PT1209151E - Derivados piperidina 4-substituídos. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS PIPERIDINA 4-SUBSTITUÍDOS" Área da Invenção A presente invenção refere-se a um composto novo útil como inibidor da acetilcolinesterase, respectivo sal e respectivos hidratos, e a um processo para produzi-los. Técnica Anterior

Sabe-se que demência senil, como demência senil do tipo Alzheimer, demência cerebrovascular, perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção, etc., são acompanhadas de hipofunção colinérgica. Presentemente é reconhecido que os inibidores da acetilcolinesterase são úteis como medicamentos para estas doenças e são utilizados, na prática, em aplicações clinicas. Por exemplo, como medicamentos típicos conhecidos citam-se cloridrato de donepezilo (cloridrato de l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanona)—2—il]metilpiperidina) e também rivastigmina (N-etil-N-metilcarbamato de 3 — [ 1 — (dimetilamino)etil]fenilo), metrifonato ((2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfato de dimetilo), cloridrato de tacrina (1, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina), bromidrato de galantamina, neostigmina, fisostigmina, etc.

No entanto, entre os medicamentos acima mencionados, apenas ao cloridrato de donepezilo foi reconhecida utilidade suficiente no que se refere à actividade farmacológica, efeitos secundários, número de administrações, forma da administração, etc., e ainda não se encontrou nenhum inibidor da acetilcolinesterase proximamente relacionado que seja clinicamente útil. Não obstante o cloridrato de donepezilo ser um medicamento 2 excelente, foi vivamente desejado proporcionar, para além do cloridrato de donepezilo, um inibidor da acetilcolinesterase que tenha efeitos excelentes e seja altamente útil, uma vez que um inibidor da acetilcolinesterase que exiba efeitos mais excelentes, se estiver disponível, oferecerá uma gama mais ampla de opções no que se refere à selecção de medicamentos em áreas clínicas.

Revelação da Invenção

Nestas circunstâncias, os presentes inventores realizaram investigações extensas ao longo dos anos com a finalidade de desenvolver medicamentos com efeitos mais excelentes e maior segurança. Em resultado, conseguiram sintetizar um composto novo representado pela fórmula:

{ I 3 em que R1 representa a fórmula: o

(em que os (R3)s são iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C3-8 cicloalquilo, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alcoxialcoxi, um grupo halogeno C1-6 alquilo, um grupo hidroxi C1-6 alquilo, um grupo ciano C1-6 alquilo, um grupo amino Ci_6 alquilo, um grupo halogeno Ci_6 alcoxi, um grupo hidroxi Ci_6 alcoxi, um grupo ciano Ci_6 alcoxi, um grupo Ci_6 acilo, grupo nitro, um grupo amino opcionalmente substituído com Ci_6 alquilo, incluindo grupos amino cíclicos como apresentados na reivindicação, um grupo carbamoílo como definido nas reivindicações em apêndice, 3 grupo mercapto ou um grupo Ci_6 tioalcoxi; R5 representa um átomo de cloro; m é 0 ou um inteiro desde 1 até 6, e n é um inteiro desde 1 até 4, e p é um inteiro 1 ou 2); e R2 representa C3-8 cicloalquilmetilo, 2,2-(alquilenodioxi)etilo ou um grupo representado pela fórmula:

em que o anel A representa um anel benzeno ou um anel heterocíclico; os (R6)s são iguais ou diferentes entre si e cada um representa hidrogénio, um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C3-8 cicloalquilo, um grupo Ci_6 alcoxi, um grupo Ci_6 alcoxialcoxi, um grupo ariloxi, um grupo aralquiloxi, um grupo halogeno C1-6 alquilo, um grupo hidroxi Ci_6 alquilo, um grupo ciano Ci_6 alquilo, um grupo halogeno Ci_6 alcoxi, um grupo hidroxi Ci_6 alcoxi, um grupo ciano Ci_6 alcoxi, um grupo C1-6 acilo, grupo nitro, um grupo amino opcionalmente substituído como definido nas reivindicações em apêndice, um grupo amida cujo átomo de azoto pode estar substituído com um grupo Ci_6 alquilo, grupo mercapto ou um grupo Ci_6 tioalcoxi, e dois dos R6 podem formar, em conjunto, um anel alifático, um anel aromático, um anel heterocíclico ou um anel alquilenodioxi, e q é 0 ou um inteiro desde 1 até 5. Suplementarmente, descobriram que o composto representado pela fórmula (I) acima, respectivo sal e respectivos hidratos exibem um excelente efeito inibidor da acetilcolinesterase; deste modo, os objectivos pretendidos foram atingidos com esse composto. Assim, concretizaram a presente invenção, que é especificada nas reivindicações em apêndice. 4

No que se segue explicar-se-ão os símbolos, termos, etc., utilizados na especificação da presente candidatura e ilustrar-se-á a presente invenção em pormenor.

