PT1341753E - ¿ciclo-hexil(alquil)-propanolaminas, sua preparação e composições farmacêuticas que as contêm¿ - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "CICLO-HEXIL(ALQUIL)-PROPANOLAMINAS, SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novas ciclo-hexil(alquil)-propanolaminas, às composições farmacêuticas que as contêm, a um processo para a sua preparação e aos intermediários de síntese neste processo. 0 documento W099/65895 descreve fenoxipropanolaminas, nas quais a amina contém uma piperidina substituída, apresentando estes compostos uma actividade agonista para o receptor beta-3 adrenérgico. 0 receptor beta-3 adrenérgico foi objecto de muitos estudos visando a síntese de compostos agonistas para este receptor, exercendo estes compostos um efeito antiobesidade e antidiabético importante no homem, como descrito, por exemplo, por Weyer, C et al., Diabetes Metab., 1999, 25(1): 11-21.
Foi agora verificado que algumas propanolaminas contendo um grupo ciclo-hexil(alquil) na amina, possuem uma forte actividade agonista para os receptores beta-3 adrenérgicos.
Deste modo, a presente invenção refere-se, de acordo com um dos seus aspectos, a ciclo-hexil(alquil)-propanolaminas de fórmula (I): 1
na qual A é um grupo de fórmula (a) ou (b)
em que R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo -S (0) 2alquilo (C1-C4), um grupo -NHS02alquilo (C1-C4), um grupo -S02NHalquilo (C1-C4) , um grupo -NHS02fenilalquilo (C1-C4) ou um grupo NHS02fenilo, podendo o referido fenilo ser substituído por um átomo de halogéneo, por um grupo alquilo (C1-C4) ou por um grupo alcoxilo (C1-C4);
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4), um grupo -COalquilo (C1-C4), um grupo fenil-alquilo (Ci- -C4) ou um grupo -CO-fenilo, podendo 0 referido fenilo ser substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alcoxilo(C1-C4); 2 R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo -S02alquilo (C1-C4), um grupo -S02fenil-alquilo (C1-C4) ou um grupo -S02fenilo; X completa um anel com 5 a 8 átomos, sendo o referido anel saturado ou insaturado, podendo ser substituído por um ou dois grupos alquilo (C1-C4) e contendo um ou dois grupos carbonilo; n, m e z são, independentemente, 0, 1 ou 2; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6), um grupo alcoxilo(C1-C4), um grupo -COOalquilo (C1-C4), um grupo -CO-alquilo (C1-C4), um grupo -NHS02alquilo(C1-C4), um grupo -NHS02fenil- alquilo (C1-C4), —N02, -CN, -CONR4R5, -COOH ou um grupo 4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo ou 4,4-dimetil-4,5-di-hidro-1,3-oxazol-2-ilo; R4 e R5 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um fenilo um grupo alquilo (C1-C4) ou um grupo fenil-alquilo(C1-C4); ou R4 e R5 com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, podem formar um anel com 5 a 7 átomos, no total; assim como os seus sais ou solvatos.
Na presente descrição, os termos "alquilo(C1-C4)" e "alquilo(Ci-C6)" designam os radicais monovalentes de um 3 hidrocarboneto, respectivamente, em C1-C4 e Ci-C6, com cadeia saturada, linear ou ramificada.
Na presente descrição, o termo "halogéneo" designa um átomo seleccionado de entre cloro, bromo, iodo e flúor.
Os compostos preferidos são aqueles em que cada um de n e m são zero.
Outros compostos preferidos são aqueles em que Rx é um átomo de hidrogénio.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R é seleccionado de entre um grupo -NHS02alquilo (C1-C4), de um grupo -NHS02fenil-alquilo (C1-C4) ou de um grupo -NHS02fenilo.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R3 é -COOalquilo (C1-C4) ou -COalquilo (C1-C4) ou CONR4R5.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R4 está na posição 4 do benzeno.
Outros compostos preferidos são aqueles em que z é 2.
Outros compostos preferidos são aqueles em que X é um metileno, um etileno ou um propileno.
Outros compostos preferidos são aqueles em que X é um carbonilo, um grupo -COCO-, um grupo -CO-C((alquilo (C1-C4))2-C0-, um metileno mono ou dissubstituído com alquilo (C1-C4) ou um grupo -C0CH2-. 4
Os grupos -NHS02f enil-alquilo (C1-C4) e -S02fenil-alquilo(C1-C4) preferidos são, respectivamente, benzilsulfonil-amina e benzilsulfonilo.
Quando R4 e R5 formam, com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, um anel com 5 a 7 átomos, os anéis preferidos são piperidina e pirrolidina.
Os sais dos compostos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção compreendem, para além dos sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, citrato, maleato, tartarato, fumarato, gluconato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, etc., os sais de adição que permitem uma separação ou uma cristalização adequada dos compostos de fórmula (I), tais como, picrato ou oxalato ou os sais de adição com ácidos opticamente activos, por exemplo, os ácidos canfossulfónicos e os ácidos mandélicos ou mandélicos substituídos.
Quando os compostos de fórmula (I) possuem um grupo carboxilo livre, os sais compreendem, também, os sais com bases inorgânicas, de um modo preferido, os com metais alcalinos, tais como, sódio ou potássio ou com bases orgânicas.
Os esteroisómeros opticamente puros, assim como, as misturas de isómeros dos compostos de fórmula (I), devidos ao carbono assimétrico, em qualquer proporção, fazem, também, parte da presente invenção. 5
Os compostos preferidos de fórmula (I) são os compostos em que a configuração do carbono da propanolamina contendo o grupo OH é (S) .
Os compostos de fórmula (I) podem apresentar-se sob a forma de isómeros geométrico “eis" ou "trans”, dependendo da posição relativa dos substituintes nas posições 1 e 4 do núcleo ciclo-hexilo (marcados com um asterisco) . Estes isómeros puros e as suas misturas, em qualquer proporção, fazem parte da presente invenção.
As misturas de esteroisómeros ópticos e geométricos acima, em qualquer proporção, são, igualmente, parte da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (II):
(II) em que A é como indicado acima, com uma amina de fórmula (III)
(ΠΙ) em que n, m e R3 são tal como definidos acima e, eventualmente, transformando o composto de fórmula (I), deste modo obtido, num dos seus sais ou solvatos. 6
Mais particularmente, a reacção entre os compostos de fórmula (II) e (III) é realizada num solvente orgânico, tal como, um álcool inferior, como o metanol, etanol, isopropanol e terc-butanol; dimetilsulfóxido; um éter linear ou cíclico; uma amida, como a dimetilformamida ou dimetilacetamida ou, ainda, misturas destes solventes; utilizando, de um modo preferido, quantidades, pelo menos, equimoleculares dos regentes. A temperatura da reacção está compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente seleccionado.
Quando Ri representa o hidrogénio, é preferida a protecção do grupo funcional com um grupo protector para aumentar o rendimento da reacção. Como grupos protectores, podem ser utilizados grupos protectores comuns para os grupos fenol, tais como, por exemplo, metoxietoximetilo (MEM), trimetilsilil-etoximetilo (SEM), benzilo, opcionalmente, substituído ou benzoílo, de acordo com as técnicas bem conhecidas.
Podem ser, também, protegidos outros grupos funcionais eventualmente presentes (por exemplo, os grupos amina) com grupos protectores adequados, de acordo com as técnicas convencionais bem conhecidas.
