PT1682131E - Cci-779 para o tratamento do linfoma de células do manto - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "CCI-779 PARA O TRATAMENTO DO LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se à utilização de éster 42 de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroacimetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) no tratamento ou inibição do linfoma de células do manto. 0 éster 42 de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) é um éster de rapamicina. A rapamicina, também designada sirolimus, é um antibiótico macrocíclico trieno produzido por Streptomyces hygroscopicus. A preparação e utilização de hidroxiésteres de rapamicina, incluindo o CCI-779, estão descritas nas Patentes U.S. 5362718 e 6277983. 0 CCI-779 foi descrito como possuindo actividade in vitro e in vivo contra um certo número de tipos de células tumorais. Admite-se a hipótese de que o CCI-779 retarda o tempo até progressão de tumores ou o tempo de recidiva tumoral. Este mecanismo de acção é mais tipico de agentes citostáticos do que citotóxicos e é semelhante ao do sirolimus. 0 CCI-779 liga-se e forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP que inibe uma enzima, mTOR (alvo mamífero de rapamicina, igualmente conhecido por proteína associada a FKBP12-rapamicina [FRAP]). A inibição da actividade de cinase de 1 mTOR inibe uma variedade de vias de transdução de sinal, incluindo a proliferação celular estimulada por citocinas, tradução de ARNm de diversas proteínas chave que regulam a fase G1 do ciclo celular, e transcrição induzida por IL-2, conduzindo à inibição da progressão do ciclo celular de G1 para S. 0 linfoma de células do manto (MCL), um cancro dos linfócitos B alojado nas regiões do manto dos nodos linfáticos, é um subtipo único do linfoma não Hodgkin (NHL) que é caracterizado por uma translocaçâo cromossómica específica do gene bcl-1 (t (11;14) (ql3,q32)) e subsequente sobreprodução do produto génico ciclina Dl. 0 proto-oncogene bel-1 (que significa linfoma/leucemia de células B) é um de cinco genes na secção do cromossoma 11 que estão translocados em MCL, porém é o único expresso no MCL. A natureza única dos linfócitos e, em particular, o sítio que o bcl-1 ocupa no cromossoma 14 é responsável por, pelo menos, algum do comportamento bizarro das células do MCL. 0 MCL representa, aproximadamente, 10% de todos os NHL. A idade mediana do começo é, aproximadamente, 60 anos e verifica-se uma maior incidência em masculinos [Decaudin, D., et al., Leuk Lymphoma 37: 181-4(2000)]. Os doentes apresentam-se, normalmente, num estádio avançado e estão frequentemente envolvidos sítios extranodais. Por exemplo, alguns doentes apresentam-se com linfocitose proeminente e podem ser confundidos com leucemia linfocítica crónica. [Wong, K. F., et al., Câncer 86: 850-7 (1999)]. Outros apresentam-se com múltiplos pólipos no cólon que podem produzir hemorragia gastrointestinal [Hashimoto, Y., et al., Hum Pathol 30:581-7 (1999) ] . AnoateraamualpiMentationiB&atofBMasive esplenomegalia e linfadenopatia mínima [Molina, T. J., et al., Virchows Arch 2 437:591-8(2000)]. Demonstrou-se que doentes com MCL têm um prognóstico significativamente pior do que aqueles com outras histologias de baixo grau com uma sobrevivência mediana de 3-4 anos [Weisenburger, D. D., et ai., Am J Hematol 64:190—6 (2000); Hiddemann, W., et ai., Journal of Clinicai Oncology 16: 1922-30 (1998) ; Samaha, H., et al., Leukemia 12: 1281—7, (1998); Callea, V., et al., Haematologica 83 : 993-7(1998)]. O tratamento de MCL permaneceu a ser problemático, apesar da disponibilidade de análogos nucleosideos purinicos, transplante de células estaminais e terapia de anticorpo monoclonal com rituximab. Cada uma destas modalidades pode produzir respostas tumorais em MCL, porém a doença normalmente volta a surgir e requer terapia adicional. Não existe um regime de tratamento que possa ser considerado o tratamento de eleição para doentes com MCL recente, não tratado. A maioria dos doentes é tratada com combinações de rituximab e quimioterapia — geralmente R-CHOP ou um análogo nucleosídeo purínico e rituximab. Os doentes que são elegíveis para terapia de alta dose com suporte de células estaminais são geralmente transplantados na primeira remissão.

Menos de 50% de doentes com MCL alcança uma remissão completa (CR) com a terapia actual e poucos doentes alcançam remissões duradouras. O cenário típico é que o doente responderá à quimioterapia, porém as respostas são geralmente parciais e o tempo até progressão curto [Oinonen, R., et al., European Journal of Câncer 34: 329—36(1998)].

