PT1455770E - Uso de inibidores de reabsorção da norepinefrina para o tratamento dos transtornos de tiques. - Google Patents

Description

ΡΕ1455770 1 DESCRIÇÃO "USO DE INIBIDORES DE REABSORÇÃO DA NOREPINEFRINA PARA O TRATAMENTO DOS TRANSTORNOS DE TIQUES" A invenção pertence aos domínios da química farmacêutica e à medicina do sistema nervoso central e fornece um uso para o tratamento dos transtornos de tiques.

Os tiques são movimentos involuntários, breves e repetitivos (tiques motores) ou sons (tiques vocais) de que sofrem crianças e adultos, manifestando-se em cerca de 18% de todas as crianças a certa altura do seu desenvolvimento (Kurlan, et al., Neurology, 57, 1383-1388 (2001)). Os transtornos de tiques podem ser passageiros, apresentando-se por menos de um ano, ou crónicos, apresentando-se por um ano ou mais. A síndrome de Tourette é um grave transtorno de tiques caracterizado por tiques tanto motores como vocais durante pelo menos um ano. Tiques simples e comuns incluem piscar os olhos, mexer os ombros, movimentos de pegar em coisas, resmungar, cheirar e ladrar. Os tiques complexos incluem fazer caretas, agitar os braços, coprolalia (uso de palavras obscenas), palilalia (repetir as suas próprias palavras) ou ecolalia (repetir as palavras ou frases de outra pessoa) (Bagheri, et., American Family Physician, 2263-2273 (15 de Abril, 1999)). Os transtornos de tiques apresentam uma barreira significativa para o 2 ΡΕ1455770 êxito académico dos pacientes, sendo que para esses pacientes há cinco vezes mais possibilidades de necessitarem de serviços de educação especiais (Kurlan em 1384) .

Actualmente, os transtornos de tiques são, o mais vulgarmente, tratados com anti-psicóticos tradicionais, especialmente o haloperidol. Embora muitos pacientes beneficiem do tratamento com haloperidol, muitos experimentam eventos adversos tais como sedação, acatisia, sintomas extrapiramidais, ganho de peso e, com menos frequência, disquinésia tardia (Sallee, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 39(3), 292-299 (2000)). Outros tratamentos incluem o tradicional anti-psicótico pimozida e a2-agonistas tais como clonidina e guanfacina. Os anti-psicóticos atípicos risperidona, olanzapina e ziprasidona são também referidos como sendo úteis para o tratamento dos transtornos de tiques. Embora os perfis farmacológicos individuais dos anti-psicóticos atípicos sejam distintos, partilham uma afinidade relativamente superior pelos receptores 5-HT2 e D2 do que os agentes anti-psicóticos tradicionais e provocam menor incidência de efeitos extrapiramidais. São necessárias opções de tratamento adicional dos transtornos de tiques que sejam bem toleradas e apresentem menos efeitos secundários. A presente invenção fornece o uso de um inibidor selectivo de reabsorção da norepinefrina seleccionada a 3 ΡΕ1455770 partir do grupo consistindo em atomoxetina e (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina para a preparação de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção dos transtornos de tiques. A presente invenção fornece ainda o uso de um inibidor selectivo de reabsorção da norepinefrina selec-cionado a partir do grupo consistindo em atomexetina e (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina para a preparação de um medicamento útil para o tratamento dos transtornos de tiques com o co-mórbido Transtorno de Défice de Atenção/Hiperactividade.

Muitos compostos, incluindo aqueles que a seguir irão ser extensivamente debatidos, são inibidores selectivos de reabsorção da norepinefrina e, sem dúvida, muitos outros serão identificados no futuro. Na prática da presente invenção, pretende-se incluir os inibidores de reabsorção que apresentem 50% de concentrações eficazes de cerca de 1000 nM ou menos, no protocolo descrito por Wong et al., Drug Development Research, 6, 397 (1985). Os inibidores de reabsorção da norepinefrina úteis para a presente invenção são caracterizados por serem selectivos para a inibição de reabsorção do neurotransmissor relativa à sua capacidade de agir como agonistas ou antagonistas directos noutros receptores. É preferido que os compostos úteis para a presente invenção sejam selectivos para inibir a reabsorção da norepinefrina relativa à actividade agonista ou antagonista directa noutros receptores por um 4 ΡΕ1455770 factor de pelo menos dez. Preferivelmente, os compostos úteis para a presente invenção são selectivos ao inibirem a reabsorção da norepinefrina relativa à actividade agonista ou antagonista directa noutros receptores por um factor de pelo menos cem. Inibidores de reabsorção da norepinefrina úteis para a presente invenção incluem: A atomoxetina (inicialmente conhecida como tomo-xetina) , (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil-amina, é usualmente administrada como o sal de hidrocloreto. A atomoxetina foi divulgada em primeiro lugar na Patente U.S. #4.314.081. A palavra "atomoxetina" será aqui usada para se referir a qualquer sal de adição de ácido ou à base livre da molécula. Ver, por exemplo, Gehlert, et al., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993), para um debate sobre a actividade da atomoxetina como um inibidor de reabsorção da norepinefrina; e (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropil-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina está descrita na Patente U.S. 5 281 624, de Gehlert, Robertson e Wong, e em Gehlert, et al., Life Sciences, 55(22), 1915-1920, (1995). A (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenil propilamina é ai referida como sendo um inibidor da reabsorção da norepinefrina no cérebro.

