2-Esses estados emocionais relatados espontaneamente verbalmente, 3-Comunica estados emocionais não-verbalmente, ou seja, através da expressão facial, postura, voz e tendência para chorar, ou 4 -Paciente quase que relata estes estados emocionais apenas na sua comunicação verbal e não-verbal espontânea. Pergunta 247 2: Sentimento de culpa; resposta: 0-ausente, 1-auto acusação, sente que dececionou as pessoas, 2 - Ideias de culpa ou ruminação sobre erros passados ou atos pecaminosos, 3 - doença atual é uma punição e/ou tem delírios de culpa, ou 4- Ouve vozes e/ou experiências acusatórias ou denunciadoras que ameaçam alucinações visuais. Perqunta 3: Suicídio; resposta: 0-ausente, 1-Sente que a vida não vale a pena viver, 2 - deseja estar morto ou tem pensamentos de possível morte para si mesmo, 3 Ideias ou gesto de suicídio, 4 - tentativas de suicídio (quaisquer taxas de tentativa grave). Pergunta 4: Insónia precoce; resposta: O-Não tem dificuldade em adormecer; 1-Queixa-se de dificuldade ocasional em adormecer - ou seja, mais de 1/2 hora; ou 2 - queixa-se de dificuldade em adormecer à noite. Pergunta 5: Insónia média; resposta: O-Nenhuma dificuldade, 1- o paciente queixa-se de ficar inquieto e perturbado durante a noite, ou 2 - Acorda durante a noite -qualquer taxas de se levantar da cama 2 (exceto para fins de anulação). Pergunta 6: Insónia tardia; resposta: 0-Nenhuma dificuldade, 1- Acorda nas primeiras horas da manhã, mas volta a dormir, ou 2-Incapaz de voltar a adormecer se sair da cama. Pergunta 7: Trabalho e atividades; resposta: 0-Nenhuma dificuldade, 1-Pensamentos e sentimentos de incapacidade, fadiga ou fraqueza relacionada com atividades, trabalho ou passatempos; 2-perda de interesse em atividades, passatempos ou trabalho -seja diretamente relatado pelo paciente, ou indiretamente por apatia, indecisão e vacilação (sente que tem de se arrastar para trabalhar ou desempenhar atividades); 3-

Diminuição do tempo gasto em atividades ou quebra na produtividade (No hospital, dar classificação de 3 se o paciente não passar pelo menos três horas por dia em atividades (trabalho hospitalar ou passatempos) afazeres 248 exclusivos de enfermaria) ; ou 4 - Deixou de trabalhar por causa da doença atual (No hospital, classificação de 4 se o paciente não se envolver em qualquer atividade, exceto as tarefas de enfermaria, ou se o paciente não conseguir realizar as tarefas de enfermaria sem ajuda). Pergunta 8: Atraso (lentidão de pensamento e de expressão; capacidade de concentração diminuída, diminuição da atividade motora); resposta: 0- Discurso e pensamento normal, 1- atraso ligeiro na entrevista, 2 - atraso óbvio em entrevista, 3-Entrevista difícil, ou 4- entorpecimento total. Pergunta 9: Agitação; resposta: 0- Nenhuma; 1- inquietação; 2- gesticula com as mãos, mexe nos cabelos, etc.; 3 - movimenta-se no local, não consegue ficar quieto; ou 4-mãos suadas, rói as unhas, puxa os cabelos, morde os lábios. Pergunta 10: Ansiedade psíquica: 0-Nenhuma dificuldade, 1 -tensão subjetiva e irritabilidade, 2 - preocupa-se com questões menores, 3 - atitude apreensiva aparente no rosto ou fala, ou 4- Medos expressos sem questionar. Pergunta 11: Ansiedade somática (concomitantes fisiológicos da ansiedade, tais como: - Gastrointestinais: boca seca, flatulência, indigestão, diarreia, cólicas, arrotos. Cardiovascular: palpitações, dores de cabeça.

Respiratória: hiperventilação, suspiros. - Frequência urinária - Sudação); resposta: 0-ausente, 1-Leve, 2-Moderada, 3-grave, ou 4-incapacitante. Pergunta 12: Sintomas somáticos gastrointestinais; resposta: 0-Nenhum, 1-Perda de apetite, mas come sem encorajamento extrínseco e/ou sensação de peso no abdómen; ou 2-Dificuldade em comer sem incentivo extrínseco e/ou pede ou requer laxantes ou medicamentos para intestinos ou medicação para os sintomas gastrointestinais. Pergunta 13: Sintomas somáticos gerais; resposta: 0-Nenhum; 1-Peso nos membros, nas costas ou na cabeça; dores nas costas, dor de cabeça ou dores 249 musculares; ou perda de energia e cansaço; ou 2-Qualquer sintoma inequívoco tem a classificação 2. Pergunta 14: Sintomas genitais (sintomas como perda de libido, distúrbios menstruais); resposta: Ο-Ausente, 1-moderada, ou 2-grave. Pergunta 15: hipocondria; resposta: O-Não presente, 1 auto-absorção (corporal); 2- preocupação com a saúde; 3 - Queixas frequentes, pedidos de ajuda, etc .; ou 4 - delírios de hipocondria. Pergunta 16: Perda de Peso; resposta: A) Quando classificado pelo historial: O-Não há perda de peso, 1 - perda de peso provável associada a doença atual, ou 2-definitivamente (de acordo com o paciente) perda de peso. B) Na classificação semanal pelo psiquiatra, quando as mudanças de peso reais são medidas: 0- menos de 1 lb (500 g) de perda de peso por semana; 1-Mais de 1 lb (500 g) de perda de peso por semana; ou 2-Mais de 2 lb (1000 g) de perda de peso por semana. Pergunta 17: discernimento: 0-Reconhece estar deprimido e doente; 1-Reconhece a doença mas atribui causa a má alimentação, clima, excesso de trabalho, vírus, necessidade de descanso, etc.; ou 2-nega estar doente.

