PT1677807E

PT1677807E - Utilização de polímeros biocompatíveis para a preparação de uma composição ou de um dispositivo médico

Info

Publication number: PT1677807E
Application number: PT04805335T
Authority: PT
Inventors: Denis Barritault; Veronique Barbier-Chassefiere
Original assignee: Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement Otr3; Denis Barritault
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2010-12-23
Also published as: JP2007514649A; IL210249A; CN102885849A; DE602004029068D1; JP2014218503A; ES2558881T3; IL175235A; EP2260853B1; JP2012067127A; ES2552106T3; EP2260853A3; EP2229947A3; US20140301972A1; DK2229947T3; CA2543530A1; DK2260853T3; JP5026791B2; PL1677807T4; IL175235A0; EP2260853A2

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE POLÍMEROS BIOCOMPATIVEIS PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO OU DE UM DISPOSITIVO MÉDICO" A presente invenção refere-se ao domínio da prevenção, do alívio ou do tratamento da dor.

Mais particularmente a presente invenção tem por objectivo a utilização de polímeros biocompatíveis da fórmula geral Aa.RxY'y, abaixo definida, para a preparação de uma composição farmacêutica, dermatológica ou cosmética ou de um dispositivo médico destinados à prevenção, ao alívio da dor.

Na técnica anterior são conhecidos compostos designados por HBGFPP que apresentam a capacidade de acelerar os processos de reparação de lesões: de tecidos nervosos conforme descrito na patente FR 94/03806;

de tecidos musculares conforme descrito na patente US 5.852.003, e;

do tracto digestivo conforme descrito na patente US 5.852.004.

Na patente FR 2781485 foi igualmente descrita uma família de moléculas, designadas por RGTA, que apresenta propriedades notáveis, nomeadamente, efeitos protectores contra os radicais livres, efeitos de prevenção da formação de fibroses e efeitos de regulação da homeostasia tecidular em geral e dos tecidos ósseos em particular. 2

Assim os RGTA têm sido descritos como agentes de cicatrização das lesões da pele, da córnea, dos ossos planos e longos, dos tecidos isquémicos tais como os tecidos dos músculos esqueléticos ou cardíacos ou nervosos, ou ainda das doenças neurodegenerativas ou ainda dos tecidos irradiados. Os HBGFPP, mais particularmente os RGTA, são então agentes que favorecem a cicatrização e a regeneração, tecidulares em geral independentemente dos tipos de lesões e isto na medida em que agem como agentes de potencialização e de protecção dos factores de crescimento naturalmente presentes nos tecidos.

Foi igualmente referido no pedido de patente francês n.°2 718 025, que os HBGFPP são agentes que apresentam actividades anti-inflamatórias inibindo determinadas enzimas da inflamação tal como a elastase leucocitária.

Além disso, o pedido de patente francês publicado sob o n.°2 461 724 assim como a patente US 4,740,594 descrevem os derivados de dextrano contendo resíduos de carboximetilo, carboximetilo benzilamida sulfonato (derivados carboxilados e sulfatados do dextrano) que apresentam actividades anti-inflamatórias por inibição o complemento. Mais recentemente as referidas propriedades foram referidas para derivados sulfatados de fucanos ou de dextrano desprovidos de grupo benzilamina (Fisher, e al., Mol. Immunol., 1994, 31 (4) p 247 e Maiga e al., Carbohydrate Polymers, 1997, 32, 89-93).

Independentemente das actividades de regeneração, foi colocada em evidência uma actividade dos polímeros biocompatíveis sobre a dor. 3

De facto, os referidos compostos apresentam uma capacidade insuspeita de diminuir, aliviar ou suprimir a dor.

Os referidos efeitos foram observados nos minutos seguintes à aplicação de polímeros biocompatíveis e a respectiva acção de alívio da dor e em seguida o efeito da sensação de conforto daí resultante duraram várias horas, até mesmo vários dias. Os referidos efeitos foram obtidos a cada nova aplicação dos polímeros biocompatíveis. Os referidos compostos não agem apenas sobre os tecidos lesados ou irritados mas igualmente sobre os tecidos sãos sem que as lesões tecidulares sejam necessariamente visíveis.

Os referidos efeitos de alívio decorrentes do tratamento da dor e a sensação de conforto foram observados relativamente a todo o tipo de dores independentemente da origem da dor ou da natureza dos tecidos afectados, por aplicação local ou sistémica ou por administração pela via oral ou pela via aérea. Mais particularmente os referidos efeitos foram observados em tecidos de superfície em contacto directo com o exterior tais como a pele, a córnea ou o tímpano ou em tecidos em contacto indirecto tais como as mucosas do tracto digestivo, das vias respiratórias nasais e pulmonares. As dores em tecidos mais profundos e por conseguinte mais dificilmente acessíveis tais como os músculos, os tendões ou as articulações (joelhos, cotovelos) ou os ossos dos pés após cirurgia ortopédica, foram aliviadas por aplicação local sobre a pele a nível da zona em sofrimento, por injecção local ou sistémica assim como por administração oral. Curiosamente, a administração oral pontual permitiu igualmente aliviar cefaleias e a administração oral quotidiana durante várias semanas tratar sofrimentos crónicos do sistema locomotor ou dorsais, dos 4 tecidos nervosos, das mucosas do tracto digestivo ou pulmonar e dos tecidos cutâneos. A aplicação dos polímeros biocompatíveis pode ser realizada de forma preventiva, imediatamente após a lesão, sobre o local de lesão e prevenir ou atenuar significativamente a dor. Do mesmo modo, a aplicação sobre uma pele não lesada e aparentemente sã mas sensível e com uma sensação de desconforto descrita pela expressão «nervos à flor da pele» nalguns casos causa uma sensação de conforto e de bem-estar; o mesmo acontece com as pessoas idosas que apresentam peles rugosas e secas designadas por «pele de lagarto». A absorção por via oral confere igualmente a referida sensação de conforto e de bem-estar. A administração por via aérea permite igualmente acalmar uma irritação e aliviar os efeitos da sufocação, da opressão respiratória e da tosse.

Por conseguinte os referidos efeitos são muito diferentes dos efeitos de estimulação da cicatrização e de regeneração tecidular descritos na técnica anterior tanto pela respectiva natureza como pela rapidez com a qual são registados.

Consequentemente a presente invenção tem por objectivo a utilização de um polímero biocompatível correspondente à fórmula geral (I) seguinte

AaXxYy (I) em que: A representa glucose; X representa um grupo RCOOR'; 5 Y representa um grupo 0 ou N-sulfonato ligado a A e correspondente a uma das seguintes fórmulas -R0S03R', -RNS03R', em que: R representa uma cadeia hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada e que pode conter um ou mais ciclos aromáticos e R'representa um átomo de hidrogénio ou um catião; a representa o número de monómeros, e a é tal, que a massa dos referidos polímeros da fórmula (I) é superior a aproximadamente 2000 daltons; x representa a taxa de substituição dos monómeros A pelos grupos X, e x está compreendido entre aproximadamente 20% e 150%; y representa a taxa de substituição dos monómeros A pelos grupos Y, e y está compreendido entre aproximadamente 30% e 150% para a preparação de uma composição farmacêutica, dermatológica ou cosmética ou de um dispositivo médico destinados à prevenção, ao alívio da dor. A presente invenção refere-se, mais particularmente, a polímeros pouco degradados por glicanases de mamíferos e/ou de bactérias e que apresentam uma fraca actividade anticoagulante. «Pouco degradados por glinanases», no âmbito da presente invenção, designa polímeros que, colocados em solução com as referidas glicanases, estão degradados em menos de 50% ao passo que, nas mesmas condições, os substratos glicosaminoglicanos dos mamíferos estão degradados a 100%. É dado um método de medição no exemplo 1. «Fraca actividade anticoagulante», no âmbito da 6 presente invenção, designa uma actividade anticoagulante inferior ao décimo daquela da heparina (<20 Ul) . Consequentemente, excluem-se os glicosaminoglicanos de origem animal tais como a heparina e os sulfatos de heparanos, as condroitinas, os sulfatos de dermatano ou de queratano e o ácido hialurónico da presente invenção. 0 número de monómeros A definido na fórmula (I) por «a» é tal que a massa dos referidos polímeros da fórmula (I) é superior a aproximadamente 2000 daltons (o que corresponde a 10 monómeros de glicose). Além disso, a massa dos referidos polímeros da fórmula (I) é inferior a aproximadamente 2000000 daltons (o que corresponde a 10000 monómeros de glicose). Vantajosamente, a massa dos referidos polímeros da fórmula (I) está compreendida entre aproximadamente 30 quilodaltons e aproximadamente 100 quilodaltons. A taxa de substituição do conjunto dos monómeros A por grupos X definido na fórmula geral (I) por «x» está compreendida entre aproximadamente 20% e 150%, e, preferencialmente situa-se na ordem dos 50%. A taxa de substituição do conjunto dos monómeros A por grupos Y definido na fórmula geral (I) por «y» está compreendida entre aproximadamente 30% e 150%, e, preferencialmente situa-se na ordem dos 100%.

Na definição das taxas de substituição abaixo referidas, por uma taxa de substituição x de 100%, entende-se que cada monómero A do polímero de acordo com a presente invenção estatisticamente contém um grupo X. Do mesmo modo, por uma taxa de substituição y de 100%, entende-se que cada 7 monómero A do polímero de acordo com a presente invenção estatisticamente contém um grupo Y. As taxas de substituição superiores a 100% traduzem o facto de cada monómero estatisticamente comportar mais de um grupo do tipo considerado; pelo contrário, as taxas de substituição inferiores a 100% traduzem o facto de cada monómero estatisticamente comportar menos de um grupo do tipo considerado.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, o radical R nos polímeros acima referidos não é a benzilamina nem o sulfonato de benzilamina. De facto, a presença de benzilamina, apesar de não prejudicar a acção analgésico, não é desejável, porque é susceptível de induzir uma toxicidade dos polímeros biocompatíveis da fórmula (I) .

Vantajosamente, os radicais R são seleccionados de entre um grupo alquilo, alilo, arilo, linear ou ramificado.

Os polímeros biocompatíveis utilizáveis no âmbito da presente invenção além disso podem compreender grupos químicos funcionais Z, diferentes de X e de Y, capazes de conferir aos referidos polímeros propriedades biológicas ou físico-químicas suplementares. A fórmula geral dos polímeros biocompatíveis adicionalmente contendo um grupo Z utilizáveis no âmbito da presente invenção é dada pela figura 1 em anexo.

Preferencialmente, a taxa de substituição do conjunto de monómeros A por grupos Z representada por «z» na figura 1 está compreendida entre 0% e 50%, preferencialmente situada na ordem dos 30%.

Vantajosamente, o grupo Z nos polímeros biocompatíveis utilizáveis no âmbito da presente invenção é uma substância capaz de conferir aos referidos polímeros uma melhor solubilidade ou lipofilia ou ainda de diminuir a actividade anticoagulante.

