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PT1276732E - Amidas de ácidos r-2(aminoaril)propiónicos para utilização na prevenção da activação de leucócitos - Google Patents

Amidas de ácidos r-2(aminoaril)propiónicos para utilização na prevenção da activação de leucócitos Download PDF

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PT1276732E
PT1276732E PT01919448T PT01919448T PT1276732E PT 1276732 E PT1276732 E PT 1276732E PT 01919448 T PT01919448 T PT 01919448T PT 01919448 T PT01919448 T PT 01919448T PT 1276732 E PT1276732 E PT 1276732E
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PT
Portugal
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residue
phenyl
methyl
formula
group
Prior art date
Application number
PT01919448T
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Gianfranco Caselli
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Vilma Sabbatini
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
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Description

1
DESCRIÇÃO "AMIDAS DE ÁCIDOS R-2(AMINOARIL)PROPIÓNICOS PARA UTILIZAÇÃO NA PREVENÇÃO DA ACTIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção relaciona-se com amidas de ácidos R-2-aminoaril-propiónicos e composições farmacêuticas contendo os mesmos, que são úteis na prevenção e na inibição do recrutamento e da activação de leucócitos e no tratamento de patologias estritamente dependentes da referida activação.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Muitos processos fisiológicos requerem que as células estejam em contacto próximo com outras populações de células e/ou com as matrizes extra-celulares. Estes processos de aderência são, no entanto, necessários para a activação, migração, proliferação e diferenciação das células. Várias familias de moléculas de adesão celulares (CAMs) que desempenham um papel essencial em processos normais e patofisiológicos medeiam as interacções célula-célula-matriz. 0 processo da adesão celular, essencial para a activação dos neutrófilos, é acompanhado pela libertação de citocinas, entre as quais se encontram a IL-8 e a MCP-1 que 2 permitem a ampliação do processo inflamatório (ver: Huang CD et al., Chang Keng J Hsueh, 22, 392, 1999; e B. Walzog et al.f FASEB J., 13, 1855, 1999).
As quemocinas, por sua vez, são distintas de outras citocinas, do ponto de vista funcional, pela especificidade celular da sua acção; cada uma delas regula a migração e a função de uma única espécie celular de uma maneira especifica. Deste modo, enquanto a MCP-1 influencia e dirige os movimentos dos monócitos, a IL-8 leva a cabo o proeminente papel de factor quimioatractivo de neutófilos.
Isto é confirmado pela presença de altas concentrações de IL-8 nos locais de inflamação e no fluido circundante, medido no curso de muitas patologias agudas mediadas por neutrófilos, na prevenção de lesão tecidual grave e na infiltração reduzida de neutrófilos observada depois da administração de anticorpos contra a IL-8 no curso de experiências em modelos animais que apresentam patologias dependentes de neutrófilos (ver: Yang XD et al., J. Leukoc. Biol 66, 401, 1999). Situações clinicas típicas em que a activação de neutrófilos desempenha um papel frequentemente patológico são lesões resultantes de reperfusão cerebral (Stanimirovic D e Satoh K, Brain Pathol., 10, 113, 2000) e de isquemia e reperfusão do miocárdio.
Estas observações confirmaram a hipótese de que a IL-8 constitui o principal mediador de lesão tecidual induzida por neutrófilos a um ponto tal a propor a interleucina-8 como o alvo óptimo para a intervenção terapêutica em patologias 3 neutrófilo-dependentes (N. Mukaida et al., Inflammation Res. 47 (Suppl. 3) S151, 1998). Por esta razão, como uma alternativa da utilização de anticorpos anti-IL-8, substâncias de baixo peso molecular poderiam ser de grande interesse e utilidade clinica, sendo as referidas substâncias capazes de inserir-se nos circuitos de transmissão de sinal inter- e intra-celular e de inibir a migração de neutrófilos estimulada por IL-8 e substâncias semelhantes (GRO-Gt, β, γ; ENA-78, NAP-2, GCP-2).
Isto é mais actual agora que está a se tornar mais claro o papel determinante que a activação de certas cinases e tirosina cinases desempenha na dinâmica do evento da quimiotaxia dependente de IL-8.
Durante muito tempo, suspeitou-se que a activação de certas tirosina cinases fosse o evento desencadeante do fenómeno de quimiotaxia depois de Yasui et al., (J. Immunol. 152, 5922, 1994) terem demonstrado que a completa inibição da quimiotaxia de PMN seguia a inibição da actividade destas enzimas.
Mais recentemente, a dramática redução da quimiotaxia de PMN, induzida por uma variedade de factores quimiocinicos, observada em ratos geneticamente modificados deficientes na enzima fosfoinositide 3-cinase (IP3K, Hirsch et al., Science, 287,1049,2000; Sasaki et al., Science, 287, 1040, 2000), permite que esta enzima seja caracterizada como a cinase líder - primus movens da sucessiva cascata de eventos - e 4 reforça a crença no papel especifico e determinante levado a cabo pelos processos enzimáticos da fosforilação.
No fenómeno da quimiotaxia induzida por interleucina-8 sobre PMN, para além da fosfoinositida 3-cinase, um papel igualmente importante parece ser desempenhado pela PyK2 (tirosina cinase rica em prolina) cuja activação é essencial para o desenvolvimento dos processos concomitantes de adesão celular. Por sua vez, o processo de activação de Pyk2, induzido por IL-8 em PMN, é um processo dependente de IP3K que parece acontecer e estar localizado nas áreas das membranas celulares dedicadas à adesão focal (Clark et al., Science, 268, 233, 1995; Avraham et al., Blood, 88, 417, 1996), em contacto directo com as proteínas do citoesqueleto envolvidas no fenómeno da adesão (por exemplo, a vinculina, a α-actina, etc.).
Do mesmo modo, à luz de descobertas recentes, crê-se que o potencial terapêutico de novas moléculas de baixo peso molecular convocadas para interferir com o fenómeno da quimiotaxia dependente de IL-8 é aumentado por alguma actividade inibidora em relação a factores que promovem a adesão e/ou a actividade antagonista em relação a algumas integrinas, tais como o antigénio 4 (VLA-4), LPAM-1 muito tardio, para bloquear a sua ligação aos seus ligandos, a fim de evitar de forma útil, ab initio, o começo daquela cascata de eventos que, a começar dos processos de adesão intracelular, se traduzem na activação de neutrófilos. 5
Recentemente, foram descritas N-acilsulfonamidas e amidas do ácido R-2-arilpropiónico (documentos WO 00/24710 e PCT/EP01/01285, respectivamente), que são caracterizadas pela selectividade da sua actividade inibidora de quimiotaxia estimulada por IL-8 de neutrófilos humanos. No decurso dos estudos dirigidos para definir os seus mecanismos moleculares de acção, observou-se que as mesmas apresentavam uma actividade inibidora, dependente da dose (70% - 80% de inibição), muito substancial, em relação à actividade da Pyk2-tirosina-cinase para concentrações variando de 10"7 a IO-8 M não dissemelhantes das concentrações que apresentam uma inibição efectiva de quimiotaxias dependentes de IL-8.