Huang e Houghton (Current Opinion In Investigational Drugs, 2002, voL 3, n°. 2295—304; ISSN: 0967-8298) descrevem a rapamicina duma maneira geral e a sua actividade enquanto imunossupressor e agente antitumoral. Huang e Houghton mostram 3 que a rapamicina exerce propriedades antitumorais contra diferentes linhas celulares de linfoma de células B. Huang e Houghton descrevem que o CCI-779 é um análogo de rapamicina com alguns efeitos celulares semelhantes aos da rapamicina. Contudo, Huang e Houghton não mostram ou sugerem o CCI-779 para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto, que é um subtipo único do linfoma não Hodgkin.

Elit (Current Opinion in Investigational Drugs, 2002, voL 3, n° 81249-1253; ISSN: 1472-4472) mostra que o CCI-779 é um éster de rapamicina e possui propriedades antitumorais. Elit mostra que o CCI-779 está a ser estudado em diversos estudos clínicos. Blit mostra adicionalmente que se demonstrou que o CCI-779 estabiliza o linfoma de não-Hodkin. Contudo, Elit não mostra ou sugere o CCI-779 para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto, que é um subtipo único do linfoma não Hodgkin.

Alexandre e Armand (Câncer Bulletin, 1999, vol. 86, n° 10, 808-811; ISSN: 0008-5448) mostram que a rapamicina possui propriedades imunossupressoras e antitumorais. Alexandre e Armand mostram adicionalmente que o CCI-779 é um análogo da rapamicina com a vantagem de ser administrável através de uma via parentérica, e. g., intravenosa. Alexandre e Armand não mostram ou sugerem o CCI-779 para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto, que é um subtipo único do linfoma não Hodgkin.

Hidalgo e Rowinsky (Oncogene, 2000, vol. 19, n° 56, 6680— 6686; ISSN: 0950—9232) mostram que o CCI-779 é um éster da rapamicina que inibe o ciclo celular, i. e., possui propriedades antitumorais. Em particular, o artigo de Hidalgo e Rowinsky é dirigido a um estudo e conclusões avaliando a praticabilidade, 4 farmacocinética e efeitos biológicos de doses ascendentes de CCI-779. Hidalgo e Rowinsky não mostram ou sugerem o CCI-779 para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto, que é um subtipo único do linfoma não Hodgkin. 0 documento WO 03/020266 refere-se a combinações antitumorais compreendendo o CCI-779 e outro agente antitumoral, EKB-569. Em geral, o documento WO 03/020266 mostra que a rapamicina é útil para o tratamento, inter alia, de leucemia/linfoma de células T de adulto e que o CCI-779 é um análogo da rapamicina. O documento WO 03/020266 mostra adicionalmente que se demonstrou que o CCI-779 inibe o crescimento de diversas células tumorais. Contudo, documento WO 03/020266 não mostra ou sugere o CCI-779 para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto, que é um subtipo único do linfoma não Hodgkin. O linfoma de células do manto continua a ser uma doença dificil de tratar após a recidiva e os doentes são tratados, normalmente, com múltiplos regimes com um curto período de tempo até progressão entre tratamentos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona a utilização de um CCI-779 na preparação de um medicamento para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto num indivíduo. É igualmente descrita uma composição farmacêutica para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto que compreende um CCI-779 em forma de dosagem unitária em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 5 É igualmente descrita uma embalagem farmacêutica contendo um processo de tratamento do linfoma de células do manto para um único mamífero, compreendendo um recipiente tendo um CCI-779 em forma de dosagem unitária. É igualmente descrito um método e kits úteis no tratamento ou inibição do linfoma de células do manto. Outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como utilizado em conformidade com esta invenção, o termo "tratamento" significa tratar um mamífero tendo linfoma de células do manto proporcionando ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um CCI-779 com o objectivo de inibir o crescimento do linfoma em tal mamífero, erradicação do linfoma ou paliação do linfoma.

Como utilizado em conformidade com esta invenção, este termo "inibição" significa inibir o começo ou progressão do linfoma de células do manto num mamífero, tendo ou susceptível de desenvolver tal doença, proporcionando ao referido mamífero uma quantidade eficaz de CCI-779.

Como utilizado em conformidade com esta invenção, o termo "proporcionando" significa administrar directamente o CCI-779 ou administrar um sal farmacêutico de CCI-779 que formará uma quantidade eficaz de CCI-779 no corpo. Em toda esta descrição e reivindicações, o termo "um CCI-779" abrange CCI-779, uns tais 6 sais farmacêuticos que proporcionam uma quantidade eficaz de CCI-779 ao indivíduo. A preparação de CCI-779 é descrita na Patente U.S. 5362718. Uma síntese regioespecífica de CCI-779 é descrita na Patente US 6277983. Ainda outro método regioespecífico para a síntese de CCI-779 é descrito no Pedido de Patente US N° 10/903062, apresentado a 30 de Julho de 3004, e seu homólogo. Pedido de Patente Internacional PCT/US2004/22860, apresentado a 15 de Julho de 2004. A capacidade do CCI-779 para tratar ou inibir o linfoma de células do manto foi avaliada num ensaio clínico. Resumidamente, 18 doentes (idade média 72 anos, amplitude 38—89 anos) foram tratados com uma dose intravenosa de 250 mg de CCI-779 nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de tratamento de 4 semanas, durante um máximo de 12 ciclos. Destes doentes, 15 eram de estádio IV, 2 eram de estádio III e 1 era de estádio II. A taxa de resposta global foi 44,4% (Cl de 95%; 24%—68%) e, deste modo, satisfez os critérios enquanto primeiro indício de eficácia neste grupo de doentes. Um doente teve uma resposta completa (CR) e 7 doentes tiveram uma resposta parcial (PR). Apenas 3 doentes progrediram antes do fim do ciclo. Com base nos resultados obtidos neste ensaio clinico, o CCI-779 é útil no tratamento ou inibição do linfoma de células do manto.