De notar que a fórmula estrutural de um composto utilizada na especificação da presente candidatura pode ser expressa de modo a indicar um certo isómero ou isótopo, por motivos de conveniência. No entanto, na presente invenção, um composto representado por uma fórmula estrutural deve ser considerado como incluindo todos os possíveis isómeros, como isómeros geométricos, isómeros ópticos devido a átomos de carbono assimétricos, estereoisómeros e tautómeros e misturas destes, bem como isótopos, não devendo ser limitado pelo que a fórmula expressa, que é apresentada apenas por motivos de conveniência. 0 composto pode ser qualquer um dos isómeros ou respectivas misturas, ou qualquer um dos isótopos. Em consequência, um composto pode ter um átomo ou átomos de carbono assimétricos na molécula e, assim, pode consistir em formas opticamente activas ou forma racémica. Na presente invenção, os compostos não se limitam a compostos particulares, mas incluem ambos. Além disso, pode existir polimorfismo cristalino; de modo semelhante, a presente invenção não se limita a uma forma cristalina particular, podendo incluir qualquer uma das formas cristalinas ou respectivas misturas. Os compostos da presente invenção podem ser hidratos, bem como anidridos.

Na fórmula (I) acima, o "átomo de halogéneo" representado por R3 na definição de R1 indica um átomo como flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo. 0 "átomo de halogéneo" representado por R5 inclui átomos de halogéneo diferentes de flúor e inclui, por exemplo, cloro, bromo, iodo e afins, preferivelmente cloro e bromo. 5 0 "grupo C i-6 alquilo" representado por R3 acima significa um grupo alquilo com 1 até 6 átomos de carbono e inclui grupos alquilo lineares ou ramificados, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i- propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo n-pentilo, grupo i-pentilo, grupo neopentilo, grupo hexilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, etc. 0 "grupo C3-8 cicloalquilo" representado por R3 acima significa um grupo alquilo ciclico com 3 até 8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo, um grupo ciclo-heptilo, um grupo ciclo-octilo, etc. 0 "grupo Ci_6 alcoxi" representado por R3 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do "grupo C1-6 alquilo" definido acima e um átomo de oxigénio ligado àquele, e inclui grupos alcoxi lineares ou ramificados, por exemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo i-propoxi, grupo n-butoxi, grupo i-butoxi, grupo t-butoxi, grupo pentiloxi, grupo hexiloxi, etc. 0 "grupo Ci_6 alcoxialcoxi" representado por R3 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do "grupo Ci_6 alcoxi" definido acima e outro "grupo Ci_6 alcoxi" ligado àquele e inclui, por exemplo, grupo metoximetoxi, grupo metoxietoxi, grupo metoxipropoxi, grupo etoximetoxi, grupo etoxietoxi, grupo etoxipropoxi, grupo propoxipropoxi, etc. 0 "grupo halogeno Ci_6 alquilo" representado por R3 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do grupo C1-6 alquilo definido acima com um ou mais átomos de halogéneo ligados àquele, que podem ser iguais ou diferentes, e inclui, por exemplo, grupo 6 clorometilo, grupo diclorometilo, grupo triclorometilo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, etc. O "grupo hidroxi Ci_6 alquilo" representado por R3 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do grupo Ci_6 alquilo definido acima com um ou mais grupos hidroxilo ligados àquele, e inclui, por exemplo, grupo hidroximetilo, grupo hidroxietilo, grupo 2,3-di-hidroxipropilo, etc. 0 "grupo ciano Ci_6 alquilo" representado por R3 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do grupo Ci_g alquilo definido acima com um ou mais grupos ciano ligados àquele, e inclui, por exemplo, grupo cianometilo, grupo cianoetilo, grupo cianopropilo, etc. 0 "grupo halogeno Ci_6 alcoxi" representado por R3 acima significa o "grupo halogeno Ci_6 alquilo" com o mesmo significado do grupo halogeno Ci-6 alquilo definido acima, que está ligado a um átomo de oxigénio, o "grupo hidroxi Ci-6 alcoxi" significa o "grupo hidroxi Ci_6 alquilo" com o mesmo significado do grupo hidroxi Ci_6 alquilo definido acima, que está ligado a um átomo de oxigénio, e o "grupo ciano Ci_6 alcoxi" significa o "grupo ciano Ci_6 alquilo" com o mesmo significado do grupo ciano Ci_6 alquilo definido acima, que está ligado a um átomo de oxigénio. 0 "grupo Ci-6 acilo" representado por R3 acima significa um grupo acilo linear ou ramificado derivado de um ácido gordo com 1 até 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo, grupo pivaloilo, grupo hexanoilo, etc. 7 0 "grupo amino opcionalmente substituído" representado por R3 acima significa um grupo amino cujo átomo de azoto pode estar substituído com um grupo tal como um grupo Ci_6 alquilo e, suplementarmente, o grupo amino inclui grupos amino cíclicos. 0 "grupo amino opcionalmente substituído" inclui, por exemplo, grupo amino (-NH2), grupo metilamino (-NHCH3), grupo dimetilamino (-N(CH3)2), grupo pirrolidinilo, grupo pirazolinilo e grupo piperidilo, grupo piperazinilo. 0 "grupo carbamoílo opcionalmente substituído" representado por R3 acima significa um grupo amida cujo átomo de azoto pode estar substituído com um grupo tal como um grupo C1-6 alquilo e, suplementarmente, o grupo amida inclui grupos amida de aminas cíclicas. 0 grupo amida substituído acima inclui, por exemplo, grupo amida (-CONH2), grupo N-metilamida (-CONHCH3), grupo N,N-dimetilamida (-CON(CH3) 2), grupo N-etilamida (-CONHC2H5), grupo Ν,Ν-dietilamida (-CON(C2H5) 2), grupo N-metil-N-etilamida (-CON(CH3) (C2H5)), grupo pirrolidinilcarbonilo, grupo pirazolinilcarbonilo, grupo piperidinilcarbonilo e grupo piperazinilcarbonilo. 0 "grupo Ci_6 tioalcoxi" representado por R3 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do grupo Ci_6 alquilo definido acima ligado a um átomo de enxofre e inclui, por exemplo, grupo metiltio (-SCH3), grupo etiltio (-SC2H5), etc.