Os compostos de fórmula (II) são compostos conhecidos na literatura ou estes podem ser preparados por processos semelhantes aos processos descritos.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de um intermediário de fórmula (IX), obtido de acordo com o esquema 1, seguinte. 7 ESQUEMA 1 (IV) 0 +
(V) (a) 1 1) Mg, THF, Δ ( ) ♦ 2) acetal, Δ
(VI)
(d) | HCI, acetona
(III)
Nas fórmulas do Esquema 1, m é como definido acima e Hal representa um halogéneo, de um modo preferido, bromo, enquanto que R' 3 é um grupo 4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo, 4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo, alquilo(C1-C4) ou alcoxilo(C1-C4) . 8
Tratam-se de reacções bem conhecidas do especialista na técnica; a etapa de condensação pode ser, por exemplo, realizada de uma forma semelhante à descrita por Meyers et al., J. Org. Chem., 1974, 39:2787. 0 álcool intermediário (VI) é transformado no derivado (VII), por exemplo, de acordo com o método descrito em A.M. Gonzales-Cameno et al., Tetrahedron, 1994, 50:10971 ou com P0C13, como descrito em Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27:122, e, seguidamente, no derivado saturado (VIII), através de uma reacção de redução convencional. A hidrólise do grupo acetal pode ser realizada de uma forma análoga à reacção descrita por C. Szanyay et al., Tetrahedron, 1996, 52(33):11053. O intermediário de fórmula (IX) pode ser utilizado na preparação dos compostos de fórmula (III), transformando, por exemplo, o grupo carbonilo do ciclo-hexano, num grupo amina, pela redução da correspondente oxima ou, quando n é 1 ou 2, num grupo aminoalquilo, por reacção com cianeto ou nitrometano ou pela reacção de Wittig com o fosfonato pretendido, de acordo com as reacções bem conhecidas.
Quando R'3 é um grupo 4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo ou 4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo, o composto de fórmula (III), em que R3 é -COOH, é, facilmente, obtido por hidrólise. A maior parte dos compostos de fórmula (III), tais como, por exemplo, aqueles em que R3 é -CN, -COalquilo (C1-C4), -COO(alquilo(C1-C4), um grupo sulfonamida, um átomo de halogéneo ou -NO2, pode, então, ser obtida pela transformação do composto de fórmula (III), em que R3 é -COOH, de acordo com as reacções bem conhecidas dos especialistas na técnica, após protecção do grupo NH2 com um grupo protector tais como, por exemplo, o grupo BOC e/ou benzilo. 9
Alternativamente, pode ser utilizado o composto de fórmula (V), como um produto de partida, em que R'3 é -CN e m = 0, 1; neste caso, a condensação da etapa (a) é realizada como descrito, por exemplo, em J. Med. Chem., 1992, 35:320 e o produto (III) obtido no fim do processo acima é facilmente transformado nos derivados em que R3 é -COOH, -COalquilo(C1-C4) ou -CONR4R5, após a protecção do grupo NH2 com um grupo protector, tal como, por exemplo, o grupo BOC (terc- butoxicarbonilo) e/ou benzilo.
Os isómeros "eis" e "trans" podem ser obtidos pela separação a partir da mistura, por exemplo, por cromatografia ou por cristalização selectiva, de acordo com processos convencionais.
Foi demonstrada a actividade dos compostos da presente invenção em termos de actividade beta-3, utilizando testes in vitro no cólon humano, de acordo com o método descrito por T. Croci et al., Br. J. Pharmacol., 1997, 122:139P, por L. Manara et al., Gut, 2000, 47:337-342 e no documento EP-B-436435.
Mais particularmente, foi verificado que os compostos de fórmula (I) são muito mais activos no cólon isolado do que na auricula e na traqueia.
Estas propriedades surpreendentes dos compostos de fórmula (I) permitem considerar a sua utilização como medicamentos com acção agonista do beta-3.
Para além disso, os compostos de fórmula (I) são pouco tóxicos; nomeadamente, a sua toxicidade aguda é compatível com a 10 sua utilização como medicamentos para o tratamento de doenças em que compostos que têm uma afinidade para o receptor beta-3, nomeadamente, os agonistas do beta-3, encontram utilização. Essas doenças são descritas na literatura. Os compostos de fórmula (I), assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser, consequentemente, por exemplo, indicados no tratamento de doenças gastro-intestinais, tais como as doenças inflamatórias do intestino, tal como, a sindrome do cólon irritável (IBD), como moduladores da motilidade intestinal, como lipoliticos, agentes antiobesidade, antidiabéticos, psicotrópicos, antiglaucoma, cicatrizantes, antidepressivos, como inibidores das contracções uterinas, como tocoliticos, na prevenção ou no retardamento dos nascimentos pré-termo e no tratamento e/ou na profilaxia da dismenorreia. Para além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados no tratamento de algumas doenças do sistema nervoso central, tal como, por exemplo, depressão, assim como, de alguns distúrbios do sistema urinário, tal como, a incontinência urinária. A utilização de compostos de fórmula (I) acima, assim como a dos seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, na preparação dos medicamentos acima, constitui um aspecto ulterior da presente invenção.
Para essa utilização, é administrada uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, aos mamíferos com necessidade desse tratamento.
Os compostos de fórmula (I) acima e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados em doses 11 diárias de 0,01 a 20 mg por quilograma de peso corporal do mamífero a ser tratado, de um modo preferido, em doses diárias de 0,1 a 10 mg/kg. No ser humano, a dose pode variar, de um modo preferido, de 0,5 mg a 1500 mg por dia, em particular, de 2,5 a 500 mg, dependendo da idade do indivíduo a ser tratado, do tipo de tratamento, profiláctico ou curativo e da gravidade do distúrbio. Os compostos de fórmula (I) são, geralmente, administrados numa unidade de dosagem de 0,1 a 500 mg, de um modo preferido, de 0,5 a 100 mg, do princípio activo, uma a cinco vezes por dia.
As referidas unidades de dosagem são, de um modo preferido, formuladas em composições farmacêuticas, nas quais o princípio activo é misturado com um excipiente farmacêutico.
Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo, como princípio activo, um composto de fórmula (I), acima ou um dos seus sais ou solvatos f armaceuticamente aceitáveis.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, transdérmica ou rectal, os ingredientes activos de fórmula (I) acima e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados, a animais e seres humanos, sob formas de administração unitárias, em mistura com suportes farmacêuticos convencionais, no tratamento de distúrbios anteriormente referidos. As formas unitárias de administração, adequadas, compreendem as formas por via oral, tais como, comprimidos, cápsulas de gel, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração 12 sublingual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração locais e as formas de administração rectais.
Quando é preparada uma composição sólida sob a forma de comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veiculo farmacêutico, tais como, gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou semelhantes. Os comprimidos podem ser revestidos com sacarose ou com outros materiais adequados ou estes podem ser, ainda, tratados de forma a apresentarem uma actividade prolongada ou retardada e a libertarem uma quantidade predeterminada do principio activo, de uma forma continua. É obtida uma preparação em cápsulas de gel, por mistura do ingrediente activo com um diluente e por transferência da mistura obtida para cápsulas de gel moles ou rígidas.
Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir pode conter o ingrediente activo, em conjunto com um edulcorante sem calorias, de um modo preferido, metilparabeno e propilparabeno, como anti-sépticos, assim como, um agente fornecedor de sabor e um corante adequado.
Os pós ou os grânulos dispersáveis em água podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes ou agentes de suspensão, como a polivinilpirrolidona, assim como, com edulcorantes ou correctores de sabor.
