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PT1535612E - Tratamento da hiperuricemia - Google Patents

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PT1535612E
PT1535612E PT03292973T PT03292973T PT1535612E PT 1535612 E PT1535612 E PT 1535612E PT 03292973 T PT03292973 T PT 03292973T PT 03292973 T PT03292973 T PT 03292973T PT 1535612 E PT1535612 E PT 1535612E
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PT
Portugal
Prior art keywords
methylpenta
dienoic acid
group
alkoxy
dimethyl
Prior art date
Application number
PT03292973T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Guerrier
Robert Boizel
Pascale Fouqueray
Jean-Jacques Zeller
Bertrand Brutzkus
Original Assignee
Merck Sante Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Merck Sante Sas filed Critical Merck Sante Sas
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Description

Descrição
Tratamento da Hiperuricemia
Campo da invenção A presente invenção refere-se a métodos para reduzir os níveis de ácido úrico no plasma e tratar situações relacionadas com a gota, usando derivados de ácido pentadieno que já foram identificados como potentes agentes orais hipourémicos.
Também se refere ao uso destes derivados na preparação de medicamentos para estes métodos e de novos medicamentos para estes fins.
Antecedentes da Invenção 0 ácido úrico é um produto final do catabolismo purino-nucleótido nos humanos. A maioria dos mamíferos, com a excepção dos humanos, expressa a enzima uricase que agrava ainda mais a degradação do ácido úrico para alantoina. Como consequência, os níveis de ácido úrico normais, de acordo com as estatísticas, nos homens e em mulheres antes da menopausa (7 mg por decilitro ou 420 pmol por litro e 6 mg por decilitro ou 360 pmol por litro, respectivamente) , aproximam-se dos limites da solubilidade do urato (aproximadamente 7 mg por decilitro a 37°C) ín vítro, impondo um delicado equilíbrio fisiológico. O ácido úrico é um ácido orgânico fraco. Como soro com pH de 7.40 e a uma temperatura de 37°C, cerca de 98% do ácido úrico é ionisado com urato de monosódio. A hiperuricemia nos humanos é comum e torna-se mais comum com o envelhecimento, diversos estados patológicos e o uso 1/48 de alguns medicamentos. Níveis elevados de soro urato podem dever-se a uma produção intensa de ácido úrico e/ou uma reduzida excreção renal do ácido úrico. A sobreprodução de ácido úrico pode estar relacionada com um influxo excessivo de purina dietética, estados de doença específicos (malignidade, psoríase), reviravolta elevada de ATP ou defeitos enzimáticos herdados. A sub excreção renal de ácido úrico pode estar relacionado com defeitos no tratamento renal do ácido úrico, reduzida filtração glomerular de urato ou reabsorção - secreção alterada pelo túbulo proximal. A hiperuricemia é uma perturbação metabólica que pode causar gota, que é um problema de saúde comum, afectando pelo menos 1 por cento dos homens nos países ocidentais. Níveis elevados de urato podem levar à precipitação de cristais do urato e ao depósito de tecido do urato, causando outras manifestações de gota: crises de artrite inflamatória aguda, depósito de tofo de cristais do urato dentro e à volta das articulações, artrite crónica, depósito de cristais do urato no parenquima renal e uroiitíase (uma destas ou várias em conjunto). A incidência de artrite gotosa aumenta 5 vezes em pessoas com um nível de soro de urato de 7 a 8.9 mg por decilitros e até 50 vezes em pessoas com um nível de soro de urato de pelo menos 9 mg por decilitro (530 μπιοί por litro). Os doentes com gota podem desenvolver insuficiência renal e doença renal em última fase. A doença renal, que é designada por "nefropatia gotosa", é caracterizada por uma crónica nefropatia intersticial que é estimulada pelo depósito de medula de urato de monosódio. Na grande maioria dos doentes com gota (80-90%), os elevados níveis de soro de urato estão relacionados com uma reduzida excreção do ácido úrico. 2/48
Por outro lado, a hiperuricemla secundária, relacionada com drogas (isto é, diurética, agentes imunosupre s s ivos e citotóxicos) ou relacionada com diversas condições médicas (isto é, várias nefropatias, distúrbios mieloproliterativos, condições associadas à resistência à insulina e nos recipientes de transplantes) podem igualmente piorar a função dos rins causando falhas renais crónicas ou agudas. A sobreprodução de urato e urina ácida aumenta o risco de urolitíase oxalato de cálcio.
Todos os dados clínicos e a gestão da hiperuricemia e da gota são apoiados por referências no Oxford Textbook of Clinicai Nephrology, The Kidney (Brenner & Rector's), Renal pathology with Clinicai and Functional Correlations, Rheumatology, Principies of Internai medicine (Harrison's), The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman's) e Terkeltaub R. a Gout: Clinicai Practice.
Surgiu recentemente um interesse renovado pela hiperuricemia e os seus efeitos no sistema cardiovascular. A relação entre o ácido úrico e as doenças cardiovasculares já foi examinada em pelo menos 20 estudos epidemiológicos e clínicos. A hiperuricemia está associada a uma debilitação cardiovascular a longo prazo. Estudos epidemiológicos recentes mostraram que um ácido úrico elevado é uma característica comum do síndroma metabólico, o que confere um risco elevado no desenvolvimento da hipertensão, doença isquémica do coração e trombose. Ainda se debate se a hiperuricemia constitui um risco para as doenças cardiovasculares (com um papel causal), ou se é apenas uma parte de um marcador do síndroma metabólico (Watanabe S. et al.) · 3/48 A gestão da gota não envolve apenas o tratamento da inflamação da artrite aguda e da urolitiase mas também a redução dos niveis de urato com o objectivo de impedir a progressão da doença. Todas as terapias sistémicas disponíveis para a artrite da gota aguda (medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, corticosteróides sistémicos e colquicina) têm efeitos secundários adversos bastante significativos e potencialmente severos, o que pode levar à sua contra-indicação e justificar a necessidade de tratamentos alternativos e à prevenção da ocorrência ou ressurgimentos, através da redução dos níveis do urato de plasma, especialmente nas pessoas com um nível de urato de soro acima de 9 mg/dL (530 pmol/L) . A redução do soro do ácido úrico abaixo do nível de saturação pode envolver qualquer uma de várias estratégias terapêuticas. O uso de inibidores de oxidase de xantina (por exemplo, alopurinol) tem como resultado uma redução na produção do ácido úrico, mas estes estão também associados a efeitos secundários suficientemente severos para, muitas vezes, provocar a interrupção da terapia, incluindo, por exemplo, a indução de hipersensibilidade e interacções de medicamentos adversos. O uso de agentes uricosúricos aumenta a excreção do ácido úrico reduzindo, assim, a concentração de plasma. Entre estes, probenecid, sulfínpirazona e benzbromarona são os melhores, de entre os conhecidos. Nem todos estão universalmente disponíveis e têm muitos efeitos secundários ou contra-indicações. Os activadores do receptor peroxisoma activado para a proliferação, tais como os agentes uricosúricos, foram propostos em WO 00/47209. Alguns intensificadores da sensibilidade à insulina desta classe, tais como troglitazone, foram propostos para prevenir ou tratar a hiperu ri cernia e distúrbios relacionados em EP-A-09 19232. Sabe-se pouco acerca de uma possível relação entre a 4/48 hiperuricemia e doenças cardiovasculares e já foi dito que a associação entre hiperuricemia e essas doenças está relacionada com a resistência à insulina (Wortmann RL, Gout and hyperuri cernia Curr. Opín. Rheumatol 2002 Maio; 14(3): 281-6).