Além disso, a actividade das referidas amidas e N-acilsulfonamidas dos ácidos R-2-arilpropiónicos parece ser totalmente independente do seu envolvimento na inibição de processos inflamatórios dependentes de (COX-1 e/ou COX-2 ciclooxigenase). Há também evidência acumulada de que a inibição da síntese de prostaglandina (PG) por enantiómeros (S) dos ácidos 2-arilpropiónicos e certos ácidos 2-aril-acéticos pode, a longo prazo, reflectir, de forma negativa, sobre a dinâmica dos processos inflamatórios dependentes de neutrófilos, onde a inibição da síntese de PG e, portanto, de PGE2 remove um factor de controlo da síntese endógena de TNF-Ct. Em conformidade, em competição com a mesma IL-8, o TNF-Ol pode contribuir, com as citocinas IL-6 e IL-1 e com as moléculas de adesão (proteína E-selectina, ICAM-1 e C-reactiva) para piorar a entidade e a gravidade da lesão tecidual no curso de 6 enfarte agudo do miocárdio (R. Pudil et al., Clin Chim Acta, 280, 127, 1999).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Foi agora verificado que as amidas dos ácidos (R)-2-fenilpropiónicos que portam substituintes contendo um azoto no grupo fenilo, têm surpreendentes propriedades de inibição da quimiotaxia induzida por IL-8. Exemplos de tais substituintes são os grupos alquilamino ou dialquilamino e heterociclos contendo azoto. Os compostos da invenção apresentam solubilidade aumentada em água e caracteristicas farmacocinéticas optimizadas em relação a outras amidas, tais como aquelas descritas no documento PCT/EP01/01285. A estereoquimica, a electrónica, os efeitos polares e esféricos dos substituintes no azoto da amida contribuem para modular a propriedade de inibição da quimiotaxia induzida por IL-8 .
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os parágrafos a seguir proporcionam definições de unidades químicas notáveis que perfazem os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a serem aplicados, uniformemente, por toda a memória descritiva e reivindicações, excepto se uma outra definição expressamente apresentada proporcionar uma definição mais ampla. 7 "Alquilo-Ci-C3 " ou " alquilo-Ci-Cs" referem-se a grupos alquilo monovalentes tendo 1 a 3 ou 1 a 5 átomos de carbono. Estes termos são exemplificados por grupos, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo e outros. "Cicloalquilo C3-C7" refere-se a grupos cicloalquilo tendo 3 a 7 átomos de carbono. Estes termos são exemplificados por grupos, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e outros. Exemplos de grupos cicloalquilo-C3-C7-alquilo-Ci-C3 são ciclopropil metilo ou ciclopentil metilo. "Arilo" refere-se a um grupo carboxílico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenilo) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftilo).
Os arilos preferidos incluem fenilo, bifenilo, naftilo, fenantrenilo e outros. "Substituído ou não substituído": salvo de outra forma restrito pela definição do substituinte individual, os grupos acima apresentados, como os grupos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", etc. podem, opcionalmente, estar substituídos com desde 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em "alquilo-Ci-C3", "alquil-arilo-Ci-C3-", "alquil-heteroarilo-Ci-C3", grupos amino primários, secundários ou terciários ou unidades de amónio quaternário, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halogéneo, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, tri-halometilo e outros. Na estrutura desta invenção, a referida "substituição" também se destina a compreender situações em que os substituintes vizinhos sofrem fechamento do anel, em particular quando os substituintes funcionais vizinhos estão envolvidos, formando, deste modo, por exemplo, lactamas, lactonas, anidridos cíclicos ou cicloalcanos, mas também acetais, tioacetais, aminais formados pelo fechamento do anel, por exemplo, num esforço para obter um grupo protector. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais ou complexos dos compostos abaixo identificados de fórmula I que retêm a actividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, mas não são restritos a, sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e outros) e sais formados com ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tánico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno dissulfónico e ácido poligalacturónico. Tais compostos também podem ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos especialistas na técnica. Exemplos de sais também incluem bases orgânicas, tais como a trometamina, L-lisina, L-arginina e outras. 9 a presente invenção relaciona-se com amidas dos (R) -enantiómeros dos ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (1): CH, A * Fb ψ
A
H R e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: q é zero ou o número inteiro 1;
Ph representa um grupo fenileno ligado ao grupo -(0¾) q-A na sua posição 2, 3 ou 4 e opcionalmente substituído nas posições restantes por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo-Ci-C3, halogéneos, alcoxi-Ci-C3, hidroxi, SH, Lquiltio-Ci-C3, nitro, haloalquilo. A é: um grupo alquilamino N-C1-C5, um grupo dialquilamino N,N-Ci-C5, um grupo alcanoílo N-Ci- Οβ(cicloalcanoilo, arilalcanoilo)-N-C1-C5; um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado ou insaturado contendo um átomo de azoto; um resíduo de fórmula (2a): 10
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Rc (Ea) em que Rc é hidrogénio, alquilo-Ci-C3 ou o resíduo de um ácido alcanóico C1-C3; R é: H; -S02-CH3; um alquilo-Ci-C3, um resíduo de fórmula -CH2-CH2-X- (CH2-CH20) n-P onde P é H, metilo, etilo, isopropilo; -CH2C02R, em que Ri é H ou C1-C3; n é um número inteiro desde 0 a 5, X é O ou S; um resíduo de fórmula (3) - (CH2) m-Φ (3) em que, quando m é um número inteiro de 2 a 3, Φ representa um grupo fenileno não substituído ou substituído, conforme definido acima, 2-(l-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, l-metil-5-imidazolilo ou um grupo -NRa, Rb, em que cada de Ra e Rb, igual ou diferente, representa alquilo C1-C5 ou hidroxialquilo-(CH2)mi-OH, em que nii é um número inteiro de 2 a 3, ou Ra e Rb, juntos com 0 átomo de N ao qual estão ligados, constituem um anel heterocíclico 3 a 7 membros; quando m é 11 zero, Φ é seleccionado do grupo de 2- ou 4-piridilo, 2- ou 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 1-1,2,4-tiadiazolilo, 3-1,2,4-triazolilo, 3-1-benzil-l,2,4-triazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 3-isoxazolilo, di-hidro-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, imidazol-4-il-5-carboxiamida, imidazol-2-il-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, indol-3-ilo, 2- ou 3- ou 4-quinolilo; um resíduo de um α-aminoácido seleccionado do grupo constituído de alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, p-fluoro-fenilalanina, tirosina, bifenilalanina, 2'-metoxi-bifenilalanina, triptofano, 7-azatriptofano, histidina, S-metilcisteína, carboxi-metilcisteína, metionina, O-metil-serina, O-etil-serina, glicina, fenil- ou p-fluorofenil-glicina; um resíduo de um ácido seleccionado do grupo constituído de β-alanina, ácidos y-aminobutírico, δ-aminovalérico, cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, trans-4-amino-metilciclo-hexanocarboxílico e 3-amino-1,5-pentadióico; um resíduo de fórmula (3a)
\ .mH x
B ^COM 12 em que B representa H; um alquilo C1-C5 linear ou ramificado; (CH2)ni-NH2; (CH2) ni-NH-t-butoxicarbonilo; -(CH2)nl-NH- benziloxicarbonilo; - (CH2) ni~C02H em que ni é um número inteiro entre 1 e 3; benzilo; p-fluorobenzilo; p-fenil-benzilo; p-(2-metoxi-fenil)-benzilo; -CH2O-C2H5; -CH2-S-CH3; CH2-S-CH2-CO2H; indolil-3-metilo; 7-aza-indolil-3-metilo; com a condição que, quando q é zero, R é S02CH3 e Ph é 3-cloro-1,4-fenileno, A é outro que não seja 1-2,5-di-hidro-pirrolidino. 0 último composto, em que A é 1-2,5-di-hidro- pirrolidino, está descrito no documento WO 00/24710.
Os sais dos compostos de fórmula (I) com bases e ácidos farmaceuticamente aceitáveis são um outro objecto da presente invenção.
Preferencialmente, Ph está ligado ao grupo (-CH2)q-A na posição 3 ou, mais preferencialmente, na posição 4. Ph é, mais preferencialmente, 1,4-fenileno não substituído ou substituído em 3, por exemplo, por um cloro.