Quando o CCI-779 é utilizado no tratamento ou inibição do linfoma de células do manto, é projectado que seja proporcionada a um indivíduo uma dosagem semanal de 10 a 250 mg de CCI-779 por semana. Normalmente, o tratamento consiste num ciclo mensal composto por administrações de dosagens semanais, embora possam ser seleccionados ciclos semanais ou bissemanais. Um indivíduo 7 pode ser submetido de um a doze ciclos mensais contínuos. Alternativamente, um indivíduo pode ser submetido a um ciclo, cessar o tratamento e, em seguida, ser submetido a outro ciclo.

As infusões orais ou intravenosas são as vias de administração preferidas, sendo as intravenosas mais preferidas. As dosagens intravenosas iniciais são, normalmente, projectadas para serem dez vezes menor do que as dosagens orais. Por exemplo, as dosagens intravenosas podem ser na gama de 10 mg/semana a 175 mg/ semana, ou de 20 mg/semana a 150 mg/semana ou, de um modo mais desejável, de 25 mg/semana a 75 mg/semana; ao passo que as dosagens orais podem ser na gama de 100 mg/semana a 250 mg/semana, 125 mg/semana a 225 mg/semana, ou 150 mg/semana a 200 mg/semana. As dosagens precisas para administração oral, parentérica, nasal ou intrabrônquica serão determinadas pelo médico que as aplica, com base na experiência com cada indivíduo tratado. O tratamento será iniciado, normalmente, com dosagens pequenas, menores do que a dose óptima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada até ser alcançado o efeito óptimo, dadas as circunstâncias. Facultativamente, a dosagem é, em seguida, diminuída durante uma semana, bissemanal ou ciclo, conforme desejado ou necessário.

De um modo preferido, a composição farmacêutica é na forma de dosagem unitária, e. g., como comprimidos, cápsulas ou frasquinhos de vidro ou seringas previamente cheios. Em tal forma, a composição é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós empacotados, frasquinhos de vidro, ampolas, seringas ou 8 saquetas contendo líquidos previamente cheios. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido ou pode ser o número apropriado de qualquer dessas composições em forma de embalagem.

As formulações orais contendo os compostos activos desta invenção podem compreender quaisquer formas orais utilizadas convencionalmente, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas e líquidos orais, suspensões ou soluções. As cápsulas podem conter misturas do(s) composto(s) activo(s) com espessantes inertes e/ou diluentes, tais como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., milho, amido de batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas e gomas, etc. Formulações de comprimidos úteis podem ser preparadas por compressão convencional, métodos de granulação húmida ou granulação seca e utilizar diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desagregadores, agentes de modificação de superfície (incluindo tensioactivos), agentes de suspensão ou de estabilização, incluindo estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acácia, goma de xantano, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulino, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó. Agentes de modificação de superfície preferidos incluem agentes de modificação de superfície não iónicos e aniónicos. Exemplos representativos de agentes de modificação de superfície incluem poloxamero 188, cloreto de benzalcónio, estearato de cálcio, 9 álcool de cetoestearílo, cera emulsionadora de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio e alumínio e trietanolamina. As presentes formulações orais podem utilizar formulações padrão de libertação retardada ou controlada para alterar a absorção do(s) composto (s) activo(s). A formulação oral pode consistir igualmente na administração do ingrediente activo em água ou num sumo de fruta, contendo solubilizantes ou emulsionantes apropriados, conforme necessário. Formulações orais preferidas para o éster 42 de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico são divulgadas no Pedido de Patente US Publicado, US 2004-0077677 AI (também USSN 10/663506) .

Em alguns casos, pode ser desejável administrar os compostos directamente nas vias aéreas na forma de um aerossol.

Os compostos podem ser igualmente administrados parentericamente ou intraperitonealmente. As soluções ou suspensões destes compostos activos, enquanto base livre ou sal farmacologicamente aceitável, podem ser preparadas em água misturadas adequadamente com um tensioactivo tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem ser igualmente preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas destes em óleos. Em condições normais de armazenagem e utilização, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções aquosas ou dispersões estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em qualquer caso, a forma deve ser estéril 10 e deve ser fluida, na medida em que exista facilidade de utilização de seringa. Deve ser estável nas condições de preparação e armazenagem e deve ser preservada da acção contaminadora de microrganismos tais como bactérias e fungos. 0 veiculo pode ser um meio solvente ou dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (e. g., glicerol, propilenglicol e polietilenoglicol liquido), misturas adequadas destes e óleos vegetais. Formulações injectáveis preferidas para o éster 42 de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico são divulgadas no documento US 2004-0167152 (também USSN 10/626943).

