PT1250337E

PT1250337E - Análogos de homopiperidinilbenzimidazóis substituídos como relaxantes fúndicos

Info

Publication number: PT1250337E
Application number: PT00985180T
Authority: PT
Inventors: Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen; Jerome Emile George Guillemont
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2009-03-05
Also published as: CY1108844T1; CZ299803B6; KR100715351B1; NO322362B1; CN100343251C; CN1411460A; NZ518816A; CA2393158A1; HRP20020518A2; EA200200700A1; AU781144B2; TWI225488B; BRPI0016638B8; NO20022977D0; MXPA02006346A; MY127758A; ATE416174T1; ZA200204983B; NO20022977L; EA005851B1

Description

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DESCRIÇÃO

"ANÁLOGOS DE HOMOPIPERIDINILBENZIMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS COMO RELAXANTES FUNDICOS" A presente invenção refere-se a compostos novos de fórmula (I) contendo actividade fúndica relaxante. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, assim como à utilização de tais compostos como medicamento. 0 documento EP-A-0,079,545 divulga derivados piperazinilo de benzimidazóis substituídos com actividade anti-histamínica.

De um modo inesperado, verificou-se que os presentes compostos novos, de fórmula (I), têm propriedades fúndicas relaxantes e são por isso úteis no alívio dos sintomas resultantes de um relaxamento deficiente da região fúndica por ingestão de alimentos. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) .1

aos seus pro-fármacos, ΑΓ-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que: 2

—Ν

<â40)

em que R2 é hidrogénio, hidroxi, Ci-4-alquilo ou C1-4-alquiloxi e quando R2 é hidroxi ou Ci_4-alquiloxi, então o referido R2 está ligado numa posição diferente da posição α do anel de azoto, ou quando o R2 é hidroxi, então o referido R2 está ligado numa posição diferente da posição vinilica do radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a- 8), (a-9), (a-10), (a-11), ou (a-12); -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula: -CH=CH-CH=CH- (b-1), -N=CH-CH=CH- (b-2), 3 -CH=N-CH=CH- (b-3), -CH=CH-N=CH- (b-4), -CH=CH-CH=N- (b-5), -CH=CH-N=N- (b-6), -N=CH-CH=N- (b — 7), -N=CH-N=CH- (b — 8), -N=N-CH=CH- (b— 9), -CH=N-CH=N- (b-10), ou -CH=N-N=CH- (b-11), em que cada átomo de hidrogénio nos radicais (b-1) a (b-11) podem, de um modo opcional, ser substituídos pelos grupos halo, Ci-6-alquilo, nitro, amino, hidroxi, Ci-6alquiloxi, poli-halo-Ci-6-alquilo, carboxilo, amino-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, mono- ou di-(Ci-4-alquil) amino-Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo ; ou em que dois átomos de hidrogénio ou átomos de carbono adjacentes nos radicais (b-1) a (b-11) podem, de um modo opcional, ser substituídos por -(CH2)4-; 4

Ri é hidrogénio, Ci-6-alquilo, arilo1, Ci-6-alquilo substituído com arilo1, Ci-4-alquiloxicarbonilo, arilo1-carbonilo, arilo1-Ci-6-alquilcarbonilo, arilo1-carbonil-Ci-6-alquilo, arilo1-oxicarbonilo, arilo1-Ci-4- alquiloxicarbonilo, Ci-4-alquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, Ci-6-alquilsulfonilo, arilo1- sulfonilo, metanossulfonilo, benzenossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, ou dimetilssulfamoílo; X representa 0, S ou NR3, em que R3 é hidrogénio; C1-6-alquilo; metanossulfonilo; benzenossulfonilo; trifluorometanossulfonilo; dimetilssulfamoílo; arilo2- carbonil-Ci-4-alquilo; Ci-4-alquiloxicarbonilo; Ci-4-alquilo substituído com arilo2 e, de um modo opcional, com hidroxi; ou Ci_4-alquilcarbonil-Ci-4-alquilo substituído com arilo2; arilo1 é fenilo; fenilo substituído com CM \—1 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre os grupos halo, hidroxi, 1 1 1—1 0 alquilo, Ci- 6_alquiloxi, nitro, amino , ciano e trifluorometilo; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre os grupos halo, hidroxi, C1-6-alquilo, amino, e di-Ci-4-alquilamino; naftilo; quinolinilo; 1,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; ou benzofuranilo; e arilo2 é fenilo, ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre os grupos halo, hidroxi, 1 <x> 1 1—1 0 alquilo, Ci- 6-alquiloxi, nitro, amino, ciano, e trifluorometilo. 5

Em todos os compostos de fórmula (I) o substituinte R1 está ligado ao átomo de azoto do anel do radical bivalente

0 termo pro-fármaco utilizado no presente texto representa os derivados farmacologicamente aceitáveis, p.ex., ésteres e amidas, tais que o produto resultante da biotransformação do derivado é o fármaco activo tal como definido nos compostos de fórmula (I) . A referência a Goodman e Gihnan (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, " Biotransf ormation of Drugs", p. 13-15) descrevendo pro-fármacos de um modo geral, é aqui incorporada.

Tal como utilizado nas definições subsequentes, o termo halo é genérico para designar fluoro, cloro, bromo e iodo; Ci-4-alquilo define radicais de hidrocarbonetos saturados com cadeias lineares e ramificadas contendo desde 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e semelhantes; o grupo Ci-6-alquilo pretende incluir o grupo Ci-4-alquilo e os seus homólogos superiores contendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo e semelhantes; e o grupo poli-halo-Ci_6-alquilo define um Ci_6-alquilo poli-halosubstituido com desde um até seis átomos de halogéneo tais como, por exemplo, difluoro- ou trifluorometilo. 0 grupo hidroxi-Ci_6-alquilo refere-se ao grupo Ci_6-alquilo substituído com um grupo hidroxilo. 0 grupo amino-Ci-6-alquilo refere-se ao grupo Ci-6-alquilo substituído com um grupo amino. 0 termo 6 "sulfonilo" representa um grupo -SO2-, e o termo "dimetilssulfamoílo" representa um grupo (CH3) 2N-SO2-.

Para uso terapêutico, os sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é farmacêuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não sejam farmacêuticamente aceitáveis também são úteis, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmacêuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmacêuticamente aceitáveis ou não, estão compreendidos no âmbito da presente invenção.

Os sais de adição de um ácido farmacêuticamente aceitáveis pretendem compreender as formas de sal de adição de um ácido não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de um ácido farmacêuticamente aceitáveis podem ser obtidos, de um modo conveniente, através do tratamento da forma básica com tal ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como os ácidos halidricos, p.ex., o ácido clorídrico ou bromídrico, os ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, o ácido acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (i.e., etanodióico), malónico, succínico (i.e., ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e semelhantes. 7

Por outro lado, as referidas formas salinas podem ser convertidas através de um tratamento com uma base apropriada na forma básica livre. 0 termo sal de adição como utilizado acima também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) assim como os seus sais são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.

As aminas quaternárias dos compostos de fórmula (I), tal como aqui utilizadas, definem quais os compostos de fórmula (I) capazes de se formar por reacção entre um azoto alcalino de um composto de fórmula (I) e um agente quaternizante apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de Ci-6-alquilo, opcionalmente substituído, haleto de fenilmetilo, p.ex., iodeto de metilo ou iodeto de benzilo. Outros reagentes com bons grupos saintes também podem ser usados, tais como os alquiltrifluorometanossulfonatos, alquilmetanossulfonatos e alquil-p-toluenossulfonatos. Uma amina quaternária tem um azoto carregado positivamente. Os contra-iões farmacêuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. 0 contra-ião de escolha pode ser obtido usando colunas com resina de permuta iónica.

As formas de IV-óxido dos compostos de fórmula (I), que podem ser preparadas por meios conhecidos da técnica, pretendem compreender aqueles compostos de fórmula (I) em que um átomo de azoto é oxidado a um IV-óxido. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" tal como usado daqui por diante, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A não ser quando mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquímicas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereoisómeros e enantiómeros da estrutura molecular alcalina. De um modo mais particular, os centros estereogénicos podem ter configuração R- ou S-; os substituintes nos radicais cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados podem ter configuração cis- ou trans-. Se não for mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos diz respeito à mistura de todas as formas estereoisoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereoisómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. 0 mesmo se aplica aos intermediários como aqui descritos, usados para preparar produtos finais de fórmula (I) .

Os termos cis e trans como aqui usados, estão de acordo com a nomenclatura dos Chemical Abstracts e referem-se à posição dos substituintes numa porção de anel, mais em particular no anel homopiperidinilo nos compostos de fórmula (I). A configuração estereoquímica absoluta de alguns compostos de fórmula (I) e dos intermediários usados na sua preparação, não foi determinada experimentalmente. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada, é designada por "A" e a segunda como "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica 9 real. No entanto, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas, de um modo não ambíguo, por exemplo, pela sua rotação óptica no caso de "A" e "B" terem uma relação enantiomérica. Um especialista na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta de tais compostos, utilizando métodos conhecidos da técnica, p.ex., difracção Raios X.

Um primeiro grupo de compostos é constituído por aqueles compostos de fórmula (I) em que: • R1 é hidrogénio, Ci_6-alquilo, arilo1, Ci_6-alquilo substituído com arilo1, Ci-4-alquiloxicarbonilo, arilo1-carbonilo, arilo1Ci_6_alquilcarbonilo, Ci_4-alquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, Ci-6-alquilsulfonilo, arilo1-sulfonilo, metanossulfonilo, benzenossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, ou dimetilssulfamoílo; • R3 é hidrogénio, Ci-6~alquilo, metanossulf onilo, benzenossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, dimetilssulfamoílo, Ci-4-alquilo substituído com arilo2 e, opcionalmente, com hidroxi, Ci-4-alquilcarbonil-Ci-4-alquilo substituído com arilo2; e • arilo1 é fenilo; fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre halo, hidroxi, Ci_6-alquilo, Ci_6-alquiloxi, nitro, amino, ciano, ou trifluorometilo; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre halo, hidroxi, Ci-6_alquilo, amino, 10 di-Ci-4-alquilamino; naftilo; quinolinilo; ou 1,3-benzodioxolilo.

Os compostos interessantes são aqueles compostos de fórmula (I) em que X é NR3, em que R3 é hidrogénio, dimetilssulfamoilo, ou Ci_4-alquilo substituído com arilo2.