Impressão Clínica Global: Neste teste, um profissional médico classifica a depressão do paciente, e se a melhoria na depressão é devido ao tratamento medicamentoso. Pergunta 1) Gravidade: Considerando a sua experiência clínica total, com esta população específica, quão deprimido está o paciente neste momento? Responda indicando 1 = normal, não está de todo deprimido, 2 = no limiar da depressão, 3 = um pouco deprimido, 4 = moderadamente deprimido, 5 = marcadamente deprimido, 6 = gravemente deprimido, ou 7 = entre os pacientes mais extremamente deprimidos. Pergunta 2) Melhoria global: Classifique a melhoria total se na sua opinião tal se deve inteiramente ao tratamento 250 medicamentoso. Em comparação com o seu estado na Visita 3, quanto mudou o paciente? Responda indicando 1 = melhorou bastante, 2 = melhorou muito, 3 = melhorou minimamente, 4 = não houve mudança, 5 = está minimamente pior, 6 = muito pior, ou 7 = bastante pior.

Teste diário do sono: Os pacientes devem fazer a chamada entre as 6am e 10 am e responder às seguintes questões. 1) Tomou medicação em estudo na noite passada? 2) A que horas foi para a cama para dormir na noite passada? 3) Adormeceu na noite passada? (Se não, vá para a questão 10) 4) Quanto tempo demorou a adormecer na noite passada? Horas + Minutos? 5) Ontem à noite, acordou durante a noite, depois de adormecer? 5a) Quantas vezes acordou depois de adormecer? 5b) Depois de adormecer pela primeira vez, quanto tempo total passou acordado durante a noite? Horas + Minutos? 6) Quanto tempo dormiu na noite passada? Horas + Minutos? 7) A que horas se levantou da cama para iniciar o dia? 8) Que número melhor descreve a qualidade do seu sono na noite passada? (0 = fraca e 10 = excelente) 9) Como descreveria a profundidade do seu sono na noite passada? (0 = muito leve e 10 = muito profundo) 10) Que o número melhor descreve como se sentiu no geral ontem durante o dia? (0 = muito sonolento e 10 = bem acordado e em alerta) 11) Que número melhor descreve a sua capacidade de se concentrar ou pensar claramente durante o dia de ontem (0 = fraca, 10 = excelente) 12) Que número melhor descreve a sua sensação de bem-estar físico de ontem? (0 = uma porcaria, 10 = excelente) 13) Como descreveria a sua capacidade de funcionar durante o dia de ontem? (0 = fraca e 10 = excelente) 251

Avaliação diária por telefone (DTA): Neste teste, os pacientes ligam para indicar a sua condição em relação ao seguinte: Pergunta 1) Tristeza: Numa escala de 0 a 9, quão triste ou deprimido se tem sentido nas últimas 24 horas? 0 significa que não se sentiu nada triste ou deprimido nas últimas 24 horas e 9 significa que se sentiu extremamente deprimido ou triste. Pressione o número de 0 a 9 que melhor descreve os seus sentimentos de tristeza. Pergunta 2) Nervosismo: Numa escala de 0 a 9, quão nervoso ou ansioso se tem sentido nas últimas 24 horas? 0 significa que não se sentiu nada nervoso ou ansioso nas últimas 24 horas e 9 significa que se sentiu extremamente nervoso ou ansioso. Pressione o número de 0 a 9 que melhor descreve os seus sentimentos de nervosismo e ansiedade. Pergunta 3) Irritabilidade: Numa escala de 0 a 9, quão facilmente se enervou ou irritou nas últimas 24 horas? 0 significa que não se enervou ou irritou ou chateou nas últimas 24 horas e 9 significa que se enervou ou irritou ou chateou muito facilmente. Pressione o número de 0 a 9 que melhor descreve a sua irritabilidade. Pergunta 4) falta de energia: Numa escala de 0 a 9, em que medida o seu nível de energia foi um problema para si, nas últimas 24 horas? 0 significa que teve muita energia e não se sentiu cansado nas últimas 24 horas, e 9 significa que se sentiu extremamente cansado, lento, ou sem energia. Pressione o número de 0 a 9 que melhor descreve a sua falta de energia. Pergunta 5) Dificuldade em raciocinar: Numa escala de 0 a 9, quão dificil tem sido para si raciocinar ou concentrar-se nas últimas 24 horas? 0 significa que não teve problemas em raciocinar ou concentrar-se nas últimas 24 horas e 9 significa que foi extremamente difícil raciocinar ou concentrar-se. Pressione o número de 0 a 9 que melhor descreve a sua dificuldade em raciocinar ou concentrar-se. 252

Pergunta 6) moinhas, dores ou outros desconfortos: Numa escala de 0 a 9, classifique quantas moinhas, dores ou outros desconfortos fisicos na cabeça, costas, peito, barriga, braços ou pernas o têm incomodado nas últimas 24 horas. 0 significa que não teve qualquer problema com moinhas, dores ou outros desconfortos nas últimas 24 horas e 9 significa que as suas moinhas, dores ou outros desconfortos foram extremamente incomodativos. Pressione um número de 0 a 9 que melhor descreve o quanto suas moinhas, dores ou outros desconfortos foram incomodativos. Pergunta 7) Problemas em dormir: Numa escala de 0 a 9, classifique a dificuldade em conseguir o sono que desejava ontem à noite. 0 significa que não teve quaisquer problemas em dormir. Ou seja, conseguiu adormecer facilmente, dormiu bem, e acordou a sentir-se revigorado. 9 significa que teve muita dificuldade em adormecer, dormiu muito mal, ou acordou a sentir-se exausto, como se não tivesse dormido. Pressione o número de 0 a 9 que melhor descreve a sua dificuldade em dormir. Pergunta 8) Dificuldade em degustar das coisas: Numa escala de 0 a 9, quão difícil tem sido para si degustar das coisas nas últimas 24 horas? Pressione 0 se não teve qualquer dificuldade em degustar das coisas. Pressione 9 se teve dificuldade em degustar das coisas. Ou pressione um número de 0 a 9 que melhor descreve a dificuldade que teve em degustar das coisas nas últimas 24 horas. Pergunta 9) mudança geral desde a sua última chamada, se não houve mudança, pressione 1; Se se sente melhor, pressione 2; Se se sente pior, pressione 3. 9-a) «Se respondeu melhor» se está um pouco melhor, pressione 1; se estiver muito melhor, pressione 2; se estiver bastante melhor, pressione 3. 9b) «Se respondeu pior» Se está um pouco pior, pressione 1; se estiver muito pior, pressione 2; se estiver bastante pior, pressione 3. 253