Preferencialmente, A é N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-etil-amino, N-acetil-N-metil-amino, N-pivaloil-N-etil-amino ou um anel contendo azoto seleccionado de 1-pirrolidina, 1-2,5-di-hidro-pirrolidina (ou 1-3- pirrolina), 1-pirrol, 1-piperidino, l-piperazino-4-não substituído ou 4-sustituído (metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 13 benzilo, benz-hidrilo ou fenilo)-4-morfolina, 4-3,5 dimetilmorfolina, 4-tiomorfolina.
Exemplos de anéis heterocíclicos de 3 a 7 membro formados pelo grupo -NRaRb compreendem 4-morfolino, 1 piperidino, 1-piperazino e 4-substituído-l-piperazina (4 metilo, 4-benzilo, 4-2-feniletilo).
Exemplos de compostos de acordo com a invenção são: R-N-2-[4-(pirrolidina-1'-il)metilfenil]propionil-metansulf onamida; R-N-2-[4-(4'-benzi1-piperazin-l'-il-aminometil)-fenil]-propionil-metansulfonamida; (R,S')-2-[3'-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N- (2-carboxietil)propionamida; (R)-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-metoxicarbonilmetil)-propionamida; (R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-[1(3,5-dimetil-benzioxicarbonil)-etil-2-(3-indolil)]-propionamida; (R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N- [1-(benziloxicarbonil)etil-2-(4'-fluorofenil)]-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionamida; (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l)fenil]-N-(Ν',Ν' -dimetilaminopropil)-propionamida; (R) -2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l)fenil]-N- (bis-carboximetil)-propionamida; R(-) -2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)fenil]-N-(2"-hidroxietoxi-etil)-propionamida; (R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)-propionamida; 14 R-2-[4-((N-etil-N-quinol-2'-il-metil-amino)-metil)fenil]-N-(2'-aliloxi-carbonil-metil)-propionamida; (R,R')-2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)]-N-[1'-meti1-2'-(2"-hidroxietoxi)etil]-propionamida; (R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)-propionamida; (R)-2-[4-((N-etil-N-quinol-2-il-metilamino)metil)fenil)]-N-(4'-piridil)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(pirrolidin-l-il)-fenil)]-N-(2'-piridil)-propionamida; R-2 - [3-cloro-4 - (3-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionanimida; R-2-[3-cloro-4-(lH-pirrol-l-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(morfolin-4-il)-fenil]-N-(l,3-tiazol-2-il)-propionamida; R-2-[4-(morfolin-4-il-aminometil)-fenil]-N-(pirazin-2-il)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(3'-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-pirimidinil)-propionamida; R-2-[4-(pirrolidina-l-il-metil)-fenil]]-N-(4'-piridil)-propionamida; R-2-[4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-piridiletil)-propionamida; R-2-(4-piperidin-l-il-fenil)-N-(1-imidazol-etil)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(pirrolidin-l-il)-fenil)]-N-(2'-piridil)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida; 15 R-2-[3-cloro-4-(lH-pirrol-l-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(morfolin-4-il)-fenil]-N-(l,3-tiazol-2-il)-propionamida; R-2-[4-(morfolin-4-il-aminometil)-fenil]-N-(pirazin-2-il)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(3'-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-pirimidinil)-propionamida; R-2-[4-(pirrolidin-l-il-metil)-fenil]]-N-(4'-piridil) -propionamida; R-2-[4 - (3-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-piridiletil)-propionamida; R-2-(4-piperidin-l-il-fenil)-N-(1-imidazol-etil)-propionamida; (R)-2-[4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il-metil)fenil]-propionil metansulfonamida; (R)-2-[4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il-metil)fenil]-N-(2-carboxietil)-propionamida; (R)-2-[4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il-metil)fenil]-propionamida.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (1) em que o grupo fenileno Ph é um 1-4 fenileno não substituído ou C3 monosubstituído ou fenileno C-3, C-5 dissubstituído. São também preferidos os compostos de fórmula (1) em que R é um resíduo de aminoácido, tal como a glicina, ácidos aminomalónico, benzil- e p-fluorobenzilamino malónico ou o resíduo de um ácido monocarboxílico ou bicarboxílico. 16
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (1) em que R é um resíduo de L-alanina, L-fenilalanina, L-p-fluoro-fenilalanina, L-metionina ou L-p-(2'metoxi-fenil)-fenilalanina.
As amidas preferidas de fórmula (1) são aquelas em que R é Η, um grupo -SO2CH3, um resíduo de polioxietileno de fórmula - (CH2-CH2-0) 2-P em que P representa H, metilo, etilo, isopropilo ou CH2-C02Ri em que Ri é H ou alquilo C1-C3.
As amidas preferidas de fórmula (1) são também aquelas em que R é um substituinte de fórmula (3) - (CH2)m-Φ (3) em que, quando m é um número inteiro de 2 a 3, Φ é um resíduo básico seleccionado dos grupos N,N-dietil-amino, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-(4-benzil)piperazinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperazinilo, 1- (4- (4'-4"-difluoro-difenil)metil)- piperazinilo, enquanto, quando m é zero, Φ é, de preferência um resíduo heteroarílico, tal como 2- ou 4-piridilo, 2 ou 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolinidilo, 2-imidazolilo, mais preferencialmente 4-piridilo.
Os compostos da invenção, conforme definido na Fórmula (1) , são obtidos utilizando métodos bem conhecidos, consistindo numa reacção de uma forma activada de um ácido de fórmula (4): 17 ! Â
Η) em que A e (CH2)q são conforme definido anteriormente e AT é um residuo que activa o grupo carboxilo, com uma amina de fórmula (5) : (5) r-nh2 em condições não racemizantes, na presença de um excesso molar de uma base, se desejado.
Exemplos de formas activadas das fórmulas de ácido (4 AT = H) são os cloretos correspondentes (AT = Cl), imidazolidas (AT = 1-imidazol), ésteres com fenóis, tais como p-nitrofenol (AT = pN02-C6H40-) ou formas activadas obtidas por meio de reacção na presença de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) ou uma carbodiimida (tal como ciclo-hexilcarbodiimida).
Nas aminas primárias de fórmula (5) , R tem o significado conforme definido acima:
As reacções para a preparação de amidas de fórmula (1) são levadas a cabo, de um modo geral, à temperatura ambiente, utilizando solventes próticos ou apróticos convencionais, ou 18 misturas destes, de preferência, tornados anidros em peneiras moleculares.
Os referidos solventes compreendem ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, formato de etilo, nitrilos, tais como acetonitrilo, éteres rectos ou cíclicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, éter etílico, sulfolano, amidas, tais como dimetilformamida, formamida; solventes halogenados, tais como diclorometano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, clorobenzeno e hidrocarbonetos heteroaromáticos, tais como piridina e picolina.
As reacções podem ser levadas a cabo na presença de uma base. As bases orgânicas preferidas são carbonatos alcalinos ou carbonatos alcalino terrosos e bicarbonatos, tais como carbonato de potássio finamente moído, carbonato de potássio e carbonatos de Mg e Ca.
