PT103597A

PT103597A - Métodos para reduzir a descarga de dose induzida pelo alcoól em formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos

Info

Publication number: PT103597A
Application number: PT103597A
Authority: PT
Inventors: Gayatry Sathyan; Nipun Davar; Linda Hearney Pors; Gemma Casadevall; Jayne Hastedt
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-31
Publication date: 2007-05-31
Also published as: JP2009513717A; DE202006014131U1; DK200600272U4; DK1951232T3; WO2007053698A3; BG1145U1; FI7512U1; ES1064414U; HK1106451A1; HK1115070A1; CN103800300A; PL1951232T3; AT10511U1; PT1951232E; AU2006308718C1; NO20064997L; AU2006308718C8; ES2402666T3; NO20082460L; US20090221621A1

Abstract

São descritos métodos de administração de libertação sustentada de opiáceos, incluindo mas não se limitando a hidromorfona e oxicodona, que exibem propriedades melhoradas relativamente à co-administração com álcool aquoso.

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA REDUZIR A DESCARGA DE DOSE INDUZIDA PELO ÁLCOOL EM FORMAS DE DOSAGEM ORAL DE LIBERTAÇÃO SUSTENTADA DE OPIÁCEOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a métodos para administração de libertação sustentada de opiáceos, incluindo mas não se limitando a hidromorfona e oxicodona, que exibem propriedades melhoradas em relação â co-administração com álcool aquoso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A descarga de dose induzida pelo etanol nas formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos pode ser um problema grave em doentes que estejam a tomar essas formas de dosagem oral.

As formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos são concebidas para administrar os opiáceos a um doente ao longo de um período de tempo prolongado. Uma forma de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceo é frequentemente prescrita em vez de várias formas de dosagem oral de libertação imediata de opiáceos. Por exemplo, existe uma grande procura de formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos que possam ser administradas uma vez por dia e duas vezes por dia e que proporcionem um alívio da dor num doente durante um dia inteiro. 1

Consequentemente, a quantidade de opiáceo contida em tais formas de dosagem, em particular nas formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos administradas em toma única diária, é significativamente maior da que é tradicionalmente incluída nas formas de dosagem de opiáceos de libertação imediata. Qualquer coisa que origine uma descarga de dose de tais formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos pode provocar uma overdose do fármaco opiáceo, originando uma depressão respiratória e, possivelmente, até mesmo a morte. A requerente identificou que uma modalidade para provocar a descarga de dose (i. e., libertação imediata) é uma taxa de administração elevada provocada pela co-administração das formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos com álcool aquoso, em particular com etanol aquoso. Vários álcoois podem aumentar a libertação do opiáceo a partir das formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos até velocidades indesejavelmente elevadas, que se aproximam mesmo da libertação imediata/descarga da dose.

Consequentemente seria desejável desenvolver formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos, e métodos relacionados, que não possuíssem os problemas da técnica anterior relacionados com a descarga da dose induzida por álcool, em especial com a descarga da dose induzida pelo etanol. Seria ainda mais desejável se essas formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos e métodos relacionados fossem formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos para serem administradas em toma única diária ou duas vezes por dia e métodos relacionados. 2

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a média da concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a média da concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 1,8:1.

Noutro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária; em que o álcool 3 aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 5:1.

Ainda noutro aspecto, a invenção relaciona-se com um método que compreende: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária; em que a forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária liberta uma quantidade inferior ou igual a cerca de 80 por cento em peso da dose de hidromorfona de uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária como determinada (a) utilizando um método de ensaio in vitro que compreende meios de ensaio e (b) num período de cerca de 2 horas após o início do método de ensaio in vitro; e em que os meio de ensaio compreende álcool aquoso que contém álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume. 4

Noutro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona,· em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume; e em que a razão entre a média da concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a média da concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso, é igual ou inferior a cerca de 1,8:1.

Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a concentração máxima de hidromorfona no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem é administrada a 5 um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 5:1.

Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona compreendendo uma dose de hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona com álcool aquoso a um doente; libertar a dose de hidromorfona da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona; em que a forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona liberta menos do que cerca de 8 0 por cento em peso da dose de hidromorfona a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona como determinada (a) utilizando um método de ensaio in vitro que compreende meios de ensaio e (b) num período de cerca de 2 horas após o início do método de ensaio in vitro; e em que os meios de ensaio compreendem álcool aquoso que compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume.

Num aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada compreendendo um opiáceo de toma única diária e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporciona uma dosagem única diária; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a média da concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação 6 sustentada de opiáceo de toma única diária é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a média da concentração máxima de opiáceo no plasma de dose única alcançada quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 1,8:1.

Noutro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada compreendendo um opiáceo de toma única diária e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume; e em que a razão entre a concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 5:1.

Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se com um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada compreendendo um opiáceo de toma única diária e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar a forma de dosagem de 7 libertação sustentada de opiáceo de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária; em que a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária liberta uma quantidade inferior ou igual a cerca de 80 por cento em peso da dose de opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária como determinada (a) utilizando um método de ensaio in vitro que compreende meios de ensaio e (b) num período de cerca de 2 horas após o início do método de ensaio in vitro; e em que os meios de ensaio compreendem álcool aquoso que compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume.

Num aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo compreendendo um opiáceo e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a média da concentração máxima de opiáceo no plasma de dose única alcançada quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a média da concentração máxima de opiáceo no plasma de dose única alcançada quando a forma de dosagem é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 1,8:1.

Num aspecto, a invenção refere-se a um método que compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo compreendendo um opiáceo e uma estrutura 8 A figura 8 mostra um perfil de concentração média (e DP) de hidromorfona no plasma. A figura 9 mostra um perfil de concentração média (e DP) de hidromorfona no plasma. A figura 10 mostra as proporções de Cmax individuais: Grupo 1 estudo em álcool vs estudo de dosagem repetida. A figura 11 mostra as proporções de Cmax individuais: Grupo 2 estudo em álcool vs estudo de dosagem repetida. A figura 12 mostra a libertação de oxicodona HCl a partir de formulações com e sem álcool estearílico. A figura 13 mostra a libertação de hidromorfona HCl a partir de formulações com e sem álcool estearílico. A figura 14 mostra o efeito de Eudragit® RS PO na libertação do fármaco oxicodona HCl. A figura 15 mostra o efeito de Eudragit® RS PO na libertação do fármaco hidromorfona HCl, A figura 16 mostra os efeitos relativos do álcool estearílico, cera de carnaúba e óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado na funcionalidade de libertação da Oxicodona HCl. A figura 17 mostra perfis de dissolução in vitro de comprimidos de OxyContin®. 13

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA I. Formas de Dosagem Oral de Libertação Sustentada de Opiáceos Referidos

Depois de identificar os problemas da técnica anterior assinalados acima, a requerente descobriu inesperadamente as formas de realização inventivas que podem proporcionar soluções para a descarga de dose induzida por álcool, em particular a descarga de dose induzida pelo etanol.

Digno de nota na verificação é o insucesso da técnica anterior em avaliar a utilidade dos métodos inventivos e formas de dosagem de libertação sustentada associadas em resolver os problemas da descarga de dose induzida pelo álcool, especialmente induzida pelo etanol. Formas de dosagem semelhantes às aqui descritas foram utilizadas pelas suas propriedades de dissuasão das substâncias de abuso, mas não existem quaisquer ensinamentos ou sugestões na técnica anterior no sentido de que estas estruturas possam ser utilizadas para resolver os problemas associados à descarga de dose induzida pelo álcool, especialmente pelo etanol. Por exemplo, o Pedido de Patente Publicado nos Estados Unidos 2005163856 de Maloney et al. descreve uma resina de permuta catiónica com tamanho de partícula fino cuja inclusão numa forma de dosagem de oxicodona melhora o desempenho da forma de dosagem relativamente âs extracções in vitro que possam ser realizadas por um abusador potencial. No entanto, Maloney et al. não forneceram qualquer ensinamento ou sugestão de que esta propriedade poderia ser útil para resolver a descarga de dose in vivo induzida por álcool aquoso, especialmente etanol aquoso, abordado pela requerente. Esse ensinamento ou sugestão foi proporcionado pela requerente. 14

Outra evidência de que a presente invenção não foi identificada na técnica anterior à presente invenção é o facto de outros, na técnica, terem desenvolvido formas de dosagem de libertação sustentada de opiáceos que são, na realidade, susceptíveis à descarga de dose induzida pelo álcool, especialmente pelo etanol. Por exemplo, a Palladone® de libertação sustentada de hidromorfona (Purdue Pharma LP) , a Kadian® (Alpharma US Pharms) e a Avinza® (Ligand Pharmaceuticals) são todas referidas como tendo problemas com a descarga de dose induzida pelo álcool, especialmente pelo etanol. 0 facto de estes produtos serem comercializados, apesar dos perigos associados à descarga de dose induzida pelo álcool, especialmente pelo etanol, é uma evidência que o problema e as soluções aqui fornecidas não foram identificados na técnica anterior à presente invenção.

Depois de identificar o problema e a sua solução, a requerente considerou um certo número de formas de realização da presente invenção. Em determinadas formas de realização pode ser possível proporcionar revestimentos de formas de dosagem que actuem para reduzir ou evitar a descarga de dose induzida por álcool aquoso. Noutras formas de realização podem ser seleccionados determinados componentes hidrófobos e/ou hidrófilos que actuem para reduzir ou evitar a descarga de dose induzida por álcool aquoso. Em formas de realização com revestimento protector de forma de dosagem, os revestimentos seleccionados podem servir para modificar o tempo de libertação, como é o caso dos revestimentos entéricos, ou podem ser resistentes à dilatação ou dissolução em álcool, tais como os revestimentos semi-permeáveis de membrana ou determinados revestimentos não entéricos. 15

Nas formas de realização onde são seleccionados componentes hidrófobos para reduzir ou evitar a descarga de dose induzida por álcool aquoso, podem ser vantajosamente seleccionados materiais que sejam relativamente insolúveis em água e dilatem minimamente em álcool aquoso. Por exemplo, podem ser seleccionados polímeros hidrófobos que se dilatem minimamente e sejam relativamente insolúveis em água, e que exibam uma dilatação e/ou solubilidade igual ou menor em álcool aquoso. Nas formas de realização que compreendem componentes hidrófobos não poliméricos (incluindo mas não se limitando a ceras ou álcoois de ácidos gordos como o álcool estearílico), são preferidos aqueles com uma menor solubilidade/dilatação em álcool aquoso do que em água. Nas formas de realização em que são seleccionados componentes hidrófilos para reduzir ou evitar a descarga de dose induzida pelo álcool aquoso, podem ser vantajosamente utilizados materiais que sejam menos solúveis e possuam menos tendência para dilatar em álcool aquoso, comparativamente à água. Por exemplo, podem ser seleccionados polímeros hidrófilos que exibam uma dilatação e/ou solubilidade igual ou menor em álcool aquoso relativamente à água. Nas formas de realização que compreendem componentes hidrófilos não poliméricos, são preferidos aqueles com uma menor solubilidade/dilatação em álcool aquoso do que em água.

Uma técnica para aplicar revestimentos desejáveis, e componentes hidrófobos e hidrófilos, úteis na prática desta invenção consiste em revestir com películas dos materiais em questão e em testar estes materiais para a dilatação na presença de álcool aquoso. Pode utilizar-se técnicas de rastreio de massa, com este ensaio da película, para proporcionar uma matriz lata de materiais adequados. Pode utilizar-se técnicas semelhantes para avaliar a solubilidade de materiais desejados 16 para serem utilizados na prática desta invenção. Os exemplos de trabalho de materiais úteis na prática da invenção encontram-se noutra parte desta descrição.

Como se mostra nas formas de realização inventivas divulgadas nos Exemplos abaixo, em particular no Exemplo 5, é possível controlar a quantidade de opiáceo libertado a partir das formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos quando co-administradas com álcool aquoso. Nas formas de realização descritas a seguir, o álcool aquoso (e. g. etanol aquoso) não origina uma libertação imediata, descontrolada do opiáceo a partir de formas de realização das formas de dosagem praticadas nos métodos inventivos. Por exemplo, no Exemplo 5, observam-se aumentos dependentes da concentração de álcool etílico nas velocidades de libertação da hidromorfona que originam um ligeiro aumento na Cmax e uma diminuição na mediana do Tmax quando os tratamentos foram administrados em jejum (0 valor de Tmax mínimo foi de 4 horas com o álcool comparado com as 6 h com 0% de etanol e o aumento máximo na Cmax observado com qualquer indivíduo, foi de 2,5 vezes em tratamento com etanol a 4 0% comparado com 0% de etanol) . No entanto não ocorreu uma descarga de dose grave que pudesse resultar numa fatalidade potencial.

No Exemplo 5, as concentrações do opiáceo (hidromorfona neste caso) no plasma foram próximas do limite de quantificação no primeiro ponto no tempo às 2 horas após administração; subsequentemente as concentrações no plasma subiram lentamente em todos os 4 tratamentos em ambos os grupos: alimentado e em jejum. A mediana do Tmax situou-se entre as 12 e 16 horas e a gama do Tmax foi semelhante entre tratamentos em ambos os grupos. Estes dados sugerem que a propriedade de libertação 17 controlada das formas de dosagem especificadas é mantida na presença de etanol e que não existe "descarga de dose" . A manutenção das características de libertação controlada foi coerente com o resultado in vitro das formas de realização inventivas que são descritas nos Exemplos 1 e 2, as quais também não mostraram descarga de dose até mesmo com exposição contínua ao etanol ao longo de 24 horas.

Estes dados com as formas de dosagem de hidromorfona de acordo com a invenção, contrastam com os resultados descritos para uma formulação convencional de hidromorfona conhecida como Palladone® (disponível de Purdue Pharma). Para este produto observou-se uma quantidade significativa de "descarga de dose" tanto in vitro como in vivo. In vitro, como se observa no Exemplo 2, cerca de 90% do fármaco é libertado num período de 1 hora em etanol. In vivo, o número máximo de vezes de aumento na Cmax para o etanol a 4%, 20% e 40% relativamente ao etanol a 0% foi relatado como sendo de cerca de 2,0, 5,7 e 15,7, respectivamente, para um único indivíduo, e o número máximo de vezes de aumento médio na Cmax para o etanol a 4%, 20% e 40% relativamente ao álcool a 0% foi relatado como sendo de cerca de 1,1, 2,1 e 5,8, respectivamente, para o conjunto total de indivíduos.

Os materiais que são úteis na prática desta invenção são descritos ao longo da presente descrição e, em particular, nos Exemplos 1-3 e 7-11. É descrita uma variedade de materiais que são úteis para colocar em prática a presente invenção. Um ponto interessante é que a OxyContin®, um produto de libertação sustentada de oxicodona disponível de Purdue Pharma LP que é testado abaixo no Exemplo 12, mostra sinais mínimos de descarga de dose na presença de álcool aquoso. Como parte da presente 18 invenção, constatou-se que o excipiente álcool estearílico pode ser responsável pela resistência da OxyContin® à descarga de dose induzida pelo álcool. Esta constatação evidencia a natureza inesperada da presente invenção. A OxyContin® está disponível há muitos anos mas a natureza da sua resistência à descarga de dose induzida pelo álcool e a descoberta de um mecanismo potencial para essa resistência eram desconhecidos até à verificação como aqui descrita. Outras estratégias de formulação, para além da inclusão de álcool estearílico, úteis no desenvolvimento de formas de dosagem de libertação sustentada e métodos relacionados que proporcionam resistência à descarga de dose induzida por álcool aquoso podem ser encontrados noutro lado, ao longo desta descrição. Algumas dessas formas de realização são exemplificadas nos Exemplos 7-11. A invenção será agora descrita a seguir em mais pormenor. II. Definições

Todas as percentagens são percentagens em peso a menos que indicado de outro modo.

Todas as publicações aqui citadas são incorporadas por referência na sua totalidade e para todos os efeitos como se tivessem sido aqui reproduzidas integralmente. A presente invenção é melhor compreendida por referência às definições, aos desenhos e à descrição ilustrativa seguintes, aqui proporcionadas. "Administrar" ou "administração" significa proporcionar um fãrmaco a um doente de um modo que seja farmacologicamente útil. 19 "Álcool" significa um composto orgânico, com desde 1 até cerca de 5 átomos de carbono, no qual existe um grupo hidroxilo (- OH) ligado a um átomo de carbono, o qual está por sua vez ligado a outro hidrogénio e/ou átomos de carbono. Numa forma de realização preferida, o álcool compreende etanol. A "semivida final aparente" {t%) é calculada como 0,693/k, em que "k" significa a constante de velocidade de eliminação aparente, calculada pela regressão linear do logaritmo da concentração durante a fase linear logarítmica de eliminação final. "Álcool aquoso" significa uma combinação compreendendo água e álcool. Podem estar presentes quantidades variáveis de álcool no álcool aquoso. De um modo preferido, o álcool aquoso compreende desde cerca de 1 por cento volume/volume (% v/v, í. e., volume de álcool/volume total de álcool aquoso, expressa como percentagem) até cerca de 100% v/v de álcool em álcool aquoso, de um modo mais preferido o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% v/v, de um modo ainda mais preferido, o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 25% v/v, e de um modo ainda mais preferido, o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 40% v/v. "Área sob a curva" ou "AUC" é a área como determinada sob uma curva de concentração do fãrmaco no plasma. Frequentemente, a AUC é especificada em termos do intervalo de tempo ao longo do qual a curva de concentração do fármaco no plasma está a ser integrada, por exemplo, AUCin£cio-fim. Assim, AUCO-48 refere-se à AUC obtida integrando a curva de concentração no plasma ao longo do período de zero até 48 horas, em que zero é 20 convenientemente o tempo de administração do fármaco, ou da forma de dosagem compreendendo o fármaco, a um doente. AUCt refere-se à área sob a curva de concentração no plasma desde a hora 0 até à última concentração detectável ao tempo t, calculada pela regra trapezoidal. AUCinf refere-se ao valor da AUC extrapolado até ao infinito, calculado como a soma da AUCt e da área extrapolada até ao infinito, calculada através da concentração ao tempo t (Ct) dividida por k. (Se o valor de t% não puder ser estimado para um indivíduo, utiliza-se o valor médio de tVi desse tratamento para calcular a AUCinf.). A "AUCinf média da área sob a curva concentração no plasma-tempo para uma dose única" significa a AUCinf média obtida para vários doentes ou administrações múltiplas ao mesmo doente, em diferentes ocasiões, com eliminação suficiente entre dosagens para permitir que os níveis de fármaco desçam até aos níveis anteriores à dosagem, após uma administração única de uma forma de dosagem a cada doente. "C" significa a concentração de fármaco no plasma sanguíneo, ou soro, de um indivíduo, geralmente expressa como massa por unidade de volume, tipicamente nanogramas por mililitro. Por conveniência, esta concentração pode ser aqui referida como "concentração no plasma de fármaco", "concentração de fármaco no plasma" ou "concentração no plasma". A concentração de fármaco no plasma em qualquer altura após administração do fármaco é referida como Ctempo, como em C9h ou C24h, etc. A concentração máxima no plasma obtida após administração de uma forma de dosagem obtida directamente a partir dos dados experimentais sem interpolação é referida como Cmax. A média ou concentração média no plasma obtida durante um período de interesse é referida como Cmédia. "Concentração máxima média no plasma para uma dose única" significa a Cmax 21 média obtida para vários doentes ou administrações múltiplas ao mesmo doente em diferentes ocasiões com eliminação suficiente entre dosagens para permitir que os níveis de fármaco desçam até aos níveis anteriores à dosagem após uma administração única de uma forma de dosagem a cada doente. ''Concentração máxima no plasma para uma dose única num doente particular" significa a Cmax obtida para um único doente após uma administração única com eliminação suficiente entre dosagens para permitir que os níveis de fármaco desçam até aos níveis anteriores à dosagem após uma administração única de uma forma de dosagem a cada doente.

Numa forma de realização, o método inventivo compreende libertar o opiáceo (tal como, mas não se limitando à hidromorfona ou oxicodona) a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo, de um modo preferido uma forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária ou duas vezes por dia, em que a razão entre a média da concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a média da concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 1,8:1, de um modo mais preferido igual ou inferior a cerca de 1,6:1 e, de um modo ainda mais preferido, igual ou inferior a cerca de 1,4:1.