Outros compostos interessantes são aqueles compostos de

representa em que R2 fórmula (I) em que o radical bivalente um radical de fórmula (a-1) , (a-3) ou (a-4) representa hidrogénio ou hidroxi.

Os compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (b—1) e em que cada átomo de hidrogénio nos referidos radicais (b-1) pode, de um modo opcional, ser substituído por halo, Ci-6-alquilo, hidroxi, ou Ci-6-alquiloxi.

Outros compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (b-2) e em que cada átomo de hidrogénio nos referidos radicais (b-2) pode, de um modo opcional, ser substituído por halo, Ci_6-alquilo, hidroxi, ou Ci-6-alquiloxi. hidroxi,

Ainda outros compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (b-4) e em que cada átomo de hidrogénio nos referidos radicais (b-4) pode, de um modo opcional, ser substituído por halo, Ci-6~alquilo, hidroxi, ou Ci-e~ alquiloxi. 11

Ainda outros compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (b—5) e em que cada átomo de hidrogénio nos referidos radicais (b-5) pode, de um modo opcional, ser substituído por halo, Ci-6-alquilo, hidroxi, ou Ci_6- alquiloxi.

Os compostos preferidos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que o radical R1 representa hidrogénio, Ci_6~ alquilo, fenilmetilo, ou furanilmetilo.

Os compostos da presente invenção podem, de um modo geral, ser preparados por reacção de um intermediário de fórmula (II), ou um seu derivado funcional tal como o ácido carboxilico, com um intermediário de fórmula (III) na presença de ácido polifosfórico (PPA) ou de oxicloreto de fósforo (POCI3) , a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, de um modo opcional, a referida reacção pode ser realizada num solvente inerte à reacção.

Os compostos de fórmula (I-a), definidos como compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidroxi, podem ser preparados por reacção de um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (V) . 0 referido intermediário de fórmula (IV) é definido como um derivado do intermediário de fórmula R1-®-H em que dois átomos de 12 hidrogénio geminais são substituídos por um grupo carbonilo.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos entre si através de reacções conhecidas da técnica ou transformações de grupo funcional.

Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que R1 representa fenilmetilo, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio, por procedimentos de desbenzilação conhecidos na técnica. A referida desbenzilação pode ser realizada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, tais como hidrogenação catalítica, utilizando catalisadores apropriados, p.ex., platina ou carvão, paládio ou carvão, em solventes apropriados tais como metanol, etanol, 2-propanol, éter dietílico, tetraidrofurano e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que R1 é outro que não o hidrogénio, o referido R1 sendo representado por R1, e os referidos compostos pela fórmula (I-c) podem ser preparados por IV-alquilação de um composto de fórmula (I) em que R1 is hidrogénio, o referido composto sendo representado por (I-b), com um reagente alquilante de fórmula (VI). 13

Na fórmula (VI) e daqui em diante W representa um grupo sainte apropriado, tal como, por exemplo, halo, p.ex., cloro, bromo e semelhantes; ou um grupo sulfoniloxi tal como, por exemplo, metanossulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi e semelhantes. A referida reacção de N-alquilação pode ser conduzida, de um modo conveniente, num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, p.ex., benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um alcanol, p.ex., metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona, p.ex., 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, p.ex., tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1'-oxibisetano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, p.ex., N,N-dimetilf ormamida, N, IV-dimetilacetamida, sulf óxido de dimetilo, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes; ou uma mistura de tais solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um alcali ou um carbonato de metal alcalino-terroso, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidreto, amida, hidróxido ou óxido, p.ex., carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, hidreto de sódio, amida de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e semelhantes; ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina, p.ex., N,N-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina e semelhantes podem ser utilizadas 14 para captar o ácido que é libertado no decurso da reacção. Nalguns casos, a adição de um sal iodado, preferencialmente um iodeto metálico de alcali, é apropriada. De certa forma, as temperaturas elevadas e a agitação podem aumentar o rendimento da reacção. De um modo alternativo, a referida IV-alquilação pode ser realizada por aplicação de condições conhecidas na técnica de reacções de catálise por transferência de fase.

Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogénio, definidos como compostos de fórmula (I-b), podem ser alquilados usando procedimentos conhecidos na técnica, tais como, p.ex., IV-alquilação redutora com um aldeído ou cetona adequado, ou compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogénio podem ser feitos reagir com um haleto de acilo ou com um anidrido ácido.

Também, compostos de fórmula (I) em que X é NR3 e em que R3 representa metanossulfonilo, benzenossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, dimetilssulfamoílo, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) em que X é NH através de procedimentos de hidrólise conhecidos na técnica, p.ex., tratamento com um ácido aquoso tal como o HC1.

Aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidroxi podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) em que R2 representa Ci-6-alquiloxi usando condições de alquilação adequadas, tais como, p.ex., tratamento com hidreto de sódio em tetraidrofurano e adição de iodeto de Ci-6-alquilo. 15 —Cíi/—

Compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente representa um radical de fórmula (a-1) ou (a-7), em que R2 representa hidroxi, podem ser convertidos em compostos de Q) fórmula (I) em que o radical bivalente representa um radical de fórmula (a-3) , (a-4), (a-8) ou (a-9) em que R2 é hidrogénio, utilizando procedimentos de desidratação conhecidos na técnica, tais como o tratamento com cloreto de metanossulfonilo num solvente inerte à reacção, tal como CH2CI2, ou tratamento com ácido polifosfórico (PPA), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, de um modo opcional, a referida reacção pode ser realizada num solvente inerte à reacção.

Por outro lado, compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente representa um radical de fórmula (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) , (a-6) , (a-8) ou (a-9) em que R2 é hidrogénio, podem ser convertidos em compostos de fórmula r Λ_

”"T AjT (I) em que o radical bivalente representa um radical de fórmula (a-1) ou (a-7) em que R2 é hidrogénio, usando procedimentos de hidrogenação conhecidos na técnica, tais como o tratamento com uma combinação de gases contendo hidrogénio com um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carvão, ródio em carbono ou platina em carvão.

Os materiais iniciadores e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reacção convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, hexa-hidro-4H-azepino-4-ona sendo um intermediário 16 de fórmula (IV), lH-benzimidazole e lH-imidazo[4,5-b]-piridina sendo intermediários de fórmula (V) , estão disponíveis no mercado.

Os compostos de fórmula (I) tal como preparados nos processos acima descritos podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros, os quais podem ser separados entre si de acordo com procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas salinas diastereoisoméricas através de reacção com um ácido quiral adequado. As referidas formas salinas diastereoisoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccionada e os enantiómeros são assim libertados por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida, usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas isoméricas estereoquímicamente puras também podem ser derivadas das formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondentes dos materiais iniciais apropriados, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente. Preferencialmente, se for desejado um estereoisómero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos empregam, de um modo vantajoso, materiais iniciadores enantiomericamente puros.

Tendo em vista a capacidade dos compostos da presente invenção relaxarem a região fúndica, os compostos objecto da invenção são úteis para tratar condições relacionadas com um relaxamento dificultado ou deficiente da região 17 fúndica, tais como, p.ex., o refluxo gastroesofágico, pirose (incluindo pirose por episódios, pirose nocturna e pirose induzida por ingestão de uma refeição), dispepsia, saciedade precoce, enfartamento e anorexia. A dispepsia é descrita como um distúrbio de motilidade. Os sintomas podem ser causados pelo esvaziamento gástrico retardado, pelo relaxamento deficiente da região fúndica por ingestão de alimentos ou por hipersensibilidade ao relaxamento gástrico. Os sintomas dispépticos são, por exemplo, a falta de apetite, sensação de estômago cheio, saciedade precoce, náuseas, vómitos, enfartamento e eructação gasosa.

Os animais de sangue quente, incluindo os humanos, (geralmente aqui designados pacientes) que sofrem dos sintomas dispépticos como resultado do esvaziamento gástrico retardado, têm normalmente um relaxamento fúndico normal e podem ser aliviados dos seus sintomas dispépticos por administração de um agente procinético tal como, p.ex., a cisaprida.

Os pacientes podem ter sintomas dispépticos sem ter perturbações de esvaziamento gástrico. Os seus sintomas dispépticos podem resultar de uma região fúndica hipercontraida, resultando numa redução da conformidade do meio e em anomalias no relaxamento fúndico adaptativo. Ainda, os sintomas dispépticos podem resultar de hipersensibilidade da região fúndica ao relaxamento.

Uma região fúndica hipercontraida resulta numa redução da conformidade do estômago. A "conformidade do estômago" pode 18 ser expressa como a razão do volume do estômago sobre a pressão exercida pela parede do estômago. A conformidade do estômago diz respeito ao tónus gástrico, o qual resulta da contracção tónica das fibras musculares do estômago proximal. Esta secção proximal do estômago, ao exercer uma contracção tónica regulada (tónus gástrico), consegue desempenhar a função de reservatório do estômago.

Os pacientes que sofrem de saciedade precoce não podem terminar uma refeição normal por se sentirem saturados antes de serem capazes de terminar a referida refeição normal. Normalmente, quando um indivíduo começa a comer, o estômago apresenta um relaxamento adaptativo, i.e., o estômago vai relaxar para aceitar os alimentos que são ingeridos. Este relaxamento adaptativo não é possível quando a conformidade do estômago é reduzida, o que resulta num relaxamento deficiente da região fúndica.

Tendo em conta a utilidade dos compostos de fórmula (I), segue-se que a presente invenção também proporciona um método de tratamento para animais de sangue quente, incluindo humanos, (geralmente designados por pacientes) que sofrem de relaxamento deficiente da região fúndica por ingestão de alimentos. Consequentemente, é fornecido um método de tratamento para alívio dos pacientes que sofrem destas condições clínicas, tais como, por exemplo, refluxo gastroesofágico, pirose (incluindo pirose por episódios, pirose nocturna e pirose induzida por ingestão de uma refeição), dispepsia, saciedade precoce, enfartamento e anorexia. 19

Consequentemente, é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) como medicamento e, em particular, o uso de um composto de fórmula (I) para a produção de um medicamento para tratar condições que envolvem um relaxamento deficiente da região fúndica por ingestão de alimentos. Ambos os tratamentos, profiláctico e terapêutico, são aqui englobados.