Nesta forma de realização, a formulação injectável útil na invenção proporciona um concentrado de co-solvente de CCI-779 contendo um solvente parentericamente aceitável e um antioxidante como anteriormente descrito e uma formulação parentérica contendo um CCI-779, composto por CCI-779, um co-solvente parentericamente aceitável, um antioxidante, um solvente diluente e um tensioactivo. Qualquer dada formulação útil nesta invenção pode conter múltiplos ingredientes de cada classe de componente. Por exemplo, um solvente parentericamente aceitável pode incluir um solvente não alcoólico, um solvente alcoólico ou misturas destes. Exemplos de solventes não alcoólicos adequados incluem, e. g., dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrilo ou misturas destes. "Um solvente alcoólico" pode conter um ou mais álcoois como componente de solvente alcoólico da formulação. Exemplos de solventes úteis nas formulações da invenção incluem etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, polietilenoglicol 600, polietilenoglicol 1000 ou suas misturas. Estes co-solventes são particularmente desejáveis porque a degradação por meio de oxidação e clivagem de lactona ocorre em 11 menor escala nestes co-solventes. Além disso, o etanol e o propilenoglicol podem ser combinados para produzir um produto menos inflamável, porém quantidades maiores de etanol na mistura resultam, geralmente, em melhor estabilidade quimica. É preferida uma concentração de 30 a 100% v/v de etanol na mistura.

Nesta forma de realização, a estabilidade de CCI-779 em co-solventes alcoólicos parentericamente aceitáveis é melhorada por adição de um antioxidante à formulação. Antioxidantes aceitáveis incluem ácido citrico, d,1-a-tocoferol, BHA, BHT, monotioglicerol, ácido ascórbico, gaiato de propilo e misturas destes. Geralmente, as formulações parentéricas úteis nesta forma de realização da invenção conterão componente (s) antioxidante (s) numa concentração variando entre 0,001% e 1% p/v ou 0,01% e 0,5% p/v do concentrado de co-solvente, embora possam ser desejadas concentrações inferiores ou superiores. Dos antioxidantes, o d,1-a-tocoferol é particularmente desejável e é utilizado a uma concentração de 0,01 a 0,1% p/v com uma concentração preferida de 0,075% p/v do concentrado de co-solvente.

Em determinadas formas de realização, o componente antioxidante da formulação da invenção exibe igualmente actividade quelante. Exemplos de tais agentes quelantes incluem, e. g., ácido cítrico, ácido acético e ácido ascórbico (que, nas presentes formulações, pode funcionar tanto como um antioxidante clássico como um agente quelante) . Outros agentes quelantes incluem tais materiais já que são capazes de ligar iões metálicos em solução, tal como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), respectivos sais, ou aminoácidos tais como glicina são capazes de melhorar a estabilidade de CCI-779. Em algumas formas 12 de realização, componentes com actividade quelante estão incluídos nas formulações da invenção como o único "componente antioxidante". Normalmente, tais componentes de ligação a metais, quando actuam como agentes quelantes, são utilizados na extremidade inferior da gama de concentrações para o componente antioxidante aqui proporcionado. Num exemplo, o ácido cítrico melhorou a estabilidade de CCI-779 quando utilizado a uma concentração menor do que 0,01% p/v. Concentrações superiores são soluções menos estáveis e, deste modo, menos desejáveis para produtos a submeter a armazenagem de longo prazo na forma líquida. Adicionalmente, tais agentes quelantes podem ser utilizados em conjunto com outros antioxidantes como parte do componente antioxidante da invenção. Por exemplo, uma formulação aceitável pode conter tanto ácido cítrico como d, 1-a-tocoferol. As concentrações óptimas para o(s) antioxidante(s) seleccionado (s) podem ser facilmente determinadas por um especialista na técnica, com base na informação aqui proporcionada.

