PT1330436E - Amidas do ácido n-(4-ariloxipiperidin-1-ilalquil) cinâmico como antagonistas dos receptores ccr3-3 - Google Patents

Description

ΡΕ1330436 1 DESCRIÇÃO "AMIDAS DO ACIDO N-(4—ARILOXIPIPERIDIN—1—ILALQUIL)CINAMICO COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES CCR3-3"

Esta invenção refere-se a compostos orgânicos, à sua preparação e à sua utilização como fármacos.

Num aspecto, a invenção proporciona compostos de R1 O /“λ i -II \ N-“{CHa)^ ρ N c-GH=»CH“— Ar2 I \-/ η H fórmula em forma livre ou de sal, em que

Ar1 é fenilo substituído por um ou mais subst ituintes seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, e Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por ciano ou halogéneo,

Ar2 é fenilo ou naftilo que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-halogenoalquilo, Ci-C8-alcoxi ou Ci-C8-alcoxicarbonilo, R1 é Ci-C8-alquilo substituído por aciloxi, -N(R2)R3, hidroxilo, halogéneo, carboxilo

Ci-Cg-alcoxi, Ci-C8-alcoxi- 2 ΡΕ1330436 carbonilo, f enil-Ci-C8-alcoxicarbonilo, -CON(R4)R5 ou por um grupo orgânico cíclico monovalente, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R2 é hidrogénio e R3 é acilo ou -SO2R6, ou R2 e R3 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou fenilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, halogéneo, ciano ou Ci-C8-alcoxi, ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, que quando R1 é cq-C4-alquilo, pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-C8-alquilo, r6 é Ci-Cs-alquilo, cq-C8-halogenoalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, e n é 1, 2, 3 ou 4.

Num aspecto preferido, a invenção proporciona compostos de fórmula

em forma livre ou de sal, em que 3 ΡΕ1330436

Ar1 é fenilo substituído por um ou mais subst ituintes seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, e Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por ciano ou halogéneo,

Ar2 é fenilo ou naftilo que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, nitro, Ci-Cg-alquilo, Ci-Cg-halogenoalquilo, Ci-Cs-alcoxi ou Ci-Cg-alcoxicarbonilo,

Rxa é Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alcoxi, aciloxi, -N(R2)R3, halogéneo, carboxilo, Ci-C8-alcoxicar-bonilo, -C0N(R4)R5 ou por um grupo orgânico cíclico mono-valente, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio ou Ci-Cg-alquilo, ou R2 é hidrogénio e R3 é acilo ou -SO2R6, ou R2 e R3 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio ou Ci-Cg-alquilo, ou R1 e R3 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, que quando Rxa é Ci-C4-alquilo, pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cg-alquilo, R6 é Ci-Cg-alquilo, Ci-Cg-halogenoalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-Cg-alquilo, e n é 1, 2, 3 ou 4. 4 ΡΕ1330436

Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Ci-Cs-alquilo" tal como aqui utilizado significa Ci-C8-alquilo de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo de cadeia linear ou ramificada, hexilo de cadeia linear ou ramificada, heptilo de cadeia linear ou ramificada, ou octilo de cadeia linear ou ramificada. Preferencialmente, Ci-Cs-alquilo é Ci-C4-alquilo. "Ci-Cs-alcoxi" tal como aqui utilizado significa Ci-Cs-alcoxi de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi de cadeia linear ou ramificada, hexiloxi de cadeia linear ou ramificada, heptiloxi de cadeia linear ou ramificada ou octiloxi de cadeia linear ou ramificada. Preferencialmente, Ci-Cg-alcoxi é Cq-C^j-alcoxi. "Ci-Cg-halogenoalquilo" tal como aqui utilizado significa Ci-C8-alquilo tal como aqui definido anterior-mente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogéneo. "Acilo" tal como aqui utilizado significa alquil-carbonilo, por exemplo Ci-Cs-alquilcarbonilo em que Ci-C8-alquilo pode ser um dos grupos Ci-C8-alquilo aqui meneio- 5 ΡΕ1330436 nados anteriormente, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilcarbonilo, por exemplo C3-Ca-cicloalquilcarbonilo em que C3-C8-cicloalquilo pode ser, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo; heterociclil-carbonilo com 5 ou 6 membros que tem um ou dois hetero-átomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, tal como furilcarbonilo ou piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por exemplo C6-Cio-arilcarbonilo tal como benzoílo; ou aral-quilcarbonilo, por exemplo Ce a Cio-aril-Ci-C4-alquilcar-bonilo tal como benzilcarbonilo ou feniletilcarbonilo. Preferencialmente acilo é Ci-C4-alquilcarbonilo. "Aciloxi" tal como aqui utilizado significa alquilcarboniloxi, por exemplo Ci-Cs-alquilcarboniloxi em que Ci-Cs-alquilo pode ser um dos grupos Ci-Cs-alquilo aqui mencionados anteriormente, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilcarboniloxi, por exemplo C3-C8-cicloalquilcarboniloxi em que C3-C8-cicloal-quilo pode ser, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo; heterociclilcarboniloxi com 5 ou 6 membros que tem um ou dois heteroátomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, tal como furilcarboniloxi ou piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por exemplo C6-Cio-arilcarboniloxi tal como benzoíloxi; ou aralquilcarboniloxi, por exemplo Οβ a Cio-aril-Ci-C4-alquilcarboniloxi tal como benzilcarboniloxi ou feniletilcarboniloxi. Preferencialmente aciloxi é Ci-C4-alquilcarboniloxi. 6 ΡΕ1330436 "Halogéneo" tal como aqui utilizado pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferencialmente é flúor, cloro ou bromo.

Ar1 como fenilo substituído pode ser, por exemplo fenilo substituído por um, dois ou três substituintes, preferencialmente um ou dois substituintes, preferencialmente seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, e ciano-Ci-C4-alquilo, especialmente flúor ou cloro. Quando há um substituinte, é preferencialmente para o grupo éter indicado. Quando há mais do que um substituinte, preferencialmente um é para o grupo éter indicado.

Ar2 como fenilo substituído pode, por exemplo, estar substituído por um, dois, três, quatro ou cinco, preferencialmente por um, dois ou três, substituintes tal como aqui descrito anteriormente. Ar2 pode ser, por exemplo, fenilo monossubstituído em que o substituinte, preferencialmente halogéneo, ciano, nitro ou Ci-C4-alcoxi, está preferencialmente orto ou meta em relação ao grupo -CH=CH- indicado. Alternativamente Ar2 pode ser, por exemplo, fenilo dissubstituído em que os substituintes são preferencialmente seleccionados de halogéneo, ciano, hidro-xilo, nitro, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilo e Ci-C4-halogenoal-quilo, especialmente um halogéneo e um Ci-C4-alcoxi, ou um ciano e um Ci-C4-alcoxi. Alternativamente Ar2 pode ser, por exemplo, fenilo trissubstituído em que os substituintes são preferencialmente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, 7 ΡΕ1330436