Embora todos os compostos seleccionados a partir do grupo consistindo em atomoxetina e (R)-N-metil-3-(2- 5 ΡΕ1455770 metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina sejam úteis para a presente invenção, alguns são preferidos. O uso de hidrocloreto de atomoxetina na presente invenção é o modelo de realização mais preferido da presente invenção. O leitor especializado compreenderá que a maioria ou todos os compostos usados na presente invenção são capazes de formar sais e que as formas de sal dos produtos farmacêuticos são comummente usadas, muitas vezes porque são mais fáceis de cristalizar e purificar do que as bases livres. Em todos os casos, o uso dos produtos farmacêuticos atrás descritos como sais está contemplado na presente descrição, e é muitas vezes preferido, e os sais farmaceuticamente aceitáveis de todos os compostos estão incluídos nos seus nomes. Sais farmaceuticamente aceitáveis especialmente preferidos são aqueles formados com ácido clorídrico.

As doses dos medicamentos usados na presente invenção devem, na análise final, ser marcados pelo médico encarregado do caso usando o seu conhecimento dos medicamentos, das propriedades dos medicamentos em combinação como determinado em ensaios clínicos, e as características do paciente incluindo doenças que não sejam aquelas para as quais o médico está a tratar o paciente. As doses geralmente recomendadas e algumas doses preferidas podem ser, e serão, aqui fornecidas. 6 ΡΕ1455770

Atomoxetina: Em adultos e adolescentes mais velhos: desde cerca de 5 mg/dia até cerca de 200 mg/dia; preferivelmente na gama de cerca de 60 até cerca 150 mg/dia; mais preferivelmente desde cerca de 60 até 130 mg/dia; e ainda mais preferivelmente desde cerca de 50 até cerca de 120 mg/dia; em crianças e adolescentes mais jovens: desde cerca de 0,2 até cerca de 3,0 mg/kg/dia; preferivelmente na gama dos cerca de 0,5 até cerca de 1,8 mg/kg/dia; (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropil-amina: desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 20 mg/kg; as doses diárias preferidas serão desde cerca de 0,05 mg/kg até 10 mg/kg; idealmente, desde cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 5 mg/kg;

Todos os compostos referidos estão disponíveis para uso oral e são normalmente administrados oralmente e, por isso, a administração oral é a preferida. Contudo, a administração oral não é a única via ou mesmo a única via preferida. Por exemplo, a administração transdérmica pode ser muito desejável para pacientes que sejam esquecidos ou avessos à toma oral de um medicamento. A (R) -N-metil-3- (2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina também pode ser administrada pela via percutânea, intravenosa, intramuscular, intranasal ou intrarrectal, em circunstâncias particulares. A via de administração pode ser variada de qualquer maneira, limitada pelas propriedades físicas dos medicamentos, pela conveniência do paciente e do responsável pelo tratamento, e por outras circunstâncias 7 ΡΕ1455770 relevantes (Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Co. (1990)).

As composições farmacêuticas são preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. O suporte ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido que possa servir como um veiculo ou meio para o ingrediente activo. Suportes ou excipientes adequados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para uso oral, parentérico, tópico ou por inalação, e pode ser administrada ao paciente na forma de comprimidos, cápsulas, aerossóis, inaladores, supositórios, soluções, suspensões ou afins.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte, quer em cápsulas quer prensados em comprimidos. Para efeitos de administração terapêutica oral,# os compostos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas e afins. Estas preparações deveriam conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, o ingrediente activo, mas podem variar dependendo da forma particular e podem estar convenientemente entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente em composições é de molde a se obter uma dose adequada. Composições e preparações preferidas úteis para a presente invenção podem ser determinadas por um especialista na técnica. ΡΕ1455770

