PT1187603E - ''terapia de associação para promover a perda de peso e o tratamento da obesidade'' - Google Patents

Description

SStraiçsQ "TERAPIA DE ASSOCIAÇÃO PARA PROMOVER A PERDA DE PESO E O TRATAMENTO DA OBESIDADE1

Cerca de 97 milhões de adultos nos Estados Unidos da &tÉ:ridíà apresentam excesso de peso ou são obesos. Os problemas clínicos provocados por excesso de peso e pela obesidade são graves, e constituem com frequência um perigo para a vida e incluem diabetes, respiração curta, doença da vesícula biliar, hipertensão, níveis elevados de colesterol no sangue, cancro, artrite, outros problemas ortopédicos, refluxo esofágico (azia), ressonar, apneia do sono, irregularidades menstruais, infertilidade e perturbação cardíaca. Alem disso, a obesidade e o excesso de peso aumentam substancialmente o risco de mortalidade resultante da hipertensão, dislipidémia, diabetes do tipo 2, doença cardíaca coronária, apoplexia, doença da vesícula biliar, osteoartrite e cancros endometrial, da mama, da próstata e do cólon. Os pesos do corpo mais elevados encontram-se igualmente associados com aumentos de todas as causas de morte. A maior parte ou quase todos estes problemas são aliviados ou melhorados pela perda significativa e permanente de peso. A longevidade é igualmente aumentada de maneira significativa pela perda de peso permanente e significativa.

Os tratamentos para a perda de peso variam na dependência, pelo menos em parte, do grau de perda de peso que se pretende alcançar msr indivíduo bem como da gravidade do excesso de peso ou da obesidade exibidos pelo indivíduo. Por exemplo, os tratamentos tais como uma dieta pobre em gorduras e/ou o exercício são frequentemenre adequados nos casos em que o indivíduo tem apenas um excesso de peso moderado. Tais tratamentos podem ser intensificados pelo uso controiado de supressores que contrariam o apetite, incluindo cafeína, efedrina e fenilpropanolamina (Acutrim®, Dexatrim®) . Além disso, a prescrição de medicações que incluem anfetamína, dietilpropion (Tenuate®) , mazindol Sanorex®) , fentermina (Fastin®, Ionamin®), fenmetrazina (Preludin®), fendimetrazina (Bontrol®, Plegine®, Adipost®, Ditai®, Dvrexan®, Nelfiat®, Prelu-2®, Rexigen Forte@) , benfetamina (Didrex®) e fluoxetina (Prozac®) são frequentemente utilizados no tratamento do excesso de peso grave e/ou de indivíduos ou pacientes obesos. No entanto, tais tratamentos, quando muito, têm como resultado apenas -5-i0% de perda de peso (quando acompanhados por dieta e exercício). Alem disso, a maior parte destes tratamentos provam, por último ser inadequados visto que eles são ou perigosos, ineficazes ou perdem rapidamente o seu efeito anorexiante.

Pelo menos uma classe destas medicações de prescrição, tais como fenterminas (Fastin®, Ionamin®) , têm sido utilizadas como monoterapia no tratamento da obesidade durante cerca de 30 anos. As fenterminas são membros de uma classe de í . conhecidos como simpatomiméticos devido à sua capacidade para simular a estimulação do sistema nervoso centrai. As fencerminas actuam sobre o hipotálamo, um centro do cantrelP do apetise do cérebro. A monoterapia com fentermina pode aumentar a perda de peso qs«ido utlllzddis em fsAgcctaçÚò com dieta e exercício, quando comparada com a dieta e o onero Leio isoladamente. dó PPfPptAí ο 1νΓ:νχ..·'·:,':ο perde a eficácia dc-ccsriciaá: cerca de duas semanas e, de facto, não se encontra aprovado pela EJA para otilicaçác para alé:s das seis saatas. Além disso, a perda de peso pode não ser permanente, especialmente após a interrupção ao fármaco. C tratamento com fentermina encontra-se igualmente associado com efeitos secundários, incluindo nervosismo, irritabilidade, deres dbi cabeça, exsudação, boca seca, náuseas e prisão de ventre.

De uma maneira geral, os fármacos disponíveis para a perda de peso possuem uma eficácia limitada e alguns efeitos secundários clinicamente significativos. Os estudos das medicações para a perda de peso à base de dexfenfluramina (Guy-Grand, B. et al. (1989) Lancet 2:1142--5), orlistat )Davidson, M.H. et al. (1999) JAMA 2Bli23c--42), sibutramina (Bray, G.A. et al. (1999) Obes. Res. 7: 189-98) e fentermina (Douglas, A. et al. (1983) Int. J. Obes. 7:591-5) mostraram uma eficácia similar. Os estudos para cada um deles demonstraram a perda de peso de cerca de 5% de peso do corpo para o fármaco em comparação com placebo. Outras considerações sérias limitam a utilização clínica destes fármacos. A dexfenfluramina foi retirada do mercado devido a suspeita de valvulopatia do coração, o crlistat é limitado por efeitos secundários no GI, a sibutramina pode provocar hipertensão e a fentermina tem uma efisácia limitada.

Investigaram-se diversas terapias de associação que incluem fentermina como um dos agentes e verificou-se que apresentavam um sucesso misto. 'M fenterminas eram, até cerca de 1997, prescritas som frequência ú.tínj|úntarnsM,som fenf luramina (-criáimdnii·) ou dexfenf luramina (Eudux#} f. diminutivo como terapia associada conhecida como fenfena. ã fenfluramína é um Libertador potente de outotonivã a partir dos neurónios serotonérgicos que actua sobre o centro cerebral do apetite. Quando associada com a fentermina, a fenfluramína apresentou o efeito de melhorar e prolongar a acção anorexiente da fentermina. No entanto, em 1997, a Food and Drug Administratíon ("FDA") solicitou aos fabricantes que retirassem Pondimin® e Redux® devido a estudos que sugeriam fortemente que cs fármacos provocavam danos na válvula mitral do coração e pulmonar.

Mais recentemente, foi sugerido que a fentermina em associação com antidepressivos constitui uma terapia potenciaimente eficaz para permitir a perda de peso, patente de invenção norte-americana N.:V 5 795 895. Em particular, os antidepressivos sugeridos para utilização nesta terapia de associação eram membros de uma classe de compostos conhecidos como inibidores selectivos da retoma de serotonina (SSRIs) que incluem fluoxetina ; trota·:;®; , sertralina (Zoloft®), maleato de fluvoxamina (Luvox®) e cloridrato de trazodona (Desyrel®) . A terapia de associação é igualmente sugerida para tratar a depressão e/ou a perturbação obsessiva-compulsiva coexistentes. A fentermina foi também recentemente ensaiada em combinação com Bupropion (Welbutrin®) para o tratamento da obesidade. C Bupropion é um antidepressivo que inibe a retomada da dopamina, quando comparada com a tomada de serotonina. Foi igualmente utilizada para tratar a Perturbação do Défice de Atenção (ADHD), depressão bipolar, síndroma crónico de fadiga, retirada de cocaína, retirada de nicotina e dor na parte inferior das costas. Muito embcra o Bupropion sozinho apresentasse um efeito modesto como agente de perda de peso (quando prescrito a pacientes que seguiram uma dieta de 1200 calorias por dia), os pacientes que receberam a fentermina em associação som o Bupropion não experimentaram qualquer perda de peso superior à da que os receberam o Bupropion sozinho. Além disso, a utilização de Bupropion tem sido associada com ataques induzidos pelo fármaco fazendo com que tenha sido retirada do mercado pela FDA durante pelo menos cinco anos antes da sua reintrcdução em 1989.

For consequência, existe uma necessidade ek;: tratamentos novos e mais eficazes de perda de peso que sejam acompanhados por menos efeitos secundários adversos ou indesejáveis ou menos efeitos secundários graves. Em particular, existe uma necessidade de desenvolvimentc de tratamentos clínicos de perda de peso que possam potencialmente baixar os pontos finais principais tais como as taxas de mortalidade e/ou de enfarte miocárdio pelo tratamento directo da obesidade em vez do tratamento das consequências da obesidade (por exemplo, diabetes, hipertensão, hiperlipidemia), como é corrente na prática.