Assim, há a necessidade de continuar a investigar agentes hipourémicos mais potentes e seguros (incluindo uricosúricos) para fornecer novos tratamentos terapêuticos que tragam vantagens aos métodos existentes.
Agora foi inesperadamente descoberto que certos derivados dos ácidos 2, 4-pentadienos, o que foi divulgado como sendo passível de ser usado no tratamento da dislipidemias, da aterosclerose e dos diabetes, são potentes agentes anti-hiperurémicos.
Estes derivados de ácido pentadieno estão divulgados na aplicação da patente europeia EP-A-1,140,893 e na patente americana 6,596,758 reivindicando prioridade francesa 98 16574 de 29 de Dezembro de 1998 e que estão incluídos neste documento através de referência. A presente invenção fornece um método para a prevenção e/ou tratamento da Hiperuricemia e/ou distúrbios ou doenças associados através da administração à pessoa, que dele necessita, de uma quantidade efectiva de pelo menos um derivado do ácido pentadieno da fórmula (I).
As doenças associadas à hiperuricemia, que vão ser tratadas de acordo com a invenção, consistem em uma ou mais das seguintes: gota, artrite inflamatória aguda, depósito de tofo de cristais do urato nas articulações, artrite crónica, depósito de cristais do urato na parenquima renal, 5/48 urolitíase e doenças renais relacionadas, também designadas por nefropatia gotosa.
De acordo com a invenção, a hiperuricemia passível de ser tratada, não só consiste na hiperuricemia primária, como também na secundária, tal como os medicamentos relacionados com a hiperuricemia (por exemplo, diuréticos, imunosupressivos de agentes citotóxicos) ou a hiperuricemia relacionada com diversas condições médicas (por exemplo, nefrite, distúrbios mieloproliferativos, condições associadas à resistência à insulina e transplantes). A pessoa que vai ser tratada de acordo com o método da invenção pode ou não sofrer de outras doenças ou distúrbios, como por exemplo, dislipidemias, aterosclerose ou distúrbios relacionados com as diabetes. A invenção também fornece um método para diminuir os niveis de ácido úrico numa pessoa através da administração de uma quantidade de pelo menos um derivado do ácido 2, 4-pentadieno da fórmula (I) eficiente para reduzir o nível do soro do ácido úrico.
De acordo com uma realização preferida da invenção, as pessoas que vão ser tratadas têm níveis de soro de ácido úrico iguais ou superiores a 7 mg/dL (420 pmol/L) antes do tratamento.
De preferência, as condições passíveis de tratamento são a gota ou qualquer outra condição que surja devido aos elevados níveis de ácido úrico nas articulações ou nos rins ou um nível de soro acima do 9 mg/dL (530 μιτιοΙ/L) . 6/48
De preferência, a quantidade a ser administrada a uma pessoa para fazer diminuir o nível de soro é aquela que alcançar os níveis normais de ácido úrico. É igualmente possível obter, se necessário, uma redução do nível de soro até 8C% do nível de soro normal nos homens ou nas mulheres. 0 tratamento da invenção é, de preferência, conduzido pela administração de derivados do ácido 2, 4-pentadieno da fórmula (I) através da via oral, mas também pode ser conduzido por qualquer outra via, incluindo a via parental, tal como, por exemplo, injecçâo ou infusão. 0 tratamento, de acordo com a invenção, é de preferência efectuado através da administração da quantidade eficaz de derivados de ácido 2, 4-pentadieno, de acordo com a fórmula (I) uma ou duas vezes por dia. A duração do tratamento pode facilmente ser adaptada às condições do doente, de preferência, com o objectivo de se obter um nível de soro de ácido úrico normal a longo prazo. A invenção fornece igualmente o uso do derivado do ácido 2, 4-pentadieno da fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento da hiperuricemia e/ou de uma das doenças ou distúrbios a ela associados, já referidos anteríormente, e/ou reduzir o nível de soro do ácido úrico de uma pessoa.
De preferência, o uso, de acordo com a invenção, permite preparar medicamentos para as pessoas com níveis de soro de ácido úrico, antes do tratamento, iguais ou superiores a 7 mg/dL (420 ymol/L) e, ainda de preferência, em que as 7/48 condições a serem tratadas sejam a gota ou qualquer outra condição que suja devido aos elevados níveis de ácido úrico nas articulações ou nos rins ou um nível de soro acima do 9 mg/dL (530 pmol/L). 0 uso, de acordo com a invenção, é de preferência conduzido para a preparação de um medicamento apropriado para a administração do derivado do ácido 2, 4-pentadieno da fórmula (I) pela via oral, mas também pode ser conduzido por outra qualquer via, incluindo parental, tal como, por exemplo, injecção ou infusão.
De preferência, o uso, de acordo com a invenção, permite preparar medicamentos para a administração de uma quantidade eficaz do derivado do ácido 2, 4-pentadieno da fórmula (I) uma ou duas vezes por dia. A invenção também fornece novas composições médicas para o tratamento da hiperuricemia e/ou as doenças ou distúrbios a ela associados anteriormente mencionados, através de um meio aceitável para um ser humano, uma quantidade eficaz de pelo menos um derivado do ácido 2, 4-pentadieno da fórmula (I), em que a quantidade eficaz de uma dose para a administração de um dia para um adulto consiste entre 0.15 e 4 mg/kg do corpo humano, de maior preferência, entre 0.3 e 1 mg/kg.
De preferência, esta quantidade eficaz é substancialmente menor do que a quantidade necessária para o derivado do ácido 2, 4-pentadieno relevante, usado no tratamento da dislipidemia, arteriosclerose e diabetes.
