PT1502587E

PT1502587E - Formulação de libertação prolongada para cloridrato de venlafaxina

Info

Publication number: PT1502587E
Application number: PT03386019T
Authority: PT
Inventors: Evangelos Karavas; Konstantinos Lioumis; Stavros Politis
Original assignee: Pharmathen Sa
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2003-07-30
Publication date: 2007-01-31
Also published as: CA2529393A1; DE60307819T2; PL379465A1; CA2529393C; EP1502587A1; ZA200600790B; SI1502587T1; US20110171297A1; EP1502587B1; AU2004258732B2; DK1502587T3; CY1107576T1; ES2271514T3; DE60307819D1; ATE336988T1; BRPI0412354A; AU2004258732A1; WO2005009414A1; US20060182797A1; PL207998B1

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA PARA CLORIDRATO DE VENLAFAXINA" A libertação inicial rápida das substâncias medicamentosas solúveis em água a partir de sistemas de distribuição matriciais é um fenómeno bem conhecido. A Venlafaxina HC1 é uma substância medicamentosa muito solúvel em água (mais de 1000 mg são dissolvidos em 1 ml de água) , de modo que se observa aquele fenómeno quando se estuda a libertação desta substância medicamentosa a partir de sistemas matriciais simples.

Outro parâmetro muito importante para a indústria farmacêutica consiste em obter linearidade entre a potência e a formulação. É bem conhecido que a distribuição de fármacos a partir de sistemas matriciais que consistem em pastilhas é altamente afectada pelas caracteristicas geométricas da pastilha-matriz. Este fenómeno impede a obtenção de linearidade entre as diferentes potências de um produto medicamentoso e o peso total da referida forma galénica. À medida que a potência aumenta e que o tamanho da matriz aumenta, a velocidade de dissolução diminui, de modo que as formas galénicas com diferentes potências do mesmo produto medicamentoso não exibem o mesmo perfil de dissolução. A linearidade entre a potência e a formulação de uma forma galénica sem que as caracteristicas de libertação sejam influenciadas é altamente desejada na indústria farmacêutica por motivos de fabrico, farmacocinéticos e económicos. 2

Um objectivo da presente invenção consiste em fornecer uma formulação de libertação prolongada que não exiba a libertação acrescida do fármaco observada nas fases iniciais da libertação que ocorre em sistemas de libertação prolongada contendo fármacos solúveis em água, como venlafaxina HC1, conhecido como fenómeno de jacto.

Outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer uma formulação de libertação prolongada capaz de distribuir a substância medicamentosa num período de 24 horas e que, em consequência, é adequada para administração da referida substância medicamentosa uma vez por dia.

Outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer uma formulação de libertação prolongada que exiba linearidade entre a potência da formulação do fármaco e a massa total da formulação, por aumento proporcional das quantidades da substância medicamentosa e dos excipientes presentes na formulação. A forma galénica descrita na presente invenção pode ser dividida em doses mais pequenas. Isto é desejado em tratamentos de medicação antidepressiva, em que a terapia é ajustada para os requisitos de cada paciente individual.

Até à data tem sido feito pouco trabalho de formulação para ultrapassar este problema de libertação respeitante a substâncias medicamentosas solúveis em água, como Venlafaxina HC1, e, ao mesmo tempo, obter linearidade entre a potência e a formulação, como descrito acima. Uma cinética de ordem zero é considerada uma taxa óptima de libertação de fármaco a partir de sistemas de libertação prolongada. No entanto, é muito comum observar-se uma 3 libertação rápida do fármaco durante as primeiras horas da libertação. Esta libertação rápida inicial de fármaco resulta num desvio significativo da cinética de ordem zero desejada. Este desvio afecta as concentrações de fármaco no plasma, resultando num risco mais elevado de ocorrência de efeitos secundários, ao mesmo tempo que diminui a eficácia. A patente EP700289 descreve um tipo de pastilha conhecida como bomba osmótica. A patente EP1253910 também descreve uma bomba osmótica. A patente EP 1178780 descreve uma formulação inibidora da recaptação de serotonina selectiva (SSRI) de libertação controlada de múltiplas partículas para administração oral, que compreende grânulos revestidos com um polímero controlador da velocidade que permite a libertação controlada do SSRI durante um período não inferior a 12 horas. A patente W00224160 descreve uma formulação de

Micropartícuias Antidepressivas de Actuação Prolongada.

As patentes EP1028718 e EP0797991 descrevem formulações encapsuladas de partículas esferóides na forma de uma formulação de libertação prolongada contendo Venlafaxina. A patente EP1157690 descreve uma composição farmacêutica de libertação prolongada que não é afectada por alimentos. A composição reivindicada nesta patente consiste numa única pastilha de revestimento duplo formada por grânulos comprimidos. A Venlafaxina é mencionada como exemplo de substância medicamentosa cuja absorção se sabe ser 4 influenciada pela ingestão de alimentos. S. Troy et al., Current Therapeutic Research, VOLUME 58, N° 8, páginas 504-514, efectuaram estudos farmacocinéticos para avaliar o efeito da ingestão de alimentos sobre a disponibilidade farmacocinética da Venlafaxina e do seu metabolito activo, O-desmetoxivenlafaxina (ODV). Em dois estudos, administraram-se formulações de libertação prolongada de Venlafaxina de 75 e 150 mg a sujeitos saudáveis num estado em jejum ou com uma refeição com alto teor de gordura. Os estudos foram conduzidos com uma concepção de estudo cruzado em dois periodos. A administração de cápsulas de libertação prolongada de Venlafaxina de 75 ou 150 mg com uma refeição com elevado teor de gordura não afectou a taxa ou extensão da absorção de Venlafaxina, em comparação com a administração no estado em jejum.

Em todas as patentes mencionadas acima é sugerido o tipo de bomba osmótica ou formulações compostas por micropartículas ou esferóides. No entanto, estes tipos de formulações requerem custos de produção mais elevados e equipamento mais sofisticado, relativamente a tipos mais convencionais (por exemplo, pastilhas), e, ao mesmo tempo, processos de produção mais complicados e, por isso, mais demorados. Por outro lado, nem sempre é atingida a cinética de libertação de ordem zero desejada. A patente W09847491 descreve uma composição galénica de libertação prolongada na forma de uma matriz de pastilhas, composta por uma substância medicamentosa e uma combinação de um polímero hidrófilo e hidrófobo de grupos bem conhecidos utilizado para formulações de libertação controlada de fármacos. Neste documento utilizam-se diferentes razões do polímero hidrófilo-hidrófobo, bem como 5 agentes de canalização e surfactantes, para modificar a capacidade de humedecimento da matriz descrita, de modo a combiná-la com uma substância medicamentosa com uma dada solubilidade em sistemas aquosos. Esta patente não é especificamente desenvolvida para a Venlafaxina HC1 e a forma galénica descrita não consegue proporcionar linearidade entre a potência e a formulação da forma galénica sem afectar as caracteristicas de libertação da substância medicamentosa.