De um modo vantajoso, em determinadas formas de realização das formulações parentéricas úteis na invenção, a precipitação de CCI-779 após diluição com soluções de infusões aquosas ou sangue é prevenida pela utilização de um tensioactivo contido na solução diluente. O componente mais importante do diluente é um tensioactivo parentericamente aceitável. Um tensioactivo particularmente desejável é o polissorbato 20 ou polissorbato 80. Contudo, um especialista na técnica pode facilmente seleccionar outros tensioactivos adequados a partir de entre sais de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) que são facultativamente combinados com lecitina. Alternativamente, óleos vegetais etoxilados, tal como um óleo de rícino pegilado [e. g., tal como óleo de rícino 13 PEG-35 que é vendido, e. g., com o nome Cremophor EL, BASF], succinato de propilenoglicol tocoferol de vitamina E (TGPS de Vitamina E) e copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno podem ser utilizados no diluente como tensioactivo, bem como outros membros da família dos polissorbatos tais como polissorbato 20 ou 60. Outros componentes do diluente podem incluir água, etanol, polietilenoglicol 300, polietileno 400, polietileno 600, polietileno 1000, ou misturas contendo um ou mais destes polietilenoglicóis, propilenoglicol e outros co-solventes ou agentes parentericamente aceitáveis para ajustar a osmolaridade da solução tal como cloreto de sódio, lactose, manitol ou outros açúcares parentericamente aceitáveis, polióis e electrólitos. É esperado que o tensioactivo compreenderá 2 a 100% p/v da solução diluente, 5 a 80% p/v, 10 a 75% p/v, 15 a 60 % p/v e, de um modo preferido, pelo menos, 5% p/v ou, pelo menos, 10% p/v da solução diluente.

Uma formulação parentérica útil na invenção pode ser preparada como solução única ou, de um modo preferido, pode ser preparada como um concentrado de co-solvente contendo CCI-779, um solvente alcoólico e um antioxidante, que é combinado subsequentemente com um diluente que contém um solvente diluente e tensioactivo adequado. Antes da utilização, o concentrado de co-solvente é misturado com um diluente compreendendo um solvente diluente e um tensioactivo. Quando o CCI-779 é preparado como concentrado de co-solvente de acordo com esta invenção, o concentrado pode conter concentrações desde CCI-779 desde 0,05 mg/mL, desde 2,5 mg/mL, desde 5 mg/mL, desde 10 mg/mL ou desde 25 mg/mL até 50 mg/mL. O concentrado pode ser misturado com o diluente até, aproximadamente, 1 parte de concentrado para 1 parte de diluente, para proporcionar formulações parentéricas 14 tendo concentrações de CCI-779 desde 1 mg/mL, desde 5 mg/mL, desde 10 mg/mL, desde 20 mg/mL, até 25 mg/mL. Por exemplo, a concentração de CCI-779 na formulação parentérica pode ser de 2,5 a 10 mg/mL. Esta invenção abrange, igualmente, a utilização de formulações tendo concentrações menores de CCI-779 no concentrado de co-solvente e formulações em que uma parte do concentrado é misturada com mais do que 1 parte do diluente, e. g., concentrado: diluente numa razão de 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 ou 1:9 v/v, etc, para que as formulações parentéricas de CCI-779 tenham uma concentração de CCI-779 reduzida aos níveis mais baixos de detecção.

Tipicamente, o antioxidante pode compreender de 0,0005 a 0,5% p/v da formulação. O tensioactivo pode, por exemplo, compreender de 0,5% a 10% p/v da formulação. O solvente alcoólico pode, por exemplo, compreender de 10% a 90% p/v da formulação.

As formulações parentéricas úteis nesta invenção podem ser utilizadas para produzir uma forma de dosagem que é adequada para administração por injecção directa ou por adição a fluidos de infusão estéreis para infusão intravenosa.

Para efeitos desta divulgação, compreende-se que as administrações transdérmicas incluem todas as administrações ao longo da superfície do corpo e os revestimentos de passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e de mucosa. Tais administrações podem ser efectuadas utilizando os presentes compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em loções, cremes, espumas, adesivos, suspensões, soluções e supositórios (rectal e vaginal). A administração transdérmica pode ser realizada através da utilização de um adesivo transdérmico contendo o composto activo 15 e um veiculo que é inerte para o composto activo, não é tóxico para a pele e permite a distribuição do agente para absorção sistémica na corrente sanguínea por meio da pele. 0 transportador pode tomar qualquer número de formas tais como cremes e pomadas, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem ser emulsões viscosas líquidas ou semi-sólidas de tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Podem ser igualmente adequadas pastas compostas por pós absortivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrófilo contendo o ingrediente activo. Para libertar o ingrediente activo na corrente sanguínea pode utilizar-se uma variedade de dispositivos oclusivos tais como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente activo, com ou sem transportador, ou uma matriz contendo o ingrediente activo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

As formulações de supositório podem ser preparadas a partir de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, como ou sem adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório e glicerina. Podem ser igualmente utilizadas bases de supositório hidrossolúveis, tais como polietilenoglicóis de diversos pesos moleculares. Igualmente descrito.

