PT1534990E - Sistemas automatizados de distribuição de gases hiperpolarizados, sensível a uma pressão dinâmica, métodos associados e produtos de programas de computadores - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "SISTEMAS AUTOMATIZADOS DE DISTRIBUIÇÃO DE GASES HlPERPOLARIZADOS SENSÍVEIS A UMA PRESSÃO DINÂMICA, MÉTODOS ASSOCIADOS E PRODUTOS DE PROGRAMAS DE COMPUTADORES"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um equipamento utilizado na distribuição de gases hiperpolarizados. A invenção é particularmente adequada para distribuir quantidades calibradas de gases hiperpolarizados para aplicações de Imagens de Ressonância Magnética (MRI) ou espectroscopia RMN.
Antecedentes da Invenção
Verificou-se que os gases nobres inertes polarizados podem produzir imagens de MRI melhoradas de certas áreas e regiões do corpo, que até aqui tinham produzido imagens menos satisfatórias nesta modalidade. Verificou-se que o hélio-3 ("3He") e o xenon-129 ("129Xe") polarizados são particularmente adequados para este propósito. Infelizmente, como será discutido mais à frente, o estado polarizado dos gases é sensível a manuseamento e a condições ambientais e pode, indesejavelmente, decair do estado polarizado de um modo relativamente rápido.
Hiperpolarizadores são utilizados para produzir e acumular gases nobres polarizados. Os hiperpolarizadores aumentam artificialmente a polarização de certos núcleos de gases nobres 1 (tais como 129Xe ou JHe) relativamente aos niveis de equilíbrio ou naturais, i. e., a polarização Boltzmann. Tal aumento é desejável porque realça e aumenta a intensidade do sinal da MRI, permitindo que os médicos obtenham sinais e imagens melhores da substância no corpo. Ver Patentes U.S. N° 5545396; 5642625; 5809801; 6079213 e 6295834.
De maneira a produzir o gás hiperpolarizado, o gás nobre pode ser misturado com vapores metálicos alcalinos bombeados opticamente, tais como rubídio ("Rb"). Estes vapores metálicos bombeados opticamente colidem com os núcleos do gás nobre e hiperpolarizam o gás nobre através de um fenómeno conhecido como "troca de spin." O "bombeamento óptico" do vapor metálico alcalino é produzido pela irradiação do vapor metálico-alcalino com uma luz polarizada circularmente no comprimento de onda da primeira ressonância principal para o metal alcalino (e. g., 795 nm para Rb). Como é geralmente exposto, os átomos que se encontram no estado fundamental ficam excitados, e então, seguidamente, decaem novamente para o estado fundamental. Sob um campo magnético modesto (cerca de 10 Gauss ou 10-3Tesla) , o ciclo dos átomos entre os estados fundamental e excitado pode atingir quase 100% da polarização dos átomos em poucos micro-segundos. Esta polarização é, geralmente suportada pelas características dos electrões de valência celibatários do metal alcalino. Na presença de gases nobres de spin nuclear não-nulo, os átomos de vapor metal-alcalino podem colidir com os átomos do gás nobre de uma maneira em que a polarização dos electrões de valência é transferida para o núcleo do gás nobre através de uma "troca de spin" por salto de spin mútuo. O metal alcalino é removido do gás hiperpolarizado antes da introdução num doente para formar uma composição não-tóxica e/ou 2 estéril. Também podem ser empregues outras técnicas de polarização que não utilizem a troca de spin de metais alcalinos como é do conhecimento dos especialistas na técnica.
Infelizmente, o estado hiperpolarizado do gás pode deteriorar-se ou decair de um modo relativamente rápido e, por isso, deve ser manuseado, recolhido, transportado e armazenado cuidadosamente. A constante de desintegração "Ti" associada com o tempo de relaxação longitudinal do gás hiperpolarizado é frequentemente, utilizada para descrever o intervalo de tempo que uma amostra de gás demora a despolarizar-se numa dada situação. 0 manuseamento do gás hiperpolarizado é critico por causa da sensibilidade do estado hiperpolarizado aos factores ambientais e de manuseamento e à tendência para o decaimento indesejável do gás do seu estado hiperpolarizado antes da utilização final planeada, i. e., administração ao doente para imagiologia. Processar, transportar e armazenar os gases hiperpolarizados - bem como fornecer o gás ao doente ou ao utilizador final - pode expor os gases hiperpolarizados a vários mecanismos de relaxação tais como gradientes magnéticos, relaxação, induzida por contacto, impurezas paramagnéticas e similares. Por esta razão tem sido desejável distribuir e administrar gás hiperpolarizado numa sucessão rápida, como foi conseguido pelo sistema descrito no documento U.S. 6085743, considerado como a técnica anterior mais próxima. Neste sistema, 129Xe hiperpolarizado é recolhido e imediatamente administrado a um animal.
Na altura de dispensar a dose ou bolus do doente (ou outro ponto no ciclo de produção), a quantidade de gás distribuída, na realidade, ao recipiente ou saco doseador, a quantidade do gás tampão ou gás suplementar ou outro fluido desejado na formulação 3 do produto e gás hiperpolarizado do doente e o nível de polarização do próprio gás hiperpolarizado podem variar de dose para dose. Portanto, pode ser problemático, especialmente quando se mistura gás polarizado com um gás tampão, fornecer concentrações, quantidades ou misturas hiperpolarizadas ajustáveis ou misturas de gás numa pluralidade de doses que sejam possíveis de repetição e fiáveis. Além disso, pode ser desejável utilizar diferentes quantidades de gás, ou misturas de gás bem como contentores doseadores de diferentes tamanhos, de doente para doente.
Por exemplo, pode ser benéfico fornecer diferentes concentrações conhecidas de gases hiperpolarizados (25%, 50% e similares) dentro de um volume total relativamente constante de mistura de gás inalável, tal como um volume de 1 ou 1,5 litros (sendo o remanescente da mistura formado por gases tampão adequados). Noutras aplicações, pode ser desejável decidir a formulação apropriada in situ, com base na utilização e/ou nível de polarização pretendidos do gás hiperpolarizado ou fluido a distribuir.
Consequentemente, há uma necessidade de proporcionar sistemas de distribuição melhorados para fornecer concentrações e/ou dosagens de gás hiperpolarizado ajustáveis e/ou mais fidedignas.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona sistemas que podem, automática e dinamicamente, ajustar a quantidade e/ou formulação da mistura na distribuição in situ. 4
Os sistemas são configurados para capturar e libertar quantidades distintas, em série, de dois gases diferentes, tais como o gás polarizado e um gás tampão, e podem permitir entradas in situ (entrada de utilizador ou entradas calibradas) para proporcionar aliquotas ou atribuições de gás polarizado e/ou gás tampão ajustáveis, de modo a gerar uma ou várias formulações de produto dimensionadas para o doente, a partir de uma fonte de gás polarizado dimensionada para multi-bolus.
Os sistemas de distribuição de gás hiperpolarizado incluem: (a) um trajecto de escoamento de gás fechado tendo uma pluralidade de válvulas accionáveis individualmente e afastadas, posicionadas em comunicação fluida com o mesmo, localizadas ao longo do trajecto do escoamento de gás, em que o trajecto de escoamento de gás, posicionado de modo intermédio relativamente às válvulas afastadas, define, pelo menos, um espaço de armazenamento calibrado com um volume associado que pode ser isolado, selectivamente, do restante trajecto do escoamento de gás; (b) um sensor de pressão associado de um modo operacional com o trajecto de escoamento de gás; e (c) um módulo de controlo associado de modo operacional com a pluralidade de válvulas afastadas e o sensor de pressão, sendo o módulo de controlo configurado para comandar a sequência de abertura e fecho das válvulas, em que, em funcionamento, o módulo de controlo comanda uma pluralidade de ciclos de captura e libertação, sendo os ciclos executados sucessivamente para isolar, temporariamente uma quantidade predeterminada do trajecto de escoamento de gás, para capturar e, em seguida, libertar quantidades discretas de gás ai. 5 0 módulo de controlo fecha, sequencialmente, a válvula a jusante, abre a válvula a montante, e depois fecha a válvula a montante para fechar o espaço calibrado para capturar uma quantidade discreta de gás no espaço calibrado e, depois, o módulo de controlo abre seguidamente a válvula a montante enquanto a válvula a jusante está fechada, para libertar quantidades discretas de gás capturadas no espaço calibrado a fim de que a quantidade discreta de gás percorra uma direcção a montante do espaço de tamanho predeterminado. Durante o ciclo de distribuição, as válvulas poderão por curtos períodos de tempo pausar entre o fecho e a abertura (tal como menos de cerca de 250 ms). A invenção em si é direccionada para sistemas de produção de gases hiperpolarizados. Estes sistemas incluem: uma fonte (15) de gás hiperpolarizado compreendendo uma célula de bombagem óptica configurada para hiperpolarizar o gás através de troca de spin com um metal alcalino bombeado opticamente, tendo a célula de bombagem óptica um volume conhecido, em que, em operação, a célula de bombagem óptica tem uma pressão associada superior, aproximadamente, a 1 atm; um trajecto (10p) de escoamento de gás fechado, estendendo-se da fonte (15) de gás hiperpolarizado e uma porta de saída de distribuição, tendo o trajecto (10) de escoamento de gás, pelo menos, uma primeira (vl), segunda (V2), e terceira (V3) válvulas accionadas individualmente e afastadas, posicionadas dentro na comunicação fluída e localizadas ao longo do trajecto (lOp) do escoamento de gás, estando a primeira válvula (VI) localizada a montante da segunda válvula (V2) mais perto da fonte (15) de gás hiperpolarizado, em que o trajecto de escoamento(lOp) de gás localizado numa posição 6 intermédia entre a primeira, segunda e terceira válvulas afastadas define um primeiro espaço (20f) de armazenamento calibrado com um volume associado que pode ser fechado, selectivamente, do restante trajecto (lOp) de escoamento de gás, estando a porta de distribuição opostamente localizada à segunda válvula (V2) do primeiro espaço (20f) calibrado; uma quarta (V4) e quinta (V5) válvulas associadas de modo operacional com o trajecto (lOp) de escoamento de gás e localizadas ao longo trajecto de escoamento de gás em oposição à terceira válvula (V3) relativamente no primeiro espaço (2 0 f) calibrado, em que a parte do trajecto de escoamento de gás localizado no meio da primeira (VI), da segunda (V2), da quarta (V4) e da quinta (V5) válvulas define um segundo espaço (20c) calibrado; uma fonte (30) de gás tampão nobre, inerte, de tipo médico, não polarizado e pressurizado e localizado em oposição à quinta válvula (V5) relativamente no segundo espaço (20c) calibrado; um sensor (PGl) de pressão associado de modo operacional com o trajecto (lOp) de escoamento de gás; e um módulo (12) de controlo associado de modo operacional com as válvulas (VI, V2, V3, V4, V5) e o sensor (PGl) de pressão, estando o módulo (12) de controlo configurado para dirigir, automaticamente, a sequência de operações de abertura e fecho das válvulas para capturar uma quantidade discreta de gás hiperpolarizado ou de gás tampão, ou no primeiro (20f) ou segundo (20c) espaços calibrados e libertar a quantidade de gás hiperpolarizado ou gás tampão, ai capturada, através da porta de distribuição.
Em certas formas de realização, a leitura da pressão é obtida uma vez, no início do ciclo de distribuição. 7
Os sistemas de produção de gases hiperpolarizados podem também ser associados aos sistemas de distribuição de gases hiperpolarizados. Os sistemas incluem: (a) meios para evacuar e drenar contaminantes do trajecto de escoamento do gás; (b) meios para ajustar dinamicamente in situ as quantidades aliquotas de um gás tampão e gás hiperpolarizado desejados para produzir uma quantidade de bolus para doentes de uma formulação de um produto farmacêutico; (c) meios para automaticamente, em série, rápida e temporariamente, capturar e libertar quantidades discretas de gás tampão para distribuir uma quantidade cumulativa desejada de gás tampão desde o trajecto de escoamento do gás até uma saida de distribuição de gás; (d) meios para acumular as quantidades discretas capturadas e libertadas de gás tampão saindo da saida de distribuição; (e) meios para, temporariamente, rapidamente, e em série, capturar e libertar quantidades discretas de gás hiperpolarizado para distribuir uma quantidade cumulativa desejada de gás hiperpolarizado; e (f) meios para acumular as quantidades discretas capturadas e libertadas de gás hiperpolarizado saindo da saida de distribuição.
