PT101072A

PT101072A - Derivados de piridinol,seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT101072A
Application number: PT101072A
Authority: PT
Inventors: Kenneth John Murray; Roderick Alan Porter; Hunter Douglas Prain; Brian Herbert Warrington
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-18
Publication date: 1994-02-28
Also published as: MX9206710A; ZA928893B; GB9124578D0; CA2124002A1; JPH07501070A; NZ245167A; EP0613476A1; AU2930392A; TW221990B; WO1993010114A1

Description

74 500 Ρ817ΡΤ

MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a derivados de piridinol, a processos para a sua preparação, a intermediários na sua preparação, ao seu uso como medicamentos e às composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos deste invento são agonistas de uma proteína-cinase cíclica dependente do AMP (ca-PrK) (ver J. Biol. Chem., 1989, 264, 8443-8446) e têm utilidade para combater estados onde se julga que este agonismo é benéfico. São susceptíveis de ter actividades anti-proliferação, anti-agregação, de abaixamento do colesterol, de relaxamento do músculo liso, de lusitropia positiva, anti-alérgicas e anti-inflamatórias. São susceptíveis de serem úteis no tratamento de doenças cardiovasculares em que exista uma componente de insuficiência dicestólica, cancro, psoríase, aterosclerose, trombose, re-estenose, doenças pulmonares reversíveis crónicas como asma e bronquite, doenças alérgicas como a asma alérgica, rinite alérgica e urticária ou perturbações da motilidade intestinal como o sindroma do cólon irritável.

Consequentemente o presente invento proporciona compostos de fórmula '(1): Ν^ΑΓ

1 R f

(D ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: R° é OH ou um seu bioprecursor, R1 é A°C02H, P(Z)(OH)(OR2), S02H, S03H ou 5-tetrazolilo ou um seu bioprecursor, A° é CH2, CHF, CF2, CR3(OR4), CO ou C(0R5)(0R6), R2 é fenilo, cicloalquiloC3_5, ciclo-alquiloC3_5 alquiloC-j^, ou alquiloC1_8 opcionalmente substituído com alcoxiC1_4, R3 é H, metilo ou etilo, R4 é H ou alquiloC1_3, 74 500 Ρ817ΡΤ -2-

C',. 4/..,

R5 e R6 são, cada um, alquiloC1-.3 ou, em conjunto, formam um grupo 1,2-etanodiilo ou um grupo 1,3-propanodiilo, Z é 0 ou S, e

Ar é fenilo opcionalmente substituído com um a três grupos escolhidos independentemente entre alquiloc1_4, alceniloC2_6, alcoxiC1_6, alceniloxiC3-6, ciclo-alquiloC3-6, cicloalcoxic3_6, alquiltioC-L.ç, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluor-alquiloC1_g, polif luoralcoxiC-^g, halo, N(R7)2 ou NHCOR7 onde R7 é H ou alquiloC-^.g, ou -X(CH2)nY ligado aos átomos adjacentes de carbono do anel fenilo, onde X e Y são independentemente CH2 ou0enédela3, onde os referidos grupos alquiloC-j^.g, alceniloC1_6 ou alcoxiC-^g podem ser substituídos independentemente com OH, alcoxiC1_6, cicloalquiloC3_6, N(R7)2, C02R7 ou CON(R7)2, ou

Ar é 1-naftilo substituído opcionalmente na posição 4 com hidro xi ou alcoxiC^_g, 2-naftilo substituído opcionalmente na posição 1 com hidroxi ou alcoxiC^.g, 3-fenantrilo, 9-fenan trilo, 2-quinolinilo, 4-quinolinilo, 3-tianaftenilo ou 2--benzofuranilo.

Os bioprecursores dos grupos R° e R1 são os seus derivados que são convertiveis in vivo nos grupos R° e R1.

Um bioprecursor adequado do grupo R° é OR8 onde R8 é alcanoíloC1_4 (por exemplo acetilo), arilalcanoíloC1_4 (por exemplo fenilalcanoiloc1_4, como benzoílo), arilsulfonilo (por exemplo fenilsulfonilo ou toluenossulfonilo opcionalmente substituídos), ou alquilsulfoniloC1_4 (por exemplo metilsul-fonilo).