Questionário dos Sintomas (Subescala de Depressão de 23 pontos): Este teste pede aos pacientes para descreverem como se têm sentido nas últimas 24 horas em relação a vinte e três critérios. Os pacientes são convidados a responder sim ou não aos critérios. Critérios: cansado, alegre, tristes ou taciturno, feliz, sente-se indigno, não consegue gostar de si mesmo, sente-se culpado, sente-se bem, contente, sente-se desesperado ou terrível, pensa na morte ou em morrer, diverte-se, está deprimido, sente-se um fracasso, não tem interesse nas coisas, culpa-se a si mesmo, pensa em acabar com a própria vida, olha para a frente na direção do futuro, sente que a vida é má, sente-se inferior aos outros, sente-se inútil, sente vontade de chorar, e sente falta de esperança. DSM-IV: Critérios para Transtorno Depressivo Profundo: Critérios de diagnósticos para o Transtorno Depressivo Profundo 296.2x, Episódio Único: A) Presença de um único Episódio Depressivo Profundo. B) 0 Episódio Depressivo Profundo não é melhor explicado pelo Transtorno

Esquizoafetivo nem está sobreposto à Esquizofrenia,

Transtorno Esquizofreniforme, Transtorno Delirante ou

Transtorno Psicótico Sem Outra Especificação. C) Nunca houve um Episódio Maníaco, um Episódio Misto ou um Episódio Hipomaníaco. Nota: Esta exclusão não se aplica se todos os episódios do tipo maníaco, misto, ou hipomaníaco forem induzidos por substâncias ou tratamento ou forem devidos aos efeitos fisiológicos diretos de uma condição médica geral.

Critérios de diagnósticos para o Transtorno Depressivo Profundo 296.3x, Recorrente: A) Presença de dois ou mais 254

Episódios Depressivos Profundos. Nota: A considerar episódios separados, deve haver um intervalo de pelo menos 2 meses consecutivos em que os critérios não são satisfeitos para um Episódio Depressivo Profundo. B) Os Episódios Depressivos Profundos não são melhor explicados pelo Transtorno Esquizoafetivo nem estão sobrepostos à Esquizofrenia, Transtorno Esquizofreniforme, Transtorno Delirante ou Transtorno Psicótico Sem Outra Especificação. C) Nunca houve um Episódio Maniaco, um Episódio Misto ou um Episódio Hipomaniaco. Nota: Esta exclusão não se aplica se todos os episódios do tipo maniaco, misto, ou hipomaniaco forem induzidos por substâncias ou tratamento ou forem devidos aos efeitos fisiológicos diretos de uma condição médica geral.

Critérios de Diagnóstico DSM-IV para insónia relacionada com o Transtorno Depressivo Profundo: A) A queixa predominante é a dificuldade em iniciar ou manter o sono, ou de sono não reparador, por pelo menos um mês que está associado com fadiga diurna ou com um funcionamento diurno prejudicado. B) 0 distúrbio do sono (ou sequelas diurnas) causa ansiedade clinicamente significativa ou dano nas áreas social, ocupacional ou outras áreas importantes de funcionamento. C) A insónia é considerada como estando relacionada com o Transtorno Depressivo Profundo, mas é suficientemente grave para indicar uma atenção clinica independente. D) A perturbação não é melhor explicada por outro Transtorno do Sono (por exemplo, Narcolepsia, Transtorno do Sono relacionado com a respiração, Parassomia) . E) A perturbação não se deve aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, uma droga de abuso, medicamento) ou de uma condição médica geral. 255 256

Resultados do estudo: 256 [1] Se os sintomas depressivos do sujeito não melhoraram na opinião do investigador, então a dose de fluoxetina foi aumentada para 40 mg na Visita 7. Nota(s): Os percentuais são calculados ccm base no número total de indivíduos em estudo, dentro de cada grupo de tratamento duplo-cego em cada visita. Todos os indivíduos receberam placebo e fluoxetina simples cega durante o período de eliminação simples cego. Tabela 2. Tempo subjetivo de acordar após início do sono (HASO) (minutos) (População a tratar). Semana [1] Estatística Placebo (N=274) Eszopiclona 3 mg (N=269)

Tabela 1. Resumo da Titulação de fluoxetina durante o Período de Tratamento duplo-cego (população a tratar)