Nenhum dos documentos acima ensina ou sugere a presente invenção.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para reduzir a libertação inicial rápida da substância medicamentosa solúvel em água Venlafaxina HC1 a partir de uma formulação de acordo com a presente invenção, utilizando um ou mais núcleos funcionais revestidos com uma camada ou filme de revestimento funcional que limita a superfície do(s) núcleo(s) que está disponível para a libertação do fármaco durante as fases iniciais da distribuição do fármaco. A Figura 1 mostra uma descrição da aplicação da camada de revestimento funcional. A Figura 2 mostra a dissolução comparativa dos núcleos dos exemplos 2.1 até 2.6.

Descrição pormenorizada 6 - A presente invenção consiste num sistema de distribuição em cápsulas com múltiplas pastilhas. - Cada cápsula desse sistema de distribuição contém 1-6 mini-pastilhas contendo uma substância solúvel em água farmacologicamente activa, Venlafaxina HC1. - Cada uma dessas pastilhas compreende um núcleo funcional, que é parcialmente ou totalmente revestido com um agente de revestimento apropriado, de modo que a superfície do núcleo inicialmente disponível para a distribuição do fármaco está limitada. - 0 núcleo compreende: i. A substância medicamentosa, Venlafaxina HC1, numa proporção que varia entre 10-40% por peso. ii. Uma quantidade de 40-80% de um agente gelificante.

Este agente gelificante pode ser escolhido entre: hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxicelulose, poli(óxido de etileno), ácido poliláctico, goma de xantano, alginatos, carboximetilcelulose de sódio e cálcio, carragenano, carbómero, carbopol (utilização oral), metil-hidroxi-etilcelulose, propil-hidroxietilcelulose, poli-HEMA, metilcelulose, alginatos e outros polímeros dilatáveis. O agente dilatável utilizado na formulação deve ter, preferivelmente, viscosidade elevada, pois a substância medicamentosa incorporada é altamente solúvel em água e a taxa de difusão através do agente gelificante deve ser limitada, sem reter a substância medicamentosa para além da janela de tempo desejada. iii. Uma quantidade de 30-60% de um agente não dilatável (também caracterizado como monolítico ou plástico) ou sistema compreendendo um ou uma mistura de polímeros insolúveis em água e não dilatáveis, tais 7 como: etilcelulose, acetato de propionato de celulose, acetato de celulose, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo) 1:2:0,1, comercializado como

Eudragit RS 100®, copolimero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo) 1:2:0,2, comercialmente disponível como Eudragit RL®, acetato de polivinilpirrolidona, cloreto de polivinilo, acetato de polivinilo, polietileno e outros. A função destes compostos é limitar a velocidade de dilatação do agente gelificante e reduzir a penetração de água através dos poros que se formam pela dilatação do agente gelificante e a difusão da substância medicamentosa a partir do núcleo, iv. Um agente de conjugação, um surfactante ou um polímero que forma ligações entre o agente gelificante e o agente não dilatável, ou entre a substância medicamentosa e o agente gelificante ou o agente não dilatável, causando interacções entre os constituintes do núcleo que limitam as suas propriedades de dilatação. Surfactantes utilizados como agentes de conjugação são habitualmente aniónicos, como laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, cetoestearilsulfato de sódio e laurilsulfato de trietanolamina, em proporções de 2-12% por peso. Compostos não iónicos, como polissorbatos, exibem fraca capacidade de conjugação, ao passo que surfactantes catiónicos não têm essas propriedades. Polímeros utilizados como agentes de ligação entre o agente gelificante e a substância medicamentosa são polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e acetato de polivinilpirrolidona, em proporções de 10-30% por peso. 8 v. A quantidade de 1-30% por peso de excipientes clássicos, tais como: a. Lubrificantes e agentes deslizantes, como estearato de Mg, Ca e Zn, dióxido de silício, talco e ácido esteárico, ou qualquer outro lubrificante ou agente deslizante insolúvel em água. b. Aglutinantes: os aglutinantes adoptados para a invenção não devem ser livremente solúveis em água. Por exemplo, o acetato de polivinilpirrolidona é preferido relativamente à polivinilpirrolidona, pois permite obter propriedades de libertação prolongada e intensifica o comportamento relevante do núcleo. c. Diluentes: podem adoptar-se quaisquer diluentes sem propriedades de desintegração, como talco, fosfato dicálcico e sulfato de cálcio di-hidratado.

Os excipientes clássicos utilizados para a preparação do núcleo devem exibir fraca solubilidade em água e não devem ter propriedades de desintegração. O núcleo pode ser obtido quer por um processo de compressão directa quer por um processo de granulação a húmido e compressão. - Para optimizar as propriedades de coesão do núcleo é essencial um passo do processo de granulação a húmido. 0(s) agente(s) gelificante (s), o ingrediente activo, os polímeros não dilatáveis e o(s) agente(s) de conjugação são misturados em conjunto, compreendendo a fase interna a ser submetida ao passo de granulação a húmido. O solvente utilizado para o passo de granulação a húmido pode ser qualquer solvente adequado para utilização no fabrico de 9 formas galénicas orais. 0 solvente ou mistura de solventes deve ser capaz de diluir ou dispersar a substância medicamentosa, os polímeros dilatáveis, os polímeros não dilatáveis e o agente de conjugação, de modo que se possam desenvolver as interacções entre os compostos acima. Esses solventes consistem em etanol, acetona, álcool isopropílico, água e misturas desses solventes. Alternativamente, o composto não dilatável é dissolvido num co-solvente apropriado, preparando uma solução ou dispersão uniforme a 5-40% que é utilizada para o passo de granulação a húmido do resto dos constituintes da fase interna. O agente de conjugação também pode ser diluído ou disperso no fluido de granulação. Podem ser adicionados à fase interna quaisquer diluentes ou aglutinantes. - Após a secagem, a massa granular é misturada com os excipientes compreendendo a fase externa (agentes deslizantes, lubrificantes e aglutinantes) e a mistura granular/pó é comprimida em pastilhas. - O núcleo é parcialmente ou totalmente revestido com uma camada de revestimento ou um filme de revestimento que reduz a libertação rápida inicial da substância medicamentosa solúvel em água a partir do núcleo, via dois mecanismos. i. Reduzindo a superfície do núcleo que está inicialmente disponível para a libertação da substância medicamentosa durante as fases iniciais do humedecimento da forma galénica da formulação. ii. Suprimindo o núcleo e, em particular, os agentes gelificantes dilatáveis. Deste modo, a penetração de água através do núcleo, que provoca a difusão da substância medicamentosa e a sua rápida libertação 10 durante os passos iniciais do humedecimento do núcleo, é limitada e o fenómeno de "jacto" é restringido. - A camada de revestimento é aplicada sobre (como descrito na figura 1): i. Uma superfície do núcleo com uma espessura que varia entre 3-30% do diâmetro do núcleo, fornecendo uma pastilha com duas camadas. ii. Duas superfícies do núcleo com uma espessura que varia entre 3-30% do diâmetro do núcleo, fornecendo uma pastilha com três camadas. iii. Uma superfície e o perímetro do núcleo com uma espessura que varia entre 3-30% do diâmetro do núcleo, formando uma "tampa" que recobre a maior parte do núcleo, deixando apenas uma superfície plana para a libertação da substância medicamentosa. - A camada de revestimento compreende um polímero e um composto solúvel em água. O polímero pode ser um agente dilatável ou um agente não dilatável, semelhante aos utilizados para o núcleo. O composto solúvel em água pode ser: i. Um sal solúvel em água, como cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, ou qualquer outro sal solúvel em água que possa ser utilizado como excipiente numa formulação farmacêutica oral sólida. ii. Um composto orgânico pequeno solúvel em água, como manitol, lactose, sucrose, sorbitol, ácido cítrico, ou qualquer outro composto orgânico solúvel em água de massa molecular relativamente baixa que possa ser 11 utilizado como excipiente numa formulação farmacêutica oral sólida. iii. Um polímero solúvel em água, como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidroxi-propilmetilcelulose de baixa viscosidade, ou qualquer outro polímero solúvel em água que possa ser utilizado como excipiente numa formulação farmacêutica oral sólida.