Os sistemas para distribuição de gás hiperpolarizado podem ser utilizados em métodos de distribuição de formulações de gás hiperpolarizado, incluindo: (a) proporcionar uma fonte de gás hiperpolarizado pressurizado; (b) dirigir o gás hiperpolarizado desde a fonte de gás hiperpolarizado para que este se dirija para jusante desde a fonte de gás hiperpolarizado num predeterminado trajecto de escoamento de gás fechado até uma porção intermédia do trajecto de escoamento de gás; (c) capturar e libertar quantidades discretas do gás hiperpolarizado fechando, temporariamente, selectivamente sucessivamente as porções afastadas da porção intermédia de um trajecto de escoamento de gás, de maneira a que a porção intermédia do trajecto de escoamento de gás seja isolada do restante trajecto de escoamento de gás e, depois, rapidamente, abrir a porção intermédia fechada do trajecto de escoamento de gás, tendo a porção intermédia um volume conhecido; e (d) controlar as quantidades discretas do gás capturado e libertado hiperpolarizado para que estas se dirijam para jusante da porção intermédia do trajecto de escoamento de gás, de forma a sair por uma porta de distribuição de gás associada ao trajecto, para produzir um primeiro bolus de produto de gás hiperpolarizado. O passo de controlo poderá ser levado a cabo utilizando um sistema de pressão existente.
Produtos de programa de computador podem ser utilizados para gerir um sistema de distribuição de gases hiperpolarizados, tendo um trajecto de escoamento de gás com uma pluralidade de válvulas afastadas accionadas por controlo remoto que se abrem e fecham para direccionar o escoamento de gás e para fechar, pelo menos, uma parte intermédia do escoamento de gás tendo um volume conhecido. Este produto de programas de computador, inclui: (a) um meio de memorização legível por computador tendo um código de programa por computador embutido no referido meio, compreendendo o referido código de programa legível por computador (b) um código de programa legível por computador que obtém a pressão de uma fonte de gás hiperpolarizado; (c) um código de programa legível que obtém o nível de polarização do gás hiperpolarizado contido na fonte de gás hiperpolarizado; (d) um código de programa legível por computador que recebe entradas acerca da formulação desejada do produto hiperpolarizado, incluindo, pelo menos, uma de entre: o volume alvo do bolus; a percentagem ou concentração do nível de polarização do bolus desejado; o tipo de gás(es) que serão distribuídos para formarem o bolus; e o 9 tamanho e/ou tipo do recipiente do bolus; (e) um código de programa legível por computador que calcula a quantidade alíquota de gás hiperpolarizado necessária para produzir a formulação de bolus desejada; (f) um código de programa legível por computador que calcula o número de actuações de captura e libertação de um conjunto predeterminado de válvulas accionadas necessárias para distribuir a quantidade calculada; e (g) um código de programa legível por computador que transmite, automaticamente, sinais de controlo para o conjunto predeterminado de válvulas accionadas remotamente durante o funcionamento do sistema de distribuição para fazer com que as válvulas seleccionadas se abram e/ou fechem em instantes apropriados de forma a fechar, temporária e selectivamente, uma parte intermédia predeterminada trajecto de escoamento de gás, que tem um volume conhecido, relativamente ao remanescente do trajecto do escoamento de gás, para aí capturar uma quantidade discreta de gás e então abrir rapidamente de forma a libertar, daí, a quantidade discreta capturada de gás. 0 código de programa legível por computador considera, numa altura predeterminada no protocolo de distribuição, e se necessário ajusta, a quantidade alíquota de gás hiperpolarizado necessária para produzir a formulação de bolus desejada para cada bolus distribuído sucessivamente, e recalcula o numero de actuações de captura e libertação de um conjunto de válvulas accionadas predeterminadas necessárias para distribuir a quantidade alíquota calculada de gás hiperpolarizado, bolus a bolus.
Também se pode considerar outros produtos de programas de computador alternativos para gerir um sistema de distribuição de gases hiperpolarizados tendo um trajecto de escoamento de gás 10 com uma pluralidade de válvulas afastadas accionadas por controlo remoto que se abrem e fecham para direccionar o aí existente escoamento de gás e para fechar, pelo menos, uma parte intermédia do trajecto de escoamento de gás, tendo um volume conhecido, compreendendo o produto de programa de computador um meio de armazenamento legível por computador tendo um código de programa de computador legível por computador embutido no referido meio, compreendendo o referido código de programa de computador legível por computador: (a) um módulo de cálculo de ciclo de captura e libertação que calcula o número de ciclos de accionamento das válvulas necessários para fazer sair uma quantidade alíquota desejada de gás hiperpolarizado.
Certos sistemas e dispositivos podem gerir ou distribuir gás polarizado de uma maneira automatizada ou semi-automatizada medindo, calculando e regulando, dinamicamente, quantidades ou parâmetros na altura da distribuição para produzir quantidades de grau farmacêutico adaptados ao doente (tais como, mas não limitado a, 0,5-2 litros) de gás polarizado de maneira a que se possa reduzir o trabalho e/ou variabilidade envolvidos com isso para produzir as formulações desejadas, para apoiar a clínica ou hospital.
Os precedentes e outros objectivos e aspectos da presente invenção são aqui explicados em detalhe.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é um diagrama esquemático de um sistema de distribuição calibrado e pressurizado. 11 A Figura 2 é um diagrama em bloco das operações utilizadas para distribuir gás hiperpolarizado. A Figura 3 é um diagrama de escoamento de operações que podem ser utilizadas para distribuir produtos de gás hiperpolarizado. A Figura 4 é um diagrama de escoamento de operações que podem ser utilizadas para distribuir produtos de gás hiperpolarizado. A Figura 5 é uma ilustração esquemática de um sistema de distribuição de gás hiperpolarizado. A Figura 6A ilustra uma primeira região de volume calibrado no trajecto de escoamento da Figura 5 no sistema de acordo com as formas de realização da presente invenção. A Figura 6B ilustra uma segunda região de volume calibrado no trajecto de escoamento da Figura 5 no sistema de acordo com as formas de realização da presente invenção. A Figura 7 ilustra um trajecto de escoamento de um gás alvo utilizado para preencher uma célula de bombeamento óptico antes da polarização no sistema da Figura 5 de acordo com as formas de realização da presente invenção. A Figura 8A ilustra um trajecto de escoamento de um gás tampão e/ou de drenagem no sistema da Figura 5 de acordo com as formas de realização da presente invenção. 12 A Figura 8B ilustra um trajecto de escoamento de gás hiperpolarizado utilizando um primeiro espaço de volume calibrado de acordo com formas de realização da presente invenção. A Figura 8C mostra o diagrama da Figura 5 e ilustra um trajecto de escoamento de gás hiperpolarizado utilizando um segundo espaço de volume calibrado no sistema da Figura 5 de acordo com formas de realização da presente invenção. A Figura 9 é uma ilustração esquemática de um sistema de distribuição de gás hiperpolarizado. A Figura 10 é uma ilustração esquemática de um sistema de distribuição de gás hiperpolarizado. A Figura 11 é um fluxograma adequado para levar a cabo operações de acordo com formas de realização da presente invenção.
Descrição Detalhada de Formas de Realização da Invenção A presente invenção será agora descrita mais detalhadamente com referência às figuras em anexo, nas quais as formas de realização preferidas são mostradas. Números similares referem elementos similares. Os desenhos, camadas, regiões, ou componentes podem ser exagerados para clareza. Nas figuras, o tracejado indica características opcionais, excepto se indicado o contrário. 13
Na descrição que se segue da presente invenção, certos termos podem ser empregues para referir relações de posição de certas estruturas em relação a outras estruturas. Como aqui utilizado, o termo "em frente" e seus derivados referem-se a direcção, em geral, do escoamento de um gás ou a mistura de gás através do trajecto de escoamento de distribuição; este termo pretende ser sinónimo do termo "jusante" o qual é, muitas vezes, utilizado em ambientes de fabrico para indicar que um material que está a ser trabalhado se encontra mais à frente no processo de fabrico que outros materiais. Contrariamente, o termo "para trás", e "montante" e seus derivados referem-se a direcções opostas, respectivamente, das direcções para a frente e a jusante.
Também como é descrito aqui, os gases polarizados são recolhidos e podem ser, congelados, descongelados e, depois, utilizados em aplicações de espectroescopia RMN ou MRI. Para facilitar a descrição, o termo "gás polarizado congelado" significa que o gás polarizado foi arrefecido até atingir o estado sólido. 0 termo "gás polarizado liquido" significa que o gás polarizado foi/está a ser liquefeito até atingir um estado liquido. Assim, embora cada termo inclua a palavra "gás", esta palavra é utilizada para nomear e seguir de forma descritiva o gás que é produzido através de um hiperpolarizador, de forma a obter um produto de "gás" polarizado. De acordo com o utilizado neste documento, o termo "gás" pode ser utilizado, em certos casos, para indicar um produto de gás nobre hiperpolarizado, e pode ser utilizado com adjectivos, tais como, sólido, congelado e liquido, para descrever o estado ou fase desse produto. 0 produto de gás polarizado pode incluir, se desejado, outros constituintes, tais como outros recipientes ou gases tampão ou líquidos de transporte. 14
Variadas técnicas têm sido empregues para acumular e capturar gases polarizados. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5642625 de Cates et al descreve um hiperpolarizador de alto volume para gás nobre polarizado por troca de spin e a Patente U.S. N° 5809801 para Cates et al descreve um acumulador criogénico para 129Xe polarizado por spin. Como utilizado neste documento, os termos "hiperpolarizar", "polarizar", e similares, são utilizados permutavelmente e significam melhorar artificialmente a polarização de certos núcleos de gás nobre relativamente aos seus niveis naturais ou de equilíbrio. Tal aumento é desejado porque permite sinais de formação de imagem mais fortes correspem quendo a melhores sinais de imagem MRI e espectroscopia RMN provenientes da substância numa área alvo do corpo ou noutros alvos de interesse in vitro ou ex vivo.
Como é do conhecimento dos especialistas na técnica, a hiperpolarização pode ser induzida por troca de spin com vapor metálico-alcalino bombeado opticamente ou, alternativamente, por troca de metaestabilidade. Ver Albert et al., Patente U.S. N° 5545396. Também podem ser empregues outras técnicas de polarização, tais como, mas não limitadas a, polarização térmica, polarização nuclear dinâmica (DNP), e/ou polarização induzida para-hidrogénio. O gás "alvo" ou gás a ser polarizado poderá ser um gás nobre, tal como 129Xe ou 3He. Também poderão ser utilizados outros gases alvo, sozinhos ou em combinações. O gás alvo pode ser polarizado, por exemplo, por troca de spin bombeada opticamente com um vapor compreendendo metal alcalino, tal como 85Rb e/ou 87Rb. Também poderão ser utilizados outros metais alcalinos, sozinhos, ou em combinações. Listas exemplificativas de metais alcalinos são dadas na Patente U.S. N° 5545396 e Patente U.S. 15 Ν° 6318092. Noutras formas de realização, o gás alvo pode compreender 13C, 19F, e/ou 15N, ou outro isópoto de interesse, tais como pequenas moléculas orgânicas enriquecidas em C. Em formas de realização particulares, estes gases alvo que poderão ser polarizados utilizando polarização nuclear dinâmica (DNP) e/ou induziram polarização induzida para-hidrogénio. O gás polarizado poderá ser combinado com um gás tampão ou gases de enchimento, tais como gases nobres, inertes, não-polarizados que são de polarização fácil, tais como, mas não limitado a, uma ou mais de entre azoto, hélio, árgon e similares de grau médico. Exemplos de gases tampão ou de enchimento são descritos na Patente U.S. N°6295834. A presente invenção é descrita em certas porções do documento fazendo referência a ilustrações de escoamento gramas e/ou diagramas de blocos de métodos, de acordo com certas formas de realização da invenção. Será compreendido que cada bloco das ilustrações em fluxograma e/ou diagramas de blocos, e combinações de blocos nas ilustrações dos fluxogramas e/ou diagramas de blocos, podem ser implementadas por instruções de programa de computador. Estas instruções de programa de computador poderão ser dadas a um controlador ou processador de um computador de utilização geral, computador de utilização especial, processador embebido ou outro aparelho de processamento de dados programável para produzir uma máquina, para que as instruções, são executadas por via do controlador do processador, ou computador, ou outro aparelho de processamento de dados programável, criam meios para implementar as funções especificadas no bloco ou blocos dos fluxogramas e/ou diagrama de blocos. 16
Estas instruções de programa de computador também poderão ser armazenadas numa memória legivel por computador que pode comandar um controlador ou computador ou outro aparelho de processamento de dados programável para funcionar numa maneira em particular, para que as instruções armazenadas na memória legivel por computador produzam um artigo de fabrico incluindo meios de instrução que implementem as funções especificadas no bloco ou blocos dos fluxogramas e/ou diagrama de blocos.