Esta quantidade eficaz é, de preferência, 50% menor e, de maior preferência, 90% ou até 95% menor. 8/48
Os compostos usados de acordo com a invenção correspondem à fórmula (I) a seguir:
Em que: X representa 0 ou S; A representa o radical divalente - (CH2) S-C0- (CH2) w ou o radical divalente (CH2) S-CR3R4 (CH2)t-
Em que os radicais s = t = 0 ou então um de s e t tem o valor 0 e o outro tem o valor 1; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo {C1-C15) ;
Ri e R2 independentemente representam a cadeia Z definida a seguir; um átomo de hidrogénio; um grupo alcalino (C2-Ci8) ; um grupo alquileno (C2-Ci8); um grupo arilo (C6-C10) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (Cq-Cs) opcionalmente halogenado; ou um grupo heteroarilo (C4-C12) mono ou bicíclico consistindo em um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S que é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; R3 e R4 independentemente toma qualquer um dos significados dados anteriormente para Ri e R2 com a excepção da cadeia Z; ou então, R3 e R4 juntos formam uma cadeia alquilena (C2~C6) opcionalmente substituída por um átomo de halogénio ou por alcoxi (C1-C5) halogenado opcionalmente; 9/48 R é seleccionado de um átomo de halogénio; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo carboxilo; um grupo alcoxicarbonil (Ci-Ci3) opcionalmente halogenado; um grupo Ra-CO-NH- ou RaRbN-CO [em que Ra e Rb Independen temente representam alquilo (Ci-Cis) opcionalmente halogenado; um átomo de hidrogénio; arilo (Ce-Cio) ou arilo (Cg-Cio) alquilo (C1-C5) (em que as partes de arilo são opcionalmente substituídas por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C3.-C5) opcíonalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; um grupo alquilo(Ci-Cis) opcíonalmente halogenado; e arilo(C6-C10), arilo (C6-Cio) alquilo (C1-C5) , ariloxi (C6-Ci0) , ciclo-alquilo (C3-C12), cicloalcaniio (C3-C12), cicloalquiloxi (C3-C12), cicloalcaniloxi (C3-C12) ou ariloxioarbonil (C6-Ci0) em que o arilo, cicloalquilo e as partes de cicloalcaniio são opcionalmente substituídos por um átomo de halogénio por alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por alcoxi {C1-C5) opcionalmente halogenado; -OH; P representa 0, 1, 2, 3 ou 4; Z representa o radical:
Em que n é 1 ou 2;
Os grupos R' independentemente representam um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo (C1-C5) ; um grupo arilo (Ce-Cio) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, através de um grupo alquilo(Cl-C5) opcíonalmente halogenado 10/48 ou um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; ou um grupo heteroarilo {C4-C12) mono ou bicíclico consistindo em um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, N e S que é opcionaimente substituído por um átomo de halogénio, através de um grupo alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi(Ci~C5) opcionalmente halogenado. Y representa -OH; alcoxi (C1-C5) ; ou o grupo ~NRcRd (em que Rc e Rd independente- mente representam um átomo de hidrogénio); alquilo (C1-C5) ; cicloalquilo(C3-C8) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, através de um alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado ou por alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; arilo (C6-Cio) opcionaimente substituído por um átomo de halogénio, através de alquilo(C1-C5) opcionaimente halogenado ou alcoxi(C1-C5) opcionaimente halogenado;
Ou Y representa ácido glicémico
HO
Compreendendo-se que apenas um de Ri e R2 representa a cadeia Z. A invenção também tem como alvo, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula, os sais destes compostos com ácidos ou bases farmacologicamente aceites, e nos ésteres desses compostos.
Quando o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional acídico, por exemplo um grupo funcional 11/48 carboxilo, este último forma um sal com uma base inorgânica ou orgânica.
Pode mencionar-se, como exemplo de sais com bases inorgânicas ou orgânicas, dos sais formados com metais e, em particular alcali, terra alcalina e metais de transição (tais como sódio, cálcio de potássio, magnésio ou alumínio) ou com bases, tais como amoníacos ou aminas secundárias ou terciárias (tais como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina ou morfilina) , ou com amino ácidos básicos ou com osaminas (tais como meglumina) ou com aminoalcoois (tais como 3-aminobutanol e 2-aminoetanol).
Quando o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional básico, por exemplo um átomo de nitrogénio, este último pode formar um sal com um ácido orgânico ou inorgânico.
Os sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos são, por exemplo, os sais hidroclorido, hidrobromido, sulfato, hidrogenossulfato, dihidrogenofosfato, maleato, fumarato, 2-naftalenosulfonato e paratolueno sulfonato. A invenção também cobre os sais que tornam possível uma separação apropriada ou uma cristalização apropriada dos compostos da fórmula (I), tais como ácido purico, ácido oxálico ou um ácido opticamente activo, por exemplo ácido tártico, ácido dibenzoiltãrtico, ácido mandélico ou ácido canforsulfónico. A fórmula (I) engloba todos os tipos de isómeros e estereoisómeros geométricos dos compostos da fórmula (I). 12/48
De acordo com a invenção, a expressão "alquilo" denota um radical linear ou ramificado com hidrocarbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, monilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecílo, hexadecilo, heptadecilo ou octadecilo.
Quando o grupo alquilo é substituído por um ou mais átomos de halogénío, é preferível que represente perfluoro-alquilo e, em particular pentafluoro-etilo ou trifluoro-metilo. A expressão "alcoxi" denota um grupo alquilo tal como é definido anteriormente ligado a um átomo de oxigénio. Exemplos disso são o metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi e radicais hexiloxi. A expressão "grupo alquileno" refere-se a grupos alquilenos lineares ou ramificados, isto é, radicais bivalentes que são cadeias alquilo bivalente lineares ou ramificadas. A expressão "cicloalquilo" denota grupos saturados com hidrocarbono que podem ser mono ou policí clicos e que compreendem entre 3 a 12 átomos de carbono, de preferência, entre 3 e 8. A preferência recai mais sobre os grupos monociclicos cicloalquilo, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cíclooctilo, ciclononilo, ciciodecilo, cicloundecilo e ciclododecilo. A expressão "cicloaiquenilo" refere-se, de acordo com a invenção, a um grupo cicloalquilo com uma ou mais ligações duplas. 13/48 A expressão "halogénio" refere-se a um átomo de fluorina, clorina, bromina ou iodina. A expressão "arilo" representa um grupo de hidrocarbono aromático mono ou bicíclico que compreende 6 a 10 átomos de carbono, tais como fenilo ou naftilo. A expressão "heteroarilo mono ou bicíclico" denota grupos aromáticos monociciicos ou bicíciicos compreendendo um ou mais heteroátomos endocíclicos. Exemplos destes últimos são os grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, indolizinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzatizolilo, purinilo, quinolilo, quinolizinilo, ipoquinolilo, cínolinilo, ftalazinilo, quinazoiinilo, quinoxalinilo, pteridinilo e benzoxepinilo.
Os heteroarilos preferidos compreendem desde 4 a 10 átomos de carbono e desde 1 a 2 heteroátomos.
Os grupos alquenilo e alquinilo podem compreender mais do que uma insaturação.
Os grupos alquenilo compreendem insaturações do tipo etilénico e os grupos alquinilo compreendem insaturações do tipo acetílénico. O arilo (C6-C10) , cicloalquilo (C3-C8) e os grupos cicloalquenilo são opcionalmente substituídos. A expressão "opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um 14/48 grupo alcoxi(Ci-C5) opcionalmente halogenado" indica que os referidos grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo e cicioalquenilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccíonados a partir de: átomos de halogénio; grupos alquilo opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogénio; e grupos alcoxi opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogénio
Do mesmo modo, a cadeia alquilena, quando é substituída, pode compreender um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccíonados a partir de átomos de halogénio e grupos alcoxi opcionalmente halogenados. A expressão "opcionalmente halogenado" significa, no contexto da invenção, opcionalmente substituído por um mais átomos de halogénio.