Na fórmula (I) acima, o símbolo m em R1 indica 0 ou um inteiro desde 1 até 6. Preferivelmente, m é 0 ou um inteiro desde 1 até 5, mais preferivelmente 0 ou um inteiro desde 1 até 3, ainda mais preferivelmente 0 ou um inteiro 1 ou 2 e muito preferivelmente 0 ou 1. 0 símbolo n indica um inteiro desde 1 até 4. Preferivelmente, n é um inteiro desde 1 até 3 e mais preferivelmente um inteiro 1 ou 2. 8

Na fórmula (I) acima, o grupo representado por R1 consiste naqueles grupos representados pela fórmula:

8 D

em que os símbolos têm os significados definidos acima. Mais preferivelmente, poderão mencionar-se aqueles grupos representados pela fórmula: 0

em que R3a, R3b, R5 e m têm os significados definidos acima. Neste caso, grupos suplementarmente preferidos incluem aqueles grupos em que R3a e R3b representam grupos metoxi. Os grupos mais preferidos em R1 incluem um grupo [ (5,6 — dimetoxi-2-cloro-l-indanona)-2-il]metilo. 0 "grupo C3_8 cicloalquilo" no "grupo C3_8 cicloalquilmetilo" representado por R2 na fórmula (I) acima significa um grupo com o mesmo significado do grupo C3-8 cicloalquilo definido acima, e o "grupo C3_8 cicloalquilmetilo" significa um grupo que consiste no "grupo C3_8 cicloalquilo" mencionado acima e um grupo metilo ligado àquele, que inclui, por exemplo, grupo ciclopropilmetilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclo-hexilmetilo, grupo ciclo-heptilmetilo, grupo ciclo-octilmetilo e afins. De entre estes, o mais preferido é o grupo ciclo-hexilmetilo. 0 "grupo 2,2-(alquilenodioxi)etilo" representado por R2 acima significa um grupo (grupo acetal) que consiste no grupo etilo cujo átomo de carbono terminal está substituído com um grupo alquilenodioxi cíclico, e inclui, por exemplo, grupo 2,2-(etilenodioxi)etilo (também conhecido como grupo 9 (1,3-dioxolano-2-il)metilo), grupo 2,2-(propilenodioxi) etilo (também conhecido como grupo (1,3-dioxano-2- il)metilo), grupo 2,2-(butilenodioxi)etilo (também conhecido como grupo (1,3-dioxepano-2-il)metilo), etc. De entre estes é preferido o grupo 2,2-(etilenodioxi)etilo. 0 "grupo arilo" no "grupo ariloxi" representado por R6 acima significa um grupo de hidrocarboneto cíclico que constitui um grupo aromático e inclui grupos arilo monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, como grupo fenilo, grupo indenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo antnilo e grupo fenantrenilo. 0 "grupo ariloxi" significa um grupo que consiste no grupo arilo acima mencionado e um átomo de oxigénio ligado àquele, e inclui, por exemplo, grupo fenoxi, grupo naftiloxi, etc. 0 "grupo aralquiloxi" representado por R6 acima significa um grupo que consiste num grupo com o mesmo significado do grupo arilo e um grupo Ci_6 alquilo ligado àquele, em que o grupo aralquilo resultante está suplementarmente ligado a um átomo de oxigénio e inclui, por exemplo, grupo benziloxi, grupo feniletoxi, grupo fenilpropoxi, grupo naftilmetoxi, etc. 0 "átomo de halogéneo", "grupo Ci_6 alquilo", "grupo C3-8 cicloalquilo", "grupo Ci_6 alcoxi", "grupo Ci_6 alcoxialcoxi", "grupo halogeno Ci_6 alquilo", "grupo hidroxi Ci_6 alquilo", "grupo ciano Ci_6 alquilo", "grupo halogeno