Prvitera MD, the Annals of Pharmacotherapy Vol. 31, N.° 10, 1164-1173 (1997) revê mecanismos de acção propostos, farmacologia clínica eficácia, segurança e tolerabilidade do fármaco anti-epiléptico topiramato.

Shapira et ai., J. Clin. Psychiatry 61: 5, 368-372 (Maio 2300) constitui uma série de casos clínicos de tratamento de perturbação da alimentação em excesso ccm topiramato.

Sumario da Invenção exemplo A InwsçsO diz respeito a uma nova terapia para promover a perda de qpso que envolve o tratamento de um indivíduo com -m agente simpatomimétíco associação com um derivado de sulfamato anti-convulsivante de tal modo que o IsMíihidfeo experimente a perda de peso. De acordo com um aspecto, o agente é um composto com actividade anoréctica ípdr exemplo anfetamina, metanfetamina, benfetamina, fentermina, clorfentermina, dietilpropano, fenmetrazina e fendimetrazina). De preferência, o agentesimpatomimético é o fârimvdd fentermina (abreviatura "feri"). De acordo í» um outro aspecto, o derivado de sulfato anti-convulsivante é o fármaco topiramato.

As associações utilizadas na presente invenção são igualmente eficazes contra os sintomas associados com o Síndroma X. Por consequência, de acordo com um outro aspecto, descrevem-se processos para o tratamento do Síndroma X com uma associação de um agente simpatomimetico e um derivado de sulfamato anti-convulsivante (por exemplo, fentermina e topiramato) de tal modo que pelo menos um sintoma associado com o síndroma X seja afectado. Além disso, os processos associados mostr-aram ter efeitos secundários benéficos, tais como uma melhoria da apneia do sono e o abaixamento da pressão sanguínea, glicose no sangue, lípidos no sangue e níveis de Hgb A1C. Por consequência, descrevem-se processos para o tratamento de pelo menos um efeito secundário associado com a obesidade. De preferência, trata-se pelo menos um efeito secundário da obesidade com uma associação de um agente simpatomimético em associação com um derivado de sulfamato anti--convulsívante. A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas que incluem quantidades terapêuticas que incluem quantidades terapeuticamente eficazes de um agente simpatomimético em com tm derivado de sulfamato anti-convulsivante. Descrevem-se igualmente kits que incluem as composições farmacêuticas e acordo com a presente invenção (por exemplo, kits coe incluem as composições embalodos para um regime de dosagem, diário).

Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção diz respeito a uma nova associação de um medicamento para utilização na preparação para a obtenção da perda de peso num indivíduo. Em particular, descrevem-se processos que envolvem o tratamento do indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma associação de um agente simpatomimético (por exemplo, fentermina ou um composto semelhante 1 fentermina) e um derivado de sulfamato anti-convulsivante (por exemplo, topiramato). Os processos são particularmente Úteis para o tratamento do excesso de peço e/ou da obesidade, bem como no tratamento do Síndroma X. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" tal como utilizada na presente memória descritiva refere-se à quantidade de um agente, composto, fármaco, composição ou associação de acordo com a presente invenção que é eficaz para a produção de algum efeito terapêutico desejado mediante administração a um indivíduo ou paciente (por exemplo, um indivíduo ou paciente humano). A frase "administração a um indivíduo" ou "administração a um paciente" refere-se ao processo de introdução de um agente, composto, fármaco, composição ou associação de acordo com a presente invenção no corpo do indivíduo ou paciente via um meio de introdução reconhecido na especialidade (por exemplo, por via orai, transdérmica, via injecção, etç.j. A expressão "agente simpatomimético" é uma expressão da técnica e refere-se a agentes ou compostos que "imitam" οΐΐ alteram a áçâo dc sistema nervoso simpatétíco iKí exemplo, estimulam o sistema nervoso periférico) de um organismo (por exemplo, imitam a astlwalâsss? sdcctuadí;: KathPàlfevtíi cala aetXdidtó® físi-s,, o stresse pBicdldgi.cc., a reacção alérgica generalizada e outras situações em que o organismo é provocado).

Os agenues diJtp&aom.utéf 1 coo que incluem aqueies para uso na presente invenção, bem como os seus usos clínicos gerais ou efeitos encontras-se indicados no Quadro I.

QUADRO I : AGENTES SIMPATOMIMÉTICOS E OS SEUS USOS CLÍNICOS

·: " r::X; :::: v:::: <::r.\

" :>·:> íyiz+yX&i·· í::::<: ·:5· ·ί:ί:5Μ ·:χν>:;: ϊ&ΐ.ύ£&ΐϊ*·ϊί<: *·:>:> nxíÇví Ονό::,:':li1 ϊ:> χούΐ .Ι· i :::::¾:> yS ·::. ;>: ν hc:ç:ç;.;çççç>:;a- :(:-:(: : : ύΐίχνχϊΐόχΐ::::! :1:11.11 .11.111:-- :ί:1:1.ΐΧ:1,·,' ??5»ί”.;::ί:Λί:'^Κ'ί—:? :1:111111 ii;>ii-:::;i:i: ·::·:: i-1;1 1·Τ· :> ·;: 1 γ::1 1-11:1. :1-111,:.: 1 :l:yll: 1 >:·:-:-·· ·:··:· ·:·:. :*::·:>: -1-:1:- ele:-:·::;::-: ::1:- :::1' χίν:·:*:!:! : χ>:.l ':1:1· :1-11.11:11:1.1:,

Em formas de realização preferidas, o agente simpatomimético possui propriedades anorexientes (por exemplo, suprime o apetite) ou é anoréctico sem toxicidade significativa em relação a um indivíduo ou paciente (por exemplo, um ser humano) para as doses terapeuticamente eficazes. De acordo com uma forma de realização mais preferida, o agente simpatomimético possui propriedades anorexientes (por exemplo, suprime o apetite) ou é anoréctico sem perda de eficácia ou sem efeitos secundários adversos ou indesejáveis para um indivíduo ou paciente (por exemplo, um indivíduo ou paciente humano) para as doses terapeuticamente eficazes quando prescrito em associação com o topiramato. Ainda de acordo com uma outra forma de realização, o agente simpatomimético é a fentermina ou um composto analogo da fentermina. Tal como descrito na presente memória descritiva, um "composto análogo da fentermina" é um composto estruturalmente afim da fentermina (por exemplo, um análogo ou derivado) o qual mantém uma actividade anoréctica semelhante a da fentermina. Um composto analogo da fentermina ê a clorofentermina. De acorde ainda com uma outra forma de realização, o agente simpatomimético é anfetamina ou um composto análogo da anfetamina. Tal como utilizado na presente memória dçhctlt:: ima, um "composto análogo da anfetamina" é um csi&post-o estruturalmente afim da anfetamina (por exemplo, um análogo ou ílotloçoio) o qual mantém um efeito anoréctico da anfetamina. Ainda de acordo com uma outra forma de realização, o agente simpatomimético é a fenmetrazina ou composto análogo da fenmetrazina. um

Tal como definido na presente memória descritiva, "composto análogo da fenmetrazina" é um composto estruturalmente afim da fenmetrazina (por exemplo, um análogo ou derivado) o qual mantém c efeito anorécticc da fenmetrazina. Um composto análogo da fenmetrazina é a fendimetrazina. Os análogos e/ou derivados dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser ensaiados no que toca i sua capacidade para suprimir o apetite (por exemplo, suprimir a tomada de alimento) um indivíduo (por exemplo, um indivíduo mamífero).

De acordo com uma forma de realização exemplificativa preferida, o agente simpatomimético é escolhido de entre o grupo que consiste em anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, fenilpropanolamina, fentermina, clorfentermina, dietilpropano, fenmetrazina e fendimetrazina (conforme se indica no Quadro I. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o agente simpatomimético é a fentermina).