Quando R1 é A°C02H, um bioprecursor apropriado é A°C02R9 onde é um grupo formador de ésteres.

Quando R1 é P(Z)(OH)(OR2), um bioprecursor apropriado é P(Z)(OR2)2 onde Z e R2 são como anteriormente definidos ou P(Z)(0R2)0R10) onde R10 é um grupo protector de 0. Os grupos protectores de 0 adequados incluem pivaloiloximetilo, propioni-loximetilo e pivaloiloxicarboniloximetilo. 74 500 Ρ817ΡΤ

-3-

Quando R1 é 5-tetrazolilo, um bioprecursor apropriado é um seu derivado com N protegido. Os grupos protectores de N apropriados incluem pivaloiloximetilo, propioniloximetilo e pi-valoliloxicarboniloximetilo.

Alternativamente os bioprecursores dos grupos R® e R-*· são os formados guando R1 e R° estão ligados entre si para formar uma estrutura cíclica tal que R^-R0 seja A-*-C02 ou A20CH20, na qual: A1 é CH2f CHF, CF2/ CR3(OR4), CO ou C(OR5)(OR6)/ A2 é P(Z)0R2 ou CR3(C02R9)/ e R2 a R6, R9 e Z são como anteriormente definidos.

Adequadamente R° é hidroxi ou OR8, preferivelmente hidroxi.

Adequadamente R1 é A°C02H ou R°C02R9.

Adequadamente R1 é P(Z)(OH)(OR2) ou P(Z)(OR2)2.

Adequadamente R1 é S02H, S03H ou 5-tetrazolilo.

Adequadamente R1 e R° estão ligados entre si de modo que R^—R0 é A1C02.

Adequadamente R1 e R° estão ligados entre si de modo que rÍ-r0 4 a2och2o.

Pelo termo alquilo entende-se alquilo de cadeia linear e ramificada.

Pelo termo polifluoroalquilo entende-se um grupo alquiloC-L.g que tem pelo menos um hidrogénio substituído com fluoro, por exemplo CF3 ou CF2CF2H.

Adequadamente R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metoxietilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ci-clopentilo ou ciclopropilmetilo. 74 500 Ρ817ΡΤ 4-

V&A

Adequadamente R3 é H, metilo ou etilo, preferivelmente H ou metilo.

Adequadamente R4 é H, metilo, etilo ou propilo, preferivelmente H ou metilo.

Adequadamente R5 e R6 são, independentemente metilo, etilo ou propilo e preferivelmente, em conjunto, formam um grupo 1,2--etanodiilo.

Preferivelmente Z é 0.

Adequadamente R9 é alquiloC1_4 opcionalmente substituído com hidroxi, por exemplo, 2-hidroxietilo ou arilalquiloC1_4 (por exemplo, fenilalquiloC-j^, como benzilo).

Adequadamente Ar é fenilo opcionalmente mono-substituído com um grupo como anteriormente definido, por exemplo nas posições 2, 3 ou 4 com alquiloC1_6, alcoxiC1_6, alceniloxiC3_g, alquiltioC1_6, fenilo, feniltio, benziloxi, CF3, halo ou NHCOR7.

Adequadamente Ar é fenilo dissubstituído com quaisquer grupos como anteriormente definidos, por exemplo, nas posições -3,4, -3,5, -2,3, -2,4, ou -2,5 com grupos escolhidos independentemente entre alceniloC2_6/ alcoxiC-^g, cicloalcoxiC3_6, halo, -X(CH2)nY- ou alcoxiC^.g alcoxiC-j^g.

Adequadamente Ar é fenilo trissubstituído por quaisquer grupos como anteriormente definidos, por exemplo nas posições -2,3,4, -2,3,5 ou -3,4,5 com grupos escolhidos independentemente entre alceniloC2_6, alcoxiC-L.g ou halo.