No contexto da presente invenção, a expressão "benzoxepine" ja foi usada com a denotação da estrutura da benzo[b]oxpine da fórmula:
Do acordo com u invenção, a preferência é dada aos compostos em que A representa o radical: ' <CH»)s-CR3R4d;CHa)t-15/48
Em que s, t, R3 e R4 são os definidos anteriormente na fórmula (I).
Outro grupo de compostos da fórmula (I), de preferência, é composto por: • compostos em que: X representa 0; A representa -CR3R4-°r-CH2~CR3F?4- em que 0 grup0 metileno não substituído está ligado a X;
Ri e r2 independentemente representam alquilo^* alquenilo (Cj-Cis) ; ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo (C1-C5) , alcoxi(C1-C5) , um átomo de halogénio ou -CF3; R3 toma qualquer um dos significados dados anteriormente para Rj. e R2, com excepção de Z; R é seleccionado de alquilo (C1-C9) ; alcoxi (C1-C5) ; fenilo ou fenilocarbonilo opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, alquilo (C1-C5) , alcoxi (Ci-C5) , -CF3 ou -0CF3; um átomo de halogénio; -CF3 e 0CF3; Z representa o radical:
em que n representa 1; R' representa alquilo (C1-C5) . A preferência vai, de entre estes compostos, para aqueles em que: 16/48 X representa Ο; A representa -CR3R4-; Z representa
Ou em alternativa aqueles em que: X representa O; A representa -CH2-CR3R4- em que o grupo de metileno não substituído está ligado a X;
Ri e R2 independentemente representam Z, um átomo de hidrogénio ou alquilo(C1-C5) ; de preferência, Ri representa Z; R3 e R4 independentemente tomam qualquer um dos significados dados anteriormente para Ri e R2 com a excepção de Z;
De preferência, R3 e R4 independentemente representam um grupo alquilo (C1-C5) , de maior preferência, um grupo metilo, etilo, isopropilo, propilo e de maior preferência ainda, um metilo. Z representa
R' representa alquilo (C1-C5) , eminentemente metilo ou fenilo, de preferência metilo.
Os significados preferidos de Y são:
- OH - Aicoxi (C1-C5) ; e - NRcRd em que Rc e Rd são definidos anteriormente para a fórmula (I). 17/48 -OH ou alcoxi- ÍC1-C5) ,
De muita preferência, Y represern- -j-opiloxi e de maior eminentemente metoxi, etoxi, is ^ preferência, etoxi.
De preferência, eminentemente um preferência, metoxi. R representa U* metoxi, etoxi' alcoxi (C1-C5) , isopropiloxi, de f-gnha o valor 0,1 ou 2. Do mesmo modo, é preferível que P " o de maior preferência, De preferência, p representa 1 ou *-· 1. , ^ ·,lm0nfe preferido é composto
Um grupo de compostos especiaimeriL^ r pelos compostos em que; [X representa O; A representa -CH2-CR3R4- em que o grupo metileno não substituído está ligado a X;
Ri é Z e R2 é H; R3 e R4 independentemente representa um grupo alquilo ÍCi-Cs) ; R é um alcoxi (C1-C5) ; Z representa
em que R' representa um metilo ou fenilo; e y representa um alcoxi (C1-C5) ] .
De acordo com uma realização particularmente vantajosa da invenção, os compostos dos grupos que são preferidos, definidos anteriormente, são tais que p e Y tomam um destes significados. 18/48
Deve mencionar-se, como exemplo de compostos preferidos, os seguintes compostos: - (2E, 4E) -5- (2-pentilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl) - 3-metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - {2Z, 4E) -5- (2-pentilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3-metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (2, 2- dimetilo- 6- metoxi- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta-2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2,2- dimetilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2Z, 4E) -5- (2, 2- dimetilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)-3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- [2- (não-6- enilo)- 2H- 1- benzopirano- 3- yi )- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (4- fenilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yD- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4 E) -5- (6- nonilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yD- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (6- fenilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2- nonilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (4- metilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yD- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2Z, 4E) -5- (2H- 1- benzopirano- - 3- yl)- 3- meti1penta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2- undecanilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metílpenta- 2, 4- ácido dienoico } - (2E, 4E) -5- (2- fenilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yD- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; 19/48 - (2Ε, 4Ε) -5- (5- meti..lo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 4- yl)- 3- metiipenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- dienoico; 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido (2E, 4E) -5- (2,3- dihidrobenzoxepina- 4- yl}— 3- metiipenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- fenilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2Z, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- dienoico; 5- yl)- 3- fenilpenta- 2, 4- ácido (2Z, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- dienoíco; 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7,8 - dimetoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- dienoico; 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5-yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 2, 3- dihidro- 7- (para- clorobenzoil) benzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- clero- 2, 3- dihidrobenzoxepina- dienoico; 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- /',8- dicloro- 2, 3- dihidrobenzoxepina- díenoico; 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- bromo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- dienoico; 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido 20/48 - (2E, 4E) -5- (3, 3- dimetilo- 7- fluor- 8- cloro- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- fluor- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3 ,3- dimetilo- 7- trifluormetílo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- fenilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3,7- trimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina 5- yl) - 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5 yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (9- metoxi- 3,3- dimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; e seus ésteres farmacologicamente aceites, tais como os seus ésteres de etiio. 0 composto mais preferido a ser administrado nos métodos de acordo com a invenção e a ser usado na preparação dos medicamentos de acordo com a invenção, e a serem inseridos como principio activo nos novos medicamentos é ο (2E, 4E) — 5- (9- metoxi- 3,3- dimetilo- 2,3- dihidrobenzoxepina- 5-yl) - 3- metilpenta- 2,4- ácido dienoico (composto A), ou seus ésteres ou sais farmacologicamente aceites, de entre os quais o seu éster de etilo. 21/48
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através do uso de um dos processos descritos na EP- A- 1,140, 893 ou US- B-6,596,758. A invenção refere-se, adicionalmente, a composições farmacológicas que consistem numa quantidade farmacologicamente eficaz de acordo com a invenção de um composto da fórmula (I) tal como está definido anteriormente através de um ou mais meios farmacologicamente aceites.
Estas composições podem ser administradas oralmente na forma de grânulos de libertação imediata ou controlada, cápsulas de gelatina dura ou comprimidos, intravenosamente na forma de uma solução injectável, creme ou gel.
Prepara-se uma composição sólida para a administração oral adicionando-se um carregador e, caso seja apropriado, um aglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corante ou um intensificador de sabor para o principio activo e dando à mistura a forma de comprimido, comprimido revestido, grânulo, pó ou cápsula.