Os comprimidos, pilulas, cápsulas, drageias e afins também podem conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: ligantes tais como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido ou lactose, agentes de desintegração, tais como ácido alginico, Primogel, amido de milho e afins; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; e podem ser adicionados agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina, ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de dose unitária for uma cápsula, além dos materiais do tipo atrás referido, pode conter um suporte líquido tal como polietileno-glicol ou um óleo gordo. Outras formas de dose unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da dose unitária, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento. Um xarope pode conter, além dos presentes compostos, sacarose como um agente adoçante e certos preservativos, tintas, corantes e aromas. Os materiais usados na preparação destas várias composições deveriam ser farmaceuticamente puros e não-tóxicos nas quantidades usadas.

Uma formulação útil para a administração de hidrocloreto de R-(-)-N-metil-3-(2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano (atomoxetina) compreende uma mistura seca de hidrocloreto de R-(-)-N-metil-3-(2-metilfenil)oxi)-3-fenil- 9 ΡΕ1455770 1-aminopropano com um diluente e lubrificante. Um amido, tal como amido de milho pregelatinizado, é um diluente adequado e um óleo de silicone, tal como dimeticona, um lubrificante adequado para uso em cápsulas de gelatina duras. Formulações adequadas são preparadas contendo cerca de 0,4 até 26% de hidrocloreto de R-(-)-N-metil-3-(2-metilfenil)oxi)-3-fenil-l-aminopropano, cerca de 73 até 99% de amido e cerca de 0,2 até 1,0% de óleo de silicone. As tabelas que se seguem ilustram formulações particularmente preferidas:

Ingrediente (%) 2,5 5 10 18 20 25 40 60 mg mg mg mg mg mg mg mg Hidrocloreto de R-(-)-N-metil-3- ( (2-metilfenil)-oxi)-3-fenil-1-aminopropano 1,24 2,48 4, 97 8,94 9,93 12,42 19, 87 22,12 Dimeticona 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Amido pregelatinizado 98,26 97,02 94,53 90,56 89,57 87,08 79, 63 77,38

Ingrediente (mg/cápsula) 2,5 mg 5 mg 10 mg 18 mg 20 mg 25 mg 40 mg 60 mg Hidrocloreto de R- (-)-N-metil-3-((2-metilfenil)-oxi)-3-fenil-1-aminopropano 2,86 5,71 11,43 20,57 22,85 28,57 45,71 68,56 Dimeticona 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,55 Amido pregelatinizado 225,99 223,14 217,42 208,28 206,00 200,28 183,14 239,89 Peso do Enchimento da cápsula (mg) 230 230 230 230 230 230 230 310 Tamanho da Cápsula 3 3 3 3 3 3 3 2 10 ΡΕ1455770

Para efeitos de administração de terapêutica parentérica, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações contêm, tipicamente, pelo menos 0,1% de um composto da invenção, mas podem ser variadas, de maneira a se situarem entre 0,1 e cerca de 90% do seu peso. A quantidade de (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina presente nessas composições é de molde a se obter uma dose adequada. As soluções ou suspensões também podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis tais como água para injecção, solução salina, óleos fixos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzilico ou metil-parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes de quelação tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser fechada em ampolas, seringas descartáveis ou frasquinhos múltiplos de uma dose fabricados em vidro ou plástico. As composições e preparações preferidas podem ser determinadas por um especialista na técnica.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente e, quando assim for, o suporte pode apropriadamente conter uma base em solução, unguento ou gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno-glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como 11 ΡΕ1455770 água e álcool e emulsionantes e estabilizadores. As formulações tópicas podem conter uma concentração de (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina ou o seu sal farmacêutico, desde cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v (peso em volume unitário).

Inibição ou reabsorção da norepinefrina A capacidade de os compostos inibirem a reabsorção da norepinefrina pode ser medida pelo processo geral de Wong, et al., supra.