As expressões "derivado de sulfamato anti--convulsivante" ou "derivados de sulfamato anti--convulsivantes" são expressões da técnica e referem-se a uma classe de compostos derivados do sulfamato os quais possuem actividade anti-convulsivante e possuem uma utilização reconhecida na técnica no tratamento da epilepsia. Em particular, os derivãdos de sulfamato anti-•••tc:?'·-·a·.;·;;..são derivados de mono-sacarídios com uma t. ·:.λs·.} v.v vvvtr,vts..c. -l-'v-v:!: v.v-t· \. ·..· v ·.· ultlái Itul -1. .1 v-< -convulsivantes para utilização na presente invenção apresentam um ou mais dos seguintes modos de actividade; vod-.ilutl-v át ' .: ..n: . do «ddío tensão; pooenciaçâo dat eòrigut*® tdwdtdtt pulo icidt gama-

Haidr.oy.i -5-ssti.1 isox:*zo 1 9-propíèniPo (AMPA) subtipo do receptor do glutamato; e/ou inibição da snidrase carbónica (por exemplo, o mecanismo através do φ;;Η1 o derivado anti-de acordo com a presente invenção pode reduzir a sensação de sabor) . Os derivados de sulf.ara.ato anti-convulsivantes encontram-se descritos ainda nas patentes de invenção norte-americanas li, 05 4 5 1 3 0 0 6, 5 384 327, 5 498 629, 5 753 693 e 5 753 694, bem como os processos de síntese tais como derivados de sulfamato anti-convulsivantes. 0 derivado de suifamato anti-convulsivante é um composto com a seguinte fórmula geral I:

na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, o símbolo K: representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; e os símbolos Ho R3, R4 e R5 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; quando o çímboio X representa um átomo de diiigéniç, os símbolos 1¾ e R3 e/ou e R5 podem, conjuntamente, representar um grupo metilenodioxi com a seguinte fémulâ geral II:

representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou podem ser tomados conjuntamente para formar um anel ciclopentilo ou ciclo-hexilo. o símbolo R.l representa, em particular, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 ã 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo e iso-propilo. 0 grupo alquilo inclui canto uma cadeia alquilo linear como ramificada. Os grupos alquilo representados pelos símbolos R2, R3, sin R5, Rs e R7 comporta 1 a 3 átomos de carbono e incluem os grupos metilo, etilo, iso-propilo e n-propilo.

Um grupo particular de compostos de fórmula geral I são aqueles em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio e os símbolos R2 e e R4 e R5, representam ambos, conjuntamente, grupos metilenodioxi de fórmula geral II, quando os símbolos Rô e R7 representam ambos um átomo de hidrogénio, ou representam ambos um grupo alquilo, ou encontram-se associados para formar um anel espiro ciclopentilo ou ciclo-hexilo, em particular, em que os símbolos Rs e R7 representam ambos um grupo alquilo tal como um grupo metilo. Um segundo grupo de compostos diz respeito aqueles em que o símbolos X representa um giupo CH2 e os símbolos R4 e R5 encontram-se associados para formar um anel benzeno. Um terceiro grupo de compostos de fórmula geral I ê aqueles em que ambos os símbolos % e R3 representam um átomo de hidiogénio.

De acordo com fórmulas de realização preferidas, os derivados de sulfamato anti-convulsivantes possuem propriedades anorexientes (por exemplo, suprimem o apetite) sem toxicidade significativa no que toca ao indivíduo ou a-paciente (por exemplo, um ser numano) para as doses terapeuticamente eficazes) . De a·;;··.·roo mm uma forma de realização mais vantajosa, os derir-.dos de sulfamato anti--convulsivantes possuem propri^dcues anorexientes (por exemplo suprimem o apetite) sem efeitos secundários significativos adversos ou indesejáveis em relação a um indivíduo ou um paciente (por exempio, um ser humano) para as doses terapeuticamente eficazes quando prescritos em associação com a fentermina. De acordo com uma, forma de reaiização particularmente preferida, o derivado de sulfamato anti-convulsivante ê topiramato . 0 topiramato, também referido na técnica como sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilídeno)-β-D-fructopirancse, tem demonstrado em experiências clínicas da epilepsia humana como sendo eficaz como terapia associada ou como monoterapia no tratamento de apoplexias parciais simples e complexas e apoplexias secundariamente generalizadas (E. Faught et al. (1995) Epilepsia 36(supl. 4):33; S. Sachdeo et al. (1995) Epilepsia 36(supl. 4):33 e e correntemente comercializado para o tratamento de ataques de epilepsia parcial simples e complexa com ou sem ataques generalizados secundários.

Dosagens, Administração e Composições Farmacêuticas A escolha das dosagens apropriadas dos farmacos utilizados na terapia de associação de acordo com a presente invenção pode ser determinadas e optimizadas por um perito na especialidade, por exemplo através da observação do paciente, incluindo o estado geral de saúde, a resposta terapia de associação, e similares. A optimização, por exemplo, pode ser necessária se se determinar que um paciente que hJô exibe o efeito terapêutico desejado inversamente, se 2 paciente está a experimentar efeitos secundários indesejados ou adversos os quais são em :uu*ò sâo de uma gravidade perturbadora.

De preferência, um fármaco simpatomimétíco (por exemplo, um fármaco indicado no Quadro I) é prescrito para uma dose utilizada rotineiramente pelo perito na especialidade (por exemplo, c clinico assistente), para promover o efeito terapêutico desejado do fármaco quando este último é utilizado como em monoterapia. De preferência, um derivado de sulfamato anti-convulsivante (por exemplo, Um composto de fórmula geral I) é prescrito para uma dose inferior à utilizada na rotina pelo especialista na matéria (por exemplo, o clinico assistente) para promover o efeito terapêutico desejado do fármaco quando este Ultimo é utilizado como uma monoterapia (por exemplo, no tratamento da epilepsia). De acordo com uma forma de realização preferida, um fármaco simpatomimétíco ou derivado de sulfamato anti-convulsivante e prescrito para uma dose compreendida entre 5 e 1000, de preferência entre 10 e 1500, mais preferivelmente entre 20 e 1000 e ainda mais preferivelmente entre 25 e 50 mg por dia. E especialmente vantajoso formular as composições de acordo com a presente invenção numa forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" tal como utilizada na presente memória descritiva refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratadcs. Cada dtáag-ss uma quantidade pré-determinada ae um composto activo calculada ae modo a produzir o efeito terapêutico desejado em .0::0.:0 -j com o velou...o íatdiaoèutico requerido. A gtpBOlficmçIs aas novas formas ae dosagem de acordo com a presente .. : depende sas características inloa® da conr --=:-: v.· que contém c agente .eu. i -vert·-: a - vant·:;· ou simpatomimétíco e c - a ser alcançado. M dosagens podem ser ainda determinadas por referência é dcse e a maneira habituais de administração dos ingredientes. Encontra-se igualmente incluído no âmbito da presente invenção formular uma forma de dosagem fisicamente discreta individual tendo cada um dos ingredientes activos o tratamento de associação (por exemplo, uma forma de dosagem individual que comporta o agente anti-convuisivante e simpatomímétíco). 3 método de administração das composições ou combinações de acordo com a presente invenção dependerá, em particular, do tipo de agente simpatomímétíco utilizado e da escolha do derivado de sulfamato anti-convulsivante. 0 agente simpatomímétíco e o derivado de sulfamato anti--convulsivante podem ser administrados conjuntamente na mêsma composição quer simultaneamente ou sequencialmente em duas composições separadas. De igual modo, pode administrar-se a um indivíduo ou a um paciente um ou mais agente simpatomiméticos ou um ou mais derivados de sulfamato anti-convulsivantes quer sob a forma de uma composição terapêutica ou em associação, por exemplo, sob a forma de uma ou mais composições separadas administradas simultaneamente ou sequencialmente. A escala de administração dependera do tipo de agente(s) simpatomimético(s) e do(s) derivado(s) de sulfamato anti--convulsivante(s) escolhidos. For exemplo, um agente simpatomimético pode possuir um efeito estimulante e o grau de tal efeito estimulante pode variar na dependência do agente simpatomimético escolhido. Por consequência, um agente s ímpatomimét í co com um efeito estimulante significativo pode ser administrado mais cedo no dia do que a administração de um aÇMitO simpatomimético que possui um efeito estimulante menor. igual modo, mm derivado de sedativo e o grau de tal efeito sedativo pode variar na dependência do derivado de sulfamato antí-convuisivante escolhido. Por consequência, um derivado de suifamato anti--convulsívante com um efeito sedativo significativo pode ser administrado mais tarde no dia do que a administração de um derivado de sulfamato anti-convulsivante com um efeito sedativo inferior. Além disso, os agentes simpatomiméticos e/ou os agentes anti-convulsivantes com efeitos estimulantes ou sedativos menores, respectivamente, podem ser administrados simultaneamente.