As instruções de programa de computador também poderão ser carregadas num controlador, ou computador, ou outro aparelho de processamento de dados programável para que se execute vários passos operacionais no controlador ou computador, ou outro aparelho programável para produzir um processo implementado por computador para que as instruções que são executadas no computador, ou outro aparelho programável, forneçam passos para implementar as funções especificadas no bloco ou blocos do fluxograma e/ou diagrama de blocos.
As instruções de programa de computador pode tomar a forma de um produto de programa de computador num meio de armazenamento utilizável em computador tendo meios de código de programação utilizável em computador embutidos no meio. Pode ser utilizado qualquer meio adequado capaz de ser lido por computador, incluindo discos duros, CD-ROM, dispositivos de armazenammento óptico, ou dispositivos de armazenamento magnético. O meio capaz de ser lido por computador ou utilizado por computador pode ser, mas não está limitado a, um aparelho, dispositivo ou meio de propagação electrónico, magnético, óptico, electromagnético, por infra-vermelhos ou sistemas semicondutores. Exemplos mais específicos (uma lista não 17 exaustiva) dos meios capazes de serem lidos por computador incluem os seguintes: uma ligação eléctrica tendo uma ou mais ligações, uma disquete de computador portátil, uma memória de acesso aleatório (RAM), memória só de leitura (ROM), memória só de leitura programável e apagável (EPROM ou memória flash), uma fibra óptica, um disco compacto portátil só de leitura (CD-ROM). Note-se que o meio capaz de ser lido por computador ou utilizável por computador pode ser mesmo papel ou outro meio adequado no qual o programa é impresso, dado que o programa pode ser capturado electronicamente, através, por exemplo, do varrimento óptico do papel ou outro meio, depois compilado, interpretado ou processado, doutro modo, de forma adequada, se necessário, e depois armazenado na memória do computador. 0 código de programa de computador pode ser escrito numa linguagem de programação orientada por objectivos, tais como LABVIEW, Java7, Smalltalk ou C++. Contudo, o código de programa de computador também pode ser escrito numa linguagem de programação processual convencional, tal como a linguagem de programação "C"ou mesmo linguagem assembly. 0 código de programa pode ser executado inteiramente no controlador ou computador do utilizador, parcialmente no controlador ou computador do utilizador, como um conjunto de software autónomo, parcialmente no controlador ou computador do utilizador, e em parte no computador remoto ou inteiramente no computador remoto. No último cenário, o computador remoto pode ser ligado ao computador do utilizador através de uma rede de área local (LAN) ou uma rede de área extensa (WAN), ou a ligação poderá ser feita para um computador externo (por exemplo, através da Internet utilizando um Fornecedor de Serviço Internet). 18
Alguns dos fluxogramas ou diagramas de blocos ilustram os métodos para gerir sistemas de distribuição ou seus componentes para produzir aliquotas discretas e sequenciais desejadas das distribuições de bolus ajustáveis de formulações de produto de gás polarizado.
Sob este aspecto, cada bloco nos fluxogramas ou diagramas de blocos representam um módulo, segmento, ou porção de código, que compreende uma ou mais instruções executáveis para implementação da(s) função(ões) lógica(s) especificada(s) . Também deveria ser notado que, em algumas implementações alternativas, as funções notadas nos blocos poderão ocorrer numa ordem diferente da notada nas figuras. Por exemplo, dois blocos mostrados em sucessão podem de facto ser executados de um modo substancialmente concorrente ou, às vezes, os blocos podem ser executados na ordem inversa, dependendo da funcionalidade envolvida.
As figuras referem-se aos sistemas de distribuição, mas podem igualmente, consultadas para compreender totalmente a presente invenção.
Voltando agora para a Figura 1, é ilustrado um sistema 10 de distribuição de gás. O sistema 10 de distribuição de gás pode ser configurado para comandar o escoamento de um ou uma pluralidade de gases de fontes diferente ou misturas de gás no próprio sistema e/ou para o contentor 25 receptor. Como mostrado, o sistema 10 de distribuição de gás inclui um trajecto lOp de escoamento de gás fechado que se estende entre uma fonte 15 de gás hiperpolarizado e um contentor ou receptáculo 25 de distribuição. O sistema 10 de distribuição de gás inclui, também, um controlador 12 associado de modo operacional com, 19 pelo menos, duas válvulas Vi, V2, afastadas que definem, pelo menos, um espaço 20 de armazenamento calibrado com um volume VT predeterminado associado (ilustrado pelas marcas feitas com linhas cruzadas numa porção intermediária do trajecto lOp de escoamento de gás entre as válvulas Vi, V2 opostas) que podem ser selado selectivamente, relativamente ao restante trajecto lOp de escoamento do gás. O sistema 10 também pode ser configurado para distribuir um gás tampão ou de enchimento. Como mostrado, o trajecto lOp de escoamento de gás pode ser adaptado para permitir que uma fonte 30 de gás tampão ou de enchimento pressurizado já adaptado ao mesmo. O sistema 10 de distribuição também pode incluir, pelo menos, um sensor de pressão, tal como um calibrador de pressão ou transdutor, mostrado como PG1, posicionado em, pelo menos, um local desejado ao longo do trajecto lOp de escoamento de gás. Como mostrado, o sensor PGl de pressão está posicionado no espaço 20 calibrado. Podem ser utilizadas outras localizações capazes de fornecer informação sobre a pressão suficientemente fiável, na parte do trajecto lOp de escoamento de gás. O sensor PGl de pressão pode ser posicionado a montante do espaço 20 calibrado, como ilustrado na Figura 5. Posicionando o sensor PGl de pressão numa posição que reduza a quantidade de tempo de contacto com o gás hiperpolarizado durante a distribuição pode reduzir a perda na polarização com ela associada.
Em funcionamento, o módulo 12 de controlo é associado de modo operacional com as válvulas Vi,V2 e o sensor PGl de pressão. O módulo 12 de controlo é configurado para comandar a sequência operacional da abertura e fecho das válvulas Vi,V2. Deste modo, em funcionamento, o módulo 12 de controlo comanda uma pluralidade de ciclos de captura e libertação, sendo cada ciclo levado a cabo de maneira a que o módulo 12 de controlo, 20 sequencialmente, a válvula V2, abra a válvula Vi a montante, de seguida feche a válvula Vi a montante para fechar o espaço 20 calibrado para capturar uma quantidade discreta de gás no espaço 20 calibrado. O módulo 20 de controlo, subsequentemente, abre a válvula V2 a jusante, enquanto a válvula Vi a montante é fechada para libertar a quantidade discreta de gás capturado no espaço 20 calibrado de maneira a que a quantidade discreta de gás viaje numa direcção predeterminada a montante do espaço 20 calibrado. A pluralidade de ciclos de captura e libertação podem ser levados a cabo por, pelo menos, uma quantidade aliquota de gás e, tipicamente, duas quantidades aliquotas de gás ou misturas de gases diferentes, em menos cerca de 5 minutos para distribuir uma pluralidade de quantidades discretas de gás suficientes para produzir a quantidade cumulativa desejada de gás para dentro do contentor 20 de distribuição. Para distribuir misturas de gás polarizado, a repetição sucessiva da sequência das operações pode ser levada a cabo rapidamente para reduzir o tempo que o gás é retido no espaço calibrado e inibir a degradação da polarização.
Na altura da inicialização para uma quantidade particular de produto de gás polarizado, o sistema 10 pode receber como entrada a pressão conhecida do trajecto de escoamento de gás próximo do espaço 20 calibrado e o volume VT predeterminado do espaço 20 calibrado é já conhecido. Sendo assim, o sistema 10 pode calcular o número N de ciclos de captura e libertação necessários para emitir as quantidades discretas distribuídas em série de gás de acordo com a lei de gás universal (PV=nRT) . O número N de ciclos de captura e libertação pode ser determinado próximo da altura, ou no início da, distribuição actual do gás ou mistura de gás, ou pode ser determinado durante o processo de distribuição. O número N de ciclos de captura e libertação pode 21 ser determinado automaticamente uma vez no inicio da sequência de distribuição para cada bolus ou aliquota de gás hiperpolarizado (e, de novo, para qualquer aliquota adicional de outro gás ou mistura de gás) distribuído para dentro do contentor 25. A relação matemática expressa pela Equação (1) abaixo poderá ser utilizada para calcular o número N de ciclos de captura e libertação apropriado para a distribuição da aliquota desejada de gás hiperpolarizado. Equações similares podem ser utilizadas para determinar o número N de ciclos de captura e libertação de gás tampão e de enchimento. Na última situação, a fonte de gás tampão/enchimento pode ser produzida a uma pressão substancialmente constante como será discutido mais abaixo.
Em qualquer caso, o número N de ciclos de captura e libertação pode variar dependendo de um ou mais de entre o volume final desejado, se se quiser que o gás tampão e de enchimento formem um produto de gás misturado adequado para administração in vivo ou outra utilização desejada, o tamanho e/ou forma do contentor receptor, a mistura de percentagem de polarização ou concentração desejada, o nível de polarização do gás na altura da distribuição e a aplicação de utilização final desejada do produto de gás. Deste modo, o sistema pode ajustar dinamicamente, in situ, o número N utilizado para produzir a formulação desejada. 0 leitor de pressão e/ou nível de polarização podem decrescer a seguir ao primeiro ciclo de distribuição e o sistema 10 pode ser configurado para ajustar, automaticamente, esses decréscimos. Por exemplo, o sistema 10 tanto pode estimar matematicamente o decréscimo de pressão como daí tirar calibradas. 22 0 número Ν de ciclos utilizados na distribuição de quantidades calibradas discretas pode ser determinado utilizando a lei de gás universal e volumes e pressões conhecidos ou medidos. As seguintes equações ou expressões matemáticas similares podem ser utilizadas quando apropriado para determinar o número N de ciclos para um desejado volume distribuído. Nestas equações, "K" é uma constante, "N" é o número de ciclos de captura e libertação, "PN" é a pressão do ciclo N de captura e libertação, "Vc" é o volume do contentor da fonte de polarização (que pode ser uma célula de bombeamento óptico, como será falado mais abaixo) , VT é o volume do espaço calibrado, Po é a pressão original (à temperatura ambiente para o modelo mostrado) , Patm é a pressão atmosférica (a pressão do contentor de distribuição), e Vdisp é o volume distribuído. A constante "K" irá variar de acordo com o volume do espaço calibrado. Deste modo, se dois espaços calibrados diferentes forem utilizados, duas constantes "K" diferentes podem ser utilizadas para determinar o número de alíquotas calibradas associadas com cada espaço calibrado utilizado. K=VC/ (VC+VT) Equação (1)
Para determinar o número de ciclos necessários para distribuir uma quantidade distribuída cumulativa e desejada ou a quantidade alíquota de gás hiperpolarizado, os valores de distribuição individual integrados podem ser resumidos como se segue. Po representa uma pressão inicial, o "G" a seguir à leitura de pressão indica que é uma pressão "padrão". Vdisp (N) é a quantidade de gás capturada para um ciclo de captura e libertação respectivo (a quantidade no espaço calibrado pode variar quando a pressão a montante diminui ao longo dos ciclos de distribuição) e Vdisp é a quantidade distribuída cumulativa 23 para N ciclos de captura e libertação. A relação de pressões no trajecto lOp de escoamento de gás incluindo Po (a pressão da fonte de gás pressurizado mesmo antes do primeiro ciclo de captura e libertação), PN (a pressão num respectivo ciclo de captura e libertação) e Patm (pressão atmosférica, a pressão do contentor receptor) pode ser expressa pelas seguintes equações. PN,G = P0,gKn Equação (2) disp(N)
Equação(3) disp(N) A2.(1-(K)”)Vc ^atm
Equação(4) A equação (4) pode ser resolvida para N, para determinar o número de ciclos de distribuição que produzem um volume Vdisp de distribuição desejado V . p disp ^ 1- a tm _ 2 _
Equação(5) X-
Equação(6) N =
Vj. Pln(l—d2Sp atm) Vç Pq,s ln K
Equação(7)
Quando é utilizada pressão constante, o número de ciclos pode ser calculado mais directamente com base na lei de gás universal 24 notada acima, assumindo-se que a pressão do espaço calibrado é substancialmente constante e equivalente à pressão num cilindro pressurizado e/ou, pelo menos, num espaço regulado, i. e. num regulador. Deste modo, pode assumir-se que a pressão na linha a montante (e assumindo que a temperatura é substancialmente constante) é substancialmente constante ao longo de cada ciclo de captura e libertação, o que faz com que o cálculo não seja relativamente complexo.