Se desejado, os compostos de fórmula (1) podem ser transformados em outros compostos de fórmula (1) por meio de clivagem de qualquer grupo protector e/ou por meio de hidrólise selectiva de grupos éster. Um grupo éster particularmente preferido é o alilo, que pode ser clivado em condições altamente selectivas, por exemplo, com base na transferência do grupo alilo para uma molécula de morfolina que, na presença de Pd(0) como catalisador, actua como agente de transferência de H e como aceitador de nucleófilo, de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem., 54, 751, 1989. 19
Finalmente, se desejado, um composto de fórmula (1) pode ser convertido num sal utilizando ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis compreendem os ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico ou ácidos orgânicos mono ou polibásicos, tais como os ácidos acético, benzóico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, mandélico, oxálico e malónico.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles com os catiões de metais alcalinos e alcalino terrosos, de preferência sódio e magnésio e aqueles com bases orgânicas, tais como trometamina, D-glucosamina, lisina, arginina, tetraetilamónio. Os enantiómeros R dos ácidos 2-(aminoaril)propiónicos de fórmula (4a)
(4a) são compostos bem conhecidos que, ao contrário dos enantiómeros S correspondentes, são caracterizados por não serem inibidores efectivos de enzimas ciclooxigenase. 20
Entre os ácidos R-2-aril-propiónicos de fórmula (4a) , em que q é zero, os seguintes são particularmente preferidos: R-2-[4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l)-fenil]-propiónico, R-2-[4-(lH-pirrol-1)-fenil]-propiónico, R-2- [4-(lH-pirrolidin-l-il-)-fenil]-propiónico, R-2-(4-piperidinofenil)-propiónico, R-2-(4-morfolinofenil)-propiónico, R-2-(4-tiamorfolinofenil)-propiónico, R-2-(4-(4'-benzi1-piperazin-l'-il)-fenil)-propiónico e os seus derivados 3-cloro, R-2 - (4- (4'-benz-hidri1-piperazin-l'-il)-fenil)-propiónico e o seu derivado 3-cloro. Todos estes ácidos são compostos bem conhecidos e são obtidos por meio da utilização de métodos bem conhecidos. As directrizes gerais para a síntese e a resolução óptica dos referidos ácidos de fórmula (4a; q=0) são encontradas nas Patentes dos Estados Unidos US 3.641.040; US 3.993.763; US 3.997.669 e US 4.337.264. Encontram-se descritas nestas patentes, mais particularmente, as síntese dos ésteres metílico e etílico do ácido 2-(4-aminofenil)-propiónico e o ácido 2-(3-cloro-4-aminofenil)-propiónico derivado que, por meio de reacção com um (X, ω-alcano ou alceno substituídos de forma variada, é transformado no 1-aza-cicloalcano ou cicloalceno desejado. A título de exemplo, no seguinte esquema de reacção está descrito o método de preparação utilizado na sínteses de ésteres dos ácidos 2-(4-piperazin-l-il-fenil)-propiónico de fórmula (4b): 21 Ms α * J J ,V\ ácido 2-(4-amino-fenil) ;.ij) propiónico Z = H, Cl JãOHi base
Me X
fôT a começar de um éster do ácido 2-(4-amino-fenil)-propiónico por meio de reacção de bis-(2-cloroetil)amina de fórmula (6) em que Rd é Boc, alquilo C1-C3, fenilo, benzilo, benz-hidrilo, 4,4'-difluoro-benz-hidrilo.
Entre os ácidos 2-aril-propiónicos R de fórmula (4), em que q é 0 número inteiro 1, os seguintes são particularmente preferidos: ácidos R-2- [4- (2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-metil)fenil]-propiónico, R-2-[4-(lH-pirrol-l-metil)fenil]-propiónico, R-2-[4- (lH-pirrolidin-l-il-metil)-fenil]-propiónico, R2-[4-(lH-pirrolidin-3-ona-l-il-metil)-fenil]-propiónico, R-2-[4-(piperidin-l-il-metil)-fenil]-propiónico, R-2-(4-piperidin-4-ona-l-il-metil-fenil)-propiónico, R-2-(4-morpholin-4-il-metil-fenil)-propiónico, 4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil-propiónico, R-2-[4-(4'-benzil-piperazin-1'-il-metil)-fenil)]-propionico, 22 2-[4-(4'-benz-hidrilpiperazin-1'-il-metil)fenil]-propiónico. A sua preparação é baseada na conversão de éster terc-butílico de um ácido 2-tolil-propiónico no Br-metilo derivado correspondente, que é, então, transformado em éster terc-butílico de uma ácido de fórmula (4a, q=l) por meio de reacção com a amina desejada de fórmula A-H (onde a é como já definido).
Os ésteres alilico e benzilico dos ácidos a- ou CO-amino são produtos disponíveis comercialmente bem conhecidos, ou, então, podem ser preparados utilizando métodos bem conhecidos; para a preparação de ésteres alílicos, ver, por exemplo, H. Waldmann e H. Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1712,1983 e J. Org. Chem, 1989 já citados; para a preparação de ésteres benzílicos, ver, por exemplo, Mac Leod AM et al., J. Med. Chem., 37, 1269, 1994.
Para a avaliação da actividade farmacêutica foram utilizados certos compostos da invenção de fórmula (1) nas experiências in vitro em leucócitos polimorfonucleados (aqui adiante referidos como PMN, isolados de sangue humano heparinizado tomado de indivíduos adultos saudáveis, consensuais, por meio da sedimentação em dextrano seguindo o procedimento descrito por W. J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987. Cada um dos compostos sob análise foi pré-incubado durante 10 minutos a uma temperatura de 37°C. Nas experiências de quimiotaxia, naquelas dirigidas para medir a actividade da tirosina-cinase e naquelas dirigidas para medir 23 os níveis de Ca2+ citosólico, foi utilizada a interleucina-8 (rhIL-8, Pepro Tech): a proteína liofilizada foi dissolvida em HBSS (solução de sais balanceada de Hanck) a uma concentração de 100 mcg/mL e, depois, diluída para concentrações de 10 ng/mL nas experiências de quimiotaxia e para 25-50 ng/mL na avaliação das modificações intracelulares de Ca2+ (isto é [Ca2+]i) e para 400 ng/mL na avaliação da actividade da tirosina-cinase.
Durante o teste de quimiotaxia (de acordo com W. Falket et al., J. Immunol. Metods, 33, 239, 1980) foram utilizados filtros livres de PVP de poro de 5 mcm e micro-câmaras adequadas para levar a cabo replicações. Os compostos foram avaliados na gama de concentração de 10~6 a 10-1 M, utilizando R(-)-2-(4-isobutilfenil)-propionil metansulfonamida cujo ED50 é igual a 1CT9 M como padrão de referência.
Além disso, os compostos da invenção foram capazes de inibir a actividade da tirosina-cinase induzida por IL-8, notoriamente crítica para a quimiotaxia de PMN (Yasui et al., 1994, já citado). A referida avaliação foi realizada utilizando o método descrito por L'Heureux et al., Blood, 85, 522, 1995. Finalmente, alguns dos compostos da invenção foram 2+ capazes de inibir o aumento da concentração de ião Ca intracelular induzida por IL-8, sendo a referida avaliação realizada de acordo com o modelo experimental descrito por C. Bizzarri et al., Blood, 86, 2388, 1995.
Conforme declarado anteriormente, os compostos de acordo com a invenção não apresentam capacidade de inibir 24 enzimas CO quando avaliados ex vivo no sangue in toto de acordo com o procedimento descrito por Patrignani et al., em J. Pharmacol. Exper. Ther., 211, 1705, 1994. Além disso, em quase todos os casos, os compostos da invenção de fórmula (1) não interferem com a produção de PGE2 induzido nos macrófagos de murino por estimulação com lipopolissacáridos (LPS. 1 pg/mL) nas gamas de concentração desde 10”5 a 10”7 M. Qualquer inibição da produção de PGE2 que possa ser registada está, principalmente, no limite do significado estatístico e, na maioria das vezes, inferior a 15-20% do valor de base.