Para uma administração local, o princípio activo é misturado num excipiente para a preparação de cremes ou de 13 unguentos ou é dissolvido num veiculo para administração intra-ocular, por exemplo, sob a forma de colirio.
Para uma administração rectal, é feito recurso a supositórios que são preparados com ligantes fundindo à temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para uma administração parentérica, são utilizadas suspensões aquosas, soluções salinas ou soluções estéreis injectáveis, as quais contêm agentes de dispersão e/ou agentes molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, propilenoglicol ou butilenoglicol. 0 princípio activo pode ser, igualmente, formulado sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de patologias que são melhoradas por uma acção agonista do beta-3, o qual compreende a administração de um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Podem ser, também, utilizados os compostos de fórmula (I), em particular, os compostos (I) marcados com um isótopo, como ferramentas laboratoriais em ensaios bioquímicos.
Os compostos de fórmula (I) ligam-se ao receptor beta-3 adrenérgico. Estes compostos podem ser, consequentemente, utilizados num ensaio de ligação comum ("binding"), no qual se utiliza um tecido orgânico em que este receptor é, 14 particularmente, abundante e é medida a quantidade de composto (I) deslocada por um composto de teste, na avaliação da afinidade do referido composto para os locais de ligação deste receptor particular.
Outro objectivo especifico da presente invenção é, consequentemente, um reagente utilizável em ensaios bioquímicos, que compreende, pelo menos, um composto de fórmula (I) marcado adequadamente.
Os exemplos que se seguem ilustram melhor a invenção. Nestes exemplos, podem ser utilizadas as seguintes abreviaturas:
Ph = fenilo; Bn = benzilo; Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Ox = 4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo. PREPARAÇAO 1 4-(4-oxociclo-hexil)-benzoato de etilo (i) 8-[4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)fenil]- 1,4-dioxaspirol[4,5]decan-8-ol É vertida uma solução de 8 g de 2-(4-bromofenil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazole (31,5 mmol) em 15 mL de THF anidro, gota a gota, sobre 956 mg de Mg (39,3 mmol) de forma a manter a mistura sob refluxo e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 2,5 horas. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada uma solução de 5,41 g de monoetilenoacetal de 1,4-ciclo-hexandiona (34,65 mmol) em 20 mL de THF anidro, gota a gota. A mistura é agitada à temperatura 15 ambiente, durante 1,5 horas e, seguidamente, sob refluxo, durante 1 hora. A mistura é vertida em 500 mL de uma solução de NH4CI a 10% e é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca, é filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado em acetato de etilo. O produto do título é obtido sob a forma de um sólido branco. P. f. 146-148 °C. (ii) 2-[4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)fenil]-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l, 3-oxazole São adicionados 73,5 mL de piridina a uma solução de 34 g do produto da etapa anterior (102,6 mmol) em 250 mL de cloreto de metileno; a mistura é arrefecida a 0 °C e são adicionados 15 mL de cloreto de tionilo (205 mmol), gota a gota, durante 15 minutos. Após uma hora, o banho de arrefecimento é removido e, após uma hora, a mistura é aquecida sob refluxo, durante uma hora. O solvente é evaporado e são adicionados 400 mL de água e 250 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada em NaCl. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são secas, são filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto do título é obtido sob a forma de um sólido branco o qual é cristalizado numa mistura de acetato de etilo/hexano. P. f. 109-111 °C. 16 (iii) 2-[4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)fenil]-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazole É hidrogenada uma solução de 33,1 g do produto da etapa anterior (105,6 mmol) em 350 mL de etanol absoluto, na presença de 4,0 g de Pd/C a 10%, à pressão de 1 atmosfera e a 30 °C, durante 5 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é evaporado. O resíduo é retomado em hexano e é filtrado um sólido branco. É obtido, deste modo, o composto do título. P. f. 128-140 °C. (iv) 4-(4-oxociclo-hexil)-benzoato de etilo São dissolvidos 3 g do produto da etapa (iii) (9,51 mmol) em 60 mL de etanol e são adicionados 4,0 mL de ácido sulfúrico a 96% e a mistura é aquecida, sob refluxo, durante 22 horas. O solvente é parcialmente evaporado e é retomado com uma mistura de 300 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio e 150 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada em NaCl. A fase orgânica é seca, é filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de hexano-acetato de etilo = 8/2. É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido. P. f. 60-62 °C. 17 PREPARAÇAO 2 4-[4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-fenil]-ciclo-hexanona São dissolvidas 2 g do produto da etapa (iii) da Preparação 1 (6,34 mmol), em 70 mL de acetona e são adicionados 4 mL de ácido clorídrico 6 N. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 20 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é retomado com uma mistura de 250 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e 200 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e com uma solução aquosa saturada em NaCl. A fase orgânica é seca, é filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura hexano/acetato de etilo = 6/4. É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco. P. f. 118-120 °C. PREPARAÇÃO 3 4-(4-aminaciclo-hexil)-benzoato de etilo (cis e trans) e cloridrato do isómero trans (i) 4-[4-(metoxiimino)ciclo-hexil]-benzoato de etilo São dissolvidas 2,88 g do produto da Preparação 1 (11,7 mmol) em 25 mL de etanol e são adicionados 1,17 g de O-metil-hidroxiamina (14 mmol) e 5 mL de piridina. A mistura é agitada a 50 °C, durante 4 horas. O solvente é evaporado e o 18 resíduo é retomado com uma mistura de 50 mL de água e 50 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e com uma solução aquosa saturada em NaCl. A fase orgânica é seca, é filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de hexano/acetato de etilo = 90/10. É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco. P. f. 74-76 °C. (ii) 4-(4-aminaciclo-hexil)-benzoato de etilo (cis e trans) e cloridrato do isómero trans São dissolvidos 1,42 g do produto da etapa anterior (5,16 mmol) em 5 mL de THF, sob atmosfera de azoto, a 0 °C e são adicionados 11,3 mL de uma solução 1 M de boro-hidreto em THF (11,3 mmol), durante 10 minutos. A mistura é agitada durante 5 h à temperatura ambiente e, seguidamente, sob refluxo, durante 1 hora. São adicionados 30 mL de etanol à mistura e é agitada, durante 1 hora, sob refluxo, seguidamente, são adicionados 3 mL de etanol saturado com ácido clorídrico e é agitada a 70 °C, durante 2 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é retomado com uma mistura de 40 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio e 40 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada em NaCl. A fase orgânica é seca, é filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol/NH4OH = 94/6/0,6. É obtido o composto “trans" do título, sob a forma de um sólido branco. 19 P. f. 98-103 °C. É obtido o seu cloridrato, por tratamento com uma solução de ácido clorídrico em etanol. P. f. 305-308 °C. É obtido o composto "cís" do título sob a forma de um sólido. P. f. 46-48 °C. PREPARAÇAO 4 4-benziloxi-l-((2S)2,3-epoxipropoxi)-3-(N-fenilsulfonil-N-terc-butoxicarbonil-amina)-benzeno (i) Acetato de 4-benziloxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenilo É agitada uma mistura de 5,0 g (0,0194 mol de acetato de 4-benziloxi-3-aminafenilo, 3,3 mL (0,0236 mol) de trietilamina e 3,0 mL (0, 0236 mol) de cloreto de benzenossulfonilo, em 150 mL de cloreto de metileno, à temperatura ambiente, durante uma noite. Seguidamente, é lavada com água, a fase orgânica é seca e é purificada por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 7/3. É obtido o composto do título. P. f. 109-111 °C. 20 (ii) Acetato de 4-benziloxi-3-(N-terc-butoxicarbonil-N-fenilsulfonil-amina)-fenilo É agitada uma mistura de 5,4 g (0,0136 mol) do produto da etapa anterior, 3,6 g (0,0163 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo e 0,33 g (0,00272 mol) de 4-dimetilaminapiridina em 100 mL de cloreto de metileno, à temperatura ambiente, durante uma noite. Seguidamente, o solvente é evaporado e o produto do titulo, deste modo obtido, é recristalizado em acetato de etilo. P. f. 172-174 °C. (iii) 4-benziloxi-3-(N-terc-butoxicarbonil-N-fenilsulfonil-amina)-fenol É agitada uma mistura de 3,8 g (0,0076 mol) do produto da etapa anterior em 200 mL de metanol e 9,1 mL de uma solução de NaOH 1 M, à temperatura ambiente, durante 40 minutos.