Os agentes simpatomiméticos e/ou os derivados de sulfamato anti-convulsivantes podem também ser administrados conjuntamente com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão "veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" inclui quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e agentes retardadores da absorção, e similares. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecida na técnica. Excepto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto activo, a sua utilização nas composições de acordo com a presente invenção encontra-se contemplada.

Um agente símpatomímétíco em associação com um derivado de sulfamato anti-convulsivante é administrado de preferência por viu <?γαΙ» Quando a (s) . (ões) são administradas por via oral, pode incluir-se um díluente inerte ou um veículo comestível assimilável. A composição e o-a outros ingredientes podem também encontrar-se incluídos ivuma cápsula de gelatina com dsrd ou mole, comprimidos para se obter comprimidos, ou incorporados direcíamente na dieta do indivíduo. Para a atracfo terapêutica por via oral, a composição pode ser incorporada com excipientes e utilizada sob a forma de comprimidos comestíveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e similares. A percentagem das composições e das preparações pode, como é evidente, variar. A quantidade de composto activo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que se obtém uma dosagem apropriada. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente simpatomimético e de um derivado de sulfamato anti-convulsivante. De acordo com uma forma de realização, a presente invenção inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente simpatomimético e de um derivado de sulfamato anti--convulsivante embalados num regime de dosagem diário (por exemplo, embalados em cartões, embalados com cartões de doseamento, embalados em blisters ou em plásticos moldados por sopragem, etc.). Uma tal embalagem promove os produtos e aumenta a aceitação do paciente com regimes de fármaco. Uma tal embalagem pode também reduzir a confusão do paciente. A presente invenção diz também respeito a tais kits que ccntêm ainda instruções para utilização.

Os comprimidos, trociscos, pastilhas, cápsulas e similares podem conter ainda um iigante, um excipiente, um lubrificante ou uiu agente edulcorante. Podem encontrar-se presentes diversos outros materiais tais como revestimentos ou que de outro modo modificam a fdoua física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pastilhas ou cápsulas podem ser revestidos com shellac, açúcar ou ambos. Como d evidente, qualquer material utilizado na preparação de guojjçuíiio forma ouitâóíi de dosagem dava ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas.

Um agente simpatomimético em associação com um derivado de sulfamato anti-convulsivante pode ser igualmente administrado de uma maneira conveniente tal como mediante injecção (subcutânea, intravenosa, etc.), inalação, aplicação transdérmica ou administração rectal. Dependendo da via de administração, a composição que contém o agente simpatomimético e/ou o derivado de sulfamato anti--convulsivante pode ser revestida com o material para proteger o composto da acção dos ácidos e de outras condições naturais que podem inactivar os compostos ou composições.

Para administrar as composições, por exemplo, por via transdérmica ou por injecção, pode ser necessário revestir a composição com, ou co-administrar a composição com, um material para impedir a sua inactivação. Por exemplo, a composição pode ser administrada a um indivíduo no seio de um diluente apropriado ou num veiculo apropriado tal como liposomas. Os diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem soro fisiológico e soluções tampão aquosas. Os liposomas incluem emulsões CGF água-em-óleo-em--água bem como liposomas convencionais (Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7:21). Wã.tã administrar as composições que contêm os agentes simpatomiméticos e/ou os derivados de sulfamato anti-convuisivantes por via parentérica ou intraperitoneal, pode preparar-se as dispersões em glícerol, polietileno t .1 líquidos e as suas e em óleos. Sob condições correntes de armazenagem e d® ui:iritâd-ltp estas preparações podem conter um agente conservante para impedir 0 crescimento de microrganismos.

As composições apropriadas para utilização injectável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em âftíSu cu dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções su dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a composição tem de ser estéril e deve ser fluida ao ponto de existir uma fácil capacidade de aplicação com seringa. Deve ser estável nas condições de fabricação e de armazenamento e deve ser conservada contra a acção contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, e similares), as suas misturas apropriadas, e óleos vegetais. Pode manter-se a fluidez apropriada, por exemplo, mediante utilização de um revestimento tal como lecitina, mediante manutenção no tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e mediante utilização de agentes tensioactivos. A prevenção da acção dos microrganismos pode ser alcançada por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol, sorbitol e/ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injectáveis pode ser obtida pela inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. preferência, a fentermina é prescrita em associação com o topiramato para se obter perda de peso e/ou o tratamento do Síndroma X e/ou c subconjunto dos seus sintomas. Uma dose preferida de fentermina encontra-se compreendida entre 5 e 60 mg por dia, incluindo, mas não ficando limitada às doses de 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 e 55 mg por dia, Uma dose particularmente preferida de fentermina é de 15 mg por dia. De acordo com uma forma de realização exemplificativa, a fentermina é uma forma de libertação imediata. De preferência, a fentermina é tomada pelo paciente de manhã e, mais preferivelmente, é tomada antes de pequeno-almoço. É melhor tomar a fentermina de manhã visto que o fármaco é um estimulante bem como um supressor do apetite. Quando se prescreve a fentermina (por exemplo, como parte da terapia associada descrita na presente memória descritiva), os clínicos assistentes devem ter o cuidado e poder querer alertar os pacientes para o facto de o fármaco poder tornar-se um hábito moderado. A fentermina pode causar igualmente um aumento do nervosismo, um aumento da energia, irritabilidade e, raramente, insónia. A interrupção da administração da fentermina pode também provocar cansaço que dura até 1 a 2 semanas. A fentermina pode igualmente aumentar a tensão arterial (por exemplo, durante as fases precoces do tratamento).

Uma dose preferida do topimarato encontra-se compreendida entre 50 e 1500 mg por dia. Tal como se discutiu anteriormente, a prescrição de topiramato para doses > 400 mg por dia tem como resultado a promoção de efeitos secundários indesejáveis (por exemplo, sedação, perturbação mental). Por consequência, de acordo com uma forma de realização preferida, prescreve-se o topiramato para uma dose compreendida entre 50 e 400 mg por dia. De acordo com uma outra forma de realização preferida, aumenta-se gradualmente a dosagem de topiramato no inicio da terapia de modo a reduzir a possibilidade de efeitos secundários indesejáveis associados com doses mais elevadas do fármaco. De acordo com uma forma de tamis mspm administra-se o topib&id&to para uma dose de 25 mg por dia durante os primeiros 5-7 dias (por exemplo, 6 dias) de tratamento, para ums dose de 50 mg por dia nos 5-7 dias seguintes (por exemplo, 6 dias), para uma dose de 100 mg por dia durante os 6-8 dias seguintes (por exemplo, 7 dias) e de 150 mg por dia nos 20-2 6 dias seguintes. Deste ponto em diante, pode administrar-se o topiramato para ama dose compreendida entre 150 e 250 mg por dia, incluindo íkss sem ficar limitado as doses de 175, 200 e 225 mg por dia. Uma dose particularmente preferida para a terapia continuada e de 200 mg de topiramato por dia. De acordo com uma outra forma de realização exemplificativa, o topiramato apresenta-se sob uma forma de libertação imediata. Ainda de acordo com uma outra forma de realização exemplificativa, o topiramato apresenta-se sob uma forma de libertação retardada.