Numa forma de realização, o método inventivo compreende libertar o opiáceo (tal como, mas não se limitando hidromorfona ou oxicodona) a partir da forma de dosagem de libertação 22 sustentada de opiáceo em que a razão entre a concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo, de um modo preferido a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária ou duas vezes por dia, é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 5:1, de um modo preferido, igual ou inferior a cerca de 4:1 e, de um modo mais preferido, igual ou inferior a cerca de 3:1. "Co-administrar," "Co-administração," e "Co-administrando" referem-se todos à administração de duas ou mais substâncias a um doente durante um período limitado, de um modo preferido durante 180 minutos, de um modo mais preferido durante 60 minutos, de um modo ainda mais preferido durante 45 minutos, de um modo ainda mais preferido, durante 30 minutos e, de um modo mais preferido, durante 15 minutos. "Forma de dosagem" significa um opiáceo num meio, transportador, veículo ou dispositivo adequado para administração a um doente. "Forma de dosagem oral" significa uma forma de dosagem adequada para administração oral. Numa forma de realização, as formas de dosagem inventivas podem compreender uma estrutura para dosagem de libertação sustentada para a libertação sustentada do opiáceo e, opcionalmente, um componente de libertação imediata para libertação imediata do opiáceo. Numa forma de realização, as formas de dosagem, de acordo com a invenção, podem incluir, ou excluir, antagonistas de opiáceos, 23 tais como naltrexona, naloxona, ou outros antagonistas de opiáceos convencionais. "Dose" significa uma unidade de fármaco. Convencionalmente, a dose é proporcionada como uma forma de dosagem. As doses podem ser administradas a doentes segundo uma diversidade de regimes de dosagem. Os regimes de dosagem comuns incluem toma única diária, duas vezes por dia e três vezes por dia. As doses de opiáceo, úteis na prática da presente invenção variam desde cerca de 0,001 mg até cerca de 5000 mg, de um modo preferido, desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg, de um modo mais preferido desde cerca de 0,1 até cerca de 750 mg, ainda de um modo preferido desde cerca de 0,5 até cerca de 500 mg, de um modo ainda mais preferido desde cerca de 0,5 até cerca de 2 50 mg, de um modo ainda mais preferido desde cerca de 1 até cerca de 10 0 mg e de um modo muito preferido desde cerca de 1 até cerca de 50 mg. "Forma de dosagem de libertação imediata" significa uma forma de dosagem que liberta uma quantidade superior ou igual a cerca de 75% do fármaco num período inferior ou igual a cerca de 45 minutos após administração da forma de dosagem a um doente. "Toma única diária" ou "duas vezes por dia" refere-se à frequência de administração de acordo com os métodos inventivos. Por exemplo, administração em toma única diária significa, duma maneira geral, a administração de uma única vez a cada 24 horas. "Opiáceo" significa um agente que se liga aos receptores de opiáceos presentes principalmente no sistema nervoso central e no aparelho gastrointestinal e que é seleccionado de alcaloides de ópio e opiáceos semi-sintéticos ou totalmente sintéticos. 24

Exemplos de alcaloides de ópio compreendem a morfina, codeína e tebaína. Exemplos de opiáceos semi-sintéticos compreendem diamorfina (heroína), oxicodona, hidrocodona, di-hidrocodeína, hidromorfona, oximorfona e nicomorfina. Exemplos de opiáceos totalmente sintéticos compreendem metadona, cloridrato do acetato de levometadil (LAAM), petidina (meperidina), cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, pentazocina e fenazocina. Outros opiáceos são conhecidos do especialista na técnica. Os opiáceos preferidos na prática desta invenção compreendem opiáceos que sejam biodisponíveis por via oral. Os opiáceos mais preferidos compreendem morfina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona e oxicodona. Os opiáceos incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis e as formas de base livre ou ácido livre dos opiáceos de acordo com a invenção. Nas formas de realização, as formas de dosagem oral de libertação sustentada de opiáceos de acordo com a presente invenção compreendem desde cerca de 0,01 mg até cerca de 1000 mg de opiáceo, de um modo preferido desde cerca de 0,1 mg até cerca de 500 mg de opiáceo, de um modo mais preferido desde cerca de 0,25 mg até cerca de 300 mg de opiáceo, ainda de um modo mais preferido desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg de opiáceo. Assinale-se que a solubilidade dos opiáceos de acordo com a invenção, em água e/ou álcool aquoso pode variar significativamente. Em formas de realização, a quantidade de opiáceo numa forma de dosagem de libertação sustentada e/ou a solubilidade desse opiáceo em álcool aquoso pode afectar positiva ou negativamente o desempenho de descarga da dose em álcool aquoso das formas de dosagem de libertação sustentada e/ou métodos relacionados de acordo com a invenção. Por exemplo, em determinadas formas de realização, quantidades grandes de um opiáceo e/ou forma de opiáceo extremamente solúvel em álcool aquoso pode aumentar a probabilidade da descarga de dose 25 induzida por álcool aquoso. Em contrapartida, em determinadas formas de realização, quantidades grandes de um opiáceo e/ou forma de opiáceo extremamente solúvel em álcool aquoso pode diminuir a probabilidade da descarga de dose induzida por álcool aquoso. "Estrutura para dosagem oral de libertação sustentada" significa uma estrutura adequada para administração oral a um doente compreendendo um ou mais fármacos, em que a estrutura actua no sentido de libertar o(s) fármaco(s) de forma sustentada. "Estrutura osmótica para dosagem oral de libertação sustentada" significa uma estrutura para dosagem oral de libertação sustentada em que a estrutura actua através de um mecanismo osmótíco para libertar de forma sustentada o(s) fármaco(s). "Doente" significa um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo mais preferido um humano, necessitado de intervenção terapêutica. "Sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal cujo anião não contribui significativamente para a toxicidade ou actívidade farmacológica do sal e, como tal, são os equivalentes farmacológicos da base do fármaco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os sais de adição de ácido os quais podem, por exemplo, ser preparados fazendo reagir o fármaco com um ácido farmaceuticamente aceitável adequado tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartãrico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. 26

Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não se restringem aos seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio da N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Os sais de opiáceos farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não se restringem ao cloridrato de hidromorfona, cloridrato de oxicodona, sulfato de morfina, cloridrato de oximorfona e bitartarato de hidrocodona. "Curva de concentração do fármaco no plasma" ou "curva de concentração no plasma do fármaco", ou "curva de concentração no plasma" ou "perfil no plasma" ou "perfil de concentração no plasma" referem-se à curva obtida representando a concentração de fármaco no plasma ou a concentração no plasma de fármaco, ou a concentração no plasma em função do tempo. Habitualmente, a convenção é que o ponto zero na escala do tempo (convencionalmente no eixo dos x) é o momento de administração a um doente do fármaco ou da forma de dosagem compreendendo o fármaco. "Período de tempo prolongado" significa um período contínuo de tempo superior a cerca de 2 horas, de um modo preferido, 27 superior a cerca de 4 horas, de um modo mais preferido, superior a cerca de 8 horas, de um modo mais preferido superior a cerca de 10 horas, de um modo ainda mais preferido, superior a cerca de 14 horas, de um modo muito preferido, superior a cerca de 14 horas e até cerca de 24 horas. "Velocidade de libertação" ou "taxa de libertação" significa a quantidade de um fármaco libertada a partir de uma forma de dosagem por unidade de tempo, e. g., miligrama de fármaco libertado por hora (mg/h). As velocidades de libertação de fármaco para as formas de dosagem podem ser medidas como a velocidade de libertação de fármaco in vitro, i. e., uma quantidade de fármaco libertado a partir da forma de dosagem por unidade de tempo medida em condições apropriadas e num meio de ensaio adequado.

Numa forma de realização preferida, as velocidades de libertação aqui referidas podem ser determinadas colocando uma forma de dosagem a ser testada em água desionizada em suportes do tipo rolo de metal ou cesto de metal ligados a uma montagem USP de Tipo VII num banho-maria a temperatura constante de 37 °C. Alíquotas das soluções da velocidade de libertação, recolhidas a intervalos preestabelecidos, são depois injectadas num sistema cromatográfico munido com um detector de ultravioleta ou índice de refracção para quantificar as quantidades de fármaco libertado durante os intervalos de ensaio. Noutras formas de realização também podem ser utilizados outros ensaios para determinação da velocidade de libertação ín vitro convencionalmente conhecidos e utilizados na prática desta invenção, tal como a utilização de um aparelho USP de Tipo II, e. g. o Distek Premiere® 5100. 28

Numa forma de realização, a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo inventiva liberta uma quantidade inferior ou igual a cerca de 80 por cento em peso, de um modo preferido, inferior ou igual a cerca de 7 0 por cento em peso, de um modo mais preferido inferior ou igual a cerca de 60 por cento em peso, de um modo ainda mais preferido inferior ou igual a cerca de 50 por cento em peso, ainda de um modo mais preferido inferior ou igual a cerca de 4 0 por cento em peso e de um modo muito preferido inferior ou igual a cerca de 25 por cento em peso da dose de opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo como determinada utilizando um método de ensaio in vitro. Numa forma de realização preferida, o método de ensaio in vitro, tais como os métodos de ensaio in vitro aqui descritos, ou outros métodos de ensaio in vitro convencionais, compreende meios de ensaio nos quais é colocada a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo durante o período de ensaio. Numa forma de realização, a quantidade de opiáceo libertada a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo inventiva é medida durante um período de tempo específico, de um modo preferido durante um período de cerca de 24 horas após o início do método de ensaio in vitro, de um modo mais preferido durante um período de cerca de 12 horas após o início do método de ensaio in vitro e, de um modo ainda mais preferido, durante um período de cerca de 2 horas após o início do método de ensaio in vitro.

Numa forma de realização, o meio de ensaio compreende álcool aquoso, o qual contém álcool. Numa forma de realização preferida, o meio de ensaio compreende álcool aquoso que contém álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume (volume de álcool/volume total do meio de ensaio), de um modo preferido iguais ou superiores a cerca de 25% 29 volume/volume, de um modo mais preferido iguais ou superiores a cerca de 30% volume/volume, ainda, de um modo mais preferido, iguais ou superiores a cerca de 35% volume/volume e de um modo muito preferido, iguais ou superiores a cerca de 40% volume/volume. "Libertação sustentada" ou "libertando sustentadamente" significa libertação contínua ou libertando continuamente um fármaco ou uma dose de um fármaco ao longo de um período de tempo prolongado. "Estrutura para dosagem de libertação sustentada" significa um ou mais elementos físicos que proporcionam uma libertação sustentada de um fármaco ou uma dose de um fármaco. "Forma de dosagem de libertação sustentada" significa um tipo de forma de dosagem que proporciona libertação sustentada de um fármaco ou de uma dose de um fármaco. "A mediana do tempo para alcançar a concentração máxima no plasma após uma dose única, Tmax" é a mediana, obtida para vários doentes ou administrações múltiplas ao mesmo doente com eliminação suficiente entre dosagens para permitir que os níveis de fármaco desçam até aos níveis anteriores à dosagem, do tempo decorrido desde a administração a um doente de uma forma de dosagem compreendendo um fármaco até ao tempo ao qual é obtida a Cmax para esse fármaco, após uma administração única de uma forma de dosagem a cada doente e obtido directamente dos dados experimentais sem interpolação. Numa forma de realização, a razão entre a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a mediana do 30 tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo á administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso varia desde cerca de 0,5 até cerca de 1,0, de um modo preferido desde cerca de 0,6 até cerca de 1,0, de um modo mais preferido desde cerca de 0,7 até cerca de 1,0, de um modo muito preferido desde cerca de 0,75 até cerca de 1,0. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade de fármaco que viabiliza a resposta biológica ou clínica num sistema tecidular, animal ou humano que está a ser procurada pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. III. Formas de dosagem

Em formas de realização, as formas de dosagem de libertação sustentada inventivas são formuladas em formas de dosagem administráveis a doentes necessitadas daquelas. Serão agora descritas as formas de dosagem de libertação sustentada e os métodos de tratamento que utilizam as formas de dosagem de libertação sustentada. Entender-se-á que as formas de dosagem de libertação sustentada descritas a seguir são meramente ilustrativas.

Uma diversidade de formas de dosagem de libertação sustentada é adequada para utilização na presente invenção. Em determinadas formas de realização, a forma de dosagem é administrável por via oral e está dimensionada e moldada sob a forma de um comprimido ou cápsula convencional. As formas de 31 dosagem administráveis por via oral podem ser preparadas de acordo com uma de várias abordagens diferentes. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser preparada como um sistema de difusão, tais como um dispositivo reservatório ou dispositivo de matriz, um sistema de dissolução, tais como sistemas de dissolução encapsulados (incluindo, por exemplo, "pílulas muito pequenas", e esferas) e sistemas de dissolução da matriz, e sistemas combinados de difusão/dissolução e sistemas de resina de permuta iónica, como descritos em Pharmaceutical Sciences, Remington, 18a Ed., pág. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinicai Pharmacokinetics, 3a Ed., pág. 1-28 (1984), Lea e Febreger, Philadelphia.

As formas de dosagem osmótica utilizam, em geral, a pressão osmótica para gerar uma força motriz para transferir fluido para um compartimento formado, pelo menos em parte, por uma membrana semipermeável que permite a difusão livre de fluido mas não do fármaco ou do(s) agente(s) osmótico(s), se presentes. Uma vantagem significativa dos sistemas osmóticos é que o seu funcionamento é independente do pH e prossegue, desse modo, a uma velocidade determinada osmoticamente ao longo de um período de tempo prolongado, mesmo quando a forma de dosagem transita no aparelho gastrointestinal e encontra microambientes diferentes possuindo valores de pH significativamente diferentes. Uma revisão destas formas de dosagem é feita em Santus e Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, aqui incorporada por referência. As patentes U.S. n° 3845770; 3916899; 3 995 631; 4008719; 4111202; 4160020; 4327725; 4578075; 4681583; 5 019 397; e 5156850 descrevem dispositivos osmóticos para o fornecimento contínuo de substância activa. 32

Formas de dosagem de libertação sustentada osmóticas nas quais uma composição de fármaco é administrada como uma pasta, suspensão ou solução a partir de um pequeno orifício de saída pela acção de uma camada expansível são divulgadas nas Patentes U.S. n° 5633011; 5190765; 5252338; 5620705; 4931285; 5006346; 5024842; e 5160743, as quais são aqui incorporadas por referência. Os dispositivos típicos incluem uma camada expansível e uma camada de fármaco rodeada por uma membrana semipermeável. Em determinados casos, a camada de fármaco é proporcionada com um subrevestimento para retardar a libertação da composição do fármaco para o meio de utilização ou para formar um revestimento anelado conjuntamente com a membrana semipermeável. Numa forma de realização, pode reforçar-se ainda maís a protecção contra a descarga de dose aplicando um revestimento entérico, de um modo preferido, um que seja insolúvel em álcool aquoso e que não dilate em álcool aquoso e ao pH gástrico, para a forma de dosagem de libertação sustentada osmótica. Para proteger a membrana semipermeável pode aplicar-se uma película de um material hidrófilo (tal como poli(ácido vinílico)) ou hidrófobo sobre a membrana semipermeável. Se a camada permitir que menos etanol contacte com a membrana semipermeável, a dilatação da membrana semipermeável pode ser evitada ou minimizada.

Uma forma de dosagem ilustrativa, referida na técnica como uma forma de dosagem do tipo bomba osmótica elementar, é apresentada na Figura 1. A forma 20 de dosagem, apresentada num corte transversal, é também referida como uma bomba osmótica elementar (EOP) e é constituída por uma membrana 22 semipermeável que rodeia e encerra um compartimento 24 interno. 0 compartimento interno contém uma camada de componente único aqui referida como a camada 26 de fármaco, compreendendo uma 33 com excipientes substância 28 da invenção combinada seleccionados. Os excipientes são ajustados para proporcionar um gradiente de actividade osmótica para atrair fluido de um meio externo através da membrana 22 e para formar uma formulação complexa administrável após imbibição do fluido. Os excipientes podem incluir um agente de suspensão adequado, também aqui referido como portador 30 de fármaco, um aglutinante 32, um lubrificante 34 e um agente osmoticamente activo referido como um agente 36 osmótico. Os materiais ilustrativos úteis para estes componentes podem ser encontrados descritos ao longo do presente pedido. A membrana 22 semipermeável da forma de dosagem osmótica é permeável à passagem de um fluido externo, tal como água e fluidos biológicos, mas é praticamente impermeável à passagem de componentes no compartimento interno. Os materiais úteis para formar a membrana são essencialmente não erodíveis e são praticamente insolúveis em fluidos biológicos durante a vida da forma de dosagem. Os polímeros representativos para formar a membrana semipermeável incluem homopolímeros e copolímeros, tais como, ésteres de celulose, éteres de celulose e ésteres-éteres de celulose. Pode misturar-se agentes reguladores do fluxo com o material formador de membrana para modular a permeabilidade da membrana ao fluido. Por exemplo, agentes que produzem um aumento acentuado da permeabilidade ao fluido, tal como a água, são de um modo frequente, essencialmente hidrófilos, enquanto aqueles que produzem uma diminuição acentuada da permeabilidade à água são essencialmente hidrófobos. Agentes reguladores de fluxo ilustrativos incluem os álcoois poli-hídricos, polialquilenoglicóis, polialquilenodióis, poliésteres de alquilenoglicóis e semelhantes. 34

Em funcionamento, o gradiente osmótico através da membrana 22 devido à presença de agentes osmoticamente activos provoca imbibição de fluido gástrico através da membrana, dilatando a camada de fármaco, e a formação de uma formulação complexa administrável (e. g., uma solução, suspensão, pasta ou outra composição que possa fluir) dentro do compartimento interno. A formulação da substância da invenção administrável é libertada através de uma saída 38 à medida que o fluido continua a entrar no compartimento interno. Até quando a formulação de fármaco é libertada da forma de dosagem, continua a ser transferido fluido para o compartimento interno, conduzindo desse modo a uma libertação contínua. Deste modo, a substância da invenção é libertada de um modo sustentado e contínuo ao longo de um período prolongado. A Figura 2 ilustra determinadas formas de realização inventivas das formas de dosagem de libertação sustentada. As formas de dosagem deste tipo são descritas em pormenor nas Patentes U.S. n°: 4612008; 5082668; e 5091190; e são adicionalmente descritas a seguir. A Figura 2 mostra uma forma de realização de um tipo de forma de dosagem de libertação sustentada, nomeadamente a forma de dosagem de libertação sustentada osmótica. A primeira camada de fármaco 30 compreende componentes osmoticamente activos e uma quantidade menor de opiáceo do que na segunda camada de fármaco 40. 0(s) componente(s) osmoticamente activo(s) no primeiro componente da camada de fármaco compreende um agente osmótico tal como um sal e um ou mais osmopolímero (s) com pesos moleculares relativamente pequenos, os quais apresentam dilatação à medida que é absorvido o fluido, pelo que ocorre a libertação destes osmopolímeros através da saída 60 de modo 35 semelhante à da camada 4 0 de fármaco. Na primeira camada 30 de fármaco também podem ser incluídos excipientes adicionais, tais como aglutinantes, lubrificantes, antioxidantes e corantes. A segunda camada 40 de fármaco compreende o opiáceo combinado com excipientes seleccionados adaptados para proporcionar um gradiente de actividade osmótica para transferir fluido de um meio externo através da membrana 20 e para formar uma formulação de fármaco administrável após imbibição do fluido. Os excipientes podem incluir um agente de suspensão adequado, também referido aqui como um transportador de fármaco, mas nenhum agente osmoticamente activo, "agente osmótico," tal como um sal, cloreto de sódio. Constatou-se que a omissão do sal desta segunda camada de fármaco, a qual contém uma proporção mais elevada do fármaco total presente na forma de dosagem, em combinação com o sal na primeira camada de fármaco, proporciona uma velocidade ascendente de libertação melhorada criando uma duração mais prolongada da velocidade ascendente. A camada 40 de fármaco tem uma concentração mais elevada de opiáceo do que a camada 3 0 de fármaco. A proporção da concentração de opiáceo na primeira camada 30 de fármaco relativamente à concentração de opiáceo na segunda camada 40 de fármaco é, de um modo preferido, mantida inferior a 1 e de um modo preferido inferior ou igual a cerca de 0,43 para proporcionar a velocidade de libertação ascendente essencialmente desejada. A camada 40 de fármaco também pode compreender outros excipientes, tais como lubrificantes, aglutinantes, etc. 36 A camada 40 de fármaco, tal como a camada 30 de fãrmaco, compreende ainda um portador à base de polímero hidrófilo. O polímero hidrófilo contribui para a administração controlada do opiáceo. São exemplos representativos destes polímeros o poli(óxido de alquileno) com uma massa molecular média numérica de 100.000 até 750.000, incluindo poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno) , poli(óxido de butileno) e poli(óxido de hexileno); e um poli(carboximetilcelulose) de massa molecular média numérica 40.000 até 400.000, representado por poli(carboximetilcelulose de álcali), poli(carboximetilcelulose de sódio), poli(carboximetilcelulose de potássio) e poli(carboximetilcelulose de lítio). A camada 40 de fármaco pode conter ainda uma hidroxipropilalquilcelulose com uma massa molecular média numérica de 9.200 até 125.000 para melhorar as propriedades de administração de uma forma de dosagem como representada pelas hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropilpentilcelulose; e uma poli(vinilpirrolidona) com uma massa molecular média numérica de 7.000 até 75.000 para melhorar as propriedades de fluidez da forma de dosagem. Entre estes polímeros é preferido o poli(óxido de etileno) com uma massa molecular média numérica de 100.000 - 300.000. São especialmente preferidos transportadores que sofram erosão no meio gástrico, i. e., transportadores bioerodíveis.

Outros transportadores que podem ser incorporados na camada de fármaco 40, e/ou na camada 30 de fármaco, incluem os hidratos de carbono que apresentem actividade osmótica suficiente para serem utilizados isolados ou com outros agentes osmóticos. Estes hidratos de carbono compreendem monossacáridos, dissacáridos e polissacáridos. Os exemplos representativos incluem maltodextrinas (i. e., polímeros de glucose produzidos pela 37 hidrólise do amido de milho) e os açúcares compreendendo lactose, glucose, rafinose, sacarose, manitol, sorbitol e semelhantes. As maltodextrinas preferidas são aquelas com uma equivalência em dextrose (DE) de 20 ou menos, de um modo preferido, com uma DE que varia desde cerca de 4 até cerca de 20, e frequentemente 9-20. A maltodextrina com uma DE 9-12 foi considerada útil. A camada 40 de fármaco e a camada 3 0 de fármaco serão tipicamente composições substancialmente anidras, <1% de água em peso, preparadas por compressão do transportador, do opiáceo e de outros excipientes sob a forma de uma camada única. A camada 4 0 de fármaco pode ser preparada a partir de partículas através de desintegração que produza o tamanho de fármaco e o tamanho do polímero acompanhante utilizados no fabrico da camada de fármaco, tipicamente como um núcleo contendo o composto, de acordo com um modo e a forma da invenção. Oe meios para produzir partículas incluem granulação, secagem por pulverização, peneiração, liofilização, esmagamento, trituração, moagem com moinho com jacto ar-gás, micronização e fragmentação para produzir o tamanho mícron de partícula pretendido. 0 processo pode ser realizado por um equipamento de redução de tamanho, tal como um moinho micropulverizador, um moinho de trituração com jacto de ar-gás, um moinho de trituração, um moinho de cilindros, um moinho de martelo, um moinho de atrito, um moinho de rosca, um moinho de esferas, um moinho de esferas vibrantes, um moinho pulverizador de precursão, um pulverizador centrífugo, um triturador grosseiro e um triturador fino. O tamanho da partícula pode ser verificado por peneiração, 38 incluindo um crivo, um peneiro plano, um peneiro vibratório, um peneiro rotativo, um peneiro excêntrico, um peneiro oscilante e um peneiro circulatório. Os processos e equipamento para preparar as partículas de fármaco e transportador são descritos em Pharmaceutical Sciences, Remington, 17a Ed., pág. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6a Ed. , pág. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, n° 6, pág. 813-829 (1974); e Chemical Engineer, Hixon, pág. 94-103 (1990). A primeira camada 30 de fármaco compreende o agente activo combinado com excipientes seleccionados adaptados para proporcionar um gradiente de actividade osmótica para transferir o fluido a partir de um meio externo através da membrana 20 e para formar a formulação de fármaco administrável após imbibição do fluido. Os excipientes podem incluir um agente de suspensão adequado, também aqui referido como um transportador do fármaco, e um agente osmoticamente activo, i. e., um "agente osmótico," tal como um sal. Também pode ser incluídos outros excipientes tais como lubrificantes, aglutinantes, etc. Constatou-se surpreendentemente que quando a camada 30 do primeiro componente de fármaco compreende um componente osmoticamente activo e uma quantidade menor de fármaco activo do que o segundo componente da camada 40 de fármaco, se pode criar uma velocidade de libertação ascendente melhorada que proporciona uma duração mais prolongada da velocidade ascendente. O componente osmoticamente activo na primeira camada de fármaco compreende tipicamente um agente osmótico e um ou mais osmopolímero(s) com pesos moleculares relativamente pequenos os quais apresentam dilatação à medida que o fluido é absorvido 39 pelo que a libertação destes osmopolímeros através da saída 60 ocorre de modo semelhante à da camada 40 de fármaco. A proporção da concentração de opiáceo entre a primeira camada de fármaco e a segunda camada de fármaco altera o perfil da velocidade de libertação. O perfil da velocidade de libertação é calculado como a diferença entre a velocidade de libertação máxima e a velocidade de libertação alcançada no primeiro ponto no tempo após o arranque (por exemplo, às 6 horas), dividida pela velocidade de libertação média entre os dois pontos de dados. A camada 30 de fármaco e a camada 4 0 de fármaco podem conter opcionalmente tensioactivos e desintegrantes em ambas as camadas de fármaco. São ilustrativos do tensioactivos aqueles com um valor de HLB de cerca de 10 - 25, tal como monoestearato de polietilenoglicol 400, monolaurato de polioxietileno-4-sorbitano, monooleato de polioxietileno-20-sorbitano, monopalmitato de polioxietileno-20-sorbitano, monolaurato de polioxietileno-20, estearato de polioxietileno-40, oleato de sódio e semelhantes.