Ci_6 alcoxi", "grupo hidroxi Ci_6 alcoxi", "grupo ciano Ci_6 alcoxi", "grupo Ci_6 acilo", grupo amino opcionalmente substituído, grupo amida opcionalmente substituído e "grupo Ci_6 tioalcoxi" têm os mesmos significados do átomo de halogéneo, grupo Ci_6 alquilo, grupo C3-8 cicloalquilo, grupo Ci-6 alcoxi, grupo Ci-6 alcoxialcoxi, grupo halogeno Ci-6 alquilo, grupo hidroxi Ci-6 alquilo, grupo ciano Ci-6 alquilo, grupo halogeno Ci_6 alcoxi, grupo hidroxi Ci_6 10 alcoxi, grupo ciano Ci_6 alcoxi, grupo acilo de cadeia curta, grupo amino opcionalmente substituído, grupo amida opcionalmente substituído e grupo Ci_6 tioalcoxi definidos acima, respectivamente. O grupo Ci-6 alcoxicarbonilo significa um grupo que consiste no grupo Ci_6 alcoxi acima mencionado e um grupo carbonilo ligado àquele, e inclui especificamente, por exemplo, grupo metoxicarbonilo (-COOCH3), grupo etoxicarbonilo (-COOC2H5), etc.

Na definição de R6 acima, exemplos do anel alifático formado por dois R6 incluem anel ciclopentano, anel ciclo-hexano, anel ciclo-heptano, anel ciclo-octano, etc. Suplementarmente, exemplos do anel aromático formado por dois R6 incluem anel benzénico. Além disso, exemplos do anel heterocíclico formado por dois R6 incluem anel furano, anel tiofeno, anel pirrolo, anel imidazolo, anel oxazolo, anel tiazolo, anel triazolo, anel piridina, anel pirazina, anel pirimidina, anel tetra-hidrofurano, anel tetra-hidropirano, anel dioxano, anel dioxolano, anel piperidino, anel piperazino, anel morfolino, anel tiomorfolino, etc. Exemplos do anel alquilenodioxi formado por dois R6 incluem grupo metilenodioxi, grupo etilenodioxi, grupo propilenodioxi, etc. O "anel heterocíclico" representado pelo anel A em R2 acima significa um anel que contém 1 até 4 heteroátomos, como átomo de azoto, átomo de enxofre ou átomo de oxigénio, e inclui um "anel heterocíclico aromático com 5 até 14 membros" e um "anel heterocíclico não aromático com 5 até 10 membros". O "anel heterocíclico aromático com 5 até 14 membros" inclui anéis heterocíclicos aromáticos com 5 até 14 membros monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos que contêm 1 até 4 átomos seleccionados de entre átomo de azoto, átomo de enxofre e átomo de oxigénio, por exemplo, (1) anéis heterocíclicos aromáticos que contêm azoto, como 11 anéis pirrolo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazolo, imidazolo, indolo, isoindolo, indolizina, purina, indazolo, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazolo, carbazolina, perimidina, fenantrolina e fenazina; (2) anéis heterociclicos aromáticos que contêm enxofre, como anéis tiofeno e benzotiofeno; (3) anéis heterociclicos aromáticos que contêm oxigénio, como anéis furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; (4) anéis heterociclicos aromáticos que contêm 2 ou mais heteroátomos seleccionados de entre átomo de azoto, átomo de enxofre e átomo de oxigénio, como anéis tiazolo, isotiazolo, benzotiazolo, benzotiadiazolo, fenotiazina, iso-oxazolo, furazano, fenoxazina, pirazolo-oxazolo, imidazotiazolo, tienofurano, furopirrolo e piridoxazina. 0 "anel heterociclico não aromático com 5 até 10 membros" significa um anel de hidrocarboneto em que 1 até 4 átomos de carbono estão substituídos com qualquer um dos heteroátomos seleccionados de entre átomo de azoto, átomo de enxofre e átomo de oxigénio, pretendendo-se que incluam também um anel condensado insaturado. O "anel heterociclico não aromático com 5 até 10 membros" inclui, por exemplo, anéis pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, morfolina, tetra-hidropirano, aziridina, oxirano e oxatiolano, ftalimida, succinimida e afins. Anéis preferidos no anel A incluem anéis benzeno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperidina, piperazina e morfolina.

Na fórmula (I) acima, um exemplo preferido em R2 inclui um grupo representado pela fórmula: 12

(em que anel A, R6 e q têm os significados definidos acima) e um exemplo mais preferido inclui um grupo representado pela fórmula:

(em que R6 e q têm os significados definidos acima).