Exemplos de aglutinantes incluem lactose, fécula de milho, sacarose, glucose, sorbítol, celulose cristalina e diõxido de silicone, e exemplos de carregadores incluem poli(álcool de vinil), poli(éter de vinil), etilcelulose, metilcelulose, acácia, tragacanto de goma, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, citrato de cálcio, dextrina e pectina. Exemplos de lubrificantes englobam estearato de magnésio, talco, glicol de polietíleno, sílica e óleos de vegetais endurecidos. O corante pode ser qualquer um dos autorizados para uso em medicamentos. Exemplos de intensificadores de sabor 22/48 englobam pó de coca, menta na forma de ervas, pó aromático, borneol e canela em pó. E claro que o comprimido ou o grânulo pode ser revestido de açúcar, gelatina ou outros similares.
Prepara-se uma forma injectável que engloba o composto da presente invenção como princípio activo, caso seja apropriado, misturando o referido composto com um regulador do pH, um buffer, um agente de suspensão, um agente solubilizante, um estabilizador, um agente de tonicidade e/ou um conservante e convertendo a mistura numa forma de ínjecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular, de acordo com um processo convencional. Caso seja apropriado, a forma injectável obtida pode ser liofilizada através de um processo convencional.
Exemplos de agentes de suspensão englobam metilcelulose, polisorbato 80, hidroxietilo-celulose, acacia, pó de tragacanto de goma, carboxlmetilceluiose de sódio e monolaurato de sorbitan polietoxilado.
Exemplos de agentes de solubilização englobam óleo de pele de castor solidificado com polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamide, monolaurato de sorbitan polietoxilado e o éster de etilo de óleo do ácido gordo da pele de castor.
Adicionalmente, o estabilizante engloba sulfito de sódio, metasulfito de sódio e éter, enquanto que o conservante engloba p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbxco, cresol e clorocresol. 0 Quadro 1 fornece exemplos de compostos úteis na presente invenção. 23/48
QUADRO
Exemplo Fórmula química Dados físico-químicos de caracterização 3a 1 0 M.p. * ii o-n rc 3b 1 0 M.p. = 226-228'C Ή NMR (eB-PMSO, 300 MHz) 8 (ppm): 2,4 (3H, s), 5,2 (2H, s), 8.0 (1H, a), β.β (1H, d, J = 16 Hz), 7,1-6-.8 (4H, m), 7.3-7.2 |2H, m) 1H ΜΛΗ 1'CDC Λ, 30C VI bv) ο ·ρπ"ΐ; 1,5? ;31 t, _ - / * H?’„ - /4 '54 s:. ;*,SS :3· L a _ 11 Hz: 4 4· OH ^ /1 Hz; i> da :* H s; desde 6 66 4® , OEt V*» ti—' * 4b I ΟΝ ^v^n*0'^n* M.p-= 184-166'C 1H NMR (CDCl34 800 MHz) 0 (ppm); 1.30 (6H, 8), 2.5 Í3H. s), 6 03 (1H, s), 6,68-7,26 (7H, m). Sa O^OEt Ή NMR (CDC%, 300 MHz) 6 (ppm): 1,4*1 (3H, t, J = 7.14 Hz). 1,68{6H, s),2.16(3H, d, J = 1.2 HZ), 4.3 (2H, q. J = 7,13 Hz), 8.82 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 16.35 Hz), desâ79 /.24 (SH, m), 6.3 f1H, d. J = 16.2 Hz). Sb CrOH M,p. = 176'C 1H NMR (CDCtj, 300 MHz) 8 (ppm): 1.81 (6H, 8) 2.35 (3H, s),6{1H, s), 6.77 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.93 {1H, S), desd|..02 a7.4 (4H, m) 8.37 (1H, d, J = 16.2 Hz). 24/48
Exemplo Fórmula química Dados físico-químicos de caracterização ia ° n-CsH„ 1B NMR (CDCí3, 300 MHz) δ (ppm}: 0.8 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-2.3 {1SH, m), 2.3 (3H, s), 4.1 (2H, q, J = 7 Hz), 5.0 {1H, d, J = 14 Hz), <2H, m), 5.8 (1H, s), 6.1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,4 (1H, s), 6.5 (1H, d, J = 18 Hz), (4H, m). 6b Ι^^^γ-^kAoH n-CsH„ M.p. = 120-122*C ’H NMR (COCIg, 300 MHz) δ (ppm): 0 J (3H, t, J = 6,5 Hz), 2.3-0.8 {! 2H, m), 2.3 (3H. s), 5.1 (1H, d, J = 10 Hz), (2H, m), 5.8 (1H, s), 6.2 (1H, d, J = 16 Hz), 6.5 (1H, s), 6.6 (1H. d,J = 16 Hz), (4H, m). 7a 0j^y^kAOE, 1H NMR (CDCi3, 300 MHz) δ (ppm); 1,2 (3H, m). 2 <3H, s), from 4,04 (2H, mi, 5 (2H, s), 6.7(1 H, s), 6.1 (1H, ú, J = 18.3 Hz), 8.47 ta 7.39 (10H, m). desde 7b 3a Ph . O M.p. = 258-28TC 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): l .73 (3H, s). 3.125 (1H, TFA excharwjeabte). 4.89 (2H, s), 5.87 (lH,s) 6.26 to 6.49 pH, m), from 6.63 to 6.73 (2H, m)rdesdl-97to7. m% a 7-25to 7.31 (3H, m). 1H N\1R (CDC3, 300 Ml ·:) o (sprr): C.6 1.5 *22-1, ”i). 2 S ;3H, sV 4.1 i2K-a. J 7 izg,;?i·,si.5.Pj· j.e;<a.·;··ι α.iesc i.si. 66(--1 a.,. = - 6 1-7),. 6.7-7 C <i|-, ·": 8b M.p. = 181-164‘C ’H NMR (CDCI3, mú MHz) δ (ppm): 0.5-1.6 (19H, m), 2.3 (3H, s), 4.9 (2H, s), 5.9 (1H, s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), β.6 (1H, s), 6.7-β.β (2H, m), 7.1-6.8 (2H, m). 3a 1H NMR (CDCi3, 300 MHz) S {ppm}: 0.8 (3H, m), 2.3 (3H, s), 4.1 (2H, m). 5.0 (2H, s), 5.8 (1H, s), 6.1 (1H, á, J = 16 Hz), 6.5-6.7 (2H, m), 6.8-6.9 (1H, m), /.1-7.5 (7H, m> 3i> 1H NMR (cB-DMSO. 300 MHz} δ (ppm): 2.1 (3H, s), 4.9 (2H. s), 5.8 (1H, s) 6.34 (1H, d, J - 1β Hz), β.β-β.β (3H, m), 7.5-7.2 (7H. m). 25/48