De acordo com uma forma de realização preferida, o topiramato e tomado mais tarde durante o dia do que a fentermina. De preferência, o paciente toma o topiramato imediatamente antes do jantar ou mais tarde no final do dia. É melhor administrar o topiramato mais tarde durante o dia dado que o farmaco pode apresentar efeitos sedativos. De acordo com outras formas de realização, administra-se o topiramato BID (por exemplo, duas vezes ao dia), TID (três vezes ao dia) ou QID (quatro vezes ao dia) . Quando da prescrição do topiramato, os clinicos assistentes devem ter o cuidado e podem desejar alertar os pacientes para o facto de o fárnaco poder causar cansaço, fadiga, tonturas, dificuldade falar ou encontrar as palavras, dificuldade de concentração, dificuldade de equilíbrio çí/çu entorpecimento ou formigueiro nas mãos ou nos pés. Efeitos secundários menos comuns ido!ta, problemas de coordenação, dor abdominal, atraso do pensamento, Mtmt der no peito, períodos dolorosos, dupla ·::a desfocada, palpitações, contagem reduzida dos gl óbulos brancos e pedra nos rins. Um clínico assistente deve içualmente alertar os pacientes para o facto de o fármaco poder não ser tomado se o paciente se encontrar igualmente a tomar Diamox (acetazolamida). Nenhum paciente do sexo feminino deve engravidar enquanto se encontra a tomar este fármaco uma vez que tal pode provocar problemas no parco. Se um paciente do sexo feminino falhar um período deve interromper imediatamente a tomada do medicamento e informar o clínico assistente. Os pacientes do sexo feminino não devem ser tratados de acordo com os métodos da presente invenção se estiverem a amamentar um bebé. Os pacientes não devem beber álcool ou tomar medicações sedativas enquanto estão a tomar o topiramato visto que pode ocorrer um excesso de sedação. Os pacientes devem também evitar a realização de tarefas perigosas (por exemplo a operação de maquinaria pesada ou a condução) até se sentirem confortáveis com os efeitos secundários da dose complexa (por exemplo, 200-400 mg por dia). Os pacientes devem ser alertados para não aumentarem a dosagem para além do que foi prescrito. O topiramato não produz habituação.

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção descrevem-se composições farmacêuticas (por exemplo, para administração por via oral) que compreendem fentermina e topiramato numa formulação farmacêutica única. Tais composições podem ser preferidas, por exemplo, para aumentar a aceitação do paciente (por exemplo, mediante redução do número de administrações necessárias para se alcançar o efeito fí^rviãotioqioo

De acordo uma forma de realização preferida, a como se define na composição farmacêutica inclui fentermina numa forma de icrtuçt·:, imediata e iínrlui ainda topiramato numa formulação cie libertação controlada. presente memória descritiva, a expressão "formulação de IlbertspâCí imediata" pretende-se significar que foi formulada de modo a permitir, por exemplo, que a fentermina, actua tão rapidamente quanto possível. As formulações de libertação imediata incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, formulações rapidamente susceptlveis de dissolução. Tal como se descreve na presente memória descritiva, uma "formulação de libertação controlada" inclui uma formulação farmacêutica que foi adaptada de tal modo que as velocidades e os perfis de libertação podem ser conjugãdos para os requisitos fisiológicos e croncterapêuticos ou, como alternativa, ser formulada de modo a efectuar a libertação de um fármaco com uma velocidade programada. As formulações de libertação controlada preferidas, mas sem ficarem limitadas a estas, incluem grânulos, grânulos de libertação retardada, hidrogeles (por exemplo, de origem natural ou sintética), outros agentes gelificantes (por exemplo, fibras dietéticas formadoras de gel), formulações a base de matriz (por exemplo, formulações que compreendem um material polimérico com pelo menos um ingrediente activo disperso através do mesmoj, grânulos dentro de uma matriz, misturas poliméricas, massas granulares, e similares.

De acordo com uma forma de realização, uma formulação de libertação controlada é uma forma de libertação retardada. Tal como se define na presente memória descritiva, uma "forma de libertação de retardada" é formulada de tal modo que atrase, por umemplvp a acção do topiramato durante um intervalo de túupu prolongado. OAs forma Λ libertação retardada pode sei formulada de tal medo que atrase a iiiou.rimçãí? de uma dose eficaz de topiramato durante 4, >f.< 12, i6 ou 24 horas após a XiPuiÇbÇi:·:::; da fentermina. De acordo ainda ocuí uma çutfà forma de realização preferida, uma formulação de libertavão controlada é uma formulação de libertação uniforme. Tal como se define na presente memória descritiva, uma "forma de libertação uniforme" é formulada de tal modo que atrasa, por exemplo, a acção do topiramato no decurso de um intervalo de tetxpo prolongado. Uma forma de libertayão uniforme pode ser formulada de tal modo que proporcione uma dose eficaz de topiramato (por exemplo, proporcione um nivel no sangue fisiologicamente eficaz) no decurso de um intervalo de tempo de 4, 8, 12, 16 ou 24 horas.

As composições preferidas incluem um núcleo de comprimido que consiste essencialmente em topiramato, encontrando-se o referido núcleo em associação com uma camada de fentermina. De preferência, o núcleo tem uma velocidade de libertação retardada ou continua. Numa forma de realização exemplificativa, um comprimido pode compreender uma primeira camada que eoútéf*, por exemplo, fentermina (por exemplo, numa formulação de libertação imediata) e o núcleo que contém, por exemplo, topiramato numa formulação de libertação retardada ou de libertação uniforme. Outras formas de realização exemplificativas podem incluir, por exemplo, uma barreira entre a primeira camada e o núcleo, servindo a referida camada a finalidade de limitar a superfície de libertação do farmaco do núcleo. As barreiras preferidas impedem a dissolução do núcleo quando a formulação farmacêutica é expcsta pela primeira vez ao fluido gástrico. Por exemplo, uma barreira pode compreender um agente desintegrante, um revestimento retardador da dissolução Ip&í exemplo, um material por exemplo, um polímero utsSduridcd, um revestimento hidrofóbico ou película, e pode ainda sei solúvel selectivamente quer no eeutuoavg? ou nos fluidos intestinais. Tais barreiras permitem que o topiramato se lixivie lentamente e possa cobrir substancialmente a superfície total do núcleo.

As composições farmacêuticas descritas anteriormente são concebidas de modo a libertarem dois agentes eficazes da terapia de associação de acordo ccm a presente invenção de maneira sequencial, isto é, libertando o topiramato após a libertação da fentermina, encontrando-se ambos os agentes contidos na mesma composição farmacêutica. As quantidades preferidas de fentermina e de topiramato são tal como se descreveu anteriormente em úd·'" as composições particularmente preferidas compreendem entre 5 mg e 60 mg de fentermina e entre 50 mg e 1500 mg de topiramato. As composições particularmente preferidas incluem pelo menos 15 mg de fentermina e pelo menos 50 mg, 100 mg ou 200 mg de topiramato.

As composições farmacêuticas assim formuladas podem conter aditivos adicionais, agentes suspensores, diluentes, ligantes ou adjuvantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, estabilizantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, etc.. Estes constituem materiais convencionais que podem ser incorporados em quantidades convencionais. O método pode ser realizado, praticado ou conduzido de tal modo que ocorra perda de peso no indivíduo ou paciente. Por consequência, os métodos são particularmente úteis para c tratamento do excesso de peso ou de pacientes obesos. Tal como se define na presente memória descritiva, um indivíduo ou paciente com excesso de peso ttm entre I e 20 por cento de excesso de peso (por exemplo, pesos de 1-20% em excesso em relação ao peso ideal do corpo). Tal como se define na presente memória ddtddlticc., um; indivíduo ou paciente obeso tem mais do que 20 por cento de excesso de peso (por exempio, pesa >20% em excesso em relaqão ao peso ideal do corpo) . Como os métodos são úteis no tratamento de indivíduos ou pacientes com a necessidade de perda de peso, mas que não têm necessariamente excesso de peso ou são obescs. For exemplo, pode ser desejável atinqir esta perda de peso era indivíduos ou pacientes com artrite ou próteses de tal modo que o indivíduo experimente menos efeitos adversos que resultam de apresentar peso.