Os componentes da invenção podem assumir a forma de um kit de peças. É igualmente descrito, por conseguinte, um produto contendo o CCI-779 para utilização no tratamento ou inibição do linfoma de células do manto num indivíduo mamífero que dele necessita. É igualmente descrita uma embalagem farmacêutica contendo um processo de tratamento do linfoma de células do manto para um único indivíduo mamífero, em que a embalagem contém unidades de CCI-779 em forma de dosagem unitária. 0 produto pode conter o CCI-779 numa forma pronta para 16 administração. Alternativamente, o produto pode conter o CCI-779 como concentrado que pode ser misturado com um diluente adequado que é facultativamente proporcionado no produto. 0 produto pode conter igualmente o CCI-779 na forma sólida e, facultativamente, um recipiente separado com um solvente ou transportador adequado para o CCI-779. Ainda outros componentes no kit, e. g., instruções para diluição, mistura e/ou administração do produto, outros recipientes, seringas, agulhas, etc., serão facilmente perceptiveis a um especialista na técnica.

Os exemplos seguintes são ilustrativos da presente invenção. EXEMPLO 1 - Actividade Antitumoral de Agente Único CCI-779 para Linfoma de Células do Manto Recidivo: um Ensaio de Fase II no North Central Câncer Treatment Group. 0 linfoma de células do manto (MCL) é caracterizado por um t(ll;14) resultando na superexpressão de ciclina Dl, um membro da via da fosfatidilinosital 3 cinase (PI3K). Este estudo testou se o CCI-779, que inibe a via de PI3K ao nivel do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), poderia produzir respostas tumorais em doentes com MCL. A. Doentes e Métodos

Este estudo foi conduzido através do grupo cooperante do North Central Câncer Treatment Group (NCCTG). Os doentes eram elegíveis para este ensaio se tivessem recebido anteriormente terapia e houvesse recidiva. Não houve limite no número de terapias anteriores. Todas as histologias foram confirmadas como 17 sendo linfoma de células do manto por exame patológico central. A positividade de ciclina Dl foi requerida por imunohistoquímica ou t(ll;14) detectada através de FISH. Os doentes deveriam ter doença mensurável com um nodo linfático ou massa tumoral h 2 cm ou linfocitose maligna com um ALC ^ 5000; uma esperança de vida de 1 3 meses, estado de desempenho de ECOG de 0, 1 ou 2; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ^ 1000; plaquetas á 75000; hemoglobina á 8 g/dL; creatinina sérica ê 2x o limite superior do normal (UNL); bilirrubina sérica ^ 1,5 UNL; colesterol sérico < 350 mg/dL; e triglicéridos < 400 mg/dL. Os doentes não podiam ter complicações conhecidas do sistema nervoso central ou infecção HIV.

Os doentes foram tratados com uma dose fixa de 250 mg de CCI-779 diluido em 250 mL de solução salina normal e distribuída IV durante 30 minutos. Os doentes foram pré-tratados com 25-50 mg de difenidramina IV. O tratamento foi semanal e considerou-se um ciclo 4 semanas. Uma contagem sanguínea completa foi realizada todas as semanas e uma dose completa distribuída se a contagem plaquetária fosse á 50000 e a ANC á 1000 e não existisse toxicidade não hematológica de grau 3 (utilizando os Critérios NCI de Toxicidade Comum versão 2) . Aos doentes que não cumpriram os critérios de re-tratamento foi-lhes suspensa a dose até à recuperação e, em seguida, a dose modificada para uma dose fixa de 175, 125, 75 ou 50 mg. Os doentes não receberam factores de crescimento profilácticos da fórmula leucocitária do sangue para manter a dosagem mas poderiam recebê-los na altura da neutropenia por critério médico. Poderia ser utilizada a eritropoetina.

Os doentes foram reorganizados após 1, 3 e 6 ciclos e a resposta avaliada de acordo com os critérios do seminário 18 internacional. [B. D. Cheson, et al., "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas", Journal of Clinicai Oncology, Vol 17, Número 4 (Abril), 1999:1244]. Os doentes que progrediram em qualquer altura ou aqueles doentes com doença estável após 6 ciclos foram afastados do estudo. Os doentes que tiveram uma remissão completa (CR) ou remissão parcial (PR) aos 6 meses receberam 2 ciclos depois de CR ou um total de 12 meses se PR e observados, em seguida, sem terapia adicional.