De qualquer modo, em funcionamento, a concentração de dose e/ou polarização de volume de gás desejado para uma particular aliquota distribuída de um gás desejado utilizando o sistema 10 de escoamento de gás (tal como gás hiperpolarizado, gás alvo, e/ou gás tampão ou de enchimento) pode ser determinada dinamicamente e emitida in situ utilizando um módulo 12 de controlo com código de programa de computador e meios de comunicação que permitem receber e transmitir sinais a serem retransmitidos às válvulas no trajecto lOp de escoamento de gás. Como aqui utilizado, o termo "dinamicamente" significa que a pressão é medida automaticamente, pelo menos uma vez, próxima da altura do actual processo de distribuição e/ou que o número desejado de quantidades calibradas passíveis de distribuição são determinadas automaticamente in situ próximas da altura de distribuição de uma ou cada aliquota de gás. 0 módulo 12 de controlo pode incluir um controlador ou processador de sinal que pode ser configurado para receber e processar uma medição de pressão associada com o espaço calibrado ou outra porção (a montante) relevante do trajecto lOp de escoamento de gás e/ou para, semi-automaticamente ou automaticamente, comandar a sequência da operação das válvulas durante a distribuição. 25 A pressão no sistema 10 de distribuição situa-se num intervalo qualquer adequado que produza pressão suficiente para permitir que o gás desejado se escoe para jusante para o contentor 25 de distribuição a partir do(s) contentor (s) fonte(s) 15 (e 30, quando utilizado, e também 40 na Figura 5) e que permita, a gama operacional das válvulas accionadas remotamente ou automaticamente. 0 sistema 10 pode funcionar na gama 15-180 psi (0-10-1,24 MPa), sendo o funcionamento tipico acima de cerca de 60 psl (0,11 MPa). Quando se dirige o escoamento de gás tampão/enchimento ou gás alvo, a pressão nas porções relevantes do trajecto lOp de escoamento de gás pode ser cerca de 80-130 psi (0,55-0,90 MPa), e em formas de realização particulares cerca de 80-82 (0,55-0,57 MPa) psi (para gás tampão/enchimento) e cerca de 110-130 psi (0,76-0,90 MPa). A fonte 15 de gás hiperpolarizado pode ser configurada para funcionar com, pelo menos, uma pressão de distribuição inicial de cerca de 2-10 atm (0,20-1,0 MPa).
As válvulas Vi, V2 poderão ser controladas eléctrica, pneumática, e/ou hidraulicamente. As válvulas Vi, V2 são controladas digitalmente para resposta rápida. Como aqui utilizado, o termo "rápido" significa que um ciclo de captura e libertação pode ser levado a cabo em menos de cerca de 5 segundos, e, tipicamente, em menos de cerca de ls, ou de maneira a que os ciclos de captura e libertação possam ser levados a cabo para que um bolus ou aliquota de gás hiperpolarizado (tal como 0,25-1,5 litros) possam ser distribuídos numa pluralidade de quantidades calibradas discretas em menos de cerca de 60 segundos, e, tipicamente, menos de cerca de 20-30 segundos. Válvulas adequadas estão disponíveis a partir da FABCO-Air, Inc. de Gainesville, Inc. 26 A Figura 2 ilustra operações exemplicativas para o sistema 10 de distribuição. Uma primeira quantidade de gás hiperpolarizado é libertada de uma fonte de gás hiperpolarizado pressurizado a uma primeira pressão dentro de uma região do trajecto de escoamento de gás em comunicação fluida com a fonte. A região do trajecto de escoamento de gás calibrada tem uma segunda pressão baixa e um volume conhecido (bloco 100). A região do trajecto de escoamento de gás pode ser aberta e fechada sucessivamente para em série capturar e libertar quantidades quantificadas discretas de gás hiperpolarizado (bloco 120) . Uma pluralidade de volumes capturados e libertados discretos podem ser, em série, distribuídos controladamente para dentro de um receptáculo de gás em comunicação fluida com o trajecto de escoamento de gás calibrado e localizado jusante do mesmo de modo a que o gás distribuído controladamente e em série seja acumulado no receptáculo de gás (bloco 130) . Este gás acumulado pode ser utilizado para definir um bolus ou aliquota de gás hiperpolarizado. A fonte de gás hiperpolarizado pode ter uma pressão inicial entre cerca de 2-10 atm; 0,20-1,0 MPa (bloco 110). O próprio contentor poderá ser configurado com um volume e pressão inicial conhecidos. A pressão inicial decresce gradualmente durante a distribuição (contentor para contentor ou até entre sucessivas regiões calibradas discretas) . Os volumes de gás capturados temporariamente retidos numa região do trajecto de escoamento de gás calibrado podem ser quantificados in situ para calcular o volume cumulativo libertado para e capturado pelo receptáculo de gás (bloco 121). O trajecto de escoamento de gás calibrado pode ser selectivo e automaticamente aberto e fechado entre a fonte da gás e o receptáculo de gás com base em parâmetros 27 monitorizados associados com o gás e/ou condições operacionais do trajecto de escoamento de gás (bloco 122) . A entrada de utilizador pode ser aceite para definir uma ou mais de entre: (a) o volume ou tipo de contentor receptor; (b) a formulação de bolus desejada; (c) a concentração ou percentagem de polarização alvo desejada na formulação; e (d) os constituintes de gás ou volume cumulativo combinado total desejados de uma formulação misturada (bloco 123). 0 nivel de polarização do gás polarizado a ser distribuído pode ser introduzido pelo utilizador ou automaticamente retransmitido a partir de um sistema polarimetrico próximo da altura do inicio do protocolo de distribuição. A região do trajecto de escoamento de gás calibrado inclui uma região de volume grosseira ou bruta e uma região de volume fina (ver, e. g., Figuras 6A, 6B) , sendo cada uma activável selectivamente para capturar e libertar, em série, os números desejados de quantidades discretas de gás (bloco 124). Ou seja, pelo menos três diferentes válvulas afastadas, Vi, V2, V3 (localizadas a jusante da V2) , podem ser utilizadas para definir, selectivamente, o espaço calibrado utilizado para capturar e libertar quantidades discretas de gás. A válvula V2 intermediária pode permanecer aberta durante o ciclo de captura e libertação que utilize o volume calibrado fechado relativamente ao restante trajecto de escoamento de gás pela V1 e V3.
Similares às operações utilizadas para distribuir gás hiperpolarizado, as operações podem ser levadas a cabo para distribuir um gás tampão/enchimento (não polarizado) . Isto é, uma primeira quantidade de um gás de enchimento pode ser libertado de uma fonte de gás pressurizado para a região do trajecto de escoamento de gás calibrado (bloco 200). A região do 28 trajecto de escoamento de gás calibrado pode ser sucessivamente aberta e fechada relativamente ao restante trajecto de escoamento gás para capturar e libertar, em série, quantidades sucessivas de volumes calibrados discretos de gás de enchimento (220) . As quantidades sucessivas de gás capturadas e libertadas discretas podem ser distribuídas controladamente e em série para dentro do receptáculo de gás e aí acumulados (bloco 230) . A alíquota de gás de enchimento pode ser direccionada para dentro do receptáculo de gás antes da distribuição de gás hiperpolarizado para aí, para reduzir a demora de tempo do gás hiperpolarizado no contentor e/ou exposição às condições de processamento durante a distribuição do gás de enchimento e inibir a despolarização a ela associada. A alíquota de gás tampão/enchimento pode ser combinada com a alíquota de gás hiperpolarizado para gerar as misturas desejadas para produzir o bolus de produto de gás hiperpolarizado (bloco 140). A alíquota e/ou o número de ciclos de captura e libertação podem ser automaticamente determinados in situ (utilizando código de programa e parâmetros calibrados ou monitorizados e/ou entrada de utilizador) , com base em um ou mais de entre o nível de polarização do gás polarizado, a percentagem de polarização desejada, o total cumulativo desejado, e similares. A Figura 3 ilustra que a pressão inicial do sistema de distribuição tendo uma pluralidade de válvulas controladas automaticamente e individualmente seleccionáveis pode ser determinada (bloco 165). A desejada percentagem de nível de polarização e/ou mistura de concentração e/ou tipo de gases a ser distribuídos para produzir o desejado produto de gás hiperpolarizado pode ser determinados ou identificados (bloco 170) . O nível de polarização do gás polarizado a distribuir pode ser calibrado in situ próximo da altura do início do processo de 29 distribuição (bloco 171). 0 sistema pode ser configurado para aceitar entradas de utilizador (ecrã táctil, teclado, reconhecimento de voz, e similares) para seleccionar, pelo menos, um dos: (a) o volume de bolus total desejado; (b) a formulação do produto de gás hiperpolarizado administrado; (c) o volume e/ou tipo de receptáculo; e (d) o nivel de polarização do gás (bloco 172) . Estes itens podem ser programados para serem identificados pela selecção clinica a utilização final, í. e., tipo de contentor, tais como I, II, III (que podem ser programados com parâmetros relevantes conhecidos, tais como tamanho, forma, volume de enchimento desejado, etc), imagem de inalação para pulmões (tendo um valor por defeito de cerca de 0,5-1,5 L de bolus cumulativo), e % de polarização (que pode ter um valor por defeito definido com um minimo desejado para o bolus para a aplicação particular). As operações podem ser programadas e configuradas para calcular , dinamicamente, as quantidades de gás de enchimento e/ou gás hiperpolarizado com base na entrada de utilizador ou medida, valores por defeito, ou outros dados estabelecidos. Estas aliquotas podem ser dinamicamente ajustadas e podem variar, de contentor para contentor. O número "N" de accionamentos de captura e libertação das válvula necessário para produzir a quantidade de gás hiperpolarizado (e/ou gás tampão ou de enchimento) para a formulação desejada pode ser determinado e calculado. O número "N" pode ser definido com o número determinado no inicio do protocolo de distribuição. Quando o gás tampão/enchimento e gás hiperpolarizado ambos distribuídos (em série), o número N pode ser determinado separadamente para cada tipo de gás. Além disso, quando mais o que um volume (VT) de espaço calibrado pode ser seleccionado, as operações podem ser levadas a cabo para 30 seleccionar o número "N" para cada combinação de volumes diferentes que irão produzir a quantidade mais próxima à desejada. A quantidade possivel calculada de volume de qás libertado a ser distribuído pode ser emitido (bloco 185). Isto é, é possível que a quantidade de formulação desejada e a actual quantidade distribuída possam variar dado que as quantidades discretas podem não produzir, cumulativamente, a quantidade exacta desejada, mas podem exceder ou ficar aquém do número desejado em ordem. As instruções de operação são transmitidas às válvulas para serem accionadas para capturarem um volume discreto de gás (hiperpolarizado) num espaço calibrado (bloco 177) . As instruções de operação são, então, transmitidas às válvulas para libertar o volume de captura discreta de gás (hiperpolarizado) (bloco 180). O número de ciclos N de actuação é então decrescido por um. Se o número de ciclos for igual a zero, a operação pode ser terminada ou re-iniciada para distribuir outra alíquota de gás. Se o número N for maior que um, então as operações descritas nos blocos 177 e 180 são repetidas. Como notado abaixo, se for distribuído gás não polarizado estas operações podem ser feitas para esse gás antes da distribuição de gás hiperpolarizado. A Figura 4 ilustra outra série de operações que podem ser levadas a cabo para distribuição de gás. Nesta forma de realização, uma pluralidade de medições de pressão podem ser levadas a cabo in situ durante o protocolo de distribuição para cada alíquota de gás para determinar se quantidades adicionais de gás deverão ser libertadas. Como antes, a pressão do sistema de distribuição pode ser estabelecida (bloco 265) . A percentagem do nível de polarização e/ou mistura de concentração e tipos de gases desejados para a formulação de produto final podem ser determinados (bloco 270) . Similarmente às operações descritas 31 com referência às Figuras 2 e/ou 3, o nível de polarização poderá ser calibrado (bloco 271) e a entrada de utilizador pode inserir dados relevantes (bloco 272). Se desejado, o número de quantidades calibradas de gás hiperpolarizado utilizadas para produzir a formulação de mistura com base no nível de polarização do gás a distribuir e a percentagem de polarização/concentração de mistura desejada pode ser estimado opcionalmente (bloco 275). As instruções de operação são transmitidas às válvulas para que estas capturarem um volume discreto de gás no espaço calibrado (bloco 277). A pressão associada com o espaço calibrado pode ser determinada (bloco 278) e o volume de gás no espaço calibrado pode ser calculado (bloco 280) . As instruções de operação podem ser transmitidas para fazer com que as válvulas libertem o volume calibrado discreto do espaço calibrado (bloco 282). 0 gás libertado pode ser capturado no receptáculo ou contentor receptor (bloco 284). A quantidade acumulada pode ser calculada (bloco 285) e pode determinar-se se o gás adicional é necessário para formar a formulação de mistura desejada (reconhecendo aqui a próxima quantidade libertada irá estar dentro de certos limites que podem pôr a quantidade alvo desejada bem acima do que é necessário ou fazê-la abaixo do que é necessário). Deste modo, os limites de dose aceitáveis podem ser introduzidas nas operações para definir formulações de dose adequadas. Se for esse o caso, as operações descritas nos (blocos 277-287) podem ser repetidas. Se não, as operações podem ser terminadas. A Figura 5 ilustra um exemplo de um sistema 10 de distribuição. Como mostrado, o sistema 10 inclui uma pluralidade de válvulas afastadas ao longo do trajecto lOp de escoamento de gás. As válvulas V1-V7 podem ser activadas, automática e individualmente, pelo módulo 12 de controlo para, 32 selectivamente, comandar o escoamento de uma pluralidade de gás ou misturas de gás diferentes no sistema 10. Também podem ser empregues menos fontes de gás ou adicionais. Como mostrado, o sistema 10 pode incluir três fontes de gás pressurizado diferentes; uma fonte 40 de gás alvo; uma fonte 30 de gás de enchimento/drenagem; e a fonte 15 de gás hiperpolarizado. O sistema 10 poderá estar alojado num carro 65 ou outra estrutura. As paredes do carro 65 são ilustradas com linhas a tracejado; os componentes fora da linha a tracejado podem ser montados no carro 65 e estão em comunicação com certos componentes dentro do tracejado. 0 módulo 12 de controlo pode ser alojado internamente no carro 65 ou montado de maneira a produzir mostradores ou equipamento periféricos de entrada de utilizador acessíveis externamente. O carro 65 pode ser portátil ou configurado para residir num local de utilização particular (que poderá ser na área da clínica) . A fonte 40 de gás alvo e fontes 30 de gás de enchimento/drenagem podem ser montadas como mostrado para permitir um acesso externo mais fácil e substituição no campo das fontes do contentor. Como mostrado, um calibrador (PG1) de pressão poderá ser posicionado abaixo da válvula V3 fora de uma região 20 calibrada que é definida pela região entre Vi, V2 e V3. A fonte 15 de gás hiperpolarizado pode ser uma célula de bombeamento óptico que é utilizada para polarizar o gás in situ enquanto a célula 15 de bombeamento óptico é retida no carro 65. A descrição adicional da célula de bombeamento óptico será dada em seguida.