Ratos Sprague-Dawley machos pesando 150-250 gm são decapitados e os cérebros são removidos imediatamente. Os córtexes cerebrais são homogeneizados em 9 volumes de um meio contendo 0,32 M de sacarose e 10 mM de glicose. Preparações sinaptossomais em bruto são isoladas após centrifugação diferencial a 1000 x g durante 10 minutos e 17,000 x g durante 28 minutos. Os peletes finais são suspensos no mesmo meio e mantidos em gelo até serem usados nesse mesmo dia. A absorção sinaptossomal de 3H-norepinefrina é determinada como segue. Sinaptossomas corticais (equivalentes a 1 mg de proteína) são incubados a 37°C durante 5 minutos em 1 mL do meio bicarbonato de Krebs contendo também 10 mM de glicose, 0,1 mM de iproniazida, 1 mM de ácido ascórbico, 0,17 mM de EDTA e 50 nM de 3H-norepinefrina. A mistura de reacção é imediatamente diluída com 2 mL do tampão bicarbonato de Krebs arrefecido em gelo 12 ΡΕ1455770 e é filtrada sob vácuo com um instrumento de recolha de células (Brandel, Gaithersburg, MD) . Os filtros são enxaguados duas vezes com cerca de 5 mL de solução salina a 0,9% arrefecida em gelo e a absorção de 3H-norepinefrina é avaliada por contagem de cintilação de liquido. A acumulação de 3H-norepinefrina a 4°C é considerada como sendo antecedente e é subtraída de todas as medições. A concentração do composto de teste necessária para inibir 50% da acumulação de 3H-norepinefrina (valores de IC5o) é determinada por análise de regressão linear. A presente invenção fornece um uso de um inibidor selectivo de reabsorção da norepinefrina seleccionado a partir do grupo consistindo em atomoxetina e (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina para o fabrico de um medicamento para o tratamento dos transtornos de tiques. Os transtornos de tiques contemplados pelo uso da presente invenção estão classificados no Manual de Diagnóstico e Estatística de Distúrbios Mentais, 4a Versão, publicado pela Associação Psiquiátrica Americana (DSM-IV). Os critérios de diagnóstico e os números de código DSM estão indicados a seguir para conveniência do leitor.

Critérios de Diagnóstico do Transtorno de Tourette (DSM 307.23) A. Tiques motores múltiplos e um ou mais tiques vocais surgiram a certa altura durante a doença, embora não necessariamente ao mesmo tempo. 13 ΡΕ1455770 B. Os tiques ocorrem muitas vezes por dia (usualmente em ataques) quase todos os dias ou intermitentemente ao longo de um período de mais de 1 ano e, durante este período, nunca há um período isento de tiques superior a 3 meses consecutivos. C. O distúrbio provoca um marcado desconforto ou impedimento significativo em importantes áreas de funcionamento social, ocupacional ou outras. D. 0 início dá-se antes da idade de 18 anos. E. O distúrbio não se deve aos efeitos fisiológicos directos de uma substância (por exemplo, estimulantes) ou uma condição médica generalizada (por exemplo, a doença de Huntington ou encefalite pós-viral).

Critério de Diagnóstico do Transtorno de Tiques Motores ou Vocais Crónicos (DSM 307.22) A. Tiques motores ou vocais únicos ou múltiplos (isto é, movimentos motores ou vocalizações repentinos, rápidos, recorrentes, não rítmicos, estereotipados), mas não ambos, estão presentes a certa altura durante a doença. B. Os tiques ocorrem muitas vezes por dia, quase todos os dias ou intermitentemente ao longo de um período de mais de 1 ano e, durante este período, nunca há um 14 ΡΕ1455770 período isento de tiques superior a 3 meses consecutivos . C. 0 distúrbio provoca um marcado desconforto ou impedimento significativo em importantes áreas de funcionamento social, ocupacional ou outras. D. 0 início dá-se antes da idade de 18 anos. E. O distúrbio não se deve aos efeitos fisiológicos directos de uma substância (por exemplo, estimulantes) ou a uma condição médica generalizada (por exemplo, a doença de Huntington ou encefalite pós-viral). F. Os critérios nunca foram considerados como satisfazendo os do Transtorno de Tourette.

Critério de Diagnóstico do Transtorno de Tiques Transitórios (DSM 307.21) A. Tiques motores e/ou vocais únicos ou múltiplos (isto é, movimentos motores ou vocalizações repentinos, rápidos, recorrentes, não rítmicos, estereotipados). B. Os tiques ocorrem muitas vezes por dia, quase todos os dias durante pelo menos 4 semanas, mas não ultrapassando os 12 meses consecutivos. C. O distúrbio provoca um marcado desconforto ou impedi- 15 ΡΕ1455770 mento significativo em importantes áreas de funcionamento social, ocupacional ou outras. D. 0 inicio dá-se antes da idade de 18 anos. E. O distúrbio não se deve aos efeitos fisiológicos directos de uma substância (por exemplo, estimulantes) ou a uma condição clinica generalizada (por exemplo, a doença de Huntington ou encefalite pós-viral). F. Os critérios nunca foram considerados como satisfazendo os do Transtorno de Tourette nem os do Transtorno de Tiques Motores ou Vocais Crónicos.