Foi conduzido um estudo de fase II de etapa única com uma análise interina para avaliar a proporção de doentes com linfoma de células do manto tratados anteriormente que alcançaram uma PR ou melhor após tratamento com CCI-779. Este ensaio foi concebido para testar a hipótese nula de que a taxa de resposta verdadeira era, no máximo, de 0,05. A taxa de resposta mais baixa que indicaria que este regime era merecedor de estudo adicional nesta população de doentes era 0,20. O plano foi gerado com base nos parâmetros e pressupostos de um plano Simon MinMax™ bietápico mas onde o acréscimo para a análise interina não foi suspenso. Este plano de estudo requereu um máximo de 32 doentes susceptiveis de avaliação, onde a análise interina foi realizada após 18 doentes terem sido acrescentados e seguidos durante, pelo menos, 24 semanas. Uns 3 doentes adicionais foram acrescentados a esta coorte (para um máximo de 35 doentes no total) a fim de ter em conta as possibilidades de inelegibilidade, afastamento do estudo antes da administração do fármaco ou violações importantes. Contudo, apenas os primeiros 32 doentes susceptiveis de avaliação foram utilizados para avaliar os critérios de decisão para este plano. Pelo menos, uma resposta nos primeiros 18 doentes susceptiveis de avaliação necessitou ser observada na análise interina para continuar o 19 acréscimo. Na altura das análises finais, um total de quatro ou mais respostas foram necessárias para indicar que este regime justifica avaliação adicional nesta população de doentes. A proporção de respostas foi calculada e foi calculado um intervalo de confiança binomial (Cl) exacto de 90% para a taxa de resposta verdadeira (com todos os doentes elegíveis acrescentados) assumindo que o número de respostas era binomialmente distribuído. A duração de resposta foi definida como o tempo desde a data de resposta documentada até à data de progressão. Os doentes que foram afastados do tratamento em virtude de outras razões (e. g., reacções adversas, recusa de tratamento adicional) foram censurados naquele momento. O tempo até progressão foi definido como o tempo desde o registo até à data de progressão. Os doentes que morreram sem progressão de doença foram censurados à data da sua última avaliação. Se um doente morresse sem documentação de progressão de doença, considerava-se que o doente tivesse tido progressão de doença à data da morte, a não ser que que existisse prova documentada suficiente para concluir que a progressão não ocorrera antes da morte. O tempo de descontinuação de tratamento activo foi definido como o tempo desde o registo até à data de tomada de decisão para retirar o doente do tratamento activo. Os doentes que ainda recebiam tratamento à data destas análises eram censurados à data da sua última avaliação. A sobrevivência global foi definida como o tempo desde o registo até à morte resultante de qualquer causa. As distribuições destes indicadores tempo-até-evento foram todas calculadas utilizando o método de Kaplan-Meier [JM Bland e DG Altman, "Survival probabilities (the Kaplan-Meier method)", BMJ, 317(7172):1572 (5 de Dezembro de 1998)]. 20 B. Características de Doente

Um total de 35 doentes foram inscritos neste ensaio. Um doente foi declarado inelegível após o exame patológico ter indicado que, embora a histologia fosse consistente com MCL, a coloração de ciclina Dl era negativa. Os doentes tenderam a ser adultos mais idosos com uma idade mediana de 70 anos (amplitude: 38-89). A maioria dos doentes (91%) tinha doença de estádio IV e foi fortemente pré-tratada com um número mediano de 3 terapias anteriores (média, 4; amplitude, 1-11). A maioria dos doentes tinha falhado o rituximab, um agente alquilante, tal como ciclofosfamida e uma antraciclina, tal como doxorubicina. Mais de metade dos doentes tinha recebido um análogo nucleosídeo purínico. C. Resultados Clínicos A taxa de resposta global (ORR) foi 38% (13/34; Cl de 90%: 24%—54%) com 1 CR e 12 PR. As respostas tumorais ocorreram rapidamente, onde o tempo mediano de resposta foi 1 mês (amplitude, 1—8). Oito respostas ocorreram após a avaliação do primeiro ciclo, 3 foram documentadas após 3 ciclos e 1 cada após avaliações de 4 e 8 meses. A duração mediana de resposta para os 13 respondedores foi 5,7 meses (Cl de 95%: 4-13,2 meses). À data destas análises, 3 doentes permaneceram em tratamento. O acompanhamento mediano em doentes vivos foi 11 meses (amplitude: 6,7-24,6 meses). No total, 29 doentes tiveram progressão de doença e 22 doentes morreram. Nenhum dos doentes teve morte documentada sem progressão de doença. O tempo até 21 progressão mediano foi 6,2 meses (Cl de 95%: 3,8-9,4 meses). A sobrevivência mediana global foi 12 meses (Cl de 95%: 6,7 meses até ainda não alcançada). D. Segurança e Tolerabilidade

Todos os 35 doentes foram incluídos na análise de segurança e tolerabilidade. Durante a infusão de 30 minutos, o CCI-779 foi bem tolerado e não ocorreram toxicidades significativas. A trombocitopenia foi a causa do maior número de reduções de dose e era rapidamente reversível com adiamentos de fármaco de, normalmente, apenas uma semana. Apenas três doentes requereram transfusões plaquetárias e quatro doentes requereram transfusões de glóbulos vermelhos. Treze doentes sofreram infecções de grau 3 sem neutropenia concomitante; dois doentes tiveram neutropenia febril e três tiveram infecção (grau 3) com neutropenia. Um doente desenvolveu paralisia (paralisia de Bell) facial nervosa motora inferior direita e alterações do estado mental e foi submetido a exame de MRI e análise de fluido espinal cérebral que não revelou indícios de envolvimento de MCL. A conclusão foi que esta era paralisia de Bell idiopática e, de facto, acabou por desaparecer. Uma possível relação com CCI-779 não pôde ser estabelecida nem eliminada. O doente que sofreu de visão turva foi diagnosticado com retinite devido a reactivação de infecção por citomagalovírus (CMV). O doente tinha uma história de retinite de CMV antes da inscrição neste estudo mas a infecção não era evidente à data de registo no estudo.