Ci-C4-alcoxi e Ci-C4-alcoxicarbonilo, ou fenilo pentassubs-tituído em que os substituintes são preferencialmente halogéneo, especialmente flúor. Os grupos Ar especialmente preferidos são fenilo dissubstituido em que um substituinte é C4-C4-alcoxi, preferencialmente orto em relação ao grupo -CH=CH-, e o outro, preferencialmente para em relação ao grupo Ci-C4-alcoxi, é halogéneo, especialmente cloro ou bromo, ou ciano. R1 como Ci-Cs-alquilo substituído é preferencialmente Ci-C4-alquilo substituído, especialmente metilo ou etilo substituído. Quando R1 é Ci-C8-alquilo substituído por um grupo orgânico cíclico, este último pode ser um grupo carbocíclico ou heterocíclico, por exemplo um grupo C3-C15-carbocíclico ou um grupo heterocíclico com 5 a 7 membros que tem um ou mais, preferencialmente um, dois ou três, heteroátomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. 0 grupo C3-Ci5-carbocíclico pode ser, por exemplo, um grupo cicloalifático que tem 3 a 8 átomos de carbono, preferencialmente C5- ou C6-cicloalquilo tal como ciclo-pentilo, metilciclopentilo ou ciclo-hexilo. Alternativamente o grupo C3-Ci5-carbocíclico pode ser, por exemplo, um grupo C6-Ci5-aromático, tal como fenilo, que está não substituído ou substituído por Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-alcoxi, halogéneo, ciano, -C0N(R4)R5, -SC>2N(R4)R5 ou Ci-Cg-alquilsul-fonilamino em que R4 e R5 são como aqui definidos anterior-mente. 0 grupo heterocíclico pode ter um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre no anel ou pode ter dois azotos, ou um oxigénio e um ou dois azotos, ou um enxofre e um ou dois ΡΕ1330436 azotos no anel. 0 grupo heterocíclico é preferencialmente um grupo aromático heterocíclico, por exemplo um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros tal como furilo, imidazo-lilo, tiazolilo ou piridilo.

Quando R1 é Ci-C4-alquilo substituído por -CON(R4)R5, a título de exemplo R4 e R5 podem ser cada um deles hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R4 pode ser hidrogénio e R5 pode ser Ci-C8-alquilo, ou R4 pode ser hidrogénio ou Ci-C8-alquilo e R5 pode ser Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo ou fenilo, ou W pode ser fenilo ou fenilo substituído por Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, halogéneo ou ciano, ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que pode ter, por exemplo, 2 átomos de azoto no anel ou um átomo de azoto no anel e um átomo de oxigénio no anel, tal como um grupo pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolino, preferencialmente um grupo heterocíclico saturado, opcionalmente substituído por pelo menos um C4-C8-alquilo.

Os compostos de fórmula I preferidos em forma livre ou de sal incluem aqueles em que

Ar1 é fenilo que está substituído por um ou dois substi-tuintes seleccionados de halogéneo, nitro, ou Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por ciano, estando um dos 9 ΡΕ1330436 referidos substituintes preferencialmente para em relaçao ao grupo éter indicado,

Ar2 é fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Ci-C4-alcoxi, halogéneo e ciano, R1 é Ci-C4-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-C4-alcoxi, carboxilo, -CON(R4)R5 em que R4 e R5 são cada um independentemente Ci-C4-alquilo, ou um grupo heterocíclico com 5 a 7 membros que tem um, dois ou três heteroátomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cs-alquilo, e n é 1 ou 2.

Os compostos de fórmula I preferidos em forma livre ou de sal também incluem aqueles em que

Ar1 é fenilo que está substituído por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, nitro, ou Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por ciano, estando um dos referidos substituintes preferencialmente para em relação ao grupo éter indicado,

Ar2 é fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Ci-C4-alcoxi, halogéneo e ciano, 10 ΡΕ1330436 R1 é Ci-C4-alquilo substituído por -CON(R4)R5 em que R4 é hidrogénio ou Ci-C4-alquilo e R5 é fenilo ou Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 6 membros, que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cs-alquilo, ou por -N(R2)R3 em que R2 é hidrogénio e R3 é Ci-Cs-alquilcarbonilo ou -S02R6 em que R6 é Ci-Cs-alquilo ou Ci-Cs-halogenoalquilo, e n é 1 ou 2.

Outros compostos de fórmula I preferidos em forma livre ou de sal incluem aqueles em que

Ar1 é fenilo que está substituído por flúor ou cloro em posição para em relação ao grupo éter indicado e opcionalmente substituído por um substituinte adicional seleccionado de flúor ou cloro,

Ar2 é fenilo que está substituído em posição orto em relação ao grupo -CH=CH- indicado por Ci-C4-alcoxi e em posição para em relação ao grupo Ci-C4-alcoxi por halogé-neo, especialmente bromo ou cloro, ou ciano, R1 é Ci-C4-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-C4-alcoxi, carboxilo, -CON(R4)R5 em que R4 e R5 são cada um independentemente Ci-C4-alquilo, ou um grupo aromático heterocíclico 11 ΡΕ1330436 com 5 ou 6 membros que tem um ou dois átomos de azoto no anel, que pode estar opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, e n é 1.

Compostos de fórmula I preferidos adicionais em forma livre ou de sal também incluem aqueles em que

Ar1 é fenilo que está substituído por flúor ou cloro em posição para em relação ao grupo éter indicado e opcionalmente substituído por um substituinte adicional selecci-onado de flúor ou cloro,

Ar2 é fenilo que está substituído em posição orto em relação ao grupo -CH=CH- indicado por Ci-C4-alcoxi e para em relação ao grupo Ci-C4-alcoxi por halogéneo, especialmente bromo ou cloro, ou ciano, R1 é (a) C4-C4-alquilo substituído por -CON(R4)R5 em que R4 é hidrogénio ou metilo e R5 é fenilo, C4-C4-alquilo ou C4-C4-alquilo de cadeia linear substituído por hidroxilo, ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 6 membros, preferencialmente saturado, que tem 2 átomos de azoto no anel ou 1 átomo de azoto no anel e 1 átomo de oxigénio no anel, que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-C8-alquilo, ou (b) Ci-C4-alquilo substituído por 12 ΡΕ1330436 —Ν (R2) R3 em que R2 é hidrogénio e R3 é -SO2R6 em que R6 é Ci-C4-alquilo ou Ci-C4-halogenoalquilo, e n é 1.

Os compostos representados pela fórmula I são capazes de formar sais de adição de ácidos, particularmente sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis do composto de incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo, halogeno ácidos tais como ácido fluoridrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico e ácido butírico, hidroxi ácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maleico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidroxi ácidos aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidro-xinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfónicos tais como ácido metanossulfónico ou ácido benzenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos conhecidos de formação de sais.

Os compostos de fórmula I que contêm grupos 13 ΡΕ1330436 ácidos, e.g. carboxilo, também são capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceuticamente aceitáveis tais como as que são bem conhecidas na técnica; esses sais adequados incluem sais de metais, particularmente sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos como sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais como amoníaco ou aminas orgânicas ou bases heterocíclicas farmaceuticamente aceitáveis tais como etanolamina, benzilamina ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos conhecidos de formação de sais. 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado na formula I é assimétrico, pelo que os compostos de fórmula I existem em formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas suas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. A invenção abrange ambos os isómeros R e S opticamente activos individuais bem como as suas misturas, e.g. misturas racémicas ou diastereoméricas.