Adequadamente Ar é 1-naftilo opcionalmente substituído na posição 4 com hidroxi ou alcoxiC-L.g. Adequadamente Ar é 2-naftilo opcionalmente substituído na posição l com hidroxi ou alcoxiC-L.g.

Adequadamente Ar é 3-fenantrilo ou 9-fenantrilo.

74 500 Ρ817ΡΤ

Adequadamente Ar é 2-quinolinilo ou 4-quinolinilo.

Adequadamente Ar é 2-benzofuranilo ou 3-tianaftenilo.

Exemplos de alcoxiC1_6 incluem metoxi, etoxi, propoxi, bu-toxi ou pentiloxi.

Exemplos de alquiloC·^ incluem metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

Exemplos de halo incluem fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Compostos particulares deste invento incluem: [5-(2-naftil)-3-hidroxi-2-piridil]fosfonato de etilo, 5-(2,4-dipropoxifenil)-2-(5-tetrazolil)piridin-3-ol, ou 5-(4-metoxi-3-propoxi£enil)-3-(5-tetrazolil)piridin-3-ol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento abrange todas as formas isoméricas tauto-méricas, geométricas e ópticas dos compostos de fórmula (1).

Os compostos de fórmula (1) podem formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos como metais alcalinos, por exemplo, sódio ou potássio ou com o ião amónio.

Para utilizar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de seres humanos ou outros mamíferos, ele é formulado de acordo com a prática farmacêutica normal como uma composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados de maneira normal para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmente, sublingualmente, parentericamente, transdermicamente, rectalmente ou administração por inalação ou por via bucal.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente ou por 74 500 Ρ817ΡΤ Μ- c • /"'· -6 administração por via bucal podem ser formulados apropriadamente em formas de dosagem como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e trociscos. Uma fórmula líquida oral consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou do sal num veículo líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição tem a forma de um comprimido pode ser utilizado qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para preparar formulações sólidas. Exemplos destes veículos incluem amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição tem a forma de uma cápsula, qualquer rotina de encapsulamento é adequada, por exemplo, utilizando os supramencionados veículos num envólucro de cápsula de gelatina dura. Quando a composição tem a forma de uma cápsula de envólucro de gelatina mole, qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para preparar dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos que são incorporados num envólucro de cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou do sal num suporte estéril aquoso ou não aquoso que contém opcionalmente um óleo ou um agente de solubilização parentericamente aceitável, por exemplo, polieti-lenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, 2-pirrolidona, ci-clodextrina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação típica de supositório compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado desta maneira, com um agente de ligação e/ou de lubrificação, por exemplo, glicois poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais com baixo ponto de fusão ou os seus análogos sintéticos.

As fórmulas transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo, um creme, um unguento, uma loção ou uma pasta ou têm a forma de emplastro, penso ou membrana, medicados. 3 74 500 Ρ817ΡΤ η ' --/ / /

As composições típicas para inalação têm a forma de solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada sob a forma de aerossol utilizando um propulsor convencional como o diclorodifluorometano ou o triclorofluorometano, ou sob a forma de um pó para insuflação.

Preferivelmente a composição está na forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula ou dose medida de aerossol de modo que o doente possa administrar a si próprio uma dose única.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg e, preferivelmente, de 0,005 mg/kg a 15 mg/kg e cada unidade de dosagem para administração parentérica contém adequadamente de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como o ácido livre. 0 regime de dosagem diária para administração oral vai adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como o ácido livre. 0 regime de dosagem diária para administração parentérica vai adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo de cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como ácido livre. O ingrediente activo pode ser administrado conforme seja necessário, por exemplo de 1 a 8 vezes por dia ou por infusão. As composições do invento são ago-nistas de uma cA-PrK e têm utilidade para combater estados em que se julga que tal agonismo é benéfico. Tais estados podem ser tratados por administração oral, sublingual, tópica, rectal e parentérica ou por inalação. Para administração por inalação as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas conforme seja necessário e, para um adulto, estão convenientemente na gama de 0,1 a 5,0 mg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos deste invento podem ser administrados em con- 74 500 Ρ817ΡΤ