Seguidamente, é adicionado ácido citrico, até pH 6 e o solvente é evaporado. O resíduo é retomado em cloreto de metileno, é lavado com água, a fase orgânica é seca, o solvente é evaporado e o produto é tratado com éter isopropílico. É obtido o composto do título. P. f. 170-172 °C. (iv) 4-benziloxi-l-((2S)2,3-epoxipropoxi)-3-(N-fenilsulfonil-N-terc-butoxicarbonil-amina)-benzeno É agitada uma mistura de 2,9 g (0,0063 mol) do produto da etapa anterior, 2,9 g de carbonato de potássio triturado e 2,0 g 21 (0, 0078 mol) de nosilato de (2S) ( + ) glicidilo, em 150 mL de acetona, sob refluxo, durante uma noite. A mistura é filtrada, o solvente é evaporado e o residuo é purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 8/2. É obtido o composto do titulo, o qual é recristalizado em acetato de etilo. P. f. 152-154 °C. PREPARAÇÃO 5 4-benziloxi-3-(N-n-butilsulfonil-N-terc-butoxicarbonil-amina)-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito na Preparação 4, mas utilizando cloreto de n-butilsulfonilo, em lugar de cloreto de benzenossulfonilo. P. f. 88-90 °C. PREPARAÇÃO 6 4-benziloxi-3-(N-benzilsulfonil-N-terc-butoxicarbonil-amina)-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito na Preparação 4, mas utilizando cloreto de benzilsulfonilo, em lugar de cloreto de benzenossulfonilo. P. f. 123-125 °C. 22 PREPARAÇAO 7 4-benziloxi-l-((2S)2,3-epoxipropoxi)-3-(N-metilsulfonil-N-benzil-amina)-benzeno (i) Acetato de 4-benziloxi-3-(N-metilsulfonil-N-benzil-amina)-fenilo É agitada uma mistura de 7,7 g (0,023 mol) de acetato de 4-benziloxi-3-(N-metilsulfonil-amina)-fenilo, 4,75 g (0,035 mol) de carbonato de potássio triturado e 3,3 mL (0, 0276 mol) de brometo de benzilo em 150 mL de acetona anidra, sob refluxo, durante 4 horas. É filtrada, evaporada e é obtido o composto do titulo que é recristalizado em acetato de etilo. P. f. 143-145 °C. (ii) 4-benziloxi-3-(N-benzil-N-metilsulfonil-amina)-fenol É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito na Preparação 4 (iii), mas utilizando o produto da etapa anterior. P. f. 156-158 °C. 23 (iii) 4-benziloxi-l-((2 S)2,3-epoxipropoxi)-3-(N-benzil-N-metilsulfonil-amina)-benzeno É obtido o composto do título, procedendo como descrito na Preparação 4 (iv), mas utilizando o produto da etapa anterior. P. f. 112-113 °C. PREPARAÇÃO 8
Trans-4-(4-amina-ciclo-hexil)-N,N-dietil-benzamida (i) Trans-4-(4-(N-benziloxicarbonil-amina)ciclo-hexil)- benzoato de etilo É agitada uma mistura de 2,0 g (0,008 mol) de trans-4-(4-aminaciclo-hexil)-benzoato de etilo, 1,25 mL de trietilamina e 1,26 mL (0,0084 mol) de cloroformato de benzilo a 95% em 40 mL de dimetilformamida, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura é vertida em água, extraída com acetato de etilo, seca e o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 8/2. É obtido o composto do título. P. f. 158-160 °C. 24 (ii) Ácido trans-4-(4-(N-benziloxicarbonil-amina)-ciclo-hexil)-benzóico 0 éster da etapa anterior é hidrolizado com uma solução de etanol/tetra-hidrofurano, na presença de NaOH. É obtido o composto do título. P. f. 249-251 °C. (iii) rrans-4-(4-(N-benziloxicarbonil-amina)-ciclo-hexil)-N,N-dietil-benzamida É aquecida uma mistura de 650 mg (1,84 mmol) do produto da etapa anterior, 814 g (1,84 mmol) de BOP, 0,190 mL (1,84 mmol) de dietilamina e 0,258 mL (1,84 mmol) de trietilamina, em 30 mL de cloreto de metileno a 40 °C, durante 5 horas e, seguidamente, à temperatura ambiente, durante uma noite. O solvente é evaporado e o resíduo é retomado em acetato de etilo e é lavado com uma solução de bicarbonato de sódio e, seguidamente, com uma solução aquosa de ácido acético; a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/1. É obtido o composto do título. P. f. 122-125 °C. (iv) Trans-4-(4-amina-ciclo-hexil)-N,N-dietil-benzamida É agitada uma solução de 610 mg do produto da etapa anterior em 20 mL de etanol, a uma temperatura de 40 °C, sob uma 25 atmosfera de hidrogénio, durante 7 horas, na presença de 70 mg de Pd/C a 10%. O catalisador é filtrado e o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto é tratado com éter etílico. É obtido o composto do título. P. f. 180-182 °C. PREPARAÇÃO 9
Trans-4-(4-amina-ciclo-hexil)-N-butil-benzamida É obtido o composto do título, procedendo como descrito na Preparação 8 (iii) e (iv), mas utilizando n-butilamina, em lugar de dietilamina. P. f. 108-110 °C. PREPARAÇÃO 10 rrans-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-benzeno São misturados 5,0 g de 4-fenilciclo-hexanona (0,028 mol), 3,32 g de benzil-amina (0,031 mol), 2,14 g de NaBH3CN (0,034 mol) (adicionado a 0 °C) e 3,75 g de ácido acético em 100 mL de etanol e são agitados durante uma noite à temperatura ambiente. Seguidamente, é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio 1 N, é agitada à temperatura ambiente, durante 3 horas, o etanol é evaporado, é extraída com acetato de etilo e o solvente é evaporado. O produto é dissolvido em etanol, é adicionada uma solução de HC1 3 N/etanol e a mistura é deixada sob agitação, 26 durante 3 horas. É levada até pH básico com uma solução de bicarbonato de sódio 1 N, o etanol é evaporado e, após extracção com acetato de etilo, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtida uma mistura dos isómeros cis e trans, a qual é separada por cromatografia flash, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol/NH4OH = 98/2/0,2. É obtido o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (R. f. inferior, em comparação com o isómero cis) . PREPARAÇAO 11
Trans-1-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-benzonitrilo É obtida uma mistura dos isómeros cis e trans, procedendo como descrito na Preparação 10, mas utilizando 4-(4-cianofenil)-ciclo-hexanona, em lugar de 4-fenilciclo-hexanona, a qual é separada por cromatografia flash, eluindo com uma mistura de clorofórmio/metanol = 9/1. É obtido o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (R. f. inferior, em comparação com o isómero cis, semi-sólido). P. f. 117-119 °C. PREPARAÇÃO 12
Trans-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-benzamida São misturadas 1,1 g (3,90 mmol) do produto da
Preparação 11, 1 mL de NaOH a 20% e 1 mL de H202 a 30%. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 15 minutos e, 27 seguidamente, são adicionados, lentamente, 5 mL de metanol. É obtida uma solução amarela a qual é agitada vigorosamente, durante 5 horas. A solução branca, deste modo obtida, é diluida com 50 mL de água e é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. O produto é tratado com éter dietilico. É obtido o produto do titulo . P. f. 207-210 °C. PREPARAÇÃO 13 4-metoxi-3-[(N-metilsulfonil-N-terc-butoxicarbonil)amina]-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito na Preparação 4 (ii), (ui) e (iv), mas utilizando acetato de 4-metoxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenilo, em lugar de acetato de 4-benziloxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenilo. P. f. 133-135 °C. PREPARAÇÃO 14