Os sintomas do relaxamento deficiente da região fúndica também podem resultar da ingestão de substâncias quimicas, p.ex., de Inibidores da Recaptação Selectiva de Serotonina (SSRI's), tais como a fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citaloprame, sertralina; ou eritromicina e antibióticos macrólidos idênticos à eritromicina, tais como, p.ex., EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4"-desoxi-6,9-epoxieritromicina A, (8S)-4"-desoxi-6,9-epoxieritromicina A, A-81648, A-173508, A-182061, e KC-11458.

Outro distúrbio gastrointestinal funcional é a sindrome do intestino irritável, onde se acredita que uma das suas caracteristicas esteja relacionada com a hipersensibilidade do intestino à distensão. Consequentemente, acredita-se assim que a modulação da referida hipersensibilidade pelos compostos da presente invenção com propriedades de relaxamento da região fúndica, pode resultar na redução dos sintomas em indivíduos que sofrem de SII. De um modo concordante, é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) para a produção de um medicamento para tratar o SII (sindrome do intestino irritável). Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) também são capazes de reduzir a dor associada à hipersensibilidade gastrointestinal. 20

Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, é necessária uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de uma base ou de um ácido, enquanto o inqrediente activo é combinado numa co-mistura intima com um veiculo farmacêuticamente aceitável, veiculo este que pode assumir uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis numa forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração oral, rectal ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso das preparações liquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veiculos sólidos, tais como amidos, açúcares, caolino, agentes lubrificantes, ligantes, desintegrantes e semelhantes, no caso dos pós, pilulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade na sua administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária mais vantajosa, caso em que os veiculos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Para as composições parentéricas, o veiculo compreende normalmente água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilização, possam ser incluídos. Podem ser preparadas soluções injectáveis em que, por exemplo, o veiculo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Também podem ser preparadas suspensões injectáveis em que podem ser empregues veiculos líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e semelhantes. Nas composições 21 adequadas à administração percutânea, o veiculo compreende opcionalmente um agente potenciador da penetração e/ou um agente humidificador adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causam um efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, p.ex.r como um adesivo transdérmico, como uma composição aquosa de aplicação tópica ou como um unguento. Os sais de adição de um ácido de (I) devido à sua solubilidade elevada em água relativamente à base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagens unitárias para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária é usada na descrição e as reivindicações aqui descritas referem-se a unidades físicas discretas adequadas a dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos estriados ou revestidos) , cápsulas, pílulas, saquetas de pó , discos, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, e seus múltiplos segregados. 22

Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir o formato de formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos (ambas as formas apenas para engolir e para mastigar), cápsulas ou cápsulas de gel, preparadas por meios convencionais com excipientes farmacêuticamente aceitáveis, tais como agentes ligantes (p.ex., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento {p.ex., lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); agentes lubrificantes p.ex., estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes desintegrantes (p.ex., amido de batata ou amido de glicolato de sódio); ou agentes humidificantes (p.ex., laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.

As preparações líquidas para a administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto desidratado para reconstituição com água ou com outro veículo adequado, antes de usar. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, de um modo opcional, com aditivos farmacêuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (p.ex., xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras hidrogenadas ingeríveis); agentes emulsionantes (p.ex., lecitina ou acacia); veículos não aquosos (p.ex., óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico); e agentes conservantes (p.ex., metil ou propil p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico).

Os edulcorantes farmacêuticamente aceitáveis compreendem, preferencialmente, pelo menos, um edulcorante intenso tal 23 como a sacarina, sacarina de sódio ou de cálcio, aspartame, acessulfame de potássio, ciclamato de sódio, alitame, um edulcorante de di-hidrochalcona, monelina, esteviosideo ou sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarose), preferencialmente sacarina, sacarina de sódio ou de cálcio e, opcionalmente, um edulcorante volumoso tal como o sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glucose, xarope de glucose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel.

Os edulcorantes intensos são empregues, de um modo conveniente, em concentrações reduzidas. Por exemplo, no caso da sacarina de sódio a concentração pode estar compreendida entre 0,04% e 0,1% (p/v) com base no volume total da formulação final e, preferencialmente, é cerca de 0,06% nas formulações de baixa dosagem e cerca de 0,08% naquelas de dosagem elevada. O edulcorante volumoso pode ser usado de um modo eficaz quando em grandes quantidades compreendidas entre cerca de 10% a cerca de 35%, preferencialmente entre cerca de 10% e 15% (p/v).

Os sabores farmacêuticamente aceitáveis que podem mascarar o sabor amargo dos ingredientes nas formulações de baixa dosagem são preferencialmente sabores de frutos, como cereja, framboesa, cássis ou sabor de morango. Uma combinação de dois sabores pode originar resultados muito bons. Nas formulações de dosagem elevada são necessários sabores mais intensos, tais como sabor de caramelo e chocolate, sabor de menta refrescante, sabor fantasia e sabores intensos semelhantes, farmacêuticamente aceitáveis. Cada sabor pode estar presente na composição final numa concentração compreendida entre 0,05% e 1% (p/v). As 24 combinações dos referidos sabores intensos são usadas de um modo vantajoso. Preferencialmente é usado um sabor que não é submetido a qualquer alteração ou perda de sabor nem de cor sob as condições acidicas da formulação.

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por injecção, convenientemente injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo por injecção bólus ou infusão intravenosa continua. As formulações para injecção podem estar presentes em formas de dosagem unitárias, p.ex.r em ampolas ou em recipientes multi-dose, com um agente conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes isotónicos, suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, p.ex., água estéril, isenta de pirogénios, antes de usar.

Os compostos da invenção também podem ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção, p.ex., contendo bases de supositório convencional tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Os especialistas no tratamento de condições relacionadas com um relaxamento dificultado ou deficiente da região fúndica podem determinar com facilidade a quantidade diária eficaz a partir dos resultados dos testes apresentados adiante. De um modo geral, estima-se que uma dose terapêuticamente eficaz está compreendida entre 0,001 mg/kg 25 e 5 mg/kg de peso corporal, de um modo mais preferido, entre 0,01 mg/kg e 0,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose terapêuticamente eficaz como duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo contendo 0,1 mg a 350 mg, e em particular, 1 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária. A dosagem e frequência de administração exactas dependem do composto particular de fórmula (I) usado, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, do peso e da condição fisica geral do paciente em particular, assim como da restante medicação que o paciente esteja a fazer, como é do conhecimento geral dos especialistas na técnica. Adicionalmente, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Os intervalos para a quantidade diária eficaz acima mencionados são, portanto, apenas linhas de orientação.

Secção Experimental

Nos procedimentos descritos daqui em diante serão usadas as seguintes abreviaturas: "ACN" significa acetonitrilo; "THF" significa tetraidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa éter di-isopropílico; e "DMF" significa N, N-dimetilformamida. 26

Para alguns químicos, foi usada a fórmula química, p.ex., H2 para hidrogénio gasoso, N2 para azoto gasoso, CH2C12 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amónia, HCl para ácido clorídrico, e NaOH para hidróxido de sódio.

Naqueles casos, a forma estereoquímicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada por "A" e a segunda por "B", sem referência adicional à sua configuração estereoquímica. A. Preparação dos Intermediários Exemplo A.l

Uma mistura de hexaidro-1-(fenilmetil)-4ff-azepino-4-ona (0,2 mol) e 4-toluenossulfonilmetilisocianeto (0,25 mol) em DMF (200 mL) foi agitada a 0 °C. Uma solução de tert- butóxido de potássio (0,4 mol) numa mistura de 2-metil-2-propanol (200 mL) e 1,2-dimetoxietano (200 mL) foi adicionada, gota a gota, a 0 °C. A mistura foi deixada a atingir a temperatura ambiente e a agitação foi contínua durante 1 hora. A mistura foi agitada em água e esta mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, originando 48 g de (±)-hexaidro-1-(fenilmetil)-lH-azepino-4-carbonitrilo (intermediário 1).

Exemplo A.2 O cloreto de dimetilssulfamoílo (0,39 mol) foi adicionado a uma mistura de líí-imidazo [4,5-b]-piridina (0,26 mol) e trietilamina (0,65 mol) em tolueno (500 mL) . A mistura foi 27 agitada a 100 °C durante 24 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em DCM. A solução orgânica foi lavada com água e com K2CO3 (10%), seca, filtrada e o solvente foi evaporado, originando 45,4 g (77%) da mistura de N, N-dimetil-lH-imidazo [ 4,5-b] piridino-1-sulfonamida (intermediário 2) e N,N-dimetil-3H- imidazo[4,5-b]piridino-3-sulfonamida (intermediário 3).

Exemplo A. 3 a) Uma mistura de hexaidro-4-oxoazepino-l-carboxilato de etilo (0,585 mol), 1,2-etanodiol (0,585 mol) e ácido p- toluenossulfónico (0,0058 mol) em tolueno (800 mL) foi sujeita a agitação e refluxo durante a noite, usando um separador de águas (foram separados 10,5 mL) . O solvente foi evaporado, originando 142,5 g de l,4-dioxo-8-azaspiro[4.6]undecano-8-carboxilato de etilo (intermediário 4) . b) Uma mistura de intermediário (4) (0,585 mol) e KOH (5,85 mol) em 2-propanol (1200 mL) foi sujeita a agitação e refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em água e esta mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, originando 57,7 g de l,4-dioxo-8-azaspiro[4.6]undecano (intermediário 5). c) Uma mistura de intermediário (5) (0,114 mol), 1-(2- bromoetil)-4-metoxibenzeno (0,172 mol) e K2CO3 (0,219 mol) em ACN (200 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi 28

evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, originando 28,5 g de 8— [2— (4 — metoxifenil)etil]-1,4-dioxo-8-azaspiro[4.6]undecano (intermediário 6). d) Uma mistura de intermediário (6) (0,098 mol) em HC1 (3 N, 300 mL) e THF (300 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura foi alcalinizada com K2CO3 sólido e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, originando 22,6 g de hexaidro-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4H-azepino-4-ona (intermediário 7).