Durante as fases iniciais do humedecimento da camada de revestimento, os compostos solúveis em água dissolvem-se rapidamente, criando poros através dos quais a substância medicamentosa se pode difundir e ser libertada. 0 polímero reduz a difusão da substância medicamentosa ao reduzir a superfície do núcleo que está disponível para a dissolução da substância medicamentosa. A função da camada de revestimento é limitada no tempo, com uma duração óptima desde 0 até 2-4 horas da libertação do fármaco. A função da camada de revestimento progride e termina através de dois mecanismos diferentes, dependendo do tipo de polímero que é permitido: i. No caso de polímeros dilatáveis, o humedecimento do polímero provoca a formação de fronteiras móveis que delimitam diferentes estados físicos no interior da matriz da camada de revestimento (material de revestimento seco, polímero dilatado, polímero dissolvido/não dissolvido). 0 polímero dilata-se por intermédio de uma frente de dilatação que é seguida de 12 uma frente de difusão, através da qual compostos solúveis se podem difundir pela massa do polímero e ser libertados, e : uma frente de erosão, através da qual o polímero se dissolve para os fluidos envolventes . 0 término da função da camada de revestimento que consiste em polímeros dilatáveis coincide com a extensão da camada de difusão até à superfície do núcleo. Após essa fase, a superfície do núcleo que estava recoberta pela camada de polímero pode ser hidratada e a substância medicamentosa pode difundir-se através do polímero dilatado. ii. No caso de polímeros não dilatáveis, a função da camada de revestimento termina quando se quebra a camada de revestimento rígida, devido à dilatação do núcleo à medida que o núcleo é hidratado através das superfícies livres e dos poros que são criados depois da dissolução do composto solúvel da camada de revestimento. A duração da função da camada de revestimento depende: i. Da composição da camada de revestimento e, mais especificamente, da razão polímero-composto solúvel. 0 polímero é habitualmente adicionado numa razão de 1:1 até 9:1 relativamente ao composto solúvel em água. ii. Da espessura da camada de revestimento. iii. Do tipo de polímero e do tipo de composto solúvel. iv. No caso de polímeros não dilatáveis, a resistência da camada de revestimento também depende da presença e da percentagem de plastificantes. Os plastificantes são utilizados numa percentagem que varia entre 0-10% e aumentam a elasticidade e, consequentemente, a capacidade de resistência da camada de revestimento. 13

Deste modo, o período de tempo durante o qual a camada de revestimento está funcional pode ser controlado através de outro parâmetro, a percentagem do plastificante. Plastificantes utilizados nessas formulações são polietilenoglicol, citrato de trietilo, glicerol, 1,2-propilenoglicol. A camada de revestimento é aplicada no núcleo por um processo de compressão, depois de misturar os excipientes que a compõem. Em resultado, a camada de revestimento pode conter excipientes clássicos utilizados em processos de compressão directa, como agentes deslizantes, lubrificantes, diluentes e aglutinantes. Em contraste com a formulação dos núcleos, a camada de revestimento pode conter agentes de desintegração (como celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido sódico e carboximetilcelulose de cálcio) numa proporção entre 0-5%, desde que estes agentes intensifiquem a formação de poros através da massa polimérica e não afectem a continuidade da camada de revestimento durante as fases iniciais da libertação do fármaco.

Os núcleos também podem ser revestidos com filme. De modo semelhante à camada de revestimento, o material de revestimento é funcional durante um período de tempo determinado que não excede as primeiras 4 horas da libertação do fármaco a partir do núcleo. O revestimento de filme representa, habitualmente, desde 1,5 até 18% por peso, com base no peso da mini-pastilha. O material de revestimento de filme contém um polímero numa proporção que varia entre 10-80% da massa seca do material de revestimento. Esse polímero cria um filme que recobre o 14 núcleo, reduzindo a superfície do núcleo inicialmente disponível para a dissolução da substância medicamentosa. A distribuição da substância medicamentosa nas fases iniciais do humedecimento das mini-pastilhas revestidas dá-se através de poros que são criados pela dissolução de compostos solúveis em água que o filme de revestimento contém numa proporção que habitualmente varia entre 20-50% por peso.