De acordo com uma primeira forma de realização, os grupos Z nos polímeros biocompatíveis utilizáveis no âmbito da presente invenção são idênticos ou diferentes e são aminoácidos, ácidos gordos, ácidos alcoólicos, ceramidas, ou derivados destes, ou ainda sequências nucleotídicas de endereçamento.

De acordo com uma segunda forma de realização, os grupos Z nos polímeros biocompatíveis utilizáveis no âmbito da presente invenção são idênticos ou diferentes e são agentes terapêuticos.

Os grupos X, Y e z podem estar directamente ligados ao monómero A ou ligados uns aos outros, estando apenas um ligado ao monómero A.

Assim, os grupos Z podem estar directamente ligados aos monómeros A por ligação enlaçada ou ligados aos grupos X e/ou Y por ligação enlaçada.

Aquando dos respectivos trabalhos, a requerente testou polímeros biocompatíveis à base de glicose tais como aqueles derivados do dextrano, da celulose ou do betaglicano ou ainda à base de glucoglucuronano ou de fucanos ou ainda de alginatos. Os referidos polissacáridos foram transformados em RGTA por adição dos grupos carboxílicos, sulfatos e das substituições Z de diferentes 9 naturezas e as estruturas são resumidas no quadro 1 que se segue. Foram igualmente testados polímeros biocompatíveis poliésteres tais como o copolímero do ácido málico descritos na publicação de Jeanbat-Mimaud e al. («Bioactive functionalized polymers of malic acid for bone repair and muscle regeneration», Journal of Biomaterials Sciences, Polymer Edition, 2001, vol. 11, págs. 979 - 991).

Assim, os trabalhos da requerente permitiram demonstrar que a aplicação local de polímeros biocompatíveis aquando do tratamento de lesões cutâneas provenientes, por exemplo, de queimaduras superficiais tais como as exposições ao sol ou á radiação laser (resurfacing) ou profundas ou ainda ulcerações ligadas a patologias vasculares ou diabética que induzem a fortes sofrimentos, permitiu aliviar os pacientes dos referidos sofrimentos e isso nas primeiras horas após a agressão do tecido e por conseguinte bem antes do processo de cicatrização poder ser observado. Nos casos extremos ou nos pacientes sujeitos durante vários meses a analgésicos potentes tais como a morfina, o efeito de alívio foi rapidamente sensível após a aplicação dos polímeros biocompatíveis e o efeito analgésico tão potente que após aproximadamente quinze dias os referidos pacientes já não necessitavam do tratamento analgésico sendo que, em determinados casos, os referidos pacientes estavam sujeitos a tratamentos com morfina desde há mais de dois anos. De forma inesperada, os mesmos tipos de dores cutâneas foram aliviadas após a administração oral dos polímeros biocompatíveis de acordo com a presente invenção.

Ainda relativamente às lesões cutâneas, a requerente observou uma diminuição dos sofrimentos ligados às gretas 10 ou ainda às borbulhas da febre cujas ulcerações límbicas induzidas se tornaram menos dolorosas e reduzidas.

Um efeito notável de alivio da dor e do prurido foi observado relativamente às cicatrizes dolorosas. Um efeito associado ao referido alivio após algumas semanas de aplicações iterativas do polímero biocompatível é, além de uma dor fortemente atenuada, um melhoramento estético da cicatriz que apresenta um traço mais fino, menos visível e de uma vermelhidão diminuída ou desaparecida.

Do mesmo modo, foram atenuados os efeitos dolorosos induzidos por picadas de insecto. De um modo geral, a requerente observou os efeitos analgésicos por simples aplicação de polímeros biocompatíveis sobre todas as lesões e irritações cutâneas, incluindo o couro cabeludo. As lesões podem ser de qualquer origem tanto nas patologias graves tais como a psoríase ou outras doenças que assumem formas hiperqueratósicas, nas dermatites de contacto ou aquando de irritações mecânicas ou provocadas por produtos químicos. O referido efeito calmante do polímero biocompatível de acordo com a presente invenção sobre os pruridos e a dor foi observado em numerosos casos após a absorção oral ou aplicação local, quer em pruridos e/ou dores generalizados, difusos, quer naqueles provocados por eczemas, micoses, parasitas, vírus como a zona, ou a varicela, medicamentos, doenças hormonais (tais como a diabetes, o hipertiroidismo), ou insuficiências renais crónicas ou afecções hematológicas tais como a doença de Hodgkin ou a poliglobulia, ou ainda em pruridos ou dores locais independentemente da respectiva origem. 11

As mesmas observações foram obtidas para os sofrimentos de outros tecidos diferentes da pele e particularmente aqueles em contacto directo com o meio ambiente. Assim aquando dos tratamentos de úlceras das córneas, observou-se um alivio dos animais ou uma melhor aceitação do tratamento como se o tratamento aliviasse as dores ligadas à ulceração e logo após os primeiros minutos seguintes à ulceração. Os efeitos de alivio observados conforme os casos mantiveram-se durante várias horas e reproduziram-se a cada uma das instilações dos polímeros biocompatíveis. A requerente constatou que as dores ácidas do estômago foram muito rapidamente aliviadas por absorção dos polímeros biocompatíveis. 0 mesmo se aplica nos casos de lesões das gengivas e dos tecidos bocais que, no respectivo todo, são rapidamente aliviadas após uma lavagem da boca ou uma escovagem dos dentes com uma solução de polímeros biocompatíveis. Os referidos efeitos foram igualmente observados no caso da dor de dentes. As aftas deixam de dar a sensação de ardor e parecem menos sensíveis às agressões tais como a exposição a alimentos ácidos ou cáusticos. Do mesmo modo as irritações e os pruridos das mucosas anais ou genitais são aliviadas pela aplicação dos polímeros biocompatíveis em solução ou em creme. 0 mesmo alívio foi observado após intoxicações e queimaduras pulmonares cujas origens foram a inalação de fumos provenientes de fogos ou gases tóxicos. Neste caso, o polímero biocompatível foi inalado após ter sido colocado em aerossol. No caso das pessoas que sofrem de asma, de bronquites crónicas ou agudas e de obstrução das vias respiratórias, a inalação em aerossol de polímeros biocompatíveis da acordo com a presente invenção induziu um 12 efeito calmante permitindo aliviar a dor e diminuir o efeito da opressão respiratória. Apresentou igualmente o efeito de diminuir os ataques de tosse e de aliviar a dor na garganta. Os efeitos foram particularmente nitidos nas pessoas sensíveis ao fumo do tabaco, que pode provocar uma irritação da garganta e ataques de tosse, tanto no fumador como na pessoa que o rodeia. Um efeito e um alívio foram igualmente observados após inalação de polímeros biocompatíveis de acordo com a presente invenção no caso de pessoas que sofrem de rinite, cujas mucosas são rapidamente irritadas e se tornam uma fonte de desconforto de prurido e por vezes de sofrimento. 0 referido efeito analgésico, anti-prurido ou de conforto foi observado rapidamente após respiração em aerossol ou em pulverização nasais e desde que com o reaparecimento da dor, fosse realizada uma nova exposição aos polímeros biocompatíveis. De um modo interessante, as inalações eram de cada vez menos necessárias, sendo que a dor ia reaparecendo de modo mais espaçado no tempo. De modo muito surpreendente, à medida que o efeito de alívio da dor ou do incómodo era observado com o tratamento por polímeros de acordo com a presente invenção, as doenças como a asma, a rinite alérgica ou não ou até a bronquite crónica curavam-se porque após vários meses e paragem da administração do polímero, nenhum dos sintomas das referidas doenças reapareceu.

Do mesmo modo a requerente observou que a injecção local ou a aplicação em pomada dos polímeros biocompatíveis a nível das zonas dolorosas dos tendões tais como o cotovelo, a mão ou ainda o joelho alivia a dor rapidamente e de um modo duradouro. Assim em várias tendinites do cotovelo tais como o «tennis elbow», ou da mão dolorosas que impedem de agarrar um objecto ou os tendões isquémicos do joelho tal 13 como a doença de Osgood-Schlatter ou ainda em sofrimentos dos tendões dos pés tais como o tendão de Aquiles nos desportistas os efeitos de alivio das dores foram igualmente observados. 0 mesmo tratamento foi aplicado aos cavalos de corrida que sofriam de tendinites nas zonas articulares das patas. Assim uma série de injecções na zona peritendinosa de alguns microlitros de polímeros biocompatíveis a 100 microgramas por mililitro permitiram aliviar a dor e o referido alívio manifestou-se por uma ausência de claudicação após aproximadamente quinze dias. O tratamento foi prosseguido com uma frequência semanal e uma retoma dos treinos após dois meses demonstrou uma ausência de dor à palpação. Em muitos dos referidos exemplos, a zona dolorosa apresentava uma hipertrofia ao toque. Um efeito interessante do tratamento foi a redução e a supressão da referida zona à medida que a dor diminuía. Do mesmo modo no caso da doença de Dupuytren, foi observado um alívio da dor das articulações das falanges e dos metacarpos e surpreendentemente, a aplicação a longo prazo melhorou igualmente o funcionamento da articulação e permitiu uma recuperação notável do movimento dos dedos com uma redução visível do espessamento e da retracção da aponevrose palmar. Assim os polímeros de acordo com a presente invenção não apresentam apenas efeitos sobre a dor mas também uma melhoria sobre o estado funcional do sistema locomotor, nomeadamente no caso das doenças crónicas destrutivas do tecido matricial. Tais como aquelas observadas nas diferentes formas de artrites, tendinites e da coluna vertebral.

Foram igualmente observados efeitos de alívio após administração local de polímeros biocompatíveis a nível de lesões da cartilagem quer por injecção intra-articular de 14 polímeros biocompatíveis individualmente, quer em associação com ácido hialurónico ou após administração percutânea por massagens em torno da articulação. Os mesmos efeitos de alívio e por vezes de supressão da dor, foram obtidos por absorções iterativas por via oral da solução de polímeros biocompatíveis de acordo com a presente invenção em pessoas que sofrem há muito tempo de dores articulares nos joelhos, na anca e/ou ainda nas costas. 0 mesmo efeito de alívio das dores foi observado em pessoas que sofrem de dores articulares e de espasmos dos membros ou das vísceras assim como de espasmos de doenças neurodegenerativas ou patologias neuromusculares tão variadas quanto a esclerose múltipla ou a doença de Parkinson. De modo surpreendente a administração oral e iterativa quotidiana do polímero de acordo com a presente invenção durante várias semanas não apenas reduziu as dores como permitiu a recuperação parcial da motricidade observada no caso da esclerose múltipla numa perna quase paralisada assim como a recuperação quase normal do trânsito digestivo. A referida recuperação funcional da motricidade demonstra que os polímeros de acordo com a presente invenção além da respectiva propriedade analgésico podem melhorar o tratamento de doenças crónicas destrutivas do tecido matricial tais como aquelas de origem nervosa.