Placebo Eszopiclona (N=274) 3 mg (N=269) Total de Cloridrato Cloridrato Total de Cloridrato Cloridrato indivíduos de de indivíduos de de em estudo fluoxetina fluoxetina em estudo fluoxetina fluoxetina 20 mg 40 mg 20 mg 40 mg Avaliação n n (%) n (%) n n (% ) n (%) Visita 3 274 274 (100,0%) 0 (0,0%) 269 269 (100,0%) 0 (0,0%) Visita 4 274 274 (100,0%) 0 (0,0%) 268 268 (100,0%) 0 (0,0%) Visita 5 274 274 (100,0%) 0 (0,0%) 268 268 (100,0%) 0 (0,0%) Visita 6 274 274 (100,0%) 0 (0,0%) 268 268 (100,0%) 0 (0,0%) Visita 7 225 104 (46,2%) 121 (53,8%) 224 125 (55,8%) 99 (44,2%) [1] Visita 8 204 91 (44,6%) 113 (55,4%) 213 115 (54,0%) 98 (46,0%) Visita 9 195 88 (45,1%) 107 (54,9%) 195 103 (52,8%) 92 (47,2%) 4 N 129 138 Média (DP) 73, 5 (69, 5) 71,4 (80,3) Percentil 25 30,0 20, 0 Mediana 55, 8 42, 5 Percentil 75 90,0 90, 0 Mínimo, Máximo 0, 420 0, 420 Valor p vs placebo [2] 0,0345 6 N 117 116 Média (DP) 73, 5 (83, 4) 76, 5 (88, 1) Percentil 25 30,0 15, 0 Mediana 60,0 46, 3 Percentil 75 90,0 111,5 Mínimo, Máximo 0, 600 0, 605 Valor p vs placebo [2] 0,3789 8 N 164 160 Média (DP) 82,0 (73,2) 63, 8 (74, 1) Percentil 25 36, 3 21, 9 Mediana 60,8 43,1 Percentil 75 105, 0 80, 1 Mínimo, Máximo 0, 480 0, 600 Valor p vs placebo [2] 0,0003 [1] Para cada indivíduo, Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8. [2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS. 257 Tabela 3. Tempo subjetivo de acordar após Início do sono (HASO) (minutos) (População a tratar). Semana [1] Estatística Placebo (N=274) Eszopiclona 3 mg (N=2 69) Média Duplo-cega N Média (DP) 242 84, 1 (63,2) 242 72,6 (58,7) Percentil 25 42, 9 28, 4 Mediana 73, 4 57, 4 Percentil 75 110 ,8 100, 0 Mínimo, Máximo 0, 490 2,350 Valor p vs placebo [2] 0,0051 [1] Para cada indivíduo. Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8. [2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS . Tabela 4. Latência subjetiva do sono (minutos) (População a tratar). Semana [1] Estatística Placebo (N=274) Eszopiclona 3 mg (N=269) 1 N Média (DP) 236 79,2 (82,8) 238 62,6 (61,0) Percentil 25 33,3 23, 6 Mediana 57, 9 43, 3 Percentil 75 94,0 75, 0 Mínimo, Máximo 6, 668 0,435 Valor p vs placebo [2] 0,0002 2 N Média (DP) 217 64,4 (78,3) 224 45,0 (52,2) Percentil 25 30,0 15, 0 Mediana 45, 0 30, 0 Percentil 75 75, 0 58, 8 Mínimo, Máximo 1, 720 0,458 Valor p vs placebo [2] <0001 3 N Média (DP) 205 62, 9 (74, 3) 217 54, 1 (100, 9) Percentil 25 25, 0 15, 0 Mediana 37,5 25, 0 Percentil 75 75, 0 60, 0 Mínimo, Máximo 0, 611 0,1058 Valor p vs placebo [2] <, 0001 [1] Para cada indivíduo, Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8. [2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED ΞΑΞ._ 258 258 Tabela 5. Latêncla subjetiva do sono (minutos) (População a tratar). Semana [1] Estatística Placebo (N=274) Eszopiclona 3 mg (N=269) 4 N Média (DP) 191 60,0 (68,8) 207 40,5 (50,5) Percentil 25 22, 5 15, 0 Mediana 42, 5 24,2 Percentil 75 75, 0 45, 0 Mínimo, Máximo 0, 665 0,330 Valor p vs placebo [2] <0001 6 N Média (DP) 176 71,4 (122,1) 189 43,8 (77,3) Percentil 25 20, 0 12, 5 Mediana 36, 3 20, 0 Percentil 75 69, 6 45, 0 Mínimo, Máximo 0,1200 0, 630 Valor p vs placebo [2] <0001 8 N Média (DP) 205 61,4 (56,1) 209 42,4 (42,3) Percentil 25 25, 0 15,5 Mediana 45, 0 30, 0 Percentil 75 78, 0 54, 0 Mínimo, Máximo 0, 326 1,254 Valor p vs placebo [2] <0001 [1] Para cada indivíduo. Semana randomização obtidas entre a Vi as avaliações pós randomização duplo-cega inclui todas as aval . 1 = média de todas as avaliações pós sita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média iações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8. [2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS .

Tabela 6. Latência subjetiva do sono (minutos) (População a tratar). mg

Placebo Eszopiclona 3

Semana [1] Estatística (N=274) (N=269) Média Duplo- N 257 257 cega Média (DP) Percentil 25 Mediana Percentil 75 Mínimo, Máximo Valor p vs placebo [2] 73,8 (65,4) 53,0 (52,6) 33,1 22,5 56, 1 39,3 92,6 65,0 6,668 4,465 <0,0001 [1] Para cada indivíduo, Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8.

[2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS. 259

Tabela 7. Tempo de sono bobai subjebivo (minubos) (População a brabar).

Semana Placebo Eszopiclona 3 mg (N=269) [1] Estatística (N=274) N 236 238 Média (DP) 340, 3 (86, 3) 375,9 (76,5) Percentil 25 281, 7 330, 0 Mediana 335, 0 380, 0 Percentil 75 391, 8 423, 8 Mínimo, Máximo 120, 780 80, 565 Valor p vs placebo -<,0001 [2] N 217 224 Média (DP) 360, 1 (91, 6) 393,6 (103,0 Percentil 25 300, 0 333, 1 Mediana 356, 3 397, 5 Percentil 75 420, 0 450, 0 Mínimo, Máximo 150, 720 140, 1200 Valor p vs placebo 0,0001 [2] N 205 217 Média (DP) 373,8 (88,4) 397,3 (88,1) Percentil 25 315, 0 345, 0 Mediana 375, 0 405, 0 Percentil 75 425, 0 450, 0 Mínimo, Máximo 135,793 0, 660 Valor p vs placebo 0,0035 _[2]_ [1] Para cada indivíduo, Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8.