As terapias de associação serão geralmente administradas até que o paciente tenha experimentado a perda de peso desejada e, de preferência, tenha atingido um peso ideal do corpo. Como alternativa, as terapias de associação podem ser administradas até que o paciente tenha atingido uma perda de peso de 5-10%, 10-15%, 15-20% ou 20-25% da sua massa inicial do corpo (por exemplo, o peso inicial do paciente) . A presente invenqão reconheceu também que a terapia de associação melhora os sintomas associados com o Síndroma X. O Çindroma X consiste num complexo de problemas clínicos que se encontram largamente associados com a obesidade, incluindo hipertensão, diabetes ou intolerância a glicose e resistência à insulina, hiperlipidemia e, frequentemente, cansaço e sonolência associados com a apneia do sono. Os pacientes são frequentemente tratados com associações de agentes hipertensivos, agentes que baixam c teor de lípidos, insulina ou fármacos diabéticos orais e vários tratamentos mecânicos e cirúrgicos da apneia do sono. No entanto, tais tratamentos são frequentemente dispendiosos e não tratam o problema subjacente da obesidade. Pãêm disso, alguns dos tratamentos da diabetes que incluem a insulina e os agentes diabéticos orais agravam, na realidade, o Síndroma X pelo aumento dos níveis de insulina, o aumento o apetite e o aumento do peso. isto pode conduzir a uma tensão arterial mais elevada e mesmo a um colesterol mais elevado. Por consequência, descreve-se um método para o tratamento do Síndroma X que utiliza as terapias de associação descritas na presente memória descritiva. Descreve-se um método para o tratamento do Síndroma X num indivíduo ou num paciente que inclui o tratamento do indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma associação de um derivado de sulfamato anti-convulsivante (por exemplo, topiramato) e um agente simpatomimético (por exemplo, fentermina ou um composto afim da fentermina), de tal modo que pelo menos um sintoma associado com o Síndroma X seja afectado. Tal como definido na presente memória descritiva, "um sintoma que afecta" (por exemplo, que afecta um sintoma associado com o Síndroma X) refere-se a redução, decréscimo da gravidade do sintoma ou inversão, melhoria, ou aperfeiçoamento do sintoma (por exemplo, decréscimo da hipertensão, melhoria da diabetes inversão da intolerância à glicose ou resistência á insulina, redução da hiperlipidemia ou redução o cansaço e da sonolência associados com a apneia do sono) . 0 tratamento do Síndroma X de acordo com os métodos descritos na presente memória descritiva inclui afectar pelo menos um, de preferência dois, mais preferivelmente três, mais preferivelmente ainda quatro, cinco ou seis sintomas associados com o Síndroma X. De maneira particularmente preferida, todos os sintomas associados com c Síndroma X são afectados (por exemplo, reduzidos, invertidos, melhorados, etc.). A icvónqlò reconheceu igualmente que a terapia de associação melhora alguns efeitos secundários associados com a obesidade, conforme se descreve na presente memória descritiva, Por consequência, descreve-se um método de tratamento de pelo menos um efeito secundário associado com a obesidade que utiliza as terapias de associação descriias na presente memória descritiva. Descreve-se um método de tratamento de pelo menus um efeito secundário relacionado com a obesidade num indivíduo ou paciente que inclui o tratamento do indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz e uma associação de um derivado de sulfamato anti-convulsivante (por exemplo, topiramato) e um agente simpatomimético (por exemplo, fentermina ou um composto afim da fenterminaj, de tai modo que pelo menos um efeito secundário relacionado com a obesidade seja afectado. Tal como se descreve na presente memória descritiva, um "efeito secundário associado com obesidade" inclui um sintoma ou uma perturbação num indivíduo (por exemplo, um paciente) que é secundário e/ou resulta de (por exemplo, resulta directa e/ou indirectamente de) um estado clínico de obesidade. De preferência, o indivíduo é obeso e/ou encontra-se a ser tratado contra a obesidade. 0 indivíduo pode ter pelo menos um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou mais) efeito(s) secundário(s) seleccionados de entre o grupo que consiste em apneia do sono, tensão arterial elevada e níveis elevado de açúcar no sangue, lípidos elevados no sangue, Hgb A1C elevado ou outros efeitos secundários reconhecidos na técnica associados com. a obesidade.

Quer no tratamento do Síndroma Ά ou ria prática dos métodos pá :,rt se obter a per da de p< soo :p:íí:' exemplo, no tratamento do excesso de peço e/ou da obesidade) ou no tpmpnoemií;! de efeitos secundários associados com a obesidade, óbvio que o perito na especialidade í oor exemple, c clínico assistente qoe o contpnlo do paciente é necessário para determinar a eficácia dos tratamentos e para modificar potencialmente os tratamentos (por exemplo, modificar a dosagem, o tempo de administração do fármaco, a sequência de administração do fármaco), conforme definido na presente memória descritiva. Por consequência, de acordo com determinadas formas de realização, o paciente é monitorado cerca de cada 2 a 6 semanas, de preferência cada 3-5 semanas e mais preferivelmente de 4 em 4 semanas. 0 controlo da eficácia do tratamento para se obter perda de peso inclui, mas sem ficar limitado a estes, o controlo do peso do corpo do indivíduo ou do paciente (por exemplo, mediante comparação do peso inicial do corpo do paciente com o observado durante a visita seguinte, por exemplo, quatro semanas após o inicio do tratamento). Pode também controlar-se outras caracteristicas do estado de saúde do indivíduo ou do paciente (isto é, controlando o estado geral de saúde do paciente e/ou controlando a eficácia do tratamento de um efeito secundário indesejado da obesidade) incluindo, mas não ficando limitado a estes, tensão arterial do paciente, açúcar no sangue, níveis de lípidos no sangue, etc.. De maneira análoga, o seguimento ou controlo de um indivíduo ou paciente para o tratamento do Síndroma X pode incluir o controlo de pelo menos um, de preferência mais do que um, sintoma associado com o Síndroma X. k presente invenção é ainda ilustrada através dos exemplos se seguem que não ser considerados limitativos.

da

Doentes como parte tratados de acordo com o . . seguinte são regime de dosagem. Os pacientes tomam fentermina para uma dose de 15 mg por dia no decurso do programa de perda de peso. Os doentes tomam a fentermina antes do pequeno-almoço. Durante os primeiros 6 dias, os doentes tomam um comprimido de 25 mg de topiramato antes do jantar. Durante os 6 dias seguintes, os doentes tomam dois comprimidos de 25 mg de topiramato antes do jantar. Durante os 7 dias seguintes (dias 13-19), os doentes tomam comprimidos de 100 mg antes do jantar diariamente utilizando comprimidos de 4-25 mg de topiramato diariamente. Nos dias 20-26, os doentes tomam 150 mg de topiramato diariamente que consiste em uma metade de um comprimido de 200 mg e dois comprimidos de 25 mg de topiramato. A partir deste ponto, e menos que sejam dadas instruções em contrário pelo clinico assistente, os doentes continuam a tomar diariamente um comprimido de 200 mg de topiramato antes do jantar e continuam com os 15 mg de fentermina diariamente de manhã. Os doentes foram aconselhados a beber pelo menos oito (8) copos cheios de água diariamente para reduzir o risco de formação de pedras nos rins que pode resultar da tomada de topiramato.

Os doentes foram alertados para o facto de que embora o efeito da fentermina seja razoavelmente rápido, o efeito do topiramato é mais lento de inicio. A redução de peso do topiramato prosseguirá durante 18 meses a contar da medicação. Ou seja, os doentes podem esperar arre continuação gradual de perda de peso durante até 18 meses no inicio da medicação. Como é evidente, â perda de peso é máxima se c doente seguir programas de dieta e/ou de exercício. 4 perda de peso dwt exceaer 151 do peso ao doente na início. Deste modo, se o doente pesar cerca do 90,7 kg Í20O libras) na data de thit-íví pode esperar ims perda ae gtiò menos 13,6 Kg (30 libras = durante um intervalo de tempo de 12-18 meses. Recolheram-se os seguintes valores do doente. : | ΐχχνίχ-; l . ··:>:: .ix-x: lixlj : xx·:·: : : : : : ·:·:;χ : >::x::v:va::%ú\uvXv:·::;: : Ixiyxi.*.:; : : hkí .Ix-xyxl :1-:-: r ..... χ-χχ-χ- -' 1-:::1 :·+: -:::111-:1::1-1 · p:,,:v | os : : j j : í ·*:· ... . :........... ; Γ i % X; X; 1 <· · .·. ..........................: 1 : χήϊνΧίνίνχ:' 1 i t UíJ ' }. x -X X ; 1.::1 v O; _ :¾¾ (¾¾ -i-1'vi: >: ·: ; ϋ : ϊ· :;χ·:.ν:·:;: ·: •.............................í... s-lo .....................................1 j 1- ;>.% 1:::,.1¾ 1-1 -íll- :: ;................. 5 l h::UX, ! j | ! ......í.....;õ...... Tf ÍSO: : -ç:, ϊΐ i ::; .;:í:Xí: « j : : :· i................ ......I-..,.:...... ...........1- i----- ymm ? -í "·-:·?-·>:· ( : ""ti:'" Λΐϊ Μ Λ

Xjí: Í:S,;Í i ! i! ? ; ·Μ· .... \ ...............i............................ ...................................................................... ρχχ,χ:· j- οι j í? ! | 1 ... i; .li;l ,:-¾ :¾..................11111¾...................... "i J X v-v.·' ::x 1 0 paciente Μ.Ο. foi tratado com Meridia® no inicio do estudo, que prosseguiu durante as primeiras 5 semanas do estudo. No seguimento das 5 semanas, M.O. mudou o regime para a fentermina/topiramato descrito anteriormente. 0 paciente D.M.(E) foi tratado apenas com fentermina no início do estudo e tomou a dose completa de topiramato por volta da quarta semana dc estcdo.