Esta insignificante inibição da síntese de PGE2 permite que os compostos da invenção de fórmula (1) sejam claramente diferenciados dos enantiómeros (S) dos ácidos 2-arilpropiónicos e das suas amidas as quais, ao contrário, devido à sua pronunciada inibição da síntese de PGE2 constituem um estímulo para os mesmos macrófogos de murino para ampliar a síntese de TNF-a. É bem sabido que uma ampliação da síntese de TNF-a permite a ampliação da activação de neutrófilos e favorece a sua quimiotaxia, para além de ser um estímulo da síntese de IL-8. Os compostos da invenção de fórmula (1) não apresentam qualquer interferência com a síntese de PG, enquanto um efeito inibidor é registado para alguns deles em relação à síntese de TNF-α que é, de um modo geral, estimulada em macrófagos por LPS, um efeito inibidor que é também registado em relação à síntese das mesmas citocinas depois de estimulação com H202. 25
Em relação à comprovação experimental discutida acima e ao envolvimento da IL-8 e seus derivados como os mediadores e promotores mais importantes da infiltração de neutrófilos em patologia, tais como a psoriase (R. J: Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), a artrite reumatóide (M. Selzet al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), a colite ulcerativa (Y. R. Mahla et al., Clin. Sei, 82, 273, 1992) a insuficiência respiratória aguda e a fibrose idiopática (E. J. Miller já citado, e P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), a glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) e na prevenção da lesão de isquemia e reperfusão, crê-se que os compostos da invenção são particularmente úteis em alcançar estes objectivos terapêuticos.
Com esta finalidade, os compostos da invenção são convenientemente formulados na forma de composições farmacêuticas utilizando técnicas e excipientes convencionais, tais como, por exemplo, aqueles descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Publishing, Nova Iorque, 18° Ed., 1990.
As composições da invenção podem ser administradas por via intravenosa, como um bolus, ou por via oral na forma de cápsulas, comprimidos, xarope e formulações de libertação controlada, bem como em preparações para utilização dermatológica (cremes, loções, spray e pomadas). A dosagem diária média irá depender de vários factores, tais como a gravidade da doença e o estado do doente (idade, sexo e peso). A dose irá variar, de um modo geral, desde 1 ou 26 alguns mg a 1500 mg dos compostos de fórmula (1) por dia, opcionalmente, em administrações múltiplas divididas. Doses mais altas podem ser administradas durante períodos de tempo mais prolongados e também graças à baixa toxicidade dos compostos da invenção.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção.
Na descrição da configuração absoluta dos substituintes quirais únicos opcionalmente presentes nos compostos da invenção, serão utilizados ápices (por exemplo, R', S', S", etc.) como uma regra para indicar as configurações absolutas presentes no substituinte R ligado ao átomo de azoto dos referidos compostos.
Exemplos de abreviações são: THF para tetra-hidrofurano, DMF para dimetilformamida, AcOEt para acetato de etilo, HOBT para 1-hidroxibenzotriazole, DCC para diclo-hexilcarbodiimida.
Exemplo 1 R-N-2-[4-(pirrolidin-1'-il)metilfenil]propionil-metanossulfonamida N,N-dimetilaminopiridina (2,4 g ~ 0,02 mol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (3,73 g-0,02 mol) e metansulfonamida (1,85 g, 0,02 mol) são adicionados, nesta ordem, a uma solução de ácido 2-[(4-(pirrolidin-l-il) 27 metilfenil]propiónico (4 g, aproximadamente 0,019 mol) em CH2CI2 anidro (30 mL) . A mistura é deixada em agitação de um dia para o outro. 0 solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo é retomado com acetato de etilo (3 x 15 mL). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água até a neutralidade, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O resíduo é purificado em coluna de gel de sílica para dar 3,15 g de R-N-2-[4-(pirrolidin-1'-il) metilfenil]propionil-metanossulfonamida.
Exemplo 2 R-N-2-[4-(4'-benzil-piperazin-1'-il-aminometil)-fenil]-propionilmetanossulfonamida
Metanossulfonamida (2,3 g, 0,0243 mol) é adicionada a uma suspensão de t-BuOK (2,73 g, 0,0244 mol) em THF (30 mL) anidro. A mistura é agitada durante 30 mins à temperatura ambiente e depois arrefecida para -25°C, em seguida é adicionada uma solução pré-arrefecida de ácido R-[4-(4'-benzil-piperazin-1'-il)aminometil-fenil)]-propiónico (5,45 g-0,019 mol) em THF (10 mL) . A agitação é continuada nesta temperatura durante 2 horas e, depois, durante 1 hora a 0°C. A mistura de reacção é neutralizada pela adição de 0,04 equiv. molares de uma solução de AcOH glacial em THF. Depois de separação por meio de filtração dos sais orgânicos que se separaram, 0 solvente é evaporado sob vácuo e 0 resíduo oleoso é partilhado entre diclorometano (30 mL) e uma solução de 2,5% NaHCCt. 28
Os extractos orgânicos são combinados, lavados com água, secos sobre sulfato de sódio. Depois da evaporação do solvente e purificação em coluna de gel de sílica, são obtidos 4,05 g de R-2-[4-(4'-benzil-piperazin-1'-il-aminometil)-fenil]-propionilmetanossulfonamida.
Exemplo 3 (R,S')—2—[3’-cloro-4-(tiormorfolin-4-il)fenil]-N-(2-carboxietil)-propionamida A uma solução de ácido R-2-[3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il) fenil] -propiónico (6,4 g; ~ 22,1 nmol) em DMF (20 mL) arrefecida até T = 0° C, são adicionados 3 g de HOBT (22,2 mmol) com agitação. Depois de 15 mins, é adicionada uma mistura de cloridrato de éster metílico de L-alanina (3,2 g ~ 22,2 mmol) e trietilamina (3 mL) em DMF (5 mL); finalmente, é adicionado DCC em porções subsequentes por um total de 5 g (24,24 mmol). A mistura é mantida em agitação durante duas horas a T = 0°C e, em seguida, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois da eliminação por filtração do precipitado de diciclo-hexilureia, o filtrado é evaporado até um pequeno volume e partilhado entre acetato de etilo e uma solução saturada de NaHCCb. As fases orgânicas são combinadas e exaustivamente re-extraídas com H2SO4 2 N, os extractos são combinados, gelo é adicionado e NaOH 2 N é adicionado até a neutralidade, depois re-extraído com AcOEt (50 mL) . A fase orgânica é lavada com uma solução a 10% de sulfato de sódio (20 mL) . Depois de secagem em Na2S04 e evaporação do solvente 29 a pressão reduzida, obtém-se um resíduo que, suspenso em hexano (60 mL) e mantido com agitação de um dia para o outro, leva à separação de um precipitado cristalino branco feito de (R,S')-2-[3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)-propionamida (4,9 g, ~ 16,84 mmol).
Uma solução de 2 g (6,87 mmol) do composto em dioxano (9 mL) é adicionada a um volume igual de NaOH 1 N (9 mL) e é mantida com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de diluição com água e gelo (130 mL) a mesma é acidificada com H2S04 2 N a um pH 6-6,5. A fase aquosa é extraída exaustivamente com CH2CI2 (4 x 20 mL); os extractos orgânicos são combinados, lavados com uma solução saturada de NaCl (20 mL) e seca sobre Na2S04. Depois da evaporação do solvente a pressão reduzida, o resíduo, cristalizado de éter etílico (30 mL) , produz (R, S')-2-[3'-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-carboxietil)-propionamida (1,6 g, 6,52 mmol).
Quando se substitui o éster metílico de L-alanina por éster metílico de glicina e o éster 3,5-dimetilbenzílico de L-triptofano por éster benzílico de L-4-fluoro-fenilalanina no procedimento descrito acima, obtém-se os seguintes compostos: (R)-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-metoxicarbonilmetil)propionamida; (R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N- [1-(3,5-dimetil-benziloxicarbonil)-etil-2-(3-indolil)]-propionamida; 30 (R, S ')-2- [ (3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-[1-(benziloxicarbonil)etil-(4'-fluorofenil]-propionamida.