Os polímeros que podem ser utilizados são: i. Polímeros dilatáveis, como os listados acima relativamente à formulação do núcleo. ii. Não dilatáveis, como os listados acima relativamente à formulação do núcleo. iii. Polímeros dependentes do pH que são insolúveis em ambiente acídico (como os fluidos gástricos), ao passo que se dissolvem em pH ligeiramente acídico (pH 4,5-5,5), neutro ou ligeiramente básico (6,0-8,0). Esses polímeros são: a) Acetato de ftalato de celulose, um polímero que se dissolve a valores de pH superiores a 6,4. b) Copolímero de poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1, comercialmente disponível como Eudragit E®, que se dissolve a valores de pH inferiores a 5. c) Copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, comercialmente disponível como Eudragit 30D®, que se dissolve a valores de pH de cerca de 5,5. 15 15 metacrílico, comercialmente se dissolve a metacrílico, comercialmente se dissolve a d) Copolímero de poli(ácido metacrilato de metilo) 1:1, disponível como Eudragit L®, que valores de pH de cerca de 6,7. e) Copolímero de poli(ácido metacrilato de metilo) 1:2, disponível como Eudragit S®, que valores de pH de cerca de 6,7. 0 composto solúvel em água pode ser igual aos listados acima relativamente aos compostos solúveis em água da camada de revestimento. 0 material de revestimento também pode conter excipientes clássicos, como os listados acima relativamente à formulação do núcleo, bem como plastificantes (como os listados acima relativamente à formulação da camada de revestimento), corantes (por exemplo, amarelo quinolina, indigotina, amarelo crepúsculo), opacificantes (habitualmente dióxido de titânio), agentes adesivos (tais como hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade, hidroxipropilcelulose e polivinilpirrolidona) , numa proporção total que varia entre 10-50% por peso, relativamente ao peso total do material de revestimento seco.

Pode utilizar-se etanol, acetona, água, álcool isopropílico, cloreto de metileno, clorofórmio ou qualquer outro solvente farmaceuticamente adequado, bem como misturas desses solventes, desde que consiga dissolver ou dispersar uniformemente os constituintes da mistura de revestimento. O teor de sólidos da solução ou dispersão de revestimento varia tipicamente entre 3-40% por peso. A 16 dissolução ou dispersão do teor de sólidos do material de revestimento pode ser optimizada utilizando polietileno-glicol numa quantidade desde 0 até 10% por peso do material de revestimento.

No caso do revestimento de filme, a função do revestimento termina num periodo de tempo óptimo, como dito acima. Os mecanismos que terminam a função do revestimento de filme são: i. No caso de filmes de revestimento consistindo em polímeros dilatáveis, a função do revestimento termina quando a camada de difusão atinge a superfície do núcleo. Após essa fase, a superfície do núcleo que estava recoberta pela camada de polímero pode ser hidratada e a substância medicamentosa pode difundir-se através do polímero dilatado, de modo semelhante ao processo descrito acima para as camadas de revestimento. ii. No caso de filmes de revestimento consistindo em polímeros não dilatáveis, a função do revestimento termina quando a dilatação do núcleo quebra a camada de polímero, de modo semelhante ao processo descrito acima para as camadas de revestimento. A difusão do composto solúvel cria poros através do núcleo, que pode ser hidratado e dilatar. iii. No caso de filmes de polímeros dependentes do pH, a função do revestimento termina por dois mecanismos potenciais: em primeiro lugar, o mesmo mecanismo que ocorre quando são permitidos polímeros não dilatáveis e, em segundo lugar, a mudança do pH do ambiente aquoso através do tracto gastrointestinal.

ESPECIFICAÇÕES PREFERIDAS 17

Uma especificação preferida é uma cápsula contendo um número apropriado de mini-pastilhas de um modo que se obtém linearidade entre a potência e o peso total da forma galénica (1 a 6 mini-pastilhas por cápsula).

Cada pastilha compreende: i. Um núcleo funcional compreendendo Venlafaxina HC1, um ou mais agentes gelificantes, um ou mais agentes não dilatáveis, um ou mais agentes de conjugação e quantidades apropriadas de excipientes clássicos. ii. Um revestimento funcional compreendendo um revestimento de filme entérico contendo um composto solúvel em água. EXEMPLOS: Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

1) EXEMPLOS QUE ILUSTRAM A INVENÇÃO MACROSCOPICAMENTE - Exemplo 1.1: uma cápsula de dimensão 0 ou 00 contendo 1-6 mini-pastilhas revestidas de Venlafaxina de 25 mg - Exemplo 1.2: uma cápsula de dimensão 0 ou 00 contendo 1-4 mini-pastilhas revestidas de Venlafaxina de 37,5 mg - Exemplo 1.3: uma cápsula de dimensão 0 ou 00 contendo 1-3 mini-pastilhas revestidas de Venlafaxina de 50 mg

- Exemplo 1.4: uma cápsula de dimensão 0 ou 00 contendo 1-2 mini-pastilhas revestidas de Venlafaxina de 75 mg 2) EXEMPLOS QUE ILUSTRAM O NÚCLEO 18

Exemplo 2.1: Preparou-se a formulação seguinte.

Ingrediente Núcleo de Venlafaxina de 25 mg Núcleo de Venlafaxina de 3 7,5 mg Núcleo de Venlafaxina de 50 mg Núcleo de Venlafaxina de 75 mg % no núcleo Venlafaxina HC1 (equivalente a 1:1, 132 base de Venlafaxina) 28, 30 42, 45 56, 60 84, 90 26,87 Laurilsulfato de Sódio 7, 37 11, 06 14, 75 22, 12 7, 00 Eudragit RS 100 7, 07 10, 61 14, 15 21, 22 6, 72 Methocel K100 M 62, 06 93, 09 124,12 186,18 58, 92 Estearato de magnésio 0, 53 0, 79 1,05 1,58 0, 50 Total 105,33 158,00 210,67 316,00 100,00

Processo de fabrico: Venlafaxina HC1, Methocel K 100 M® e SLS são peneirados através de um crivo de malha 30 e são misturados durante um período de tempo apropriado até se formar uma mistura uniforme. Esta mistura constitui a fase interna da formulação. Dissolve-se Eudragit RS 100® em acetona, preparando-se um fluido de granulação a húmido. Os constituintes da fase interna são granulados a húmido utilizando o fluido de granulação a húmido. A mistura granular é seca, até se obter um peso constante, num forno a 40°C (estima-se o teor total de solventes utilizando a Perda no método de secagem como descrito na Farmacopeia Europeia, 3a Edição, que deve ser inferior a 1,5%). O grânulo seco é misturado com o resto dos excipientes num misturador de tambor e a mistura resultante é comprimida em pastilhas biconvexas (de configuração quase esférica) de massa apropriada, relativamente à potência e dureza, utilizando uma máquina de configuração de pastilhas 19

Killian®. Para os núcleos de Venlafaxina de 25 mg utilizaram-se punções de 5 mm, para os núcleos de 37,5 e 50 mg utilizaram-se punções de 6 mm, ao passo que para os núcleos de 75 mg se utilizaram punções de 7 mm. As mini-pastilhas são colocadas em cápsulas de dimensão 00.

Exemplo 2.2: Preparou-se a formulação seguinte.