De acordo com modos preferidos da presente invenção, o composto representado pela fórmula (I) acima inclui, por exemplo, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-2-cloro-l-indanona)-1-il]metilpiperidina. 0 "sal farmacologicamente aceitável", como referido na presente invenção, não está particularmente limitado, desde que forme um sal de adição juntamente com o composto da presente invenção. Por exemplo, são preferidos sais de ácidos halogenídricos, como fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico; sais de ácidos inorgânicos, como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato e bicarbonato; sais de ácidos orgânicos carboxílicos, como acetato, oxalato, maleato, tartarato e fumarato; sais de ácidos orgânicos sulfónicos, como metanossulfonato, tri-fluorometanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato e canforsulfonato; sais de aminoácidos, como aspartato e glutamato; sais com aminas, como sais trimetilamina, sais trietilamina, sais procaína, sais piridina e sais fenetilbenzilamina; sais de metais alcalinos, como sais de sódio e sais de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, como sais de magnésio e sais de cálcio, e cloridrato e oxalato. 13

Na produção dos compostos representados pela fórmula (I) acima de acordo com a presente invenção, o composto de partida na reacção pode estar na forma de um sal ou hidrato, não estando particularmente limitado desde que não iniba a reacção. No caso dos compostos (I) da presente invenção serem obtidos como formas livres, podem ser convertidos nos sais que os compostos (I) da presente invenção podem formar de acordo com um método convencional. Vários isómeros obtidos do composto (I) da presente invenção podem ser purificados e isolados utilizando meios comuns de separação (por exemplo, recristalização, cromatografia, etc.). Em particular, no caso de serem necessárias formas opticamente activas dos compostos da presente invenção, podem ser obtidas, por exemplo, utilizando um método que empregue um reagente opticamente activo (síntese assimétrica), um método que empregue resolução óptica da forma racémica ou métodos afins.

Os compostos representados pela fórmula (I) acima de acordo com a presente invenção podem ser formulados em agentes tais como pastilhas, pós, grânulos finos, grânulos, pastilhas revestidas, cápsulas, xaropes, trociscos, formas para inalar, supositórios, unguentos, unguentos oftálmicos, soluções oftálmicas, gotas nasais, gotas óticas, cataplasmas, loções, etc., por um método comum. Na formulação podem empregar-se agentes habitualmente utilizados tais como agentes de enchimento, aglutinantes, lubrificantes, corantes, agentes aromatizantes e, se necessário, também estabilizadores, emulsionantes, absorventes, surfactantes, agentes de ajustamento do pH, conservantes, antioxidantes, etc. Os componentes geralmente utilizados como materiais de partida para preparações médicas são combinados e formulados por um método convencional. Por exemplo, para produzir preparações orais, 14 o composto da presente invenção ou respectivo sal farmacologicamente aceitável e agentes de enchimento, e, se necessário, um aglutinante, um desintegrador, um lubrificante, um corante, um agente aromatizante, etc., são adicionados e depois formulados em pós, grânulos finos, grânulos, pastilhas, pastilhas revestidas, cápsulas, etc., por um método convencional. Esses componentes incluem, por exemplo, óleos animais e vegetais, como óleo de soja, sebo de vaca e glicérido sintético; hidrocarbonetos, como parafina liquida, esqualano e parafina sólida; óleos de ésteres, como miristato de octildodecilo e miristato de isopropilo; álcoois de cadeia longa, como álcool cetoestearilico e álcool beenilico; resina de silicone; óleo de silicone; surfactantes, como ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, ésteres de ácidos gordos de glicerol, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, óleo de rícino polioxietileno endurecido, e copolímeros de bloco de polioxietileno - polioxipropileno; polímeros solúveis em água, como hidroxietilcelulose, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona e metilcelulose; álcoois de cadeia curta, como etanol e isopropanol; álcoois poli-hídricos, como glicerol, propilenoglicol, dipropilenoglicol e sorbitol; açúcares, como glucose e sucrose; pós inorgânicos, como anidrido silícico, silicato de aluminomagnésio e silicato de alumínio; água purificada, e afins. Os agentes de enchimento que podem ser utilizados incluem, por exemplo, lactose, amido de milho, açúcar branco, glucose, manitol, sorbitol, celulose cristalina, dióxido de silício, etc. 0 aglutinante que pode ser utilizado inclui, por exemplo, álcool polivinílico, éter polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, 15 tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, polímero de bloco de polipropilenoglicol/polioxietileno, meglumina, etc. 0 desintegrador que pode ser utilizado inclui, por exemplo, amido, agar, gelatina em pó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, carboximetilcelulose cálcica e afins. 0 lubrificante que pode ser utilizado inclui, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica, óleo vegetal endurecido e afins. 0 corante que pode ser utilizado inclui aqueles cuja adição a preparações farmacêuticas é permitida. 0 correctivo que pode ser utilizado inclui cacau em pó, cânfora de hortelã-pimenta, empasma, óleo de hortelã-pimenta, cânfora Bomeo, canela em pó e afins. Obviamente, as pastilhas e grânulos podem ter um revestimento de glicocálix ou afins, consoante o necessário. Quando são produzidas preparações líquidas, como xarope e uma preparação para injecção, um agente de ajustamento do pH, um agente de dissolução, um agente isotónico e afins e, opcionalmente, um auxiliar de dissolução, um estabilizador e afins, consoante o necessário, são adicionados ao composto da presente invenção ou seu sal farmacologicamente aceitável e a mistura é formulada numa preparação por um método convencional. 0 processo de produção de preparações externas não está limitado, podendo utilizar-se um método convencional para produzi-las. Isto é, o material de base utilizado nas preparações pode incluir várias matérias-primas que possam ser habitualmente usadas para fármacos, quasi-fármacos, cosméticos e afins. 0 material de base que pode ser utilizado inclui especificamente, por exemplo, óleos animais e vegetais, óleos minerais, óleos de ésteres, 16 ceras, álcoois de cadeia longa, ácidos gordos, óleo de silicone, surfactantes, fosfolípidos, álcoois, álcoois poli-hidricos, polímeros solúveis em água, minerais de argila, água purificada e matérias-primas afins. Suplementarmente, consoante o necessário, podem adicionar-se agentes de ajustamento do pH, antioxidantes, agentes quelantes, agentes fungicidas antissépticos, agentes corantes, agentes aromatizantes e afins. No entanto, os materiais de base para preparações externas da presente invenção não se limitam a estes materiais. Também podem ser combinados, consoante o necessário, componentes com actividade de diferenciação, agentes promotores da corrente sanguínea, germicidas, antiflogísticos, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humedecedores, solubilizadores de queratina e componentes afins. As quantidades adicionadas dos materiais de base são habitualmente aquelas quantidades que darão origem a concentrações predeterminadas dos componentes na produção de preparações externas.