Compostos específicos especialmente preferidos da invenção são os aqui descritos adiante nos Exemplos. A invenção também proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula I que compreende

(D (A) fazer reagir um composto de fórmula 14 ΡΕ1330436

HQ Ο GN—Ar®

II ou um seu derivado formador de amida, em que Ar1, Ar2, R1 e n são como aqui definidos anteriormente, com um composto de fórmula

(CHJ

Z1 m em que Ar1, R1 e n são como aqui definidos anteriormente e Z1 significa um substrato em fase sólida quimicamente ligado ao átomo de azoto indicado, e separar o produto resultante do substrato para substituir Z1 por hidrogénio; ou (B) fazer reagir um composto de fórmula II ou um seu derivado formador de amida com um composto de fórmula

em que Ar1 e R1 sao como aqui definidos anteriormente, ou (C) quando R1 é Ci-C8-alquilo substituído por carboxilo, fazer reagir um composto de fórmula I em que R1 15 ΡΕ1330436 é Ci-Cs-alquilo substituído por fenil-Ci-Cs-alcoxicarbonilo para converter fenil-Ci-Cs-alcoxicarbonilo em carboxilo, ou (D) quando R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por -CON(R4) R5, amidar apropriadamente um composto de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por carboxilo, ou (E) quando R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por -N (R2) R3 em que R2 é hidrogénio e R3 é acilo ou -SO2R6, respectivamente acilar ou sulfonilar apropriadamente um composto de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por amina, e (ii) recuperar o produto em forma livre ou de sal. A variante (A) do processo pode ser efectuada utilizando métodos conhecidos, ou analogamente ao aqui descrito adiante nos Exemplos, por exemplo por reacção do composto ligado ao substrato com o ácido livre em condições de acoplamento peptídico conhecidas, por exemplo na presença de uma amina terciária e um agente de acoplamento peptídico tal como um sal de fosfónio, um sal de urónio tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N1, IN^-tetrametilurónio, ou diisopropilcarbodiimida. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico inerte tal como dimetilformamida (DMF). As temperaturas de reacção adequadas são de 0 a 40°C, e.g. 15 a 25°C. O produto pode ser destacado do substrato de um modo conhecido, por exem- 16 ΡΕ1330436 pio, em que o átomo de N está ligado a um CH2 de um grupo benzilo em Z1, por tratamento com ácido trifluoroacético (TFA). A variante (B) do processo pode ser realizada por métodos conhecidos ou analogamente tal como aqui descrito adiante nos Exemplos. É convenientemente realizada analogamente ao passo de condensação da variante (A) do processo tal como aqui descrito anteriormente. A variante (C) do processo pode ser realizada utilizando métodos conhecidos tal como hidrólise alcalina, e.g. num solvente alcoólico aquoso tal como aqui descrito adiante nos Exemplos. A temperatura da reacção pode ser, por exemplo, de 10 a 50°C, com vantagem à temperatura ambiente. A variante (D) do processo pode ser realizada utilizando métodos conhecidos para amidação de grupos carboxilo ou analogamente ao aqui descrito adiante nos Exemplos. A variante (E) do processo pode ser realizada utilizando métodos conhecidos para acilação ou sulfonilação de grupos amina ou analogamente ao aqui descrito adiante nos Exemplos.

Os compostos de fórmula II ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhe- 17 ΡΕ1330436 eidos ou analogamente ao aqui descrito adiante nos Exemplos.

Os compostos de fórmula III podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

Ar1—o

l¥ em que X é o resíduo de um ácido, particularmente um ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético, após remoção de um seu átomo de hidrogénio ácido, com um composto de fórmula R1 I—<CHs)rt-γ-γ—V ¥

Η H em que R1, Z1 e n são como aqui definidos anteriormente, por exemplo utilizando procedimentos conhecidos como a reacção num solvente orgânico inerte tal como DMF na presença de uma amina terciária, com vantagem a uma temperatura de 40 a 60°C. Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula 18 ΡΕ1330436 em que R1, Z1 e n são como aqui definidos anteriormente, com iodo, por exemplo utilizando procedimentos conhecidos como a reacção num solvente orgânico inerte tal como uma mistura de THF e acetonitrilo na presença de uma triarilfosfina e imidazole, com vantagem a uma temperatura de 10 a 40°C. Os compostos de fórmula VI pode ser preparados por reacção de um composto de fórmula

em que R1 e n são como aqui definidos anteriormente, com um substrato em fase sólida Z1 tendo um grupo, tal como um grupo aldeído, que é reactivo com amina. Esses substratos em fase sólida, incluindo resinas modificadas, particularmente resinas de poliestireno modificadas tal como um poliestireno modificado tendo um grupo fenoxialquilo substituído com p-formilo ligado a anéis de benzeno do esqueleto do poliestireno, estão disponíveis comercialmente .

Os compostos de fórmula VIII sao conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula IV podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula Ar10H com um composto de fórmula ΡΕ1330436 19

HO

N-COQCH^Z2 VIII em que Ar1 é como aqui definido anteriormente e Z2 significa um substrato em fase sólida quimicamente ligado ao grupo metileno indicado, diazodicarboxilato de dietilo e uma triarilfosfina (reacção de Mitsunobu) e reacção do produto resultante com um ácido HX em que X é como aqui definido anteriormente para separar o produto do substrato e substituir COOCH2Z2 por dois átomos de hidrogénio. A reacção é com vantagem realizada num solvente orgânico, por exemplo um éter tal como THF. A temperatura da reacção de Mitsunobu pode com vantagem ser de 10-50°C, convenientemente a temperatura ambiente. O produto pode ser separado do substrato de um modo conhecido, por exemplo por tratamento com ácido trifluoroacético.

Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados por reacção de 4-hidroxipiperidina com um composto de fórmula

em que Z2 é como aqui definido anteriormente. A reacção pode com vantagem ser realizada num solvente orgânico inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como di-clorometano (DCM). Temperaturas de reacção adequadas podem ser de 10-50°C, com vantagem a temperatura ambiente. 20 ΡΕ1330436

Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por reacção de cloroformato de p-nitrofenilo com um composto de fórmula

HOCH2Z2 X em que Z2 é como aqui definido anteriormente. Esta reacção pode ser realizada na presença de uma base terciária tal como N-metilmorfolina e num solvente inerte tal como DCM. Os compostos à base de resina de fórmula X estão disponíveis comercialmente, por exemplo como resinas de poliestireno modificadas tal como resina Wang com um grupo fenoxialquilo substituído com p-hidroximetilo ligado aos anéis benzénicos do esqueleto do poliestireno.

Os compostos de fórmula IIIA podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula IV, ou da amina livre correspondente, com um composto de fórmula Í ί~~(€Η2)η——6 n

Η H em que R1 e n são como aqui definidos anteriormente e G é um grupo protector de amina, tal como um grupo terc-butoxicarbonilo, por exemplo utilizando procedimentos conhecidos ou de forma análoga à aqui descrita adiante nos Exemplos, como reacção num solvente orgânico inerte tal como DMF na presença de uma amina terciária, com vantagem a 21 ΡΕ1330436 uma temperatura desde a ambiente até 60°C, seguida por remoção do grupo protector do produto. Os compostos de fórmula XI são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos, e.g. tal como descrito por D. Gani et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525 (1977) ou de forma análoga à aqui descrita nos Exemplos.

Nas reacções acima referidas, em que se deseja minimizar a possibilidade de reacção de outros grupos funcionais que não os que participam na reacção desejada, esses grupos funcionais podem ser protegidos por grupos protectores convencionais. Por exemplo, quando R1 é hidroximetilo ou aminometilo, o grupo hidroxilo ou amina em R1 pode ser protegido por um grupo protector tal como terc-butilo ou terc-butoxicarbonilo respectivamente (a) nos compostos de fórmulas VII, VI, V e III, grupo protector esse que pode ser removido pelo tratamento para remover o produto da reacção entre os compostos de fórmulas II e III do substrato em fase sólida ou por uma reacção separada, ou (b) nos compostos de fórmulas XI e IIIA, grupo protector esse que pode ser removido do produto da reacção dos compostos de fórmulas II e IIIA, e.g. por hidrogenólise catalítica, e.g. utilizando formato de amónio e um catalisador de paládio como aqui descrito adiante nos Exemplos.

Quando aqui é feita referência a grupos funcionais protegidos ou a grupos protectores, os grupos protectores podem ser escolhidos de acordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo como descrito em Protective 22 ΡΕ1330436

Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Second Edition, 1991, referência esta que também descreve procedimentos adequados para substituição dos grupos protectores por hidrogénio.