Venlafaxina HC1 (equivalente a 1:1,132 base de Venlafaxina) 28,30 42,45 56,60 84, 90 26,87 Laurilsulfato de Sódio 5,00 7, 50 10,00 15,00 4, 75 Eudragit RS 100 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Methocel K100 M 57, 36 86,04 114,72 172,08 54, 46 Kollidon SR 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Estearato de magnésio 0,53 0, 79 1,05 1,58 0,50 Total 105,33 158,00 210,67 316,00 100,00

Processo de fabrico: o mesmo processo de fabrico descrito acima relativamente ao núcleo do exemplo 2.1. Kollidon SR® é uma designação comercial de acetato de polivinilpirrolidona, e foi adicionado à fase interna.

Exemplo 2.3: Preparou-se a formulação seguinte.

Ingrediente Núcleo de Venlafaxina de 25 mg Núcleo de Venlafaxina de 37,5 mg Núcleo de Venlafaxina de 50 mg Núcleo de Venlafaxina de 75 mg % no núcleo Venlafaxina HC1 (equivalente a 1:1,132 base de Venlafaxina) 28,30 42, 45 56,60 84, 90 26,87 Laurilsulfato de Sódio 6,32 9, 48 12,64 18, 96 6,00 Eudragit RS 100 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Methocel K100 M 56, 04 84, 06 112,08 168,12 53,20 Kollidon SR 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Estearato de magnésio 0,53 0, 79 1, 05 1,58 0,50 Total 105,33 158,00 210,67 316,00 100,00

Processo de fabrico: o mesmo processo de fabrico descrito acima relativamente ao núcleo do exemplo 2.1. Kollidon SR® 20 é uma designação comercial polivinilpirrolidona, e foi adicionado de acetato à fase interna de

Exemplo 2.4: Preparou-se a formulação seguinte.

Ingrediente Núcleo de Venlafaxina de 25 mg Núcleo de Venlafaxina de 37,5 mg Núcleo de Venlafaxina de 50 mg Núcleo de Venlafaxina de 75 mg % no núcleo Venlafaxina HC1 (equivalente a 1:1,132 base de Venlafaxina) 28,30 42, 45 5 6,60 84, 90 26,87 Laurilsulfato de Sódio 8,43 12,64 16, 85 25,28 8,00 Eudragit RS 100 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Methocel K100 M 53,93 80,90 107,87 161,80 51,20 Kollidon SR 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Estearato de magnésio 0,53 0, 79 1, 05 1,58 0,50 Total 105,33 158,00 210,67 316,00 100,00

Exemplo 2.5: Preparou-se a formulação seguinte.

Ingrediente Núcleo de Venlafaxina de 25 mg Núcleo de Venlafaxina de 37,5 mg Núcleo de Venlafaxina de 50 mg Núcleo de Venlafaxina de 75 mg % no núcleo Venlafaxina HC1 (equivalente a 1:1,132 base de Venlafaxina) 28,30 42, 45 5 6,60 84, 90 26,87 Laurilsulfato de Sódio 8, 43 12,64 16, 85 25,28 8, 00 Eudragit RS 100 14, 15 21,22 28,29 42, 44 13, 43 Methocel K100 M 35,57 53,36 71, 15 106,72 33, 77 Kollidon SR 14, 15 21,22 28,29 42,44 13, 43 Estearato de magnésio 0,53 0, 79 1, 05 1,58 0,50 Talco 4,21 6,32 8, 43 12,64 4, 00 Total 105,33 158,00 210,67 316,00 100,00

Processo de fabrico: o mesmo processo de fabrico descrito acima relativamente ao núcleo do exemplo 2.1. Kollidon SR® 21 é uma designação comercial polivinilpirrolidona, e foi adicionado de acetato à fase interna de

Exemplo 2.6: Preparou-se a formulação seguinte.

Ingrediente Núcleo de Venlafaxina de 25 mg Núcleo de Venlafaxina de 37,5 mg Núcleo de Venlafaxina de 50 mg Núcleo de Venlafaxina de 75 mg % no núcleo Venlafaxina HC1 (equivalente a 1:1,132 base de Venlafaxina) 28,30 42, 45 56,60 84, 90 26,87 HPC 5,00 7,50 10,00 15,00 4, 75 Eudragit RS 100 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Methocel K100 M 57,36 86,04 114,72 172,08 54, 46 Kollidon SR 7,07 10,61 14, 15 21,22 6, 72 Estearato de magnésio 0,53 0, 79 1,05 1,58 0,50 Total 105,33 158,00 210,67 316,00 100,00

Testaram-se os perfis de libertação das formulações acima utilizando um aparato de dissolução com pás a 100 rpm, utilizando 500 ml de uma solução de pH 1,2 durante as primeiras duas horas e 1000 ml de solução tampão de fosfato durante o resto do teste (duração total de 24 horas). Os resultados dos testes de dissolução estão apresentados na tabela 1 seguinte e na figura 2. 22

Tabela 1 : exemplos 2.' lestes de di até 2.6 (% H ssoluçáo respeitantes aos núcleos descritos nos )issolvido) Tempo Núcleo do exemplo 2.1 Núcleo do exemplo 2.2 Núcleo do exemplo 2.3 Núcleo do exemplo 2.4 Núcleo do exemplo 2.5 Núcleo do exemplo 2.6 1 17,2 25,5 19, 7 19, 1 19,2 27,5 2 32, 1 36,0 28,9 26,6 27,8 37,1 4 41,2 44, 0 35,9 33,2 33,5 46, 1 6 49,7 52,2 43,2 40, 1 39, 8 54,4 8 63,5 66, 0 53,9 51, 7 48, 0 67,9 10 72, 7 75, 0 63, 4 60,2 55,6 77,7 12 79,5 81,8 71, 1 68,2 64,5 85, 8 16 84,6 86,2 74,5 71, 7 66,1 87,8 20 89,9 91,3 80, 7 76, 0 71, 9 93,5 24 95,6 100,0 83,9 80, 7 76,3 102,0

Observaram-se resultados semelhantes quando se testaram as outras potências quanto à libertação da substância medicamentosa, bem como quando se testaram combinações dos núcleos acima.

Os núcleos contendo um agente de conjugação exibiram uma libertação inicial mais lenta da substância medicamentosa Venlafaxina HC1, num grau que varia entre 3-10%. Há uma razão óptima entre as quantidades do polímero dilatável, do polímero não dilatável e do agente de conjugação. A esta razão, a libertação inicial de Venlafaxina HC1 a partir da formulação é reduzida e a substância medicamentosa é libertada quantitativamente a partir do núcleo no final do teste (fixado às 24 horas).