Exemplo Fórmula química | Dados físico-químicos de caracterização 1 10a 1H NMR (CDCl δ (ppm)i 0,8 (3l· s), 4,1 (2H, q, J s), 6.1 (1H, d. J Hz), 6.8-7.2 (47 300 MHz) 1t, J = 7 Hz), 1.2-1.7 (19H, m), 2.3 (3H, = 7 Hz), 5.0 (1H, d, J= 10 Hz), 5,8(1 H, = 16 Hz), 6.4 (IH, S), 8.6 (1ri, d, 3 = 16 1, m). 106 0 f»-CsH1s Mo - 104-103 3 ’h NMR iCDCs, 50C Mh/i δ l.Dfi~;: 0.8 (3 -. ir), 116 1, 5.0 (11·, z, 1?;. 5 ? ;'K SI 6.2 ri, j J 18hz). 6.Ò i s) 6.8.1-a. J - *6 hz;. 6.9 3.Θ :2-. "ii, 7/ 7.Z i2-, rr; 11a 1H NMR (CDC!3, 300 MHz) δ (ppm): 1.2 (3H. t, 3 = 7 Hz), 2.0 (3H, s), 2.3 (3H, 8). 4.1 (2H, q, J = 7 Hz), 4.8 |2H, s), 5.8 (1H, s), β.1 <1H, d, J = 18 Hz). (5H, mi 1*0 M,p. = 216-218'C 1H NMR (CDCl,. 300 MHz) 5 (ppm): 2.15 (3H, s). 2.3 (3H, s), 4.8 (2H, s), 5.8 (1H, S), 8,2 (1H,d, J = 16 Hz), 6.9-6.8 (2H, m), /,3-7.0 (3H. m). 12a Ή NMR (CDCl,, 300 MHz) 8 (ppm): 1.2(3H, t, J = 7 Hz), 2.0 (3H, s), 4.1 (2H, q,J = 7 Hz), 5.0 <2H, s), 6.7 (1H. s) 0H, s), 6.5 (1H, s), 6.6 í 1H, d, Hz). 6.7-7.2 (4H, m), 7.7 (1H, d, 3= 16 Hz). 1215 O^OH M.p. = 224-226 1H NMR (eB-DI 8 (ppm); 2.1 (3h m). 7.2-7.18 <21 Ό ASO. 300 MHz) , s), 5.0 (2H, s), 5.8 (1H, s), 7.0-6.8 (4H, -t, m), 71 (1H, d, J = 16 Hz). 13a I 0 ^ 0 «~Ci,Ha 0· NUM tcnc;i, SOC \11 ?) ftips*·;: 0.8 (3-. t. . - / -j), ‘ ,2-1 8 (23K r; 2 3 :3H, s’< 4.) ;2i,-;.--7hzl5.C:H α J- lOhzi 5.5 H-t, s) 6.1 Γ ·), :j J = 13 hz), 6 4 " · I s), 6 6 Ί , o. J = '6 hz,. fc'.3-/r '4- — 26/48
Exemplo Fórmula química Dados físico-químicos de caracterização 13b | 0 Ms -10-17 C Ί · (VVin (CDO j, 30C Ml -2) ú(pc"i) 0.8(377. _ 6.5 ΗΛ ’.ô-l.2:20Krr).2.3.37 si 51(7,1 J= Hl·?), 5.8 7 7 fi), fi.? 7 a. J= '6 hz;. èSri st 6,6 7 7. d _ "67ζ;,δ8(2Η rr). /.C tlE d. J = ê 7/;, 7.1 ilH, L J=3-u). 14a I o Ί * tvin tCDC ;i. 30C \1t ?) ά ’ 2 :3-, t.„ ? ~á 2.2 i.3K s'„ 4 ’ i2K q -7 ri.Sfií’ ip, 60 ílk ri, ..=6-Ir. 67 >'Ks;6.7 ΠΚ d. J 8 7z;. 8.3 (H, si.S.õ ! (97, rr; 14b I 0 Ss^NrsPh M.p. = 200-202*0 JH NMR (di-DMSO, 300 MHz) 6 (ppm): 2.2 (3H, s>, 5,8 (1H» s), 6.38 (1H, s), 6.4 (1H, d, 3= 16 Hz). 6.8 (1H, d, J = 8 Hz). 7.4-6.9 (I0H, m)
Outros exemplos de compostos são apresentados no Quadro 2. QUADRO 2
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Exemplo Fórmula química
Dados físico-químicos de caracterização 24a
1H NMR {CDCtj, 300 MH?) í {ppm): 7.18-7*03 (2H, m), 6.89 (1H, d, J » 8,5 Hz), 6.64 (1H, d, 3 = 15,4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.93 (1H, s), 5.78 (ÍH, s).4.16-4.08 {2H, m), 3.80 {2H, s), 2.31 (3H, sj, 1.25-1.18 (3H, m). 1.O0(6H, s) 24b
M.p. = 177-173*0 25
OH M.p. = 180’C 1H -NMR |CDCI3, 300 MHz) do éster etilo correspondente β (ppm): 7.25 Í1H, s), 7 <1H, s), 6.6 (1H, d), β.3 (1H, d), 5.0 (1H, s), 5.8 (1H, s). 4,15 (2Hrm), 3.8 (2H, si, 2.3 (3H, S). 1.2 (3H, t), 1.1 (6H, s). 26a
Ή nm-: :cnr.... sor m-i?í òipr.m) ? ??. R f,‘ i3-, *n';, 6 71 1K n .! = '5 4 -)?), 6 ?.i i.lt·, d = *34 1-7), 5.3? ;·! s), d./S"I fí, 4.1C í?l· rr;, 3.8 :2H s), 2 31 :3K sí, *.2' i3K ~it 176 :6K si 30/48 26b
27
Μ,ρ, = ®TC Ή NMR (CDCIg, 300 MHz) δ Cppm) éster etilo correspondente ·' 7 (2H, m), 6.6 11H, d, J = d, J = 15,45 Hz), 6,3 0 N, d. J = d, j = 15.42 Hz) 6 (1H, S), 8), 8), 5.8 (1H, S), 4.1 (2H, m), 3,8 ffij, 3.8 <2H, 8). 2.3 (3H. s), 1.1 S), 1.1 (6H, s)
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ζ OEt
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A invenção será agora descrita com referência ao composto A.
Exemplo Experimental i
Efeito hipouricémico do composto A em voluntários saudáveis do sexo masculino.
Quarenta e oito voluntários saudáveis do sexo masculino receberam oralmente o DME ou um placebo como única administração de manhã. Foram administradas seis doses de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg e 1200 mg uma vez por 43/48 dia. F,rrt cada grupo de dose, seis sujeitos receberam o composto A e dois sujeitos receberam um placebo. Foram avaliadas as concentrações de ácido úrico no plasma em todos os grupos de doses.
Em todos os sujeitos que receberam o composto A, foi observada uma diminuição na concentração do ácido úrico no plasma após 24 horas em todos os grupos de dose. A descida da concentração do ácido úrico no plasma foi de cerca de 45% para a dose testada mais baixa (50 mg) e o efeito máximo foi observado a partir da dose de 800 mg (80%). Não foi observada nenhuma alteração no placebo.