Foi igualmente observado o efeito dos polímeros de acordo com a presente invenção sobre a dor do tubo digestivo no caso das doenças de Crohn ou das rectocolites crónicas. Vários pacientes atingidos pelas referidas doenças, sujeitos a dores difusas do ventre absorveram oralmente polímeros biocompatíveis, em solução aquosa, objectivo da presente invenção com efeitos muito nítidos sobre a dor sentida no ventre. Ao fim de um a dois meses de toma 15 biquotidiana de 50 mililitros de uma solução que vai de 1 micrograma a 1 miligrama por ml de solução, as referidas pessoas constataram uma melhoria do respectivo sofrimento acompanhada de um melhor trânsito e de selas normais. Assim, de modo surpreendente o tratamento da dor por polímeros de acordo com a presente invenção melhorou igualmente o estado de saúde dos doentes durante um período de vários meses sem sinais de reincidência. Assim o tratamento das doenças crónicas do tracto digestivo que causam uma destruição das matrizes tecidulares digestivas com os polímeros de acordo com a presente invenção alivia a dor e melhora significativamente o estado das referidas doenças.

Foram igualmente observados efeitos analgésicos após cirurgias ortopédicas das articulações. Assim a cirurgia que visa corrigir as ou metatarses em doentes atingidos pela Hallux Valgus e pela deformação dos outros dedos do pé é muito dolorosa e o paciente sofre ao despertar e durante vários dias. A injecção de polímeros biocompatíveis por via intramuscular no dia seguinte à operação e após uma noite de fortes dores apesar da administração de analgésicos potentes induziu a um alívio nítido que se manteve durante 1 dia. A injecção reiterada ao 4.° e ao 8.° dias permitiu ao paciente uma convalescença sem dor sendo que, sem o referido tratamento à base de polímeros biocompatíveis, a dor persiste várias semanas e o alívio do doente apenas é conseguido por um tratamento contínuo com analgésicos. O mesmo se aplica a outras cirurgias.

Consequentemente, a presente invenção refere-se à utilização de um polímero biocompatível para a preparação de uma composição farmacêutica ou dermatológica ou de um 16 dispositivo médico destinados a prevenir, a aliviar e/ou a tratar dores induzidas por lesões ou irritações em indivíduos a nível de uma zona de contacto com um meio exterior.

No âmbito da presente invenção, por «lesões ou irritações de uma zona de contacto com um meio exterior» entendem-se lesões ou irritações cutâneas, lesões ou irritações ou sensação de formigueiro da córnea, lesões do tímpano, lesões ou irritações do tracto digestivo (lesões bocais, lesões anais, lesões estomacais, etc...), lesões ou irritações do tracto respiratório tais como as lesões dos tecidos das vias aéreas e pulmonares e lesões ou pruridos do tracto urogenital. Preferencialmente, as dores das lesões, abertas ou cicatrizadas, as irritações cutâneas que as composições ou os dispositivos médicos à base de polímeros biocompatíveis de acordo com a presente invenção visam prevenir, aliviar e/ou tratar são seleccionadas de entre as lesões induzidas por queimaduras superficiais devidas às exposições solares ou à radiação laser, as irritações do nariz ou da garganta que provocam ataques de tosse, as ulcerações ligadas às patologias vasculares ou diabéticas, as gretas, as ulcerações límbicas causadas por borbulhas da febre, as lesões ou os pruridos causados por picadas de insecto, por irritações mecânicas ou por produtos químicos tais como ácidos, as doenças hiperqueratósicas tais como a psoríase ou os eczemas e as dermatites de contacto. A presente invenção refere-se igualmente à utilização de um polímero biocompatível conforme acima referido para a preparação de uma composição farmacêutica ou de um dispositivo médico destinados a prevenir, a aliviar e/ou a 17 tratar as dores a nível dos tendões, das cartilagens, das articulações e/ou das costas e de um modo geral as dores associadas ao sistema locomotor.

Por «dor a nível dos tendões», no âmbito da presente invenção, entende-se as dores induzidas por tendinites a nível dos tendões do pé, da mão, do cotovelo ou das articulações assim como as dores induzidas a nível dos tendões isquémicos tal como na doença de Osgood-Schlatter ou ainda as dores induzidas após ruptura dos ligamentos (tendão de Aquiles, ligamentos cruzados dos joelhos, etc...) .

Por «dor a nível das cartilagens ou das articulações», no âmbito da presente invenção, entende-se as dores induzidas por cartilagens lesadas a nível das articulações tais como os joelhos, a anca assim como a nível das costas (vértebras lombares, cervicais e discos intervertebrais) cujos efeitos de dores transmitidas pelos nervos são igualmente registadas à distância no pescoço, no braço ou na perna.

Por dor do sistema locomotor, no âmbito da presente invenção, entende-se as dores acima identificadas dos tendões e das articulações mas também as dores em geral difusas ou localizadas tais como aquelas das doenças neuromotoras tais como a esclerose múltipla, a doença de Parkinson, a doença de Lou Gehrig, as Coreias, as ataxias motoras em geral ou aquelas que resultam de compressões nervosas ou ainda as neuropatias diabéticas. A presente invenção refere-se igualmente à utilização de um polímero biocompatível conforme acima referido para a preparação de uma composição farmacêutica ou de um dispositivo médico destinados a prevenir, a aliviar e/ou a 18 tratar as dores a nível dos músculos e, de um modo geral, após um choque e/ou as dores difusas tais como as dores difusas a nível do ventre, da cabeça tais como as cefaleias.

Assim após um golpe recebido na prática de um desporto como o rugby ou o futebol (nas pernas por exemplo), a aplicação local do polímero biocompatível permitiu suprimir ou reduzir a dor muito rapidamente e ao desportista retomar a respectiva actividade.

Mais genericamente, as dores difusas em numerosos cancros podem beneficiar do tratamento por via oral com polímeros biocompatíveis com vista a aliviar a dor, sem no entanto exigir uma acção terapêutica. Foram observados efeitos de alívio nos casos dos cancros do pâncreas, do fígado, dos rins ou nas metástases ósseas ou pulmonares. 0 tratamento com os polímeros biocompatíveis permitiu reduzir as doses de morfinas necessárias para acalmar as dores dos referidos doentes. A presente invenção descreve um novo método de prevenção, de alívio e/ou de tratamento das dores acima alistadas e/ou de protecção dos tecidos contra as mesmas. Os referidos métodos consistem na administração de uma quantidade farmacêuticamente eficaz de uma composição farmacêutica contendo um polímero biocompatível conforme acima referido ou na utilização, de modo adaptado, de um dispositivo médico à base de um polímero biocompatível conforme acima referido.

De um modo surpreendente o efeito do tratamento da dor com o polímero biocompatível em determinados casos conduziu 19 igualmente a uma melhoria notável ou até à cura aparentemente completa da doença ou da lesão, causadoras da dor. Isto foi observado em inúmeros casos nunca descritos.

Assim o tratamento da dor de cicatrizes fechadas recentemente mas também antigas permitiu uma melhoria notável da qualidade da cicatriz com redução da hipertrofia, da dimensão e da vermelhidão da cicatriz.

Assim o tratamento dos incómodos e das dores respiratórias teve como consequência uma melhoria da doença causadora das dores em si mesma. A referida melhoria foi notável no caso do tratamento da mucoviscidose e em determinados casos tais como o da asma, da rinite e do enfisema pulmonar. Foi observada uma cura aparente pelo menos durante alguns meses.

Assim no caso do tratamento das dores do sistema locomotor, o alivio da dor observado à medida do tratamento traduziu-se numa melhoria notável da motricidade em casos tais como o da esclerose múltipla, da poliartrite reumatóide, da artrose, das dores dorsais e por vezes numa recuperação funcional total como no caso de várias tendinites. Mais surpreendente foi o alivio da dor no caso da esclerose múltipla e em doentes atingidos pela paralisia de um membro que se traduziu numa recuperação motora ligeira mas significativa após algumas semanas de toma oral de uma solução aquosa a 100 microgramas por ml do polímero de acordo com a presente invenção.

Os polímeros de acordo com a presente invenção não têm como finalidade tratar a causa das diferentes lesões que provocam a dor mas agem de um modo geral sobre o tecido 20 doloroso num curto espaço de tempo após a administração. A referida rapidez de acção «a prior» não corresponde a uma acção sobre as causas em si mesmas. Não se observa o desaparecimento da doença como a diabetes ainda que a neuropatia associada seja aliviada.

De um modo geral as doenças de qualquer origem que induzem nos locais tecidulares atingidos destruições locais da matriz extracelular, quer sejam crónicas ou não, de origem infecciosa, virai ou bacteriana, de origem auto-imune, metabólicas, isquémicas ou degenerativas têm todas em comum o efeito de induzir uma reacção local através de activações enzimáticas que destroem nomeadamente os glicosaminoglicanos da matriz. O polímero biocompatível está associado em medicamentos (por exemplo uma composição farmacêutica ou um dispositivo médico) de acordo com a presente invenção com qualquer veículo farmacêuticamente aceitável conhecido do perito na técnica e adaptado ao modo de administração utilizado. Assim, os medicamentos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via sistémica, local, oral ou em implante sob a forma de uma pomada, de um creme, de um elixir, de um aerossol, de uma injecção, etc.. Os exemplos que se seguem descrevem mais detalhadamente os modos de administração preferidos das composições utilizadas no âmbito da presente invenção. A presente invenção descreve igualmente a utilização de um polímero biocompatível conforme acima referido para a preparação de uma composição de conforto e nomeadamente cosmética para a prevenção e para o alívio dos incómodos e dos mal-estares cutâneos tais como sensações de 21 formigueiro, irritações, pruridos e puxões cutâneos assim como para a protecção dos tecidos tais como a pele, a córnea e as mucosas.

Outras vantagens e caracteristicas da presente invenção serão evidenciadas nos exemplos que se seguem que se referem à preparação e à formulação dos polímeros biocompatíveis utilizados no âmbito da presente invenção e que descrevem igualmente a respectiva actividade analgésico. Os referidos exemplos são apresentados a título ilustrativo e não devem ser interpretados como limitativos da presente invenção. A presente invenção é definida pelo conteúdo das reivindicações.