Os eventos adversos mais comuns de todos os graus foram trombocitopenia (100%), hiperglicemia (91%), anemia (66%), neutropenia (77%), triglicéridos aumentados (77%), mucosite 22 (71%), fadiga (66%), infecção sem neutropenia concomitante (63%), exantema (51%), náusea (49%), perda de peso (46%), elevações de AST (43%), sabor anormal (43%), perda de apetite (40%), hipercolesterolemia (40%) e neuropatia sensorial (37%). Não foram referidos eventos de grau 5 (i. e., mortes em tratamento).

Em termos de tolerabilidade do regime de tratamento, apenas 4 doentes completaram o estudo como planeado (1 CR, 2 PR e 1 doente com doença estável que completou todos os 12 ciclos) . Dos restantes 28 doentes que interromperam o tratamento, 1 doente foi tratado com terapia alternativa sem progressão, 7 foram afastados do tratamento devido a reacções adversas, 4 recusaram tratamento adicional, 1 doente foi removido devido a outros problemas médicos e 15 progrediram com terapia. De notar é que aqueles doentes que recusaram tratamento adicional ou que foram afastados em virtude de outros problemas médicos, interromperam este regime de tratamento largamente devido a eventos adversos de baixo grau e um declínio percebido na qualidade de vida. O tempo mediano até interrupção de tratamento foi 3,7 meses (Cl de 95%: 3-6,2 meses).

As reduções de dose foram necessárias em todos, com excepção de 4 doentes. Nove doentes conseguiram receber 250 mg semanalmente para uma mediana de 2,5 ciclos (amplitude, 1—8); os outros requereram reduções de dose no primeiro ciclo. Dos 6 doentes que receberam mais de um ciclo, 2 acabaram por requerer uma redução de dose. A dose mediana recebida por mês no estudo foi 175 mg em todos os doentes; 125 mg em doentes que respondiam; e 175 mg em não respondedores. 23

Os doentes que responderam e permaneceram no CCI-779 durante longos períodos sentiram um sabor anormal, que resultou num apetite diminuído e perda de peso. Um doente com uma resposta parcial teve perda de peso de grau 3 em virtude da disgeusia e não pôde reiniciar o CCI-779. Embora a mucosite fosse comum, todas, com excepção de dois casos eram de grau 1 ou 2.

Sabe-se que o CCI-779 pode causar trombocitopenia e, de facto, neste estudo foi o efeito secundário mais comum. Existiram diversas razões pelas quais a trombocitopenia foi tão frequentemente encontrada neste estudo. Em primeiro lugar, os doentes podiam entrar no protocolo com trombocitopenia de grau 1 (> 75000) e podiam receber 100% da dose de CCI-779 se a contagem plaquetária fosse ^ 50000 (grau 2). Em segundo lugar, os doentes que se inscreveram neste estudo foram fortemente pré-tratados e, em terceiro lugar, a maioria dos doentes tinha a medula infiltrada com células de MCL resultando numa fraca reserva de medula. O agente único CCI-779 teve actividade antitumoral substancial em MCL recidivo. Este estudo demonstrou que o CCI-779 produz benefício terapêutico.

Exemplo 2 — Actividade Antitumoral de Baixa dose de Agente Único CCI-779 para Linfoma de Células do Manto Recidivo

Onze doentes (4 refractários, 77 recidivos, variando entre 55 e 85 anos de idade) com MCL foram inscritos num estudo de Fase II de CCI-779 e foram tratados como descrito no Exemplo 1 anterior, com a excepção de que receberam uma dose 10 vezes inferior à do Exemplo 1, i. e., 25 mg/semana. Oito doentes (73%) 24 estavam no estádio 4, dois (18%) no estádio 3, e 4 (36%) tinham > 2 sítios extranodais. Os doentes tinham recebido uma mediana de 3 terapias anteriores (amplitude, 1—7) e 3 foram refractários ao seu último tratamento. A taxa de resposta global foi 64% (7/11) com 7 PR (64%) .

Exemplo 3 - Uma dose de CCI-779 como mencionado No Exemplo 1 ou Exemplo 2 é embalada num recipiente para proporcionar um processo de tratamento para um doente.

Lisboa, 25 de Outubro de 2007 25

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de éster 42 de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) na preparação de um medicamento para o tratamento ou inibição do linfoma de células do manto num indivíduo.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o CCI-779 é formulado para administração oral.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o CCI-779 é formulado para administração intravenosa.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o CCI-779 é para ser administrado semanalmente durante um a doze meses.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o CCI-779 é para ser administrado a uma dose de 10 a 100 mg por semana.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o CCI-779 é para ser administrado intravenosamente a uma dose de 25 mg por semana.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o CCI-779 é para ser administrado oralmente a uma dose de 100 mg a 250 mg por semana. Lisboa, 25 de Outubro de 2007 1