Os desintegrantes podem ser seleccionados de amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas, e amidos, celuloses e polímeros reticulados. Os desintegrantes representativos incluem amido de milho, amido de batata, croscarmelose, crospovidona, amidoglicolato sódico, Veegum HV, metilcelulose, agar, bentonite, carboximetilcelulose, ácido algínico, goma de guar e semelhantes. A membrana 20 é preparada para ser permeável à passagem de um fluido externo, tal como água e fluidos biológicos, e é 40 praticamente impermeável à passagem da paliperidona, agente osmótico, osmopolímero e semelhantes. Como tal, ela é semípermeável. As composições selectivamente semipermeáveis utilizadas para preparar a membrana 20 são essencialmente não erodíveis e praticamente insolúveis nos fluidos biológicos durante a vida da forma de dosagem.

Os polímeros representativos para preparar a membrana 20 compreendem homopolímeros semipermeáveis, copolímeros semipermeáveis e semelhantes. Numa forma de realização presentemente preferida, as composições podem compreender ésteres de celulose, éteres de celulose e ésteres-éteres de celulose. Os polímeros celulósicos têm tipicamente um grau de substituição, "D.S.", na sua unidade de anidroglucose superior a 0 até 3 inclusive. Por grau de substituição pretende-se referir o número médio de grupos hidroxilo originalmente presentes na unidade de anidroglucose que estão substituídos por um grupo substituinte ou convertidos noutro grupo. A unidade de anidroglucose pode estar parcial ou completamente substituída com grupos tais como acilo, alcanoílo, alcenoílo, aroílo, alquilo, alcoxilo, halogéneo, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos de formação de polímeros semipermeáveis e semelhantes. As composições semipermeáveis incluem tipicamente um membro seleccionado do grupo consistindo de acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, triacetato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, de mono-, di- e tri-alcanilatos, mono-, di- e tri-alcenilatos, mono-, di- e tri-aroilatos de celulose, e semelhantes. 41

Os polímeros ilustrativos podem incluir, por exemplo, acetato de celulose com um D.S. de 1,8 até 2,3 e um teor de acetilo de 32 até 39,9%; diacetato de celulose com um D.S. de 1 até 2 e um teor de acetilo de 21 até 35%, triacetato de celulose com um D.S. de 2 até 3 e um teor de acetilo de 34 até 44,8%, e semelhantes. Os polímeros celulósicos mais específicos incluem o propionato de celulose com um D.S. de 1,8 e um teor de propionilo de 38,5%; acetato e propionato de celulose com um teor de acetilo de 1,5 até 7% e um teor de acetilo de 39 até 42%; acetato e propionato de celulose com um teor de acetilo de 2,5 até 3%, um teor médio de propionilo de 39,2 até 45%, e um teor de hidroxilo de 2,8 até 5,4%; acetato e butirato de celulose com um D.S. de 1,8 , um teor de acetilo de 13 até 15%, e um teor de butirilo de 34 até 39%; acetato e butirato de celulose com um teor de acetilo de 2 até 29%, um teor de butirilo de 17 até 53%, e um teor de hidroxilo de 0,5 até 4,7%; tríacilatos de celulose com um D.S. de 2,6 até 3, tais como trivalerato de celulose, trilamato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulose e tripropionato de celulose; diésteres de celulose com um D.S. de 2,2 até 2,6, tais como di-succinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dicaprilato de celulose e semelhantes; ésteres mistos de celulose, tais como acetato e valerato de celulose, acetato e succinato de celulose, propionato e succinato de celulose, acetato e octanoato de celulose, valerato e palmitato de celulose, acetato e heptonato de celulose, e semelhantes. Polímeros semipermeáveis são conhecidos na Patente U.S. n° 4077407 e podem ser sintetizados por processos descritos na Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicada pela Interscience Publishers, Inc. , New York. 42

Outros polímeros semipermeáveis para preparar uma membrana semipermeável podem incluir, por exemplo, acetato de dimetilo acetaldeído de celulose; acetato e etilcarbamato de celulose; acetato e metilcarbamato de celulose; dimetilaminoacetato de celulose; poliamida semipermeável; poliuretanos semipermeáveis; poliestirenos sulfonados semipermeáveis; polímeros semipermeáveis selectivamente reticulados preparados por coprecipitação de um polianião e um policatião como descritos nas Patentes U.S. n° 3173876; 3276586; 3541005; 3541006; e 3546142; polímeros semipermeáveis como descritos na Patente U.S. n° 3133132,- derivados de poliestireno semipermeável; poli (estirenossulfonato de sódio) semipermeável; poli(cloreto de vinilbenziltremetilamónio) semipermeável; polímeros semipermeáveis, exibindo uma permeabilidade em fluido de 10-5 até 10-2 (cc. mil/cm h.atm) expressa como diferenças de pressão hidrostática ou osmótica ao longo de uma membrana semipermeável. Os polímeros são conhecidos da técnica nas Patentes U.S. n° 3845770; 3916899; e 4160020; e no Handbook of Common Polymers, de Scott, J. R., e Roff, W. J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland. Ohio. A membrana 20 também pode compreender um agente regulador de fluxo. 0 agente regulador de fluxo é um composto adicionado para auxiliar à regulação da permeabilidade ao fluido ou ao fluxo através da membrana 20. O agente regulador de fluxo pode ser um agente de intensificação ou um agente de diminuição do fluxo. O agente pode ser pré-seleccionado para aumentar ou diminuir o fluxo líquido. Os agentes que produzem um aumento acentuado da permeabilidade a fluidos, tal como água, são, de modo frequente, essencialmente hidrófilos, enquanto aqueles que produzem uma diminuição acentuada a fluidos, tal como a água, são essencialmente hidrófobos. A quantidade de regulador na 43 membrana 20 quando ali incorporado é, geralmente, desde cerca de 0,01% até 20% em peso ou mais. Numa forma de realização os agentes reguladores de fluxo que aumentam o fluxo incluem, por exemplo, álcoois poli-hídricos, polialquilenoglicóis, polialquilenodióis, poliésteres de alquilenoglicóis e semelhantes. Os intensificadores de fluxo típicos incluem polietilenoglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poli(etilenoglicol-co-propilenoglicol) e semelhantes; glicóis de baixo peso molecular, tais como polipropilenoglicol, polibutilenoglicol e poliamilenoglicol: os polialquilenodióis, tais como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol) e semelhantes; dióis alifáticos, tais como 1.3- butilenoglicol, 1,4-pentametilenoglicol, 1.4- hexametilenoglicol e semelhantes; alquileno trióis tais como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol e semelhantes; ésteres tais como dipropionato de etilenoglicol, butirato de etilenoglicol, dipropionato de butilenoglicol, ésteres de acetato de glicerol e semelhantes. Os agentes de redução de fluxo representativos incluem, por exemplo, ftalatos substituídos com um alquilo ou alcoxilo ou com ambos um grupo alquilo e um grupo alcoxilo, tais como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo e [di(2-etil-hexil)ftalato], ftalatos de arilo, tais como ftalato de trifenilo e ftalato de butilo e benzilo; sais insolúveis tais como sulfato de cálcio, sulfato de bário, fosfato de cálcio e semelhantes; óxidos insolúveis tal como óxido de titânio; polímeros em pó, granulado e formas semelhantes, tais como poliestireno, poli(metacrilato de metilo), policarbonato e polissulfona; ésteres tais como ésteres de ácido cítrico esterifiçados com grupos alquilo de cadeia longa; enchimentos inertes e consideravelmente impermeáveis à água; resinas 44 compatíveis com materiais de formação de membranas à base de celulose, e semelhantes.

Outros materiais que podem ser utilizados para preparar a membrana 20 para conferir propriedades de flexibilidade e alongamento à parede, para tornar a membrana menos frágil ou não frágil e para conferir resistência à ruptura incluem, por exemplo, plastificantes de ftalato, tais como ftalato de dibenzilo, ftalato de di-hexilo, ftalato de butilo e octilo, ftalatos de cadeia linear com seis até onze carbonos, ftalato de di-isononilo, ftalato de di-isodecilo, e semelhantes. Os plastificantes incluem não ftalatos tais como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, tromelitato de tri-isoctilo, acetato de tri-isononilo, acetato e isobutirato de sacarose, óleo de soja epoxidado e semelhantes. A quantidade de plastificante numa membrana quando ali incorporado é de cerca de 0,01% até 20% em peso, ou superior. A camada 50 de impulsão compreende uma camada expansível em contacto num arranjo em camadas com a segunda camada 40 de fãrmaco como se ilustra na Figura 2. A camada 50 de impulsão compreende um polímero que absorve um fluido aquoso ou biológico e se dilata para empurrar a composição do fãrmaco através da saída do dispositivo. A camada expansível compreende, numa forma de realização, uma composição hidro-activada que dilata na presença de água, tal como a presente nos fluidos gástricos. Convenientemente, ela pode compreender uma composição osmótica contendo um soluto osmótico que exibe um gradiente de pressão osmótica através da membrana semipermeável contra um fluido externo presente no meio de utilização. Noutra forma de realização, a camada hidro- 45 activada compreende um hidrogel que combina e/ou absorve o fluido na camada através da membrana semipermeável exterior. A membrana semipermeável é não tóxica. Ela mantém a sua integridade física e química durante o funcionamento e é essencialmente livre de interacções com a camada expansível.

Numa forma de realização preferida a camada expansível compreende uma camada hidro-actíva compreendendo um polímero hidrófilo, também conhecido como osmopolímero. Os osmopolímeros apresentam propriedades de inibição de fluido. Os osmopolímeros são polímeros hidrófilos, dilatáveis, os quais interactuam com a água e fluidos aquosos biológicos e dilatam ou expandem até um estado de equilíbrio. Os osmopolímeros apresentam a capacidade de dilatar na água e nos fluidos biológicos e de reter uma parte significativa do fluido absorvido dentro da estrutura polimérica. Os osmopolímeros dilatam ou expandem numa extensão muito elevada, exibindo geralmente um aumento de volume de 2 até 50 vezes. Os osmopolímeros podem ser não reticulados ou reticulados. Numa forma de realização os polímeros hidrófilos, dilatáveis são ligeiramente reticulados, sendo estas reticulaçóes formadas por ligações covalentes ou iónicas, ou regiões cristalinas residuais após dilatação. Os osmopolímeros podem ser de origem vegetal, animal ou sintética.

Os osmopolímeros são polímeros hidrófilos. Os polímeros hidrófilos adequados para o objectivo actual incluem poli(metacrilato de hidroxi-alquilo) com uma massa molecular desde 30.000 até 5.000.000; poli(vinilpirrolidona) com uma massa molecular desde 10.000 até 360.000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; complexos polielectrolíticos; poli(álcool vinílico) com um acetato residual baixo, reticulado com glioxal, formaldeído ou glutaraldeído e com um grau de polimerização 46 desde 200 até 30.000; uma mistura de metilcelulose, agar reticulado e carboximetilcelulose; uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; uma mistura de hidroxipropiletilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, uma mistura de carboximetilcelulose de sódio e metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; carboximetilcelulose de potássio; um copolímero dilatável em água, insolúvel em água preparado a partir de uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidrido maleico com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno reticulado com desde 0,001 até cerca de 0,5 moles de agente de reticulação saturado por mole de anidrido maleico por copolímero; polímeros dilatáveis em água de N-vinil-lactamas; gel de polioxietileno-polioxipropileno; goma de alfarrobeira; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliuria; gel de poliéter, gel de poliamida; gel policelulósico; gel de poligoma; hidrogeles inicialmente secos que embebem e absorvem água a qual penetra o hidrogel vítreo e baixa a sua temperatura vítrea; e semelhantes.

Representativos de outros osmopolímeros são polímeros que formam hidrogeles, tais como Carbopol™, Carboxipolímero ácido, um polímero de ácido acrílico reticulado com um poli(alil sacarose), também conhecido como carboxipolimetileno, e polímero de carboxivinilo com uma massa molecular de 250.000 até 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer™; polímeros de anidrido indenomaleico reticulado dilatáveis em água; poli(ácido acrílico) Good-rite™ com uma massa molecular de 80.000 até 200.000; polímero de óxido de polietileno Poliox™ com uma massa molecular de 100.000 até 5.000.000 e superior; copolímeros de enxerto de amido; Aqua-Keeps™ polissacáridos de polímero de acrilato constituídos por unidades de glucose condensadas, tal como diéster de poliglurano reticulado; e semelhantes. Polímeros 47 representativos que formam hidrogeles são conhecidos da técnica anterior na Patente U.S. n° 3865108; Patente U.S. n° 4002173; Patente U.S. n° 4207893; e no Handbook of Common Polymers, de Scott e Roff, publicado pela Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. A quantidade de osmopolímero contida numa camada hidro-activada pode ser desde cerca de 5% até 100%.

Noutra preparação a camada expansível pode compreender um composto osmoticamente eficaz, o qual inclui compostos inorgânicos e orgânicos, que apresente um gradiente de pressão osmótica através da membrana semipermeável contra um fluido externo. Os compostos osmoticamente eficazes, tal como com os osmopolímeros, absorvem fluido para o interior do sistema osmótico tornando, desse modo, disponível fluido para impulsionar contra a parede interna, i. e. , nalgumas formas de realização, a camada de barreira e/ou a membrana da cápsula mole ou dura para empurrar o agente activo a partir da forma de dosagem. Os compostos osmoticamente eficazes são também conhecidos como solutos osmoticamente eficazes e também como agentes osmóticos. Os solutos osmoticamente eficazes que podem ser utilizados incluem sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, hidrogenofosfato de potássio, manitol, ureia, inositol, succinato de magnésio, ácido tartárico, hidratos de carbono, tais como rafinose, sacarose, glucose, lactose, sorbitol, e misturas destes. A quantidade de agente osmótico pode ser desde cerca de 5% até 100% do peso da camada. A camada expansível compreende opcionalmente um osmopolímero e um agente osmótico sendo a quantidade total de osmopolímero e agente osmótico igual a 100%. Os solutos osmoticamente eficazes são conhecidos da técnica anterior como descrito na Patente U.S. n° 4783337. 48 0 subrevestimento protector, parede 90 interna, é permeável à passagem do fluido que entra no compartimento definido pela membrana 20. A parede 90 proporciona uma função lubrificante que facilita o movimento da primeira camada 30 de fármaco, segunda camada 40 de fármaco e camada 50 de impulsão em direcção à saída 60. A parede 90 pode ser preparada de materiais e excipientes hidrófilos. A parede 90 promove a libertação da composição de fármaco a partir do compartimento e reduz a quantidade de composição de fármaco residual que permanece no compartimento no final do período de administração, em particular quando a pasta, suspensão ou solução da composição de fármaco que está a ser administrada é muito viscosa durante o período de tempo no qual ela está a ser administrada. Nas formas de dosagem com agentes hidrófobos e sem parede interna, observou-se que podem permanecer quantidades residuais significativas de fármaco no dispositivo depois de ter sido concluído o período de administração. Nalguns casos podem permanecer quantidades de 20% ou maiores na forma de dosagem no final do período de vinte e quatro horas quando se testou num ensaio de velocidade de libertação. Em particular no caso de compostos activos com um custo elevado, um tal melhoramento apresenta vantagens económicas substanciais uma vez que não é necessário carregar a camada de fármaco com um excesso de fármaco para garantir que seja administrada a quantidade mínima de fármaco necessária. A membrana 90 interna pode ser preparada como um revestimento aplicado sobre o núcleo comprimido. A parede 90 pode ser tipicamente de 0,01 até 5 mm de espessura, mais tipicamente 0,5 até 5 mm de espessura, e ela contém um membro seleccionado de hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de massa molecular baixa, e. g., MM inferior a 100.000, hidroxialquilceluloses, e. g., hidroxietilcelulose, 49 hidroxipropilcelulose, hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose e hidroxifenilcelulose e hidroxialquilalquilceluloses, e. g., hidroxipropilmetilcelulose, e misturas destes. As hidroxialquilceluloses incluem polímeros com uma massa molecular média numérica de 9.500 até 1.250.000. Por exemplo, são úteis as hidroxipropilceluloses com massas moleculares médias numéricas de 80.000 até 850.000. A parede 90 pode ser preparada a partir de soluções ou suspensões convencionais dos materiais supramencionados em solventes aquosos ou solventes orgânicos inertes.

Os materiais preferidos para a parede 90 incluem hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona [poli(vinilpirrolidona)], polietilenoglicol e misturas destes.

Muito preferidas são as misturas de hidroxipropilcelulose e povidona, preparadas em solventes orgânicos, em particular em solventes orgânicos polares, tais como alcanóis inferiores com 1-8 átomos de carbono, de um modo preferido etanol, misturas de hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose preparadas em solução aquosa, e misturas de hidroxietilcelulose e polietilenoglicol preparadas em solução aquosa. De um modo muito preferido, a parede 90 compreende uma mistura de hidroxipropilcelulose e povidona preparada em etanol.

Prefere-se que a parede 90 possua entre cerca de 50% e cerca de 90% de hidroxipropilcelulose identificada como EF com uma massa molecular média de cerca de 80.000 e entre cerca de 10% e cerca de 50% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32. 50

Convenientemente, a massa da parede 90 aplicada ao núcleo prensado pode ser correlacionado com a espessura da parede 90 e o fármaco residual remanescente numa forma de dosagem no ensaio da velocidade de libertação tal como aqui descrito. Como tal, durante as operações de preparação, a espessura da parede 90 pode ser controlada controlando a massa da parede 90 consumida na operação de revestimento.

Quando a parede 90 é preparada como um subrevestimento, i. e., por revestimento do compósito prensado contendo uma ou todas as da primeira camada de fármaco, segunda camada de fármaco e camada de impulsão, a parede 90 pode preencher irregularidades da superfície formadas no núcleo pelo processo de transformação em comprimido. A superfície externa lisa resultante facilita o deslizamento entre o núcleo compósito revestido e a membrana semipermeável durante a administração do fármaco, o que resulta numa quantidade menor de composição de fármaco residual que permanece no dispositivo no final do período de dosagem. Quando a parede 90 é preparada com um material que forma um gel, o contacto com a água no meio de utilização facilita a formação do gel ou do revestimento interior do tipo gel com uma viscosidade que pode promover e intensificar o deslizamento entre a membrana 20 e a camada 30 de fármaco e a camada 40 de fármaco. 0 revestimento em panela pode ser convenientemente utilizado para proporcionar a forma de dosagem completa, à excepção do orifício de saída. No sistema de revestimento em panela, a composição filmogénia para a parede ou membrana, consoante for o caso, é depositada por pulverização sucessiva da composição de membrana apropriada sobre o núcleo prensado em três camadas ou multicamada compreendendo as camadas de fármaco, 51 a camada barreira e a camada de impulsão opcionais, acompanhada por rotação numa panela rotativa. Utiliza-se um dispositivo de revestimento em panela devido à sua disponibilidade à escala comercial. Pode utilizar-se outras técnicas para revestir o núcleo prensado. Uma vez revestida, a membrana é seca numa estufa de ar forçado ou numa estufa de temperatura e humidade controladas para fornecer a forma de dosagem livre de solvente(s) utilizada na preparação. As condições de secagem serão convencionalmente escolhidas com base no equipamento disponível, condições ambientais, solventes, revestimentos, espessura do revestimento e semelhantes.

Também podem ser utilizadas outras técnicas de revestimento. Por exemplo, a membrana ou as paredes da forma de dosagem pode ser preparadas numa técnica utilizando o processo de suspensão em ar. Este processo consiste em suspender e fazer rodopiar o núcleo prensado numa corrente de ar e uma composição de preparação da membrana semipermeãvel, até a membrana ser aplicada ao núcleo. 0 processo de suspensão em ar é bem adequado para preparar independentemente a membrana da forma de dosagem. 0 processo de suspensão em ar é descrito na Patente U.S. n° 279 241; em J. Am. Pharm. Assoe., Vol. 48, pág. 451-459 (1959); e, ibid., Vol. 49, pág. 82-84 (1960). A forma de dosagem também pode ser revestida com um equipamento de aplicação de revestimento por suspensão em ar Wurster® utilizando, por exemplo, dicloreto de metileno e metanol como um co-solvente para o material de formação da membrana. Pode utilizar-se um equipamento de aplicação de revestimento por suspensão em ar Aeromatic® utilizando um co-solvente.