Exemplo I: Preparação, medição da resistência às glicanases e formulação dos polímeros biocompatíveis. 1) Exemplo de preparação. 0 medicamento é obtido por síntese a partir de um dextrano (Amersham Pharmacia T40 USP). 0 processo de síntese compreende duas etapas de enxertia química, uma carbometilação e uma O-sulfonação. a) Protocolo de carbometilação São simultaneamente preparados 75 mL de uma solução de dextrano T40 (15 g, 92.5 mol) em água Milli-Q e 48 mL de

uma solução contendo 29,6 g (740 mol) de soda. A temperatura das duas soluções é baixada para os 4°C antes da solução de soda ser lentamente vertida na solução de dextrano. A mistura reactiva é agitada durante vinte minutos a 4°C. Após a adição progressiva de 30,6 g (323.8 mol) de ácido cloroacético, a temperatura da mistura 22 reactiva é aumentada para os 50°C durante cinquenta minutos antes de ser neutralizada por ácido acético (pH 7). A solução obtida após o arrefecimento é filtrada sobre uma membrana de 0,45 ym (Milipore), o volume é aumentado para dois litros sendo adicionado cloreto de sódio para obter uma concentração final de 1 Μ. O sal de sódio do carboximetildextrano é purificado por ultrafiltração a um fluxo tangencial sobre uma membrana de peneiragem de 10000 daltons (Pellicon*, Millipore) . São realizadas duas lavagens sucessivas a um volume constante primeiro com 2,5 1 de cloreto de sódio, depois com 18 1 de água Milli-Q. O carbometildextrano é concentrado e depois o sistema de ultrafiltração é lavado com 250 ml de água Milli-Q. A solução final é desidratada por liofilização. b) Protocolo de sulfatagão O CMD, sob a forma de sal de sódio, é insolúvel em meio orgânico, por isso numa primeira etapa é necessário acidificar o polimero por percolação sobre uma resina de permuta iónica (Amberlite IR 120) para gerar um CMDH+. A referida forma em solução é em seguida liofilizada. O produto apresenta-se agora sobre a forma de fibras algodonosas de cor branca. O CMDH+ (6 g, 32 mmol) é colocado em solução numa mistura de FA (45 mL) , de DMF (180 mL) e de 2-metil-2-buteno (45 mL) a 30°C. É adicionado o complexo de trióxido de enxofre, SO3/DMF (24.3 g, 160 mmol) à referida solução. Deixa-se reagir durante duas horas a 30°C sob agitação. A mistura reactiva é neutralizada por hidrogenocarbonato de sódio (NaHC03, 5%) até atingir um pH = 7. 23

Após a filtração sobre uma membrana de 0,45 ym (Milipore) , o volume é aumentado para dois litros sendo adicionado cloreto de sódio para obter uma concentração final de 1 M. O sal de sódio do sulfato de carboximetildextrano 1 é purificado por ultrafiltração a um fluxo tangencial sobre uma membrana de peneiragem de 10000 daltons (Pellicon*, Millipore). São realizadas duas lavagens sucessivas a um volume constante primeiro com 5 1 de cloreto de sódio 1M, depois com 18 1 de água Milli-Q. O sulfato de carbometildextrano é concentrado e depois o sistema de ultrafiltração é lavado com 250 ml de água Milli-Q. A solução final é desidratada por liofilização. O nivel de substituição (ds) dos grupos carboximetilo (dsCM) define-se como o nivel de substituição por unidade de glucose dos grupos carboximetilo e o dsS define-se como o nivel de substituição por unidade de glucose dos grupos sulfatos. O produto OTD 70 obtido corresponde aos seguintes critérios analíticos: dsCM: 0,25 a 0,75 dsS 0,80 a 1,30

Nos exemplos abaixo referidos, os polímeros biocompatíveis foram preparados em solução de soro fisiológico. 2) Medição da resistência à digestão por glicanases

Em seguida é apresentado um estudo comparativo dos efeitos das glicanases sobre os RGTAs e sobre os substratos naturais que são os glicosaminoglicanos de mamíferos. As glicanases utilizadas provenientes da Sigma (E.U.A) são as 24 condroitinases ABC, a heparitinase 1 e a heparinase. A hialuronídase é proveniente da Seikagaku (Japão). Todas as enzimas referidas são de origem bacteriana.

As duas primeiras são colocadas em solução por 2 unidades em 100 μΐ de tampão acetato 100 mM de pH 7,4, ao passo que as heparitinases e as heparinases se apresentam em 50 miliunidades por ml de tampão acetato 10 mM acetato de sódio de pH 7,0, com 0,5 mM de acetato de cálcio e 100 yg/ml de BSA.

Os substratos de referência GAG foram o sulfato de condroitina A (CSA) de origem bovina, a condroitina B (CSB) de origem porcina, o sulfato de condroitina C(CSC) de cartilagem de tubarão e heparina (HS) de origem bovina. Os referidos GAG foram colocados em solução a 200 mg/ml no tampão acetato a 100 mM de pH 7,4. Os RGTA foram colocados em solução a 400 mg/ml.

As condições de incubação foram 6 horas a 37°C e a formação de fragmentos após digestão pelas referidas enzimas, foi realizada após marcação dos GAG do meio reactivo por ácido antracico (Fluka); foi realizada uma separação por HPLC com o auxilio de uma coluna de exclusão TSK 3000 PWXKL N°3 PWX04B333_ numa fase móvel de tampão acetato em 1M NaCl sob um débito de lml/min. e um tempo de eluição de 120 min.. A detecção foi realizada como auxilio de um detector por infravermelhos regulado a um comprimento de ião de excitação a 310 nm e de emissão a 410 nm, e a análise foi realizada através de um software Eurochrom. As medições das actividades de degradação das diferentes enzimas foram calculadas por integração de picos separados por cromatografia em função do tempo da reacção. A superfície 25 do pico do GAG ou RGTA ao tempo zero sendo o referencial de 0% de degradação. O quadro abaixo apresentado apresenta a percentagem de degradação após 6 horas a 37°C.

Quadro I

Glicanase ChA BC Hialuronidase Heparinase Heparitinase CSA 100 7,2 26,2 CSB 100 12 27 CSC 100 20 25 Heparina 100 100 100 Ácido 100 100 100 hialurónico RGTAOTD120 20 25 23 23 RGTA0TD7 0 20 22 27 15 RGTA-E87 10 10 15 15 RGTA-G-36 5 5 5 5 RGTA-E82 5 5 5 5 RGTA-21 5 5 5 5 RGTA-E61 5 5 5 5 RGTA-E57 ND ND 5 ND RGTA-MP4* ND ND 5 ND RGTA-FU* ND ND 5 ND RGTA-LG* ND ND 5 ND RCTA-XA ND ND 5S ND * Exemplo de referência 6) Formulações

As preparações utilizadas por administração local apresentam concentrações de 100 microgramas de polímeros biocompativeis por mililitro de solução ou de pomada (volume final) salvo indicação em contrário. Os modos de aplicação local foram de aplicação directa de gotas sobre a lesão dolorosa, instilação, absorção por via bocal, 26 contacto por lavagem da boca, ingestão, por aerossol, inalação, por impregnação de uma gaze ou de um penso e aplicação da gaze ou do penso impregnados sobre a zona dolorosa, por injecção subcutânea próximo da zona dolorosa.

Na formulação em pomada, foram realizadas as seguintes composições com o auxilio de gel de carboximetilcelulose de sódio (Aqualon) a 4,5% complemento a 100% ou ainda gel neutro de hidroxipropilcelulose (Kucel da Aqualon do tipo 99MF EP) a 3% complemento a 100% ou ainda pomada hidricerina a 33% (H/L (fase hidrófila dispersa numa fase lipófila, como o excipiente da Roc® contendo vaselina, óleo de parafina, gliceridas, éteres de polioxileno e cerisina) complemento a 100%.

Uma formulação particularmente eficaz para as aplicações locais sobre as peles fechadas consiste em utilizar géis antibacterianos comercializados para a lavagem das mãos sem água, «géis antibacterianos sem lavagem». Vários dos referidos produtos à base de polietileno glicol, álcool, glicerina são fáceis de encontrar (por exemplo Assains® da Blue skin® nos quais o biopolimero é estável e apresenta uma concentração final compreendida entre 0,1 microgramas e 1000 microgramas por ml, com uma concentração preferida de 100 microgramas).

Para as soluções injectáveis por via sistémica, o RGTA foi colocado em solução de soro fisiológico a 1,5 mg/kg, salvo especificado de outro modo. O quadro 2 abaixo apresentado apresenta os tipos de polímeros biocompatíveis (pesos moleculares, tipos e níveis de substituição) utilizados nos diferentes exemplos. 27Quadro 2 Eíeiplof Polímeros hkmipst±£L s Estrutura de partirá Estrutura Eêso molecular13 Z Substituição Nível X=CM X Y=S03 y z z 1,3 KM3E2 01 Eertraro 2 - 0,4-0,5 0,7-1 - K3ME2 C2 EKtrano 10 - 0,4-0,5 0,7-1 - Todos cs eeiplcs KTKMO Eertrano 40 - 0,4-0,5 0,7-1 - 3 FGIPE-87 Eertrano 70 - 0,39 1,10 - 3 RjffiC-17 EKtrano 200 - 0,48 1,15 - 3 B3JC-6 E&trano 500 - 0,43 1,30 - 3 R3K-21 Eertrano 2000 - 0,52 0,93 - 1,3,5,6,7,8 FGIPE-97 Efetuara 40 a 2000 - 0,38 1,17 - 1,3,5,1,3,5 K3JG-36 Efetuara 10 Fenilalanina iretil éster 0,59 0,83 0,22 3,5,6,12 K37C-27 Efetraro 40 Fenilalanina iretil éster 0,76 0,81 0,18 3,13 K37C29 Efetraro 200 Fenilalanina iretil éster 0,57 0,87 0,18 3,13 K3AHL Eextraro 500 Fenilalanina iretil éster 0,46 0,88 0,27 3,6 K2PC-32 Efetraro 2000 Fenilalanina iretil éster 0,47 0,88 0,22 Tocfcs CS esipics RjQE-82 Efetraro 40 Acetato 0,4 1,00 0,18 1,3,5, FGffi-21 Efetraro 40 Benzilamin a 0,82 0,95 0,47 3,11,12,13 P3TE-61 Gelulcse -90 - 0,39 1,13 - 3 P3JE-57 (Pglxano nd - 1,04 0,89 - 1,3 Cãrbadiietil células 1,3,5,6 Qmiruraro 200 Acetato 1 -0,85 0,70 3 Glrco glmzcraro 550 0,5 0,9 3,5,6 mM* ttpolóiiHrD cê ácido itálico 6300 S-butilo 0, 65 0,25 0,10 3 K3MJ* Etcaro nd 0,7 1,8 3,5,6 FGffitG* Algirato nd 1 0,7 3,5,6 KM* Tártara nd 0,7 1,1 3,5,6 Qxtrdo* Bdipaos^ sulfato 4 a 6000 * Exemplo de referência a: Exemplo para indicar o número do ou dos exemplos no(s) qual (quais) o referido polímero biocompatível é utilizado. b: Peso molecular para indicar o peso molecular do esqueleto inicial que serve a síntese do polímero biocompatível expresso em kDa. nd designa o não determinado.