Trans-1-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-benzoato de etilo É obtida uma mistura dos isómeros eis e trans, procedendo como descrito na Preparação 10, mas utilizando 4-(4-etoxicarbonil-fenil)-ciclo-hexanona, em lugar de 4-fenilciclo-hexanona, a qual é separada por cromatografia flash, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 28 = 7/3. É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco (R. f. inferior, em comparação com o isómero cis, semi-sólido). P. f. 74-76 °C. PREPARAÇAO 15 3-(metilsulfonil)-5-[(2S)-oxiranilmetoxi]-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (i) 5-metilcarbonil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona São adicionados 7,8 mL de trietilamina e 2,75 g (0,0093 mol) de trifosgeno a uma mistura de 4,2 g (0, 0277 mol) de 2-amina-4-metilcarbonilfenol em 100 mL de THF, a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora, é vertida em 100 mL de uma solução de HC1 0,5 N, é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido o composto do título. P. f. 231-234 °C. (ii) 3-metilsulfonil-5-metilcarbonil-l, 3-benzoxazol-2(3H)- ona São dissolvidas 1,7 g (0, 0096 mol) do produto da etapa anterior em 60 mL de cloreto de metileno anidro e são adicionados 1,35 mL de trietilamina e, seguidamente, 0,75 mL (0, 0096 mol) de cloreto de mesilo, a 0 °C, sob uma corrente de 29 azoto. É agitada à temperatura ambiente, durante uma noite. É vertida em água, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. 0 produto é purificado por cromatografia, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 6/4. É obtido o composto do titulo. P. f. 140-143 °C. (ii) acetato de 3-metilsulfonil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona-5- ilo E aquecida uma mistura de 3,3 g (0,013 mol) do produto da etapa anterior e 16,1 g (0,065 mol) de ácido 3-cloroperbenzóico (MCPBA) em 200 mL de cloreto de metileno, sob refluxo, durante 48 horas. A mistura é arrefecida e, seguidamente, é lavada com uma solução de Na2S205 a 20%, seguida por uma solução saturada em bicarbonato de sódio, com uma solução de iodeto de sódio e água. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. O produto é purificado por cromatografia, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 75/25. É obtido o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. P. f. 159-162 °C. (iv) 5-hidroxi-3-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona São dissolvidas 735 mg (2,71 mmol) do produto da etapa anterior em 50 mL de etanol e são adicionados 2,06 g (10,84 mmol) de ácido p-toluenossulfónico. É agitada durante 3 horas e, seguidamente, é diluída com 100 mL de cloreto de 30 metileno. É lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido o composto do titulo. P. f. 129-130 °C. (v) 3-(metilsulfonil)-5-[(2S)-oxiranilmetoxi]-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito na Preparação 4 (iv), mas utilizando o produto da etapa anterior, em lugar de 4-benziloxi-3-(N-terc-butoxicarbonil-N- fenilsulfonil-amina)-fenol. P. f. 100-102 °C. PREPARAÇÃO 16 5-(metilsulfonil)-7-[(2S)-oxiranilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzoxazepina (i) 7-hidroxi-5-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzoxazepina São misturadas 0,568 g (2,32 mmol) de acetato de 4-hidroxi-3-metilsulfonil-aminafenilo (obtido por hidrogenação do derivado benziloxilo correspondente), 0,672 g de carbonato de potássio em 20 mL de DMF sob uma corrente de azoto e são, seguidamente, adicionados 0,259 mL de 1,3-dibromopropano. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante uma noite. É adicionada água e é 31 extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido um óleo violeta o qual é retomado em 8 mL de metanol e 1,88 mL de NaOH 1 M. Seguidamente, é adicionada água, seguida pelo ácido picríco, até ser obtido um pH neutro. 0 metanol é evaporado e é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. 0 produto é purificado por cromatografia, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 7/3. É obtido o composto do título. (ii) 5-(metilsulfonil)-7-[(2 S)-oxiranilmetoxi]-2,3,4,5- tetra-hidro-1,5-benzoxazepina É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco, procedendo como descrito na Preparação 4(iv), mas utilizando o produto da etapa anterior, em lugar do produto da etapa 4 (iii). PREPARAÇAO 17 4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-3-cloro-l-((2S) 2,3-epoxipropoxi)-benzeno (i) 3-cloro-4- (2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benzaldeído São dissolvidas 5 g (31,93 mmol) de 5-cloro-4- hidroxibenzaldeído em 300 mL de cloreto de metileno e são adicionados 6,7 mL (38,3 mmol) de N,N-di-isopropil-N-etilamina e 5,9 mL (33,52 mmol) de cloreto de 2-trimetilsilil-etoximetilo (SEMCI) a 0 °C. É permitido o retorno à temperatura ambiente e é 32 agitada durante uma noite. Seguidamente, é adicionada água e é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido o produto do título, o qual é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo = 95/5 e, seguidamente, 9/1. (ii) 3-cloro-4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-fenol São adicionados 10,6 g de ácido meta-cloroperbenzóico a 70%, a uma mistura de 7,5 g (26,14 mmol) do produto da etapa anterior, em 260 mL de cloreto de metileno, a 0 °C. É permitido o retorno à temperatura ambiente e é agitada durante uma noite. Seguidamente, é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio e é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido o produto do título, o qual é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 9/1. (iii) 4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-3-cloro-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco, procedendo como descrito na Preparação 4 (iv), mas utilizando o produto da etapa anterior, em lugar do produto da etapa 4 (iii) . 33 PREPARAÇAO 18
Trans N-[4-(4-Aminaciclo-hexil)-benzoil]-pirrolidina É obtido o composto do título, procedendo como descrito na Preparação 8 (iii) e (iv), mas utilizando pirrolidina, em lugar de dietilamina. PREPARAÇAO 19
Cis e Trans 4-[4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-fenil]-ciclo-hexanamina É obtida a mistura cis e trans do produto do título, numa proporção de, aproximadamente, 3/7, procedendo como descrito na Preparação 3, mas utilizando 4-[4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-fenil]-ciclo-hexanona e sem a adição de etanol saturado com ácido clorídrico. Estes isómeros são separados por HPLC nas seguintes condições:
Coluna: CHROMOLITH RP 18
Eluente: KH2P04 (0, 05 M), pH 3,5/acetonitrilo = 80/20 Fluxo: 1 mL/min λ.: 254 nm TRRl: 1,00 (isómero trans) TRR2: 1,08 (isómero cis) 34 PREPARAÇAO 2 0
Trans 1-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-4-etilcarbonil- benzeno (i) Trans 1-(4-(N-benzil-amina-N-terc-butoxicarbonil)-ciclo-hexil)-benzonitrilo São dissolvidos 380 mg (1,3 mmol) do produto da Preparação 11 em 4,5 mL de THF e são adicionados 343 mg (1,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo e 0,220 mL de trietilamina. É agitada à temperatura ambiente, durante uma noite, são adicionados 40 mL de água, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido, deste modo, o produto do título. (ii) Trans 1-(4-N-benzil-amina-N-terc-butoxicarbonil)-ciclo-hexil)-4-etil-carbonil-benzeno São dissolvidas 1,06 g (2,72 mmol) do produto da etapa anterior em 40 mL de tolueno anidro e são adicionados 5,4 mL (5,43 mmol) de brometo de etilmagnésio (EtMgBr) à temperatura de 0-5 °C, sob uma corrente de azoto. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante uma noite, são adicionados 50 mL de água, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido, deste modo, o produto do título. 35 (iii) Trans 1-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-4-etilcarbonil-benzeno É agitada uma mistura de 1,17 g (2,77 mol) do produto da etapa anterior e 30,7 mL de uma solução de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno a 15%, à temperatura ambiente, durante uma noite. Seguidamente, é adicionado acetato de etilo e a mistura é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e o solvente é evaporado. É obtido, deste modo, o produto do titulo. PREPARAÇAO 21
Trans 1-(4-N-benzil-amina-ciclo-hexil)-benzoato de terc-butilo O produto do titulo é preparado por trans-esterificação do produto da Preparação 14, de acordo com método descrito em J.O.C., 1997, 62:8240. EXEMPLO 1
Trans 4-[4-((2S)-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-2-hidroxipropilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo Fórmula (I): A = (a); Ri = Bn; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 36 É aquecida uma mistura de 818 mg de 4-benziloxi-3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilsulfonil-amina)-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno (1,82 mmol) e 450 mg (1,82 mmol) do produto "trans" obtido de acordo com a preparação 3, sob a forma de base, em 15 mL de etanol absoluto, em refluxo, durante 16 horas. A mistura é arrefecida, são adicionados 3 mL de uma solução de etanol saturada com ácido clorídrico e é aquecida a 50 °C, durante 6 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é retomado com uma mistura de 50 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio e 50 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada em NaCl. A fase orgânica é seca, é filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol/NH4OH = 95/5/0,5. É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco. P. f. 132-134 °C. EXEMPLO 2