Como também é mostrado na Figura 5, o sistema 10 pode incluir uma bomba 50 de vácuo, um calibrador 51 de vácuo, e um ou mais orifícios 31 de controlo de escoamento. 0 receptáculo 25 de gás pode ser um contentor rígido formado e/ou coberto de um material 33 ou materiais que permitem a polarização (i. e., não fazem decair, indevidamente, a polarização do gás polarizado), tais como um contentor de aluminossilicato (e. g., material PYREX) , um contentor revestido a sol-gel, ou um contentor colapsável configurado elasticamente (tal como um saco elastomérico). Para descrição adicional de materiais ou contentores elásticos adequados, ver U.S. Patente 6423387.
As Figuras 6A e 6B ilustram que o sistema 10 pode incluir uma pluralidade (mostrada como duas) de regiões 20 calibradas diferentes independentemente seleccionáveis; uma região 20f de volume calibrada fina ou mais pequena mostrada pelas linhas tracejadas na Figura 6A; e uma região 20c de volume calibrado maior ou grosseira mostrada pela linha tracejada na Figura 6B. Como mostrado, o volume VT calibrado definido pela região 20c grosseira inclui o volume calibrado definido pela região 20f fina. Isto é, como mostrado na Figura 6A, com as válvulas fechadas, a região ou fronteira das válvulas Vi, V2, e V3 afastadas proporciona o volume 20f calibrado fino que pode ser isolado do restante trajecto de escoamento. Em contraste, como mostrado na Figura 6B, a região limitada pelas válvulas Vl, V2, V3, V6 e V5 define o espaço 20c calibrado grosseiro. Quando a fonte de gás hiperpolarizado entra em acção já polarizada e o sistema não requer uma fonte de gás alvo, como mostrado na figura 10, o volume 20c grosseiro pode ser definido pela região limitada pelas válvulas Vi, V2, V4 e V5. 0 volume VT associado com o espaço 20f calibrado fino pode ser dimensionado na gama de cerca de 1-20 cc's, tipicamente cerca de 3-5 cc's, enquanto o espaço 20c calibrado maior ou grosseiro pode ter um volume VT de cerca de 50-150 cc' s, tipicamente cerca de 100 cc's. Estas quantidades podem ser 34 ajustadas como desejado pela configuração do volume interno da porção relevante do trajecto lOp de escoamento e/ou a colocação das apropriadas válvulas de isolamento para produzir os volumes desej ados. 0 sistema 10 pode ainda incluir um ou mais filtros ou purificadores (identificados como "purificador" e "filtro" como mostrado na Figura 5) que podem ser posicionados em linha com a canalização para remover impurezas, tais como vapor de água, metal alcalino (após polarização), e oxigénio do sistema (ou para inibir a sua entrada ai) . A colocação do filtro 16 de rubidio é feita fora das paredes do carro adjacente ao contentor 25. Esta colocação permite uma fácil substituição no campo. É esperado que o filtro 16 possa ser substituído a intervalos desejados, tais como a cada 50-52 distribuições. O sistema 10 também pode incluir vários sensores incluindo um calibrador de escoamento, bem como uma pluralidade de válvulas, bem como selenóides eléctricos, e/ou actuadores hidráulicos ou pneumáticos que podem ser controlados pelo módulo 12 de controlo para definir o trajecto lOp de escoamento e o funcionamento dos componentes do sistema 10. Como será compreendido pelos peritos na técnica, outros mecanismos de controlo de escoamento, e dispositivos (analógicos e electrónicos) podem ser utilizados.
Em funcionamento, como mostrado na Figura 7, o gás 40 alvo pode ser comandado de modo a escoar-se para dentro da célula 15c de bombeamento óptico. Para o fazer, a válvula 40v associada com o próprio contentor 40c de gás alvo é aberta e, no sistema 10, as válvulas V2, V4, V5 são fechadas, e as válvulas Ve, V3 e V± são abertas. Similarmente, a válvula 15v associada com a célula 15 de bombeamento óptico é aberta (tipicamente a válvula 15v é 35 aberta após ser ligada no trajecto lOp de escoamento de gás e fornece aberta até ser removida do sistema 10) . Esta porção do trajecto lOp de escoamento de gás também pode ser drenada e evacuada (utilizando a fonte 30 de gás drenagem e a bomba 50 de vácuo) para remover o oxigénio antes da libertação do gás alvo, guando necessário. Como agui utilizado, o termo "gás alvo" significa o gás a ser polarizado e pode incluir misturas de gás pré-formuladas que incluem uma percentagem de quantidade adequada do próprio gás alvo, como é do conhecimento dos peritos na técnica. À medida que o gás alvo se escoa para jusante a partir da fonte 40 de gás alvo, a pressão no trajecto de escoamento de gás aumenta. Se a pressão adjacente à válvula V3 aumenta para um limiar predefinido de pressão, como lido pelo calibrador PG1 de pressão, a válvula V3 fecha. Esta operação pressuriza a célula 15c de bombeamento óptico até atingir uma pressão desejada. O processo de pressurização/de enchimento pode ser levado a cabo à temperatura ambiente. Contudo, o gás alvo pode ser pré-aquecido ou aquecido ao longo do trajecto lOp de escoamento de gás, como desejado. 0 limiar da pressão é de cerca de 111 psi. Neste ponto, as válvulas V3 e/ou V6, bem como a válvula Vi, podem ser automaticamente fechadas. O módulo 12 de controlo pode comandar o fecho. O processo de polarização pode, então, ser iniciado. Quando o processo de polarização for a troca de spin com rubídio, a célula 15c de bombeamento óptico pode ser aquecida e a pressão na célula aumentada para cerca de 4-10 atm. O processo pode levar até 8 horas, dependendo do gás alvo ou do protocolo utilizado. Subsequentemente ao processo de polarização, a célula 15c pode ser, activamente, arrefecida ou deixada para a temperatura ambiente. À calibrada que a célula 15c volta à temperatura ambiente ou, numa predeterminada altura no processo, 36 com base noutra entrada ou em parâmetros predeterminados, o sistema 10 de distribuição pode ser drenado e evacuado para prepará-lo para distribuir o gás hiperpolarizado. No entanto, nota-se que a distribuição pode ser levada a cabo antes do gás polarizado voltar ao ambiente, tendo em conta a influência da temperatura nos volumes calibrados. Em qualquer caso, deixando a célula voltar para uma temperatura abaixo de cerca de 40 °C pode permitir que o Rb assente ou se auto filtre relativamente ao gás polarizado.
Ao aproximar-se a altura da distribuição activa, o sistema 10 pode ser comandado para, automaticamente, drenar e evacuar o trajecto de distribuição para remover oxigénio ou outros contaminantes. Tipicamente, o processo de drenagem e evacuação é levado a cabo em menos de 1 hora antes do inicio do protocolo de distribuição activa, tipicamente em menos de cerca de 30 minutos, e mais tipicamente em menos de cerca de 10 minutos antes do inicio do protocolo de distribuição activa que inicia a distribuição activa de gás. A drenagem e evacuação podem ser levadas a cabo cerca de 2 minutos ou menos antes do inicio do protocolo de distribuição activa.
Em funcionamento, no que se refere à Figura 5, as válvulas, Vi, V4 e V6 são fechadas, e as válvulas V7, V5 e V2 são abertas (bem como a válvula próxima ao contentor 25v) . Gás de drenagem da fonte 30 de gás tampão/drenagem pode ser comandado de modo a se escoar para jusante e para dentro do contentor 25. Se o contentor 25 utilizado for do tipo colapsável/insuflável, o gás de drenagem pode ser controlado para, parcialmente, insuflar o contentor 25 de maneira a inibir a pressurização do mesmo. O controlo pode ser implementado utilizando um calibrador de pressão com um limite máximo colocado próximo do contentor 25 37 e/ou pelo cálculo do número de volumes de espaços calibrados (VT ou outro espaço 20f e/ou 20c) necessários para encher o contentor com uma percentagem de defeito, tal como 60% da capacidade.
Um utilizador pode inserir o tamanho de contentor 25 antes da distribuição activa e/ou drenagem/evacuação, bem como outros dados de formulação desejados. 0 sistema 10 pode tomar em conta as entradas e, então, gerar a quantidade de ciclos de captura e libertação (e/ou o número dos ciclos finos e/ou grosseiros 20f, 20c, respectivamente) que irão ser utilizados para distribuir a formulação desejada.
Deste modo, por exemplo, a fonte 30 de gás de enchimento/drenagem pressurizado pode funcionar com uma pressão substancialmente constante conhecida, enquanto o calibrador PG1 de pressão lê a quantidade limiar, tal como cerca de 82-86 psi (5,58-5,85 MPa). Para um VT pouco preciso de cerca de 99 cc's e um VT preciso de 3 cc's, cinco ciclos sucessivos de captura e libertação pouco precisos podem ser executados, e um ciclo de captura e libertação no espaço 20f preciso pode ser levado a cabo para fazer sair um volume distribuído cumulativo de 498 cc's. Como esta quantidade está abaixo da quantidade desejada, o sistema 10 também pode ser configurado para fazer sair dois volumes de espaço calibrados precisos para produzir um volume de distribuição cumulativa de 501 cc's. O sistema 10 pode ser configurado para decidir in situ quando distribuir acima ou abaixo da quantidade requerida, com base em tolerâncias predeterminadas aceitáveis, ou pode permitir que o utilizador seleccione a quantidade de saída. 38
De seguida, as válvulas V5 e V7 podem ser fechadas e a válvula V4 aberta para permitir que o trajecto de escoamento de gás aberto seja evacuado para remover o gás de drenagem e oxigénio nestes espaços. Um calibrador de vácuo (mostrado como VG) pode ser utilizado para executar esta operação até que a pressão esteja a cerca de 30-50 millitorr. O processo de drenagem e evacuação pode ser, automaticamente, repetido uma pluralidade de vezes, tais como duas, três ou mais. A drenagem e evacuação podem ser levadas a cabo na ordem de uns minutos até menos uma hora, tipicamente menos de cerca de 20-30 minutos. O processo de drenagem e evacuação pode ser automaticamente controlado e/ou iniciado de maneira a ocorrer próximo da altura da conclusão do processo de polarização. A fonte 30 de gás drenagem/de enchimento é mostrada como uma fonte comum, mas fontes afastadas também podem ser utilizadas. Um gás de enchimento/drenagem adequado é gradado medicamente em 5 de nitrogénio, mas outros gases de drenagem e/ou de enchimento ou, misturas de gás adequados, também podem ser utilizados que sejam biocompativeis e permitam a polarização também podem ser utilizados.