Os compostos de fórmula I em forma livre podem ser convertidos em forma de sal, e vice versa, de modo convencional. Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente utilizado para cristalização. Os compostos de fórmula I podem ser recuperados a partir de misturas reac-cionais e purificado de modo convencional. Os isómeros, como os enantiómeros, podem ser obtidos de modo convencional, e.g. por cristalização fraccionada ou síntese assimétrica a partir dos materiais de partida correspondentemente substituídos assimetricamente, e.g., opticamente activos.

Os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, daqui em diante referidos alternativamente como agentes da invenção, são úteis como fármacos. Consequentemente a invenção também proporciona um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuti-camente aceitável para utilização como um fármaco. Os agentes da invenção actuam como antagonistas de receptores CCR-3, inibindo assim a infiltração e activação de células inflamatórias, particularmente eosinófilos, e inibindo a resposta alérgica. Os agentes da invenção geralmente apresentam boa selectividade para a inibição de CCR-3 em 23 ΡΕ1330436 relação à inibição do adrenorreceptor a-1. As propriedades inibidoras dos agentes da invenção podem ser demonstradas no ensaio seguinte:

Ensaio de ligação a CCR-3

Neste ensaio é determinado o efeito de agentes da invenção na ligação de eotaxina humana a CCR-3 humanos. Células recombinantes que exprimem CCR-3 humanos são capturadas por pérolas de SPA de aglutinina de germén de trigo ("wheatgerm agglutinin", WGA) e poliviniltoluideno (PVT) (disponíveis de Amersham) , através de uma interacção especifica entre a WGA e resíduos de hidratos de carbono de glicoprotemas na superfície das células. A [ Il-eotaxina humana (disponível de Amersham) liga-se especificamente a receptores CCR-3 fazendo com que a [125I ]-eotaxina humana fique muito próxima das pérolas de SPA. As partículas α da [125I]-eotaxina humana excitam, pela sua proximidade, o fluoroforo das pérolas e produz luz. A [ I]-eotaxina humana em solução não está muito próxima do cintilador e por isso não produz luz. A contagem de cintilações é portanto uma medida da extensão em que o composto de teste inibe a ligação da eotaxina aos CCR-3.

Preparação de tampão de ensaio: 5,96 g de HEPES e 7,0 g de cloreto de sódio são dissolvidos em água destilada e adiciona-se CaCl2 aquoso 1 Μ (1 mL) e MgCl2 aquoso 1 M (5 mL) 0 pH é ajustado para 7,6 com NaOH e a solução preparada até um volume final de 1 L utilizando água ΡΕ1330436 - 24 - destilada. Dissolveu-se então na solução 5 g de albumina de soro de bovino e 0,1 g de azida de sódio e o tampão resultante foi armazenado a 4°C. Adiciona-se um comprimido de mistura de inibidor de protease Complete™ (disponível de Boehringer) por 50 mL do tampão no dia da utilização.

Preparação de tampão de homogeneização: Tris-base (2,42 g) é dissolvido em água destilada, o pH da solução é ajustado para 7,6 com ácido clorídrico e a solução é diluída com água destilada até um volume final de 1 L. O tampão resultante é armazenado a 4°C. Adiciona-se um comprimido de mistura de inibidor de protease Complete™ por 50 mL do tampão no dia da utilização.

Preparação de membranas: Células de leucemia basófila de ratos (RBL-2H3) confluentes que exprimem de forma estável CCR-3 são retiradas de frascos de cultura de tecidos utilizando tampão de dissociação de células isento de enzimas e ressuspensas em soro fisiológico tamponado com fosfato. As células são centrifugadas (800 g, 5 minutos), o sedimento ressuspenso em tampão de homogeneização gelado utilizando 1 mL de tampão de homogeneização por grama de células e incubadas em gelo durante 30 minutos. As células são homogeneizadas em gelo com 10 movimentos num almofariz e pilão de vidro. O homogeneizado é centrifugado (800 g, 5 minutos, 4°C) , o sobrenadante adicionalmente centrifugado (48000 g, 30 minutos, 4°C) e o sedimento redissolvido em tampão de homogeneização contendo 10% (v/v) de glicerol. O teor proteico da preparação membranar é estimado pelo 25 ΡΕ1330436 método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72:248) e alíquotas são congeladas rapidamente e armazenadas a -80°C. 0 ensaio é realizado num volume final de 250 pL por poço de uma Optiplate (de Canberra Packard) . A poços seleccionados da Optiplate adiciona-se 50 pL de soluções de um composto de teste em tampão de ensaio contendo DMSO a 5% (concentrações de 0,01 nM a 10 pM) . Para determinar a ligação total, adiciona-se 50 pL do tampão de ensaio contendo DMSO a 5% a outros poços seleccionados. Para determinar a ligação não especifica, adiciona-se 50 pL de eotaxina humana 100 nM (de R&D Systems) em tampão de ensaio contendo DMSO a 5% a mais poços seleccionados. A todos os poços adiciona-se 50 pL de [125I]-eotaxina humana (de Amersham) em tampão de ensaio contendo DMSO a 5% numa concentração de 250 pM (para dar uma concentração final de 50 pM por poço), 50 pL de pérolas de SPA WGA-PVT em tampão de ensaio (para dar uma concentração final de 1,0 mg de pérolas por poço) e 100 pL da preparação membranar numa concentração de 100 pg de proteínas em tampão de ensaio (para dar uma concentração final de 10 pg de proteína por poço). A placa é depois incubada durante 4 horas à temperatura ambiente. A placa é selada utilizando TopSeal-S (de Canberra Packard) de acordo com as instruções do fabricante. As cintilações resultantes são contadas utilizando um contador TopCount de Canberra Packard, sendo cada poço contado durante 1 minuto. A concentração de composto de teste à qual ocorre 50% de inibição (IC50) é determinada a partir de curvas de inibição em função da concentração de um modo convencional. 26 ΡΕ1330436

Os compostos dos Exemplos aqui apresentados adiante têm valores da IC50 da ordem de 1 μΜ ou menos no ensaio descrito acima. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 14 e 16 têm valores da IC5o de 16 nM, 11 nM e 2,8 nM respectivamente.

Tendo em consideração a sua inibição da ligação a CCR-3, os agentes da invenção são úteis no tratamento de patologias mediadas por CCR-3, particularmente patologias inflamatórias ou alérgicas. 0 tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profiláctico.

Consequentemente, os agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, resultando, por exemplo, na redução da lesão dos tecidos, hiperreactividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou etiologia incluindo asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma fraca, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana. Tratamento da asma também deve ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, e.g. com menos de 4 ou 5 anos de idade, que apresentam sintomas de sibilação e diagnosticados ou diagnosticáveis como "lactentes sibilantes", uma categoria estabelecida de doentes de grande 27 ΡΕ1330436 preocupação médica e agora frequentemente identificados como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência esta condição asmática especifica é referida como "síndroma do lactente sibilante"). A eficácia profiláctica no tratamento da asma vai ser evidenciada pela frequência ou gravidade reduzidas de ataque sintomático, e.g. de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhoramento da função pulmonar ou hiperreactividade melhorada das vias respiratórias. Pode ainda ser evidenciada por necessidade reduzida de outra terapêutica sintomática, i.e. terapêutica para ou destinada a restringir ou fazer abortar um ataque sintomático quando ocorre, por exemplo um anti-inflamatório (e.g. corticos-teróide) ou broncodilatador. 0 benefício profiláctico na asma pode em especial ser evidente em indivíduos com tendência para "asma matutina". A "asma matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma e.g. entre cerca das 4 às 6 horas da manhã, i.e. numa altura normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica sintomática da asma previamente administrada.