Cloridrato de trans 4—[4—((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = NHSC>2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt É agitada uma solução de 500 mg do produto do Exemplo 1 (838 mmol) em 25 mL de uma mistura de etanol e THF à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio, durante 7 horas, na 37 presença de 400 mg de Pd/C, a 10%. O catalisador é filtrado, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol/NH4OH = 95/5/0,5. É obtido o composto do titulo, sob a forma de base. O seu cloridrato é obtido por tratamento com uma solução de ácido clorídrico em etanol. P. f. 183-185 °C. O produto, deste modo obtido, é, ulteriormente, purificado por cristalização em isopropanol. P. f. 188-190 °C. EXEMPLO 3
Cis 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil- amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 3a. Cis-4-[4-((2S)-3-(4-benziloxi-3-(N-metilsulfonil- amina)-fenoxi)-2-hidroxi-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo E obtido o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco vitreo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto cis da Preparação 3. 38 3b. Cis 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto da etapa anterior, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 135-138 °C (cloridrato) EXEMPLO 4
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02Ph; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 4a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 4. P. f. 113-115 °C. 39 4b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 4a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 172-174 °C (cloridrato). EXEMPLO 5
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(n-butilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = -NHS02-nBu; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 5a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(n-butil-sulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 5. P. f. 108-110 °C. 40 5b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(n-butil-sulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 5a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 149-151 °C (cloridrato). EXEMPLO 6
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(benzilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-B11; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 6a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(benzil-sulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido branco vítreo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 6. 41 6b. Trans-i-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(benzil- sulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato São dissolvidas 430 mg do produto da etapa anterior em 7,5 mL de ácido trifluoroacético e a mistura é aquecida a 60 °C, durante 3 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado numa mistura de bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etilo. São adicionados 300 mg de carbonato de potássio e as duas fases são separadas, a fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de CH2CÍ2/MeOH/NH3 = 95/5/05. É, deste modo, obtido o produto do título. O seu cloridrato é preparado utilizando uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo. P. f. 170-172 °C (cloridrato). EXEMPLO 7
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = -S02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 7a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil) -fenoxi) -propilamina) -ciclo-hexil] -benzoato de etilo 42 É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando 4-benziloxi-3-metilsulfonil-l-((2 S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno (descrito no documento WO 99/65895) e sem a adição de ácido clorídrico em etanol à solução. P. f. 142-144 °C. 7b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metil-sulfonil)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 6b, mas utilizando o produto do Exemplo 7a, em lugar do produto do Exemplo 6a. P. f. 173-175 °C. EXEMPLO 8
Trans N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-fenil)-ciclo-hexil)-amina)-2-hidroxipropil]oxi]-2-hidroxifenil]-metanossulfonamida Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-Ox 8a. Trans N—[5—[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-1,3-oxazol-2-il)-fenil)-ciclo-hexil)-amina-2-hidroxipropil]oxi]-2-benz iloxi-fenil]-N-benz i1-N-metanossulfonamida 43 0 composto do título, isento de isómero eis, é obtido sob a forma de um sólido vítreo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas sem a adição à mistura da solução de etanol saturada com HC1, utilizando o epóxido da Preparação 7 e o produto da Preparação 19. 8b. Trans N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-1,3-oxazol-2-il)fenil)-ciclo-hexil)-amina)-2-hidroxipropil]oxi]-2-hidroxifenil]-metanossulfonamida É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 8a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 75-78 °C. EXEMPLO 9
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N,N-dietil-benzamida Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONEt2 9a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N,N-dietil-benzamida 44 É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 8, em lugar do produto da Preparação 3. P. f. 48-50 °C. 9b. Trans 4—[4—((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N,N-dietil-benzamida É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 9a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 69-72 °C. EXEMPLO 10
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N-n-butil-benzamida Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONHBu 10a. rrans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N-n-butil-benzamida 45 É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 9, em lugar do produto da Preparação 3. P. f. 138-140 °C. 10b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N-n-butil-benzamida É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 10a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 144-146 °C. EXEMPLO 11
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzeno Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0;
R3 = H 11a. rrans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propil-(N-benzil)-amina)-ciclo-hexil] -benzeno É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 10 em lugar do 46 produto da Preparação 3 e eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo = 8/2. 11b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzeno É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 11a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 172-175 °C. EXEMPLO 12 Ácido trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzóico
Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOH É agitada uma solução de 0,1167 g do produto do Exemplo 2 (base) (0,33 mmol) numa mistura de 1,6 mL de metanol e de 1,6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, durante 4 horas. O meio de reacção acidificado é, seguidamente, acidificado, pela adição de 1,6 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e, seguidamente, é diluído com metanol. O produto do título é obtido (0,08 g, rendimento = 5%), sob a forma de trifluoroacetato, após purificação em HPLC/MS preparativo e evaporação dos solventes. 47
Aparelhos: Duas bombas Shimatzu LC8 ligadas a um espectrómetro de massa PE Sciex API 100. Um controlador SCL-10A. Um injector-colector de fracções Gilson 215.