Exemplo 4 R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]propionamida
Uma solução de R(-)-pirprofeno (2 g; 9,69 mmol) em cloreto de tionilo (4 mL) é aquecida durante 3 horas à temperatura de refluxo; depois do arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente é evaporado a pressão reduzida, o resíduo é retomado com dioxano duas vezes em sucessão e os solventes são evaporados sob alto vácuo para eliminar os vestígios residuais de cloreto de tionilo. Uma solução em acetonitrilo anidro (4 mL) do resíduo oleoso amarelo de cloridrato de R(-)pirprofenoilcloreto é adicionada, gota a gota, a uma solução de NH40H (10 mL) a 28% arrefecida até 0-5°C, a uma velocidade tal que a temperatura da mistura não excede a + 5°C. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente para dar, depois da evaporação dos solventes, um resíduo que é dissolvido em AcOEt (6 mL) . Depois do arrefecimento um precipitado é separado de R— 2 —[3— clor4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]propionamida.
Exemplo 5 (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l)fenil]N-(N', N'-dimetilaminopropil)propionamida 31 A uma solução de ácido (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-1-)]fenilpropiónico (5 g; 20 mmol) em CHCI3 anidro (20 mL) , arrefecida a T = 0°C, é adicionado HOBT (2,7 g; 20 mmol) com agitação. Depois de 15 minutos, uma solução de 3-(dimetilamino)propilamina (2,03 g; 20 mmol) em CHCI3 anidro (5 mL) é adicionada, gota a gota; finalmente DCC é adicionado em porções sucessivas (4,13 g; 20 mmol). Quando as adições são terminadas, a mistura é deixada em agitação durante duas horas a T = 0°C e, em seguida, à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois da filtração da diciclo-hexilureia precipitada, o filtrado é diluido com diclorometano (50 mL) . A fase orgânica é lavada com água (3 x 15 mL) e com uma solução saturada de NaCl (2 x 20 mL). Depois de secagem sobre Na2SC>4, a evaporação dos solventes dá um residuo que é retomado em acetona anidra (5 mL) . HC1 em gás é borbulhado pela solução, o produto desejado precipita-se como sal de cloridrato na forma de um sólido branco que é isolado por filtração e seco sob vácuo a T = 40aC para dar 5,37 g (16 mmol) de cloridrato de (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-l H-pirrol-1)fenil]N-(N',Ν'dimetil-aminopropil)propionamida.
Exemplo 6 (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l)fenil]-N-(bis-carboximetil)propionamida A uma solução de ácido (R)-2-[3-cloro-4-(2, 5-di-hidro-lH-pirrol-1-)]fenilpropiónico (5 g; 20 mmol) em CHC13 anidro 32 (20 mL) , arrefecida até cerca de T=0°C, é adicionada uma solução de HOBT (2,7 g; 20 mmol) , com agitação. Depois de 15 minutos uma solução de cloridrato de aminomalonato de dietilo (4,23 g; 20 mmol) e trietilamina (2,78 mL, 20 mmol) em CHC13 anidro (5 mL) é adicionada gota a gota; finalmente, é adicionado DCC em porções sucessivas (4,13 g; 20 mmol). Quando as adições são terminadas, a mistura é deixada com agitação durante duas horas à T=0°C, e depois, à temperatura ambiente de um dia par o outro. Depois da filtração do precipitado de diciclo-hexilureia, o filtrado é diluído com diclorometano (50 mL), a fase orgânica é lavada com água (3 x 15 mL) e com uma solução saturada de NaCl (2 x 20 mL). Depois de secagem sobre Na2S04 e evaporação dos solventes, é obtido um resíduo que é purificado por meio de cromatografia "flash" (eluente CH2CI2/CH3OH 95:5) para dar o éster dietílico intermediário (4,9 g; 12 mmol). A uma solução do éster dietílico (4,5 g; 11 mmol) em CH2CI2 anidro (30 mL) arrefecido até T = -10°C é adicionada uma solução de BBr3 1M em CH2CI2 (12,36 ml), com agitação e por meio de uma seringa. A mistura é deixada à T = -10°C durante 1 hora e depois, à temperatura ambiente durante 6 horas, até completa a reacção. A mistura é, então, diluída com água (30 mL) , as duas fases são agitadas e separadas; a fase aquosa é extraída (2 x 15 mL) com CH2C12. Os extractos orgânicos são combinados e extraídos com uma solução saturada de NaHC03 (3 x 15 mL) ; a fase aquosa básica é, então, acidificada para o pH = 6-6,5 com uma solução saturada de fosfato de sódio monobásico e contra-extraída com CH2C12 (3 x 15 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com uma 33 solução saturada de NaCl, secos sobre Na2S04 e evaporados para dar (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l)fenil]N-(biscarboximetil) propionamida como um sólido vítreo (1,75 g; 4,95 mmol).
Exemplo 7 R(-) -2- [3-cloro-4-(piperidin-l-il)fenil]-N-(2"-hidroxiethoxi-etil)propionamida
Uma solução de R 2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)fenil]-propionilcloreto (9,5 mmol) em acetonitrilo anidro (10 mL) preparada de acordo com o procedimento do Ex. 4, é adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente a uma solução de 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,97 mL; 9,7 mmol) e trietilamina (3 mL) em CH2CI2 anidro (15 mL) . A mistura de reacção é agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente, depois evaporada até a secura. 0 resíduo é retomado por uma solução a 5% de bicarbonato de potássio, lavada com água e, depois, a fase orgânica é extraída com ácido sulfúrico 2 N. As fases aquosas ácidas são combinadas, é acrescentado gelo e as fases aquosas são alcalinizadas até um pH 8 e re-extraídas, repetidamente com AcOEt. Estes extractos são combinados e lavados com uma solução de sulfato de sódio a 10%. Depois de secagem sobre Na2S04 e evaporação do solvente a pressão reduzida, é obtido um resíduo que é purificado por cromatograf ia "flash" (eluente CH2CI2/CH3OH 98:2) para dar, como um óleo transparente, 1,87 g de R(-)-2- [3-cloro-4- (piperidin-l-il) fenil]-N-(2"-hidroxietoxi-etil)propionamida. 34
Exemplo 8
Utilizando uma amina seleccionada do grupo de p-metoxianilina, (R) -1-meti1-2- (2'-hidroxietoxi)etilamina, éster metilico de L-metionina, éster metilico de L-2'-metoxi-bifenilalanina e 3-oxa-5-amino-pentanoato de etilo no procedimento do exemplo anterior, são obtidos R-2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)]-N-(4-metoxi-fenil) -propionamida; (R,R')-2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)]-N-[1'-meti1-2'-(2"-hidroxietoxi)etil]-propionamida; (R,S')-2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)]-N-[1-metoxicarbonil-3-metiltiopropil]-propionamida; (R,S')-2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)]-N-[1-metoxicarbonil-2-(2'-metoxibifenil)-etil)]-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(piperidin-l-il)]-N-[2-(etoxicarbonil-metoxi)-etil]-propionamida.