Imagem 1: Concentração prejudicial de ácido úrico no plasma em cada grupo de dose antes da torna do medicamento e 24 horas após (dose única) nos sujeitos que receberam o composto A.
Exemplo Experimental 2
Dezasseis voluntários do século masculino receberam oralmente DME ou um placebo como única administração de manhã (Dia 1) seguido de três dias mais tarde por administração repetida durante 7 dias ( Dia 4 a Dia 10); Foram administrados 100 mg e 200 mg uma vez por dia. Em cada grupo de dose, 6 sujeitos receberam o composto A e dois sujeitos receberam um placebo. Não se verificou qualquer alteração com o placebo.
Imagem 2: Concentração prejudicial de ácido úrico no plasma por dose de grupo como função de tempo e dose de medicamento nos sujeitos que receberam a administração do composto A. 44/48
REFERÊNCIAS
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Nefrite intersticial aguda. 1661-1665
Nefrite intersticial crónica, nefropatia do ácido úrico, 1669 - 34. Nefropatia tóxica. Cronin R., Henrich W. L., nefrotoxicidade da lisis das células dos tumores 1692 - 40. Nefrolitiase. Asplin J. R., Favus M. J., Coe F. L. Hiperuricosuria 1912-1915 Pedras do ácido úrico. 1922-1924 fl Renal Patfiology wíth Clinicai and FunctbnalCorretations» 2a edição por Tisher C. C., Brenner B. J. B. Lippincott company - 45. Nefropatia do ácido úrico e do urato, Cistinose e
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Parte 10: Distúrbios do rim e Trato Urinário - 270: Falha renal aguda. Brady H. R-. Brenner B. M. 1504- 1513 - 271: Falha renal crónica. Lazarus J. M., Brenner B. M. 1504-1513 - 276: doenças tubulointersticiais do rim. Brenner B. M.,
Levy E.f Hostetter T. H. 1553-1556
Parte 13 : Endocrinologia e metabolismo - Secção 2 : Distúrbios do Metabolismo intermédio 344 :
Gota e outros distúrbios do metabolismo purino. Wortmann R. L. 2158-2166
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Secção iV, Autacóides; Tratamento de Inflamações com medicamentos - 27. Analgésicos-antipiréticos e agentes anti inflamatórios e medicamentos utilizados no tratamento da gota. Insel P. A.
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Lisboa, 48/48

Claims (26)

  1. Reivindicações i. A utilização de um derivado do ácido pentadieno da fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de hiperuricernia e/ou vários distúrbios e doenças associados, e /ou para reduzir o nível do ácido úrico soro de uma pessoa.
    em que: X representa 0 ou S; A representa o radical divalente - (CH2) S-C0- (CH2) t~ ou o radical divalente - (CH2) S-CR3R4-(CH2) t- em que os radicais s = t = 0 ou então um de s e t tem o valor 0 e o outro tem o valor 1; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C5) ; Ri e R2 independentemente representam a cadeia Z definida a seguir; um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo (Ci-Cis); um grupo alquenilo (C2-Ci8); um grupo alquinilo (C2-Ci8); um grupo arilo (C6-Cio) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por ura grupo alquilo (Ct-Cs) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; ou um grupo mono ou bicíclico heteroarilo (C4-C12) compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S que é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo (Ci-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; 1/12 Rs e R4 índependentemente toma qualquer um dos significados dados anteriormente a Ri e R2 à excepção da cadeia Z; ou então R3 e R4 juntos formam uma cadeia alquilena (C2-C6) opcionalmente substituída por um átomo de halogénio ou por um alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; R é seleccionado a partir de um átomo de halogénio; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo carboxi; um grupo aicoxicarbonil (CR-Cis) opcionalmente halogenado; um grupo Ra-CO-NH- ou RaRbN-CO [em que Ra e Rb independentemente representam um alquilo (Ci~C18) opcionalmente halogenado; Um átomo de hidrogénio; erilo (C6-Cig) ou arilo (Cg-Cio) alquilo ÍCi-C5) (onde as partes de arilo são opcionalmente substituídas por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo [sic] alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado, por um grupo [sic] alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado]; um grupo alquilo (Cq-Cis) opcionalmente halogenado; alcoxi (Ci-Cis) opcionalmente halogenado; e arilo (C6-Cio), arilo (C6--Cio) alquilo (C1-C5) , ariloxi (C6-Ci0) , cicloalquilo (C3-C12) , Cicloalquenilo (C3-C3.2) , cicloalquiloxi (C3-C12) ou cicloalqueniloxi (C3-Ci2) em que as partes de arilo, cicloalquilo e cicloalquenilo são opcionalmente substituídas por um átomo de halogénio, por alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; -OH; P representa 0, 1, 2, 3 ou 4; Z representa o radical: 2/12
    em que n é 1 ou 2; Os grupos R' índependentemente representam um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado substituído por um átomo de hidrogénio, por um grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um alcoxi ÍC1-C5) opcionalmente halogenado; ou um grupo heteroarilc (C4-C12} mono ou bicíclico compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, N e S que é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado ou por um grupo alcoxi(C1-C5) opcionalmente halogenado; Y representa -OH; alcoxi (C1-C5) ; ou o grupo -NRcRd (em que Rc e Rd independentemente representam um átomo de hidrogénio; alquilo(C1-C5) ; cicloalquílo (C3-C8) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por alquilo (C1-C5) ou por alcoxi (C1-C5) opcionalmente halogenado; ariio(Cg-Cio) opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, por alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado ou por alcoxi(C1-C5) opcionalmente halogenado; Ou Y representa ácido glicémico HO
    HO OH Sendo claro que apenas um de Rx e R2 representa a cadeia Z; E os seus sais, farmacologicamente aceites, com ácidos ou bases, ou ésteres. 3/12
  2. 2. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada de tal modo que A representa o radical divalente - (CH2) s-CR3R4~ (CH2) t- em que s, t, R3 e R4 estão definidos na Reivindicação 1.
  3. 3. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada de tal modo que: X representa 0; A representa -CR3R4- ou -CH2-CR3R4- em que o grupo metileno não substituído está ligado a X; Ri e R2 independentemente representam Z; H; alquilo(Ci~ C15) ; alquenilo (C2-C15) ; ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , um átomo de halogénio ou ~CP3; R3 e R4 independentemente toma qualquer um dos significados dados anteriormente para Ri e R2 à excepção de Z; R é seleccionado a partir de alquilo(C1-C9) ; alcoxi(Ci-C5) ; fenilo ou fenílocarbonilo opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, alquilo(C1-C5), alcoxi (C1-C5) , -CF3 ou OCF3; um átomo de halogénio; -CF3 e -0CF3; Z representa o radical:
    Em que n representa 1; e R' representa alquilo ÍC1-C5) ou arilo (Cg-Cio) . 4/12
  4. 4. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que: X representa 0; A representa -CH2-CR3R4- em que o grupo metileno não substituído está ligado a X; Ri e R2 independentemente representam Z, um átomo de hidrogénio ou alquilo{C1-C5) ; R3 e R4 independentemente tomam os significados anteriormente dados a Rx e R2 à excepção de Z; Z representa
    e R' representa metilo ou fenilo.