Exemplo A.4 a) Foi adicionada 5,6,7,8-tetraidro-2(1H)-quinolinona (0,134 mol) porção a porção a 5 °C, a ácido sulfúrico (200 mL) . Subsequentemente, foi adicionado HNO3 (0,235 mol) porção a porção, enquanto a temperatura foi mantida abaixo dos 10 °C. A mistura foi agitada a 5 °C durante 1 hora, vertida cuidadosamente para uma pequena quantidade de água gelada e agitada a 0°C durante 10 min. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 14,2 g (55%) de 5,6,7, 8-tetraidro-3-nitro-2(1H)-quinolinona (intermediário 8) .

b) Uma solução de intermediário (8) (0,072 mol) e BTEAC (0,0362 mol) em ACN (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Foi adicionado tricloreto fosfórico (0,222 mol) gota a gota. A mistura foi sujeita a agitação e refluxo 29 durante 8 horas. 0 solvente foi evaporado até secar. 0 resíduo foi vertido para água e NH4OH. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, originando 15 g de 2-cloro-5,6,7,8-tetraidro-3-nitroquinolina (intermediário 9). c) Uma mistura de intermediário (9) (0,0658 mol) em NH3/CH3OH 7N (60 mL) foi agitada a 120 °C durante 12 horas num autoclave. O solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi recolhido em 2-propanona. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 8,6 g de 5,6,7,8-tetraidro-3-nitro-2-quinolinamina (intermediário 10). d) Uma mistura de intermediário (10) (0,031 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão de 3xl05 Pa (3 bar) durante 30 minutos num dispositivo Parr. Após recolha de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado através de celite, lavado com metanol e o filtrado foi evaporado até secar. O produto foi usado com purificação adicional, originando 5,07 g de 5,6,7,8-tetraidro-2,3-quinolinodiamina (intermediário 11). B Preparação dos compostos finais

Exemplo B.1 O ácido polifosfórico (PPA) (100 g) foi aquecido a 160 °C. O intermediário (1) (0,0467 mol) e a 2,3-diaminopiridina (0,0513 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 180 °C durante 1 hora, vertida em K2C03 sólido e gelo, lavada com K2CO3 10% e extraída com DCM. A camada aquosa foi 30 lavada com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. Esta fracção foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Parte desta fracção (6 g) foi cristalizada a partir de DIPE e 2-propanona. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 3,16 g de (±)-2-[hexaidro-1-(fenilmetil)-lií-azepino-4-il]-lfí-imidazo[4,5-b]piridina (composto 69).

Em analogia, o composto (207) foi preparado por reacção do intermediário (1) com o 2-aminobenzenotiol.

Exemplo B.2 O composto (69) (0,0653 mol) foi separado nos seus enantiómeros por cromatografia em coluna quiral (eluente: hexano/etanol/Et3N 95/5/0,1; coluna: CHIRALPAK AD 20 pm). As fracções obtidas foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados, sendo cristalizadas a partir de DIPE ou 2-propanona, originando 4,64 g (23%) de (-)-2-[hexaidro-1-(fenilmetil)-lH-azepino-4-il]-lH-imidazo[4,5-b]piridina (composto 80) [oí]d20 = -15,08° (c = 8,49 mg/mL em CH3OH) ; e 6,19 g (31%) de (+)-2-[hexaidro-l-(fenilmetil)-lH-azepino-4-il]-lH-imidazo[4,5-b]piridina (composto 81), [a] d20 = +15, 52 0 (c = 8,70 mg/5 mL em CH3OH) . 31

Exemplo B.3

Foi adicionado n-butilitio (1,6 M em hexanos, 0,164 mol) gota a gota a -30 °C sob corrente de N2 a uma mistura de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,164 mol) em THF (70 mL) . A mistura foi arrefecida até -70 °C. Uma mistura de 1-metil-lH-imidazo [4,5 —b] piridina (0,0751 mol) em THF (70 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 hora. Uma mistura de hexaidro-1-(fenilmetil)-4H-azepino-4-ona (0,0787 mol) em THE (60 mL) foi adicionada a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C durante 2 horas, deixada atingir os 0 °C, vertida para água e NH4C1 e extraída com DCM e uma pequena quantidade de metanol. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5). As fracções desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado, originando 8,8 g de (±)-hexaidro-4-(l-metil-lH-imidazo [4,5-b]piridino-2-il) -1- (fenilmetil) - líí-azepino-4-ol (composto 152).

Exemplo B.4

Uma mistura de composto (81) (0, 0068 mol) em metanol (20 mL) foi hidrogenada a 40 °C sob uma pressão de 3,105 Pa (3 bar) com paládio-em-carbono (1 g) como um catalisador. Após recolha de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado sobre celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir do ACN. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 0,95 g de (A)-2-(hexaidro-l.ff-azipino-4-il) -lH-imidazo [4,5-b] piridina (composto 102). 32

Exemplo B.5

Foram adicionados K2C03 (0,011 mol) e depois 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno (0,011 mol) a uma mistura de composto (87) (0,011 mol) em ACN (80 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até secar. O residuo foi recolhido em DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O residuo foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi removido por filtração, seco, originando 1,2 g de (±)-2-[hexaidro-1- [ (4-metoxifenil) me til] -lH-azepino-4-il] -lH-imidazo [4,5 b]piridina (composto 101).

Exemplo B.6 O ácido polifosfórico (PPA) (10 g) foi aquecido a 160 °C. O composto (155) (0,0043 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 20 minutos, arrefecida, vertida em água gelada, saturada com K2CO3 (pó) , e extraida com CH2CI2/CH3OH (95/5) . A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O residuo foi recolhido em CH3OH/CH3CN. O precipitado foi removido por filtração, lavado e seco, originando 1,55 g (20.9%) de 2-(2,3,6,7-tetraidro-lff-azepino-4-il) -lH-imidazo [4,5-b]piridina (composto 116) . A camada mãe foi evaporada até secar, originando 5,5 g da mistura do composto (116) e 2-(2,5,6,7- 33 tetraidro-lfí-azepino-4-il) -lH-imidazo [ 4,5b] piridina (composto 115).

Exemplo B.7 A mistura do composto (136) (0,0276 mol) em DCM (80 mL) foi arrefecida até 5 °C. Foi adicionado ácido 3- clorobenzenocarboperoxóico (0,044 mol). A mistura foi mantida a 5 °C durante 1 hora, depois deixada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado K2CO3 10%. A mistura foi saturada com K2CO3 (pó) e extraída com CH2C12/CH30H. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, originando 6,5 g (74,7%) de N4-óxido de (±)-l-(2,2-dimetil-l-oxopropil)-4-(lH-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)-lH-azepina, (composto 161) .

Exemplo B.8 sílica-gel (eluente: O ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,0157 mol) foi adicionado em porções, à temperatura ambiente, a uma mistura do composto (69) (0,013 mol) em DCM (80 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada uma solução saturada de NaHCCU. Uma mistura foi extraída com DCM, saturada com K2CO3 e extraída novamente com CH2Cl2/2-propanol. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado a uma temperatura abaixo dos 40 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 34

CH2CI2/CH3OH/NH4OH 88/12/1) . Duas fracções puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados, originando 2,3 g de (A)-2-[hexaidro-1-(fenilmetil)-lfí-azepino-4-il]-lií-imidazo [4,5-b] piridina, N-óxido (composto 113) e 1,6 g de (B)-2-[hexaidro-1(fenilmetil)-lH-azepino-4-il]-1H imidazo [4,5-b] piridina, iV-óxido (composto 114).

Exemplo B.9

0 NaH 80% (0,0195 mol) foi adicionado em porções, a 5 °C, a uma mistura do composto (±)-2-[hexaidro-l-(fenilmetil)-lH-azepino-4-il]-lB-imidazo[4,5-b]piridina (0,0195 mol) em DMF (100 mL) . A mistura foi agitada durante 15 minutos. Foi adicionada 2-bromo-l-feniletanona (0,0214 mol). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionada água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Foram recolhidas três fracções puras, os seus solventes foram evaporados, convertidos no sal do ácido clorídrico (1:2) com HCl/2-propanol e cristalizados a partir do 2-propanol, originando 3,3 g de cloridrato de (±)-2-[2-[hexaidro-1-(fenilmetil)-lH-azepino-4-il] -3H-imidazo[4,5-b]piridino-3-il]-1-feniletanona (1:2) (composto 76) .

Exemplo B.10

Uma solução do composto (143) (0,00838 mol) em HC1 3 N (35 mL) e THF (35 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, neutralizada com K2CO3 sólido e extraída 35 com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanona. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 1,54 g de (±)-hexaidro-4-(lH-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)-1-(fenilmetil)-lfí-azepino-4-ol (composto 149).

Exemplo B.11

Uma mistura do composto (54) e do composto (55) em metanol (50 mL) foi hidrogenada a 40 °C sob uma pressão de 5,105 Pa (5 bar) durante 8 horas com paládio em carbono (0,45 g) como um catalisador. Após a recolha de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado através de celite, lavado com metanol e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 1,8 g do composto (14) .

Exemplo B.12

Uma mistura do composto (27) (0,0059 mol) em metanol (100 mL) foi agitada a 5 °C. Foi adicionado boridreto de sódio (0,0059 mol) em porções sob corrente de N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e hidrolisada com água. O metanol foi evaporado. O resíduo 36 foi recolhido em DCM e a mistura foi extraida. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi convertido num sal do ácido etanodióico (1:2). A mistura foi cristalizada a partir da 2-propanona. 0 precipitado foi removido por filtração e seco, originando 2,37 g do composto (29).

Exemplo B.13

Uma mistura do composto (31) (0,00659 mol) e iodeto de metilo (0,00923 mol) em 2-propanona (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O precipitado foi removido por filtração, lavado com 2-propanona e seco, originando 2-45 g do composto (154) .

Exemplo B.14

Uma mistura do composto (161) em HC1 12 N (50 mL) foi sujeita a agitação e refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado até secar. O residuo foi recolhido em K2CO3 10% e saturado com K2CO3 em pó. Uma mistura foi extraída

com CH2CI2/CH3OH 90/10. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3OH/CH3CN/DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 1,2 g do composto (162).

Exemplo B.15

Uma mistura do composto (126) (0,00594 mol) em HBr 48% em água (60 mL) foi agitada a 90 °C durante 12 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com uma 37 solução de K2C03 e extraída with acetato de etilo e DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi recolhido em acetato de etilo. A mistura foi deixada cristalizar. 0 precipitado foi removido por filtração e seco, originando 0,8 g do composto (127) .

Exemplo B.16

Uma mistura do composto (92) (0,006 mol) em metanol (20 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão de 3,105 Pa (3 bar) durante 2 horas com níquel Raney (2 g) como catalisador. Após recolha do hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado através de celite e o filtrado foi evaporado, originando 2,1 g de composto (105) .