Ao administrar um agente que contém o composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com a presente invenção, respectivo sal ou respectivos hidratos como ingrediente activo, a forma do agente não está particularmente limitada e pode ser administrado oralmente ou parentericamente por um método habitualmente utilizado. Por exemplo, o agente pode ser formulado e administrado na forma de pastilhas, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, trociscos, formas para inalar, supositórios, injecções, unguentos, unguentos oftálmicos, colírios, gotas nasais, gotas óticas, cataplasmas, loções, etc. A dosagem da preparação farmacêutica da presente invenção pode ser seleccionada consoante o apropriado, dependendo da gravidade dos sintomas, da idade, sexo, peso do corpo, via 17 de administração, tipo de sal, tipos específicos da doença e afins.

Os seguintes Exemplos de Referência, Exemplos (mais respectivos sais farmacologicamente aceitáveis, respectivos hidratos e medicamentos ou composições farmacêuticas que os contêm), exemplos de teste são apresentados para fins ilustrativos, e os compostos da presente invenção não devem ser considerados, de modo nenhum, como estando limitados aos seguintes exemplos específicos.

Exemplo de Referência 1 l-Benzil-4-[(5-etoxi-6-metoxi-l-indanona)—2—il]metil-piperidina Ô

Em 20 ml de THF dissolveram-se 0,20 g (0,55 mmol) de 1-benzil-4- [ (5-hidroxi-6-metoxi-l-indanona)-2-il]metil-piperidina, seguido da adição de 0,064 ml (1,1 mmol) de etanol, 0,29 g (1,1 mmol) de trifenilfosfina e 0,17 ml (1,1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura. Ao resíduo resultante adicionaram-se 30 ml de água, seguido de extracção com 30 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 30 ml de solução salina, foi seca (MgSOí) e depois foi evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (NH-sílica gel; n-hexano/acetato de etilo), dando origem a 0,19 g (86%) de uma forma livre do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. 18 1H-NMR (400Mz: CDC13) δ: 1,25-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,2Hz), 1, 65-1, 77 (2H, m) , 1, 87-1, 95 (1H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 2, 88-2, 96 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 8Hz, J = 17, 6Hz), 3,54 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,84 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,23-7,35 (5H, m). ESI-MS: m/z = 394 (M+H+)

Exemplo 1

Cloridrato de l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-2-cloro-l-indanona)—2—i1]metilpiperidina

Conduziu-se a reacção seguinte em atmosfera de azoto.

Em 10 ml de tetra-hidrofurano (THF) dissolveram-se 0,25 g (0,66 mmol) de l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanona)-2-il]metilpiperidina, obtido de acordo com o Exemplo 4 de JP-A 1-79151. Após arrefecimento para -78°C, adicionaram-se 0,99 ml (0,99 mmol) de uma solução 1,0 M de bis (trimetilsilil)amida de lítio/THF. Depois de aumentar a temperatura de -78°C para -10°C durante 30 minutos, arrefeceu-se novamente a solução para -78°C e adicionaram-se 0,13 g de uma solução de N-clorossuccinimida (0,97 mmol)/THF (2 ml) e 0,5 ml de hexametilfosforamida (HMPA) . Depois do aumento gradual da temperatura de -78°C para a temperatura ambiente e agitação durante 2 horas, adicionou-se uma solução aquosa saturada de amónio (50 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi lavada com 50 ml de solução salina, foi seca (MgS04) e depois foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em NH-silica gel (sistema 19 n-hexano/acetato de etilo) e depois por cromatografia preparativa em camada fina (sistema cloreto de metileno/metanol), dando origem a 0,17 g (62%) de uma forma livre do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. O óleo foi convertido num cloridrato por um método convencional e foi recristalizado a partir de etanol/éter t-butilmetílico, dando origem ao composto do título na forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 202 até 204°C. ^-NMR (400Mz: CDC13) ; δ (ppm) 1,66-2,28 (7H, m) , 2,60-2,74 (2 H, m), 3,37-3,53 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,13 (2H, dd, J = 13,2Hz, J = 25,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7, 42-7, 47 (3H, m) , 7,58-7, 65 (2H, m), 12,42 (1H, s largo). ESI-MS; m/z = 414 (M+H+) .