Deste modo, nesta altura, o trajecto lOp de escoamento de gás utilizado para que haja uma distribuição para o contentor 25 está preparado. Se o sistema 10 e/ou utilizador verificar que a formulação desejada utiliza gás(es) tampão e mistura de gases hiperpolarizado, a alíquota de gás tampão/enchimento é distribuída, tipicamente, antes do gás hiperpolarizado. Os parâmetros relevantes são identificados e a aliquota de cada gás ou mistura de gás a ser distribuída pode ser automaticamente identificada como notado acima utilizando pressão, relações de volume e código de programa que ajusta e determina as quantidades na altura da distribuição com base em parâmetros 39 dinâmicos. Assumindo um bolus cumulativo final de 1,0 L (definido por condições por defeito ou entrada de utilizador ou similares) e um nivel de polarização inicial de 30% na polarização da célula, pode ser desejável produzir uma concentração de polarização de entre cerca de 20-50%. Assim, a formulação de mistura distribuida final é calculada como 500 cc's de gás tampão/enchimento (tal como azoto) e 500 cc's de gás polarizado.
Deste modo, no gue se refere agora à Figura 8A, o gás de enchimento/drenagem pode ser libertado, para ser distribuido, através do trajecto lOp de escoamento de gás a uma pressão substancialmente constante. As setas de escoamento indicam a direcção de escoamento geral. O gás tampão/enchimento é libertado a cerca de 60-90 psi e cinco ciclos de captura e libertação do volume 20c de espaço calibrado grosseiro seguido por um ciclo de captura e libertação do volume 20f de espaço calibrado pequeno. Assim, como mostrado na Figura 8A, as válvulas Vi V4 e Võ mantêm-se fechadas durante os processos de distribuição de gás tampão. A válvula V2 é fechada, as válvulas V?, V5 e V3 são abertas e, quando o calibrador PG1 de pressão estabiliza numa pressão desejada, V3 ou V5 podem ser fechadas, dependendo se o espaço 20c calibrado maior será utilizado para o ciclo de captura e libertação, ou o espaço 20f calibrado mais pequeno. Assim, uma quantidade discreta de gás tampão é retida, capturada temporariamente no espaço calibrado seleccionado automaticamente, tanto 20c ou 20f. Subsequentemente, a válvula V2 é aberta, com as válvulas Vi e V3 ou V5 fechadas, para libertar a breve quantidade discreta capturada de gás para o contentor 25 a jusante. Os ciclos de captura e libertação podem ser repetidos rápida sucessiva e automaticamente com base no número calculado 40 necessário para produzir a quantidade de alíquota desejada de gás/mistura de gás para o contentor 25.
Como mostrado nas Figuras 8B e 8C, para iniciar a distribuição de gás hiperpolarizado, as válvulas Vi, V5 e V7 são fechadas. A válvula V2 é, então fechada e as válvulas V3 e/ou V5 são fechadas, dependendo da selecção do volume 20f calibrado fino (Figura 8B) ou volume 20c calibrado grosseiro (Figura 8C) . A válvula Vi é aberta (com as válvulas V2 e V3 e/ou V5 fechadas) e, então, fechada para, temporalmente ou temporariamente, permitir que o gás escoe para jusante e seja capturado como uma quantidade discreta de gás hiperpolarizado no espaço 20 calibrado. A válvula V2 é aberta para libertar a quantidade discreta de gás capturada brevemente, que, então, se escoa para jusante para o contentor 25 de distribuição como mostrado pelas setas de escoamento. As operações são repetidas, rápida e sucessivamente, para proporcionar a quantidade de aliquota desejada de gás hiperpolarizado para o contentor 25. Como mostrado na Figura 8B, a sequência de escoamento é ilustrada pelos números ΙΑ, 1B e 1C de elementos. A sequência IA representa que o gás é libertado e entra no espaço 20 calibrado (mostrado como o espaço 20f fino). A sequência 1B ilustra que a quantidade discreta de gás é capturada quando o trajecto de escoamento intermédio (mostrado como espaço "T") denominado por espaço 20 calibrado é selectiva, automática e brevemente, isolado do restante trajecto lOp de escoamento. A sequência 1C ilustra que o gás capturado é então libertado e se dirige para jusante para o contentor 25. O contentor 25 é, então, enchido com a formulação de bolus, que poderá ser um produto de grau farmacêutico adequado para administração in vivo. Para fontes de gás hiperpolarizado multi-bolus, o processo pode ser repetido, com um novo Po determinado e um novo nivel de polarização 41 estabelecido para a restante quantidade de gás hiperpolarizado. O sistema 10 pode então reiniciar, automaticamente, o protocolo de distribuição para ajustar dinamicamente e/ou calcular as aliquotas necessárias para proporcionar os próximos parâmetros de formulação desejados (que podem ser variados automaticamente a partir das anteriores formulações ou quantidades distribuídas) para o bolus subsequente e para determinar o número de ciclos de captura e libertação para cada um dos gases/misturas a serem calibrados para o próximo contentor 25. O diferencial de pressão no trajecto lOp de escoamento de gás durante as operações de distribuição faz com que o gás se escoe para jusante para o contentor 25, que é, tipicamente, mantido à pressão atmosférica. 0 contentor 25 poderá ser mantido com outras pressões suficientes para induzir o escoamento para jusante adequado para a distribuição. A célula 15c de bombeamento óptico tem um volume e pressão conhecidos associado e é enchido com uma pluralidade de bolus ou aliquotas de gás hiperpolarizado. 0 sistema 10 também pode ser configurado para distribuir uma única alíquota da fonte de gás hiperpolarizado (a fonte de gás hiperpolarizado pode ser dimensionada como um contentor de bolus único). O volume VT definido pelo primeiro ou segundo espaços 20f,20c calibrados, respectivamente, é conhecido. No início do protocolo de distribuição, uma leitura de pressão pode ser obtida, tal como pela utilização do sensor PG1 de pressão, para determinar a pressão Po inicial na célula ou fonte 15 de gás hiperpolarizado. A pressão alcançada na altura do de enchimento da célula óptica com o gás alvo é assumida como sendo a pressão Po inicial. Isto inibe ou reduz o tempo de contacto do gás hiperpolarizado com o 42 calibrador durante a distribuição activa que pode melhorar o nível de polarização no contentor 25.
Então, para o sistema mostrado na Figura 8B, as válvulas V2, V5 e V6 permanecem fechadas, e as válvulas V3 e Vi são abertas (ou o medidor de pressão pode ser reposicionado no espaço 20 calibrado para permitir que a válvula V3 permaneça fechada). Além disso, o medidor PG1 de pressão pode ser posicionado em comunicação fluida com o trajecto lOp de escoamento de gás, mas localizado no exterior de ambos os espaços 20f, 20c calibrados preciso e pouco preciso. Qualquer forma, depois da estabilização, tipicamente antes da polarização, pode ser obtida a leitura de pressão. Tipicamente, para uma pressão de enchimento de 110 psi (7.49 MPa), a pressão inicial da distribuição de gás hiperpolarizado estará entre 109-111 psi (7.42-7.55 MPa). Podem ser utilizadas outras pressões, como foi discutido em cima. Na operação normal do procedimento de distribuição activa que emite alíquotas de gás hiperpolarizado para dentro do contentor, as válvulas Vi e V2 não estão abertas ao mesmo tempo. A Figura 9 ilustra que o sistema 10 pode ser configurado para gerar um campo BH de suporte magnético que produz uma região de homogeneidade magnética à volta da célula 15c de bombeamento óptico e do contentor 25, bem como de porções do trajecto lOp de escoamento de gás, particularmente a porção que dispersa ou divide distribui o gás hiperpolarizado. Como mostrado, um campo Bh de suporte magnético disperso axialmente pode ser gerado de modo a cobrir a região de distribuição de gás do trajecto lOp de escoamento de gás, incluindo o espaço 20 calibrado definido pela porção do trajecto lOp de escoamento de gás intermediário das válvulas V1-V3. Como mostrado, o campo BH de suporte poderá ser 43 produzido por duas bobines de Helmholtz afastadas 75i, 752. Também poderão ser utilizados tipos de solenoides como os descritos na Patente U.S. N° 6269648. O gás polarizado pode ser distribuído a partir da célula óptica fazendo com que o gás seja distribuído ou se escoe ao longo do solenoide. 0 campo magnético homogéneo pode ser configurado para gerar, aproximadamente, db/B inferiores a cerca de 0,001 cm- 1 para aquelas partes do sistema 10 em que o gás polarizado permanecerá por um qualquer intervalo de tempo substancial, tal como cerca de 30 minutos a 1 hora ou mais, como no corpo principal na própria célula 15c de bombeamento óptico. Nas outras partes do sistema, tais como em que o gás polarizado se irá escoar, mas não permanecendo por um qualquer intervalo de tempo substancial, pode ser suficiente uma homogeneidade de menos de cerca de 0,01 cm- 1 para bombear e/ou para distribuir. Além disso, dois ou mais campos de suporte separados podem ser empregues para gerar a intensidade do campo e a homogeneidade desejadas sobre as partes apropriadas do sistema 10 de distribuição de escoamento de gás.
Para a forma de realização mostrada na Figura 9, para um sistema 10 de distribuição com uma unidade hiperpolarizadora embutida ou integrada e um campo BH magnético gerado por bobines Helmholtz de diâmetro 6-19 polegadas (45,24-48,26 cm) "embutidas", as bobines podem ser posicionadas e configuradas para gerar uma região de homogeneidade que é definida por um cilindro virtual tendo um comprimento de menos de cerca de 2 polegadas (5,08 cm) e um raio de menos de cerca de 2 polegadas (5,08 cm) centrado entre as bobines (sendo a célula óptica 15c colocada na região homogénea ai criada). A área central relativamente pequena descrita é a região em que pode ser obtida a leitura de polarização. A região de homogeneidade pode ser expandida para assim se estender eficazmente do centro para fora 44 protegendo o gás polarizado de uma significante perda de polarização. A homogeneidade do campo poderá estender-se ainda ao longo do eixo das bobines, e posicionando as válvulas na extensão axial pode permitir-se que as válvulas executem uma distribuição axial numa região protegida, inibindo, assim, a perda de polarização a ela associada.
Quando são utilizados solenoides electromagnéticos, podem ser configurados como um solenoide compensado final para nivelar e estender o campo homogéneo, como descrito na Patente U.S. N° 6269648. 0 solenoide pode produzir aumentos de regiões ou volumes de homogeneidade ou os convencionalmente proporcionados pelas bobines Helmholtz. Em certas formas de realização, o solenoide pode ser calibrado e configurado com cerca de 10-12 polegadas (0,25-0,31 cm) de diâmetro. O solenoide cilíndrico também pode ser configurado para ter cerca de 20-60 polegadas (0,50-1,5 m) de comprimento ou ser ainda mais comprido, e, tipicamente, pode ter cerca de 40 polegadas (1,0 m) de comprimento.