  5. 5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ri representa Z.
  6. 6. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R2 representa um átomo de hidrogénio.
  7. 7. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Y é um alcoxi {C1-C5) .
  8. 8. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que: Y representa -OH; (alcoxi (C1-C5) ; ou -NRcRd em que Rc e Rd estão definidos na reivindicação 1. 5/12 9. uma das A utilização de acordo com qualquer reivindicações 1 a 8, em que R' é metilo.
  9. 10. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R é alcoxí ÍCR-Cs) .
  10. 11. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que p representa 0, 1 ou 2.
  11. 12. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que: [X representa O; A representa -CH2-CR3R4- em que o grupo meti leno não substituído está ligado a X; Ri é Z e R2 é H; R3 e R4 independentemente representam um grupo alcoxi (C1-C5) ; R é um alcoxi (C1-C5) ; Z representa
    Em que R' representa um metilo ou fenílo; e y representa um alcoxi (C1-C5) .
  12. 13. A utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o referido derivado é seleccionado a partir do grupo que consiste em - (2E, 4E) -5- (2-pentilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2Z, 4E) -5- {2-pentilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl) - 3-metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; 6/12 (2Ε, 4Ε) -5- (2, 2- dimetilo- 6- metoxi- 2H- 1- benzopírano- 3- yl)- 3- metiIpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2,2- dimetilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)-3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2Z, 4E) -5- (2, 2- dimetilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)-3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- [2- (não-6- enilo)- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (4- fenílo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3-metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (6- nonílo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3-metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (6- fenilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2- nonilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (4- metílo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl) - 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2Z, 4E) -5- (2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2- undecanilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)-3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (2- fenilo- 2H- 1- benzopirano- 3- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (5- metiio- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 4- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (2,3- dihidrobenzoxepina- 4- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; 7/12 (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxí- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl) - 3- fenilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2Z, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- xrl \ 3- fenilpenta- 2, 4- ácido dienoico; {2 Z, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl) 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- {3,3- dimetilo- 7,8 - dímetoxi- 2, 3-dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5-yi)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 2, 3- dihidro- 7- (para- clorobenzoii) benzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- cloro- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl}- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7,8- dicloro- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl) - 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4 E) -5- (3,3- dimetilo- 7- bromo- 2, 3- díhidrobenzoxepina- 5- yl) - 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- fluor- 8- cloro- 2, 3- dihidrobenzoxepína- 5- yl}- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4 E) -5- (3,3- dimetilo- 7- fluor- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; 8/12 - (2Ε, 4Ε) -5- (3,3- dímetilo- 7- trif luormet ilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl) - 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 7- fenilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - |2E, 4E) -5- (3,3,7- trimetílo- 2, 3- dihidrobenzoxepina-5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; - (2E, 4E) -5- (3,3- dimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5-yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; (2E, 4E) -5- (9- metoxi- 3,3- dimetilo- 2, 3- dihidrobenzoxepina- 5- yl)- 3- metilpenta- 2, 4- ácido dienoico; E os seus ésteres farmacologicamente aceites.
  13. 14. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que as doenças associadas com a hiperuricemia a serem tratadas compreendem uma ou várias das seguintes: gota, artrite inflamatória aguda, depósito de tofo de cristais do urato nas articulações, artrite crónica, depósito de cristais do urato na parencima renal, urolitíase e doenças renais relacionadas também designada por nefropatia gotosa.
  14. 15. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a hiperuricemia a ser tratada compreende hiperuricemia primária e secundária, tais como medicamentos relacionados com a hiperuricemia ípor exemplo, diuréticos, imunosupressivos de agentes citotóxxcos), ou hiperuricernias relacionadas com diversas condições médicas (por exemplo, nefropatias, distúrbios mieioprolifera-tivos, condições associadas à resistência à insulina e transplantes). 9/12
  15. 16. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para preparar medicamentos para pessoas com níveis de ácido úrico de soro igual ou superior a 7 mg/dL (420% m/L), antes do tratamento.
  16. 17. A utilização de acordo com a reivindicação 16, em que as condições a serem tratadas são a gota ou qualquer outra condição causada pelos níveis elevados de ácido úrico nas articulações ou rins ou um nível de soro superior a 9 mg/dL (530μ mol/L).
  17. 18. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para preparar um medicamento apropriado para administrar o derivado do ácido 2,4- pentadieno da fórmula (D pela via oral • 19. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para administrar a quantidade eficaz do derivado do ácido 2,4 - pentadieno da fórmula (I) pela via orai. 20. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 em que a quantidade do referido derivado do ácido pentadieno é substancialmente inferior à quantidade necessária para o derivado relevante tal como é usado no tratamento da dislipidemia, aterosclerose e diabetes.
  18. 21. A utilização de acordo com a reivindicação 20 em que a referida quantidade é pelo menos 50% inferior.
  19. 22. A utilização de acordo com a reivindicação 21 em que a referida quantidade é pelo menos 90% inferior. 10/12
  20. 23. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 em que a quantidade do referido derivado do ácido pentadieno vai desde 0.15 a 4 mg/Kg do peso corporal.
  21. 24. A utilização de acordo com a reivindicação 23 em que a referida quantidade vai desde 0.3 a 1.0 mg/Kg do peso corporal.
  22. 25. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 em que o referido derivado é (2E, 4E)-5-(3,3-dimetilo- 7- metoxi- 2,3- dihidrobenzo- xepia-5- yl)-3- metilpenta- 2,4- ácido dienoico, ou os seus sais ou ésteres farmacologicamente aceites, de entre os quais o seu éster etilo.
  23. 26. Novas composições médicas para o tratamento de hiperuricemias e/ou de doenças associadas mencionadas anteriormente ou distúrbios e/ou para reduzir os niveis de ácido úrico de soro que compreendem, através de um método aceitável para uma pessoa, uma quantidade eficaz de pelo menos um derivado do ácido 2,4- pentadieno tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, em que a quantidade eficaz numa dose para a administração por um dia para um adulto vai desde 0.15 a 4 mg/Kg do corpo humano.
  24. 27. Composições médicas de acordo com a reivindicação 26 em que a referida quantidade vai desde 0.3 a 1.0 mg/Kg do corpo humano.
  25. 28. Composições médicas de acordo com a reivindicação 26 ou 27 formulada para administração oral. 11/12
  26. 29. Um medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 28 em que o referido derivado é {2E, 4E) - 5- (3,3- dimetilo- 7- metoxi- 2,3- dihidrobenzo-xepina- 5- yl)~ 3- metiipenta- 2,4- ácido dienoico ou os seus sais ou ésteres farmacologicamente aceites, de entre os quais o seu éster etilo. Lisboa, 12/12
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