Exemplo 2

Cloridrato de l-benzil-4-[(5, 6-dietoxi-2-cloro-l-indanona)-2—i1]metilpiperidina

CHgCHjO CH3CHjO

«Cl

Esta reacção foi conduzida em atmosfera de azoto. Em 6 ml de THF dissolveram-se 0,10 g (0,26 mmol) de l-benzil-4-[ (5,6-dietoxi-l-indanona)-2-il]metilpiperidina. Após arrefecimento para -78°C, adicionaram-se 0,38 ml (0,38 mmol) de uma solução 1,0 M de bis (trimetilsilil) amida de lítio/THF. Depois de aumentar a temperatura de -78°C para -10°C durante 30 minutos, arrefeceu-se novamente a solução para -78°C e adicionaram-se 4 ml de solução de THF que continha 0,051 g (0,38 mmol) de N-clorossuccinimida. Depois do aumento gradual da temperatura de -78°C para a 20 temperatura ambiente e agitação durante 4 horas, adicionaram-se 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura com 30 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 30 ml de solução salina, foi seca (MgS04) e depois foi evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (cloreto de metileno/metanol), dando origem a 0,058 g (51%) de uma forma livre do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. ^-NMR (400Mz, CDCls) δ: 1,34-1, 48 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,64-1,81 (4H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,21 (1H, dd, J = 4Hz, J = 14,4Hz), 2,80-2,89 (2H, m) , 3,45 (2H, s), 3,48 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2Hz) , 4,18 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,79 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7, 22-7, 33 (5H, m). A forma livre foi convertida no cloridrato por um método convencional e foi recristalizada a partir de etanol/éter t-butilmetílico, dando origem ao composto em questão na forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 166 até 167°C. ESI-MS: m/z = 442 (M+H+)

Exemplo 3

Cloridrato de l-benzil-4-[(5-etoxi-6-metoxi-2-cloro-l-indanona)—2—i1]metilpiperidina

Esta reacção foi conduzida em atmosfera de azoto. Em 6 ml de THF dissolveram-se 0,14 g (0,35 mmol) de l-benzil-4-[(5-etoxi-6-metoxi-l-indanona)—2—il]metilpiperidina obtido 21 no Exemplo de Referência 1. Após arrefecimento para -78°C, adicionaram-se 0,52 ml (0,52 mmol) de uma solução 1,0 M de bis (trimetilsilil)amida de lítio/THF. Depois de aumentar a temperatura de -78°C para -10°C durante 30 minutos, arrefeceu-se novamente a solução para -78°C e adicionou-se uma solução de 0,070 g (0,52 mmol) de N-clorossuccinimida em 6 ml de THF. Depois do aumento gradual da temperatura de -78°C para a temperatura ambiente e agitação durante 4 horas, adicionaram-se 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (30 ml). A camada orgânica foi lavada com 30 ml de solução salina, foi seca (MgSCg) e depois foi evaporada. O residuo resultante foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (cloreto de metileno/metanol), dando origem a 0,077 g (52%) de uma forma livre do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. 1H-NMR (400Mz, CDC13) δ: 1,35-1,50 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 7,2Hz), 1, 64-1, 82 (4H, m), 1,92-2,04 (2H, m) , 2,21 (1H, dd, J = 4Hz, J = 14,4Hz), 2,82-2, 90 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,24-7,33 (5H, m). A forma livre foi convertida num cloridrato por um método convencional e foi recristalizada a partir de etanol/éter t-butilmetílico, dando origem ao composto do título em questão na forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 165 até 167°C. ESI-MS: m/z = 428 (M+H+) 22

Exemplo Farmacológico de Teste

Daqui em diante apresentar-se-ão exemplos farmacológicos de teste para demonstrar a utilidade dos compostos da presente invenção como medicamentos.

Efeito inibidor da acetilcolinesterase in vítro

Utilizando homogenato de cérebro de rato como fonte de acetilcolinesterase, avaliou-se a actividade de esterase de acordo com o método de Ellman et al. l). Isto é, adicionaram-se a homogenato de cérebro de rato acetiltiocolina como substrato, um composto de teste e DTNB (ácido 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzóico)) e, após incubação, a tiocolina produzida reagiu com DTNB, dando origem a um produto amarelo. Este foi medido na forma da alteração da absorvância a 412 nm, para se obter a actividade de acetilcolinesterase. Obteve-se a actividade inibidora da acetilcolinesterase de cada composto de teste na forma da concentração de inibição em 50% (IC50) . De notar que os compostos de teste foram utilizados depois de terem sido dissolvidos em soro fisiológico. υ Ellman, G. L., Courtney, K. D., Andrés, V., e Featherstone, R. M. (1961) Biochem. Pharmacol., 1_, 88-95.