Outras doenças e patologias inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndroma do esforço respiratório no adulto (ARDS), doença crónica obstrutiva pulmonar, das vias respiratórias ou dos pulmões (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica 28 ΡΕ1330436 ou dispneia a ela associada, enfisema, bem como exacerbação da hiperreactividade das vias respiratórias na sequência de outra terapêutica com fármacos, em particular outra terapêutica com fármacos por inalação. A invenção também é aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou etiologia incluindo, e.g. bronquite aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem pneumoconiose (uma doença pulmonar inflamatória, vulgarmente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica quer aguda, e causada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou etiologia, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, ca-licose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Tendo em consideração a sua actividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição da activação de eosinófilos, os agentes da invenção também são úteis no tratamento de doenças relacionadas com eosinófilos, e.g. eosinofilia, em particular doenças das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos (e.g. envolvendo infiltração eosinofilica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia uma vez que afecta as vias respiratórias e/ou pulmões bem como, por exemplo, doenças das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos na sequência de ou concomitantes com síndroma de Lõffler, pneumonia eosinofilica, infestação parasítica (em particular por metazoários) (incluindo eosinofilia tropical), 29 ΡΕ1330436 aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo a síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofilico granu-loma e doenças relacionadas com eosinófilos que afectam as vias aéreas provocadas por reacção a fármacos.

Os agentes da invenção também são úteis no tratamento de estados inflamatórios ou alérgicos da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforme, dermatite herpeti-forme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibili-dade, urticária, penfigóide bolhoso, lupus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida e outras doenças inflamatórias ou alérgicas da pele.

Os agentes da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou patologias, em particular doenças ou patologias que têm uma componente inflamatória, por exemplo, tratamento de doenças e patologias dos olhos tais como conjuntivite, queratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal; doenças que afectam o nariz incluindo rinite aguda, alérgica, atrófica e crónica incluindo rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca e rinite medicamentosa; rinite membrano-sa incluindo rinite cruposa, fibrosa e pseudomembranosa e rinite escrofulosa; rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos) e rinite vasomotora; doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal, por exemplo doneça inflamatória dos intestinos tal como colite ulcerosa e doença de 30 ΡΕ1330436

Crohn; e doenças inflamatórias dos ossos ou articulações incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, espondi-lite anquilosante e esclerose sistémica.

Os agentes da invenção podem ser utilizados no tratamento de outras doenças tais como esclerose múltipla, aterosclerose, miastenia grave e diabetes (tipo I). A eficácia de um agente da invenção na inibição de patologias inflamatórias, por exemplo nas doenças inflamatórias das vias respiratórias, pode ser demonstrada num modelo animal, e.g. um modelo de ratinho ou de rato, de inflamação das vias respiratórias ou outras doenças inflamatórias, por exemplo tal como descrito por Szarka et âl . f J· Immunol. Methods (1997) 202: 49-57 ; Renzi et al. Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al. J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8.

Os agentes da invenção também são úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em associação com outros fármacos tais como anti-inflamatórios, broncodila-tadores ou fármacos anti-histamínicos, particularmente no tratamento de doenças inflamatórias OU obstrutivas das vias respiratórias tais como as aqui mencionadas anteriormente, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica desses fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou efeitos secundários potenciais desses fármacos. Um 31 ΡΕ1330436 agente da invenção pode ser misturado com outra substância farmacológica numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente, ou depois da outra substância farmacológica. Esses fármacos anti-inflamatórios incluem esteróides, em particular gluco-corticosteróides tais como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mometasona, antagonistas de LTB4 tais como os descritos na US 5451700, antagonistas de LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste, agonistas de receptores de dopamina tais como cabergolina, bromocri-ptina, ropinirole e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)-propil]sulfonil]etil]-amino]etil-2-(3H)-benzotiazolona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (sendo o cloridrato Viozan® - AstraZeneca) , e inibidores de PDE4 tais como Ariflo®; (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) e PD189659 (Parke-Davis). Esses fármacos bronco-dilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimusca-rínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio e agonistas de adreno-ceptores beta-2 tais como salbutamol, terbutalina, salme-terol e especialmente formoterol e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I da publicação internacional PCT N° WO 00/35114, preferencialmente compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula 32 ΡΕ1330436 Ο

e os seu sais farmaceuticamente aceitáveis. Os fármacos anti-histamínicos co-terapêuticos incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome-tazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina. Podem ser utilizadas associações de agentes da invenção e esteróides, beta-2 agonistas, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4, por exemplo, no tratamento de COPD ou especialmente da asma.

Outras associações úteis de agentes da invenção com fármacos anti-inflamatórios são as com outros antagonistas de receptores de quimioquinas, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, os antagonistas de Takeda tais como cloreto de N-[(4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclo-hepten-8-il]carbo-nil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), e os antagonistas de CCR-5 descritos na 33 ΡΕ1330436 US 6166037 (particularmente as reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8) e WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9).

De acordo com o exposto, a invenção também proporciona um método para o tratamento de uma patologia mediada por CCR-3, por exemplo um estado inflamatório ou alérgico, especialmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias, que compreende a administração a um indivíduo, especialmente um indivíduo ser humano dela necessitado de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I numa forma livre ou forma de sal farmaceutica-mente aceitável tal como descrito anteriormente. Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceu-ticamente aceitável, tal como aqui descrito anteriormente para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia mediada por CCR-3, por exemplo uma doença inflamatória ou alérgica, especialmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, e.g. oralmente, por exemplo na forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, por exemplo por via intravenosa; por inalação, por exemplo no tratamento da doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias; intranasalmente, por exemplo no tratamento da rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo no 34 ΡΕ1330436 tratamento de dermatite atópica; ou rectalmente, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do intestino.

Noutro aspecto, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de fórmula I em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como um fármaco anti-inflamatório ou broncodilatador tal como aqui descrito anteriormente. Essas composições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galénica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica pode tomar a forma de cremes, pomadas, geles ou sistemas de administração transdérmica, e.g. pensos. As composições para inalação podem compreender aerossóis ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco. A invenção inclui (A) um agente da invenção em forma inalável, e.g. num aerossol ou outra composição atomizável ou em partículas inaláveis, e.g. em forma micro-nizada, (B) um medicamento inalável que compreende um agente da invenção em forma inalável, (C) um produto farmacêutico compreendendo esse agente da invenção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação que contém um agente da invenção em forma inalável. 35 ΡΕ1330436

As dosagens dos agentes da invenção utilizadas na prática da presente invenção vão naturalmente variar dependendo, por exemplo, da patologia especifica a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, doses diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,01 a 30 mg/kg enquanto que para administração oral as doses diárias adequadas são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes.

Exemplos 1-20

Os compostos de fórmula I que também têm a fórmula

estão ilustrados na tabela seguinte, estando o método de preparação aqui descrito adiante. Rf, Rg e Ri são cada um hidrogénio em todos os Exemplos. A tabela também mostra os dados caracteristicos de espectrometria de massa e, quando o Exemplo é um sal, a identidade do ácido formador do sal. 36 ΡΕ1330436 Εχ. Ν° Ra Rb Rc Rd Re Rh M/S Forma de sal 1 Η Η F -OH r och3 CN [MH] + 453,9 cf3co2h 2 Η Η F HjC^OH och3 CN [MH] + 468,1 cf3cooh 3 Η Η F fO^ och3 CN [MH] + 468,3 cf3cooh 4 Η Η F och3 CN [MH] + 482,1 cf3cooh 5 Η Η F jA^-ch, CH, och3 CN [MH] + 509,1 cf3cooh 6 Η Η F -OH r och3 CN [MH] + 463,0 cf3cooh 7 Η Η F 0 och3 CN [MH] + 531,0 cf3cooh 8 Η Η F aI p f jy* 0 F F och3 CN [MH] + 598,9 cf3cooh 9 Η Η F H M J 0 F och3 CN [MH] + 584, 7 cf3cooh 10 Η Η F *υ och3 CN [MH] + 550,5 cf3cooh 11 Η Η F j *ΪΗ CH, och3 CN [MH] + 495,1 cf3cooh ΡΕ1330436 37 (continuação)