Em funcionamento, quando se obtém medições polarimétricas do gás polarizado, a temperatura do forno pode ser medida ou obtida (com base numa operação de controlo conhecida) porque a altas temperaturas a densidade do gás será reduzida de acordo com as relações expressas pela lei ideal de gás (PV=nRT) . Por exemplo, se o forno 15ov está preparado para funcionar a 150 °C, a densidade do xénon é cerca de (295K/423K ou 0,70) da densidade de temperatura do quarto. O sinal associado ao gás hiperpolarizado quando calibrado à temperatura do quarto versus temperaturas muito elevadas pode ser correspondentemente reduzido. 45
Voltando agora para a Figura 11, é ilustrado outro conjunto de operações que podem ser utilizadas para distribuir gás hiperpolarizado. 0 sistema pode ser ligado (bloco 300) e inicializado pela activação das portas e inicialização do modem de comunicação (bloco 305) . O modem ou sistema de comunicação pode estar preparado para ter uma velocidade de transmissão desejada (mostrado como 9600) e com a porta desejada paridade, e número de bits de dados a serem utilizados. Todas as válvulas controladas automaticamente podem ser fechadas (bloco 310). O sistema pode ser monitorizado para certos parâmetros operacionais e, quando o sistema indica que tudo está pronto (bloco 311), uma activação ou inicio (bloco 313) pode ser seleccionado por um utilizador ou automaticamente. Uma vez iniciado como foi indicado, o sistema pode monitorizar para determinar quando é que a ligação à fonte do gás alvo está completa (bloco 315) ; se não for encontrada uma fonte de gás, ou se detectar um desalinhamento ou uma condição de pressão baixa, um alerta ou aviso pode ser apresentado para que o utilizador possa ligar (bloco 317) (ou apertar ou corrigir a ligação) a fonte de gás alvo ou substituir por uma nova fonte de gás. Quando a ligação está completa, o sistema é notificado (bloco 318). As válvulas apropriadas são selectivamente abertas e outras fechadas e o processo de drenagem e evacuação pode ser iniciado. Como mostrado, o sistema pode ser drenado a partir da fonte de gás alvo para a válvula Vi com um gás purificado, tal como o azoto por cerca de 5 segundos (bloco 320) e, então, esta parte do sistema pode ser evacuada para menos de cerca de 50mTorr (6,66 Pa) (bloco 321). O processo de bombeamento de evacuação pode ser levado a cabo em menos de cerca de 2 minutos (bloco 322) ; se não se conseguir reduzir a pressão para o nivel desejado dentro deste intervalo de tempo, uma mensagem de erro pode ser gerada (bloco 323) . As operações nos blocos 320-322 46 podem ser repetidas duas ou mais vezes (bloco 325). A válvula do contentor da fonte alvo pode ser aberta (bloco 326). Para válvulas manuais, o sistema pode enviar instruções ao utilizador para abrir manualmente a válvula do contentor da fonte alvo (bloco 328) e para indicar quando esta tarefa está terminada (válvula aberta) (bloco 330) . Quando aberta, a célula de bombeamento óptico pode ser pressurizada até cerca de 180 psi (1,24 MPa) com gás da fonte de gás alvo (bloco 332). O protocolo de drenagem e evacuação pode ser executado desde o sistema da fonte de gás tampão/enchimento para o contentor. Quer após a activação do sistema, ou precisamente antes da activação da distribuição, o sistema pode solicitar uma entrada de utilizador tendo em vista a percentagem de polarização requerida no volume final da primeira formulação do produto (bolus) desejada, e permitir que o utilizador inicie a distribuição activa (tal como o boli subsequente) (bloco 334). O sistema pode estimular a entrada de parâmetros se estes não foram recebidos do utilizador (bloco 336) . O nivel de polarização na célula pode ser chamado novamente (bloco 338) e o número de actuações de distribuição a serem utilizadas para produzir o volume actual desejado, quer para o azoto (gás tampão/enchimento) quer para o gás hiperpolarizado (bloco 340). O sistema pode automaticamente, e em série, executar o processo de distribuição de gás de enchimento ou azoto e o processo de distribuição de gás hiperpolarizado (bloco 342). O volume cumulativo, percentagem de concentração de polarização e data de preparação podem ser apresentados (bloco 343).
A Figura 12 é um diagrama de blocos de sistemas de processamento de dados que ilustra sistemas, métodos e produtos de programa de computador. O processador 410 comunica com a memória 414 via um barramento 448 de endereços/dados. O 47 processador 410 pode ser qualquer microprocessador comercialmente disponível ou personalizado. A memória 314 é representativa da hierarquia global de dispositivos de memória contendo o software e dados utilizados para implementar a funcionalidade do sistema 405 de processamento de dados. A memória 414 pode incluir, mas não é limitada a, aos seguintes tipos de dispositivos: cache, ROM, PROM, EPROM, EEPROM, memória flash, SRAM e DRAM.
Como mostrado na Figura 12, a memória 414 poderá incluir várias categorias de software e dados utilizados no sistema 405 de processamento de dados: sistema 452 operativo; programas 454 de aplicação; drives 458 do dispositivo de entrada/saída (I/O); módulo 450 de cálculo de ciclos de captura e libertação sucessivos; e dados 456. Os dados 456 podem incluir dados 451 de nível de polarização e/ou pressão que podem ser obtidos do sistema 420 de hiperpolarização ou distribuição. Como os especialistas na técnica compreenderão, o sistema 452 operativo poderá ser qualquer sistema operativo adequado para utilização com um sistema de processamento de dados, tais como OS/2, AIX, OS/390 ou Sistema 390 da International Business Machines
Corporation, Armonk, NY, Windows CE, Windows NT, Windows95, Windows98 ou Windows2000 da Microsoft Corporation, Redmond, WA, Unix ou Linux ou Free BSD, Palm OS de Palm, Inc., Mac OS da Apple Computer, LabView, ou sistemas operativos exclusivos. As drives 458 de dispositivo 1/0 incluem rotinas de software acedidas através do sistema 452 operativo pelos programas de aplicação para comunicar com dispositivos tais como portas de dados I/O, armazenamento de dados 456 e certos componentes 414 de memória e/ou o sistema 420 de distribuição. Os programas 454 de aplicação são ilustrativos dos programas que implementam as várias características do sistema 405 de processamento de dados. 48
Finalmente, os dados 456 representam os dados dinâmicos e estáticos utilizados pelos programas 454 de aplicação, sistema 452 operativo, drives 458 do dispositivo 1/0, e outros programas de software que podem residir na memória 414.
Outras configurações também podem ser utilizadas. Por exemplo, o módulo 450 também pode ser incorporado no sistema 452 operativo, drives 458 do dispositivo 1/0 ou outra divisão lógica do sistema 405 de processamento de dados. Deste modo, não se deve interpretar a presente invenção estando limitada à configuração da Figura 12, que é se destina a abranger qualquer configuração capaz de levar a cabo as operações aqui descritas. 0 módulo 450 de cálculo de captura e libertação inclui um código de programa de computador para, automaticamente, determinar o número de ciclos de captura e libertação grosseiros e/ou finos a serem utilizados e, sucessivamente, comandar o funcionamento selectivo das válvulas no trajecto de escoamento de gás. A porta de dados 1/0 pode ser utilizada para transferir informação entre o sistema 405 de processamento de dados e o sistema 420 de distribuição ou outro sistema de computador ou rede (e. g. a Internet) ou para outros dispositivos controlados pelo processador. Estes componentes podem ser componentes convencionais, tais como os utilizados em muitos sistemas de processamento de dados convencionais que podem ser configurados em concordância com a presente invenção para funcionarem como aqui descrito.
Os fluxogramas e diagramas de blocos de algumas das figuras aqui contidas ilustram a arquitectura, funcionalidade e 49 funcionamento de possíveis implementações de meios de distribuição calibrados. A este respeito, cada bloco nos fluxogramas ou diagramas de blocos representam um módulo, segmento, ou parte de código, que compreendem uma ou mais instruções executáveis para implementar a(s) função (ões) lógica(s) especificada (s) . Deveria também ser notado que, as funções notadas nos blocos podem ocorrer numa ordem diferente da notada nas figuras. Por exemplo, dois blocos mostrados em sucessão podem ser, de facto, executados de um modo substancialmente simultâneo ou os blocos, às vezes, podem ser executados na ordem inversa, dependendo da funcionalidade envolvida. 0 sistema 10 pode aceitar entrada de utilizador no que se refere ao número de processos, tipo de processo delineado e dias e horas das marcações planeadas ao longo de um período de tempo seleccionado. A entrada de utilizador poderá indicar se o processo planeado é para uma avaliação de RMN ou MRI (ou ambas) . Por exemplo, o processo planeado pode ser correlacionado com a quantidade e tipo de gás ou formulação de gás polarizado que é necessária para suportar o processo. Isto pode incluir uma ou ambas quantidades e formulações inaladas ou injectadas, e a quantidade poderá depender se o processo será para ventilação (tipicamente estática), formação de imagens dinâmica ou análise de sinal, mapeação de perfusão/difusão de oxigénio, dinâmica com mapeação ou perfusão de oxigénio. 0 processo também pode indicar a região alvo a ser avaliada, tal como, mas não limitada a, sistema pulmonar, sistema cardiopulmonar, o encéfalo ou cérebro, ou outro órgão, sistema ou região de interesse. Informação com respeito ao processo planeado pode ser utilizada para gerar uma quantidade estimada de gás polarizado associada e tipo necessário para suportar a avaliação planeada que pode ser 50 utilizada para determinar o protocolo apropriado de distribuição accionado automaticamente. A polarização pode ser executada num formato "mesmo-a-tempo", ou de forma a que só seja preciso um armazenamento limitado (tipicamente de 24-72 horas da distribuição). Tempos maiores de armazenamento podem ser utilizados em certas aplicações. Contudo, quer 129Xe e 3He têm um tempo de vida de polarização limitado para utilização clinica. 0 tempo de vida de polarização depende de vários factores, incluindo o mecanismo de relaxação induzida pela superfície. Por exemplo, pensa-se historicamente, que as colisões do 129Xe e do 3He gasosos com as paredes do recipiente ("relaxação pela superfície") dominam a maior parte dos mecanismos de relaxação. Um outro mecanismo de relaxação é a relaxação devida à EMI e aos campos magnéticos oscilantes. Infelizmente, a EMI pode ser gerada por fontes relativamente comuns: tais como, o transporte do sítio de produção do gás hiperporarizado pode expor o gás hiperpolarizado a essas fontes de relaxação indesejada as quais, por sua vez, podem reduzir dramaticamente o tempo de vida da polarização do gás transportado (i. e. Ti) . Por exemplo, a EMI é gerada tipicamente a partir do motor de um veículo, linhas de alta tensão, centrais de energia e outras entidades de transporte correntes. Ainda um outro mecanismo de relaxação é a relaxação por gradiente magnético que envolve a relaxação, atribuída à exposição dos gases nobres hiperpolarizados a campos magnéticos estáticos não homogéneos. Em termos gerais, à medida que os átomos do gás polarizado se difundem ou se movem através de campos magnéticos não homogéneos, ficam sob influência dum campo dependente do tempo, o qual pode introduzir uma actividade de despolarização nos átomos hiperpolarizados. Ver a Patente U.S. 6269648 para uma descrição adicional de mecanismos de relaxação e para uma 51 descrição dos recipientes ou câmara de armazenamento e de transporte blindados.
Como notado acima, o contentor 25 pode ser um saco colapsável dimensionado para que a quantidade pré-embalada de gás não polarizado não encha por completo a capacidade e, em vez disso, só encha parcialmente a uma capacidade volumétrica. Por exemplo, capacidade de enchimento a cerca de 30-60% pode proporcionar um adequado factor de expansão. Isto pode permitir a expansão do gás durante o transporte a altas altitudes ou outras condições ambientais ou de envio.
Geralmente dito, quando se emprega a polarização de troca de spin embutida, uma fonte de bombeamento óptico, tal como uma fonte de luz, como um laser (i. e., uma matriz de díodos laser), pode ser direccionada para a célula 15c de bombeamento óptico (Figuras 7 e 9) através de vários meios de distribuição de luz e de focagem, tais como lentes, espelhos e similares (não mostrado). O laser é polarizado circularmente para bombear opticamente metal alcalino retido na célula. Como mostrado pela Figura 9, a célula 15c pode ser posicionada dentro de um forno 15ov de temperatura regulada (ilustrado por linha tracejada). A temperatura durante a polarização poderá ser entre 170-200 °C.
Geralmente descrito, a célula de bombeamento óptico é configurada para polarizar gás nobre via troca de spin. A mistura não polarizada de gás alvo pré misturada é introduzida na célula 15c de bombeamento óptico polarizadora. O processo de polarização pode ser relativamente longo, dependendo do tipo de gás e quantidade de gás polarizado desejados. Por exemplo, tempo de polarização típico do 3He de uma quantidade única ou de um grupo multi-dose, pode ser tipicamente cerca de 1 hora-8 horas, 52 enquanto o 129Xe pode ser configurado para produzir uma dose para um único doente de cerca de 1 Litro em cerca de 1-3 horas e, tipicamente, menos do que cerca de 60-90 minutos.