Exemplo B.17

Uma mistura do composto (87) (0,0139 mol) em trietilamina (2,9 mL) e DCM (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O ácido 3-piridinocarboxílico (0,0209 mol) foi adicionado. A mistura de l-hidroxi-lH-benzotriazole (0,0209 mol) em DCM (30 mL) foi adicionada a 5 °C sob corrente de N2. Uma mistura de N,N'~metanotetrail- bis-ciclo-hexanamina (0,0209 mol) em DCM (30 mL) foi adicionada, gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. 0 precipitado foi

removido por filtração. O filtrado foi lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 38 38 92/8/0,5). solventes combinadas originando seus foram DIPE,

Duas fracções foram recolhidas e os foram evaporados. Ambas as fracções e cristalizadas a partir de DCM e 2,3 g do composto (118).

Exemplo B.18 A trietilamina (0,0111 mol) foi adicionada a uma mistura de compostos (115) e (116), de acordo com o preparado no Exemplo B.6, em DMF (40 mL) . A mistura foi arrefecida num banho de gelo. Cloreto de metanossulfonilo (0,01 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 5 °C durante 1 hora e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi recolhido numa mistura de DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1) e cristalizado a partir de 2-propanona e DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 1,25 g do composto (180) (p.f.> 260 °C).

Exemplo B.19

Foi adicionada trietilamina (0,0168 mol) a uma mistura de compostos (115) (0,007 mol) e (116) (0,007 mol), tal como preparada no Exemplo B.6, em DMF (60 mL) . Uma mistura foi arrefecida a 5 °C e foi adicionado cloreto de 2-fenilacetilo (0,0154 mol). Uma mistura foi agitada a 5 °C durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante a noite, evaporada até secar e recolhida numa mistura de DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o 39 solvente foi evaporado até secar. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Foram colhidas duas fracções e o solvente foi evaporado. Uma fracção foi cristalizada a partir de CH3CN/DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 0,25 g do composto (182) (p.f. 169 °C) . A segunda fracção foi cristalizada a partir de CH3CN/DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando: 1,55 g do composto (183) (p.f. 157 °C).

Exemplo B.20

Foram adicionados trietilamina (0,037 mol) e depois cloroformato de etilo (0,074 mol) gota a gota, à temperatura ambiente, a uma mistura de composto (87) (0,0185 mol) em tolueno (60 mL). A mistura foi agitada a 95 °C durante 2 horas, vertida em água gelada e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5). Foi colhida uma fracção e o solvente foi evaporado, originando 3,7 g do composto (187) .

Exemplo B.21

Uma mistura do composto (187) (0,0083 mol) e hidróxido de

potássio (0,053 mol) em 2-propanol (30 mL) foi agitada e sujeita a refluxo durante a noite, vertida em água gelada, extraída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. A mistura foi recolhida em éter dietílico/DIPE. O 40 precipitado foi removido por filtração e seco, originando 1,45 g do composto (188) (p.f. 141 °C).

Exemplo B.22

Uma mistura de 5,6-diaminonicotinato de metilo (0,0104 mol) e ácido hexaidro-1-(fenilmetil)-lA-azepino-4-carboxílico (0,0087 mol) em oxicloreto de fósforo (50 mL) foi agitada a 110 °C durante 8 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi alcalinizado com K2CO3/H2O. A mistura foi saturada com K2CO3 e extraída com uma mistura de acetato de etilo e isopropanol. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) e cristalizado a partir de CH3CN/DIPE, originando 1,02 g do composto (217) (p.f. 150 °C) .

Exemplo B.23 a) Uma mistura de 3-amino-2-piridinol (0,018 mol) em DCM (40 mL) foi arrefecida até 5 °C. Foi adicionada trietilamina (0,0216 mol). Foi adicionada uma mistura de cloreto de hexaidro-1-(fenilmetil)-líí-azepino-4-carbonilo (0,018 mol) em ACN (40 mL) . A mistura foi agitada a 5 °C durante 1 hora, depois agitada à temperatura ambiente durante a noite e vertida sobre água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi usado sem purificação posterior, originando o intermediário (12). 41 b) Uma mistura do intermediário (12) (0,018 mol) em oxicloreto de fósforo (80 mL) foi sujeita a agitação e refluxo durante a noite. O oxicloreto de fósforo foi evaporado até secar. O resíduo foi recolhido em K2CO3 10% e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/H4OH 90/10/0,1), cristalizado a partir de ACN e convertido no sal do ácido etanodióico, originando 0,8 g do composto (213) (p.f. 102 °C).

Exemplo B.24

Uma mistura de N- (2-amino-3-piridinil)hexaidro-1-(fenilmetil)-lA-azepino-3-carboxamida (0,0151 mol) e APTS (0,1 g) em xileno (150 mL) foi sujeita a agitação e refluxo durante 12 horas, evaporada e recolhida em K2C03 10%/CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5 a 90/10/0,5). As fracções puras foram colhidas e cristalizadas a partir de CH3CN/DIPE, originando 2,57 g do composto (195) (p.f. 139 °C).

Exemplo B.25

Uma mistura de N- (2-cloro-3-piridinil)hexaidro-1-(fenilmetil)-lfí-azepino-4-carboxamida (0, 096 mol), reagente de Lawesson (0, 0096 mol) em HMPT (33 mL) foi agitada a 150 °C durante a noite. A mistura foi vertida sobre K^CCt/gelo e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O 42 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). As fracções puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanona e convertido no sal do ácido etanodióico. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 0,52 g do composto (218) (p.f. 163 °C).

Exemplo B.26

Uma mistura de cloroformato de 1-cloroetilo (0,0188 mol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a 0°C a uma mistura do composto (206) (0,0172 mol) em 1,2- dicloroetano (100 mL) . A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois agitada a 80 °C durante 1 hora. O solvente foi evaporado até secar. Foi adicionado metanol (60 mL). A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 12 horas, depois sujeita a agitação e refluxo durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. Foi adicionado K2CO3 (10%)/CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN, originando 0,9 g do composto (220).

Exemplo B.27

Uma mistura do composto (171) (0,015 mol) em THF (30 mL) foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (0,015 mol) em porções. Foi adicionado sulfato de dimetilo (0,0165 mol) gota a gota. A mistura foi agitada desde 0°C até à temperatura ambiente, durante 4 horas, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi 43 43 evaporado. 0 coluna sobre 95/5/0,1),

separada, seca, filtrada e o solvente foi resíduo foi purificado por cromatografia em silica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH originando 4,5 g do composto (175).

Exemplo B.28

Uma mistura de éster 4-[[[hexaidro-1-(fenilmetil)-1H-azepino-4-il]carbonil]amino]-3-piridinildietílico do ácido carbamoditióico (0,00876 mol) em ácido fórmico (50 mL) foi agitada a 100 °C durante 3 horas. O solvente foi evaporado. O residuo foi vertido em gelo, alcalinizado com K2CO3 (pó) e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi dissolvido em 2-propanona e convertido no sal do ácido clorídrico. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando: 1,16 g do composto (215) (p.f. 184 °C).

Exemplo B.29 O 2-benzofuranocarboxaldeído (0,00915 mol) seguido de NaBHsCN (0,001 mol) foram adicionados, à temperatura ambiente, a uma mistura do composto (87) (0, 0083 mol) em ACN (100 mL) . Foi adicionado ácido acético (1,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, vertida em K2CO3 (10%) e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O residuo foi recolhido em metanol em 10 mL de 2-propanol/HCl (5N). A mistura foi sujeita a agitação e refluxo durante a noite, o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi recolhido 44 em K2CO3 (10%) . A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente:

CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0,2; 2-propanona/CH3CN. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando 0,9 g do composto (236) (p.f. 125 °C).

As tabelas F-l a F-6 enumeram os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima. As abreviaturas seguintes foram usadas nas tabelas: C2H2O4 representa o sal etanodioato.

Tabela 1:

, f Co. N° Ex. N° R1 R2 R3 Ra Rb Dados físicos 1 B. 3 fenilmetilo OH 4-fluorofenil-metilo H H 2 B. 4 H OH 4-fluorofenil-metilo H H .H20 (2:1); p.f. 160,3 °C 3 B. 4 H H 4-fluorofenil-metilo H H .C2H204 (1:2); p.f. 129,7 °C 4 B. 4 ch3 OH 4-fluorofenil-metilo H H p.f 127,2 °C 5 B. 5 4-metoxifeni- letilo OH 4-fluorofenil-metilo H H .(E)-2-butenodioato (1:1) : p.f. 232,2°C 6 B. 3 fenilmetilo OH H H H p.f. 150,5 °C 7 B. 3 CH3CH2OCO- OH H H H p.f. 228,1 °C 45

Co. N° Ex. N° R1 R2 R3 Ra Rb Dados físicos 8 B. 4 H H H H H p.f. 252,3 °C 9 B. 5 (CH3) 3CO-CO- H H H H p.f. 215,5 °C 10 B. 3 4-metoxifeni- letilo OH H H H p.f. 176 °C 11 B. 3 ch3 OH H H H p.f. 216 °C 12 B. 11 fenilmetilo H H H H p.f. 220 °C 13 B. 11 4-metoxifeni- letilo H H H H p.f. 163 °C 14 B. 11 ch3 H H H H p.f. > 260 °C 15 B. 3 fenilmetilo OH H ch3 ch3 16 B. 3 fenilmetilo OH H Cl Cl 17 B. 3 fenilmetilo OH H Cl Cl .HC1 (1:2); p.f. 152 °C 18 B. 3 CH3CH2OCO- OH H ch3 ch3 19 B. 3 ch3ch2oco- OH H Cl Cl 20 B. 3 3-clorofenil- metilo OH H H H 21 B. 3 fenilmetilo OH H ch3o ch3o 22 B. 3 4-clorofenil- metilo OH H H H 23 B. 3 2-clorofenil- metilo OH H H H - 24 B. 3 feniletilo OH H H H - 25 B. 3 CH3CH2OCO- OH H ch3o ch3o - 26 B. 1 fenilmetilo H ch3 H H HC1 (1:2).H20 (1:1) ; p.f. 170 °C 27 B. 9 fenilmetilo H fenil-CO-CH2 H H p.f. 138 °C 28 B. 9 fenilmetilo H fenilmetilo H H . HC1 (1:2),H20 (1:1) ; p.f. 190 °C 29 B. 12 fenilmetilo H fenil-CH(OH)- ch2 H H —C2H204 (1:2); p.f. 115 °C 171 B. 1 fenilmetilo H H ch3 ch3 p.f. 114 °C 172 B. 4 H H H ch3 ch3 p.f. 138 °C 46