.'-J· /'* ' -8- junto com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo em combinação, concorrentemente ou seguencialmente. Convenientemente, os compostos deste invento e o outro composto ou compostos activos são formulados numa única composição farmacêutica. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (1) são broncodilatadores como as aminas simpatomiméticas, por exemplo, a isoprenalina, a isoetarina, o salbutamol, a fenilefrina e a efedrina ou derivados da xantina, por exemplo, teofilina e ami-nofilina, agentes anti-alérgicos, por exemplo, cromoglicato dissódico, antagonistas da histamina, drogas usadas no tratamento do cancro como as que inibem a síntese do ADN ou que o inactivam, por exemplo, metotrexato, fluoroacilo, cisplatina, actinomicina D, agentes anti-ateroscleróticos, por exemplo, drogas para baixar o colesterol como os inibidores da HMGCoA-reductase sequestradores do ácido biliar, drogas para o tratamento da psoríase, por exemplo, retinoides, antralina, anti-inflamatórios, por exemplo corticosteróides, anti--inflamatórios não esteróides como a aspirina, anti-trombose, por exemplo, o dipiridamol, ou agentes fibrinolíticos.

Noutro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (1) ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo este que compreende: a) para compostos onde é A9C02H ou A9C02R9 e: i) A° é CR3(OR4), fazer reagir, na presença de uma base forte, um composto de fórmula (2): (2) i 11

OR onde R11 é um grupo protector de O e Ar é como anteriormente definido, com um composto de fórmula (3): R3C0C02R9 (3) onde R3 e R9 são como anteriormente definidos para formar um composto de fórmula (4) -9“ 74 500 Ρ817ΡΤ ν'"

12 R (4) 11

OR onde R3·2 é CR3(0H)C02R9 e R3, R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos e depois, opcionalmente, fazer reagir com um agente de alquilação para formar o composto correspondente onde R12 é CR3(0-alquiloC1_3)C02R9, ii) A° é CO, fazer reagir, na presença de uma base forte, um composto de fórmula (2) como anteriormente definido com um composto de fórmula (5): R902CC02R9 (5) onde R9 é como anteriormente definido para formar um composto de fórmula (4) onde R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são os anteriormente definidos, iii) A° é CH(OH), fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R3-2 é C0C02R9 e R9, R3-3- e Ar são como anteriormente definidos, com um agente redutor para formar o composto correspondente onde R3-2 é CH(0H)C02R9, iv) A° é CH2, fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R12 é C0C02H ou C0C02R9 e R9, R3·3- e Ar são como anteriormente definidos com um agente redutor apropriado para formar o composto correspondente onde R12 é CH2C02H, v) A° é C(OR5)(OR6), fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um 01000102.3, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol para formar o composto correspondente onde R3-2 é C(0R®)(OR®)C02R9, vi) A° é CF2, fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R3-2 é C0C02R9 e R9, R3·3· e Ar são como anteriormente definidos com um agente de fluoração para formar o composto correspondente onde R13- é CF2C02R9, ou vii) A° é CHF, fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R3-2 é CH(0H)C02R9 e 74 500 Ρ817ΡΤ ,- // // y_ ·,, /,..,. c - y>3** -10- R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de fluoração para formar o composto correspondente onde R12 é CHFC02R9/ e depois opcionalmente: ° converter o grupo OR11 em OH e converter o grupo A°C02R9 em A°C02H? ou

b) para compostos onde R3· é CH2C02H, converter um composto de fórmula (6): A (6) 13