3) EXEMPLOS QUE ILUSTRAM A CAMADA DE REVESTIMENTO 23

Aplicam-se os exemplos seguintes da camada de revestimento utilizando o núcleo descrito no exemplo 2.1 como núcleo modelo, de modo a poder avaliar-se o efeito da camada de revestimento sobre a formulação. 0 núcleo de 75 mg foi permitido como sendo o caso pior, uma vez que é o núcleo com a superfície maior.

Exemplo 3.1: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.1 Constituintes da Camada de Revestimento Q. O Acetato de Propionato de Celulose 99,0 Estearato de Magnésio 1,0

Misturam-se os constituintes da camada de revestimento até se preparar uma mistura em pó uniforme. Em seguida, a camada de revestimento é aplicada por compressão sobre o núcleo pré-comprimido. Para as pastilhas de duas camadas e de três camadas, aplica-se a camada de revestimento utilizando as mesmas punções utilizadas para a compressão do núcleo. No caso de serem revestidos o perímetro e um lado do núcleo, a punção utilizada para a aplicação da camada de revestimento tem diâmetro maior (habitualmente 1 até 4 mm maior do que o diâmetro do núcleo) . Testaram-se dois níveis de espessura da camada de revestimento, 1,0 e 2,0 mm, quanto ao efeito da camada de revestimento sobre o perfil de dissolução de pastilhas complexas.

Exemplo 3.2: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento. 24

Exemplo 3.2 Constituintes da Camada de Revestimento % Methocel E 50LV 99 Estearato de Magnésio 1

Processo de fabrico: o mesmo processo de fabrico descrito acima relativamente às camadas de revestimento do exemplo 3.1.

Exemplo 3.3: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.3 Constituintes da Camada de Revestimento o. o POLYOX 900000 99 Estearato de Magnésio 1

Exemplo 3.4: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.4 Acetato de Propionato de Celulose 79,0 PVP 20,0 Estearato de Magnésio 1,0 25

Exemplo 3.5: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.5 Acetato de Propionato de Celulose 74,0 PVP 20,0 PEG 5,0 Estearato de Magnésio 1,0

Exemplo 3.6: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.6 Acetato de Propionato de Celulose 71,5 PVP 17,5 PEG 10,0 Estearato de Magnésio 1,0

Processo de fabrico: o mesmo processo de fabrico descrito acima relativamente às camadas de revestimento do exemplo 3.1. 26

Exemplo 3.7: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.7 Methocel E 50LV 79,0 PVP 20,0 Estearato de Magnésio 1,0

Exemplo 3.8: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para a camada de revestimento.

Exemplo 3.8 Methocel E 50LV 79,0 Lactose 20,0 Estearato de Magnésio 1,0

Testaram-se os perfis de libertação dos sistemas complexos acima utilizando um aparato de dissolução com pás a 100 rpm, utilizando 500 ml de uma solução de pH 1,2 durante as primeiras duas horas e 1000 ml de solução tampão de fosfato durante o resto do teste (duração total de 24 horas). 27Os resultados dos mais típicos dos tabelas seguintes. testes de dissolução efectuados para os sistemas acima estão apresentados nas

Tabela 2: perfil de dissolução utilizando a camada de revestimento descrita no exemplo 3.1

Camada de revestimento Tipo de sistema complexo Espessura da camada de revestimento % Libertação de Venlafaxina HC1 1 h 2 h 4 h 10 h 16 h 24 h Exemplo 3.1 Pastilhas de duas Camadas 1 mm 15, 0 28, 7 38, 1 70, 9 82,3 96, 1 2 mm 14,2 28, 0 37,6 70, 1 81, 4 95, 4 Pastilhas de três camadas 1 mm 10, 9 26,3 33, 4 68, 9 80,5 93, 4 2 mm 11, 1 26, 7 32, 8 67, 7 80,2 93, 1 Revestimento do perímetro e de um lado do núcleo 1 mm 5, 4 23, 7 31, 8 67,5 81, 0 94,2 2 mm 5,2 22,3 30, 7 66,7 80,2 93, 7

Tabela 3: perfil de dissolução utilizando a camada de revestimento descrita no exemplo 3.2

Camada de revestimento Tipo de sistema complexo Espessura da camada de revestimento % Libertação de Venlafaxina HC1 1 h 2 h 4 h 10 h 16 h 24 h Exemplo 3.2 Pastilhas de duas Camadas 1 mm 14,5 26,5 35,3 70,5 83,6 97,1 2 mm 13,9 26,9 34, 9 70, 1 71, 7 98,1 Pastilhas de três camadas 1 mm 9, 8 25,3 32, 7 68, 9 72,3 99, 1 2 mm 9,6 24, 9 30,1 67,4 72,1 99,2 Revestimento do perímetro e de um lado do núcleo 1 mm 5,5 20, 4 29, 4 65,3 78, 9 93, 7 2 mm 5,2 18,0 25,3 59,8 72,3 91, 7

Tabela 4: perfil de dissolução utilizando a camada de revestimento descrita no exemplo 3.4

Camada de revestimento Tipo de sistema complexo Espessura da camada de revestimento % Libertação de Venlafaxina HC1 1 h 2 h 4 h 10 h 16 h 24 h Exemplo 3.4 Pastilhas de duas Camadas 1 mm 16,2 30, 1 38, 7 72, 4 85,1 96, 7 2 mm 16, 1 29, 4 38, 4 71, 0 84,2 96, 4 Pastilhas de três camadas 1 mm 12, 1 28,3 35,6 70,3 85,6 97,8 2 mm 10, 1 27,2 33, 9 67, 9 84, 7 96, 8 Revestimento do perímetro e de um lado do núcleo 1 mm 4, 9 21,3 28, 4 64,3 79, 8 94,3 2 mm 4,6 18, 9 27,6 63,2 76,6 92,5 28

Tabela 5: pei 3.6 'f 11 de dissolução utilizando a camada de revestimento descrita no exemplo Camada de revestimento Tipo de sistema complexo Espessura da camada de uevestimento % Libertação de Venlafaxina HC1 1 h 2 h 4 h 10 h 16 h 24 h Exemplo 3.6 Pastilhas de duas Camadas 1 mm 15,9 24,6 36,2 70,9 84,2 95,8 3 mm 16, 1 24,3 31,2 68, 4 82,1 96, 7 Pastilhas de três camadas 1 mm 12,3 22,1 34, 1 70,2 82,6 96,8 2 mm 10, 1 22,3 28,9 65,2 79, 8 92,3 Revestimento do perímetro e de um lado do núcleo 1 mm 5,2 16,4 24,3 59,8 74,5 89,1 2 mm 4, 9 16,2 23,2 57,9 73,2 88, 1