Fase estacionária: Xterra MS C18, 50 x 30 mm, 5 pm
Fase Móvel: Eluente A: H20/Me0H 95/5 + CF3COOH 0,05% Eluente B: H20/Me0H 5/95 + CF3COOH 0,05% Débito: 30 mL/min
Gradiente de eluigão: t (em min) % A % B 0 90 10 3 90 10 15 10 90 17 10 90 TR = 8,17 min, [M+H+] = 479,3. O produto purificado foi analisado por HPLC, nas seguintes condições.
Aparelhos: Duas bombas Shimatzu LC8 ligadas a um detector UV SPD10-A e a um espectrómetro de massa API 100PE Sciex. Um controlador SCL-10A. Um injector-colector de fracções Gilson 215 . 48
Fase estacionária: Xterra MS C18, 50 x 4,6 mm, 5 μπι.
Fase Móvel: Eluente A: H20/Me0H 95/5 + CF3COOH 0,05% Eluente B: H20/Me0H 5/95 + CF3COOH 0,05% Débbito: 30 mL/min
Gradiente de eluição: t (em min) % A % B 0 90 10 1 90 10 9 10 90 10 10 90 TR = 4,79 min, [M+H+] = 479,3 EXEMPLO 13
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzonitrilo Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = -NHSC>2-Me; n, m = 0; R3 =
4-CN 13a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propil-(N-benzil)-amina)-ciclo-hexil] -benzonitrilo É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 11, em lugar 49 do produto da Preparação 3 e eluindo com cloreto de metileno/metanol = 9/1. 13b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzonitrilo É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 13a, em lugar do produto do Exemplo 1 e utilizando PdOH2/C, em lugar de Pd/C. RMN de 1H (CDC13 + D20; ppm) : 1,13-1,66 (4H; m) ; 1,77-2,00 (2H; m) ; 2,00-2,19 (2H; m) ; 2,35-3,09 (4H; m) ; 2,89 (3H; s) ; 3, 70-3, 93 (2H; m) 3,96-4,16 (1H; m); 6,42 (1H; dd; 9 Hz; 2 Hz); 6,72 (1H; d; 8 Hz); 6,92 (1H; d; 2 Hz); 7, 07-7, 22 (2H; m) ; 7,48-7,64 (2H; m). IV (KBr; cm-1): 3430;; 2227; 1324; 1151 EXEMPLO 14
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil- amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzamida Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2 14a. Trans 4—[4—((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propil-(N-benzil)-amina)-ciclo-hexil] -benzamida 50 É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 12, em lugar do produto da preparação 3 e eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/1. 14b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzamida É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 14a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 79-81 °C. EXEMPLO 15
Trans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo Fórmula (I) : A = (a); Ri = Me; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 15a. Trans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propil-(N-benzil)-amina)-ciclo-hexil] -benzoato de etilo É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido vítreo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o 51 produto da Preparação 13 e o produto da Preparação 14 e eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/1. 15b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 15a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 144-146 °C. EXEMPLO 16
Trans-4-[4-(((2S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxi-2,3-di-hidro-l,3-benzoxazol-5-il]oxi)-propil)-amina)-ciclo-hexil] -benzoato de etilo Fórmula (I) : A = (b); X = CO; R2 = -S02Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 16a. Trans 4-[4-(benzil-((2S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxo-2,3-di-hidro-l,3-benzoxazol-5-il]oxi)-propil)-amina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido vítreo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 15 e o produto da Preparação 14, mas sem a 52 adição à mistura da solução de etanol saturada com HC1 e eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/1. 16b. Trans 4-[4-(((2S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxi-2,3-di-hidro-l,3-benzoxazol-5-il]oxi)-propil)-amina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 16a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 146-148 °C. EXEMPLO 17
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-((5-metilsulfonil-2,3,4,5- tetra-hidro-1,5-benzoxazepin-7-il)-oxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato Fórmula (I) : A = (b); X = CH2CH2CH2; R2 = -S02Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 17a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-((5-metilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzoxazepin-7-il)-oxi)-propil-(N-benzil)-amina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 16 e o produto da Preparação 14 e sem a adição à mistura da solução de etanol 53 saturada com HC1 e eluindo com cloreto de metileno/etanol 98/2. 17b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-((5-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzoxazepin-7-il)-oxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto do Exemplo 17a, em lugar do produto do Exemplo 1. P. f. 170-173 °C (cloridrato). EXEMPLO 18
Trans 4—[4—((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-clorofenoxi)- propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = Cl; n, m = 0; R3 = 4-COOEt 18a. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-(2-trimetilsililetoximetoxi)-3-cloro-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 17 e sem a adição à mistura da solução de ácido clorídrico. 54 18b. Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-cloro-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e o seu cloridrato É aquecida uma mistura de 0,34 g (0,588 mmol) do produto da etapa anterior, 0,46 g (1,76 mmol) de fluoreto de tetrabutilamónio e 0,2 mL de hexametilfosforamida, em 5 mL de THF, sob refluxo, durante uma noite. O solvente é evaporado, o resíduo é retomado com acetato de etilo e lavado com água, a fase orgânica é seca e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de CH2Cl2/EtOH = 95/5 e, seguidamente, 90/10. É obtido o composto do título. O seu cloridrato é obtido por tratamento com uma solução de ácido clorídrico em éter etílico. P. f. 223-225 °C. EXEMPLO 19
Trans N-[4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metilsulfonil-amina-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoil]-pirrolidina Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-CO-pirrolidino 19a. Trans N-[4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-benziloxi-3-metilsulfonil-amina-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoil]-pirrolidina 55 É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 18, em lugar do produto da Preparação 3. 19b. Trans N-[4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metilsulfonil-amina-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoil]-pirrolidina É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 2, mas utilizando o produto da etapa anterior, em lugar do produto do Exemplo 1.