Exemplo 9 (R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)-propionamida A uma solução de ácido (R)-2-(4-morfolinofenil) propiónico (5 g; 21 3 mmol) em acetato de etilo anidro (20 mL) é adicionado N,N'-carbonildiimidazole (3,8 g; 23,43 mmol) 35 com agitação, à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante três horas à temperatura ambiente e, sem isolar o imidazole intermediário, é adicionada uma solução de 4-aminopirimidina (2,23 g; 23,43 mmol) em acetato de etilo anidro (10 mL) . A agitação à temperatura ambiente é continuada durante 8 horas, depois a fase orgânica é lavada com uma solução a 5% de NaHCq (3 x 25 mL). A fase orgânica é extraída com H2SO4 2N (5 x 10 mL) ; a fase aquosa ácida é, então, alcalinizada até o pH = 8,5-9 com NaOH e é extraída com acetato de etilo (3 x 15 mL) . Os extractos são combinados, lavados com uma solução saturada de NaCl (2 x 25 ml) e secos sobre Na2SC>4. Depois da evaporação do solvente a pressão reduzida é obtido um resíduo em bruto que é purificado por meio de cromatografia "flash" para dar (R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)propionamida como um sólido branco puro (5,3 g; 17 mmol).
Exemplo 10 R-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2'-il-metil-amino)-metil) fenil]-N-(2'-aliloxi-carbonil-metil)-propionamida A uma solução de ácido R-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2-il-metil-amino)-metil)fenil]propiónico (0,47 g, cerca de 1,2 mmol) em acetato de etilo anidro são adicionados 1,1 equivalentes molares de N, Ν'-carbonil-diimidazole à temperatura ambiente e com agitação. Depois de 3 horas à temperatura ambiente, sem isolar a propionilimidazolida intermediária, é adicionada uma solução de 1,1 equivalentes 36 molares de éster alílico de glicina em AcOEt anidro. A agitação é continuada durante 6 horas à temperatura ambiente, depois a mistura de reacção é lavada, repetidamente, com uma solução a 5% de bicarbonato de sódio e água até a neutralidade. A fase orgânica é extraida repetidamente com uma solução aquosa de H2SO4 2N (5x8 ml) e com água. Os extractos aquosos ácidos são combinados, alcalinizados e re-extraídos com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e lavadas até a neutralidade com uma solução a 10% de sulfato de sódio e secas sobre Na2S04 anidro. Depois da evaporação do solvente é obtida R-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2'-il-metil-amino)metil)fenil)]-N-(2'-aliloxi-carbonil-metil)-propionamida.
Exemplo 11 (R)-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2-il-metilamino) metil)fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida
Uma solução de ácido (R)-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2-il-metilamino)metil)fenil propiónico (4 g; 12 mmol) em cloreto de tionilo (6,2 mL) é aquecida durante três horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o solvente é evaporado a pressão reduzida, o resíduo é retomado duas vezes em sucessão com dioxano e os solventes são evaporados sob alto vácuo a fim de eliminar os vestígios residuais de cloreto de tionilo. O resíduo oleoso assim obtido é dissolvido em CH2CI2 anidro (10 mL) . 37 A solução é adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente a uma solução de 4-aminopiridina (2,25 g; 24 mmol) em cloreto de metileno na presença de um excesso de trietilamina. A mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois, diluida com CH2C1 (20 mL). A fase orgânica é lavada com água (2 x 15 mL) e, depois, com uma solução saturada de NaCl (15 mL). Depois de secagem sobre Na2S04 e evaporação dos solventes, o produto é obtido na forma de um sólido branco (3,07 g; 7,8 mmol).
Exemplo 12
Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 10 e 11, um ácido R-2-(aminofenil)-propiónico de fórmula (4a) é feito reagir com uma amina heterocíclica seleccionada do grupo de 2-amino-piridina, 4-amino-piridina, 4-amino-pirimidina, 2-aminopirazina, 2-amino-l, 3-tiazol, 2-(pirid-4-il)-etilamina, 2-(imidazol-lil)etilamina e são obtidas as seguintes amidas R-2-[3-cloro-4-(pirrolidin-l-il)-fenil)]-N-(2'-piridil) propionamida; R-2 - [3-cloro-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil)]-N-(4'- piridil)-propionamida; R-2-[3-cloro-4-(lH-pirrol-l-il)-fenil]-N-(4'-piridil)- propionamida; R-2-[3-cloro-4-(morfolin-4-il)-fenil]-N-(1,3-tiazol-2-il)-propionamida; R-2-[4-(morfolin-4-il-aminometil)-fenil]-N-(pirazin-2-il)-propionamida; 38 R-2 - [3-cloro-4-(3'-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-pirimidinil)-propionamida; R-2 - [4- (pirrolidin-l-il-metil)-fenil)]-N-(4'-piridil)-propionamida; R-2- [4- (3-pirrolin-l-il)-fenil]-N-(4'-piridiletil)- propionamida; R-2- (4-piperidin-l-il-fenil)-N-(1-imidazol-etil)- propionamida.
Exemplo 13
Fazendo reagir uma solução de R-2-[3-cloro-4-(4'-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-propionilcloreto em dioxano com uma solução aquosa de N-metilamina sob condições de Schotten-Baumann, obtém-se R-2-[3-cloro-4-(4'-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-N-metilpropionamida.
Preparações: A) Uma mistura de 1,5 g 2-(4-aminofenil)-propionato de etilo, 2,3 g de bis(2-cloroetil)-benzilamina e N-etil-diisopropilamina (5 mL) em 25 mL de etanol absoluto é aquecida à temperatura de refluxo durante 24 horas. A mistura é concentrada sob vácuo até a secura, o produto em bruto assim obtido é purificado numa coluna de gel de sílica utilizando CH2Cl2/MeOH 98:2 como eluente para dar 2,21 g de 2-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]propionato de etilo. 39 Β) 22 g de 2-p-tolil-propionato de terc-butilo é dissolvido em 200 mL de CCI4 e a solução é levada à temperatura do ponto de ebulição. Depois da adição de 0,85 g de 1,1'-azo(bisciclo-hexanonitrilo), são adicionados 18,7 g de N-bromosuccinimida em porções e a temperatura de refluxo é mantida durante 1 hora. A mistura é arrefecida para 0°C e filtrada da succinimida. Pela concentração da solução precipitaram-se 19,8 g de 2-(4-bromometil-fenil)propionato de terc-butilo.
De acordo com a metodologia descrita e a começar do 2-o-tolil-propionato de terc-butilo e 2-m-tolil-propionato de terc-butilo correspondentes, foram preparados os 2-(2-bromometil-fenil)propionato de terc-butilo e 2-(3-bromometil-fenil)propionato de terc-butilo correspondentes. C) A uma solução de 3-pirrolina (2,56 mL; 33,4 mmol) em CH2CI2 anidro (20 mL) mantido à temperatura ambiente, é adicionada, gota a gota, uma solução de 2-(4-bromometilfenil)propionato de terc-butilo (5g; 16,7 mmol) em CH2CI2 anidro (10 mL) . Quando as adições são terminadas, a solução é levada à temperatura de refluxo e deixada na referida temperatura durante 12 horas, até que esteja completa a reacção. Depois de arrefecer à temperatura ambiente a mistura é diluída com volumes iguais de 5% de NaH03 e CH2C12 (25 mL) , agitada e as duas fases são separadas; a fase orgânica é lavada adicionalmente com água (2 x 20 mL) e com uma solução saturada de NaCl (2 x 20 mL) . Depois de secar sobre 40
Na2S04, a evaporação do solvente dá 2-[4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il-metil)fenil]propionato de terc-butilo puro na forma de um óleo amarelo pálido (4,25 g; 15,03 mmol). O éster (4 g; 14,1 mmol) é dissolvido em CH2C12 anidro (10 mL) : A solução é arrefecida até T = 0°C e ácido trifluoroacético (14 mL) é adicionado, lentamente, gota a gota.