Tabela 6: pei 3.8 til de dissolução utilizaric]_o a camada de revestimento descrita no exemplo Camada de revestimento Tipo de sistema complexo Espessura da camada de revestimento % Libertação de Venlafaxina HC1 1 h 2 h 4 h 10 h 16 h 24 h Exemplo 3.8 Pastilhas de duas Camadas 1 mm 16,2 29, 7 39,5 79,0 93,6 98,9 2 mm 15,6 30,1 39,1 78,5 80,3 99, 1 Pastilhas de três camadas 1 mm 11,0 28,3 36,6 77, 2 81,0 97, 8 2 mm 10,8 27, 9 33, 7 75,5 80,8 96,3 Revestimento do perímetro e de um lado do núcleo 1 mm 6,2 22,8 32,9 73,1 88,4 99, 7 2 mm 5,8 20,2 28,3 67, 0 81,0 98,1

Os resultados acima mostram que os referidos sistemas complexos podem ser aplicados com grande flexibilidade e causam uma redução extensa da libertação inicial do fármaco. Esta redução varia desde 2 até 13,5%, ao passo que a duração da função da camada de revestimento também pode ser controlada e manipulada.

4) EXEMPLOS QUE ILUSTRAM 0 FILME DE REVESTIMENTO

Aplicam-se os exemplos seguintes dos filmes de revestimento no núcleo descrito no exemplo 2.1 como núcleo modelo, de modo a poder avaliar-se o efeito do filme de revestimento sobre a formulação. 0 núcleo de 75 mg foi permitido como sendo o caso pior, uma vez que é o núcleo com a superfície maior. 29

Exemplo 4.1: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.1 Constituintes do Filme de Revestimento % Eudragit RS 50, 0 PEG 5, 0 Talco 15, 0 Lactose 20, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 Solventes: Acetona, Acetona:Etanol 1:1

Processo de fabrico: os constituintes do filme de revestimento são dispersos na mistura de solventes, preparando-se uma dispersão homogénea com teor de sólidos de 5-15%. Em seguida, os núcleos que foram pré-aquecidos a 70°C são revestidos por pulverização com o filme de revestimento. 0 processo de revestimento foi completado quando o revestimento de filme de cada núcleo atingiu um peso de 7-10% relativamente ao peso do núcleo. Os núcleos revestidos com filme foram secos durante 2 horas a 40°C.

Exemplo 4.2: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.2 Constituintes do Filme de Revestimento % Etilcelulose 30, 0 HPMC 50cp 20, 0 PEG 5, 0 Talco 15, 0 PVP 20, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 Solventes: Acetona:Isopropanol 1:1 30

Processo de fabrico: o mesmo processo de fabrico descrito acima relativamente ao filme de revestimento do exemplo 4.1.

Exemplo 4.3: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.3 Constituintes do Filme de Revestimento O, Acetato de Propionato de Celulose 30,0 HPMC 50cp 10, 0 PEG 15,0 Talco 15,0 PVP 20,0 Estearato de Magnésio 10,0 Solventes: Acetona:Isopropanol 1:1

Exemplo 4.4: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.4 Constituintes do Filme de Revestimento O, Acetato de Ftalato de Celulose 30, 0 Etilcelulose 10, 0 PEG 15, 0 Talco 15, 0 PVP 20, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 Solventes: Acetona:Etanol 1:1, Acetona, Acetona:H20 97:3 31

Exemplo 4.5: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.5 Constituintes do Filme de Revestimento O, Kollicoat SR 30 D 60, 0 Propilenoglicol 12, 5 Talco 7,5 PVP 10, 0 Estearato de Magnésio 10, 0 Agua

Exemplo 4.6: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.6 Constituintes do Filme de Revestimento O, Eudragit L 12, 5 Eudragit S 37,5 Sebaçato de dibutilo 5, 0 Talco 15, 0 Lactose 20,0 Estearato de Magnésio 10,0 Solventes: Acetona:Isopropanol 1:1 32

Exemplo 4.7: com base no núcleo descrito no exemplo 2.1, preparou-se a formulação seguinte para o filme de revestimento.

Exemplo 4.7 Constituintes do Filme de Revestimento O, Eudragit L 37,5 Eudragit S 12, 5 Sebaçato de dibutilo 5, 0 Talco 15,0 PVP 20, 0 Estearato de Magnésio 10,0 Solventes: Acetona:Isopropanol 1:1

Tabela 7: perfis de dissolução dos núcleos revestidos com filme (núcleo de 75 mg como descrito no exemplo 2.1)

Tipo de filme de revestimento Peso do filme de revestimento como % do peso do núcleo % Libertação de Venlafaxina HC1 1 h 2 h 4 h 10 h 16 h 24 h 4% 9, 9 26, 8 33, 4 71,3 83, 8 95,2 Exemplo 4.1 8% 6,5 24, 1 34, 7 75,6 88, 9 102, 1 4% 13, 8 26,6 34,5 69, 4 71, 0 97,1 Exemplo 4.2 8% 8, 0 24,3 35, 0 76, 1 85,6 100, 1 4% 12,2 29,5 33, 9 71,5 83, 4 95,6 Exemplo 4.3 8% 5,6 18,5 26, 4 66, 0 84,5 100, 4 4% 10, 4 20, 9 28, 9 64, 8 79, 4 94, 0 Exemplo 4.4 8% 4,6 18, 9 27,6 63,2 76,6 92,5 4% 12,3 27,1 35, 9 73,3 87,2 103, 9 Exemplo 4.5 8% 8, 9 23, 7 32,6 69,3 83, 1 98, 8 4% 12,6 29, 4 37,0 73, 1 89, 0 101, 7 Exemplo 4.6 8% 8, 7 26, 8 34,5 72, 0 85, 1 102,3 4% 15,6 28, 9 37,2 6 9,5 82,6 97,4 Exemplo 4.7 8% 7,6 25, 1 32, 8 66,9 81,2 95, 9 33

Os resultados acima mostram que os filmes de revestimento podem ser aplicados com grande flexibilidade e causam uma redução extensa da libertação inicial do fármaco. Esta redução varia desde cerca de 3 até cerca de 13%, ao passo que a duração da função do filme de revestimento também pode ser controlada e manipulada.

Lisboa, 22 de Novembro de 2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma galénica farmacêutica compreendendo uma formulação de libertação prolongada da substância medicamentosa solúvel em água Venlafaxina HC1, compreendendo uma cápsula de gelatina endurecida contendo um número terapeuticamente eficaz de mini-pastilhas compreendendo um núcleo funcional, preparado por um processo de granulação a húmido, secagem e compressão, e uma camada de revestimento ou filme de revestimento funcional, de modo que a libertação rápida inicial da substância medicamentosa a partir do núcleo é limitada.