Ex. N° Ra Rb Rc Rd Re Rh M/S Forma de sal 12 H H F OH| och3 CN [MH] + 564, 1 CF3COOH 13 H H F A/V- och3 CN [MH] + 525, 1 cf3cooh 14 H H F r och3 CN [MH] 537,02 cf3cooh 15 H H F r -$ \ H \ / och3 CN [MH] + 557, 1 cf3cooh 16 H H F i och3 CN [MH] + 495, 0 17 H Cl Cl 1 och3 CN [MH] + 504, 0 - 18 H H F HjOwOH T och3 Br cf3cooh 19 H H F ,OCHa I och3 Br cf3cooh 20 H H F och3 CN ΡΕ1330436 38 2-Amino-3-terc-butoxi-propan-l-ol A uma solução de H-D-Ser (C (CH3) 3)OCH3 (500 mg, 2,36 mmol) em éter (8 ml) adiciona-se uma solução de borohidreto de lítio (2 ,4 mL, 2 M em tetrahidrofurano (THF)) e a suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que se adiciona água (10 mL) e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída utilizando éter (3 x 15 mL) e os extractos orgânicos combinados são secos (MgSCh) , filtrados e evaporados para dar o produto esperado [MH]+ 148,0. Ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico A uma suspensão de acetato de paládio(II) (0,77 g, 3,42 mmol) em N,N-dimetilacetamida (375 mL) adiciona-se cloreto de tetraetilamónio (19,36 g, 114,5 mmol), diciclo-hexil metil amina (35,1 g, 174,5 mmol) e 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (25,51 g, 118,0 mmol) em atmosfera de azoto. A suspensão é aquecida a 100-105°C após o que se adiciona acrilato de t-butilo (14,82 g, 114,5 mmol) lentamente ao longo de um período de 45 min. Após mais 30-60 min de agitação a 100°C, a solução é arrefecida à temperatura ambiente e diluída com TBME (375 mL). A mistura bifásica resultante é agitada vigorosamente durante 10 min. A fase (superior) de TBME é lavada sucessivamente com água (100 mL), ácido cítrico aquoso a 10% (100 mL) e NaCl aquoso a 25% (100 mL) . As fases aquosas combinadas são extraídas com TBME (100 mL). Após adição de carvão activado (0,4 g), 39 ΡΕ1330436 as fases de TBME combinadas são agitadas vigorosamente durante 10 min e filtradas. Adiciona-se Na2S04 anidro (10 g) e a suspensão resultante é agitada durante mais 10 min e filtrada. O filtrado é concentrado até um volume de 50-70 mL a pressão reduzida e, ao longo de um período de 25-30 min, adicionado à temperatura ambiente a ácido trifluoro-acético anidro (150 mL) . A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 60 min (forma-se um precipitado) , arrefecida a 0-5°C num banho de gelo, e diluída com acetato de etilo (410 mL). Após agitação vigorosamente a 0°C durante mais 60 min, a suspensão é filtrada. O resíduo é seco em vácuo a 45-50°C para dar ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico como um sólido cristalino, p.f. 252-253 °C. MS (ES) : [M-H]“ 202.

Exemplo 1 - (E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-1-hidroximetil-etil})-actilamida A uma suspensão de resina de 2-(formil-3-metoxifenoxi)etil poliestireno (AMEBA) (de Novabiochem) (2,13 g, 3,40 mmol) numa mistura de ácido acético/DMF (60 mL, 1:100 v/v) adiciona-se 2-amino-3-terc-butoxi-propan-l-ol e triacetoxiborohidreto de sódio (1,44 g, 6,80 mmol) e a mistura é agitada durante 18 horas a 20°C, e depois filtrada. A resina obtida é lavada com metanol, DMF e diclorometano (DCM), depois seca em vácuo. Adiciona-se uma mistura de THF/acetonitrilo (20 mL, 1:1 v/v) à resina seca seguida por iodo (4,30 g, 18,85 mmol), imidazole (1,16 g, 40 ΡΕ1330436 17,00 mmol) e trifenilfosfina (4,46 g, 17,00 mmol). A suspensão obtida é agitada durante 6 horas a 20°C e depois filtrada. A resina é lavada com THF e seca em vácuo, à resina preparada de fresco obtida (0,30 g, 0,48 mmol) adiciona-se uma solução de 4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidina (309 mg, 1, 00 mmol) dissolvida em DMF (2 mL) e diisopropiletilamina (62,4 mg, 0,48 mmol). A mistura é aquecida a 55°C durante 8 horas. A mistura resultante é filtrada e a resina é lavada com DMF. À resina lavada adiciona-se ácido (E) -3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilico (0,27 g, 1,05 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo- triazol-l-il) -N, N, NN '-tetrametilurónio (547 mg, 1,44 mmol), diisopropiletilamina (186 mg, 1,44 mmol) e DMF (4 mL) e a mistura é agitada a 20°C durante 18 horas, depois lavada com DMF e metanol, após o que é tratada com ácido trifluoroacético/DCM (6 mL, 1:1 v/v) a 20°C durante 1 hora para remover o produto da resina. A mistura resultante é filtrada e o filtrado evaporado em vácuo para dar o produto, [MH]+ 453,9.

Exemplo 14

Ester benzilico do ácido (R)-3-terc-butoxicarbo-nilamino-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butirico

Trifenilfosfina ligada a resina de poliestireno reticulada (2,16 g, mol/g, 6,47 mmol) é suspensa em DCM seco (50 mL) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Adiciona-se iodo (1,64 g, 6,47 mmol) e a mistura reaccional 41 ΡΕ1330436 é agitada durante 15 minutos. Adiciona-se então imidazole (0,50 g, 7,35 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante mais 15 minutos. Adiciona-se uma solução de éster benzilico do ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-hidro-xi-butírico (preparado tal como descrito por D. Gani et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525, 1997) (0, 909 g, 2,94 mmol) em DCM seco (10 ml) e a Mistura reaccional é agitada a refluxo durante 1 hora. O polímero é removido por filtração e o filtrado é primeiro lavado com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e depois com água. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada para dar éster benzilico do ácido {R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-iodo-butírico como um óleo em bruto. Uma solução do éster benzilico do ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-iodo-butírico (1,017 g, 2,43 mmol) e 4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidina (0,569 g, 2,916 mmol) em DMF (25 ml) é tratada com trietilamina (0,406 mL, 2,916 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 60 horas, e depois partilhada entre acetato de etilo e água. A fase de acetato de etilo é seca sobre MgS04 e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 2:1) para dar éster benzilico do ácido (.R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico. [MH]+ 487,1. Éster benzilico do ácido (R)—3—amino—4—[4—(4— fluoro—fenoxi)-piperidin-l-il]-butirico

Uma solução de éster benzilico do ácido (R)~3- 42 ΡΕ1330436 terc-butoxicarbonilamino-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1 — i1]— butírico (0, 488 g, 1,0 mmol) in DCM (8 mL) é tratada com ácido trifluoroacético (2 mL) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente é evaporado e o resíduo retomado em DCM e lavado com NaHCCg aquoso saturado. A fase orgânica é seca sobre MgSCq e evaporada para dar éster benzílico do ácido (R)-3-amino-4-[ 4-(4-fluorofenoxi)-piperidin-l-il]-butírico. [MH]+ 387, 1. Éster benzílico do ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico

Uma solução de ácido (£)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0,916 g, 4,51 mmol), trietilamina (1,257 ml, 9,02 mmol) e tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (1,44 g, 4,51 mmol) em DCM (10 mL) é tratada com éster benzílico do ácido (.R)-3-amino-4-[ 4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico. A Mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois é lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica (eluição com acetato de etilorhexano 2:1) para dar éster benzílico do ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico. [MH]+ 572,1. Ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino] -4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico 43 ΡΕ1330436