Para polarização baseada em escoamento "continuo" do Xe, o tempo tipico de permanência do gás na célula 15c é de cerca de 15-30 segundos; i. e. leva cerca de 10-30 segundos para a mistura de gases ser hiperpolarizada enquanto se move através da célula 15c. A célula 15c polarizadora pode ser uma célula de bombeamento óptico de aluminossilicato de grande pureza esférica de alta pressão (ou célula revestida a aluminossilicato) ou similar. Durante o funcionamento, o forno 15ov define uma câmara aquecida com aberturas configuradas para permitir a entrada de luz emitida por laser na célula 15c de bombeamento óptico. Um metal alcalino vaporizado, tal como Rb, é introduzido na célula 15c de polarização. Tipicamente o metal alcalino é posto na célula do processo antes de inicialização do processo de polarização. O vapor Rb é bombeado opticamente através da fonte de luz óptica. A célula óptica pode também empregar hélio como gás aditivo para tornar mais larga por pressão a largura de banda de absorção do vapor de Rb. A selecção de um gás tampão pode ser importante porque o gás tampão - enquanto alarga a largura de banda de absorção - pode também ter um impacto indesejável na troca de spin do gás nobre de metal alcalino, pela introdução potencial de uma perda, de momento angular do metal alcalino para o gás tampão, em vez de ser para o gás nobre, como é desej ado.
Como irá ser percebido pelos especialistas na técnica, o Rb é reactivo com H2O. Assim sendo, qualquer água ou vapor de água 53 introduzido na célula 15c óptica pode fazer com que Rb perca absorção laser e decresça a quantidade ou eficiência da troca de spin na célula 15c óptica. Deste modo, como precaução adicional, um filtro extra ou purificador pode ser posicionado antes da entrada da célula 15c óptica com uma área de superficie extra para remover até quantidades adicionais desta impureza indesejável de maneira a aumentar a eficiência do hiperpolarizador 10.
Podem ser utilizados meios de arrefecimento para arrefecer a célula à temperatura ambiente para precipitar o metal alcalino do escoamento de gás polarizado. Alternativamente, o aquecimento do forno 15ov é desligado e é utilizado o arrefecimento natural para condensar o Rb da fase de vapor e colhê-lo no fundo da célula 15c de bombeamento óptico. Além disso, pode ser utilizado um filtro de microporos. Como será percebido pelos especialistas na técnica, o metal alcalino pode precipitar a partir do escoamento de gás a temperaturas de cerca de 40 °C. Outros meios de filtragem podem ser utilizados, tais como, mas não limitados a, um condensador de refluxo de metal alcalino (não mostrado). O condensador de refluxo emprega um tubo de saida para refluxo vertical que pode ser mantido à temperatura ambiente. A velocidade do escoamento de gás através do tubo de refluxo e o tamanho do tubo de saida de refluxo são tais, que o vapor do metal alcalino condensa e retorna gotejando para dentro da célula de bombagem à custa da força gravitacional. De qualquer maneira, é desejável remover o metal alcalino antes de ser distribuido o gás polarizado ao doente para proporcionar uma substância não tónica, estéril, ou farmacologicamente aceitável (i. e. uma que seja adequada para administração in vivo). 54
Tipicamente, o 129Xe polarizado é, então, acumulado num condensador de imersão em que é congelado e subsequentemente descongelado para produzir o 129Xe que pode ser distribuído para dentro do contentor 25. Descrição adicional de polarizadores adequados e condensadores de imersão está incluida nas Patentes U.S. N° 5642625, 5809801 e 6709213.
Lisboa, 22 de Fevereiro de 2007 55
Claims (19)
- REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de produção de gás hiperpolarizado, compreendendo: uma fonte (15) de gás hiperpolarizado compreendendo uma célula de bombagem óptica configurada para hiperpolarizar o gás através de troca de spin com um metal alcalino bombeado opticamente, tendo a célula de bombagem óptica um volume conhecido, em que, em funcionamento, a célula de bombagem óptica tem uma pressão associada superior a cerca de 1 atm; um trajecto (10p) de escoamento de gás fechado, estendendo-se entre a fonte (15) de gás hiperpolarizado e uma porta de saida de distribuição, tendo o trajecto (lOp) de escoamento de gás, pelo menos, uma primeira (vl), segunda (V2), e terceira (V3) válvulas accionáveis individualmente afastadas, posicionadas em comunicação fluida com o mesmo, e localizadas ao longo do trajecto (lOp) do escoamento de gás, estando a primeira válvula (VI) localizada a montante da segunda válvula (V2) mais perto da fonte (15) de gás hiperpolarizado, em que o trajecto (lOp) de escoamento de gás localizado de modo intermédio entre a primeira, segunda e terceira válvulas afastadas define um primeiro espaço de armazenamento (20f) calibrado com um volume associado que pode ser fechado, selectivamente, relativamente ao restante trajecto (lOp) de escoamento de gás, estando a porta de distribuição opostamente localizada de modo oposto à segunda válvula (V2) do primeiro espaço (20f) calibrado; uma quarta (V4) e quinta (V5) válvulas associadas de modo operacional com o trajecto (lOp) de escoamento de gás e localizadas ao longo do trajecto de escoamento de gás em oposição à terceira válvula (V3) relativamente ao primeiro 1 espaço (20f) calibrado, em que a parte do trajecto de escoamento de gás localizado de modo intermédio entre a primeira (VI), segunda (V2), quarta (V4) e quinta (V5) válvulas define um segundo espaço (20c) calibrado; uma fonte (30) de gás tampão nobre, de tipo médico, não polarizado e pressurizado, localizada em oposição à quinta válvula (V5) relativamente ao segundo espaço (20c) calibrado; um sensor (PG1) de pressão associado de modo operacional com o trajecto (lOp) de escoamento de gás; e um módulo (12) de controlo associado de modo operacional com as válvulas (VI, V2, V3, V4, V5) e um sensor (PG1) de pressão, estando o módulo (12) de controlo configurado para dirigir, automaticamente, a sequência de operações de abertura e fecho das válvulas para capturar uma quantidade discreta de gás hiperpolarizado ou de gás tampão, em um de entre o primeiro (20f) ou segundo (20c) espaços calibrados para libertar a quantidade discreta do gás hiperpolarizado ou gás tampão ai capturados, através da porta de distribuição.
- 2. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que, em funcionamento, o módulo de controlo é configurado para ajustar, automaticamente, o funcionamento das válvulas para fazer com que o gás se desloque, selectivamente, num desejado primeiro ou segundo espaços calibrados durante o ciclo de captura.
- 3. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que o módulo (12) de controlo comanda a sequência operacional da abertura e fecho da segunda (V2), terceira (V3) e quarta (V4) válvulas para distribuir uma aliquota do gás tampão através da porta de distribuição antes de uma aliquota de 2 gás hiperpolarizado desde um dos primeiros (20f) e segundos (20c) espaços calibrados.
- 4. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que, o sensor (PG1) de pressão está localizado fora da primeira região (20f) calibrada do trajecto (lOp) de escoamento do gás.
- 5. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que, em funcionamento, durante uma pluralidade de ciclos de captura e libertação do gás hiperpolarizado, a pressão na célula de bombeamento óptico decresce.
- 6. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que a pressão a jusante da primeira e segunda região calibradas no trajecto de escoamento de gás mantém-se substancialmente constante durante os ciclos de captura e libertação de gás tampão.
- 7. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que o módulo (12) de controlo compreende um código de programa de computador que recebe dados de pressão do sensor (PG1) de pressão próximo da altura de iniciação dos primeiros ciclos de captura e libertação de gás hiperpolarizado e tampão necessários para produzir uma desejada quantidade de formulação de distribuição cumulativa de mistura de gás.
- 8. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que o módulo (12) de controlo compreende um código de programa de computador que recebe dados de pressão provenientes dos dados de pressão do sensor de pressão e determina o número de ciclos de captura e libertação do gás hiperpolarizado necessários a partir de cada primeiro (20f) e segundo (20c) 3 espaços calibrados para produzir uma desejada quantidade ou alíquota distribuída de cumulativa de gás hiperpolarizado.
- 9. Sistema de acordo com a Reivindicação 8, em que, para cada bolus ou alíquota de gás tampão ou hiperpolarizado que se deseja a distribuir, o código de programa de computador comanda o módulo de controlo para, em série, rápida e automaticamente, comandar o número determinado de ciclos de captura e libertação com base na única entrada de medição de pressão próxima e anterior à iniciação do primeiro ciclo de captura e libertação para cada um do gás hiperpolarizado e gás tampão e para distribuir o gás tampão antes do gás hiperpolarizado.
- 10. Sistema de acordo com a Reivindicação 9, em que o código de programa de computador comanda o módulo de controlo para ajustar, dinâmica e automaticamente in situ a quantidade de gás hiperpolarizado a distribuir entre bolus sucessivos, e adaptados ao doente, do gás hiperpolarizado distribuído.
- 11. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que o módulo de controlo compreende um código de programa de computador que recebe dados de pressão do sensor de pressão próximos, temporalmente, da iniciação do primeiro ciclo de captura e libertação de gás hiperpolarizado para cada bolus diferente distribuído e determina, para cada bolus o número de ciclos de captura e libertação de gás hiperpolarizado necessários a partir do primeiro espaço calibrado para produzir uma desejável quantidade distribuída cumulativa de gás hiperpolarizado. 4
- 12. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que o módulo de controlo compreende um código de programa de computador que recebe dados de pressão do sensor de pressão próximos da altura de iniciação do primeiro ciclo de captura e libertação de gás tampão para distribuição do gás tampão e novamente próximo da altura do primeiro ciclo de captura e libertação de gás hiperpolarizado para distribuição do gás hiperpolarizado e determinar, individualmente, o número de ciclos de captura e libertação necessários para cada um dos gases tampão e hiperpolarizado para produzir uma desejada mistura de formulação cumulativa de gases distribuídos.
- 13. Sistema de acordo com a Reivindicação 3, em que o módulo (12) de controlo compreende ainda um código de programa de computador para determinar automaticamente, in situ, a quantidade de gás hiperpolarizado e gás tampão a ser distribuída para cada bolus com base numa entrada referente a, pelo menos, uma de entre: (a) nível de polarização do gás polarizado a ser distribuído; (b) tipo de gás hiperpolarizado a distribuir; (c) tamanho de bolus desejado; e (d) a percentagem de polarização desejada na mistura de gases polarizados formulada e distribuída no final.
- 14. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que o sistema é adaptado para que haja uma distribuição para dentro de receptáculos (25) de gás tendo tamanhos diferentes, e em que o módulo de controlo compreende um produto de programa de computador para permitir uma entrada de utilizador a fim de identificar o tamanho do receptáculo de gás. 5
- 15. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo ainda: Uma bomba (50) de vácuo em comunicação fluida com o trajecto (10p) de escoamento de gás numa localização oposta da quinta válvula (V5) relativamente ao segundo espaço (20c) calibrado; Em que o módulo de controlo inclui um código de programa de computador para controlar, automaticamente, as válvulas (VI, V2, V3, V4, V5) e comandar a bomba (50) de vácuo e gás tampão para drenar e evacuar o trajecto (lOp) de escoamento de gás antes do primeiro ciclo de captura e libertação.
- 16. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, em que, no inicio da distribuição, a célula de bombeamento óptico contém uma quantidade de multi-bolus de gás hiperpolarizado pressurizado acima de 1 atm.
- 17. Sistema de acordo com a Reivindicação 16, em que o gás hiperpolarizado compreende, pelo menos, um de entre 3He, 129Xe, 13C, 15N e 19F hiperpolarizados.
- 18. Sistema de acordo com a Reivindicação 16, em que o gás tampão compreende um de entre hélio, xénon ou árgon.
- 19. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo ainda uma sexta válvula (V6) e uma fonte (40) de gás nobre não polarizado, pressurizado, localizada opostamente a sexta válvula relativamente ao segundo espaço calibrado, e em que o módulo (12) de controlo comanda a sequência 6 20. operacional da abertura e fecho das válvulas para direccionar uma quantidade de gás nobre não polarizado para a célula de bombeamento óptico da fonte (15) de gás hiperpolarizado. Sistema de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo ainda um campo de suporte magnético que produz uma região de homogeneidade magnética em redor da célula de bombeamento óptico e porções do trajecto (lOp) de escoamento de gás. 21 . Sistema de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo ainda, pelo menos, um elemento de filtro posicionado em linha com o trajecto de escoamento de gás, pelo menos, um elemento de filtro configurado para inibir, pelo menos, a distribuição de um de entre vapor de água, metal alcalino e oxigénio, através da porta de distribuição. Lisboa, de 22 de Fevereiro de 2007 7
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