[2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS.___

Tabela 8. Tempo de sono bobai subjebivo (minubos) (População a brabar) ._

Semana [1] Estatística Placebo (N=274) Eszopiclona 3 mg (N=269) 4 N Média (DP) 191 370,4 (95,5) 207 395, 6 (87, 3) Percentil 25 300, 0 337,5 Mediana 371, 7 390,0 Percentil 75 450, 0 450,0 Mínimo, Máximo 60,600 165,653 Valor p vs placebo [2] 0,0253 6 N Média (DP) 176 369,9 (95,9) 189 408,5 (84,3) Percentil 25 315, 0 360,0 Mediana 375, 0 420,0 260 260 472,5 150,600 <,0001

Percentil 75 428,8 Mínimo, Máximo 0,720

Valor p vs placebo [2] N Média (DP) Percentil 25 Mediana Percentil 75 Mínimo, Máximo Valor p vs placebo [2] 205 375,9 (87,2) 321, 4 387, 5 439, 3 0, 554 209 405, 9 (80, 6) 365.0 411,4 462.1 60,630 0,0009 [1] Para cada indivíduo, Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8.

[2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS.

Tabela 9. Tempo de sono total subjetivo (minutos) (População a tratar).

Semana [1] Média Duplo-cega

Placebo (N=274) 257 358.8 (75,4) 310,4 362.8 405, 0 23,556

Estatística N Média (DP) Percentil 25 Mediana Percentil 75 Mínimo, Máximo

Eszopiclona 3 mg (N=269) 257 395, 5 (66, 9) 353, 7 400,0 441,2 210, 630

Valor p vs <,0001 placebo [2] [1] Para cada indivíduo, Semana 1 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 3 e Visita 4, Semana 2 = média de todas as avaliações pós randomização obtidas entre a Visita 4 e Visita 5. A média duplo-cega inclui todas as avaliações obtidas a partir das Visitas 3,4,5,6,7 e 8 .

[2] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) nos dados transformados com números de ordem com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS. 261

Tabela 10. Resumo de alteração em relação à base de referência na impressão clinica global (CG1) - Gravidade (População a tratar)

Placebo Eszopiclona 3 mg

Visita [1] 3 (base de referência)

Estatística

Valor observado

Alteração em relação à base de referência

Valor observado

Alteração em relação à base de referência 4 N 274 269 Média (DP) 4,3 (0,6) 4,3 (0,6) Percentil 25 4,0 4,0 Mediana 4,0 4,0 Percentil 75 5, 0 5, 0 Mínimo,Máximo 2, 6 3,6 N 251 251 245 245 Média (DP) 4,0 (0,7) ro o 1 (0, 6) 4,0 (0,7) ro o 1 Percentil 25 4,0 0, 0 4,0 1 I-1 2 o Mediana 4,0 0, 0 4,0 o o Percentil 75 4,0 0, 0 4,0 o o Mínimo,Máximo 1,6 -3,1 1,6 -4,1 Mínimos quadrados -0,3 (0,0) ro o 1 Média (SE)

Valor p vs 0,2069 placebo [2] [1] Para cada indivíduo, F3aseline = Média do dos valores diários de IVRS obtidos antes ou na primeira dose do tratamento duplo-cego.

[2] A comparação emparelhada entre a média do tratamento de placebo para a média do tratamento com eszopiclona é realizada usando o modelo de análise de covariância (ANCOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos e a base de referência como co-variável. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS.

Tabela 11. Resumo de alteração em relação à base de referência na Impressão clínica global (CGI) - Gravidade (População a tratar) N Média (DP) 243 3,7 (0,8) 243 -0, 6 (0,8) 241 3,6 (0,9) 241 -0, 8 (0, 9) Percentil 25 3,0 -1,0 3,0 -1,0 Mediana 4,0 0, 0 4,0 -1,0 Percentil 75 4,0 0, 0 4,0 0,0 Mínimo,Máximo 1,6 -3,2 1, 6 -4,0 Mínimos quadrados Média (SE) -0, 6 (0,1) -0, 8 (0,1) Valor p vs placebo [2] 0,0364 N Média (DP) 233 3,4 (1,0) 233 -0,9 (0, 9) 233 3,2(1,0) 233 -1,1 (1,0) Percentil 25 3,0 -1,0 3,0 -2, 0 Mediana 4,0 -1,0 3,0 -1,0 1

Placebo Eszopiclona 3 mg

Alteração Alteração em relação em relação

Visita Valor à base de Valor à base de 2

Estatística observado referência observado referência 262 262 0,0 4,0 -4,2 1,6 -0,9 (0,1) 0,0 -5, 1 -1,1 (0,1) 0,0367

Percentil 75 4,0 Mínimo,Máximo 1,6 Mínimos quadrados Média (SE)

Valor p vs placebo [2] [1] Para cada indivíduo, Base de referência = Média do dos valores diários de IVRS obtidos antes ou na primeira dose do tratamento duplo-cego.