R

OH onde R3-3 é acetilo e Ar é como anteriormente definido no composto correspondente onde R13 é CH2C02H; ou c) para compostos onde R3- é CH(0R4)C02H fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R12 é -CH(OH)CN com um agente de alquilação C-j^ e/ou converter o grupo CN em C02H e, opcionalmente, converter o grupo OR11 em OH; ou d) para compostos onde R3- é P(O) (OH) (OR2), hidrolisar um composto de fórmula (6) onde R13 é P(0)(0R2)2 e R2 e Ar são como anteriormente definidos; ou e) para compostos onde R1 é P(S)(OH)(OR2), converter um composto de fórmula (6) onde R13 é P(0) (NHR3-4) (OR2) e R3-4 é fe-nilo ou alquilo C14 e Ar é como anteriormente definido no composto correspondente onde R13 é P(S)(OH)(OR2); ou f) para compostos onde R1 é S03H, fazer reagir, na presença de uma base forte, um composto de fórmula (2) como anteriormente definido com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico e, opcionalmente, converter o grupo OR11 em OH; ou g) para compostos onde R1 é S02H, fazer reagir, na presença de uma base forte, um composto de fórmula (2) como anteriormente definido com dióxido de enxofre e, opcionalmente, converter o grupo OR11 em OH; ou h) para compostos onde R-*· é 5-tetrazolilo, fazer reagir um composto de fórmula (4) onde R12 é ciano ou um composto de fórmula (6) onde R·*·3 é ciano com um sal de azida e depois, caso seja necessário, converter o grupo OR11 em OH; ou -11- 74 500 Ρ817ΡΤ i) para compostos onde R1 é como anteriormente definido para os compostos de fórmula (1) fazer reagir, na presença de um catalisador de paládio, um composto de fórmula (7):

n^y^L (7) onde Rb é um grupo R1 como anteriormente definido ou um seu precursor e Ra é um grupo R® como anteriormente definido ou um seu precursor e L1 é um grupo que se despede com um composto de fórmula (8):

ArB(0H)2 (8) ou um seu equivalente químico onde Ar é como anteriormente definido e depois, caso seja necessário, converter um precursor de R1 em R1 e/ou converter um precursor de R° em R°, e, depois, opcionalmente: ° formar um bioprecursor de R° e/ou R1 “ formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Adequadamente, um composto de fórmula (2) reage com uma base forte como diisopropilamideto de lítio ou um alquilC1_4-lítio ou aril-lítio como mesitil-lítio num solvente orgânico como te-tra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano com arrefecimento (de -100° a 0°C) para formar o seu anião. A base forte pode ser formada in situ. por exemplo, pela adição de um alquiloC1_4-lítio, por exemplo, metil-litio seguida de uma quantidade catalítica de diisopropilamina. 0 anião de um composto de fórmula (2) reage adequadamente com um composto de fórmula (3) ou um composto de fórmula (5) num solvente orgânico como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano com arrefecimento (de -100 a 0°C) para formar um composto de fórmula (4) onde R12 é CR3(0H)C02R9 ou C0C02R9 res-pectivamente. Um composto adequado de fórmula (3) é o piruvato de etilo ou o glioxilato de etilo ou um seu equivalente químico e um composto adequado de fórmula (5) é o oxalato de dietilo.

Ρ817ΡΤ

Um composto de fórmula (4) onde R12 é CR3(0H)C02R9 reage adequadamente com um agente de alquilação como iodometano, iodopropano ou sulfato de dimetilo na presença de uma base como o hidreto de sódio ou o hidróxido de potássio num solvente orgânico como a dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo a temperatura elevada (por exemplo, 30 a 80°C) ou preferivelmente à temperatura ambiente para formar o composto correspondente onde R12 é CR3 (0-alquilC1_3)C02R9. Quando é utilizado o hidróxido de potássio como base o grupo C02R9 pode ser convertido directamen-te em carboxi.

Um composto de fórmula (4) onde R·*·2 e C0C02R9 reage adequadamente com um agente redutor como o boro-hidreto de sódio ou hidreto de diisobutilalumínio num solvente orgânico como diclo-rometano, um álcoolC^.^, por exemplo, etanol, ou ácido acético ou suas misturas à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo de 30 a 80eC) ou com arrefecimento (por exemplo 0 a 5 ° C) para formar o composto correspondente onde R12 é CH(0H)C02R9.