Quando o gotejamento termina, a mistura é deixada em agitação durante 6 horas à temperatura ambiente. A reacção é bloqueada pela evaporação dos solventes até a secura e eliminação de todos os solventes presentes por evaporação com tolueno (2 x 15 mL). O óleo residual é mantido em agitação em éter hexano-etilico (1:1, 50 mL) de um dia para o outro. O precipitado formado é filtrado para dar o ácido 2-[4-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-ilmetil)fenil]propiónico como um trifluoroacetato, sólido branco (1,95 g; 8,6 mmol). A resolução óptica obtida deste modo foi levada a cabo de acordo com o método descrito em Arzneim. Forsch.-Vol. 46(11), 9, 891-894, 1996 para a preparação de R-pirprofeno.
Exemplo 14 (R)—2—[4—(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-ilmetil)fenil] propionil metanossulfonamida A metanossulfonamida é preparada a começar do ácido (R) opticamente activo de acordo com o Exemplo 2. A purificação 41 final do produto é alcançada por meio de cromatografia "flash" (eluente CH2CI2/CH3OH 98:2). 0 produto puro é obtido como um sólido branco.
Exemplo 15 (R)-2-[4-(2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il-metil)fenil] -N-(2-carboxietil)propionamida A amida do ácido opticamente activo (R) com L-alanina foi preparada de acordo com o Exemplo 3. A purificação final do produto é levada a cabo por cristalização de éter etílico.
Exemplo 16 (R)-2-[4-(2,5-lH-pirrol-l-ilmetil)fenil]propionamida A amida primária do ácido opticamente activo (R) foi preparada de acordo com o Exemplo 4. A purificação final do produto é levada a cabo por cristalização de acetato de etilo. 42
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
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Lisboa, 26/11/2007

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Amidas dos enantiómeros (R) dos ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (1)
A e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: q é zero ou o número inteiro 1; Ph representa um grupo fenileno ligado ao grupo -(CH2)q-A na sua posição 2, 3 ou 4 e opcionalmente substituído nas posições restantes por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de alquilo-Ci~C3, halogéneos, alcoxi-Ci-C3, hidroxi, SH, alquiltio-Ci-C3, nitro, haloalquilo. A é: um grupo alquilamino N-C1-C5, um grupo dialquilamino Ν,Ν-Ci-Cs, um grupo alcanoílo N-Ci-Ce (cicloalcanoilo, arilalcanoilo)-N-C1-C5; um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado ou insaturado contendo um átomo de azoto; um resíduo de fórmula (2a): 2 2
Pa) em que Rc é hidrogénio, alquilo-Ci-C3 ou o resíduo de um ácido alcanóico Ci-C3; R é: H; -S02-CH3,· um alquilo-Ci-C3, um resíduo de fórmula -CH2-CH2-X-(CH2-CH20)n-P onde P é H, metilo, etilo, isopropilo; -CH2C02R, em que Ri é H ou C1-C3; n é um número inteiro desde 0 a 5, X é 0 ou S; um resíduo de fórmula (3) - (CH2) m-Φ (3) em que, quando m é um número inteiro de 2 a 3, Φ representa um grupo fenileno não substituído ou substituído, conforme definido acima, 2-(l-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, l-metil-5-imidazolilo ou um grupo -NRa, Rb em que cada de Ra e Rb, igual ou diferente, representa alquilo C1-C5 ou hidroxialquilo-(CH2) mi-OH, em que mi é um número inteiro de 2 a 3, ou Ra e Rb, juntos com o átomo de N ao qual estão ligados, constituem um anel heterocíclico 3 a 7 membros; quando m é zero, Φ é 3 seleccionado do grupo de 2- ou 4-piridilo, 2- ou 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 1-1,2,4-tiadiazolilo, 3-1,2,4-triazolilo, 3-1-benzil- 3 1,2,4-triazolilo 2-1,3-tiazolidinilo 2-1,3- tiazolilo, 3-isoxazolilo, di-hidro-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, imidazol-4-il-5-carboxiamida, imidazol-2-il-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, indol-3-ilo, 2- ou 3- ou 4-quinolilo; um resíduo de um α-aminoácido seleccionado do grupo constituído de alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, p-fluoro-fenilalanina, tirosina, bifenilalanina, 2'-metoxi-bifenilalanina, triptofano, 7-azatriptofano, histidina, S-metilcisteína, carboxi-metilcisteína, metionina, 0-metil-serina, O-etil-serina, glicina, fenil- ou p-fluorofenil-glicina; um resíduo de um ácido seleccionado do grupo constituído de β-alanina, ácidos γ-aminobutirico, δ-aminovalérico, cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, trans-4-amino-metilciclo-hexanocarboxílico e 3-amino-1, 5-pentadióico; um resíduo de fórmula (3a)
em que B representa H; um alquilo C1-C5 linear ou ramificado; (CH2)ni-NH2; (CH2) ni-NH-t-butoxicarbonilo; 4 (CH2) ni_NH-benziloxicarbonilo; - (CH2) ni-C02H em que ni é um número inteiro entre 1 e 3; benzilo; p-fluorobenzilo; p-fenil-benzilo; p-(2-metoxi-fenil)-benzilo; -CH2O-C2H5; -CH2-S-CH3; CH2-S-CH2-C02H; indolil-3-metilo; 7-aza- indolil-3-metilo; com a condição que, quando q é zero, R é SO2CH3 e Ph é 3-cloro-l, 4-fenileno, A é outro que não seja 1-2,5-di-hidro-pirrolidino.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é um resíduo de um aminoácido tal como a glicina, os ácidos aminomalónico, benzil- e p-fluorobenzil-aminomalónico, ou um residuo de um α-aminoácido monocarboxílico ou bicarboxílico
3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é um resíduo de L-alanina, L fenilalanina, L-p-fluoro- fenilalanina, L-metionina e L p-(2'-metoxi-fenil)-fenilalanina.
4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é H, um grupo -SO2-CH3, um resíduo de polioxietileno de fórmula - (CH2-CH-O) 2-P, em que P representa H, metilo, etilo, isopropilo ou CH2-C02Ri, em que R é H ou um alquilo C1-C3.
5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é um substituinte de fórmula (3) (3) -(CH2)m-4> 5 em que, quando m é um número inteiro de 2 a 3, Φ é um resíduo básico seleccionado do grupo N,N-dietil-amino, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-(4-benzil)piperazinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperazinilo, 1-(4-(4' -4"-difluoro- difenil)metil)-piperazinilo, enquanto, quando m é zero, Φ é, de preferência um resíduo heteroarílico, tal como 2- ou 4-piridilo, 2 ou 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolinidilo, 2-imidazolilo, mais preferencialmente 4-piridilo.
6. Composições farmacêuticas contendo um composto de acordo com as Reivindicações 1 a 5 como princípio activo, em mistura com um veículo adequado das mesmas.
7. Compostos de acordo com as Reivindicações 1 a 5 para utilização como medicamentos.
8. Compostos de acordo com as Reivindicações 1 a 5 para utilização como agentes inibidores de quimiotaxia de neutrófilos induzida por interleucina-8.
9. Compostos de acordo com as Reivindicações 1 a 5 para utilização no tratamento de psoríase, colite ulcerativa, glomerulonefrite, insuficiência respiratória aguda, fibrose idiopática, artrite reumatóide.
10. Compostos de acordo com as Reivindicações 1 a 5 para utilização na prevenção e no tratamento de lesões provocadas por isquemia e reperfusão. 6
11. Processo para a preparação de uma amida de fórmula (1) de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 5 compreendendo fazer reagir um derivado ácido activado de Fórmula (4) 6 a
o em que A e q são conforme definido na Reivindicação 1 e AT é um residuo que activa o grupo carboxilo, com uma amina R-NH2, em que R representa um grupo conforme definido na Reivindicação 1. Lisboa, 26/11/2007
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