Tabela 12. Resumo de alteração em relação à base de referência na impressão clínica global (CGI) - Gravidade (População a tratar)

Placebo Eszopiclona 3 mg Alteração Alteração em relação em relação Visita Valor à base de Valor à base de [1] Estatística observado referência observado referência 7 N 223 223 222 222 Média (DP) 3,2 (1,1) -1,1 (1,2) 3,0 (1,1) -1,4 (1,1) Percentil 25 3,0 -2,0 2, 0 -2, 0 Mediana 3,0 -i,o 3,0 -i,o Percentil 75 4,0 0, 0 4,0 0,0 Mínimo,Máximo 1,5 -4,1 1,5 -5,1 Mínimos quadrados Média (SE) -1,1 (0,1) -1,3 (0,1) Valor p vs placebo [2] 0,0380 8 N 200 200 212 212 Média (DP) 2,7 (1,0) -1,5 (1,1) 2,5 (1,0) -1,8 (1,2) Percentil 25 2,0 -2,0 2, 0 -3,0 Mediana 3,0 -1,0 2,5 -2, 0 Percentil 75 3,0 -1,0 3,0 -i,o Mínimo,Máximo 1,5 -4,1 1,5 -5,1 Mínimos quadrados Média (SE) -1,5 (0,1) -1,8 (0,1) Valor p vs placebo [2] 0,0124 [1] Para cada indivíduo. Base de referência = Média do dos valores diários de IVRS obtidos antes ou na primeira dose do tratamento duplo-cego. [2] A comparação emparelhada entre a média do tratamento de placebo para a média do tratamento com eszopiclona é realizada usando o modelo de análise de covariância (ANCOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos e a base de referência como co-variável. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS . 263 Tabela 13. Resumo de alteração em relação à base de referência na impressão clinica global (CGI) — Gravidade (População a tratar) Placebo Eszopiclona 3 mg Alteração Alteração em relação em relação Visita Valor à base de Valor à base de [1] Estatística observado referência observado referência 9 N 236 236 229 229 Média (DP) 2,7 (1,2) -1,6(1,2) 2,4(1,2) -1,9 d, 3) Percentil 25 2,0 -3,0 1,0 -3,0 Mediana 3,0 -2,0 2, 0 -2, 0 Percentil 75 4,0 -1,0 3,0 -1,0 Mínimo,Máximo 1,6 -5,2 1, 6 -5,1 Mínimos quadrados Média (SE) -1,6(0,1) -1,8 (0,1) Valor p vs placebo 0,0186 [2] 10 (EOT) N 191 191 188 188 Média (DP) 2,4 (1,1) -1,9 (1,2) 2,0 (1,0) -2,3 (1,2) Percentil 25 1,0 -3,0 1,0 -3,0 Mediana 2,0 -2,0 2, 0 -2, 0 Percentil 75 3,0 -1,0 3,0 -1,0 Mínimo,Máximo 1,5 -5,0 1,5 -5,1 Mínimos quadrados Média (SE) -1,8 (0,1) -2,2 (0,1) Valor p vs placebo 0,0004 [2] [1] Para cada indivíduo, Base de referência = Média do dos valores diários de IVRS obtidos antes ou na primeira dose do tratamento duplo-cego. [2] A comparação emparelhada entre a média do tratamento de placebo para a média do tratamento com eszopiclona é realizada usando o modelo de análise de covariância (ANCOVA) com o tratamento e local como efeitos fixos e a base de referência como co-variável. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS . Tabela 14. Impressão clínica global (CGI) — Melhoria Global (População a tratar).

Estatística Placebo (N=274) Eszopiclona mg (N=269) N 250 242 Média (DP) 3,5 (0,7) 3,3 (0,8) Percentil 25 3,0 3,0 Mediana 4,0 3,0 Percentil 75 4,0 4,0 Mínimo, Máximo Valor p vs placebo [1] 1,5 0,5 <,0001 N 242 241 Média (DP) 3,0 (0,8) 2,9 (0,8) Percentil 25 3,0 2, 0 Mediana 3, 0 3,0 5 264

Percentil 75 4, 0 3, 0 Mínimo, Máximo 0,5 1, 4 Valor p vs placebo [1] 0,0180 N 233 233 Média (DP) 2,8 (0,9) 2,6 (0,9 Percentil 25 2,0 2, 0 Mediana 3, 0 3, 0 Percentil 75 3, 0 3, 0 Mínimo, Máximo 1,5 1, 6 Valor p vs placebo [1] 0,0166 [1] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS.

Tabela 15. Impressão clinica global (CGI) - Melhoria

Global (População a tratar). Visita Estatística Placebo (N=2 7 4) Eszopiclona 3 mg (N=269) 7 N 222 222 Média (DP) 2,7 (1,1) 2,4 (1,0) Percentil 25 2,0 2, 0 Mediana 3, 0 2, 0 Percentil 75 3, 0 3, 0 Mínimo, Máximo 1,5 1, 5 Valor p vs - 0,0011 placebo [1] 8 N 200 211 Média (DP) 2,2 (0,9) 1,9 (0,9) Percentil 25 2,0 1, o Mediana 2,0 2, 0 Percentil 75 3, 0 3, 0 Mínimo, Máximo 1, 4 1, 5 Valor p vs 0,0057 placebo [1] 9 N 236 229 Média (DP) 2,2 (1,1) 1,9 (1,0) Percentil 25 1,0 1, o Mediana 2,0 2, 0 Percentil 75 3, 0 2, 0 Mínimo, Máximo 1, 6 0, 6 Valor p vs 0,0009 placebo [1] [1] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS. 265

Tabela 16. Impressão clínica global (CGI) - Melhoria Global (População a tratar).

Visita Estatística

10 (EOT) N Média (DP)

Percentil 25 Mediana Percentil 75 Mínimo, Máximo

Valor p vs placebo [1]

Placebo Eszopiclona 3 (N=27 4) mg (N=269) 190 188 2,0 (1,0) 1,6 (0,9) 1,0 1, 0 2,0 1, 0 3,0 2, 0 1,5 0,5 0,0003 [1] A análise é realizada através de um modelo de análise de variância (ANOVA) com tratamento e local como efeitos fixos. A análise é realizada utilizando o procedimento MIXED SAS.

Tabela 17. Disposição do Indivíduo

Disposição do Indivíduo Placebo n (%) Esopiclone 3 mg n (%) Randomizado 275 (100,0) 270 (100,0) Completado 185 (67,3) 187 (69,3) Descontinuado 89 (32,4) 83 (30,7) AE 21 (7,6) 17 (6,3) Violação de Protocolo 14 (5,1) 10 (3,7) Desistência voluntária 21 (7,6) 19 (7,0) Perda de acompanhamento 24 (8,7) 26 (9,6) Não cumpriu com critérios de entrada 3 (1,1) 4 (1,5) Falha no tratamento da insónia 2 (0,7) 2 (0,7) Outros 4 (1,5) 5 (1,9) Nota: ver Figuras 4-14 para representação gráfica dos dados.