Um composto de fórmula (4) onde R12 é C0C02H ou C0C02R9 reage adequadamente com um agente redutor como uma amálgama de zinco em ácido clorídrico na ausência de um solvente ou num solvente como etanol, ácido acético ou dioxano e cloreto de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40 a 100°C), para formar o composto correspondente onde R12 é CH2C02H. Sob estas condições de reacção o grupo C02R9 é convertido em carboxi.

Um composto de fórmula (4) onde R-*-2 é C0C02R9 reage adequadamente com álcool 02.3, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol na presença de um catalisador ácido como o ácido paratoluenos-sulfónico, ácido sulfúrico concentrado ou cloreto de hidrogénio anidro, à temperatura ambiente ou a temperatura elevada para formar o composto correspondente onde R-*-2 é C(OR®) (0R®)C02R9.

Um composto de fórmula (4) onde R12 é C0C02R9 ou CH0HC02R9 reage adequadamente com um agente de fluoração como trifluoreto -13- 74 500 Ρ817ΡΤ / —j de dietilaminoenxofre num solvente orgânico como um halo-hi-drocarboneto ou um éter como glima ou THF à temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 30 a 60°C) para formar o composto correspondente quando R12 é CF2C02R9 ou CHFC02R9 respectivamen-te.

Os exemplos de grupos protectores de O para rH incluem me-tilo ou benzilo. Um composto de fórmula (4) onde OR11 é metoxi pode ser adequadamente convertido no composto correspondente onde OR11 é hidroxi por reacção com iodeto de sódio e clorotrime-tilsilano num solvente orgânico como acetonitrilo ou um halo-hi-drocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio a temperatura elevada (por exemplo 30 a 80°C) ou, preferivelmente, à temperatura ambiente. Este processo é particularmente adequado para preparar compostos de fórmula (1) onde R1 é A°C02R9 desde que o grupo formador de éster R9 não seja hidrolisado sob as condições de reacção. Outro processo utiliza o tiometóxido de sódio num solvente orgânico como a dimetilformamida a uma temperatura elevada, por exemplo 40 a 120°C. As condições mais vigorosas deste processo são adequadas para preparar compostos de fórmula (1) onde R-*- é A9C02H. Alternativamente, um composto de fórmula (4) onde OR11 é benziloxi pode ser convertido no composto correspondente onde OR11 é hidroxi de maneira convencional, por exemplo por hidrogenação catalítica sobre paládio em carbono ou fazendo-o reagir com sódio em amoníaco líquido.

Um composto de fórmula (4) onde R12 é A°C02R9 pode ser adequadamente convertido no composto correspondente onde R12 é A°C02H por reacção com uma base aquosa como o hidróxido de sódio ou de potássio à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40 a 120°C). Este processo é particularmente adequado para preparar compostos de fórmula (1) onde R° é metoxi visto que o grupo OR11 não é hidrolisado. Outro processo de hidrólise utiliza ácido aquoso como o ácido clorídrico concentrado, a uma temperatura elevada (por exemplo 40 a 120°C) o que proporciona directamente compostos de fórmula (1) onde R° é hidroxi e R1 é A°C02H. -14- 74 500 Ρ817ΡΤ -S'r

Adequadamente um composto de fórmula (6) onde R13 é acetilo é convertido no composto correspondente onde R·*·3 é CH2CO2H por reacção com enxofre e morfolina a temperatura elevada (por exemplo, 50 a 200°C) seguida de hidrólise com uma base aquosa como hidróxido de sódio a temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Adequadamente, um composto de fórmula (4) onde R12 é -CH(0H)CN reage com um agente de alquilação como anterior-mente descrito seguindo-se a reacção com um ácido inorgânico aquoso como o ácido clorídrico à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo, para preparar o composto correspondente onde R12 é CH(0-alquilC1_3)C02H. A alquilação pode ser omitida se o composto correspondente onde R12 é CH(OH)C02H é o desejado. Durante a hidrólise do grupo CN, o grupo OR1-*· pode ser convertido em hidroxi. Se isto não acontecer e caso seja necessário, este grupo pode ser convertido em hidroxi como ante-riormente se descreveu.