Como é evidente dos resultados descritos anteriormente, os pacientes que não foram previamente tratados com um anorexiente no inicio do estudo experimentaram uma médica de cerca de 3,5% de perda de peso decorridas 2-6 semanas (por exemplo, o paciente T.M. perdeu 6,3% de psso do corpo, o paciente D.M. (&J perdeu 2,4% de peso do χοχριχ o paciente P.L. ^¾¾¾¾ 2,1% de peso ao corpo e o paciente E.L. perdeu 3,3% de peso do corpo). Decorridas apenas 6-9 semanas de ¢:01::1:.1¾¾¾¾ os pacientes (por exemplo, os que não foram previamente tratados com «n; agente anorexiente no início do estudo) ' ; - uma médica de cerca de 8,3% de perda de peso (por exempio, o paciente T.M. perdeu 11,6% de peso do corpo e o peso P.L. perdeu 4,9% de peso do corpo). 0 paciente previamente com idiíííi (paciente M.O. pcrit··;. 3,3% de peso do corpo após ter sido no programa durante 9 semanas!. Além disso, o paciente previamente tratado com fentermina (paciente D.M. (B) ) perdeu um total de 2,7% de peso do corpo após ter sido incluído no programa durante cerca de 8 semanas. Este paciente particular informou que esta era a perda de peso mais significativa que já alguma vez havia alcançado até a data, tendo o paciente previamente tentado terapias convencionais.

Além da perda de peso referida anteriormente, quase todos os pacientes envolvidos em tal estudo experimentaram uma redução da tensão arterial. Além disso, os pacientes envolvidos no estudo que tinham tomado previamente Redux, fen-fen, Meridia e/ou outros tratamentos de perda de peso relataram que eles não tinham experimentado previamente os benefícios da terapia associada de fentermin/topiramato. Os pacientes relataram que não tinham apetite, podiam resistir facilmente aos alimentos, podiam concentrar-se e trabalharem fmesmo em tarefas que requeriam intensa atenção tais como a programação de computadores), tinham mais energia e sentiam-se melhores. Os pacientes referiram igualmente que sentiram menos efeitos secundários do que com os tratamentos Oe perda de peso experimentados anteriormente.

Exemplo 2 :

Resultados alargados da experiência descrita no 1.

Tratou-se um total de treze pacientes durante 1-9 meses com fentermina (15 rsg por dia) de manhã e até 400 mg ae topiramato (dose ítédiia de 200 mg), à noite. [Nota: O Paciente D.M. (B) discutido anteriormente não foi incluído nestes resultados já gom se encontrava a ser submetido a us tratamento com fentermina antes do tratamento com a terapia de associação de acordo com a presente invenção]. Aumentou--se gradualmente a dose de topiramato desde 25 mg por dia em incrementos de 25-50 mg semanalmente até ter lugar a perda de peso desejada ou até o aumento dos efeitos secundários limitarem a dose. [Nota: Um décimo quarto paciente interrompeu o tratamento decorridos 3 dias devido a náuseas]. Todos os treze pacientes toleraram bem o tratamento com efeitos mínimos secundários. Conjuntamente com a tomada de medicação, instruíram-se os pacientes para caminharem durante pelo menos 30 minutos três vezes por semana e para seguirem uma dieta pobre em gordura. Nenhum dos pacientes tinha tomado medicação de dieta durante pelo menos 3 meses antes do tratamento. A linha de base média BMI foi de 32,5 (gama 26-48). A perda de peso média para os treze pacientes foi de 11,8%. Para sete pacientes que tiverem o tratamento mais prolongado (gama de 5-9 meses), a perda de peso média foi de 14,4%. Os pacientes relataram que tinham pouco cu nenhum apetite e que actualmente se sentiam melhor (a utilidade do topiramato estã também a ser investigada como um estabilizador do mmmi do que antes da terapia. Os valores da tensão arterial, dos lípidos, da glicose e dos valores ae Hbg A1C foram taséAifi afectados de maneira favorável por este t r a t ame nt o. O Qmsdto 1 indica quatro valores do paciente para os treze pacientes descritos anteriormente tratados com a terapia de associação de acordo com a presente invenção.

....—.ÍO..........i...............|..............,ϊ..;...............+--------------------4 * valores para treze pacientes

Perda média de peço = sli (13 pacientes)

Perda média de peso > L2 semanas com Rx = 1¾ 41 (7 pacientes)

Linha de base média BMI = 32,4 0 Quadro II ilustra o valor médio da tensão arterial, da glicose no sangue, de Hbg A1C e do valor dos lípidos no sangue para os treze pacientes. BP SS&SSsf GLUCOSE SSF.A&í HBGA1C a* CHOL TRIG mg/dL Fre-Tratamento íOUOi Valor 85.9 107 6,48 212 189 Média no Tratamento 122,6/ 78,4_ 102 5,05 210 _ 172 _

Os números com àsteriscc incluem um diabético cuja hipoglicémica oral ; reduzida de 50% enquanto no i.n:; de perda de peso.

Um dos treze pacientes no estudo tinha igualmente apneia do sono grave com as complicações habituais da sonolência e fadiga durante o dia. Os seus sinto%-as desapareceram com o tratamento da perda de peso.

Dos çeís pacientes que (isto é, terminaram ou estavam âdeiosçodotj a terapia do associação de acordo com o presence invenção, c.ooco aos seis atingiram um índice do massa corporal IBMld igual o 24 ou melhor. 0 tré"--tratamento médio ou linha ae base BMI para estes seis pacientes foi de 28. A média final de BMI foi de 23,3. A perda de peso média foi de 17%. 0 paciente do sexo masculino com 56 anos de idade descrito anteriormente (D.M.(B)) que se encontrava inicialmente a tomar fentermina sozinha e teve topiramato adicionado a este regime apresentou um bom efeito a partir da associação. Ele pesou uma vez cerca de 179,2 kg (395 libras). Quando o Redux se encontrava ainda no mercado nos Estados Unidos da América, ele foi tratado com uma associação de dieta, exercício, Redux e fentermina. 0 seu peso mais baixo atingido foi de 129,3 kg (285 libras).

Quando o Redux foi retirado do mercado, ele manteve-se com a fentermina mas ganhou novamente peso 133,8 - 136,1 kg (295 - 300 libras). Quando se adicionou o topiramato a este regime, ele conseguiu perder 11,3 kg (25 libras) e encontra-se actualmente com 122,9 kg (71 libras), sendo este peso o mais baixo desde que ele tinha 20 anos. Ele, conjuntamente com a maior parte dos pacientes tratados até agora, relatou que o tratamento com o topiramato e com a fentermina apresentava menos efeitos secundários e era mais eficaz do que qualquer outro tratamento de perda de peso anterior que utiliza medicações que ele e os outros tinham tentado. Este homem com 56 anos de idade apresentou uma tensão arterial mais baixa (cerca de i5 mm de Hg sistólico e 10 rm de Hg díastólico).

Exemplo 4:

Resultados alargados da experiência descrita nos exemplas 1 e 2.