Os resultados deste estudo demonstram claramente uma série de respostas únicas e distintas, tanto para o sono como para a depressão, quando a eszopiclona 3 mg noturna foi coadministrada com fluoxetina HCk 20 mg ou 40 mg por dia, como discutido a seguir: 1. A coadministração de eszopiclona e fluoxetina foi bem tolerada e proporcionou melhoria rápida e sustentada no sono em pacientes com insónia secundária associada à depressão. O início rápido da melhoria do sono é uma consideração de importância para terapia adjuvante ou coadministração com um antidepressivo, tal como um SSRI, 266 uma vez que o efeito antidepressivo demonstrou um início relativamente lento. 2. Estes resultados indicam que os pacientes coadministrados com um sedativo (por exemplo, SSRI mais eszopiclona) podem ser mais suscetíveis de ser resistentes a uma perturbação do sono recorrente, o que pode ser um sinal de reincidência prodromal. 3. Uma resposta de sono acentuada e imediata foi registada para os três parâmetros do sono, neste estudo (o início do sono, WASO e TST). Esta resposta diferiu na sua evolução no tempo a partir dos efeitos do aumento observado na terapia com antidepressivos, que fez efeito gradualmente ao longo de várias semanas, de mãos dadas com o efeito antidepressivo que ocorre, geralmente, que é geralmente observado neste tipo de coorte de pacientes com depressão profunda. Estes cursos de tempo diferentes indicam que, processos biológicos distintos, mas potencialmente interligados estão a ser afetados por eszopiclona, levando às respostas de melhoria distintas e temporalmente divergentes no sono e depressão. 4. A coadministração de eszopiclona melhorou significativamente o sono e aumentou a resposta antidepressiva em pacientes com MDD e insónia, como mostram as alterações de HAMD, as taxas de resposta e CGI. 5. 0 efeito de aumento observado com eszopiclona foi maior do que o observado com agentes atualmente utilizados para a terapia de aumento, tal como o lítio. 6. A eszopiclona produziu esse efeito de aumento com pouco risco para os pacientes, enquanto que os agentes de aumento atualmente comummente utilizados podem produzir uma toxicidade considerável. Adicionalmente a coadministração de eszopiclona pode reduzir especificamente os efeitos 267 adversos indesejáveis do CNS, tais como agitação, confusão, e outros sintomas relacionados com a depressão subjacente. 7. Em termos de benefícios potenciais e clinicamente significativos para pacientes com depressão durante o início do tratamento, é importante ressaltar que estes resultados indicam que a eszopiclona pode ajudar a aliviar a piora do sono durante a introdução de antidepressivos. A insónia é uma queixa comum durante o início do tratamento, e estes sintomas podem estar relacionados com a terapia antidepressiva escolhida pelo clínico, e não com a depressão subjacente. 8. 0 efeito de aumento observado no fim do período de tratamento de 8 semanas deste estudo foi mais pronunciado nos pacientes mais gravemente deprimidos. 9. Estes resultados sugerem que o efeito de aumento pode ser aplicado a doentes deprimidos de novo, os pacientes com reincidência de depressão, bem como pacientes com depressão refratária. 10. A dimensão do efeito de aumento observada cresceu progressivamente ao longo do tempo. 11. Inesperadamente, menos pacientes neste estudo necessitaram de aumento da dose de antidepressivos para uma dose superior de fluoxetina, indicando que a coadministração de eszopiclona forneceu um efeito economizador de dose. Um efeito economizador de doses pode levar a melhorias significativas na eficácia, tolerabilidade e maior adesão à terapia com antidepressivos, bem como a uma redução de custos para os pagadores de cuidados de saúde. Além disso, um outro impacto de um efeito economizador de doses da coadministração de um sedativo, tais coma eszopiclona é a menor probabilidade de um segundo agente antidepressivo ser necessário para tratar a depressão. 268 12. Estes resultados indicam que a coadministração de eszopiclona pode ter o efeito de reduzir a reincidência da depressão. Neste estudo, a dimensão do efeito de aumento cresce gradualmente ao longo do tempo, de mãos dadas com o efeito antidepressivo, levando a uma maior melhoria na depressão no grupo de terapia combinada. Estes resultados sugerem que estes pacientes a receber a coadministração, especialmente se receberem tratamento crónico ou de longo prazo com eszopiclona, pode ser menos propensos a uma reincidência da depressão. 13. Estes resultados também sugerem que a coadministração ou administração de eszopiclona pode atrasar a reincidência da depressão: A reincidência da depressão pode ser de inicio súbito, para alguns pacientes, enquanto que para outros, pode ser considerada como um declínio gradual no humor e na função que diminui ao longo do tempo à medida que o paciente se aproxima do estado de reincidência. A dimensão do efeito de aumento observada neste estudo, por si só, pode retardar o aparecimento da reincidência de depressão devido à magnitude do efeito em medidas de depressão para os pacientes que sofrem um declínio gradual. Os pacientes que sofrem ataques súbitos de reincidências de depressão também podem beneficiar, potencialmente, do tratamento de aumento uma vez que a magnitude do efeito da administração de eszopiclona pode manter os sintomas acima de um limiar de "reincidência de depressão". 14. Estes resultados também sugerem que a eszopiclona pode proteger contra a reincidência da depressão por si só, após a desistência da terapia antidepressiva, suprimindo a insónia recorrente ou afetando um processo separado desconhecido no sistema nervoso central que poderia desencadear ou sustentar o aparecimento de sintomas da depressão. 269

Exemplo 2 A eszopiclona concomitante com fluoxetina para MDD e insónia: efeitos no sono A insónia e a depressão coexistem muitas vezes. Este estudo avaliou a eficácia de eszopiclona para a insónia associada à MDD durante o tratamento concomitante com fluoxetina. Métodos: Os pacientes (n = 545) preencheram os critérios do DSM-IV para MDD e insónia, incluindo a latência do sono relatada (SL) >30 min (média 73 min), tempo de vigília após o inicio do sono (WASO) >45 min (média 90 min) , e o tempo total de sono (TST) <6,5h (média 294 min) . Todos os pacientes receberam QAM fluoxetina, e foram aleatoriamente designados para tratamento duplo-cego com eszopiclona 3mg ou placebo QHS durante 8 semanas. O sono subjetivo e a função diurna foram avaliados semanalmente.