Um composto de fórmula (4) onde R·*·2 é -CH(OH)CN pode ser preparado fazendo reagir o composto correspondente onde R12 é CHO com uma fonte de cianeto como o cianeto de potássio na presença de um ácido como o ácido clorídrico, preferivelmente à temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (4) ou (6) onde R12 ou R13 é CHO é adequadamente preparado fazendo reagir o composto correspondente onde R12 ou R13 é ciano com um agente redutor adequado como o hidreto de diisobutilalumínio seguindo-se tratamento ácido aquoso.

Adequadamente um composto de fórmula (6) onde R·^3 é P(0)(0R2)2 é hidrolisado por reacção com uma base aquosa como o hidróxido de sódio opcionalmente num co-solvente como um álcool cl-4 a uma temperatura elevada (por exemplo, de 40 a 100’C), preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura de reacção. 74 500 Ρ817ΡΤ ///

-15-

Adequadamente um composto de fórmula (6) onde R13 é P(o)(NHR14(OR2) é convertido no composto correspondente onde R9 é P(S)(OH)(OR2) por reacção com uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente orgânico como o dimetoxi-etano à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, de 40 a 100°C) seguida da reacção com dissulfureto de carbono.

Adequadamente o anião de um composto de fórmula (2) preparado como anteriormente se descreveu, reage com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico ou com dióxido de enxofre num solvente orgânico como o tetra-hidrofurano com arrefecimento (-100 a 0°C) para formar, depois de tratamento aquoso, um composto de fórmula (4) onde R12 é S03H ou S02H respectivamente e OR11 é como anteriormente definido, o qual pode ser convertido, caso seja necessário, no composto correspondente onde OR11 é hidroxi como anteriormente se descreveu.

Um composto de fórmula (4) onde R12 é ciano ou um composto de fórmula (6) onde R13 é ciano reage adequadamente com um sal de azida como a azida de amónio, sódio ou alumínio num solvente orgânico como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona ou tetra-hidrofurano a uma temperatura elevada, por exemplo 40 a 200°C, preferivelmente de 100 a 150°C para formar o composto correspondente de 5-tetrazolilo. Preferivelmente, num composto de fórmula (4) OR·*·^· é benziloxi visto este grupo se converter directamente em hidroxi sob as condições de reacção.

Adequadamente um composto de fórmula (7) reage com um composto de fórmula (8) na presença de 1-50 % molar, preferivelmente 2-10 % molar de um catalisador de paládio e de uma base como a trietilamina, bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio aquoso e, opcionalmente, cloreto de lítio num solvente orgânico como a dimetilformamida, dimetoxi-etano, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofurano, etanol ou suas misturas, a temperaturas elevadas (por exemplo 30 a 150°C), preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura. Adequadamente, L1 é halo, por exemplo -16- 74 500 Ρ817ΡΤ iodo, bromo ou cloro e preferivelmente L1 é um trifluorometanos-sulfonato. Exemplos de catalisadores de paládio que podem ser utilizados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPh3]4), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPh3]2Cl2), dicloreto de [1,4-bis-(difenilfosfina)butano]paládio (Pd(dppb)Cl2), dicloreto de [l,3-bis-(difenilfosfina)propano]paládio (Pd(dppp)Cl2), dicloreto de [l,2-bis-(difenilfosfina)etano]paládio (Pd(dppe)Cl2), diacetato ou dicloreto de bis(tri-o-tolilfosfina)paládio (Pd(totp)(0Ac)2 ou (Pd(totp)Cl2) ou diacetato ou dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferro-cinopaládio (Pd[dppf](0Ac)2 ou (Pd(dppf)C12).

Por um equivalente químico de um composto de fórmula (8) entende-se um reagente que pode acoplar o grupo Ar no anel piridilo de um composto de fórmula (7). Por exemplo, podem ser usados estananos de arilo como ArSnMe3 que podem ser preparados adequadamente fazendo reagir um halogeneto de arilo adequado (como ArBr ou Ari) com uma base como o t-butil-lítio seguido pela reacção com um halogeneto de trimetil-estanho (por exemplo, Me3SnCl). Alternativamente o halogeneto de arilo pode reagir com Me3SnSnMe3 na presença de um catalisador de paládio como anteriormente descrito para preparar um estanano de arilo adequado.