Resultados

Exemplo IC50 (nM) 1 2, 0 2 2, 0 Cloridrato de Donepezilo 6,7

Nos exemplos de teste acima, os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) acima, respectivo sal ou respectivos hidratos exibiram um efeito 23 significativo inibidor da acetilcolinesterase. Os compostos (I) da presente invenção são úteis como agentes para tratar, prevenir ou melhorar vários tipos de demência senil, demência cerebrovascular e perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção, considerando a actividade, efeitos secundários, número de administrações, forma da administração, etc. Especialmente, são úteis como agente para tratar, prevenir ou melhorar demência senil do tipo Alzheimer.

Lisboa, 11 de Maio de 2007

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula:

respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que, na fórmula, R1 representa a fórmula:

em que: os (R3) s são iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C3-8 cicloalquilo, um grupo Ci-6 alcoxi, um grupo Ci_6 alcoxialcoxi, um grupo halogeno Ci_6 alquilo, um grupo hidroxi Ci-6 alquilo, um grupo ciano Ci-6 alquilo, um grupo amino Ci-6 alquilo, um grupo halogeno Ci-6 alcoxi, um grupo hidroxi C1-6 alcoxi, um grupo ciano C1-6 alcoxi, um grupo Ci_6 acilo, grupo nitro, um grupo amino opcionalmente substituído com Ci_6, um grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo ou piperazinilo, um grupo carbamoílo cujo átomo de azoto pode estar substituído com um grupo Ci_6 alquilo ou pode formar uma fracção amina cíclica seleccionada de entre um grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo ou piperazinilo; grupo mercapto ou um grupo C1-6 tioalcoxi; R5 representa um átomo de cloro; m é 0 ou um inteiro desde 1 até 6, e n é um inteiro desde 1 até 4, e

2 R1 2 3 representa C3-8 cicloalquilmetilo, 2,2-(alquileno-dioxi)etilo ou um grupo representado pela fórmula:

em que: o anel A representa um anel benzénico ou um anel heterocíclico; os (R6)s são iguais ou diferentes entre si e cada um representa hidrogénio, um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C3-8 cicloalquilo, um grupo Ci-6 alcoxi, um grupo Ci_6 alcoxialcoxi, um grupo ariloxi, um grupo aralquiloxi, um grupo halogeno Ci_6 alquilo, um grupo hidroxi Ci_6 alquilo, um grupo ciano Ci_6 alquilo, um grupo halogeno C1-6 alcoxi, um grupo hidroxi C1-6 alcoxi, um grupo ciano Ci-6 alcoxi, um grupo Ci_6 acilo, grupo nitro, um grupo amino opcionalmente substituído com Ci_6 alquilo, um grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo ou piperazinilo, um grupo amida cujo átomo de azoto pode estar substituído com um grupo C1-6 alquilo, grupo mercapto ou um grupo C1-6 tioalcoxi, e dois dos R6 podem formar, em conjunto, um anel alifático, um anel aromático, um anel heterocíclico ou um anel alquilenodioxi, e q é 0 ou um inteiro desde 1 até 5. 1 Composto de acordo com a Reivindicação 1, respectivo 2 sal farmacologicamente aceitável ou respectivos 3 hidratos, em que R1 é representado pela fórmula: 3

em que R3a e R3b são iguais ou diferentes entre si e cada um representa um grupo Ci_6 alcoxi, e R5 e m têm os significados definidos na Reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que R3a e R3b são grupos metoxi.

4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que m é 1.

5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que R2 é um grupo representado pela fórmula:

em que o anel A, R6 e q têm os significados definidos na Reivindicação 1.

6. Composto de acordo com a Reivindicação 5, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que o anel A é um anel benzénico.

7. Composto de acordo com a Reivindicação 1: .2 4

respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que, na fórmula (I), R2 representa:

em que o anel A é um anel piridina, e os (R6)s e q são definidos como na Reivindicação 1.

8. Composto de acordo com a Reivindicação 5, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, em que q é um inteiro 1 ou 2.

9. Composto de acordo com a Reivindicação 1, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, que é l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-2-cloro-l-indanona)-1-il]metilpiperidina.

10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 9, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos para o fabrico de um medicamento destinado a tratar, prevenir ou melhorar tipos de demência senil, demência cerebrovascular ou perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção.

11. Utilização de acordo com a Reivindicação 10, em que a demência senil é demência senil do tipo Alzheimer. 5

12. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 9, respectivo sal farmacologicamente aceitável ou respectivos hidratos, e um transportador farmacologicamente aceitável. Lisboa, 11 de Maio de 2007