Numa forma de realização é proporcionada uma forma de dosagem de libertação sustentada da invenção com, pelo menos, 52 uma saída 60 como se mostra na Figura 2. A saída 60 coopera com o núcleo prensado para a libertação uniforme do fármaco a partir da forma de dosagem. A saída pode ser proporcionada durante o preparação da forma de dosagem ou durante a administração do fármaco pela forma de dosagem num meio de utilização fluido.

Faz-se um ou mais orifícios de saída na camada de fármaco final da forma de dosagem e pode aplicar-se revestimentos solúveis em água opcionais, os quais podem estar coloridos (e. g., revestimentos coloridos Opadry) ou transparentes (e. g., Opadry Transparente), sobre a forma de dosagem para proporcionar a forma de dosagem acabada. A saída 60 pode incluir um orifício que é formado ou pode ser formado a partir de uma substância ou polímero que pode ser eliminado por erosão, dissolução ou lixiviação a partir da membrana externa para, desse modo, formar um orifício de saída. A substância ou polímero pode incluir, por exemplo, um poli(ácido glicólico) ou poli(ácido láctico) erodível na parede semipermeável; um filamento gelatinoso; um poli(álcool vinílico) que pode ser eliminado pela água; um composto lixiviável, tal como um fluido removível que origine poros, seleccionado do grupo consistindo num sal inorgânico ou orgânico, óxido e hidrato de carbono.

Pode formar-se uma saída, ou uma multiplicidade de saídas, lixiviando um membro seleccionado do grupo consistindo em sorbitol, lactose, fructose, glucose, manose, galactose, talose, cloreto de sódio, cloreto de potássio, citrato de sódio e manitol para proporcionar um orifício de saída dimensionado para libertação uniforme. 53 A saída pode ter qualquer forma, tais como redonda, triangular, quadrada, elíptica e semelhantes, para a libertação em dose calibrada uniforme de um fármaco a partir da forma de dosagem. Uma forma de dosagem de libertação sustentada pode ser construída com uma ou mais saídas distribuídas de forma espaçada ou numa ou mais superfícies da forma de dosagem de libertação sustentada.

Pode utilizar-se a perfuração, incluindo a perfuração mecânica e por laser, através da membrana semipermeável para formar o orifício de saída. Estas saídas e o equipamento para formar estas saídas são descritos nas Patentes U.S. n° 3916899, de Theeuwes e Higuchi e na Patente U.S. n° 4088864, de Theeuwes, et al. Presentemente prefere-se utilizar duas saídas com diâmetro igual. Numa forma de realização preferida, a saída 60 penetra através do subrevestimento 90, se presente, até à camada 30 de fármaco.

As formas de dosagem em consonância com as formas de realização representadas na Figura 1 são preparadas por técnicas correntes. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser preparada pela técnica de granulação por via húmida. Na técnica de granulação por via húmida, o fármaco e o transportador são misturados utilizando um solvente orgânico, tal como etanol anidro desnaturado, como o fluido de granulação. Os restantes gradientes podem ser dissolvidos numa fracção do fluido de granulação, tal como o solvente descrito acima, e esta mistura húmida preparada em último lugar é adicionada lentamente à mistura do fármaco com agitação contínua na misturadora. Adiciona-se o fluido de granulação até se produzir uma mistura húmida, cuja mistura de massa húmida é depois forçada através de um crivo predeterminado para tabuleiros de estufa. A mistura é 54 seca durante 18 até 24 horas a 24 °C até 35 °C numa estufa de ar forçado. Os grânulos secos são depois convertidos no tamanho adequado.

Em seguida adiciona-se estearato de magnésio, ou outro lubrificante adequado, ao granulado do fármaco, e o granulado é colocado em moinhos de bolas pequenos e misturado no moinho de bolas durante 10 minutos. A composição é prensada numa camada, por exemplo, numa prensa Manesty® ou numa prensa Korsch LCT. Para o núcleo de três camadas, coloca-se sequencialmente granulados ou pós das composições da camada de fármaco e da composição da camada de impulsão num molde de tamanho adequado aplicando-se passos de compressão intermédios a cada uma das primeiras duas camadas, seguidos de um passo de compressão final depois de se ter adicionado a última camada ao molde para formar o núcleo de três camadas. A compressão intermédia ocorre sob uma força de cerca de 50-100 Newton. A compressão na fase final ocorre tipicamente a uma força de 3500 Newton ou mais, frequentemente 3500-5000 Newton. Os núcleos prensados são fornecidos a uma prensa de revestimento a seco, e. g., prensa de Kilian® Dry Coater, e subsequentemente revestidos com os materiais da membrana como se descreveu acima.

Noutra forma de realização, mistura-se o fármaco e outros ingredientes incluídos na camada de fármaco e prensa-se numa camada sólida. A camada possui dimensões que correspondem às dimensões internas da área que a camada vai ocupar na forma de dosagem, e ela também possui dimensões correspondentes à camada de impulsão, se incluída, para formar um arranjo de contacto entre os mesmos. 0 fármaco e os outros ingredientes também podem ser combinados com um solvente e misturados numa forma sólida ou semi-sólida por métodos convencionais, tais como trituração com 55 moinhos de esferas, calandragem, agitação ou trituração com moinhos de cilindros e, depois, prensados numa forma pré-seleccionada. Em seguida, se incluída, aplica-se a camada de osmopolímero em contacto com a camada de fármaco de um modo semelhante. A distribuição em camadas da formulação de fármaco e da camada de osmopolímero pode ser produzida por técnicas convencionais de prensagem de dupla camada. Pode seguir-se um processo análogo para a preparação do núcleo de três camadas. Os núcleos prensados podem ser depois revestidos com o material da parede e com o material da membrana semipermeável como se descreveu acima.

Outro processo de preparação que pode ser utilizado compreende misturar os ingredientes em pó para cada camada num granulador de leito fluidizado. Depois de se ter misturado a seco os ingredientes em pó no granulador, pulveriza-se um fluido de granulação, por exemplo, poli(vinilpirrolidona) em água, sobre os pós. Seca-se então os pós revestidos no granulador. Este processo granula todos os ingredientes ali presentes enquanto se adiciona o fluido de granulação. Depois de se secar os grânulos, mistura-se um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio, no granulado utilizando um misturador e. g., misturador em V ou misturador de reabastecimento. 0 granulado é, depois, prensado do modo descrito acima.

Os solventes ilustrativos adequados para preparar os componentes da forma de dosagem incluem solventes aquosos ou orgânicos inertes que não afectem de modo adverso os materiais utilizados no sistema. Os solventes incluem, em termos latos, membros seleccionados do grupo constituído por solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos 56 alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos e misturas destes. Os solventes típicos incluem acetona, diacetona álcool, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, isobutilmetilcetona, metilpropilcetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico do etilenoglicol, acetato monoetílico do etilenoglicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclo-hexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, diglima, água, solventes aquosos contendo sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio, cloreto de cálcio e semelhantes, e misturas destes, tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol.

Uma consideração importante na prática desta invenção é o estado físico do opiáceo a ser administrado pela forma de dosagem. Em determinadas formas de realização, os opiáceos podem estar sob a forma de uma pasta ou no estado líquido. Nestes casos as formas de dosagem sólidas podem não ser adequadas para serem utilizadas na prática desta invenção. No seu lugar deverão ser utilizadas formas de dosagem capazes de administrar substâncias na forma de pasta ou no estado líquido. A presente invenção proporciona uma formulação líquida de substâncias para ser utilizada com dispositivos osmóticos orais. Os dispositivos osmóticos orais para administrar formulações líquidas e os métodos de os utilizar são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito e reivindicado nas seguintes Patente U.S. propriedade da ALZA Corporation: 6419952; 6174547; 6551613; 57 5324280; 4111201; e 6174547. Os métodos para utilizar dispositivos osmóticos orais para administrar agentes terapêuticos a uma velocidade de libertação ascendente podem ser encontrados nos Pedidos Internacionais Números WO 98/06380, WQ 98/23263 e WO 99/62496.

Os veículos líquidos ilustrativos para a presente invenção incluem solventes lipófilos (e. g., óleos e lípidos), tensioactivos e solventes hidrófilos. Os solventes lipófilos ilustrativos, por exemplo, incluem, mas não se restringem a, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, Álcool n-Decílico, Caprol 10G10O, Ácido Oleico, Vitamina E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, Álcool Laurilíco, Captex 355EP, Captex 500, Triglicérido Cãprílico/Cáprico, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, Miristato de Isopropilo, Caprol PGE 860, Azeite, Plurol Oleique, Óleo de Amendoim, Captex 300 Low C6 e Ácido Cáprico.

Por exemplo, os tensioactivos ilustrativos incluem, mas não se restringem a, Vitamina E TPGS, Cremophor (graus EL, EL-P e RH40), Labrasol, Tween (graus 20, 60, 80), Pluronic (graus L-31, L-35, L-42, L-64 e L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15 e Span (graus 20 e 80) . Por exemplo, os solventes hidrófilos ilustrativos incluem, mas não se restringem a, Isosorbida, Éter Dimetílico, Polietilenoglicol (PEG graus 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 e 8000) e Propilenoglicol (PG). O executante especialista compreenderá que se pode utilizar na presente invenção qualquer formulação compreendendo uma dose suficiente de opiáceo solubilizado num veículo líquido adequado para administração a um indivíduo e para utilização num 58 dispositivo osmótico. Numa forma de realização ilustrativa da presente invenção, o veículo líquido é PG, Solutol, Cremophor EL ou uma combinação destes. A formulação líquida de acordo com a presente invenção também pode incluir, por exemplo, excipientes adicionais tais como um antioxidante, intensificador da permeação e semelhantes. Pode proporcionar-se antioxidantes para abrandar ou parar eficazmente a velocidade de qualquer material autooxidável presente na cápsula. Os antioxidantes representativos podem incluir um membro seleccionado do grupo de ácido ascórbico; alfa-tocoferol; palmitato de ascorbilo; ascorbatos; isoascorbatos; hidroxianisole butilado; hidroxitolueno butilado; ácido nordi-hidroguiarético; ésteres do ácido gálhico compreendendo pelo menos 3 átomos de carbono incluindo um membro seleccionado do grupo constituído por galhato de propilo, galhato de octilo, galhato de decilo, galhato de decilo; 6-etoxi-2,2,4-trimetil-l,2-di-hidro-quinolina; N-acetil-2,6-di-t-butil-p-aminofenol; butiltirosina,- 3-terc-butil-4-hidroxianisole; 2-terc-butil-4-hidroxianisole; 4-cloro-2,6-di-terc-butifenol; 2,6-di-terc-butil-p-metoxifenol; 2,6-di-terc-butil-p-cresol: antioxidantes poliméricos; tri-hidroxibutiro-fenona, sais fisiologicamente aceitáveis do ácido ascórbico, ácido eritórbico e acetato de ascorbilo; ascorbato de cálcio; ascorbato de sódio; bissulfito de sódio; e semelhantes. A quantidade de antioxidante utilizada para os actuais efeitos pode ser, por exemplo, de cerca de 0,001% até 25% do peso total da composição presente no lúmen. Os antioxidantes são conhecidos da técnica anteriors nas Patentes U.S. n° 2707154; 3573936; 3637772; 4038434; 4186465 e 4559237, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todos os efeitos. 59 A formulação líquida da invenção pode compreender intensificadores de permeação que facilitem a absorção do fãrmaco no meio de utilização. Estes intensificadores podem, por exemplo, abrir as chamadas "junções fechadas" no aparelho gastrointestinal ou modificar o efeito de componentes celulares, tais como p-glicoproteínas e semelhantes. Os intensificadores adequados podem incluir sais de metais alcalinos do ácido salicílico, tal como salicilato de sódio, ácido caprílico ou cáprico, tal como caprilato de sódio ou caprato de sódio, e semelhantes. Os intensificadores podem incluir, por exemplo, os sais de ácidos biliares, tal como desoxicolato de sódio. São descritos vários moduladores de p-glicoproteína nas Patentes U.S. n° 5112817 e 5643909. Vários outros compostos e materiais intensificadores da absorção são descritos na Patente U.S. n° 5824638. Os intensificadores podem ser utilizados isolados ou como misturas em combinação com outros intensificadores.

Em determinadas formas de realização, as substâncias da invenção são administradas como uma formulação auto-emulsificante. Como os outros veículos líquidos, o tensioactivo actua para evitar a agregação, reduzir a tensão interfacial entre os constituintes, intensificar o fluxo livre dos constituintes e reduzir a incidência de retenção de constituintes na forma de dosagem. A formulação emulsionante desta invenção compreende um tensioactivo que confere emulsificação. Os tensioactivos ilustrativos também podem incluir, por exemplo, para além dos tensioactivos listados acima, um membro seleccionado do grupo consistindo em óleo de rícino polioxietilenado compreendendo óxido de etileno na concentração de 9 até 15 moles, monopalmitato, mono e triestearato de sorbitano polioxietilenado compreendendo 20 60 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitano polioxietilenado compreendendo 4 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitano polioxietilenado compreendendo 20 moles de óxido de etileno, éter laurílico de polioxietileno, ácido esteárico polioxietilenado compreendendo 40 até 50 moles de óxido de etileno, álcool estearílico polioxietilenado compreendendo 2 moles de óxido de etileno e álcool oleílico polioxietilenado compreendendo 2 moles de óxido de etileno. Os tensioactivos podem ser adquiridos à Atlas Chemical Industries.

As formulações de fármaco emulsionado da presente invenção podem conter inicialmente um óleo e um tensioactivo não iónico. A fase de óleo da emulsão compreende qualquer óleo farmaceuticamente aceitável que não seja imiscível com a água. O óleo pode ser um líquido comestível tal como um éster não polar de um ácido gordo insaturado, derivados de tais ésteres, ou misturas de tais ésteres. O óleo pode ser de origem vegetal, mineral, animal ou marinha. Os exemplos de óleos não tóxicos também podem incluir, por exemplo, para além dos tensioactivos listados acima, um membro seleccionado do grupo constituído por óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de amêndoas, óleo mineral, óleo de rícino, óleo de amendoim, óleo de palma, manteiga de cacau, açafroa, uma mistura de mono- e diglicéricos de 16 até 18 átomos de carbono, ácidos gordos insaturados, triglicéricos fraccionados derivados de óleo de coco, triglicéricos líquidos fraccionados derivados de ácidos gordos de cadeia curta com 10 até 15 átomos de carbono, monoglicéricos acetilados, diglicéricos acetilados, triglicéricos acetilados, oleína também conhecida como trioleato de gliceral, palmitina conhecida como tripalmitato de glicerilo, estearina também conhecida como triestearato de glicerilo, éster de hexilo do ácido láurico, éster de oleílo do ácido oleico, 61 glicéricos etoxilados glicosilados de óleos naturais, ácidos gordos ramificados com 13 moléculas de óxido de etileno e éster de decilo do ácido oleico. A concentração de óleo ou do derivado de óleo na formulação de emulsão pode ser desde cerca de 1% em peso até cerca de 40% em peso, com a % em peso de todos os constituintes da preparação de emulsão a ser igual a 100% em peso. Os óleos são descritos no Pharmaceutical Sciences by Remington, 17a Ed., pág. 403-405, (1985) publicado por Mark

Publishing Co., na Encyclopedia of Chemistry, por Van Nostrand Reinhold, 4a Ed. , pág. 644-645, (1984) publicada por Van Nostrand

Reinhold Co.; e na Patente U.S. n° 4259323. A quantidade de opiáceo incorporado nas formas de dosagem da presente invenção é geralmente desde cerca de 10% até cerca de 90% em peso da composição dependendo da indicação terapêutica e do período de administração desejado, e. gr., de 12 em 12 horas, de 24 em 24 horas e semelhantes. Dependendo da dose de opiáceo que se pretenda administrar, podem ser administradas uma ou mais das formas de dosagem.

As formas de dosagem osmótica da presente invenção podem possuir duas formas distintas, uma forma de cápsula mole (mostrada na Fig. 3) e uma forma de cápsula dura (mostrada na Fig. 4). De um modo preferido, a cápsula mole, como utilizada na presente invenção, compreende na sua forma final uma única peça. A cápsula de peça única é de uma construção selada que encapsula a formulação de fármaco naquela. A cápsula pode ser feita por vários processos incluindo o processo da placa, o processo de molde rotativo, o processo de molde de movimento recíproco e o processo contínuo. Um exemplo do processo de placa é como se segue. O processo de placa utiliza um conjunto de moldes. Coloca-se uma folha quente de um material laminogénio para 62 cápsulas sobre o molde inferior e verte-se a formulação sobre a mesma. Coloca-se uma segunda folha do material laminogénio sobre a formulação seguida do molde superior. Coloca-se o conjunto do molde sob uma prensa e aplica-se uma pressão, com ou sem calor, para formar uma cápsula unitária. Lava-se as cápsulas com um solvente para eliminar o excesso de formulação do agente do exterior da cápsula e encapsula-se a cápsula seca ao ar com uma parede semipermeável. 0 processo de molde rotativo utiliza duas películas contínuas de material laminogénio para cápsulas que são trazidos à convergência entre um par de moldes rotativos e uma cunha injectora. 0 processo enche e sela a cápsula em operações duplas e coincidentes. Neste processo, as folhas de material laminogénio para cápsulas são fornecidas sobre cilindros orientadores e depois seguem entre o injector em cunha e os cilindros molde. A formulação de agente a ser encapsulada flui por gravidade para uma bomba de deslocamento positivo. A bomba mede a formulação de agente que passa através do injector em cunha e é transferido para as folhas entre os cilindros molde. A extremidade da cunha contém orifícios pequenos alinhados com as bolsas dos cilindros molde. A cápsula está praticamente meia selada quando a pressão da formulação do agente bombeado força as folhas para o interior das bolsas do molde, onde as cápsulas são simultaneamente enchidas, moldadas, hermeticamente seladas e cortadas das folhas dos materiais laminados. A selagem da cápsula é conseguida por pressão mecânica nos cilindros molde e aquecimento das folhas dos materiais laminados pela cunha. Após fabrico, as cápsulas cheias com a formulação do agente são secas na presença de ar forçado e são depois encapsuladas com uma lâmina semipermeável. 63 0 processo do molde de movimento recíproco produz cápsulas levando duas películas de material laminogénio para cápsulas entre um conjunto de moldes verticais. Os moldes à medida que eles fecham, abrem e fecham, efectuam como que uma placa vertical contínua que forma uma fila atrás fila de bolsas ao longo da película. As bolsas são preenchidas com a formulação da invenção e à medida que as bolsas se movem ao longo dos moldes, elas são seladas, moldadas e cortadas da película em movimento como cápsulas cheias com formulação do agente. Aplica-se em cima uma lâmina de encapsulação semipermeável para produzir a cápsula. 0 processo contínuo é um sistema de fabrico que também utiliza moldes rotativos, com a característica adicional que o processo pode introduzir com sucesso o agente activo na forma de pó seco numa cápsula mole, para além de encapsular líquidos. A cápsula cheia do processo contínuo é encapsulada com um material polimérico semipermeável para produzir a cápsula. Os processos para fabricar cápsulas moles são descritos na Patente U.S. n° 4627850 e Patente U.S. n° 6419952.

As formas de dosagem da presente invenção também podem ser feitas a partir de uma composição moldável por injecção por uma técnica de moldagem por injecção. As composições moldáveis por injecção, proporcionadas para moldagem por injecção numa membrana semipermeável, compreendem um polímero termoplástico, ou as composições compreendem uma mistura de polímeros termoplásticos e ingredientes opcionais para moldagem por injecção. O polímero termoplástico que pode ser utilizado para o presente objectivo inclui polímeros que possuem uma temperatura de amolecimento baixa, por exemplo, inferior a 2 00 °C, de um modo preferido dentro da gama de 40 °C até 180 °C. Os polímeros são de um modo preferido resinas sintéticas, resinas de condensação polimerizadas, tais como poliamidas, resinas obtidas 64 a partir de diepóxidos e alcanolaminas primárias, resinas de glicerina e anidridos itálicos, polimetano, resinas de polivinilo, resinas poliméricas com extremidades com grupos carboxilo ou carboxamida livres ou esterifiçados, por exemplo com ácido acrílico, amida acrílica ou ésteres de ácido acrílico, policaprolactona, e seus copolímeros com diláctido, diglicolido, valerolactona e decalactona, uma composição de resina compreendendo policaprolactona e poli(óxido de alquileno) e um composição de resina compreendendo policaprolactona, um poli(óxido de alquileno) tal como poli(óxido de etileno), poli(celulose) tal como poli(hidroxipropilmetilcelulose), poli(hidroxietilmetilcelulose) e poli(hidroxipropilcelulose). A composição de formação da membrana pode compreender ingredientes opcionais de formação da membrana tais como polietilenoglicol, talco, poli (álcool vinílico), lactose ou polivinilpirrolidona. As composições para formar uma composição polimérica para moldagem por injecção podem conter 100% de polímero termoplástico. Noutra forma de realização a composição compreende 10% até 99% de um polímero termoplástico e 1% até 90% de um polímero diferente sendo o total igual a 100%. A invenção também proporciona uma composição de polímero termoplástico compreendendo 1% até 98% de um primeiro polímero termoplástico, 1% até 90% de um segundo polímero diferente e 1% até 90% de um terceiro polímero diferente com todos os polímeros a perfazer 100%.

As composições representativas compreendem 20% até 90% de policaprolactona termoplástica e 10% até 80% de poli(óxido de alquileno); uma composição compreendendo 20% até 90% de policaprolactona e 10% até 60% de poli (óxido de etileno) com os ingredientes a perfazerem 100%; uma composição compreendendo 10% até 97% de policaprolactona, 10% até 97% de poli (óxido de 65 alquileno) e 1% até 97% de poli (etilenoglicol) com todos os ingredientes a perfazerem 100%; uma composição compreendendo 20% até 90% de policaprolactona e 10% até 80% de poli(hidroxipropilcelulose) com todos os ingredientes a perfazerem 100%; e uma composição compreendendo 1% até 90% de policaprolactona, 1% até 90% de poli (óxido de etileno) , 1% até 90% de poli (hidroxipropilcelulose) e 1% até 90% de poli(etilenoglicol) com todos os ingredientes a perfazerem 100%. A percentagem expressa é percentagem em peso, % em peso.