Transtorno de Tiques Sem Outra Descrição (DSM 307.20)

Esta categoria destina-se a transtornos caracte-rizados por tiques que não satisfazem os critérios de um Transtorno de Tiques especifico. Exemplos incluem os tiques que duram menos de 4 semanas ou os tiques iniciados depois da idade dos 18 anos.

Embora seja comum que os pacientes que sofrem de transtornos de tiques também sofram concomitantemente do Transtorno de Défice de Atenção/Hiperactividade, os cursos dos dois transtornos são distintos e são entidades clinicas separadas (Biederman, et al., Arch. Gen. Psychiatry, 56, 842-847 (1999)). O paciente beneficiará do uso de 16 ΡΕ1455770 inibidores de reabsorção da norepinefrina ao melhorar os sintomas dos transtornos de tiques independentemente de as condições co-mórbidas estarem ou não presentes. Além disso, um paciente que sofra de transtornos de tiques e do Transtorno de Défice de Atenção/Hiperactividade obterá benefícios ao melhorar os sintomas de ambas as condições através do uso da presente invenção. Portanto, outro modelo de realização da presente invenção é um uso de um inibidor selectivo de reabsorção da norepinefrina seleccionado a partir do grupo consistindo em atomoxetina e (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina para o fabrico de um medicamento para tratar transtornos de tiques com o co-mórbido Transtorno de Défice de Atenção/Hiperactividade. 0 uso da presente invenção é eficaz no tratamento de pacientes que sejam crianças, adolescentes ou adultos, e não há diferença significativa nos sintomas ou nos pormenores da forma de tratamento entre os pacientes de idades diferentes. Em termos gerais, contudo, para efeitos da presente invenção, considera-se que uma criança é um paciente com idade inferior à da puberdade, que um adolescente é um paciente na idade da puberdade e até aos 18 anos, e que um adulto é um paciente com 18 anos ou mais.

Exemplo 1

Um macho com 12 anos apresentava-se com ADHD (Transtorno de Défice de Atenção/Hiperactividade) e tiques. O paciente tinha uma história de ADHD, tiques motores e 17 ΡΕ1455770 vocais e alguns movimentos relacionados com ansiedade que eram quer tiques complexos quer comportamentos compulsivos tais como são observados em OCD. Basicamente, os tiques incluíam tiques motores múltiplos e tiques vocais múltiplos, alguns complexos ou em ataques. Os seus tiques vocais eram especialmente problemáticos e perturbadores, fazendo com que o rapaz tivesse dificuldades na escola, em situações sociais e quando a família frequentava lugares públicos (por exemplo, um restaurante). A avaliação clínica global de impressão-gravidade (CGI-S) é uma escala de sete pontos (1= normal, 7= muito gravemente doente) que resume uma impressão global do clínico acerca de quão severa é a doença de um paciente comparada com outros pacientes que o clínico tenha tratado. Baseada no relato da mãe, a avaliação CGI-S dos tiques do rapaz era, à partida, de 5, marcadamente doente. A YGTSS é a Yale Global Tic Severity Scale (Escala de Yale da Gravidade dos Tiques Globais) e resume o número, gravidade e frequência dos tiques de um paciente. A avaliação mínima da YGTSS é zero e a máxima é 50. Com base na descrição da mãe, a YGTSS do paciente era, à partida, de cerca de 30.

Depois de começar com a atomoxetina os tiques do paciente diminuíram dramaticamente. Depois de cerca de 2 a 3 semanas de tratamento com atomoxetina, a mãe do paciente referiu um único tique da cabeça e alguns tiques de piscar de olhos, na semana anterior, e ausência de tiques vocais. A mãe também referiu que os tiques complexos ou comportamentos compulsivos do paciente (que o tinham levado a 18 ΡΕ1455770 brincar com algumas portas usando os pés de maneira um tanto estereotipica), também tinham parado. 0 seu ADHD também tinha melhorado. A avaliação CGI-S dos tiques do rapaz baseada na entrevista com a mãe foi de 2, minimamente doente. Com base na mesma entrevista, a avaliação total da YGTSS para o rapaz foi de 8. A avaliação clinica global de impressão-melhoria (CGI-I) é uma escala de sete pontos (1 = muito melhor, 7 = muito pior) que resume uma impressão global do clinico acerca de quanto o paciente melhorou com o tratamento, comparado com a sua situação à partida. A avaliação CGi-i para os tiques do paciente era de 1, muito melhor.

Lisboa, 27 de Agosto de 2007