Co. N° Ex. N° R1 R2 R3 Ra Rb Dados físicos 173 B. 1 fenilmetilo H H ch3 H —C2H2O4 (2:3); p.f. 114 °C 174 B. 4 H H H ch3 H p.f. 206 °C 175 B.27 fenilmetilo H ch3 ch3 ch3 176 B. 4 H H ch3 ch3 ch3 . HC1 (1:2),H20 (1:1) ; p.f. 248 °C

Tabela 2:

f /—x is/vR’ R*—$1 ΖΓ Co. N° Ex. N° R1 R3 Ra Rb Dados físicos 30 B. 6 fenilmetilo 4- fluorofenilmetilo H H - 31 B. 6 fenilmetilo H H H p.f. 221,9 °C 32 B. 6 4- metoxifeniletilo H H H p.f. 152 °C 33 B. 6 ch3 H H H p.f. 208 °C 34 B. 6 H H H H . HC1 (1:2) ; p.f. 260 °C 35 B. 6 fenilmetilo H ch3 ch3 p.f. 222 °C 36 B. 6 fenilmetilo H Cl Cl p.f. 197 °C 37 B. 6 H H ch3 ch3 . HC1 (1:2) .H20 (1:1) 38 B. 6 H H Cl Cl p.f. 196 °C 39 B. 6 3- clorofenilmetilo H H H p.f. 202 °C 40 B. 6 4- clorofenilmetilo H H H p.f. 217 °C 41 B. 6 2- clorofenilmetilo H H H p.f. 195 °C 47

Co. N° Ex. N° R1 R3 Ra Rb Dados físicos 42 B. 6 feniletilo H H H p.f. 158 °C 43 B. 6 fenilmetilo H CH30 CH30 p.f. 186 °C 44 B. 14 H H CH30 CH30 .C2H2O4 (1:2); p.f. > 250 °C 45 B. 6 H H H H 46 B. 5 benzoílo H H H p.f. 191 °C 47 B. 9 fenilmetilo fenilmetilo H H p.f. 100 °c 48 B. 9 fenilmetilo fenilCO-CH2 H H p.f. 166 °C 49 B. 9 fenilmetilo ch3 H H .C2H2O4 (1:2); p.f. 172 °C 50 B. 9 fenilmetilo CH3CH2 H H p.f. 92 °C

Tabela 3:

R3 Co. N° Ex. N° R1 R3 Ra Rb Dados físicos 51 B. 6 fenilmetilo 4- fluorofenilmetilo H H - 52 B. 6 fenilmetilo H H H p.f. 176,4 °C 53 B. 6 4- metoxifeniletilo H H H p.f. 144 °C 54 B. 6 ch3 H H H p.f. 196 °C 55 B. 6 H H H H p.f. 218 °C 56 B. 6 fenilmetilo H ch3 ch3 p.f. 178 °C 57 B. 6 fenilmetilo H Cl Cl p.f. 158 °C 48

Co. N° Ex. N° R1 R3 Ra Rb Dados físicos 58 B. 6 H H ch3 ch3 . HC1 (1:2) .H20 (1:1) 59 B. 6 H H Cl Cl p.f. 234 °C 60 B. 6 3- clorofenilmetilo H H H p.f. 160 °C 61 B. 6 4- clorofenilmetilo H H H p.f. 148 °C 62 B. 6 2- clorofenilmetilo H H H p.f. 60 °C 63 B. 6 feniletilo H H H p.f. 166 °C 64 B. 6 fenilmetilo H CH30 CH30 .C2H2O4 (1:2) p.f. 220 °C 65 B. 6 CH3CH2OCO- H CH30 CH30 - 66 B. 14 H H CH30 CH30 .C2H2O4 (1:2) .h2o (1:1) ; p.f. 95 °C 67 B. 9 fenilmetilo fenilmetilo H H p.f. 80 °C 68 B. 9 fenilmetilo fenil-CO-CH2 H H p.f. 130 °C

Tabela 4:

f Co. N° Ex. N° R1 R3 Dados físicos 69 B. 1 fenilmetilo /"""X —41 V-“· H p.f. 138°C 71 B. 4 H H .HC1 (1:2); p.f. 238°C 49

Co. N° Ex. N° R1 zftx R3 Dados físicos 72 B. 3 fenilmetilo /-vP® •“““N J (CH3)2NS o2- - 73 B.l fenilmetilo H p.f. 150°C 74 B. 1 fenilmetilo **"" V 11 ^11 CH3 .HC1 (1:2); p.f. 202 °C 75 B. 9 fenilmetilo Fenil metilo .HC1 (1:2) .H20(1:1); p.f. 130°C 76 B. 9 fenilmetilo <‘"***^^^'1"^*^u***" fenilCOC h2- .HC1 (1:2) ; p.f. 150°C 77 B.l fenilmetilo CH3 - 78 B. 4 H ...... ch3 .HC1(1:2) . H20(1:1); p.f. 192 °C 79 B. 4 H Λ"™ H .HC1 (1:2) ; p.f. 190 °C 80 B. 2 fenilmetilo /"'r"\ —>*“ H A; [«] o20 = - 15,08° (c = 8,49 mg/L mL em metanol); p.f. 140°C 81 B. 2 fenilmetilo / V —H >*"“ H (B) ; [a] D20 = -15,52° (c = 8,70 mg/L mL em metanol) p.f. 138°C 82 B. 9 fenilmetilo Fenil metilo —C2H204 (1:1); p.f. 197 °C 83 B.l 2- clorofenilmetilo / \ _ Vf Λΐιΐΐ"^·1 kJ H . C2H204 (1:1), p.f. 212 °C 50

Co. N° Ex. N° R1 zfTx R3 Dados físicos 84 B. 5 fenilcarbonilo H .HCl (1:2) ; p.f. 94 °C 85 B. 1 3- clorofenilmetilo H .C2H2O4 (2:3); p.f. 228 °C 86 B. 1 4-piridinilmetilo —fst >*— H .HCl (1:3); p.f. 272 °C 87 B. 4 H H - 88 B. 5 4- fluorofenilmetilo —N r*~” H p.f. 118°C 89 B. 5 3,4- diclorofenilmetil 0 hQ...... H p.f. 120 °C 90 B. 5 4- metilfenilmetilo -\jr H p.f. 144 °C 91 B. 5 CH3-CO- / y _ H .HCl (1:1); p.f. 199 °C 92 B. 5 4- nitrofenilmetilo H p.f. 154 °C 93 B. 5 2-piridinilmetilo /^\ H p.f. 115°C 94 B. 5 fenil-S02- H p.f. 202 °C 95 B. 5 CH3-SO2- H p.f. 220°C 96 B. 5 O 1 O O 1 /*\ H (A) ; [«] o20 = - 29,38° (c = 8,51 mg/L mL em metanol); p.f. 165 °C 51

Co. N° Ex. N° R1 zftx R3 Dados físicos 97 B. 5 O 1 o 0 1 -jy- H (B); [a] D20 = -28,37° (c = 9,13 mg/L mL em metanol); p.f. 165 °C 98 B. 5 2- naftalenilmetilo H p.f. 101°C 99 B. 5 3,4-dimetil-metilo / \. ......M H p.f. 112 °C 100 B. 5 2- quinolinilmetilo H p.f. 131°C 101 B. 5 4- metoxifenilmetilo H p.f. 136°C 102 B. 4 H H (A) ; [a] d20 = 19,16° (c = 11,17 mg/2 mL em HC1 IN); p.f. 164 °C 103 B. 1 fenilmetilo 11 iwwn H (Z)-2- butenodioat e (1:2) 104 B.l fenilmetilo H . 2-hidroxi-1,2,3-propanotric arboxilato (1:1) .H20(1:1) ; p.f. 100°C 105 B. 16 4- aminofenilmetilo ..... H - 52

Co. N° Ex. N° R1 zftx R3 Dados físicos 106 B. 2 fenilmetilo H (Z)-2- butenodioat e (1: D; (B); [a] d20 = 18,02° (c = 10,43 mg/2 mL em metanol); p.f. 149 °C 107 B. 4 H H (B) ; [a] D20 = -17,77° (c= 9,68 mg/2 mL em IN HC1) ; p.f. 163 °C 108 B. 2 fenilmetilo """ H (B); [a] D20 = 18,83° (c = 11,47 mg/2 mL em metanol); 2-hidroxi-1,2,3-propanotric arboxilato (1:1) H20(1:1) 109 B. 1 fenilmetilo **1111 H (E)-2- butenodioat o (1: D ; p.f. 190 °C 110 B.l fenilmetilo -4*. 11 ^1 ‘ H .HBr (1:2) •H20 (1:1); p.f. 240°C 111 B. 3 CH3CH2OCO- /-V P® -N Ύ ”* (CH3)2NSO 2- - 112 B. 10 ch3ch2oco- y—V/0*1 1 ·Ι····^ί^ H p.f. 212 °C 113 B. 8 fenilmetilo φ ynMo.. H (A); p.f. 206°C 53

Co. N° Ex. N° R1 zftx ^*3 R3 Dados físicos 114 B. 8 fenilmetilo H (B); p.f. 181 °C 115 B. 6 H “Ό~ H - 116 B. 6 H H p.f. 238°C 117 B. 5 4- metilfenilmetilo -o H p.f. 184 °C 118 B. 17 3- piridinilcarbonil 0 / \ H .H20(1:1); p.f. 100°C 119 B. 5 CH3C0- H p.f. 209°C 120 B. 5 4- fluorofenilmetilo H p.f. 143 °C 121 B. 6 4- fluorofenilmetilo H p.f. 208°C 122 B. 6 4- fluorofenilmetil H p.f. 206°C 123 B. 3 4- fluorofenilmetilo j——v OH O CH3SO2- - 124 B. 5 4- metoxifenilmetilo KJ H p.f. 185°C 125 B. 5 4- metoxifenilmetilo H p.f. 176°C 130 B. 5 Fenol-soja H p.f. 243°C 135 B. 5 2- naptalenilmetilo Wilpl ~ * ? ? ? H p.f. 229°C 54