Exemplo li: Efeitos analgésico dos polímeros biocompatíveis 1) Exemplo 1: Queimaduras superficiais da pele: 28 + após exposição ao sol:

As queimaduras de primeiro grau induzidas por uma exposição prolongada às radiações do sol foram tratadas com composições contendo pelo menos um polímero biocompatível. As queimaduras situavam-se a nível do rosto, das costas, do ventre, dos braços, das pernas e/ou dos pés. No caso das pessoas expostas de um modo bilateral, apenas um dois lados ou membros expostos foi tratado guardando-se o outro lado ou membro como testemunho. As pessoas no âmbito do referido estudo foram adultos ou crianças de ambos os sexos com idades compreendidas entre os 5 anos e os 60 anos. A exposição ao sol manifestou-se por uma vermelhidão e hipersensibilidade à dor, em determinados casos, com um início de formação de ampolas. Todas as pessoas apresentavam lesões após exposições de duração variável, por vezes de apenas uma hora, por vezes de várias horas por exemplo ao sol das Bahamas entre as 11 horas e as 17 horas no primeiro período de Abril. Tratando-se para todos de uma primeira exposição após o período de inverno. A noite, por volta das 21 horas, quinze que pessoas sofriam de dores médias ou fortes mas permanentes foram tratadas por aplicação local com uma solução de polímeros biocompatíveis a 100 microgramas por ml num soro fisiológico num excipiente de metilcelulose com o intuito de conferir uma consistência pastosa à solução e de facilitar a respectiva aplicação e a respectiva adesão sobre a pele. Os volumes utilizados foram suficientes para cobrir a superfície da zona a tratar e a aplicação consistiu numa passagem muito ligeira da palma da mão de modo a expor a solução pastosa de polímeros biocompatíveis.

Em todos os casos, as referidas pessoas constataram um alívio nítido num intervalo de tempo de 10 a 30 minutos, ou 29 até um desaparecimento da sensação de dor do lado tratado com polímero biocompatível (costas, ventre, rosto, membros) enquanto o lado contrário continuava doloroso e sensível ao toque. A dor não reapareceu no dia seguinte de manhã nas regiões tratadas enquanto persistia nas zonas queimadas não tratadas. Conforme a importância da queimadura e conforme o caso passadas aproximadamente vinte horas, a dor reaparecia e o tratamento era repetido. Nos referidos exemplos, a dor desapareceu após 48 horas em todos os casos considerando que se tratava de queimaduras ainda superficiais.

Foram registadas observações análogas com a aplicação do polímero biocompatível apenas em soro fisiológico, nas mesmas concentrações acima referidas.

Em outros exemplos similares, o polímero biocompatível apresentou igualmente um efeito de alívio da dor mesmo que a respectiva aplicação tivesse sido realizada sobre uma pele previamente tratada com produtos contendo gorduras tais como a vaselina ou a Biafina (Medix). A única limitação era ter atenção para espalhar bem a solução aquosa de polímero biocompatível de modo a que esta não corresse para os lados da zona a tratar aquando da aplicação sobre a pele. Os mesmos efeitos foram observados mesmo quando o polímero biocompatível era aplicado mais tardiamente após a queimadura.

Os efeitos do polímero biocompatível são independentes daqueles da aspirina ou do paracetamol ou de outros agentes anti-inflamatórios ou analgésicos frequentemente associados ao alívio da dor como acontece no caso das queimaduras causadas pelo sol. Deste modo, os efeitos diferenciais analgésicos do polímero biocompatível destacam-se e juntam- 30 se àqueles dos referidos agentes e quando apenas um lado queimado é tratado com um polímero biocompatível numa pessoa que absorveu (por via oral) aspirina ou paracetamol (até 1 grama de 6 em 6 horas), o lado queimado tratado com um polímero biocompatível é mais aliviado que o lado contrário. A mesma experiência foi reproduzida numa dezena de outras pessoas e sempre com o mesmo resultado. + após tratamento a laser:

Foram observados efeitos de alívio após aplicações do polímero biocompatível por vaporização sobre peles tratadas a laser num protocolo de «resurfacing». O polímero foi aplicado em solução num soro fisiológico com uma concentração de 100 microgramas por ml. 2) Exemplo 2: Efeito analgésico do polímero biocompatível no caso de queimaduras cutâneas profundas Vários casos de queimaduras profundas beneficiaram de um tratamento com um polímero biocompatível e de cada vez foram observados um alívio significativo ou até um desaparecimento da sensação de dor em dezenas de minutos após a aplicação e durante um período de várias horas.

Assim, um homem de 55 anos, por volta das 21 horas, queimou a mão direita com um produto derivado dos produtos pesados de petróleo e amplamente utilizado para acender e activar fogos de churrascos. A queimadura foi diagnosticada por dois médicos sucessivamente à noite e no dia seguinte de manhã como sendo de segundo grau profunda sobre uma superfície que representa aproximadamente metade da face externa da mão incluindo o polegar, o indicador, o médio e algumas zonas da palma estendendo-se até ao pulso. 31 A dor era extremamente viva e o ferido devia, segundo a opinião de um cirurgião especialista em queimaduras e que presenciou o acidente, ser levado ao hospital e tratado com analgésicos fortes (Diantalvic ou morfina), sugerindo a eventualidade de um enxerto de pele para permitir recuperar uma integridade tecidular plena. Aproximadamente duas horas após o acidente, foi aplicada uma solução de polimero biocompativel a 100 microgramas/ml num soro fisiológico embebido em gazes estéreis sobre as partes queimadas. As referidas gazes impregnadas em seguida foram cobertas com tule grosso impregnado em vaselina.

No quarto de hora seguinte à aplicação do polimero biocompativel, a dor tornou-se pelo menos tolerável e foi suficientemente atenuada para que o queimado pudesse dormir sem problemas e acordar com uma sensação de um desaparecimento quase total da dor. No dia seguinte, a mudança do penso do mesmo modo acima referido realizado na véspera ainda aumentou mais a sensação de bem-estar. O efeito de alivio e até mesmo a supressão total da dor persistiu ao longo de todo o tratamento que consistiu unicamente em aplicar durante uma dezena de dias sobre as lesões uma gaze embebida na solução de polimero biocompativel. 3) Exemplo 3: Efeito analgésico do polímero biocompativel no rato com queimaduras profundas de segundo grau O modelo aplicado consiste em queimaduras realizadas sobre a face dorsal de ratos sem pêlo (ratos hairless). O modelo foi estandardizado por estudos preliminares que estabeleceram a reprodutividade do modelo de estudo. Inicialmente, o referido modelo tinha por objectivo avaliar 32 o efeito do tratamento com um polímero biocompatível sobre a cicatrização das queimaduras e mais precisamente a nível da re-epidermização, da angiogénese e da remodelação da derme. No estudo abaixo referido, apenas são relatados os efeitos dos polímeros biocompatíveis como agentes analgésicos observados à luz dos critérios de 1 a 5 acima referidos. a) Apresentação do modelo 0 modelo consiste numa queimadura obtida por aplicação durante 4 segundos de um cilindro de latão de 2 cm aquecido a 100°C num banho-maria fervente. A necrose de coagulação provocada pela aplicação sobre a pele do rato hairless, do referido cilindro não é totalmente homogénea de um ponto ao outro da queimadura. Aquando do exame histológico passados três dias, podem ser distinguidas três zonas que vão da periferia até ao centro da queimadura, zonas a nível das quais a espessura progressiva da necrose de coagulação é responsável por queimaduras profundas crescentes. As três zonas referidas correspondem a três graus de queimadura diferentes.

Assim, a zona periférica da queimadura onde a necrose de coagulação apenas afecta a camada córnea da epiderme corresponde a uma queimadura de primeiro grau. Na zona intermédia da queimadura onde a necrose de coagulação estende-se da epiderme até á camada granulosa ou à parte superficial do corpo mucoso de Malpighi. A referida necrose de coagulação afecta igualmente o epitélio dos infundíbulos capilares sobre uma espessura equivalente. Trata-se de uma queimadura superficial de segundo grau. Finalmente a zona central da queimadura em que a epiderme é necrosada em toda a sua altura, representa 50% a 60% da superfície total 33 queimada e corresponde a uma queimadura profunda de segundo grau.

Assim, conforme as zonas, a necrose diz respeito ou não à basal epidérmica e afecta ou não a parte contígua à derme papilar. Trata-se de uma queimadura profunda de segundo grau ou de uma queimadura superficial intermédia. Observam-se lesões de necrose idênticas àquelas da epiderme a nível do epitélio dos infundíbulos capilares e estendem-se mais ou menos completamente até ao conteúdo das glândulas sebáceas. b) Protocolo experimental

Catorze ratos haírless masculinos, pesando entre 280 gramas e 300 gramas, foram aleatoriamente repartidos em dois grupos de 7 ratos. Após a anestesia dos ratos de acordo com os protocolos regulamentares de experiência com animais, foram realizadas as queimaduras de acordo com o protocolo acima referido.

Cinco minutos após a realização das queimaduras, os animais dos grupos tratados (G+) e testemunho (G-) receberam uma aplicação tópica de 1 mililitro de soro fisiológico contendo ou não 100 microgramas por mililitro de polímero biocompatível, embebido numa compressa estéril. Alguns minutos depois, cada animal recebeu uma injecção intramuscular (IM) de soro fisiológico contendo ou não polímero biocompatível (1,5 miligramas por quilo) sob um volume de 300 microlitros. Os animais do grupo G+ em seguida receberam uma injecção semanal por via IM com a mesma dose de polímero biocompatível e aqueles do grupo G-uma injecção de soro fisiológico. Os pensos oclusivos eram constituídos por uma camada de tule grossa, sobreposto com 34 um filme de Jelonet, Opsite (10 x 14 cm, Smith and Nephew). O conjunto foi coberto por esparadrapo envolvendo todo o abdómen do animal.

Os pensos foram mudados de 2 em dois dia durante a primeira semana e de semana a semana durante o primeiro mês. Os animais guardados em jaulas individuais já não tinham penso passado um mês da operação. c) Medição do sofrimento dos animais

Nos dias 1, 3, 5 e 7, aquando da mudança de penso, notou-se uma diferença no comportamento dos animais tratados com um polímero biocompatível (+) relativamente aos animai não tratados (-). Os animais tratados apresentavam-se bastante mais calmos e eram manipulados sem contestar pelo experimentador e não emitiam gritos. Para evitar interferências, as mudanças de pensos eram realizadas num compartimento diferente daquele em que os animais eram guardados e as jaulas individuais eram tiradas ao acaso (sendo os pensos dos ratos tratados ou não tratados por um polímero biocompatível mudados sem qualquer ordem preestabelecida. O experimentador, não informado sobre o tratamento dos com um polímero biocompatível, regista de modo duplamente cego, classificando de 1 a 5 os parâmetros seguintes:

Parâmetro (a) : Facilidade com a qual o rato se deixa apanhar (sendo 1 o mais difícil);

Parâmetro (b) : Facilidade com a qual o rato deixa remover o penso;

Parâmetro (c): Reacção à palpação (toque) da zona queimada; 35 0 toque é realizado através da aplicação do tubo em latão anteriormente utilizado para a queimadura, mas à temperatura ambiente, aplicado sem pressão sobre o centro da ferida, mantido em posição direita com a mão, durante 5 segundos.