Noutra forma de realização da invenção, uma composição para moldagem por injecção para proporcionar uma membrana pode ser preparada misturando a composição compreendendo 63% em peso de uma policaprolactona, 27% em peso de polióxido de etileno e 10% em peso de polietilenoglicol numa máquina de mistura convencional, tal como um misturador Moriyama™ a 65 °C até 95 °C, sendo os ingredientes adicionados ao misturador pela seguinte sequência de adição, policaprolactona, polióxido de etileno e polietilenoglicol. Num exemplo, todos os ingredientes são misturados durante 135 minutos a uma velocidade do rotor de 10 até 20 rpm. Em seguida, a mistura é fornecida a uma extrusora Baker Perkins Kneader™ a 80 °C até 90 °C, a uma velocidade da bomba de 10 rpm e uma velocidade de parafuso de 22 rpm, e depois arrefecida a 10 °C até 12 °C, para alcançar uma temperatura uniforme. Em seguida, a composição extrudida arrefecida é fornecida a um granulador Albe, convertida em pastilhas a 250 °C, e um comprimento de 5 mm. As pastilhas são depois fornecidas a uma máquina de moldagem por injecção, uma Arburg Allrounder™ a 200 °F até 350 °C (93 °C até 177 °C) , aquecidas até uma composição polimérica fundida e a composição polimérica liquida forçada para a cavidade do molde a pressão e velocidade elevadas até o molde estar cheio e a composição compreendendo os 66 polímeros é solidificada numa forma prê-seleccionada. Os parâmetros para a moldagem por injecção consistem de uma banda de temperatura ao longo da zona 1 até à zona 5 do cilindro de 195 °F (91 °C) até 375 °F, (191 °C), uma pressão de moldagem por injecção de 1818 bar, uma velocidade de 55 cm3/s e uma temperatura do molde de 75 °C. As composições de moldagem por injecção e os processos de moldagem por injecção são divulgados na Patente U.S. n° 5614578.

Alternativamente, a cápsula pode ser convenientemente preparada em duas partes, com uma parte (a "tampa") a deslizar e a tapar a outra parte (o "corpo"), desde que a cápsula seja deformável sob as forças aplicadas pela camada expansível e sele para evitar fuga da formulação líquida do agente activo entre as partes de encaixe do corpo e da tampa. As duas partes rodeiam completamente e encapsulam o lúmen interno que contém a formulação liquida de agente activo, a qual pode conter aditivos úteis. As duas partes podem ser encaixadas depois do corpo ter sido enchido com uma formulação pré-seleccionada. A montagem pode ser feita deslizando ou encaixando a secção da tampa sobre a secção do corpo, e selando a tampa e o corpo, rodeando e encapsulando completamente a formulação do agente activo.

As cápsulas moles têm tipicamente uma espessura de parede que é maior do que a das cápsulas duras. Por exemplo, as cápsulas moles podem ter, por exemplo, uma espessura de parede da ordem dos 10-40 mils, sendo tipicamente de cerca de 20 mils, enquanto as cápsulas duras podem ter, por exemplo, uma espessura de parede da ordem dos 2-6 mils, sendo tipicamente de cerca de 4 mils. 67

Numa forma de realização do sistema de dosagem, a cápsula mole pode ser de construção única e pode ser rodeada por uma camada hidro-activa assimétrica como a camada expansível. A camada expansível será geralmente assimétrica e terá uma parte mais espessa afastada do orifício de saída. À medida que a camada hidro-activa embebe e/ou absorve fluido externo, ela expande-se e aplica uma pressão contra a parede da cápsula e a camada barreira opcional e força a formulação do agente activo através do orifício de saída. A presença de uma camada assimétrica funciona para garantir que é administrada a dose máxima de agente a partir da forma de dosagem, à medida que a secção mais espessa da camada distante dos orifícios se dilata e move em direcção ao orifício.

Ainda numa outra configuração, a camada expansível pode ser configurada em secções discretas que não abrangem completamente uma cápsula revestida opcionalmente com uma camada que serve de barreira. A camada expansível pode ser um elemento único que é configurado para se ajustar à forma da cápsula na área de contacto. A camada expansível pode ser convenientemente preparada por obtenção de placas para formar a superfície côncava que é complementar à superfície externa da cápsula revestida com uma barreira. 0 trabalho com ferramentas apropriadas tal como um cunho convexo numa prensa convencional de obtenção de placas pode proporcionar a forma complementar necessária para a camada expansível. Neste caso, a camada expansível é granulada e prensada, em vez de ser aplicada como um revestimento. Os métodos de formação de uma camada expansível por obtenção de placas são bem conhecidos, tendo sido descritos, por exemplo nas 68

Patentes U.S. n° 4915949; 5126142; 5660861; 5633011; 5190765; 5252338; 5620705; 4931285; 5006346; 5024842; e 5160743.

Nalgumas formas de realização pode aplicar-se primeiro uma camada barreira sobre a cápsula e, depois, ligar-se a camada expansível em pastilhas à cápsula revestida com barreira, com um adesivo biologicamente compatível. Os adesivos adequados incluem, por exemplo, pasta de amido, solução aquosa de gelatina, solução aquosa de gelatina/glicerina, adesivos à base de acrilato-acetato de vinilo, tais como os adesivos Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), soluções aquosas de polímero hidrófilos solúveis em água, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e semelhantes. Aquela forma de dosagem intermediária pode ser, depois, revestida com uma camada semipermeável. 0 orifício de saída é realizado no lado ou extremidade da cápsula oposto à secção de camada expansível. À medida que a camada expansível embebe fluido, ela dilatará. Uma vez que ela está constrangida pela camada semipermeável, à medida que dilata ela comprimirá a cápsula revestida com a barreira e expressará a formulação líquida do agente activo a partir do interior da cápsula para o meio de utilização.

As cápsulas duras são tipicamente constituídas por duas partes, uma tampa e um corpo, as quais são encaixadas depois do corpo maior ter sido enchido com uma formulação apropriada pré-seleccionada. Isto pode ser feito deslizando ou encaixando a secção da tampa sobre a secção do corpo, rodeando e encapsulando assim, completamente a formulação do agente útil. As cápsulas duras podem ser feitas, por exemplo, mergulhando moldes de aço inoxidável num banho contendo uma solução do material laminogénio para cápsulas, para revestir o molde com o material. 69

Em seguida, os moldes são retirados, arrefecidos e secos numa corrente de ar. A cápsula é retirada do molde e cortada para produzir um componente da lâmina com um lúmen interno. A tampa de encaixe que tapa telescopicamente o corpo receptor da formulação é feita de um modo semelhante. Em seguida, a cápsula cheia e fechada pode ser encapsulada com um filme semipermeável. 0 filme semipermeável pode ser aplicado às partes da cápsula antes ou depois das partes terem sido unidas na cápsula final. Noutra forma de realização, as cápsulas duras podem ser feitas possuindo cada parte anéis de fecho harmonizados próximos das suas extremidades abertas que permitem juntar e fechar em conjunto a tampa e o corpo de encaixe depois de se ter enchido com a formulação. Nesta forma de realização são preparados um par de anéis de fecho harmonizados na parte da tampa e na parte do corpo, e estes anéis fornecem os meios de fecho para manter a cápsula com segurança em conjunto. A cápsula pode ser cheia manualmente com a formulação ou elas podem ser cheias com a formulação em máquinas. No fabrico final, a cápsula dura é encapsulada com um filme semipermeável à passagem do fluido e praticamente impermeável à passagem do agente útil. Os métodos para preparar formas de dosagem em cápsulas duras são descritos na Patente U.S. n° 6174547, Patentes U.S. n° 6596314, 6419952 e 6174547.

As cápsulas duras e moles podem compreender, por exemplo, gelatina; gelatina com uma viscosidade de 15 até 30 milipoises e uma resistência de até 150 grama; gelatina com um valor de embaciamento de 160 até 250; uma composição compreendendo gelatina, glicerina, água e dióxido de titânio,· uma composição compreendendo gelatina, eritrosina, óxido de ferro e dióxido de titânio; uma composição compreendendo gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potássio e dióxido de titânio; uma 70 composição compreendendo gelatina, goma-arábica, glicerina e água; e semelhantes. Os materiais úteis para preparar membranas de cápsula são conhecidos a partir da Patente U.S. n° 4627850; e da 4663148. Alternativamente, as cápsulas podem ser feitas de materiais que não a gelatina (ver, por exemplo, os produtos fabricados pela BioProgres plc).

As cápsulas podem ser tipicamente fornecidas, por exemplo, em tamanhos desde cerca de 3 até cerca de 22 minins (sendo 1 minim igual a 0,0616 mL) e nas formas oval, oblonga ou outras. Elas podem ser fornecidas em formas correntes e vários tamanhos padrão, convencionalmente designados como (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) e (5). O número maior corresponde ao tamanho mais pequeno. Também pode ser utilizadas formas não correntes. Em quaisquer um dos casos de cápsula mole ou cápsula dura podem ser disponibilizados tamanhos e formas não convencionais, se tal for necessário para uma aplicação específica.

Os dispositivos osmóticos da presente invenção podem compreender uma membrana semipermeável permeável à passagem de fluidos biológicos exteriores e consideravelmente impermeáveis à passagem da formulação de opiáceo. As composições selectivamente permeáveis utilizadas para preparar a membrana são essencialmente não erodíveis e elas são insolúveis nos fluidos biológicos durante a vida do sistema osmótico. A membrana semipermeável compreende uma composição que não afecta de modo desfavorável o hospedeiro, a formulação de opiáceo, um osmopolímero, o agente osmótico e semelhantes. Os materiais úteis na preparação de uma membrana semipermeável são aqui descritos noutra parte. 71 A membrana semipermeável também pode compreender um agente regulador de fluxo. Os materiais úteis como agentes reguladores de fluxo são aqui descritos noutra parte. Outros materiais que podem ser utilizados na preparação de uma membrana semipermeável para conferir propriedades de flexibilidade e alongamento a uma membrana semipermeável também são aqui descritos noutra parte. A membrana semipermeável rodeia e forma um compartimento contendo uma ou uma multiplicidade de camadas, uma das quais é uma camada expansível a qual nalgumas formas de realização, pode conter agentes osmóticos. A composição dessas camadas expansíveis é aqui descrita noutra parte.

Em determinadas formas de realização sólidas e líquidas, as formas de dosagem podem compreender ainda uma camada barreira. A camada barreira em determinadas formas de realização é deformável sob a pressão exercida pela camada expansível e será impermeável (ou menos permeável) a fluidos e materiais que possam estar presentes na camada expansível, a formulação líquida do agente activo e no meio de utilização, durante a administração da formulação do agente activo. Pode ser permitido um certo grau de permeabilidade da camada barreira se a velocidade de administração da formulação do agente activo não for afectada prejudicialmente. No entanto, é preferido que a camada barreira não transporte totalmente, através dela, fluidos e materiais na forma de dosagem e no meio de utilização, durante o período de administração do agente activo. A camada barreira pode ser deformável sob forças aplicadas pela camada expansível de modo a permitir a compressão da cápsula para forçar a formulação líquida do agente activo através do orifício de saída. Nalgumas formas de realização, a camada barreira será deformável até ao ponto que ela crie uma selagem entre a camada 72 expansível e a camada semipermeável na área em que o orifício de saída é formado. Desse modo, a camada barreira deformar-se-ã ou fluirá até certo ponto para selar as áreas inicialmente expostas da camada expansível e da camada semipermeável, quando se está a formar o orifício de saída, tal como por perfuração ou semelhantes, ou durante as etapas iniciais de funcionamento. Quando selado, a única via para a permeação líquida na camada expansível é através da camada semipermeável e não existe refluxo do fluido para a camada expansível através do orifício de saída.

Os materiais adequados para formar a camada barreira podem incluir, por exemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, policaprolactona e elastómeros de poliéster Hytrel™ (Du Pont), acetato de celulose, acetato de celulose pseudolátex (tal como descrito na Patente U.S. n° 5024842), acetato e propionato de celulose, acetato e butirato de celulose, etilcelulose, etilcelulose pseudolátex (tal como Surelease™ como fornecido pela 10 Colorcon, West Point, Pa. ou Aquacoat™ como fornecido pela FMC Corporation, Philadelphia, Pa.), nitrocelulose, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poliláctido e glicólido, colagénio, poli(álcool vinílico), poli (acetato de vinilo), polietileno-acetato de vinilo, polietileno teraftalato, polibutadieno estireno, poliisobutileno, copolímero de poliisobutileno-isopreno, poli(cloreto de vinilo), copolímero de poli(cloreto de vinilideno-cloreto de vinilo), copolímeros de ácido acrílico e ésteres do ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo e acrilato de etilo, látex de ésteres de acrilato (tal como Eudragit™ fornecido pela RohmPharma, Darmstaat, Alemanha), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno e óxido de etileno, copolímeros de bloco de óxido de propileno e óxido de 73 etileno, copolímero de etileno-álcool vinílico, polissulfona, copolímero de etileno-álcool vinílico, polixililenos, polialcoxissilanos, polidimetilsiloxano, elastómeros de polietilenoglicol-silicone, acrílicos, silicones ou poliésteres reticulados por radiação electromagnética, acrílicos, silicones ou poliésteres termicamente reticulados, borracha de butadieno-estireno, e misturas dos anteriores.

Os materiais preferidos podem incluir acetato de celulose, copolímeros de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo e acrilato de etilo, e látex de ésteres de acrilato. Os copolímeros preferido podem incluir poli(metacrilato de butilo), metacrilato de 2_dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo) 1:2:1, 150.000, vendido sob a marca registada EUDRAGIT E; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, 800.000, vendido sob a marca registada EUDRAGIT NE 30 D; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, 135.000, vendido sob a marca registada EUDRAGIT L; poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1, 250.000, vendido sob a marca registada EUDRAGIT L; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, 135.000, vendido sob a marca registada EUDRAGIT S; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo) 1:2:0,2, 150.000, vendido sob a marca registada EUDRAGIT RL; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo) 1:2:0,1, 150.000, vendido como EUDRAGIT RS. Em cada um dos casos, a proporção x:y:z indica as proporções molares das unidades de monómero e o último número é a massa molecular média numérica do polímero. São especialmente preferidos, o acetato de celulose contendo plastificantes, tais como citrato de acetilo e tributilo, e os 74 copolímeros de acrilato de etilo e metilacrilato de metilo, tal como a Eudragit NE.

Os materiais precedentes para serem utilizados como a camada barreira podem ser formulados com plastificantes para tornar a camada barreira adequadamente deformável, de modo a que a força exercida pela camada expansível colapse o compartimento formado pela camada barreira para administrar a formulação líquida de agente activo. Exemplos de plastificantes típicos são os seguintes: álcoois poli-hídricos, triacetina, polietilenoglicol, glicerol, propilenoglicol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato trietilo, citrato de acetilo e trietilo, glicéricos, monoglicéricos acetilados, óleos, óleo mineral, óleo de rícino e semelhantes. Os plastificantes podem ser misturados no material em quantidades de 10-50 por cento em peso com base no peso do material.

As várias camadas que constituem a camada barreira, a camada expansível e a camada semipermeável podem ser aplicadas por métodos de revestimentos convencionais, tais como descritos na Patente U.S. n° 5324280. Embora a camada barreira, a camada expansível e a membrana semipermeável tenham sido ilustradas e descritas por conveniência como camadas únicas, cada uma destas camadas pode ser composta de várias camadas. Por exemplo, para aplicações particulares pode ser desejável revestir a cápsula com uma primeira camada de material que facilite a aplicação da segunda camada com as características de permeabilidade da camada barreira. Neste caso, a primeira e segunda camadas constituem a camada barreira. Considerações semelhantes aplicar-se-iam à camada semipermeável e à camada expansível. 75 0 orifício de saída pode ser preparado por perfuração mecânica, perfuração a laser, erodindo um elemento erodível, extraindo, dissolvendo, rebentando ou lixiviando uma passagem na parede do compósito. 0 orifício de saída pode ser um poro formado lixiviando sorbitol, lactose ou semelhantes da membrana ou camada como divulgado na Patente U.S. n° 4200098. Esta patente descreve poros de porosidade de tamanho controlado formados dissolvendo, extraindo ou lixiviando um material da parede, tal como sorbitol a partir de acetato de celulose. Uma forma preferida de perfuração por laser é a utilização de um laser pulsado que remova incrementalmente o material da membrana de compósito até à profundidade desejada para formar o orifício de saída.

As Figuras 5A-5C ilustram outra forma de dosagem exemplificativa, conhecida na técnica e descrita nas Patentes U.S. n° 5534263; 5667804; e 6020000. Abreviadamente, mostra-se um corte transversal de uma forma 80 de dosagem antes da ingestão no aparelho gastrointestinal na Fig. 5A. A forma de dosagem é constituída por uma matriz em forma 82 cilíndrica compreendendo uma substância da invenção. As extremidades 84, 86 da matriz 82, são de um modo preferido, de forma arredondada e convexa para garantir facilidade de ingestão. As bandas 88, 90 e 92 circundam concentricamente a matriz cilíndrica e são constituídas por um material que é relativamente insolúvel num meio aquoso. Os materiais adequados são descritos nas patentes assinaladas acima e noutras partes desta descrição.

Após ingestão da forma 80 de dosagem, regiões da matriz 82 entre as bandas 88, 90, 92 começam a sofrer erosão, como se ilustra na Fig. 5B. A erosão da matriz inicia a libertação da substância da invenção para o meio fluido do aparelho G.I. À 76 medida que a forma de dosagem continua a transitar ao longo do aparelho G.I., a matriz continua a sofrer erosão, como se ilustra na Fig. 5C. Neste momento, a erosão da matriz progrediu até um ponto em que a forma de dosagem se quebra em três pedaços, 94, 96, 98. A erosão prosseguirá até a parte da matriz de cada um dos pedaços ter sido totalmente erodida. As bandas 94, 96, 98 serão depois expelidas do aparelho G.I.

Outras abordagens para se conseguir a libertação sustentada de fármacos a partir de formas de dosagem oral são conhecidas na técnica. Por exemplo, sistemas de difusão, tais como dispositivos de depósito e dispositivos de matriz, sistemas de dissolução, tais como sistemas de dissolução encapsulados (incluindo, por exemplo, "pílulas muito pequenas") e sistemas de dissolução de matriz, sistemas combinados de difusão/dissolução e sistemas de resina de permuta iónica são conhecidos e descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed. , pág. 1682-1685. As formas de dosagem que funcionam de acordo com estas outras abordagens são abrangidas pelo âmbito da descrição até ao ponto em que as características de libertação do fãrmaco e/ou as características de concentração no plasma sanguíneo como aqui e nas reivindicações especificadas descrevam essas formas de dosagem quer literalmente que de modo equivalente.

Noutras formas de realização dos métodos da invenção, as formas de dosagem de libertação sustentada especificadas podem ser protegidas dos efeitos do etanol no aparelho gastrointestinal através da utilização de um revestimento entérico. O álcool, especialmente o etanol, tem tendência a ser absorvido no aparelho gastrointestinal superior, em particular no estômago. Consequentemente, a utilização de um revestimento entérico pode atenuar os efeitos do álcool co-administrado numa 77 forma de dosagem de libertação sustentada da invenção retardando a libertação inicial do fármaco para o aparelho GI superior.

Numa forma de realização preferida, o revestimento entérico compreende um polímero entérico. De um modo preferido, o polímero entérico não se deverá dissolver rapidamente em etanol, mas pode dilatar-se ou dissolver-se muito lentamente. Pode misturar-se outros polímeros ou materiais com o polímero entérico, desde que a sua adição não comprometa o desempenho do revestimento entérico em etanol. Em determinadas formas de realização, o polímero ou material que pode ser misturado com o polímero entérico pode ser escolhido para intensificar o desempenho do polímero entérico em álcool aquoso. Por exemplo, numa forma de realização pode misturar-se vantajosamente um polímero ou material que tenha pouca ou nenhuma dilatação/solubilidade em álcool aquoso com o polímero entérico. Pode ser necessário um plastificante, tal como PEG 6000, a um nível de 1-20%, para evitar fragilidade. Os polímeros entéricos adequados para serem utilizados na invenção incluem acetato-ftalatos de celulose, tais como os fabricados pela Eastman Chemical. Em determinadas formas de realização, os polímeros entéricos podem ser aplicados a partir de sistemas solventes, tais como acetona ou misturas acetona/etanol, ou de dispersões aquosas. Nalguns casos, os revestimentos entéricos podem ser aplicados utilizando técnicas de moldagem por compressão.

Noutras formas de realização da presente invenção pode utilizar-se polímeros não entéricos para revestir as formas de dosagem de libertação sustentada e, deste modo, reduzir a susceptibilidade à descarga de dose induzida pelo álcool, em particular descarga de dose induzida pelo etanol. Numa forma de realização, pode utilizar-se Eudragit® RS100 e Eudragit® RL100. 78

Estes polímeros são alegadamente insolúveis em água e possuem uma dissolução baixa em misturas de etanol/água. Eles oferecem alegadamente uma permeabilidade à água baixa e moderada, respectivamente. Ao serem aplicados a uma matriz para comprimidos de libertação sustentada, estas seriam películas limitadoras da velocidade razoavelmente eficazes em água e em misturas de etanol/água. Estas estruturas podem funcionar segundo princípios de libertação controlados por difusão. Estas películas são tipicamente aplicadas a partir de dispersões aquosas e formuladas com um plastificante, tal como citrato de trietilo, e um antiadesivo, tal como talco. Noutra forma de realização, pode utilizar-se acetato de celulose com 24-28% de teor de acetilo. Este material é alegadamente solúvel em água e menos solúvel em misturas de etanol/água, reduzindo assim a probabilidade de descarga da dose quando uma forma de dosagem é co-administrada com álcool, em especial com etanol. Os polímeros não entéricos podem ser aplicados em solução ou utilizado técnicas de moldagem por compressão.

Numa forma de realização, uma forma de dosagem de libertação sustentada dos métodos da invenção pode ser uma forma de dosagem de matriz. A forma de dosagem de matriz contém tipicamente um componente de gelificação, um excipiente hidrófobo para controlar a descarga inicial, o fármaco e o diluente. Tipicamente, o componente de gelificação corresponde a 20-60% em peso e o excipiente hidrófobo a 5-20% em peso, com base no peso total seco da forma de dosagem. Estas formas de dosagem podem ser produzidas utilizando granulação ou mistura a seco e prensagem em comprimidos. Alternativamente, as formulações poderiam ser extrudadas a partir de compósitos fundidos na forma de fios que são cortados e embalados em 79 cápsulas produzindo assim formas de dosagem de acordo com a presente invenção.