Co. N° Ex. N° R1 íO> R3 Dados físicos 136 B. 5 (CH3) 3c-co- H p.f. 153°C 137 B. 2 fenilmetilo ..... H B); [a] D20 = 25,29° (c = 11,39 mg/2 mL em metanol);.H Br (1:2).H20(1 : 1); p.f. 214 °C 138 B. 2 fenilmetilo -\jr H (A); [a] D20 = -21,85° (c = 11,35 mg/2 mL em metanol);.H Br (1:3).H20(1 : 1) ; p.f. 170°C 139 B. 5 1,3-benzo-dioxoilmetilo ..... H p.f. 60°C 140 B. 5 Fenilmetil- carbonilo H p.f. 55°C 177 B. 5 feniletilo ......fj TlUÍ™»1 KJ H p.f. 111°C 178 B. 5 2,3- dimetilfenilmetil 0 H p.f. 161°C 179 B. 5 3,4- dimetilfenilme- tilo —— H p.f. 187 °C 180 B. 18 CH3-SO2- H p.f. >260°C 181 B. 5 2- piridinilmetilo H p.f. 115°C 182 B. 19 Fenilmetilcarbo- nilo —f/ \— H p.f. 169 °C 55

Co. N° Ex. N° R1 /O, R3 Dados físicos 183 B. 19 Fenilmetilcarbo- nilo H p.f. 157 °C 184 B. 1 fenilo H p.f. 115°C 185 B. 17 2-piridinilcarbo- nilo ...... H p.f. 171°C 186 B. 17 3- piridinilcarbo- nilo H p.f. 182 °C 187 B.20 etoxicarbonilo '*******^^""^*^ί>ι..... etoxicar bonilo - 188 B.21 etoxicarbonilo H p.f. 141°C 189 B. 5 3- metoxifenilmetilo 11 iwwn H p.f. 111°C 190 B. 3 fenilo (CH3)2NS o2- - 191 B. 10 fenilo /-. OH H - 192 B. 6 fenilo H p.f. 228°C 193 B. 5 3,4- diclorofenilmetil 0 3,4- diclorof enilmeti lo p.f. 99 °C 194 B. 5 3,4- diclorofenilme- tilo H p.f. 184 °C 195 B.24 fenilmetilo H p.f. 139°C 56

Co. N° Ex. N° R1 zftx R3 Dados físicos 196 B. 5 3-piridinil- metilo / \ ......f-J H p.f. 2030C; .HC1 (1:3) .H20 (1:1) 197 B. 3 fenilmetilo OH (CH3)2NS o2- - 198 B. 5 4- cianofenilmetilo .JÍÍI1111 H p.f. 155°C 199 B. 5 3- cianofenilmetilo H p.f. 219°C 200 B. 5 2- cianofenilmetilo ...... H p.f. 17 2 0 C; .C2H2O4 (1:2) 201 B. 5 4- cianofenilmetilo -O- H p.f. 241°C 232 B. 5 2-furanilo Kj H p.f. 128 °C 233 B. 5 2-furanilo H p.f. 169 °C 234 B. 19 feniloxi-carbonilo —>*“ H p.f. 136°C 235 B. 19 fenilmetiloxicarb onilo ..... H p.f. 124 °C 236 B. 2 9 H p.f. 125 °C 57

Tabela 5: ,Χ·ν\! R'-Ía)—<, J f, w N"V'a Co. N° Ex. N° R1 /TN X 12 3 4 -a =a -a =a - Dados físicos 141 B. 1 fenilmetilo 0 -CH=CH- CH=CH- p.f. 176 °C 142 B.l fenilmetilo N-H -CH=CH- N=CH p.f. 114 °C 143 B. 3 fenilmetilo n-so2- N (CH3) 2 -CH=CH- CH=N - 144 B. 6 fenilmetilo N-H -CH=CH- CH=N p.f. 170 °C 145 B. 6 fenilmetilo N-H -CH=CH- CH=N p.f. 174 °C 146 B.l fenilmetilo O- 0 -N=CH-N=C (NH2) - .C2H204 (1: 2) ,H20 (1: 1); p.f. 105 °C 147 B.l fenilmetilo -O- N-H -C(CH3)=CH- CH=N- p.f. 100 °C 148 B.l fenilmetilo N-H -N=CH- N=C (OH)- .C2H2O4 (1: 1) .h2o (1: 2) ; p.f. 150 °C 149 B. 10 fenilmetilo Cr N-H -CH=CH- CH=N- p.f. 159 °C 150 B.l fenilmetilo ^Q_ 0 -CH=CH- CH=N- .C2H204 (1: 1): p.f. 80 °C 151 B.l fenilmetilo N-H -CH=C (Br)-CH=N- p.f. 167 °C 152 B. 3 fenilmetilo n-ch3 -CH=CH- CH=N- - 58

Co. N° Ex. N° R1 T Aj..... X 1 1Γ 1 ιΓ 1 Dados físicos 153 B. 6 fenilmetilo /—V ™“N i) " KJ n-ch3 -CH=CH- CH=N- .HC1 (1:3) 154 B. 13 fenilmetilo N-H -CH=CH- CH=CH- p.f. 168 °C 155 B. 4 H /—\PH 0 N-H -CH=CH- CH=N- p.f. 254 °C 156 B. 5 CH3S02- /—\ —-fri J- n-so2- ch3 -CH=CH- CH=N- p.f. 207 °C 157 B. 3 ch3ch2o (CO)- —~pu nso2- (N (CH3)2) -CH=CH- CH=N- - 158 B. 3 4- fluorofenil -metilo OH —N nso2 (N (CH3)2) -CH=CH- CH=N- - 159 B. 3 fenilmetilo nso2 (N (CH3)2) -CH=C (Br)-CH=N- - 160 B.-l fenilmetilo <**h^™^^***“ N-H -N=CH- CH=N- p.f. 198 °C 161 B. 7 (CH3)3C (CO)- N-H JLmw p.f. >260 °C 162 B. 14 H NH O' -lí*=CH -OlaCH .H20 (1:2) 163 B. 5 fenilmetilo —N j— kj N-H O' p.f. 149 °C 202 B. 6 fenilmetilo NH -C(CH3)=CH- CH=N- p.f. 220 °C 203 B. 3 fenilmetilo pH "tsf NS02 (N (CH3)2) -CH=C(CH2CH3) -C (CH3)=N- - 204 B. 15 fenilmetilo N-H -c (OH) =CH-CH=N- p.f. >260 °C 205 B. 5 feniletilo "G~ N-H -CH=CH- CH=N- p.f. 195 °C 59

Co. N° Ex. N° R1 X 1 1Γ 1 ιΓ 1 Dados físicos 206 B. 15 4- hidroxifeni lo N-H -CH=CH- CH=N- p.f. 118 °C 207 B-l fenilmetilo Ό" S -CH=CH- CH=CH- .C2H204 (1: 1); p.f. 141 °C 208 B. 3 fenilo /—v PH nso2 (N (ch3)2) -CH=CH- CH=N- - 209 B. 13 fenilmetilo r-^y- N-H -CH=CH- CH=CH- p.f. 172 °C 210 B. 3 fenilmetilo JWWWWl OH — s -CH=CH- CH=CH- p.f. 90 °C 211 B. 10 fenilmetilo OH ✓ -~"'N I N-H -CH=CH- CH=N- - 212 B. 6 fenilmetilo N-H -CH=CH- CH=N- p.f. 191 °C 213 B.23 fenilmetilo -O" 0 1 S! II O Π3 1 O II O 1 .C2H2O4 (1: 1); p.f. 102 °c 214 B. 6 fenilmetilo S -CH=CH- CH=CH- p.f. 84 °c 215 B.28 fenilmetilo s -CH=N- CH=CH- . HCl (1:2) ; p.f. 184 °C 216 B. 13 fenilmetilo CHS s -CH=CH- CH=CH- .H20 (1:1); p.f. 161 °C 217 B. 22 fenilmetilo O N-H -CH=C (C00CH3)-CH=N p.f. 150 °C 218 B.25 fenilmetilo S 1 S! II O Π3 1 O II O 1 —C2H2O4 (1: 1); p.f. 163 °C 219 B. 13 fenilmetilo N-H -CH=CH- CH=N- p.f. >260 °C 60

Co. N° Ex. N° R1 ~Φ~ X -a1=a2-a3=a4- Dados físicos 220 B. 2 6 H KJ s -CH=CH- CH=CH- - 221 B. 5 1,3- benzodioxoi lmetilo s -CH=CH- CH=CH- .C2H2O4 (1: 1) 222 B.l fenilmetilo N-H -C(CH3)=CH- C(CH3) =CH- . C2H204 (1: 2); p.f. 224 °C 223 B. 4 H o N-H -C(CH3)=CH- C(CH3) =CH- .HC1 (1: 2) . ,H20 (1: 1); p.f. 228 °C. 224 B. 4 H -Q— N-H -C (OH)=CH-CH=N- . HC1 (1:2) ; p.f. 200 °C 225 B. 2 6 H - S -CH=CH- CH=CH- . HC1 (1:1); p.f. 210 °c

Tabela 6:

R ^,[3 Co. N° Ex. N° R1 /*?% f Aj Dados físicos 164 B.l fenilme tilo / '' \ —N |- H —i Jl Ã p.f. 162 °C 165 B. 4 H /~X —N M p.f. 230 °C 61

Co. N° Ex. N° R1 N Dados físicos 166 B. 3 fenilme- tilo I Jl - ' kj ψ^2 / lí ^ —i Jl J - 167 B. 3 fenilme- tilo /—\_ O^$sso _/ |^ ^ - 168 B. 10 fenilme- tilo -too - 169 B. 6 fenilme- tilo fiwi ί· is ^too - 170 B. 6 fenilme- tilo "O H —4 Jl JL -

Tabela 7:

62

Co. N° Ex. N° R3 Ra Rb Rc Dados físicos 126 B. 1 111'1 r H ch3o H H p.f. 126 °C 127 B. 15 — H OH H H p.f. 118 °C 128 B. 15 >Ί“ν H H OH H p.f. 226 °C 129 B. 1 H H och3 H p.f. 173 °C 131 B. 3 / \ -N V” OH (CH3)2NS o2" H Br H - 132 B. 10 /-w PH "ΉΝ jr"“ H H Br H p.f. 183 °C 133 B. 6 H H Br H - 134 B. 6 ~0“ H H Br H p.f. 233 °C 226 B. 3 /-™\ ptt '""fij Y (CH3)2NS o2" H H ch3 - 227 B. 6 ι»->Ίη-> H ch3 CH2CH3 H p.f. 173 °C 228 B. 6 --------- H ch3 ch2ch3 H p.f. 161 °C 229 B. 3 ,-. OH u_u_ujjSJ |r,,,,H (CH3)2NS o2 ch3 ch2ch3 H - 230 B. 10 /-. OH u_u_ujJ^ j^WHW H ch3 ch2ch3 H p.f. 144 °C 231 B. 22 ......'''' ^ H H H ch3o- p.f. 124 °C 63 C. Exemplos Farmacológicos C.l. Tónus gástrico medido por um baróstato electrónico em cães conscientes. 0 tónus gástrico não pode ser medido por métodos manométricos. Assim sendo, foi utilizado um baróstato electrónico. Tal facto permite o estudo do padrão fisiológico e regulação do tónus gástrico em cães conscientes e a influência dos compostos de teste neste tónus. 0 baróstato consiste num sistema de injecção de ar ligado através de um tubo de polivinilo de lúmen duplo 14-French a um saco de polietileno flácido, ultrafino (volume máximo ± 700 mL) . As variações no tónus gástrico foram medidas através do registo de variações no volume de ar no interior de um saco intragástrico, mantido a uma pressão constante. O baróstato mantém uma pressão constante (pré-seleccionada) no interior do saco flácido cheio com ar, introduzido no estômago, alterando o volume de ar no interior do saco através de um sistema de feedback electrónico.