Parâmetro (d) : Reacção à palpação da zona periférica da ferida;

Após a experiência do toque, é medida a reacção do animal a movimentos de pele. Isto é realizado retirando puxando a pele sã entre o polegar e o indicador de cada mão do experimentador situado de cada lado a aproximadamente 3 cm do centro inicial da queimadura e por 4 movimentos lentos de ida e volta com uma amplitude de 2 cm de acordo com um eixo perpendicular à coluna vertebral, sendo que o animal é mantido ao nível da base do pescoço e das patas traseiras por um segundo experimentador.

Parâmetro (e) : Facilidade com a qual o rato se deixa tratar para a detersão da ferida e para a mudança do penso;

Parâmetro (f): Se os animais emitem sinais sonoros de sofrimento em cada uma das etapas. 0 quadro 3 que se segue resume os resultados experimentais obtidos. 36

Quadro 3

Dias Dl D3 D5 D7 Tratamento com RGTA + + + + Parâmetro a 5 2 5 1 2 1 2 1 Parâmetro b 5 3 3 2 3 1 3 1 Parâmetro c 5 3 5 2 5 1 3 1 Parâmetro d 5 3 5 2 5 1 4 1 Parâmetro e 5 2 4 2 4 1 4 1 Parâmetro f 5 2 5 1 3 1 3 1 Avaliação de 1 a 5 por ordem crescente de apreciação de critérios. É de salientar que os referidos efeitos analgésico do polímero biocompatível são observados bem antes dos efeitos sobre a cicatrização que no referido modelo não surgem antes dos 8 a 10 dias após a queimadura, tempo necessário para eliminar os tecidos necróticos. 4) Exemplo 4: Efeito analgésico no Homem normal atingido por úlceras cutâneas severas de qualquer origem e por neuropatias periféricas, nomeadamente nos diabéticos e nos alcoólicos

Foram tratados dez casos de úlceras cutâneas no Homem. Trata-se de casos compassivos, que apresentam uma arterite de estádio IV, para a qual nenhum tratamento teve efeito e para as quais a amputação do membro era inevitável e foi prevista como a única alternativa de um prognóstico mórbido.

Foram utilizados dois protocolos: a) O primeiro consistiu em depositar sobre a ferida após detersão, uma gaze estéril (10 x 10) previamente embebida 37 em 5 ml de polímero biocompatível a 100 microgramas por ml do soro fisiológico injectável no Homem, deixando sobre a ferida durante 10 minutos. A gaze é removida e o penso é realizado de modo convencional. Os primeiros oito casos abaixo referidos foram tratados de acordo com o protocolo. O primeiro caso foi um homem de 75 anos ulcerado na maléola interna, sobre uma superfície muito grande, resistente ao tratamento há dois anos e sujeito a morfina (Skenan, 90 mg/2 vezes por dia). Desde o primeiro dia de tratamento, o doente sentiu um alívio da dor que desapareceu completamente passados 14 dias. Evidentemente o doente parou de tomar o medicamento analgésico. É de salientar que o efeito analgésico do polímero biocompatível surgiu bem antes do efeito de cicatrização, que se prolongou durante um período de mais de dois meses. O segundo caso foi um homem de 69 anos, diabético, cuja face dorsal do pé estava ulcerada tão profundamente que os tendões estavam a nu. A úlcera foi resistente a todo o tipo de tratamento ao longo de mais de 6 meses e o referido doente estava sujeito a um analgésico à base de morfina. O tratamento como o polímero biocompatível permitiu um tal alívio da dor que após 14 dias, o doente deixou de tomar os analgésicos. O terceiro caso foi uma mulher de 50 anos, já amputada e cujo coto de amputação estava ulcerado. A ulceração evoluiu e estava prevista a amputação completa do coto até à anca. A referida mulher estava sujeita a morfina e benzodiazepinas. A aplicação do polímero biocompatível permitiu um tal alívio da dor que após duas semanas a doente deixou de tomar a morfina e as benzodiazepinas. 38

Os mesmos efeitos analgésicos do polímero biocompatível foram observados nos outros cinco casos tratados. b) 0 segundo protocolo de administração do biopolímero foi oral e consistiu em beber todas as manhãs em jejum uma solução de 70 ml do polímero em água e em concentrações que, conforme os pacientes, variavam entre 0,01 mg/kg e 10 mg/kg (peso do paciente). Todos os pacientes tratados (3 casos) foram aliviados da respectiva dor e isso nitidamente após 15 dias de tratamento. O efeito analgésico apareceu mais rapidamente com doses fortes, mas com o tempo foi conseguido com doses mais fracas. A maioria dos casos acima referidos era diabética. Através do presente estudo evidenciou-se que um tratamento por via oral permitia igualmente aliviar as neuropatias nomeadamente dos membros inferiores em diabéticos e/ou alcoólicos e mesmo em alguns doentes atingidos pela SIDA sem que as referidas pessoas sofressem de ulcerações. O efeito de alívio da dor foi observado em todos os casos referidos. 5) Exemplo 5: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre a dor induzida pelas borbulhas de febre O herpes labial e genital é uma infecção comum que se traduz pela formação de vesículas a nível dos lábios (igualmente designadas por borbulhas de febre) e das mucosas. Evoluem inchando, ficando rapidamente vermelhas e regridem provocando fissuras superficiais. As diferentes etapas correspondem a fases de desenvolvimento do vírus e traduzem-se numa dor crescente antes do rebentamento e 39 depois após a formação da fissura até à respectiva regressão. A aplicação local do polímero biocompatível por simples espalhamento com o dedo sobre a borbulha alivia a dor e o referido alívio é igualmente registado durante a fase de rebentamento e de fissuraçâo. 0 efeito do polímero biocompatível sobre a cicatrização da referida fissura era previsível através dos efeitos já descritos do polímero biocompatível sobre a cicatrização das lesões cutâneas, mas não era previsível que o efeito do polímero biocompatível fosse perceptível relativamente à dor desde a formação da borbulha, durante o respectivo crescimento e no momento da respectiva eclosão. 6) Exemplo 6: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre a dor induzida por gretas nos dedos A formação de gretas é frequente e afecta todas as populações de ambos os sexos e de qualquer faixa etária. As referidas gretas provocam uma dor surda aumentada assim que os dedos são expostos à secura, à humidade e/ou ao frio.

Foi essencialmente observado nas populações femininas com idades compreendidas entre os 40 anos e os 80 anos que sofrem de gretas durante vários meses do ano que uma única aplicação local do polímero biocompatível induz um alívio da dor. As referidas pessoas utilizaram sem sucesso tratamentos comercialmente disponíveis à base de gordura protectora ou de cremes tipo Neutrogena. O alívio foi perceptível desde a primeira meia hora e em geral durava porque era acompanhado por um fecho rápido das 40 micro lesões cutâneas que provocam a greta nas 24 horas a 48 horas seguintes sem que tivesse sido necessário realizar uma nova aplicação do polímero biocompatível.

Deste modo várias dezenas de pessoas puderam ser tratadas sempre com o mesmo sucesso. O polímero biocompatível em todos os casos tratou a dor e o incómodo originados pelas gretas num primeiro tempo e a microfissuras cutâneas num segundo tempo.

Foi frequentemente observado um efeito sinérgico do polímero biocompatível com cremes antibióticos (aureomicina ou neomicina a 2%) . 7) Exemplo 7: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre a dor e/ou o prurido exemplo de referência induzidos por uma hiperqueritinização da pele ou pela psoríase ou pelo eczema e pela zona

Foi observado um efeito de apaziguamento da irritação cutânea ou dos pruridos provocados pelas dermatites de diversas origens em diferentes casos no seguimento de um tratamento com polímeros biocompatíveis.

Assim, um dentista cujas mãos se apresentavam hiperqueratinizadas no seguimento de uma dermatite resistente a qualquer tipo de tratamento sofria ao ponto de não exercer mais a respectiva profissão foi aliviado através da aplicação do polímero biocompatível em solução ou em pomada (por exemplo sob a forma de gel carregado de carboximetilcelulose metil celulose) sendo que apenas os corticóides em pomada tinham permitido um alívio mas não com a mesma eficácia e sobretudo sendo que o tratamento não podia ser prolongado. Um tratamento quotidiano de 15 dias 41 com o polímero biocompatível seguido de uma aplicação semanal foi suficiente para regular o referido problema de modo duradouro. 0 mesmo se aplica ao alívio conferido por um tratamento por pincelagem de gretas que se formam na sola dos pés nas zonas fortemente queratinizadas. As referidas gretas podem ser muito dolorosas. A aplicação do polímero biocompatível confere um alívio da dor e o referido efeito foi observado em várias pessoas. Um dos efeitos mais notáveis do polímero biocompatível de acordo com a presente invenção é o de acalmar os pruridos quer sejam locais ou gerais. Deste modo vários casos de prurido de origem múltipla locais ou sistémicos foram acalmados por aplicação local ou absorção por via bucal do polímero de acordo com a presente invenção. 8) Exemplo 8: Efeito de alívio e analgésico do polímero biocompatível sobre as irritações das mucosas ou da pele assim como o efeito analgésico após intervenção cirúrgica A aplicação local do polímero biocompatível sobre as mucosas e/ou a pele irritadas ou ainda sobre cicatrizes fechadas alivia a dor, os pruridos e a sensação de queimadura causados pelas referidas irritações ou sem causa conhecida. A referida observação foi realizada num grande número de casos, quer a irritação fosse de origem mecânica (fricção dos lenços sobre o nariz, da língua sobre os lábios, etc...) e/ou quer fosse devida a um defeito de secreção de lubrificante pelas glândulas apropriadas (lacrimais, salivares, vaginais, etc...) ou causada por outros factores como o excesso de secreção no caso das rinites. 0 alívio da dor e dos pruridos sobre as cicatrizes fechadas frequentemente ainda turgescente foi muito nítida 42 após a aplicação local do polímero nas formulações em gel ou em creme. Foi igualmente surpreendente ver que as referidas cicatrizes, à medida do avançar do tratamento se reduziam em espessura e se tornavam mais finas, com uma vermelhidão fortemente reduzida. Os dois efeitos referidos inesperados foram estudados de um modo comparativo num mesmo indivíduo sobre grandes cicatrizes ou sobre cicatrizes simétricas. Assim sobre o ventre cicatrizes que iam de uma parte à outra do umbigo (após uma colonectomia) ou a nível do esterno (após uma cirurgia cardíaca) a cicatriz longilínea foi dividida em três partes iguais por marcas desenhadas sobre um revestimento em cartão que cobria a pele em torno de uma fenda deixando visível e acessível a cicatriz e os respectivos bordos sobre aproximadamente 2 cm. 0 tratamento com o polímero biocompatível foi realizado por aplicação com o dedo do gel contendo quer polímero biocompatível de acordo com a presente invenção quer apenas o gel sobre a parte superior e a parte inferior da cicatriz durante 15 dias. A dor foi fortemente reduzida tendo até desaparecido em alguns casos na parte tratada com polímero ao passo que continuava nítida na zona não tratada. Do mesmo modo a cicatriz foi amplamente reduzida na zona tratada com polímero de acordo com a presente invenção e a respectiva vermelhidão igualmente diminuída comparativamente à zona tratada com o veículo. Uma observação similar e ainda mais nítida foi feita no caso das cicatrizes situadas sobre zonas simétricas tais como aquelas provocadas por uma mamoplastia bilateral ou no caso das duas cicatrizes atrás das orelhas realizadas no decurso de um lifting.