Resultados: Em comparação com o placebo, a eszopiclona foi associado a niveis significativamente inferiores de SL e superiores de TST em cada semana de tratamento (p <0,03); WASO significativamente inferior nas semanas 1, 3-5, e 7-8 (p <0,04); classificações mais elevadas em todo o período de tratamento na qualidade e profundidade do sono (p <0,005); e classificações mais elevadas de vigilância diurna, capacidade de concentração, e bem-estar (p<0,02). O tratamento combinado foi bem tolerado. Um gosto desagradável foi mais comum com eszopiclona.

Conclusões: A coadministração de eszopiclona com fluoxetina foi bem tolerada e associada à melhoria rápida e sustentada 270 do sono e sintomas diurnos em pacientes com MDD e insónia. A melhoria rápida do sono com eszopiclona adjuvante pode ser importante, dado o inicio relativamente lento de efeitos antidepressivos com SSRIs.

Exemplo 3 A eszopiclona concomitante com fluoxetina na MDD e insónia: Efeitos na Depressão A insónia frequentemente coexiste com a depressão. Este estudo avaliou a coadministração de eszopiclona e fluoxetina em pacientes deprimidos com insónia comórbida. Métodos: Os pacientes que preencheram os critérios do DSM-IV para a nova MDD e insónia receberam fluoxetina 20mg QAM mais ou eszopiclona 3mg (n = 275) ou placebo (n = 270) à noite, durante 8 semanas. A eficácia foi avaliada usando HAMD 17 e Melhoria da Impressão Global Clinica (CGI-I) e Gravidade (CGI-S). Resposta = redução de 50% a partir da base de referência HAMD17; remissão = HAMD17<7.

Resultados: a coadministração de eszopiclona resultou em maiores mudanças nas classificações HAMD 17 na Semana 4 (- 9,9 vs -8,5 para o placebo, p = 0,02), com melhoria progressiva na semana 8 (-13,8 vs -11,8, p <0,001). Na semana 8, houve significativamente mais pacientes de eszopiclona com boa resposta ao tratamento (74% vs 61%, p <0, 009) e remetentes (54% vs 41%, p <0,02) . Mesmo com a remoção de itens de insónia, foram encontradas diferenças significativas na Semana 8 (p <0,03). As diferenças HAMD 17 foram maiores em pacientes com depressão mais grave (base de referência HAMD 17>22) . As pontuações da CGI-I e CGI-S foram significativamente maiores com a coadministração de 271 eszopiclona (p <0,05) . O aumento da dose da fluoxetina foi menos frequente com a eszopiclona (44% vs 54%, p <0,05). O tratamento foi bem tolerado; desistências devido a AEs foram comparáveis.

Conclusões: A coadministração de eszopiclona/fluoxetina aumentou significativamente a resposta antidepressiva em pacientes com MDD e insónia. A resposta do sono ocorreu imediatamente, seguida por aumento da resposta antidepressiva.

Lisboa,

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo um agente sedativo e um inibidor da reabsorção da serotonina, em que o referido agente sedativo é eszopiclona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é is-citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina ou ifoxetina.

3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina.

4. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido inibidor da reabsorção de serotonina é escitalopram.

5. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para uso no tratamento de uma anomalia do sono, insónia, ou no tratamento da depressão.

6. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma 2 anomalia do sono, insónia, ou no tratamento da depressão.

7. A composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida anomalia do sono é a dificuldade em adormecer, dificuldade em manter o sono, ou acordar muito cedo.

8. Uma composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida insónia é insónia transiente.

9. Uma composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida insónia é insónia de curto prazo.

10. Uma composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida insónia é insónia crónica.

11. Uma composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida depressão é uma perturbação depressiva profunda.

12. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o aumento da terapia com antidepressivos num doente submetido a terapia com antidepressivos, ou para provocar um efeito 3 economizador de doses num paciente submetido a tratamento com um antidepressivo, ou para melhorar a eficácia da terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão, ou para a redução da reincidência de depressão num paciente que recebeu tratamento com antidepressivos, ou para melhorar a tolerabilidade à terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão.

13. A utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para o aumento da terapia com antidepressivos num doente submetido a terapia com antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

14. A utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento para reduzir a reincidência de depressão num paciente que recebeu tratamento com antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

15. A utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo, no fabrico de um medicamento 4 para desencadear um efeito economizador de dose num paciente submetido a tratamento com um antidepressivos, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

16. A utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo no fabrico de um medicamento para melhorar a eficácia da terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão, em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

17. A utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente sedativo no fabrico de um medicamento para melhorar a tolerabilidade à terapia com antidepressivos num paciente que sofre de depressão; em que o referido agente sedativo é eszopiclona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal, e o referido antidepressivo é um inibidor da reabsorção da serotonina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, polimorfo, ou cocristal.

18. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, em que o referido inibidor de 5 reabsorção de serotonina é is-citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina ou ifoxetina.

19. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, em que a eszopiclona é para ser administrada cronicamente ou a longo prazo. Lisboa,