Os resultados cumulativos de um total de dezassete paciectes tratados com o tratamento de associação de peraa de peso de acordo com a presente invenção encontram-se indicados no Quadro III. DEO Ϊ2Ϊ VALORES DO PACIENTE : TERAPIA DE ASSQÇIAÇAO Paciente | % de Perda ; Linha de Base Síi, ·* Corrente \ Semanas em mz l Estado Corrente

valores para dezassete pacientes PERDA MÉDIA DE PESO = 12,5% (17 pacientes) PERDA MÉDIA DE PESO > 22 SEMANAS COM Rx = 15,3% (8 pacientes) LINHA DE BASE MEDIA = 33,6

Descreve-se uma nova terapia de associação para o tratamento de pacientes obesos ou com excesso de peso que pode ter como resultado perdas de pesos superiores a 5-10%, talvez mesmo da ordem dos 15-20%. A terapia associa a fentermina ou um fármaco afim da fentermina com um fármaco previamente conhecido para o tratamento de ataques epilépticos, conhecido como topiramato. A terapia de &SãOOÍM'Çêò tem como resultado uma perda de pmo inicial superior i de outras terapias conhecidas, perda de peço global potencial superior, e pode ser prosseguida durante intervalos de tempo significativos com menos efeitos ststuhilÉrlcs e menos sérios ao que os outros tratamentos de perda de pesos conhecidos. De uma maneira particular, a terapia de associação ultrapassa, de longe, os efeitcs anorexiantes iicdestxvs obtidos com a raonoterapia com fentermina e pode ser prosseguido durante intervalos de tempo significativos sem a perda de eficácia experimentada pelos pacientes que se encontram a ser traiadcs apenas com fentermina. Além disso, verificou-se que a terapia de associação melhora os sintomas associados com o Síndroma X e, por consequência, apresenta um uso potencial no tratamento do Síndroma X.

Lisboa, 6 de Novembro de 2007

Claims (27)

1. Ovllátaçià de ams associação de um agente simpatomimético e de um derivado de sulfamato anticonvulsivante para a preparação de um medicamenuo que permite a perda de peso num indivíduo, sendo que o agente simpatomimético e feniletilamina, epinefrina, norepinefrina, epinina, dopamina, dabutamina, nordefrina, etiinorepinefrina, isoproterenol, protoquilol, isoetarina, metaproterenoi, terbutalina, metaraminol, fenilefrina, tiramina, nidroxianfetamina, metoxifenamina, metoxamina, albuterol, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina, fenilpropanolamina, mefentermina, fentermina, clorfentermina, fenfluramina, tuamino-heptano, propilhexedrina, dietilpropion, fenmetrazina ou fendimetrazina e o derivado de suifamato anti-convulsivante é um composto de fórmula geral I:

na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, o símbolo ;á: representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; e os símbolos R2, R3/ R4 e tç. representam, cada um, independentemente, um átomo as hidrogénio ou am grupo alquilo quando o símbolo X representa um átomo de metilenodioxi com a oxigénio, os símbolos R2 e la e/ou lq e 1* podem, conjunramente, represenrar um seguinte fórmula geral Ui os símbolos R6 e R- são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou podem ser tornados conjuntamente para formar um anei ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o agente simpatomimético é anfetamina, metarifetamina, benzfetamina, fenilpropanolamina, fentermina, clorfentermi-na, dietilpropano, fenmetrazina e fendimetrazina.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o agente simpatomimético e a fentermina.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de sulfamato anticonvulsivante é o topiramato.

5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de uma associação de fentermina e de topiramato para a preparação de um medicamento que permite a perda de peso num indivíduo.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de fentermina se encontra compreendida entre 5 e 60 mg por dia.

7. Dtiiix&ç&íi de acordo com a 5, em que a quantidade de topiramato se encontra compreendida entre 5C e 1500 mg por dia.

8. ytilitínrgio de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de topiramato é inferior a 400 mg por dia,

9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a quantidade de topiramato se encontra compreendida entre 50 e 400 mg por dia.

10. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a quantidade de fentermina e igual a 15 mg por dia e a quantidade de topiramato é inferior a 400 mg por diâ.

11. Util ização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o indivíduo tem excesso de peso.

12. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o indivíduo é obeso.

13. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o indivíduo não apresenta nem excesso de peso nem é obeso.

14. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o indivíduo sofre de um estado que pode ser aliviado pela perda de peso do corpo.

15. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a fentermina e o topiramato são adaptados para administração simultânea.

16. Utilização de acorao com a reivindicação 15, em que a fentermina e o topiramato se encontram contidos numa f oruoulaçuô farmacêutica individual.

17. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a fentermina e c topiramato são adaptados para administrados separada,

18. Utilização de acordo com a reivindicação Ή, em que a fentermina e o topiramato são adaptados para administração em diferentes alturas do dia.

19. Utilização de acordo com a reivindicação V, em que a fentermina se destina i de smotâ e o topiramato se determina à administração pelo menos uma vez no finai do dia.

20. Utilização de acordo com a reivindicação V, em que a quantidade de topiramato administrada ao indivíduo é aumentada gradualmente, a longo e um intervalo de tempo prolongado, começando numa dosagem diária inicial até uma dosagem diária final apropriadas para uma terapia continuada.

21. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a fentermina se encontra contida numa forma de dosagem de libertação imediata.

22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o topiramato se encontra contido numa forma de dosagem de libertação imediata ou numa forma de dosagem de libertação controlada.

23. Utilização de acordo com a reivindicação 5, esi que a fentermina e o topiramato são adaptados para administração por vis oral.

24. Utilização de um agente simpatomimético para a preparação de um medicamento para permitir a perda de peso rum indivíduo em associação com um derivado de su X f SITici t O nordefrina, * em que o agente simpatomimético é escolhido de entre feniletilamina, norepinefrina, epinina, dopamina, dabutamina, etilnorepinefrina, isoproterenol, protoquiloi, isoetarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, fenilefrina, tiramina, hídroxianfetamína, mezoxifenamina, metoxamina, albuterol, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina, fenilpropanclamina, mefentermina, fentermina, clorfentermina, fenflatsmlb-áf tuamino-heptano, propilhexedrina, dietilpropion, fenmetrazina fendimetrazina e o derivado de sulfamato anti-convulsivante é um composto de fórmula geral I:

na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, o símbolo Ei representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; e os símbolos R2, R3, 5¾ e R5 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; quando o símbolo X representa um átomo de oxigénio, os símbolos R2 e R3 e/ou R4 e R5 podem, conjuntamente, representar um grupo metilenodioxi com a seguinte fórmula geral II: 0' r

os símbolos Es e R? sí representam, cada um, um âfbS' alquilo C1-C3 ou podem ser formar um anel ciclopentilo ou iO igyâli ou diferentes e 5 de Sid.fbdfe'ia ou un; grupo tornados conjuntsmente para cíclo-hexilo.

25. Utilização de 0--¾ derivado de sulfamato anticonvulsivante para a preparação de um medicamento que permite a perda de peso num individuc em associação com um agente ç icx 11-:::0, em que o agente simpatomimético é escolhido de entre feniletilamina, epinefrina, ncrepinefrina, epinina, dopamina, dabutamina, nordefrina, etílnorepinefrína, isoproterenol, protoquilol, isoetarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, fenilefrina, tiramina, hidroxianfetamina, metoxifenamina, metoxamina, albuterol, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina, fenilpropanolamina, mefentermina, fentermina, clorfentermina, fenfluramina, tuamino-heptano, propilhexedrina, dietilpropion, fenmetrazina ou fendimetrazina e o derivado de sulfamato anti-convulsivante é um composto de fórmula geral I:

na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo 0 símbolo B-í representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; e os símbolos R 2, R3, R-i e R5 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; quando o símbolo X representa um átomo de .· OS í:0 Q R3 fi/oU R4 0 R5 PGRSOSÍS, conjuntamente, representar um grupo metílenodioxí com a seguinte fórmula geral II:

na qual os símbolos % e E? são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo r ..-1.: ou podem ser tsedos ccn juntamente para formar um anel ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

26. Produto que contém r derivado de sulfamato anticonvul si vante tal como definido na 1 e um agente simpatomimético tal como definido na reivindicação 1 sob a forma de uma preparação associada para utilização simultânea ou sequencial para permitir a perda de peso num indivíduo.

27. Composição farmacêutica que compreende topiramato e fentermina. Lisboa, 6 de Novembro de 2007