Naturalmente a requerente investigou se o efeito analgésico era observado após uma cirurgia. Foi proposta uma 43 administração oral do polímero ao despertar da cirurgia e depois biquotidiana, de manhã e à noite de 2 vezes 25 ml da solução em água do polímero com concentrações de 10 microgramas a 10 miligramas de um dos polímeros biocompatíveis. Foi observado um efeito analgésico após diferentes cirurgias tais como as cirurgias ortopédicas (instalação da prótese da anca, reparação de defeitos ósseos nas tíbias, cirurgia de implantes dentários, cirurgia visceral: apendicites e colonectomias). 9) Exemplo 9: Efeitos analgésico do polímero biocompatível sobre as lesões cutâneas induzidas por radioterapia O tratamento dos cancros por radioterapia provoca queimaduras e microlesões cutâneas dolorosas na zona sujeita a radiação. Vários pacientes foram tratados por vezes antes da radiação mais sempre após a radiação com polímero biocompatível depositado em gotas, por vaporização (spray) ou em gel sobre a zona sujeita a radiação. Em todos os casos, a dor foi aliviada na hora seguinte à radiação. A aplicação do polímero biocompatível em pomada antes da radiação foi igualmente eficaz para aliviar a dor de um modo preventivo. 10) Exemplo 10: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre os sofrimentos do tímpano

No caso de um adulto (homem de 56 anos) que sofria de uma otite bilateral e dolorosa dos dois lados, foi aplicado polímero biocompatível em gotas sobre apenas um dos tímpanos. O efeito analgésico do polímero biocompatível apenas foi sentido na orelha tratada. Sendo que a dor na orelha tratada voltou no dia seguinte, a segunda aplicação foi realizada nos dois tímpanos que ficaram ambos aliviados. 44 11) Exemplo 11: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as dores da córnea 0 modelo utilizado foi aquele da indução de úlceras sobre as córneas de coelhos por aplicação durante alguns segundos de um disco de 0,5 mm de diâmetro embebido numa solução de NaOH. No dia da ulceração, os coelhos anestesiados foram tratados por instilação de duas gotas apenas de soro fisiológico (controlo).

No dia seguinte, o efeito analgésico da anestesia tinha desaparecido e os coelhos apresentavam uma sensibilidade extremamente diferente conforme tivessem ou não recebido um tratamento com polímero biocompatível, Os coelhos tratados deixavam abrir o olho tratado sem gritos, não apresentando qualquer tipo de fotofobia visível. A instilação de polímero biocompatível foi imediatamente recebida como um alívio enquanto a instilação de soro fisiológico não pareceu causar qualquer alívio na população testemunho.

Os referidos efeitos observados em coelhos posteriormente foram confirmados no Homem. Assim, foi percebido um efeito de conforto e de alívio nas pessoas portadoras de lentes de contacto e que sentiam um incómodo e uma irritação manifestada por sensação de formigueiro. A instilação de uma gota de solução do polímero biocompatível aliviou imediatamente e permitiu a manutenção das referidas lentes de contacto enquanto, sem polímero biocompatível, as lentes de contacto deveriam de ser removidas. O efeito foi ainda mais sensível nas pessoas tratadas por laser no âmbito de uma cirurgia correctiva. O incómodo, por vezes doloroso durante alguns dias e provocado pela referida cirurgia desaparecia por simples instilação de uma a duas gotas de 45 polímero biocompatível em solução a 100 microgramas/ml, uma a duas vezes por dia. 12) Exemplo 12: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as queimaduras das vias aéreas respiratórias O mesmo alívio foi observado após intoxicações e queimaduras pulmonares cujas origens foram a inalação de fumos provenientes de fogos ou gases tóxicos. Neste caso, o polímero biocompatível foi inalado após ter sido colocado em aerossol.

Assim, aquando de um incêndio provocado pela combustão de madeira, o fumo intenso emitido provocou uma sufocação respiratória e queimaduras pulmonares dolorosas. A inalação do polímero biocompatível vaporizado sob a forma de aerossol provocou um alívio rápido da dor. O polímero biocompatível estava em solução aquosa num soro fisiológico a 100 microgramas/ml e o aerossol foi realizado com o auxílio de um tubo de vidro capilar que era mergulhado na solução e de um sistema de pressão gasosa que empurrava o polímero biocompatível através do referido capilar. O mesmo efeito de alívio da dor foi observado após a inalação acidental de vapor de formol. 13) Exemplo 13: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre os sofrimentos das vias aéreas respiratórias ligadas à asma e às rinites Várias pessoas que apresentam fenómenos de alergias respiratórias de diferentes origens (febre dos fenos, alergia aos pêlos da gato ou de rato) foram tratadas por aerossóis obtidos pulverizando o polímero biocompatível, objectivo da presente invenção, directamente nas narinas

com o auxílio de um frasco provido de nebulizador. O 46 referido tratamento administrado em plena crise provocou um alivio rápido do incómodo. A referida observação foi reproduzida várias vezes nas mesmas pessoas e de cada vez provocou um alivio. Observou-se que a frequência das crises diminuiu em função do número de tratamentos. Do mesmo modo, o tratamento com um polímero biocompatível de acordo com a presente invenção diminuiu a sensação de sufoco e os ataques de tosse provocados pelas exposições ao tabaco ou a outros agentes irritantes.

Em todos os casos referidos, as concentrações utilizadas foram entre 1 micrograma e 100 microgramas por ml, de acordo com o polímero utilizado colocado em solução estando, de início, antes da formação do aerossol, numa solução salina aquosa estéril. À medida que a dor e depois o incómodo iam desaparecendo o mesmo sucedia com os outros sintomas e, de modo surpreendente, ao tratar a dor a doença era igualmente tratada pelo menos durante um período de vários meses. É de salientar que em alguns casos o tratamento por inalação de biopolímeros de acordo com a presente invenção foi realizado adicionalmente e sem modificar as terapias e posologias em curso. Assim, a administração de produtos corticóides e de β—2-antagonistas não parece interferir com a acção dos biopolímeros. 14) Exemplo 14: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre os incómodos e as dores ligados às obstruções dos brônquios

Os incómodos e as dores consecutivas ligadas à obstrução das vias respiratórias resultantes de infecções ou de 47 irritações ou obstrução dos brônquios como no caso da mucoviscidose em formas agudas ou crónicas foram aliviados por inalação de polímeros colocados em aerossóis mas igualmente por absorção quotidiana por via oral de solução que vai desde 0,01 mg/kg a 10 mg/kg, de acordo com o caso e os tipos de polímeros utilizados. À medida do avançar do tratamento da dor e dos incómodos respiratórios foi observada uma melhoria dos sintomas da doença. Em alguns casos, o enfisema parecia estar tratado na medida em que a dor não foi reincidente e a função respiratória foi nitidamente melhorada. 15) Exemplo 15: Efeito calmante da tosse do polímero biocompatível O fumo do tabaco é uma fonte frequente de irritação da garganta, do nariz e dos brônquios e pode conduzir a uma tosse regular ou a ataques de tosse. Estes podem tornar-se francamente dolorosos. A absorção por via oral com gargarejo ou ainda por nebulização ou respiração em aerossol do polímero biocompatível teve um efeito de alívio e até de eliminação do incómodo provocado pelos referidos fumos. 16) Exemplo 16: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as ulcerações do estômago

Os efeitos analgésicos sobre as ulcerações do estômago foram observados em dois casos.

Um era de um homem de 45 anos africano que sofria de uma úlcera no estômago diagnosticada por endoscopia mas não tratada (por antibioterapia contra Helico Bacter) e suficientemente grave para que a dor lhe impusesse um 48 regime sem álcool e sem qualquer excitante gástrico (pimenta, café, etc.). Apesar do referido regime, o homem sofria de uma sensação permanente de ardor, particularmente exacerbada à hora das refeições. A ingurgitação por via oral de 20 ml do polímero biocompatível em solução num soro fisiológico a 100 microgramas por ml de três em três dias suprimiu todas as dores e isto desde o primeiro dia de tratamento que durou três semanas sem recaídas após 6 meses. O outro caso foi o de um homem de 57 anos cujas sensações de ardor no estômago eram regularmente acalmadas nos minutos seguintes à absorção de um gargarejo com 20 ml de polímero biocompatível. 17) Exemplo 17: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as dores difusas do ventre

Um homem de 55 anos de 70 kg que apresentava dores difusas no ventre com uma frequência e intensidade crescentes que depois desapareciam para reaparecer alguns dias mais tarde foram eficazmente acalmadas em várias situações através de uma toma oral de 70 ml de polímero biocompatível de acordo com a presente invenção. Na meia hora seguinte à toma, a dor tinha desaparecido. O referido homem sofria de cólicas nefríticas e o efeito analgésico obtido pela referida toma oral apenas era eficaz nas primeiras fases da cólica. Aquando das dores mais intensas, apenas a morfina produziu efeitos. Foi esta observação que permitiu tomar consciência de uma acção analgésica sistémica do biopolímero por administração oral. Uma mulher de 55 anos, atingida por um cancro do pâncreas inoperável sobreviveu sem necessitar de aumentar uma taxa básica de toma de morfina de 50 mg por dia até a um estádio muito avançado sem que a dor se 49 tivesse tornado insuportável com uma toma quotidiana de 100 microgramas/kg do polimero em solução aquosa. Não parece existir a mínima interferência com a morfina quando apenas se trata de um efeito adicional sobre a dor. 18) Exemplo 18: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as dores de cabeça 0 efeito do biopolímero sobre as cefaleias foi observado numa dezena de casos após uma toma oral do produto nas mesmas condições que no exemplo 15. Neste caso, a cefaleia pode ser fortemente reduzida ou até totalmente eliminada. Em dois dos casos tratados, as pessoas, habituadas a fortes enxaquecas e que, em geral, não obtinham qualquer alívio com os produtos analgésicos habituais (aspirina, paracetamol) não passaram mais mal. 19) Exemplo 19: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as aftas, as mucites, as dores de garganta e sobre as dores de dentes A aplicação do polímero biocompatível quer directamente sobre as aftas bucais com o auxílio de um cotonete embebido em polímero biocompatível ou pelo simples bochecho provoca um alívio radical da dor. O mesmo se aplica às dores a nível das gengivas provocadas pela desnudação dos dentes. Neste caso, observou-se uma melhor eficácia após uma escovagem dos dentes e das zonas sensíveis impregnada com uma escova imergida numa solução de polímero biocompatível. O efeito analgésico foi observado numa série de experiências num modelo de paradontites induzidas em hámsteres. O modelo experimental foi aquele publicado em 50

Escartin e al., «A new approach to treat tissue destruction in perodontitis with chemically modified dextran polymers», FASEB J., 2003', vol. 17, 636 - 643. Na referida série de experiências, os animais tratados por injecção por via intramuscular com polímero biocompatível a 0,4 mg/kg ou a 1,5 mg/kg aparentemente sofriam menos do que aqueles que não recebiam qualquer tratamento. A diminuição da dor foi apreciada de acordo com critérios comportamentais e o aspecto dos pêlos e manifestou-se por uma hipersensibilidade muito menor dos animais relativamente ao stress que representava a aproximação do experimentador e a agitação perante ruídos e sobretudo por uma toma mais rápida das rações alimentares, sugerindo um incómodo mínimo dos animais tratados com um polímero biocompatível.