Assim, o baróstato mede a actividade motora gástrica (contracção ou relaxamento) à medida que varia o volume intragástrico (resp. por decréscimo ou aumento) a uma pressão intragástrica constante. O baróstato consiste num calibre alongado, ligado através de um relé electrónico a um sistema de injecção-aspiração de ar. Ambos, o calibre alongado e o sistema de injecção, estão ligados por meio de um tubo de polivinilo de lúmen duplo a um saco de 64 polietileno ultrafino. Um mostrador no baróstato permite a selecção do nível de pressão a ser mantida no interior do saco intragástrico. As fêmeas de cães beagle, pesando 7-17 kg, foram treinadas para ficar imobilizadas num enquadramento Pavlov. Elas foram implantadas com uma cânula gástrica sob anestesia geral e precauções assépticas. Após uma laparotomia média, foi feita uma incisão através de uma parede gástrica na direcção longitudinal entre a curva maior e a menor, 2 cm acima dos nervos de Latarjet. A cânula estava segura à parede gástrica por meio de uma dupla sutura em bolsa e exteriorizada por meio de um dreno localizado no quadrante esquerdo do hipocôndrio. Os cães foram colocados em recuperação durante duas semanas.

No início do ensaio, a cânula foi aberta de modo a remover quaisquer alimentos ou suco gástrico remanescentes. Quando necessário, o estômago foi limpo com 40 a 50 mL de água tépida. O saco ultrafino do baróstato foi posicionado na região fúndica do estômago através da cânula gástrica. De modo a garantir facilidade no desdobramento do saco intragástrico durante o ensaio, foi injectado um volume de 150-200 mL no saco por aumento da pressão para um valor máximo de 14 mmHg (cerca de 1,87 kPa) muito brevemente. Este procedimento foi repetido duas vezes.

Após um período de estabilização de 60 minutos sob uma pressão intragástrica de 6 mmHg (cerca de 0,81 kPa), o composto de teste foi administrado por via subcutânea, ou intraduodenal, a 2 mmHg (0,27 kPa) . Os compostos de teste foram analisados, i.e., foram medidas as variações no volume gástrico, a 0,63 mg/kg de s.c. Outras doses e vias teriam sido testadas se um composto de teste demonstrasse 65 ser activo durante o procedimento de análise. A tabela C-l resume a média de variação máxima em volume (em mL) no relaxamento fúndico, 1 hora após a administração s.c. do composto de teste (0,63 mg/kg).

Tabela C-l:

Composto N° Variação máxima em Volume (média) Composto N° Variação máxima em Volume (média) 35 272 130 35 69 87 133 61 80 55 145 160 81 183 154 54 122 138 169 53 124 49 170 31 125 222

Lisboa, 25 de Fevereiro de 209

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I) (0 os seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

em que R2 é hidrogénio, hidroxi, Ci-4-alquilo ou C1-4-alquiloxi e quando R2 é hidroxi ou Ci-4-alquiloxi, então o 2 referido R2 está ligado numa posição diferente da posição α do anel de azoto, ou quando o R2 é hidroxi, então o referido R2 está ligado numa posição diferente da posição vinilica do radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a- 8), (a-9), (a-10), (a-11), ou (a-12); -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula: -CH=CH-CH=CH- (b-1), -N=CH-CH=CH- (b—2), -CH=N-CH=CH- (b-3), -CH=CH-N=CH- (b — 4), -CH=CH-CH=N- (b-5), -CH=CH-N=N- (b-6), -N=CH-CH=N- (b-7), -N=CH-N=CH- (b — 8), -N=N-CH=CH- (b — 9), -CH=N-CH=N- (b-10), ou -CH=N-N=CH- (b-11) 3 em que cada átomo de hidrogénio nos radicais (b-1) a (b-11) podem, de um modo opcional, ser substituídos pelos grupos halo, Ci-6-alquilo, nitro, amino, hidroxi, Ci-6alquiloxi, poli-halo-Ci-6-alquilo, carboxilo, amino-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, mono- ou di- (Ci-4-alquil) amino-Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo; ou em que dois átomos de hidrogénio ou átomos de carbono adjacentes nos radicais (b-1) a (b-11) podem, de um modo opcional, ser substituídos por -(CH2)4_; Rx é hidrogénio, Ci_6-alquilo, arilo1, Ci_6-alquilo substituído com arilo1, Ci_4-alquiloxicarbonilo, arilo1-carbonilo, arilo1-Ci_6-alquilcarbonilo, arilo1-carbonil-Ci-6-alquilo, arilo1-oxicarbonilo, arilo1-Ci-4- alquiloxicarbonilo, Ci_4-alquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, Ci_6-alquilsulfonilo, arilo1- sulfonilo, metanossulfonilo, benzenossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, ou dimetilssulfamoílo; X representa 0, S ou NR3, em que R3 é hidrogénio; C1-6-alquilo; metanossulfonilo; benzenossulfonilo; trifluorometanossulfonilo; dimetilssulfamoílo; arilo - carbonil-Ci-4-alquilo; Ci-4-alquiloxicarbonilo; Ci_4-alquilo substituído com arilo2 e, de um modo opcional, com hidroxi; ou Ci-4-alquilcarbonil-Ci_4-alquilo substituído com arilo2; arilo1 é fenilo; fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre os grupos halo, hidroxi, Ci_6-alquilo, Ci-6-alquiloxi, nitro, amino, ciano e trifluorometilo; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 4 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre os grupos halo, hidroxi, Ci-6-alquilo, amino, e di-Ci-4-alquilamino; naftilo; quinolinilo; 1,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; ou benzofuranilo; e arilo2 é fenilo, ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um seleccionado, de um modo independente, de entre os grupos halo, hidroxi, 1 ^D 1 τ—1 o alquilo, Ci_ 6-alquiloxi, nitro, amino, ciano, e trifluorometilo.

2. Composto de acordo com o reivindicado na reivindicação /Ti. 1, em que o radical bivalente Ίν representa um radical de fórmula (a-1), (a-3) ou (a-4) em que R2 representa hidrogénio ou hidroxi.

3. Composto de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- tem a fórmula (b — 1) , em que cada átomo de hidrogénio nos referidos radicais (b-1) podem, de um modo opcional, ser substituídos por halo, Ci-6-alquilo, hidroxi, ou Ci_ 6-alquiloxi.

4. Composto de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- tem a fórmula (b-2), em que cada átomo de hidrogénio nos referidos radicais (b-2) podem, de um modo opcional, ser substituídos por halo, Ci-6-alquilo, hidroxi, ou Ci_ 6-alquiloxi.

5. Composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o R1 representa 5 hidrogénio, Ci-6-alquilo, fenilmetilo, ou furanilmetilo.

6. Composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que X é NR3, em que R3 é hidrogénio, dimetilssulf amoilo, ou Ci-4-alquilo substituído com arilo2.

7. Composto de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o composto é (+)-2-[hexaidro-1-(fenilmetil)-lH-azepino-4-il]-lH-imidazo[4,5-b]piridina e seus sais de adição.

8. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmacêuticamente aceitável e uma quantidade terapêuticamente activa de um composto, de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 .

9. Processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que uma quantidade terapêuticamente activa de um composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 é intimamente misturada com um veiculo farmacêuticamente aceitável.

10. Composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para uso como medicamento.

11. Uso de um composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a produção de um medicamento para o tratamento de condições 6 envolvendo um relaxamento deficiente da região fúndica por ingestão de alimentos.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a referida condição é o refluxo gastroesofágico, pirose, dispepsia, saciedade precoce, enfartamento ou anorexia.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que a dispepsia inclui sintomas de falta de apetite, sensação de estômago cheio, saciedade precoce, náuseas, vómitos, enfartamento ou eructações gasosas.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o relaxamento fúndico deficiente ocorre devido à ingestão de substâncias quimicas, de um modo preferido, inibidores da recaptação de serotonina, eritromicina ou antibióticos macrólidos semelhantes à eritromicina.

15. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a referida condição é a sindrome do intestino irritável.

16. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a referida condição é a dor associada à hipersensibilidade gastrointestinal.

17. Processo para preparar um composto de fórmula (I) em que, a) um intermediário de fórmula (II), ou um seu derivado funcional, é feito reagir com um 7 intermediário de fórmula (III) na presença do ácido polifosfórico (PPA) ou oxicloreto de fósforo (POCI3) , num intervalo de temperaturas compreendidas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, de um modo opcional, a referida reacção pode ser realizada num solvente inerte à reacção,

b) um intermediário de fórmula (IV), definido como um derivado de um intermediário de fórmula R1 H, em que dois átomos geminais de hidrogénio são substituídos por um grupo carbonilo, é feito reagir com um intermediário de fórmula (V) , originando assim compostos de fórmula (I-a), definidos como compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidroxi,

c) ou, compostos de fórmula (I) são convertidos entre si de acordo com reacções conhecidas na técnica; ou, se desejado; um composto de fórmula (I) é convertido num sal de adição de um ácido, ou de um modo inverso, um sal de adição de um ácido de um composto de fórmula (I) é convertido numa forma de base livre com alcali; e, se desejado, são preparadas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2009