2. Forma galénica farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que os núcleos das mini-pastilhas são compostos por 10-40% por peso de Venlafaxina HC1, 40-80% por peso de um agente gelificante, 30-60% por peso de um agente não dilatável, 2-12% por peso de um agente de conjugação e 1-30% por peso de excipientes clássicos exceptuando excipientes exibindo propriedades de desintegração.

3. Forma galénica farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, em que o agente gelificante é um polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxi-propilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxicelulose, poli(óxido de etileno), ácido poli-láctico, goma de xantano, alginatos, carboximetil-celulose de sódio e cálcio, carragenano, carbómero, carbopol para utilização oral, metil-hidroxi- etilcelulose, propil-hidroxietilcelulose, poli-HEMA, metilcelulose e alginatos. 2

4. Forma galénica farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, em que o polímero não dilatável é seleccionado de um grupo compreendendo etilcelulose, acetato de propionato de celulose, acetato de celulose, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo) 1:2:0,1, comercializado como Eudragit RS 100®, copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo) 1:2:0,2, comercialmente disponível como Eudragit RL®, acetato de polivinilpirrolidona, cloreto de polivinilo, acetato de polivinilo ou polietileno.

5. Forma galénica farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, em que os polímeros do núcleo são conjugados por um agente de conjugação farmaceuticamente aceite, como laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, cetoestearilsulfato de sódio e laurilsulfato de trietanolamina, que diminui as propriedades de dilatação do núcleo.

6. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que os núcleos são parcialmente revestidos por uma camada de revestimento funcional, recobrindo uma ou duas superfícies do núcleo, ou uma superfície e o perímetro do núcleo, e em que a espessura da camada de revestimento varia entre 3-30% do diâmetro do núcleo.

7. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 6, em que a camada de revestimento funcional é compreendida por um polímero e um composto solúvel em água, cujo polímero e cujo composto solúvel 3 em água estão presentes numa razão de pesos de 1:1 até 9:1.

8. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 6, em que o polímero é seleccionado do grupo que consiste em polímeros dilatáveis, como os listados acima na Reivindicação 3, ou do grupo que consiste em polímeros não dilatáveis, como os listados acima na Reivindicação 4.

9. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 6, em que o composto solúvel em água é seleccionado do grupo de sais solúveis em água, como cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, ou do grupo de excipientes sólidos orgânicos de massa molecular relativamente baixa, como manitol, lactose, sucrose, sorbitol ou ácido cítrico, ou do grupo de polímeros solúveis em água, como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico ou hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade.

10. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que os núcleos são revestidos por filme com um filme de revestimento funcional, que representa 1,5 até 18% por peso relativamente ao peso do núcleo, aplicado com uma espessura suficiente para reduzir a libertação inicial da substância medicamentosa a partir da formulação.

11. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 10, em que o filme de revestimento funcional é compreendido por um polímero, numa proporção de 10-80% do material de revestimento seco, e 4 por um composto solúvel em água, numa proporção de 20-50% do material de revestimento seco.

12. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 11, em que o polímero é seleccionado do grupo que consiste em polímeros dilatáveis, como os listados na Reivindicação 3, ou do grupo que consiste em polímeros não dilatáveis, como os listados na Reivindicação 4, ou do grupo de polímeros dependentes do pH que são insolúveis em ambientes acidicos ao passo que amolecem ou se dissolvem em ambientes neutros ou básicos, como acetato de ftalato de celulose, copolímero de poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1, comercialmente disponível como Eudragit E®, copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, comercialmente disponível como Eudragit 30D®, copolímero de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, comercialmente disponível como Eudragit L®, copolímero de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, comercialmente disponível como Eudragit S®.

13. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 11, em que o composto solúvel em água é seleccionado dos grupos listados acima na Reivindicação 9 .

14. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que a camada de revestimento ou o filme de revestimento compreende suplementarmente um plastificante farmaceuticamente aceite. 5

15. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que a camada de revestimento compreende suplementarmente excipientes clássicos seleccionados do grupo de aglutinantes, diluentes, agentes deslizantes, lubrificantes, agentes adesivos, opacificantes e corantes.

16. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que o filme de revestimento compreende suplementarmente excipientes clássicos seleccionados do grupo dos corantes.

17. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que o filme de revestimento é aplicado a partir de uma solução ou dispersão desse polímero e desse composto solúvel em água num solvente farmaceuticamente aceitável ou mistura de solventes farmaceuticamente aceitável, onde os constituintes seleccionados do filme de revestimento podem ser uniformemente dissolvidos ou dispersos.

18. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 2, em que a substância medicamentosa, o agente gelificante, o polímero não dilatável e o agente de conjugação são granulados a húmido utilizando um solvente ou mistura de solventes farmaceuticamente aceitável.

19. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que a cápsula compreende uma até seis das referidas mini-pastilhas, cada uma contendo 25 até 75 mg da substância medicamentosa. 6

20. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que se obtém linearidade entre o peso total das mini-pastilhas e a potência da forma galénica.

21. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, em que a dose pode ser dividida reduzindo o número de pastilhas em cada cápsula.

22. Forma galénica farmacêutica como definida na Reivindicação 1, compreendendo uma formulação de libertação prolongada para administração uma vez por dia, que compreende mini-pastilhas parcialmente ou totalmente recobertas com uma camada de revestimento ou filme de revestimento que é funcional apenas durante as primeiras 2-4 horas da libertação do fármaco.

23. Método de preparação de um sistema de distribuição de fármacos para Venlafaxina, que compreende: a) preparar os núcleos contendo Venlafaxina HC1 de acordo com a Reivindicação 5 por um processo de granulação a húmido, secagem e compressão, b) aplicar sobre os núcleos uma camada de revestimento funcional de acordo com a Reivindicação 9, utilizando um processo de compressão directa, ou aplicar sobre os núcleos um filme de revestimento funcional, utilizando um processo de pulverização, c) encapsular as mini-pastilhas utilizando um dispositivo de encapsulamento apropriado. Lisboa, 22 de Novembro de 2006 1/1

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Camada de Revestimento £ Camada, de KeirestunentoT $,j ?<·»&'&< iiflftfrgrfcfi^ « SàSi»-'-^5λϊ/ν^*^''ίί %·Ι^Η'··^''^··Ι^ίί''^''ν ;ΛΛ·.^ιν^ -. 'ί'ν^Λ ,..AV ; ;w:v;;; \ -^^- .JV,·;:·>/<· $ 3¾ V<É ~'ύ^ή};^·*'·''··'·-· *.%vWv,3.·?^/v-v.y>^VwXyí Figuxa 1: descrição da aplicação da camada de revestimento funcional Libertado