Os componentes gelificantes adequados incluem: 1. Misturas de graus diferentes de HPMC (K4M, K100, E5) para se obter a dilatação e viscosidade desejadas. A HPMC é insolúvel em etanol e, consequentemente, esperar-se-á que liberte mais lentamente em álcool/água do que em água. A HPC (Klucel® da Hercules-Aqualon) pode ser adicionada para retardar a velocidade de hidratação. 2. Misturas de graus diferentes de poli(óxido de etileno) (Poliox®, disponíveis de Dow Chemical). 0 Poliox dilata muito menos em etanol/água do que em água. Os graus sugeridos são POLIOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF. Estes constituem geralmente 20-55% da formulação. 3. A NaCMC (carboximetilcelulose de sódio) é insolúvel em etanol, pelo que será provavelmente menos susceptível à descarga de dose em misturas de etanol/água. 4. O ácido algínico é insolúvel em etanol, dilata em água e, por conseguinte, esperar-se-á que dilate menos em etanol/água. 5. Matrizes de goma de xantana e goma de guar. 6. O poli(álcool vinílico) é alegadamente solúvel água, mas insolúvel em etanol. 80

Os seguintes excipientes hidrófobos para controlo da descarga deveriam ser tão ou mais eficazes em misturas de etanol/água, devido à baixa solubilidade em etanol: 1. MC (metilcelulose, Methocel-A Premium® da Dow

Chemical) 2. Palmitoestearato de glicerol (Precirol® ATO-5,

Gattefosse) 3. Behenato de glicerol (Compritol® 888-ATO, Gattefosse) 4. Estearato de cálcio 5. Ceras 6. Óleos vegetal e mineral 7. Álcoois alifáticos 8. Policaprolactona

9. PLGA 10. Colofónia

Numa forma de realização, os excipientes hidrófobos compreendem excipientes hidrófobos que têm uma temperatura de fusão maior ou igual a cerca de 55 graus C. Tais excipientes hidrófobos incluem, mas não se restringem a, cera de parafina branca, álcool estearílico, cera de abelha, Lubritab® (óleo 81 vegetal), colofónia, cera de carnaúba e óleo de rícino hidrogenado.

Tipicamente, os diluentes ou enchimentos utilizados nas formulações da matriz não afectam significativamente o perfil de libertação. No entanto, a selecção destes excipientes deverá ser efectuada com cuidado já que, na presença de álcool os diluentes podem afectar significativamente o início e o perfil de libertação a partir de matrizes de libertação controlada. Numa forma de realização, pode ser utilmente seleccionado um diluente com uma solubilidade menor em álcool aquoso do que em água para que a hidratação do núcleo e, desse modo, a dissolução do fármaco, seja limitada em meios de álcool aquoso. Numa forma de realização preferida, um diluente útil compreende manitol.

Os seguintes excipientes hidrófobos são menos preferidos para serem utilizados na presente invenção: 1. EC (etilcelulose, da Dow Chemical) é tipicamente utilizada, mas é solúvel em etanol. 2. Óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado.

As Patentes U.S. n° 5871778 e 5656299 descrevem formulações de microsferas de libertação sustentada com uma velocidade de libertação do componente activo praticamente de ordem zero quando administradas a um doente. As Patentes U.S. n° 5654008; 5650173; 5770231; 6077843; 6368632; e 5965168 descrevem composições de micropartículas de libertação sustentada e a sua utilização para a administração controlada de agentes activos. 82

Noutra forma de realização pode utilizar-se esferas osmóticas na prática da presente invenção. 0 opiáceo pode ser revestido por Wurster em sementes ou outros substratos possuindo actividade osmótica suficiente. Subsequentemente, deposita-se uma película semipermeável através de um outro processo de revestimento de Wurster. No último caso retira-se o produto em várias alturas ou extensões de revestimento de modo a ser conseguida uma grande distribuição de espessuras de revestimento. Após hidratação, os sistemas atraem água devido à osmose e rebentam para libertar o fármaco. 0 tempo de rebentamento deveria ser proporcional à espessura da membrana em cada esfera. Estas esferas, que incluem opcionalmente algumas sem qualquer revestimento semipermeável para actuar como um componente de libertação imediata, podem ser carregadas em cápsulas para formar uma forma de realização das formas de dosagem de libertação sustentada da presente invenção.

Se a carga de fármaco utilizando esferas osmóticas é demasiado limitante, então as esferas podem ser preparadas com técnicas de extrusão-obtenção de esferas. Uma vantagem desta abordagem é que pode ser incorporada uma quantidade maior de fármaco na esfera e existe um processo de revestimento a menos. Os veículos preferidos para técnicas de extrusão-obtenção de esferas podem incluir, mas não se restringem a PLGA R2 08, colofónia e outros materiais de massa molecular elevada. Também se pode utilizar outras técnicas de fabrico de esferas, tais como revestimento de núcleos sem fármaco. As esferas contendo fármaco podem ser, alternativamente, revestidas com películas não semipermeáveis â água e a libertação seria governada pela combinação de difusão e osmose. Nas formas de realização pode incorporar-se agentes de reforço e/ou materiais hidrófobos na estrutura para dosagem de libertação sustentada para evitar a 83 descarga de dose induzida pelo álcool. Os agentes de reforço e/ou materiais hidrófobos preferidos incluem, mas não se restringem a álcoois gordos, ceras, óleos e materiais biodegradáveis; de um modo mais preferido, estes materiais incluem, mas não se restringem a álcool estearílico, cera de carnaúba, cera de rícino e colofónia.

Em formas de realização também se pode utilizar sistemas de retenção gástrica. Os sistemas gastro-retentores convencionais obtêm retenção gástrica em virtude do seu tamanho (i. e. maiores do que a abertura pilórica) e densidade (mais leve do que o conteúdo do GI permitindo flutuação). Os sistemas podem utilizar polímeros incluindo mas não se limitando a poli(óxido de etileno) (Poliox), HPC, HPMC, Crospovidona, CMC de sódio, Etilcelulose e semelhantes. A adição de materiais hidrófobos ou ceras pode melhorar o desempenho destes materiais (os quais tendem a formar geles mais fracos em álcool aquoso e podem, deste modo, proporcionar um desempenho insatisfatório). No entanto os materiais hidrófobos podem aumentar significativamente o risco de activação de tais sistemas gastro-retentores mais a jusante do estômago.

Outros tipos de sistemas gastro-retentores compreendem grelhas rígidas com porções de libertação controlada ligada e/ou integral. Estas grelhas /ou porções de libertação controlada integral são, de um modo preferido, compreendidos por materiais que são relativamente insensíveis ao álcool aquoso, de modo a manter as propriedades gastro-retentoras e de libertação controlada.

Entender-se-á que as formas de dosagem e estratégias de formulação aqui descritas são meramente ilustrativas de uma 84 diversidade de formas de dosagem destinadas a conseguir a administração da(s) substância(s) da invenção. Os especialista nas técnicas farmacêuticas podem identificar outras estratégias de formulação que serão adequadas, especialmente porque nem todas as estratégias de formulação funcionarão necessariamente para todos os opiáceos. A optimização no âmbito da perícia de um especialista médio pode ser útil na prática da presente invenção. IV. Exemplos

Exemplo 1: Comprimido de Hidromorfona, Sistema Bicamada 16 mg

Uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona inventiva adaptada, concebida e modelada como um dispositivo osmótico de administração de fármaco foi produzido como se segue: Em primeiro lugar preparou-se uma composição do fármaco. Adicionou-se 8,98 kg de cloridrato de hidromorfona, 2,2 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32, e 67,06 kg de polióxido de etileno com massa molecular média de 200.000 ao reservatório de um granulador de leito fluidizado. Em seguida, dissolveu-se 6,0 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32 e com uma massa molecular média de 40.000 em 54,0 kg de água, para preparar a solução aglutinante. Granulou-se os materiais secos em leito fluidizado pulverizando com 18,0 kg de solução aglutinante. Depois, secou-se o granulado húmido num granulador até um teor aceitável de humidade e dimensionou-se por tamanhos utilizando um moinho munido com um crivo de malha 7. Transferiu-se então o granulado para um misturador e misturou-se com 16 g de 85 hidroxitolueno butilado como um antioxidante e lubrificou-se com 0,20 kg de estearato de magnésio.

Em seguida, preparou-se uma composição de impulsão como se segue: dimensionou-se por tamanhos 24,0 kg de cloreto de sódio e 0,32 kg de óxido negro de ferro utilizando um Quadro Comil com um crivo de malha 21. Adicionou-se os materiais peneirados 1,6 kg de hidroxipropilmetilcelulose identificada como 2910 e 51,44 kg de polióxido de etileno com uma massa molecular média de aproximadamente 7.000.000 ao reservatório de um granulador de leito fluidizado. Preparou-se então a solução aglutinante. Em seguida, dissolveu-se 6,0 kg de hidroxipropilmetilcelulose identificada como 2910 e com uma viscosidade média de 5 cps em 54,0 kg de água para preparar a solução aglutinante. Granulou-se os materiais secos em leito fluidizado pulverizando 24,0 kg de solução aglutinante. Em seguida secou-se o granulado húmido num granulador até um teor aceitável de humidade e dimensionou-se por tamanhos utilizando um moinho munido com um crivo de 0,094 polegadas. Transferiu-se então o granulado para um misturador e misturou-se com 40 g de hidroxitolueno butilado e lubrificou-se com 0,20 kg de estearato de magnésio.

Em seguida prensou-se a composição de fãrmaco de hidromorfona e a composição de impulsão em núcleos de bicamada. Primeiro, adicionou-se 150 mg da composição de fármaco de hidromorfona à cavidade do molde e pré-prensou-se, depois adicionou-se 130 mg de uma composição de impulsão e prensou-se as camadas em preparações bicamada, côncavas correntes, com 11/32" de diâmetro.

Revestiu-se as preparações bicamada com uma parede semipermeável. A composição para preparação da parede era 86 constituída por 99% de acetato de celulose identificado como 398-10 e com um teor médio de acetilo de 39,8%, e 1% de polietilenoglicol identificado como 3350 e com uma massa molecular média de 3350. Dissolveu-se a composição para preparação da parede numa mistura de 96% de acetona e 4% de água para preparar uma solução com 6% de sólidos. Pulverizou-se a composição para preparação da parede sobre e em torno das preparações bicamada num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar aproximadamente 30 mg de membrana a cada comprimido.

Perfurou-se com um laser uma passagem de 0,64 mm através da parede semipermeável para ligar a camada de fármaco com o exterior do sistema de dosagem. Eliminou-se o solvente residual por secagem durante 72 horas a 45°C e 45% de humidade relativa. Após secagem da humidade secou-se os comprimidos durante 4 horas a 45°C e humidade ambiente.

Exemplo 2: Estudo de libertação in vitro - 16 mg de hidromorfona

Realizou-se uma série de experiências de dissolução utilizando os comprimidos de hidromorfona do Exemplo 1 para avaliar o efeito do álcool nas características de libertação in vitro da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfonas de acordo com a invenção que compreendem 16 mg de hidromorfona na forma de hidromorfona HCl. Mediu-se a libertação do cloridrato de hidromorfona ao longo de 24 horas em soluções aquosas contendo 0, 4, 20 e 40% de etanol em volume, utilizando um banho de dissolução de Tipo VII. 87

Utilizou-se comprimidos de hidromorfona HCl 16 mg de acordo com o Exemplo 1, para determinar a velocidade de libertação e perfis de libertação acumuladas em 0%, 4%, 20% e 40% de etanol. Utilizou-se os resultados da velocidade de libertação do tempo de estabilidade de 0 meses para a condição de 0% de etanol (água) . Os resultados para as condições de 4%, 20% e 40% de etanol foram gerados utilizando amostras extra do tempo de estabilidade de 0 meses. As condições da velocidade de libertação foram como se segue: Equipamento: USP Tipo VII; Meio: Soluções aquosas contendo 0%, 4%, 20% e 40% de etanol em volume; Volume: 50 mL; Temperatura: 37 + 0,5 °C; Pontos no tempo: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 e 24 horas.

Nota: Foram tomadas precauções para minimizar a evaporação do meio da velocidade de libertação. Para os primeiros 6 intervalos e para o último intervalo (2 - 12 horas e 24 horas) , adicionou-se o meio do ensaio da velocidade de libertação aproximadamente 30 minutos antes de cada intervalo e retirou-se os tubos da velocidade de libertação do banho da velocidade de libertação imediatamente após se ter concluído cada intervalo. Para os intervalos 14, 16 e 18, colocou-se meio no banho ao mesmo tempo pelo que os tubos da velocidade de libertação estiveram no banho durante aproximadamente 6 horas e meia.

Preparou-se os meios como se segue: 4% de Etanol em volume: adicionou-se um volume de 140 mL de etanol puro (Sigma-Aldrich, grau 200) a 3360 mL de água e misturou-se bem. 88 20% de Etanol em volume: adicionou-se um volume de 700 mL de etanol puro a 2800 mL de água e misturou-se bem. 40% de Etanol em volume: adicionou-se um volume de 1400 mL de etanol puro a 2100 mL de água e misturou-se bem.

Preparou-se as amostras como se segue: Injectou-se soluções da amostra em 4% e 20% de etanol logo após a mistura. Efectuou-se um estudo rápido para demonstrar a validade desta abordagem. Diluiu-se dois padrões preparados em água a diferentes concentrações utilizando 20% e 40% de etanol e analisou-se por HPLC respectivamente, avaliou-se a % de recuperação e a forma do pico. Uma vez que se observou divisão do pico para amostras na presença de 40% de etanol mas não noutras soluções da amostra e as soluções de amostra em 40% de etanol tiveram de ser adicionalmente tratadas enquanto as soluções de amostra em 4% e 20% de etanol foram injectadas tal e qual.

Para evitar a divisão do pico, as soluções de amostra em 40% de etanol foram tratadas como se segue: Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, ajustou-se as soluções nos tubos da velocidade de libertação novamente a 50 mL com solução em 40% de etanol e misturou-se bem. Adicionou-se, em seguida, um volume de 2 mL de solução da amostra a um frasquinho de cintilação. Evaporou-se a solução da amostra até à secura utilizando um evaporador a 45 °C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 com Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). Adicionou-se, novamente, um volume de 2 mL de água ao frasquinho de cintilação e misturou-se bem. Injectou-se então a solução da amostra no HPLC. 89

Condições de HPLC

Coluna:

Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6x150 mm

Fase móvel: 35% de Metanol 65% de Tampão {0,1% de Fosfato de sódio, 0,2% de ácido octanossulfónico, sal de sódio, pH = 2,2)

Caudal: 1,5 mL/min

Temperatura: Volume de Injecção: Comprimento de onda: Tempo de Ensaio:

45 °C

50 mL 280 nm 7 min

Os resultados deste ensaio podem ser vistos na Figura 6. Para as formas de dosagem de libertação sustentada de hidromorfonas de acordo com a invenção, as várias soluções em etanol não provocaram descarga ou libertação descontrolada da dose. No entanto, observou-se uma tendência para um aumento na velocidade de libertação â medida que aumentava a concentração de etanol no meio de dissolução. A velocidade de libertação média foi mais elevada (aproximadamente 10% do reivindicado na etiqueta/h) no meio de 40% de etanol e não foi afectada (aproximadamente 6% do reivindicado na etiqueta/h) no meio de etanol a 4% relativamente ao controlo de 0% (6% do reivindicado na etiqueta/h). Em conformidade, o período de tempo para administrar 90% do fármaco (T90) não foi afectado no meio de 4% relativamente ao controlo e foi muito afectado no meio de 40%, como se mostra no Quadro 1. Até mesmo para a condição de 40% de etanol, ο T90 foi de 12 h. Além disso, houve um impacto mínimo no intervalo de tempo de libertação acumulada de 2 horas (tempo 90 de início) para o comprimido que reflecte a ausência de descarga da dose ao longo de todas as concentrações de etanol avaliadas.

Quadro 1: Sumário dos Atributos de Libertação in vitro em Soluções de Etanol para a Comprimidos de Hidromorfona a 16 mg (do Exemplo 1)

Hidromorfona Composição da Solução Etanol/Água (% v/v) 0% (controlo) 4% 20% 40% T90 (h) 18 18 15 12 % de Libertação Acumulada às 2 horas (% do reivindicado na etiqueta) < 1 < 1 < 1 4 Velocidade de libertação média (% do reivindicado na etiqueta /h) 6 6 7 10 Velocidade de libertação média Relativamente a 0% de Etanol (%) Referência 100 116 160

Exemplo 3: Estudo de comparação de libertação in vitro

Como uma comparação, avaliou-se a libertação do cloridrato de hidromorfona a partir de cápsulas de Palladone XL® 32 mg em vodka (27% v/v de etanol) e água utilizando um banho de dissolução de Tipo II, relativamente aos comprimidos de hidromorfona do Exemplo 1. 91

Os parâmetros de dissolução são como se segue: Equipamento de Dissolução: unidade de dissolução Varian VK7010 e Amostrador automático VK8000; Meio: Água e vodka (Pavlova, 40% álcool/vol) respectivamente; Volume: 900 mL; Velocidade da pá de agitação: 50 rpm; Volume retirado: 5 mL; Temperatura: 37 ± 0,5 °C; Pontos no tempo: T = 1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 e 24 horas. Nota: resultados de ensaios indicaram que o teor de álcool da Pavlova é apenas de 27%.

Devido à interferência cromatográfica da vodka, evaporou-se as soluções da amostra em vodka antes da análise, os processos pormenorizados foram como se segue: Retirou-se um volume de 5 mL de solução da amostra para um tubo de ensaio utilizando o amostrador automático. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se um volume de 2 mL de solução da amostra a um frasquinho de cintilação. Evaporou-se a solução da amostra até à secura utilizando um evaporador a 45 °C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant) . Adicionou-se novamente um volume de 2 mL de água ao frasquinho de cintilação e misturou-se bem. Injectou-se, em seguida, a solução da amostra no HPLC. Arrefeceu-se as soluções de amostra em água até à temperatura ambiente e injectou-se no HPLC.

Uma vez que se injectou as soluções da amostra em água tal qual, enquanto se evaporou as soluções de amostra em vodka e se reconstituiu novamente com água como parte da preparação da amostra, realizou-se um estudo de validação curto para mostrar que não existe nenhuma diferença entre as duas preparações de amostra. Para as soluções da amostra em água, evaporou-se até à secura dois padrões a 100,04 e 180,07 mg/mL, adicionou-se separadamente de novo 2 mL de água e misturou-se bem seguido de 92 análise por HPLC. Para as soluções de amostra em vodka, diluiu-se em triplicado um padrão a 250,13 mg/mL até 50,03 mg/rnL com vodka, evaporou-se à secura, adicionou-se novamente 2 mL de água e misturou-se bem seguido de análise por HPLC. Avaliou-se a recuperação para a equivalência entre as duas preparações de amostras.

Mediu-se o volume da solução da amostra tanto para a água como para vodka após 24 horas, e calculou-se a taxa de evaporação pela fórmula seguinte com base numa evaporação linear: Taxa de evaporação = (900 - volume final- 8 x 5)/24 hora 8 x 5 = 5 mL por recolha para 8 pontos no tempo. Corrigiu-se a evaporação nos cálculos do perfil de dissolução. Verificou-se o volume da amostra retirada como uma experiência separada em água e vodka, com medições em triplicado.

As Condições de HPLC foram como se segue:

Coluna: Varian Inersil Phenyl-3, 5 mm,

Fase móvel:

Caudal:

Temperatura: Volume de Injecção: Comprimento de onda: Tempo de Ensaio:

4,5x150 mm 35% de Metanol 65% de Tampão (0,1% de Fosfato de Sódio, 0,2% de Ácido octanossulfónico, sal de sódio, pH = 2,2) 1,5 mL/min 45 °C

100 mL 280 nm 6,5 min 93

Aumentou-se o volume de injecção para 100 mL devido à concentração baixa das soluções de amostra nos primeiros pontos no tempo.

Quando expostos a 27% de etanol, a Palladone XL forneceu 100% do reivindicado na etiqueta em 2 horas por comparação com os 21% do reivindicado na etiqueta em água, como se mostra no Quadro 2 e se mostra na Figura 7.

Quadro 2: Resumo dos Atributos de Libertação in vitro em Soluções à Base de Etanol para as Cápsulas de Palladone XL 32 mg

Palladone XL Composições da Solução em Etanol/Ãgua (v/v) 0% (controlo) 27% T90 (h) >24 1 % de Libertação Acumulada às 2 horas (% do reivindicado na etiqueta) 21 100

Exemplo 4: Comprimido de Hidromorfona, Sistema de Bicamada 16 mg

Uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona inventiva adaptada, concebida e modelada como um dispositivo osmótico de administração de fármaco, foi preparada 94 como se segue: Em primeiro lugar, preparou-se uma composição do fãrmaco. Adicionou-se 8,98 kg de cloridrato de hidromorfona, 2,2 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32 e 67,06 kg de polióxido de etileno com uma massa molecular média de 200.000 ao reservatório de um granulador de leito fluidizado. Em seguida, dissolveu-se 6,0 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32 e com uma massa molecular média de 40.000 em 54,0 kg de água para preparar a solução aglutinante. Granulou-se os materiais secos em leito fluidizado pulverizando com 18,0 kg de solução aglutinante. Em seguida, secou-se o granulado húmido num granulador até um teor aceitável de humidade e dimensionou-se por tamanhos utilizando um moinho munido de um crivo de malha 7. Transferiu-se então o granulado para um misturador e misturou-se com 16 g de hidroxitolueno butilado como um antioxidante e lubrificou-se com 0,20 kg de estearato de magnésio. Em seguida preparou-se uma composição de impulsão como se segue: Dimensionou-se 24,0 kg de cloreto de sódio e 0,32 kg de óxido negro de ferro por tamanhos utilizando um Quadro Comil com um crivo de malha 21. Adicionou-se os materiais peneirados, 1,6 kg de hidroxipropilmetilcelulose identificada como 2910 e 51,44 kg de polióxido de etileno com uma massa molecular média de aproximadamente 7.000.000 ao reservatório de um granulador de leito fluidizado. Preparou-se então a solução aglutinante. Em seguida, dissolveu-se 6,0 kg de hidroxipropilmetilcelulose identificada como 2910 e com uma viscosidade média de 5 cps em 54,0 kg de água para preparar a solução aglutinante. Granulou-se os materiais secos em leito fluidizado, pulverizando 24,0 kg de solução aglutinante. Em seguida, secou-se o granulado húmido num granulador até um teor aceitável de humidade e dimensionou-se por tamanhos, utilizando um moinho munido com um crivo de 0,094 polegadas. Transferiu-se então o granulado para um misturador e 95 misturou-se com 40 g de hidroxitolueno butilado e lubrificou-se com 0,20 kg de estearato de magnésio.