Do mesmo modo, uma mulher de 52 anos, que sofria de dores de garanta e de extinção de voz foi aliviada por bochechos e gargarejos com um polímero biocompatível. O efeito notável sobre o alívio das dores das mucites induzidas após quimioterapia e radioterapia foi observado após bochecho com o polímero de acordo com a presente invenção. Várias pessoas atingidas por mucites de grau 2 e 3 foram aliviadas após bochecho das dores muito penosas resultantes da formação de úlceras na boca e na garganta. Um doente que sofria da doença de Behçet foi igualmente fortemente aliviado através do bochecho de manhã e à noite durante os dias em que durou a crise dolorosa. O polímero estava simplesmente em solução aquosa a 100 microgramas por ml. 20) Exemplo 20: Efeitos analgésico do polímero biocompatível sobre os tendões 51 Vários casos de dores tendinosas foram tratados com um polímero biocompatível administrado por simples massagem sobre o local doloroso. Deste modo, foram realizadas as seguintes observações.

Um adulto de 57 anos, esquerdino e jogador de ténis tinha uma tendinite dolorosa no cotovelo esquerdo e desistiu de praticar o referido desporto após ter seguido vários tratamentos incluindo várias injecções de corticóides com 6 meses de intervalo e uma paragem total do ténis de dois anos. A dor tinha desaparecido, mas reaparecia ao menor esforço que implicava os tendões do cotovelo. Ao fim de um dia em que solicitou fortemente o cotovelo, o referido homem apresentava uma dor intensa no cotovelo. A aplicação local de um polímero biocompatível por massagem com uma solução a 100 microgramas por ml em soro fisiológico em algumas dezenas de minutos permitiu o desaparecimento completo da referida dor.

Do mesmo modo, observou-se que a injecção local ou a aplicação em pomada dos polímeros biocompatíveis a nível das zonas dolorosas dos tendões tais como aqueles do cotovelo ou ainda do joelho aliviavam a dor rapidamente e de modo duradouro. Deste modo, em várias tendinites do cotovelo tais como o «tennis elbow» ou em tendões isquémicos do joelho conforme ocorrem na doença de Osgood-Schlatter ou ainda em sofrimentos dos tendões dos pés tais como o tendão de Aquiles nos desportistas, a administração do polímero biocompatível induz efeitos de alívio rápido e significativo da dor. O mesmo tratamento foi aplicado a cavalos de corrida que sofriam de tendinites nas zonas articulares das pernas. 52

Deste modo uma série de injecções na zona peritendinosa de algumas dezenas de microlitros de polímero biocompatível permitiu aliviar a dor e o referido alívio manifestou-se por uma ausência de claudicação após aproximadamente quinze dias. 0 tratamento foi prosseguido com uma frequência semanal e a retoma do treino após dois meses demonstrou uma ausência de claudicação, de dor ao toque e uma melhoria do desempenho dos animais. 21) Exemplo 21: Efeitos analgésico do polímero biocompatível sobre as artroses ou as artrites Vários casos de dores provenientes de problemas artrósicos ou inflamatórios a nível da articulação do joelho foram aliviados por aplicação de polímero biocompatível quer em solução em soro fisiológico a 100 microgramas por ml quer nas mesmas concentrações em pomada feita com gel de carboximetilcelulose de sódio (Aqualon) a 4,5% por 100% ou um gel neutro de hidroxipropilcelulose (Kucel da Aqualon tipo 99 MF EP a 3% por 100%) . As pessoas tratadas estavam sujeitas a analgésicos (3 comprimidos por dia de Voltaren sob a forma LP a 100) . Uma simples massagem com polímero biocompatível provocou um alívio após um quarto de hora por um período de duas a três horas. O referido tratamento repetido evitou que as pessoas continuassem a aplicar Voltaren. Após três dias do referido tratamento, as dores eram sentidas de cada vez mais raramente apesar da utilização normal do joelho. Finalmente após quinze dias, a aplicação do polímero biocompatível uma vez por dia era suficiente para evitar qualquer dor.

Foram obtidos efeitos similares a longo prazo quando o polímero biocompatível foi administrado como solução bebível. As doses de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg foram tomadas num 53 volume de água de 50 ml a 100 ml todos os dias (preferencialmente em jejum). Foram observados alívios em pessoas que sofriam de dores nos joelhos há vários anos impedindo a prática de desportos e tornando a marcha difícil e dolorosa. Após um tratamento de dois meses, as referidas pessoas não experimentaram mais o referido incómodo e/ou dor e puderam voltar a praticar desporto. Não foram observados quaisquer efeitos adversos ao tratamento nesse período. 22) Exemplo 22: Efeitos analgésico do polímero biocompatível após uma cirurgia ortopédica O efeito analgésico do polímero biocompatível foi observado numa mulher de 50 anos que tinha acabado de ser sujeita a uma operação de reforço dos ossos dos pés. Tratava-se de uma correcção de um Hallux Valgus e de dois outros dedos dos pés inserindo uma tala metálica nos referidos ossos com a finalidade de manter o eixo do dedo na posição correcta. A referida operação que já tinha sido realizada três anos antes na referida pessoa provocou dores muito fortes durante mais de uma semana e uma dor ainda significativa durante três semanas. No seguimento da segunda intervenção, a referida pessoa recebeu uma injecção intramuscular de polímero biocompatível à base de 1,5 mg/kg nos 2, 4 e 8 dias do pós-operatório. A dor desapareceu na hora seguinte à primeira injecção para reaparecer no segundo dia depois desapareceu novamente na hora seguinte à segunda injecção de polímero biocompatível no quarto dia para não reaparecer senão no sétimo dia. Desapareceu novamente na hora seguinte à terceira injecção no oitavo dia e desta vez definitivamente. 54 23) Exemplo 23: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as neuropatias degenerativas

Dois doentes atingidos por esclerose múltipla há 20 anos sofriam regularmente de dores articulares, ventrais com espasmos periódicos dolorosos. Ambos se encontravam num estádio da doença próximo da perda da utilização de uma perna. A toma oral quotidiana de aproximadamente 30 ml de uma solução aquosa do polimero de acordo com a presente invenção acalmou as dores e nomeadamente das mãos por um lado e articular e visceral por outro. A coisa mais surpreendente foi constatar, após dois meses de toma oral do polimero de acordo com a presente invenção em solução aquosa de 3 mg a 30 mg por dia, foi o retorno a uma ligeira recuperação da motricidade da perna paralisada. A elevação do calcanhar, depois da perna e depois a possibilidade de avançar de trás para a frente sem tocar no solo, depois de a levantar suficientemente para tocar no joelho foram sinais objectivos da referida recuperação. Do mesmo modo os sofrimentos ou as neuropatias das pernas e das mãos nos diabéticos do tipo 2 foram fortemente aliviadas após algumas semanas de toma oral da solução aquosa de polímeros biocompatíveis de acordo com a presente invenção. 24) Exemplo 24: Efeito analgésico do polímero biocompatível sobre as cistites A dor persistente da cistite resistente a uma antibioterapia foi aliviada em duas mulheres jovens por uma toma oral quotidiana do polímero de acordo com a presente invenção, como complemento de uma antibioterapia.

Lisboa, 16 de Dezembro de 2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de um polimero biocompativel correspondente à fórmula geral (I) seguinte AaXxYy (I), em que: A representa glucose; X representa um grupo RCOOR'; Y representa um grupo 0 ou N-sulfonato ligado a A e correspondente a uma das seguintes fórmulas -R0S03R', -RNS03R', em que: R representa uma cadeia hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada e que pode conter um ou mais ciclos aromáticos e R' representa um átomo de hidrogénio ou um catiâo; a representa o número de monómeros, e a é tal, que a massa dos referidos polímeros da fórmula (I) é superior a aproximadamente 2000 daltons; x representa a taxa de substituição dos monómeros A pelos grupos X, e x está compreendido entre aproximadamente 20% e 150%; y representa a taxa de substituição dos monómeros A pelos grupos Y, e y está compreendido entre aproximadamente 30% e 150% para a preparação de uma composição farmacêutica, dermatológica ou cosmética ou de um dispositivo médico destinados à prevenção, ao alívio da dor.

2. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o radical R 2 ser seleccionado de entre um grupo alquilo, alilo, arilo, linear ou ramificado.

3. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o referido polímero biocompatível compreender grupos químicos funcionais Z, diferentes de X e Y, seleccionados de entre os aminoácidos, os ácidos gordos, os álcoois gordos, as ceramidas, as sequências nucleotídicas de endereçamento.

4. A utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a taxa de substituição do conjunto de monómeros A por grupos Z representada por «z» estar compreendida entre 0% e 50%.

5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a composição farmacêutica ou dermatológica ou o dispositivo médico estarem destinados a prevenir, a aliviar e/ou a tratar dores induzidas por lesões ou irritações num indivíduo ao nível da zona de contacto com o meio exterior.

6. A utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por as referidas lesões e irritações serem seleccionadas de entre as lesões cutâneas, as lesões da córnea, as lesões do tímpano, as lesões do tracto digestivo, as lesões do tracto respiratório tais como as lesões dos tecidos das vias respiratórias e pulmonares e as lesões do tracto urogenital.

7. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por a composição farmacêutica ou dermatológica ou o dispositivo médico 3 estarem destinados a prevenir, a aliviar e/ou a tratar dores ao nível dos tendões e/ou das cartilagens e/ou das articulações e/ou das costas e/ou dos músculos e, de um modo geral, após um choque e/ou dores difusas tais como as dores difusas a nível do ventre, da cabeça como as cefaleias.

8. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por a composição farmacêutica ou dermatológica ou o dispositivo médico estarem destinados a prevenir, a aliviar e/ou a tratar dores induzidas por: queimaduras cutâneas profundas, particularmente queimaduras profundas de segundo grau; cicatrizes e tecidos cicatriciais; úlceras da pele e/ou das mucosas e/ou da córnea; neuropatias periféricas e/ou degenerativas; borbulhas de febre; gretas, particularmente gretas nos dedos; . uma hiperqueratinização da pele, uma psoríase, um eczema ou uma zona; uma operação cirúrgica; uma radioterapia; uma lesão do tímpano; asma e/ou rinites e/ou obstruções dos brônquios; artroses ou atrites. Lisboa, 16 de Dezembro de 2010