[a]D = -1,6° (C = 0,264, EtOH) EXEMPLO 20
Trans 4—[4—((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)propilamin)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo Fórmula (I) : A = (a); Ri = H; R = H; n, m=0; R3 = 4-COOEt É obtido o composto do título, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando 4-benziloxi-l-((2 S)2,3-epoxipropoxi)-benzeno e sem a adição à mistura da solução de ácido clorídrico e, seguidamente, de acordo com Exemplo 2. P. f. 146 °C. 56 EXEMPLO 21
Trans 4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-1-etilcarbonil-benzeno Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COEt É obtido o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o produto da Preparação 20, em lugar do produto da preparação 3 e eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo = 7/3 e, seguidamente, de acordo com Exemplo 2, mas utilizando PdOH2/C, em lugar de Pd/C. RMN de (DMS0-D6 + D20 313 KB; ppm) : 1,08 (3H; t; 7 Hz); 1,37-1, 68 (4 H; m); 1, 73-2,00 (2H; m); 2, 05-2,29 (2H; m); 2, 42-2, 70 (2H; m) 2,82-3,21 (4H; m) ; 2,94 (3H; s) ; 3,80-3,99 (2H; m) ; 4,03-4,22 (1H; m) ; 6,53-6, 74 (1H; m) ; 7, 74-6,96 (2H; m); 7, 30-7,54 (2H; m) ; 7, 79-8, 02 (2H; m). EXEMPLO 22
Trans 4- [4- ((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil- amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de terc-Butilo Fórmula (I): A = (a); Ri = H; R = -NHS02-Me; n, m = 0; R3 = 4-COO-tBu É aquecida uma mistura de 782,4 mg (1,78 mmol) do epóxido da Preparação 7 e 650 mg do produto da Preparação 21 (1,78 mmol) 57 em 9 mL de álcool terc-butílico, sob refluxo, durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto é purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com cloreto de metileno/acetato de etilo = 1/1. É hidrogenada uma solução de 880 mg do produto preparado deste modo, em 30 mL de thf à temperatura ambiente, durante 7 horas, na presença de 264 mg de Pd/C a 10%. O catalisador é filtrado, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com THF. É obtido o composto do titulo, o qual é purificado por tratamento com n-pentano. RMN de ΧΗ (DMSO-D6 + D20 313 KB; ppm) : 1,10-1,28 (2H; m) ; 1,38-1, 65 (2H; m); 1,53 (9 H; s); 1, 70-1, 1, 90 (2H; m); 1,90-2,09 (2H; m) 2,41-2,71 (3H; m); 2,71-2,83 (1H; m); 2,94 (3H; s) 3,72-3,95 (3H; m) ; 6,61 (1H; dd; 9 Hz; 3 Hz); 6,78 (1H; dd; 9 Hz); 6,82 (1H; dd; 3 Hz); 7,28-7, 37 (2H; m); 7, 75-7, 85 (2H; m). EXEMPLO 23
Trans 4-[4-(((2S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxi-2,3-di-hidro-l,3-benzoxazol-5-il]-oxi)-propil)amina)-ciclo-hexil]-benzamida Fórmula (I): A = (b); X = CO; R2 = -S02Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2 É obtido o composto do titulo, procedendo como descrito no Exemplo 1, mas utilizando o epóxido da Preparação 15 e o produto da Preparação 12 e sem a adição à mistura da solução de etanol saturada com HC1 e, seguidamente, como descrito no Exemplo 2. 58 1, 63 (1Η; 3, 84 7,38 387-2, 48 m) ; m) ; RMN de 1H (DMS0-D6; 313 KB; ppm): 1,03-1,29 (2H; m); 1, (2H) ; m) ; 1, 72-1, 90 (2H; m) ; 1,90-2,11 (2H; m) ; 2,35- m) ; 2, 52-2, 84 (3H; m) ; 3,39 (3H; s) ; 3,68-3, 84 (1H; 4,02 (2H; m); 7,09 (1H; dd; 9 Hz; 3 Hz); 7, 25-7, 33 (2H, (1H; d; 3 Hz); 7,41 (1H; d; 9 Hz); 7,73-7,82 (2H; m). IV (KBr; cm-1): 3381; 3203; 1770; 1657.
Lisboa, 29 de Outubro de 2007 59
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):na qual A é um grupo de fórmula (a) ou (b)(a) (b) em que R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo -S (0) zalquilo (C1-C4), um grupo -NHS02alquilo (C1-C4), S02NHalquilo (C1-C4), um grupo -NHS02fenilalquilo(C1-C4) ou um grupo -NHS02fenilo, podendo o referido fenilo ser substituído por um átomo de halogéneo, por um grupo alquilo (C1-C4) ou por um grupo alcoxilo(C1-C4) ; Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4), um grupo -COalquilo (C1-C4) , um grupo fenil-alquilo(C1-C4) ou um grupo -CO-fenilo, podendo o 1 referido fenilo ser substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alcoxilo(C1-C4); R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo -S02 alquilo (C1-C4), um grupo -S02fenil-alquilo (C1-C4) ou um grupo -S02fenilo; X completa um anel com 5 a 8 átomos, sendo o referido anel saturado ou insaturado, podendo ser substituído por um ou dois grupos alquilo(C1-C4) e contendo um ou dois grupos carbonilo; n, m e z são, independentemente, 0, 1 ou 2; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (Ci—C6), um grupo alcoxilo (C1-C4), um grupo -COOalquilo(C1-C4) , um grupo -CO-alquilo(C1-C4), um grupo -NHS02alquilo (C1-C4), um grupo -NHS02fenil-alquilo (C1-C4), -N02, -CN, -CONR4R5, -C00H ou um grupo 4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-ilo ou 4,4-dimetil-4,5-di-hidro-1,3-oxazol-2-ilo; R4 e R5 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um fenilo um grupo alquilo(C1-C4) ou um grupo fenil-alquilo(C1-C4) ; ou R4 e R5 com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, podem formar um anel com 5 a 7 átomos, no total; 2 assim como os seus sais ou solvatos.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que nem são, cada um, zero.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é um átomo de hidrogénio.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é seleccionado de entre um grupo -NHS02alquilo (Ci—C4), um grupo -NHS02fenilalquilo(C1-C4) ou um grupo -NHS02fenilo.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -CN, -COOH, -COOalquilo(C1-C4) ou -COalquilo(C1-C4) .
- 6 (II) em que A é tal como indicado na reivindicação 1, com uma amina de fórmula (III):em que n, m e R3 são tais como definidos na reivindicação 1 e, eventualmente, o composto de fórmula (I), deste modo obtido, é transformado num dos seus sais ou solvatos.6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é 2.
- 7. 4 —[4 —((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e os seus sais ou solvatos.
- 8. 4 —[4 —((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo e os seus sais ou solvatos.
- 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por consistir em: • Trans-4-[4-((2 S)-3-(4-benziloxi-3-(metilsulfonil-amina) -fenoxi)-2-hidroxipropilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo 3 • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, • Cis-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, • Trans-4-[4—2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(fenilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(n-butilsulfonil-amina)fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]- benzoato de etilo, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(benzilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, • Trans-N-[5-[[(2 S)-3-((4-(4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro- 1,3-oxazol-2-il fenil)-ciclo-hexil)-amina)-2-hidroxi- propil]-oxi]-2-hidroxifenil]metanossulfonamida, • Trans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N,N-dietil-benzamida, 4 • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-N-n-butil-benzamida, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzeno, • Ácido trans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzóico, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzonitrilo, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzamida, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]- benzoato de etilo, • Trans-4-[4-(((2 S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxo-2,3-di-hidrol, 3-benzoxazol-5-il]-oxi)propil)amina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, • Trans-4-(4-((2S)-2-hidroxi-3-5-metilsulfoni-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzoxazepin-7-il)-oxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo, 5 • Trans-4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-cloro-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo • Trans-N-[4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metilsulfonit-amina-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoil]-pirrolidina, • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de etilo • rrans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-l-etil-carbonil-benzeno • Trans-4-[4-((2 S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3- (metilsulfonil-amina)-fenoxi)-propilamina)-ciclo-hexil]-benzoato de terc-butilo ou • Trans-4-[4-(((2 S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2- oxo-2,3-di-hidrol, 3-benzoxazol-5-il]-oxi)propil)amina)- ciclo-hexil]-benzamida assim como um seu sal ou solvato.
- 10. Processo para a preparação de um composto da reivindicação 1, caracterizado por (a) fazer reagir o composto de fórmula (II):
- 11. Composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 a 8 ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos, como principio activo.
- 12. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações de 1 a 8 ou de um dos seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos lipoliticos, antiobesidade, antidiabéticos, cicatrizantes, tocoliticos, assim como medicamentos activos na sindrome do cólon irritável (IBD).
- 13. Medicamento compreendendo, pelo menos, um composto de acordo com as reivindicações 1 a 8 ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como principio activo. Lisboa, 29 de Outubro de 2007 7
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