Em seguida prensou-se a composição de fármaco de hidromorfona e a composição de impulsão em núcleos de bicamada. Primeiro, adicionou-se 150 mg da composição de fármaco de hidromorfona à cavidade do molde e pré-prensou-se, adicionou-se então 130 mg de uma composição de impulsão e prensou-se as camadas em preparações bicamada, côncavas correntes, com 11/32" de diâmetro.

Revestiu-se as preparações bicamada com uma parede semipermeável. A composição para preparação da parede era constituída por 99% de acetato de celulose identificada como 398-10 e com um teor médio de acetilo de 39,8%, e 1% de polietilenoglicol identificado como 3350 e com uma massa molecular média de 3350. Dissolveu-se a composição para preparação da parede numa mistura de 96% de acetona e 4% de água para preparar uma solução com 6% de sólidos. Pulverizou-se a composição para preparação da parede sobre e em torno das preparações bicamada num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar, aproximadamente, 33 mg de membrana em cada comprimido.

Perfurou-se com um laser uma passagem de 0,64 mm através da parede semipermeável para ligar a camada de fármaco com o exterior do sistema de dosagem. Eliminou-se o solvente residual por secagem durante 72 horas a 45 °C e 45% de humidade relativa. Após secagem da humidade, secou-se os comprimidos durante 4 horas a 45 °C e à humidade ambiente. 96

Revestiu-se então os comprimidos secos com um revestimento colorido e transparente, o revestimento corante amarelo Opadry II foi identificado como Y-30-12863-A. Misturou-se 14,4 kg do corante amarelo Opadry II em 105,6 kg de água para formar uma suspensão do corante. Pulverizou-se a suspensão do corante sobre e em torno dos comprimidos secos num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar, aproximadamente, 18 mg a cada comprimido. Em seguida preparou-se uma solução de revestimento transparente misturando 2,4 kg de Opadry transparente identificado como YS-1-19025 em 45,6 kg de água. Pulverizou-se a solução transparente sobre e em torno dos comprimidos secos num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar, aproximadamente, 1,5 mg a cada comprimido.

Depois do revestimento colorido e transparente, imprimiu-se HM 16 em cada comprimido com uma tinta Opacode preta, à base de água identificada como NS-78-17715. A impressão foi efectuada numa impressora de rampa.

Exemplo 5: Estudo in vivo

Realizou-se um estudo de Fase I para avaliar o efeito do álcool na farmacocinética dos comprimidos de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3, em indivíduos saudáveis, em estado alimentado e em jejum.

Foram envolvidos no estudo dois grupos de 24 machos e fêmeas adultos, saudáveis, com 21-45 anos de idade (inclusive) com, pelo menos, 70 kg de peso e dentro dos 25% de peso normal para a altura e estrutura corporal. O estudo foi um estudo cruzado de centro único, dose única, sem ocultação, quatro 97 tratamentos, quatro períodos, quatro sequências em dois grupos de indivíduos.

No Grupo 1 cada indivíduo recebeu os tratamentos seguintes em jejum:

Tratamento A comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de sumo de laranj a Tratamento B comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de álcool a 4% v/v em sumo de laranja Tratamento C comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de álcool a 20% v/v em sumo de laranja Tratamento D comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de álcool a 40% v/v em sumo de laranja

No Grupo 2 cada indivíduo recebeu os tratamentos seguintes após um pequeno-almoço corrente:

Tratamento E - comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de sumo de laranja

Tratamento F - comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de álcool a 4% v/v em sumo de laranja 98

Tratamento G - comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de álcool a 20% v/v em sumo de laranja

Tratamento H - comprimidos de 16 mg de hidromorfona preparados segundo o Exemplo 3 com 240 mL de álcool a 40% v/v em sumo de laranja O álcool nos tratamentos B, C, D, F, G e H foi diluído com sumo de laranja e consumido em aproximadamente 30 minutos, geralmente sem engolir apressadamente. Para cada tratamento, o indivíduo recebeu cerca de 50 mg de naltrexona como o antagonista de opiáceo começando cerca de 14 horas antes da administração e duas vezes ao dia durante a administração e ao longo de cerca de 48 horas pós-dose. Houve um período de eliminação de cerca de 6 até 14 dias entre períodos de tratamento, começando o período de eliminação cerca de 24 horas após a administração.

Durante cada tratamento, recolheu-se amostras de sangue de cada indivíduo para medir a concentração de hidromorfona no plasma a cerca de 0 (pré-dose) , 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42 e 48 horas pós-dose.

Analisou-se as amostras de plasma utilizando um método de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC/MS/MS) validado desenvolvido pela CEDRA Corporation. Extraiu-se o plasma humano possuindo hidromorfona e o padrão interno hidromorfona-D3 com uma solução de acetato de etilo/hexano, e eliminou-se a camada orgânica e reextraiu-se antes de se evaporar à secura. Reconstituiu-se o extracto e injectou-se uma alíquota num LC/MS/MS SCIEX API 4000 munido com uma coluna de 99 HPLC. Monitorizou-se os iões positivos no modo de monitorização de reacções múltiplas (MRM).

Este método foi validado com uma concentração mínima de hidromorfona quantificável de 0,05 ng/mL. Durante a validação, construiu-se curvas de calibração para o analito representando graficamente a razão analito-.padrão interno em função de concentrações conhecidas de analito. Construiu-se uma curva de calibração utilizando as razões das áreas dos picos (PAR) dos padrões de calibração aplicando um algoritmo de regressão linear ponderada, 1/concentração2. A curva de calibração para a hidromorfona foi linear na gama de 0,05 até 10,0 ng/mL.

Determinou-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos, com base nas concentrações de hidromorfona no plasma:

Cmax - concentrações máximas observadas no plasma

Tmax - Tempo da concentração máxima k - constante aparente da velocidade de eliminação foi estimada por regressão linear dos log das concentrações no plasma durante a fase terminal de declínio linear logarítmico. tl/2 - os valores de semivida aparente (tl/2) foram calculados como 0,693/k. AUCt - a área sob a curva do perfil da concentração no plasma em função do tempo desde a hora 0 até à última concentração detectável ao tempo t foi determinada pelo método trapezoidal linear. 100 AUCinf - o valor de AUC extrapolado até ao infinito foi calculado como a soma da AUCt e da área extrapolada até ao infinito, calculada pela concentração ao tempo t (Ct) dividido por k.

Em ambos os grupos, alimentados e em jejum, as concentrações no plasma estavam próximas do limite de quantificação no primeiro ponto após dose às 2 horas; subsequentemente as concentrações no plasma subiram lentamente em todos os 4 tratamentos. Cada um dos grupos teve alguns indivíduos sem valores de concentração para alguns tratamentos (aberrantes) ou valores baixos sem qualquer explicação clínica; estes indivíduos com valores baixos foram excluídos da análise. A mediana do Tmax esteve entre as 12 e 16 horas. Os valores de Cmax nos 3 tratamentos com álcool foram ligeiramente superiores relativamente ao valor no tratamento com 0% de álcool, com proporções de 117, 131 e 128% nos tratamentos com 4, 20 e 40% de álcool, respectivamente, em jejum. No estado alimentado, os perfis de concentração de hidromorfona no plasma foram semelhantes para os 4 tratamentos e resultou em razões de Cmax mais baixas relativamente à análise em jejum. As razões de Cmax não apresentarem qualquer relação com a percentagem de álcool (114, 114 e 110% nos tratamentos com 4, 20 e 40% de álcool, respectivamente, em relação ao tratamento com 0% de álcool).

Os valores de AUC para os 3 tratamentos com álcool relativamente ao tratamento com 0% de álcool satisfazem o critério de bioequivalência de 80 até 125% para o intervalo de confiança em ambos os estados, alimentado e em jejum. A figura 8 apresenta o perfil de concentração médio após os 4 tratamentos que foram administrados em jejum (Grupo 1). O Quadro 3 resume os parâmetros farmacocinéticos. A figura 9 apresenta o perfil de 101 concentração médio após os 4 tratamentos no Grupo 2 nos quais todos os tratamentos foram administrados após um pequeno-almoço normal. 0 Quadro 4 resume os parâmetros de PK.

Quadro 3 Parâmetros Farmacocinéticos Médios (SD) para a Hidromorfona - Grupo 1 em jejum Álcool 0% Álcool 4% Álcool 20% Álcool 40% Cmax (ng/mL) 1,37 (0,32) 1,56 (0,39) 1,90 (0,66) 1,89 (0,85) Tmax (h) [Mediana (Gama)] 16 (6-27) 12 (6-27) 12 (4-16) 12 (6-24) Tl/2 (h) 12,4 (5,1) 12,6 (6,5) 12,4 (7,2) 11,1 (3,0) AUCinf 40,6 (11,0) 39,9 (14,1) 43,7 (12,1) 42,2 (13,2) Razão - Média Aritmética (Gama) Cmax Ref 1,19 (0,8-1,7) 1,35 (0,7-2,4) 1,37 (0,7-2,5) Razão - Média Geométrica % (90% Cl) Qnax Ref 116,70 (104,48- 130,36) 131,16 (117,01-147,02) 128,31 (114,18- 144,17) AUCinf Ref 96,83 (87,48- 107,19) 103,21 (92,93- 114,62) 101,65 (91,32- 113,13) 102

Quadro 4 Parâmetros Farmacocinéticos Médios (SD) para a Hidromorfona - Grupo 2 Alimentado Álcool 0% Álcool 4% Álcool 20% Álcool 40% Cmax (ng/mL) 1,42 (0,50) 1,64 (0,60) 1,52 (0,32) 1,56 (0,56) Tmax (h) [Mediana (Gama) ] 16 (6-27) 12 (8-24) 12 (6-24) 16 (6-27) Ti/2 (h) 11,6 (5,1) 11,6 (4,9) 10,4 (3,9) 10,8 (4,8) AUCinf 37,1 (8,6) 36,7 (10,5) 36,6 (9,7) 34,8 (11,9) Razão - Média Aritmética (Gama) Cmax Ref 1,20 (0,7-1,8) 1,20 (0,8-1,9) 1,14 (0,6-2,0) Razão - Média Geométrica % (90% Cl) Cmax Ref 113,72 (99,97- 129,36) 114,36 (100,14- 130,61) 110,34 (97,08- 125,41) AUCmf Ref 94,72 (86,44- 103,79) 106,21 (96,63- 116,73) 94,09 (85,91- 103,04)

Exemplo 6: Comparação de Razões Individuais: Estudo de Álcool vs Estudo de Dosagem Repetida

Realizou-se um estudo para avaliar a bioequivalência entre lotes preparados em dois locais diferentes (Lote A vs Lote B) . Esta foi uma concepção de estudo de quatro períodos, repetido, no qual cada um dos lotes foi administrado em duas ocasiões diferentes com períodos de eliminação entre tratamentos para 103 caracterizar a variabilidade farmacocinética inter- e intra-individual da administração a indivíduos saudáveis.

As matérias-primas de fármaco para o Lote A e o Lote B foram preparadas como formas de dosagem oral osmóticas de libertação sustentada de acordo com a invenção, duma maneira geral de acordo com os métodos e técnicas descritas nos Exemplos 1 e 2.

Cada indivíduo recebeu duas vezes cada um dos seguintes tratamentos, numa sequência de quatro períodos determinada por uma escala de distribuição aleatória:

Tratamento A: Lote A, com naltrexona HCl 50 mg

Tratamento B: Lote B, com naltrexona HCl 50 mg

Administrou-se a naltrexona 50 mg 12 horas antes e no momento em que foram administradas as formas de dosagem de hidromorfona da invenção. Administrou-se doses adicionais de 50 mg de naltrexona às 12 e 24 horas após a administração da hidromorfona, consoante necessário. Houve um mínimo de sete dias de período de eliminação entre as doses.

Analisou-se o plasma das amostras programadas de sangue, colhidas após administração do fármaco, para determinar as concentrações de hidromorfona a partir das quais se determinou a Cmax, Tmax, semivida terminal (tl/2) e área sob a curva concentração-tempo (AUCO-72 e AUCO-inf).

Colheu-se amostras de dez mililitros de sangue venoso para tubos de amostras contendo anticoagulantes em cada momento de 104 colheita. Centrifugou-se as amostras no intervalo de 1 hora desde a colheita e conservou-se a -40 °C até ao doseamento. Colheu-se amostras de sangue durante cada período de administração às 0 (antes da administração), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 e 72 horas após cada administração das formas de dosagem de hidromorfona de acordo com a invenção. Analisou-se as amostras de plasma utilizando um método de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC/MS/MS) validado desenvolvido pela CEDRA Corporation. A razão de Cmax desta administração repetida representa a variabilidade intra-individual. A partir deste estudo estimou-se a razão dos valores de Cmax (valor alto/valor baixo) para cada indivíduo e compara-se com a razão dos valores de Cmax (álcool/ tratamento sem álcool) a partir do Exemplo anterior. As figuras 10 e 11 apresentam esta comparação, respectivamente, para o Grupo 1 e 2 do Exemplo 5. Como se mostra nestas figuras a gama de razões de Cmax observada com álcool vs o tratamento sem álcool está na mesma gama das razões que representam a variabilidade intra-individual.

Exemplo 7: Estudo do Efeito de Agentes de Reforço e da Resina Acrílica na Libertação de Oxicodona em Água e em Etanol/Água 40/60 (% em volume)

Preparou-se dez grama de cada uma das formulações com e sem álcool estearílico, através da técnica de granulação por via húmida. Combinou-se a quantidade necessária de cloridrato de oxicodona, lactose e Eudragit® RS PO no recipiente apropriado e misturou-se durante 5 minutos. Granulou-se a mistura em pó com água até se produzir uma massa húmida. Passou-se então a massa 105 húmida através de um crivo de malha 16 e deixou-se secar dum dia para o outro às condições ambientais. Num recipiente pequeno, fundiu-se a quantidade necessária de álcool estearílico num banho-maria. Mantendo o álcool estearílico fundido no banho-maria, adicionou-se a quantidade desejada de grânulos secos e misturou-se até os grânulos estarem suficientemente revestidos com o álcool estearílico fundido. Retirou-se a mistura do banho-maria e deixou-se arrefecer, às condições ambientais antes de se dimensionar em tamanhos através de um crivo de malha 16. Adicionou-se talco e estearato de magnésio aos grânulos revestidos e misturou-se, utilizando um misturador adequado. Prensou-se, em seguida, o granulado para produzir comprimidos com 375 mg, utilizando uma máquina apropriada de obtenção de comprimidos, tal como uma prensa Carver. No caso dos grânulos que não estavam revestidos com álcool estearílico, prensou-se o granulado para produzir comprimidos com 300 mg.

Quadro 5: Formulação de Comprimidos de Oxicodona HC1 30 mg com Álcool Estearílico Dose =30 mg/comprimido; Comprimido = 375 mg ea. Substância % em peso Oxicodona HCl 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Álcool estearílico 20,29 Talco 1,99 Estearato de Mg 1,00 106

Quadro 6: Formulação de Comprimidos de Oxicodona HCl 30 mg, sem Álcool Estearílico Dose =30 mg/comprimido; Comprimido = 300 mg ea. Substâncias % em peso Oxicodona HCl 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talco 2,49 Estearato de Mg 1,30

Exemplo 8: Formulações de Hidromorfona HCl com e sem Álcool estearílico

Utilizou-se o mesmo processo de preparação como no Exemplo 7, com a substituição de hidromorfona HCl em vez da oxicodona HCl.

Quadro 7: Formulação de Comprimidos de Hidromorfona HCl 30 mg com Álcool Estearílico Dose = 30 mg/comprimido; Comprimido = 375 mg ea. Substâncias % em peso Hidromorfona HCl 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Álcool estearílico 20,29 Talco 1,99 Estearato de Mg 1,00 107 para dosagem de libertação sustentada; co-adminístrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única num doente individual quando a forma de dosagem é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso é igual ou inferior a cerca de 5:1.

Noutro aspecto, a invenção refere-se a um método que compreendendo proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada opiáceo compreendendo uma dose de opiáceo e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo com álcool aquoso a um doente; libertar a dose de opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo; em que a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo liberta menos do que cerca de 8 0 por cento em peso da dose de opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo como determinada (a) utilizando um método de ensaio ín vitro que compreende meios de ensaio e (b) num período de cerca de 2 horas após o início do método de ensaio in vitro; e em que os meios de ensaio compreendem álcool aquoso que compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume.

Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação 9

Quadro 8: Formulação de Comprimidos de Hidromorfona HCl 30 mg, Sem Álcool estearílico Dose =30 mg/comprimido; Comprimido = 300 mg ea. Substâncias % em peso Hidromorfona HCl 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talco 2,49 Estearato de Mg 1,30

Exemplo 9: Funcionalidades de Libertação de Opiáceos a partir de Formulações com e sem Álcool Estearílico

As amostras para este ensaio vieram dos Exemplos 7 e 8. Avaliou-se a libertação a partir dos comprimidos pelo USP Tipo VII. Os meios de libertação utilizados foram como se segue: Dados de etanol: Etanol = 40% de EtOH / Água = 0 - 4 h, e depois água = 4-24 h; Dados de água: utilizou-se água como meio em todos os intervalos. 0 doseamento do fármaco foi realizado no laboratório analítico por métodos HPLC (LAR 007411, AAM1.773vl, AAM1.585v50).

Resultado: 0 álcool estearílico suprimiu o efeito do etanol na funcionalidade do opiáceo, como se observa nas Figuras 12 e 13 . 108

Exemplo 10: Efeito do Eudragit® RS PO na Funcionalidade do Opiáceo

Seguiu-se o mesmo método de granulação como pormenorizado no Exemplo 1 para preparar os granulados. No entanto, omitiu-se o Eudragit RS PO das misturas em pó. O peso do comprimido foi ajustado de modo a obter 30 mg de opiáceos em cada comprimido. As formulações são como mostradas nos Quadros 9 e 10.

Quadro 9: Formulação de Comprimidos de Oxicodona HC1 25 mg, Sem Eudragit RS Dose = 25 mg/comprimido; Comprimido = 310 mg ea. Substâncias % em peso Oxicodona HC1 8,05 Lactose 69,04 Álcool Estearílico 19,92 Talco 1,99 Estearato de Mg 1,00

Quadro 10: Formulação de Comprimidos de Hidromorfona HCl 25 mg, Sem Eudragit RS Dose = 25 mg/comprimido; Comprimido = 310 mg ea. Substâncias % em peso Hidromorfona HCl 7,99 Lactose 69,03 Álcool Estearílico 19,98 Talco 2,00 Estearato de Mg 1,00 109

Resultados: Como se mostra na Figura 14, a ausência de

Eudragit® RS PO na formulação não teve qualquer efeito na funcionalidade da oxicodona HCl em água ou em meios de água/etanol. Como se mostra na Figura 15, a ausência de Eudragit® RS PO na formulação não teve qualquer efeito na funcionalidade da hidromorfona HCl em água ou em meios de ãgua/etanol.

Exemplo 11: Efeitos Relativos do Álcool estearílico, Óleo de Rícino Polioxil 60 Hidrogenado e Cera de Carnaúba na Funcionalidade da Oxicodona HC1

Seguiu-se o mesmo método de granulação como pormenorizado no Exemplo 7 para preparar os granulados. No entanto, o álcool estearílico foi substituído por óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado ou cera de carnaúba. Manteve-se o peso do comprimido em 375 mg para se obter 30 mg de opiáceos em cada comprimido. As formulações são como apresentadas no Quadro 11. Os comprimidos são libertados nos meios seguintes: Dados de Etanol: 40% de EtOH/Água = 0 - 4 h, água = 4 - 24 h, Dados de água: Utilizou-se água como meio para todos os intervalos 110

Quadro 11: Formulação de Comprimidos de Oxicodona HC1 30 mg % em peso Substâncias Álcool estearílico Óleo de Rícino Poli Hidrogenado Cera de carnaúba Oxicodona HC1 8,02 8,06 8,08 Lactose 56,72 57,00 57,13 Eudragit RS PO 11,97 12,03 12,06 Álcool estearílico 20,29 19,92 19,76 Talco 1,99 1,98 1,98 Estearato de Mg 1,00 0,99 0,99

Resultado: Como se mostra na Figura 16 pode utilizar-se cera de carnaúba em substituição do álcool estearílico, mas não o óleo de rícino polioxil hidrogenado.

Exemplo 12: Avaliação de Formas de Dosagem de OxiContin® 0 ensaio de dissolução in vicro das formas de dosagem de OxiContin® foi realizado essencialmente nas seguintes condições:

Condições de Dissolução:

Equipamento: Velocidade do Agitador: Volume: Temperatura do Banho: Volume da Amostra: Meio de Dissolução:

USP Tipo II 50 rpm 900 mL 37 ± 0,5 °C 5 mL Água de grau analítico e Etanol a 40% respectivamente (n=6 comprimidos por meio) 111

Intervalo de Amostragem: T=0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horas

Analisou-se soluções da amostra utilizando uma coluna C18 e detectou-se por UV a 286nm de comprimento de onda. A quantificação foi realizada através de uma curva de linearidade na gama de 1,05 - 100,53 μ9/ιηΙϋ para abranger as concentrações das amostras. As condições pormenorizadas de HPLC para esta análise específica foram essencialmente como se segue.

Condições de HPLC:

Coluna: Zorbax Extended Cl8, 5 μ, 50 x 4,6 mm

Fase Móvel: THF:Acetonitrilo:Tampão de Fosfato 34 mM (3:25:72, v/v/v)

Caudal: 1,2 mL/mín

Comprimento de Onda do detector: 286 nm

Volume de Injecção: 30 μΕ

Temperatura da Coluna: 50 °C

Tempo de Ensaio: 4 min

Os resultados são mostrados na Figura 17

Exemplo 13: Matriz de Hidromorfona de 16 mg

Mescla-se a seco uma mistura de 100 grama contendo 6 g de hidromorfona HC1, 25 g de HPMC K100M, 15 g de HPMC K3, 5 g de PVP K2 9-32, 2 g de estearato de magnésio e 47 g de celulose 112 microcristalina num moinho de cilindros durante 3 minutos. Pesa-se amostras de 267 mg e prensa-se, em seguida, numa prensa Carver com um cunho redondo corrente com 11/32" e % tonelada de força de compressão, para produzir comprimidos de libertação sustentada.