Uma solução de éster benzílico do ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]—4—[4—(4— fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico (1,43 g, 2,52 mmol) em metanol (15 mL) é tratada com solução de NaOH (2,5 mL, 4 M) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O metanol é evaporado e a solução aquosa resultante diluída com água e lavada com éter dietílico. A fase aquosa é neutralizada com solução de HC1 1 N e extraída com isopropanol/clorofórmio (1:3). A fase orgânica é evaporada e seca em alto vácuo para dar ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]-4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-butírico. [MH]+ 482,1. (E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-((R)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-l-{[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metil-etil)-acrilamida - Exemplo 14

Uma solução de ácido (R)-3-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]-4-[4-(4-fluorofenoxi)-piperidin-l-il ] -butírico (0,1 g, 0,21 mmol) em DMF (1 mL) é tratado com diisopropiletilamina (0,108 mL, 0,62 mmol) e 2-metilamino-etanol (0,02 mL, 0,248 mmol). À solução adiciona-se hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (0,117 g, 0,31 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional é partilhada entre acetato de etilo e NaHC03 aquoso saturado. A fase de acetato de etilo é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 44 ΡΕ1330436 seca sobre MgSCh e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em silica (eluição com metanol/DCM 5:95) para dar (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-N-((R) - 2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-1-{ [(2-hi-droxi-etil)metil-carbamoil]-metil}-etil)-acrilamida. [M-H] 537,02.

Exemplo 16 Éster benzilico do ácido [(R) -1-(terc-butoxicar-bonilamino-metil)-2-hidroxi-etil]-carbâmico

Uma solução de ácido (R)-2-benziloxicarbonil-amino-3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (0,5 g, 1,47 mmol) em THF seco (5 mL) arrefecida a 0°C é tratada com N-metilmorfolina (0,16 mL, 1,47 mmol) e cloroformato de isobutilo (0,2 mL, 1,47 mmol). A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 15 minutos e depois adicionada a uma suspensão com agitação vigorosa de borohidreto de sódio (0,16 g, 4,41 mmol) em tetrahidrofurano seco (5 mL) a 0°C. A mistura reaccional é agitada durante mais 2 horas, e depois desactivada com água. O THF é evaporado e a solução aquosa remanescente extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica (eluição com hexano: acetato de etilo, 1:1) para dar éster benzilico do ácido [(R)-l-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-hidroxi-etil]-carbâmico. [MH]+ 325, 1 45 ΡΕ1330436 Éster benzilico do ácido [(R)-1-(terc-butoxi-carbonilamino-metil)-2-iodo-etil]-carbâmico

Trifenilfosfina ligada a resina de poliestireno reticulada (0,82 g, 3 mmol/g, 2,47 iranol) é suspensa em DCM seco (10 mL) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Adiciona-se iodo (0,62 g, 2,47 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante 15 minutos. Adiciona-se então imidazole (0,167 g, 2,47 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante mais 15 minutos. Adiciona-se uma solução de éster benzilico do ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-hidroxi-etil]-carbâmico (0,401 g, 1,23 mmol) em dicloro-metano seco (5 mL) e a mistura reaccional é agitada a refluxo durante 1,5 horas. O polímero é removido por filtração e o filtrado é primeiro lavado com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e depois com água. A fase orgânica é seca sobre MgSCh e evaporada para dar éster benzilico do ácido [ (.R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2-iodo-etil]-carbâmico. [MH]+ 435,0. Éster benzilico do ácido {(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}-carbâmico

Uma solução de éster benzilico do ácido [(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-iodo-etil]-carbâmico (0,61 g, 1,2 mmol) e 4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidina (0,24 46 ΡΕ1330436 g, 1,23 mmol) em diclorometano (5 mL) é tratada com trietilamina (0,335 mL, 2,46 mmol). a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 5 dias, o solvente evaporado e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e NaHCCh aquoso saturado. A fase de acetato de etilo é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 4:1) para dar éster benzílico do ácido {(R)-1-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}-carbâmico [MH]+ 502,2. Éster terc-butilico do ácido {(R)-2-amino-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-propil}-carbâmico

Uma solução de éster benzílico do ácido {(R)—1— (terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}-carbâmico (0,88 g, 1,77 mmol) e formato de amónio (0,33 g, 5,31 mmol) em metanol é tratada com paládio a 10% sobre carvão (0,3 g). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto e depois é filtrada e evaporada. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase de acetato de etilo é seca sobre MgSCg e evaporada para dar éster terc-butilico do ácido {(R)-2-amino-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il ]-propil}-carbâmico. [MH]+ 368,1. ΡΕ1330436 - 47 - Éster terc-butílico do ácido {(R)-2-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- piperidin-l-il]-propil}-carbâmico

Uma solução de ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0,36 g, 1,77 mmol), tetrafluoroborato de 2-(lH- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (1,01 g, 2,65 mmol) e diisopropilet ilamina (0,46 mL, 2,65 mmol) em DCM (15 mL) é tratada com uma solução de éster terc-butílico do ácido { (.R)-2-amino-3-[ 4-( 4-fluoro-f enoxi) -piperidin-l-il]-propil}-carbâmico (0,65 g, 1,77 mmol) em DCM (5 mL) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois lavada com NaHCCg aquoso saturado, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase de DCM é seca sobre MgSCq e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em sílica (eluição com metanol a 2% em DCM) para dar éster terc-butílico do ácido {(R)— 2 —[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi- fenil)-acriloílamino]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il ]-propil}-carbâmico. [MH]+ 553,0.

Sal (E)-N-{(R)-l-Aminometil-2-[4-(4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il]-etil}-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida.HC1

Uma solução de éster terc-butílico do ácido {(R)-2-[(E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acriloílamino]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-propil}-carbâmico (0,39 g, 0,71 mmol) em DCM (2 mL) é tratada com cloreto de hidrogénio 4 M em dioxano (1 mL) . A mistura reaccional é 48 ΡΕ1330436 agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois o solvente é evaporado. O resíduo é co-evaporado com etanol (x 2) para dar o sal (E)-N-{(R)-1-aminometil-2-[4 —(4 — fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida.HC1. [MH]+ 453,2. (E)—N—{(R)-1-(Acetilamino-metil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida - Exemplo 16

Uma solução de (E)-N-{(R)-1-aminometil-2-[4 —(4— fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida.sal de HC1 (0,35 g, 0,66 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,99 mmol) em DCM (5 mL) é tratada com cloreto de acetilo (0,042 mL, 0,6 mmol) a 5°C. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois lavada com água, NaHC03 aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e o solvente evaporado. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (eluição com metanol:DCM; 4:96) para dar (E)-N-{(R)-1-(acetilamino-metil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etil}—3 —(5— ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida. [MS]+ 495,0.

Os compostos dos Exemplos 2 a 13 e 15 são preparados por procedimentos análogos aos procedimentos dos Exemplos apropriados apresentados acima, utilizando materiais de partida apropriados.