Exemplo 14: Matriz de Oxicodona de 40 mg

Mescla-se a seco uma mistura de 100 grama contendo 15 g de oxicodona HC1, 25 g de HPMC K100M, 15 g de HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de estearato de magnésio e 38 g de celulose microcristalina, num moinho de cilindros durante 3 minutos. Pesa-se amostras de 267 mg e prensa-se, em seguida, numa prensa Carver com um cunho redondo corrente com 11/32" e % tonelada de força de compressão para produzir comprimidos de libertação sustentada.

Exemplo 15: Matriz de Sulfato de Morfina de 90 mg

Mescla-se a seco uma mistura de 100 grama contendo 18 g de sulfato de morfina, 25 g de HPMC K10 0M, 15 g de HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de estearato de magnésio e 40 g de celulose microcristalina num moinho de cilindros durante 3 minutos. Pesa-se amostras de 500 mg e prensa-se, em seguida, numa prensa Carver com um cunho redondo corrente com 13/32" e 3/4 tonelada de força de compressão para produzir comprimidos de libertação sustentada. 113

Exemplo 16: Matriz de Oximorfona HCl 40 mg

Mescla-se a seco uma mistura de 100 grama contendo 15 g de oximorfona HCl, 25 g de HPMC K100M, 15 g de HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de estearato de magnésio e 3 8 g de celulose microcristalina num moinho de cilindros durante 3 minutos. Pesa-se amostras de 267 mg e prensa-se em seguida numa prensa Carver com um cunho redondo corrente com 11/32" e M tonelada de força de compressão para produzir comprimidos de libertação sustentada.

Exemplo 17: Matriz de Bitartarato de Hidrocodona de 40 mg

Mescla-se a seco uma mistura de 100 grama contendo 15 g de bitartarato de hidrocodona, 25 g de HPMC K100M, 15 g de HPMC K3, 5 g de PVP K29-32, 2 g de estearato de magnésio e 38 g de celulose microcristalina num moinho de cilindros durante 3 minutos. Pesa-se amostras de 267 mg e prensa-se, em seguida, numa prensa Carver com um cunho redondo corrente com 11/32" e % tonelada de força de compressão, para produzir comprimidos de libertação sustentada.

Exemplo 18: Sistema OROS® de Oxicodona de 40 mg

Em primeiro lugar, prepara-se uma composição do fármaco misturando a seco os seguintes materiais: 135,6 g de poli(óxido de etileno) N-150, 54 g de cloridrato de oxicodona e 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Enquanto se mistura num misturador planetário KitchenAid, adiciona-se lentamente 70 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho 114 através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar â temperatura ambiente, e dimensiona-se então uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, transfere-se novamente o material para o misturador e mistura-se-lhe 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prepara-se uma composição de impulsão misturando a seco os seguintes materiais num misturador planetário KitchenAid: 147,5 g de polióxido de etileno com uma massa molecular de 7000K, 40 g de cloreto de sódio em pó, 8 g de povidona K29-32 e 2 g de óxido de ferro verde. Enquanto se mistura, adiciona-se lentamente 100 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar â temperatura ambiente e dimensiona-se, então, uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, coloca-se o material num misturador e mistura-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prensa-se a composição de fármaco de oxicodona e a composição de impulsão em núcleos de bicamada. Primeiro, adiciona-se 148 mg de uma composição de fármaco de oxicodona à cavidade do molde e pré-prensa-se, adiciona-se, então, 123 mg de uma composição de impulsão e prensa-se as camadas em preparações bicamada, côncavas correntes, com 11/32" de diâmetro.

Reveste-se as preparações bicamada com uma parede semipermeável. A composição para preparação da parede é constituída por 99% de acetato de celulose identificado como 398-10 e com um teor médio de acetilo de 39,8%, e 1% de polietilenoglicol identificado como 3350 e com uma massa molecular média de 3350. Dissolve-se a composição para 115 preparação da parede numa mistura de 96% de acetona e 4% de água para preparar uma solução com 6% de sólidos. Pulveriza-se a composição para preparação da parede sobre e em torno das preparações bicamada, num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar, aproximadamente, 43 mg de membrana a cada comprimido.

Perfura-se uma passagem com 1,0 mm através da parede semipermeável para ligar a camada de fármaco com o exterior do sistema de dosagem. Elimina-se o solvente residual por secagem durante 72 horas a 45 °C e 45% de humidade relativa. Após secagem da humidade, seca-se os comprimidos durante 4 horas a 45 °C e à humidade ambiente.

Exemplo 19: Sulfato de Morfina OROS® 90 mg

Em primeiro lugar, prepara-se uma composição do fármaco misturando a seco os seguintes materiais: 135,6 g de polióxido de etileno N-80, 54 g de sulfato de morfina e 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Enquanto se mistura num misturador planetário KitchenAid, adiciona-se lentamente 70 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar à temperatura ambiente e dimensiona-se então, uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, transfere-se novamente o material para o misturador e mistura-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prepara-se uma composição de impulsão misturando a seco os seguintes materiais num misturador 116 planetário KitchenAid: 147,5 g de polióxido de etileno com uma massa molecular 7000K, 40 g de cloreto de sódio em pó, 8 g de povidona K29-32 e 2 g de óxido de ferro verde. Enquanto se mistura, adiciona-se lentamente 100 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar à temperatura ambiente e dimensiona-se, então, uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, coloca-se o material num misturador e mistura-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prensa-se a composição de fármaco de sulfato de morfina e a composição de impulsão em núcleos de bicamada.

Primeiro, adiciona-se 333 mg da composição de fármaco de sulfato de morfina à cavidade do molde e pré-prensa-se, adiciona-se então 280 mg de uma composição de impulsão e prensa-se as camadas em preparações bicamada, côncavas correntes, com 7/16" de diâmetro.

Reveste-se as preparações bicamada com uma parede semipermeável. A composição para preparação da parede é constituída por 95% de acetato de celulose identificado como 398-10 e com um teor médio de acetilo de 39,8%, e 5% de polietilenoglicol identificado como 3350 e com uma massa molecular média de 3350. Dissolve-se a composição para preparação da parede numa mistura de 96% de acetona e 4% de água para preparar uma solução com 6% de sólidos. Pulveriza-se a composição para preparação da parede sobre e em torno das preparações bicamada, num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar, aproximadamente, 33 mg de membrana a cada comprimido. 117 sustentada de hidromorfona de toma única diária compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume; e em que a razão entre a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona de toma única diária é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso varia desde cerca de 0,5 até cerca de 1,0.

Noutro aspecto, a invenção relaciona-se com um método que compreende: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona compreendendo hidromorfona e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar uma forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona com álcool aquoso a um doente; libertar a hidromorfona a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de hidromorfona; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume; e em que a razão entre a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando uma forma de dosagem de libertação sustentada de 10

Exemplo 20: OROS® de Oximorfona HC1 40 mg

Em primeiro lugar, prepara-se uma composição do fármaco misturando a seco os seguintes materiais: 135,6 g de polióxido de etileno N-80, 54 g de cloridrato de oximorfona e 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Enquanto se mistura num misturador planetário KitchenAid, adiciona-se lentamente 70 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar à temperatura ambiente, e dimensiona-se, então, uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, transfere-se novamente o material para o misturador e mistura-se-lhe 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prepara-se uma composição de impulsão misturando a seco os seguintes materiais num misturador planetário KitchenAid: 147,5 g de polióxido de etileno com uma massa molecular 7000K, 40 g cloreto de sódio em pó, 8 g de povidona K29-32 e 2 g de óxido de ferro verde. Enquanto se mistura, adiciona-se lentamente 100 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar à temperatura 118 ambiente e dimensiona-se então uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, coloca-se o material num misturador e mistura-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prensa-se a composição de fármaco de oximorfina HCl e a composição de impulsão em núcleos de bicamada. Primeiro, adiciona-se 148 mg de uma composição de fármaco de oxicodona à cavidade do molde e pré-prensa-se, adiciona-se então 123 mg de uma composição de impulsão e prensa-se as camadas em preparações bicamada, côncavas correntes, com 11/32" de diâmetro.

Reveste-se as preparações bicamada com uma parede semipermeável. A composição para preparação da parede é constituída por 99% de acetato de celulose identificado como 398-10 e com um teor médio de acetilo de 39,8%, e 1% de polietilenoglicol identificado como 3350 e com uma massa molecular média de 3350. Dissolve-se a composição para preparação da parede numa mistura de 96% de acetona e 4% de água para preparar uma solução com 6% de sólidos. Pulveriza-se a composição para preparação da parede sobre e em torno das preparações bicamada num dispositivo de revestimento em panela até se aplicar aproximadamente 43 mg de membrana a cada comprimido.

Perfura-se uma passagem com 1,0 mm através da parede semipermeável para ligar a camada de fármaco com o exterior do sistema de dosagem. Elimina-se o solvente residual por secagem durante 72 horas a 45 °C e 45% de humidade relativa. Após secagem da humidade, seca-se os comprimidos durante 4 horas a 45 °C e à humidade ambiente. 119

Exemplo 21: 40 mg OROS® Bitartarato de hidrocodona

Em primeiro lugar, prepara-se uma composição do fármaco misturando a seco os seguintes materiais: 135,6 g de polióxido de etileno N-80, 54 g de bitartarato de hidrocodona e 8 g povidona (polivinilpirrolidona). Enquanto se mistura num misturador planetário KitchenAid, adiciona-se lentamente 70 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar à temperatura ambiente, e dimensiona-se, então, uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, transfere-se novamente o material para o misturador e mistura-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prepara-se uma composição de impulsão misturando a seco os seguintes materiais num misturador planetário KitchenAid: 147,5 g de polióxido de etileno com uma massa molecular 7000K, 40 g de cloreto de sódio em pó, 8 g de povidona K29-32 e 2 g de óxido de ferro verde. Enquanto se mistura, adiciona-se lentamente 100 g de etanol. Dimensiona-se o granulado húmido resultante por tamanho, através de um crivo de malha 16, espalha-se numa panela, seca-se ao ar à temperatura ambiente e dimensiona-se, então, uma segunda vez por tamanho através de um crivo de malha 16. Finalmente, coloca-se o material num misturador e mistura-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 1 minuto.

Em seguida, prensa-se a composição de fármaco de bitartarato de hidrocodona e a composição de impulsão em núcleos de bicamada. Primeiro, adiciona-se 148 mg de uma composição de fármaco de oxicodona à cavidade do molde e pré-prensa-se, adiciona-se então 123 mg de uma composição de impulsão e prensa- 120 se as camadas em preparações bicamada, côncavas correntes, com 11/32" de diâmetro.

Reveste-se as preparações bicamada com uma parede semipermeável. A composição para preparação da parede é constituída por 99% de acetato de celulose, identificado como 398-10 e com um teor médio de acetilo de 39,8%, e 1% de polietilenoglicol identificado como 3350 e com uma massa molecular média de 3350. Dissolve-se a composição para preparação da parede numa mistura de 96% de acetona e 4% de água para preparar uma solução com 6% de sólidos. Pulveriza-se a composição para preparação da parede sobre e em torno das preparações bicamada, num dispositivo de revestimento em panela, até se aplicar, aproximadamente, 43 mg de membrana a cada comprimido.

Perfura-se uma passagem com 1,0 mm através da parede semipermeável para ligar a camada de fármaco com o exterior do sistema de dosagem. Elimina-se o solvente residual por secagem, durante 72 horas a 45 °C e 45% de humidade relativa. Após secagem da humidade, seca-se os comprimidos durante 4 horas a 45 °C e à humidade ambiente.

Lisboa, 5 de Fevereiro de 2007 121

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem oral de libertação sustentada, compreendendo um opiáceo e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada caracterizada por a referida estrutura para dosagem de libertação sustentada libertar o referido opiáceo da referida forma de dosagem de libertação sustentada na presença de álcool aquoso, compreendendo álcool a concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume, com uma razão entre uma média de concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única quando a referida forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo for co-administrada num doente com o referido álcool aquoso, e uma média de concentração máxima de opiáceo no plasma alcançada com uma dose única quando a referida forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo for co-administrada a um doente sem o referido álcool aquoso, igual ou inferior a cerca de 1,8:1.
2. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida razão ser igual ou inferior a cerca de 1,6:1, de um modo preferido, igual ou inferior a cerca de 1,4:1.
3 . Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por proporcionar uma dosagem de toma única diária ou toma dupla diária. 1
4. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações l a 3, caracterizada por o referido opiáceo ser seleccionado de morfina, codeína, tebaína, diamorfina, oxicodona, hidrocodona, di-hidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, metadona, cloridrato de levometadil-acetato, petidína, cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, pentazocina, fenazocina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e cloridrato de hidromorfona, cloridrato de oxicodona, sulfato de morfina, cloridrato de oximorfona e bitartarato de hidrocodona.
5. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o referido álcool aquoso ser igual ou superior a cerca de 25% volume/volume, de um modo mais preferido, igual ou superior a cerca de 30% volume/volume, de um modo ainda mais preferido, igual ou superior a cerca de 35% volume/volume, e de um modo muito preferido, igual ou superior a cerca de 40% volume/volume.
6. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada por compreender ainda um antagonista de opiáceo, tal como naltrexona, levalorfan, naloxona, naltrexona, buprenorfina, nalbufina, nalorfina, nalmefeno, diprenorfina, ciclazocina, etazocina, metazocina ou naloxona.
7. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a referida forma de dosagem oral compreender o referido opiáceo numa quantidade na gama desde cerca de 0,001 mg a cerca de 2 5000 mg, de um modo preferido, desde cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,1 a cerca de 750 mg, de um modo ainda preferido, desde cerca de 0,5 a cerca de 500 mg, de um modo ainda mais preferido, desde cerca de 0,5 a cerca de 250 mg, de um modo ainda mais preferido, desde cerca de 1 a cerca de 100 mg, e de um modo muito preferido, desde cerca de 1 a cerca de 50 mg.
8. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada por a referida forma de dosagem oral ser seleccionada de um sistema de difusão, um sistema de dissolução, um sistema de combinação de difusão/dissolução, um sistema de resina de permuta iónica, um sistema osmótico, uma forma de dosagem de retenção gástrica, formulações sustentadas de microesferas, e uma forma de dosagem de libertação sustentada osmótica.
9. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o referido sistema de difusão ser seleccionado de um dispositivo de reservatório ou um dispositivo de matriz.
10. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o referido sistema de dissolução ser seleccionado de um sistema de dissolução encapsulado, tal como pílulas pequenas de libertação prolongada (tiny time pills) , esferas, e um sistema de dissolução de matriz. 3
11. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a referida forma de dosagem osmótica compreender um compartimento formado, pelo menos em parte, por uma membrana semipermeável.
12. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a referida membrana semipermeável ser revestida com uma película de álcool polivinílico.
13. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada por compreender uma composição de fármaco na forma de uma pasta, suspensão ou solução, um pequeno orifício de saída e uma camada expansível.
14. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a referida camada de fármaco ser proporcionada com um sub-revestimento ou um revestimento recozido conjuntamente com a membrana semipermeável.
15. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações ll a 14, caracterizada por a referida forma de dosagem da libertação sustentada osmótica compreender um revestimento entérico ou um revestimento não entérico.
16. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por o referido revestimento entérico compreender um material seleccionado de CAP, HMPCP e PVAP. 4
17. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, na forma de uma forma de dosagem de bomba osmótica elementar, caracterizada por compreender uma membrana semipermeável que circunda e encerra um compartimento interno contendo uma camada de fármaco, compreendendo o referido fármaco em mistura com um ou mais excipientes adaptados para proporcionar um gradient e de actividade osmótica e para formar uma formulação complexa distribuível após impregnação de fluido.
18. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por o referido excipiente incluir um veículo de fármaco, um agente de ligação, um lubrificante e um agente osmótico adequado.
19. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada por a referida membrana semipermeável compreender um polímero seleccionado de homopolímeros e copolímeros, tais como, ésteres de celulose, éteres de celulose e éter-ésteres de celulose.
20. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 19, caracterizada por compreender ainda um agente regulador de fluxo, em particular seleccionado de álcoois poli-hídricos, polialquilenoglicóis, polialquilenodióis, poliésteres de alquilenoglicóis, e semelhantes.
21. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, na forma de uma forma de dosagem de libertação sustentada osmótica, caracterizada por compreender uma primeira camada de fármaco compreendendo componentes 5 osmoticamente activos, e uma segunda camada de fármaco compreendendo mais fármaco do que a primeira camada de fármaco, e, opcionalmente, uma camada expansível.
22. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por os componentes osmoticamente activos serem seleccionados de um agente osmótico, tal como um sal, e um ou mais osmopolímero (s) possuindo pesos moleculares relativamente pequenos que apresentam aumento de volume à medida que o fluido for impregnado.
23. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada por a primeira camada de fármaco incluir ainda excipientes, tais como aglutinantes, lubrificantes, antioxidantes e corantes.
24. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 23, caracterizada por a referida segunda camada de fármaco compreender o opiáceo em mistura com excipientes seleccionados, adaptados para proporcionar um gradiente de actividade osmótica, tal como um veículo de fármaco adequado.
25. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por a segunda camada estar livre de agentes osmoticamente activos.
26. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 25, caracterizada por compreender um orifício de saída. 6 hidromorfona é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso varia desde cerca de 0,5 até cerca de 1,0. Num aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada compreendendo um opiáceo de toma única diária e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada que proporcione uma dosagem única diária; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 20% volume/volume; e em que a razão entre a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando a forma de dosagem é co-administrada ao doente com o álcool aquoso e a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose única quando a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo de toma única diária é administrada a um doente sem co-administração do álcool aquoso varia desde cerca de 0,5 até cerca de 1,0. Noutro aspecto, a invenção refere-se a um método que compreende: proporcionar uma forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo compreendendo um opiáceo e uma estrutura para dosagem de libertação sustentada; co-administrar a forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo com álcool aquoso a um doente; libertar o opiáceo a partir da forma de dosagem de libertação sustentada de opiáceo; em que o álcool aquoso compreende álcool em concentrações iguais ou superiores a cerca de 2 0% volume/volume; e em que a razão entre a mediana do tempo para se alcançar a concentração máxima no plasma com uma dose 11
27. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 26, caracterizada por a primeira e segunda camada de fármaco compreender ainda um veículo de polímero hidrofílico, em particular um veículo que se desgasta no ambiente gástrico.
28. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 27, caracterizada por compreender ainda uma membrana semipermeável, compreendendo em particular, ésteres de celulose, éteres de celulose e éter-ésteres de celulose.
29. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 28, caracterizada por compreender ainda um agente regulador de fluxo, em particular um agente de aumento de fluxo ou de diminuição de fluxo seleccionado de álcoois poli-hídricos, polialquilenoglicóis, polialquilenedióis, poliésteres de alquilenoglicóis, e semelhantes.
30. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 29, caracterizada por a camada expansível compreender uma camada hidroactiva, compreendendo osmopolímeros ou agentes osmóticos.
31. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por estar presente na forma de uma cápsula mole ou uma cápsula dura. 7
32. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 31, caracterizada por estar presente na forma de uma cápsula mole de parte única de uma construção selada, encapsulando aí a formulação de fármaco.
33. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada por a referida cápsula mole estar cercada por uma camada hidroactivada assimétrica como uma camada expansível e um orifício de saída.
34. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 33, caracterizada por a referida cápsula mole compreender ainda uma camada de barreira.
35. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 34, caracterizada por a camada expansível ser formado por secções discretas que não abrangem totalmente a cápsula revestida com camada de barreira.
36. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 31, caracterizada por estar presente na forma de uma cápsula dura de duas partes composta de duas porções, uma tampa e um corpo.
37. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 36, caracterizada por a referida cápsula ser encapsulada com uma lâmina semipermeável. 8
38. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizada por a referida cápsula dura ser feita com cada parte possuindo anéis de fecho condizentes perto das suas extremidades abertas que permitem juntar e fixar conjuntamente a tampa sobreponível e o corpo, após enchimento com formulação.
39. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 38, caracterizada por a referida cápsula compreender ainda uma membrana semipermeável.
40. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 39, caracterizada por a referida membrana semipermeável compreender um agente regulador de fluxo.
41. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 38 a 40, caracterizada por a referida membrana semipermeável circundar e formar um compartimento contendo uma ou uma pluralidade de camadas, uma das quais é uma camada expansível, contendo, de um modo preferido, um agente osmótico.
42. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 41, caracterizada por compreender ainda uma camada de barreira, formulada, de um modo preferido, com agentes de plasticidade.
43. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por estar presente na forma de uma matriz de forma cilíndrica compreendendo o opiáceo, com as extremidades da matriz que são arredondadas e convexas em forma, e faixas que circundam concentricamente a 9 matriz cilíndrica e são formadas de um material que é relativamente insolúvel num ambiente aquoso.
44. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por estar presente na forma de uma forma de dosagem de retenção gástrica compreendendo um comprimido ou cápsula, compreendendo uma pluralidade de partículas de uma dispersão de um fármaco de solubilidade limitada num polímero reticulado hidrofílico, que aumenta de volume com água, que mantém a sua integridade física ao longo do tempo de vida de dosagem, mas posteriormente dissolve-se rapidamente.
45. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por estar presente na forma de uma forma de dosagem de matriz, contendo um componente gelificante, um excipiente hidrofóbico, um fármaco e um diluente.
46. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por estar presente na forma esferas osmóticas, compreendendo sementes únicas ou outros substratos que têm actividade osmótica suficiente, revestidas com uma película semipermeável que tem uma distribuição vasta de espessuras de revestimento ou uma película não semipermeável à água.
47. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 46, caracterizada por as referias esferas osmóticas estarem presentes numa cápsula. 10
48. Forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 47 para utilização em medicina.
49. Utilização de uma forma de dosagem oral de libertação sustentada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 47 como um medicamento para o tratamento da dor. Lisboa, 5 de Fevereiro de 2007 11