Lisboa, 28 de Setembro de 2010

Claims (13)

1. ΡΕ1330436 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I

   em forma livre ou de sal, em que Ar1 é fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, e Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por ciano ou halogéneo, Ar2 é fenilo ou naftilo que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-halogenoalquilo, Ci-C8-alcoxi ou Ci-C8-alcoxicarbonilo, R1 é Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, aciloxi, -N(R2)R3, halogéneo, carboxilo, Ci-C8-alcoxicar-bonilo, f enil-Ci-C8-alcoxicarbonilo, -CON(R4)R5 ou por um grupo orgânico cíclico monovalente, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R2 é hidrogénio e R3 é acilo ou -SO2R6, ou R2 e 2 ΡΕ1330436 R3 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, Ci-Cg-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou fenilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo, halogéneo, ciano ou Ci-Cs-alcoxi, ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que, quando R1 é Ci-C4-alquilo, pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cg-alquilo, R6 é Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-halogenoalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo, e n é 1, 2, 3 ou 4.
2. 2. Composto de fórmula

   IA em forma livre ou de sal, em que Ar1 é fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, e Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por ciano ou halogéneo, 3 ΡΕ1330436 Ar2 é fenilo ou naftilo que está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, nitro, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-halogenoalquilo, Ci-Cs-alcoxi ou Ci-Cs-alcoxicarbonilo, R1a é Ci-Cs-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alcoxi, aciloxi, -N(R2)R3, halogéneo, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbo-nilo, -C0N(R4)R5 ou por um grupo orgânico cíclico monova-lente, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo, ou R2 é hidrogénio e R3 é acilo ou -SO2R6, ou R2 e R3 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo, ou R1 e R3 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, que quando R1a é Ci-C4-alquilo, pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ch-C^alquilo, r6 é Ci-Cg-alquilo, Ci-Cs-halogenoalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo, e n é 1, 2, 3 ou 4.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou , em que Ar2 é fenilo monossubstituído em que o 2 4 ΡΕ1330436 substituinte é halogéneo, ciano, nitro ou Ci-C4-alcoxi; ou fenilo dissubstituído em que os substituintes são selec-cionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, nitro, C1-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilo e Ci-C4-halogenoalquilo; ou fenilo trissubstituido em que os substituintes são seleccionados de halogéneo, hidroxilo, C4-C4-alcoxi e C4-C4-alcoxicar-bonilo; ou fenilo pentassubstituido em que os substituintes são halogéneo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar1 é fenilo que está substituído por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, nitro, ou C4-C4-alquilo opcionalmente substituído por ciano, estando um dos referidos substituintes preferencialmente para em relação ao grupo éter indicado, Ar2 é fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de C4-C4-alcoxi, halogéneo e ciano, R1 é Ci-C4-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-C4-alcoxi, carboxilo, -CON(R4)R5 em que R4 e R5 são cada um independentemente C4-C4-alquilo, ou um grupo heterocíclico com 5 a 7 membros que tem um, dois ou três heteroátomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cg-alquilo, e n é 1 ou 2. 5 ΡΕ1330436
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ar1 é fenilo que está substituído por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, nitro, ou Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por ciano, estando um dos referidos substituintes preferencialmente para em relação ao grupo éter indicado, Ar2 é fenilo substituído por um ou dois subst ituintes seleccionados de Ci-C4-alcoxi, halogéneo e ciano, R1 é Ci-C4-alquilo substituído por -CON(R4)R5 em que R4 é hidrogénio ou Ci-C4-alquilo e R5 é fenilo ou Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R4 e R5 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 6 membros, que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cs-alquilo, ou por -N(R2)R3 em que R2 é hidrogénio e R3 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou -S02R6 em que R6 é Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-halogenoalquilo, e n é 1 ou 2.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar1 é fenilo que está substituído por flúor ou cloro em posição para em relação ao grupo éter indicado e opcional- 6 ΡΕ1330436 mente substituído por um substituinte adicional seleccio-nado de flúor ou cloro, Ar2 é fenilo que está substituído em posição orto em relação ao grupo -CH=CH- indicado por Ci-C4-alcoxi e em posição para em relação ao grupo Ci-C4-alcoxi por halo-géneo, especialmente bromo ou cloro, ou ciano, R1 é Ci-C4-alquilo substituído por hidroxilo, Ci-C4-alcoxi, carboxilo, -CON(R4)R5 em que R4 e R5 são cada um independentemente C4-C4-alquilo, ou um grupo aromático heterocíclico com 5 ou 6 membros que tem um ou dois átomos de azoto no anel, que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-Cs-alquilo, e n é 1.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar1 é fenilo que está substituído por flúor ou cloro em posição para em relação ao grupo éter indicado e opcionalmente substituído por um substituinte adicional selec-cionado de flúor ou cloro, Ar2 é fenilo que está substituído em posição orto em relação ao grupo -CH=CH- indicado por Ci-C4-alcoxi e para em relação ao grupo Ci-C4-alcoxi por halogéneo, especialmente bromo ou cloro, ou ciano, 7 ΡΕ1330436 R1 é (a) Ci-C4-alquilo substituído por -CON(R4)R5 em que R4 é hidrogénio ou metilo e R5 é fenilo, Ci-C4-alquilo ou C1-C4-alquilo de cadeia linear substituído por hidroxilo, ou R e R5 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico com 6 membros, que tem 2 átomos de azoto no anel ou 1 átomo de azoto no anel e 1 átomo de oxigénio no anel, que pode estar opcionalmente substituído por pelo menos um Ci-C8-alquilo, ou (b) C1-C4- alquilo substituído por -N(R2)R3 em que R2 é hidrogénio e R3 é Ci-C4-alcoxicarbonilo ou -SO2R6 em que R6 é Ci-C4-alquilo ou Ci-C4-halogenoalquilo, e n é 1.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula

   XII % em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rb são como indicado na tabela seguinte: ΡΕ1330436 Ra Rb Rc Rd Re Rh Η Η F ^QH Γ och3 CN Η Η F ΗΡγ ΟΝ och3 CN Η Η F .OCH, ί och3 CN Η Η F Α och3 CN Η Η F 0 y Ay * ch3 och3 CN Η Η F ο X och3 CN Η Η F Η Απ/^ S 0 och3 CN Η Η F « 0 r1"X 0 F F och3 CN Η Η F f"l^ 0 F och3 CN Η Η F och3 CN Η Η F och3 CN ΡΕ1330436 9 (continuação) Ra Rb Rc Rd Re Rh H H F 0 och3 CN H H F A^°" och3 CN H H F i r k och3 CN H H F r 1 M \__/ och3 CN H H F rtf och3 CN H Cl Cl o X och3 CN H H F HjCwOH r och3 Br H H F .OQHs f och3 Br H H F och3 CN
9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização como um fármaco. 10 ΡΕ1330436
10. 10. Composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia mediada por CCR-3.
12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado inflamatório ou alérgico, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.
13. 13. Processo para a preparação de um composto de fórmula I que compreende (i) (A) fazer reagir um composto de fórmula Ho— O-CM= CH—Ar* 11 ou um seu derivado formador de amida, em que Ar2 é definido 11 ΡΕ1330436 de acordo com a reivindicação 1, com um composto de fórmula Ar1·

    (CHA

    Z1 III em que Ar1, R1 e n são como definidos na reivindicação e Z1 significa um substrato em fase sólida quimicamente ligado ao átomo de azoto indicado, e separar o produto resultante do substrato para substituir Z1 por hidrogénio; ou (B) fazer reagir um composto de fórmula II ou um seu derivado formador de amida com um composto de fórmula

    em que Ar1 e R1 sao como aqui definidos anteriormente, ou (C) quando R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por carboxilo, fazer reagir um composto de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por fenil-Ci-C8-alcoxicarbonilo para converter fenil-Ci-Cs-alcoxicarbonilo em carboxilo, ou (D) quando R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por -CON(R4)R5, amidar apropriadamente um composto de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por carboxilo, ou 12 ΡΕ1330436 (E) quando R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por -N(R2)R3 em que R2 é hidrogénio e R3 é acilo ou -SO2R6, respectivamente acilar ou sulfonilar apropriadamente um composto de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilo substituído por amina, e (ii) recuperar o produto em forma livre ou de sal. Lisboa, 28 de Setembro de 2010