Quando Ra é um grupo R° como anteriormente definido e Rb é um grupo R-*- como anteriormente definido, a reacção de um composto de fórmula (7) com um composto de fórmula (8) resulta directamente em compostos de fórmula (1).

Um exemplo de um precursor de R·*· é quando Rb é hidrogénio. Exemplos de um precursor de R® é quando R^ é halo, como cloro, o qual pode ser convertido noutro precursor OR11, como metoxi ou benziloxi por reacção quer com metóxido de sódio quer com álcool benzílico e uma base como o terc-butóxido de potássio preferi- 74 500 Ρ817ΡΤ

r>.........— •-ϊΓ’Ίΐ -17- velmente na presença de um éter coroa coínô o 18-coroa-6 ou 15--coroa-5. Preferivelmente um composto de fórmula (7), onde Ra é cloro, R*3 é hidrogénio e L1 é sulfonato de trifluorometano, reage com um composto de fórmula (8) ou um seu equivalente químico, seguindo-se a conversão de Ra que é cloro em Ra que é OR11 para formar um composto de fórmula (2). Este composto pode depois ser convertido num composto de fórmula (1) como aqui se descreve.

Outros precursores de R1 incluem CN, CHO ou COMe. A reacção de um composto de fórmula (7) onde Rb representa este precursor e Ra é OH ou OR-*·-*· com um composto de fórmula (8) ou um seu equivalente químico resulta num composto de fórmula (4) ou num composto de fórmula (6) onde R12 ou R13 é CN, CHO ou COMe. Estes compostos podem ser convertidos em compostos de fórmula (1) como aqui se descreveu.

Caso seja necessário, um composto de fórmula (1) onde R1 é A^CC^H pode ser convertido no composto correspondente onde R-*· é A°C02R9 por reacção com um composto R90H onde R9 é como anteriormente definido.

Um composto de fórmula (1) onde R° é OH pode ser convertido no composto correspondente onde R° e OR8 por reacção com R8L·2 onde R8 é como anteriormente definido e L2 é um grupo que se despede como halo, por exemplo, bromo, cloro ou iodo.

Caso seja necessário um composto de fórmula (1) onde R1 é P(Z)(OR2)(OH) pode ser convertido no composto correspondente onde R1 é P(Z)(OR2)(OR10) por reacção com um agente protector de O adequado, de maneira comum. Por exemplo, o composto pode reagir com um halogeneto de pivaloliloximetil.

Um composto de fórmula (1) onde R1 é 5-tetrazol pode reagir com um agente protector de N adequado de maneira normal, por exemplo, com um halogeneto de pivaloliloximetilo.

Um composto de fórmula (1) onde R1-R° é A-*-C02 é preparado -18- -18- ()íi 74 500 Ρ817ΡΤ adequadamente aquecendo um composto de fórmula (1) onde R1 é A1C02H e R° é OH com um agente desidratante como o anidrido acético, a uma temperatura elevada (por exemplo, de 40 a 200°C) e, preferivelmente, à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Um composto de fórmula (1) onde R^—R0 é A20CH20 é preparado adequadamente fazendo reagir um composto de fórmula (1) onde R1 é A20H e R° é OH com um di-halometano como o diiodo- ou dibro-mometano na presença de carbonato de prata num solvente orgânico como a dimetilformamida a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 a 120°C).

Um composto de fórmula (2) é preparado adequadamente fazendo reagir um composto de fórmula (6) onde R3·3 é hidrogénio com um agente de metilação de o como o dimetilacetal de dimetilformamida em dimetilformamida ou fosfito de trimetilo a uma temperatura elevada (por exemplo, de 40 a 120°C) ou com iodometano e carbonato de prata em tolueno ou clorofórmio ou com um agente de benzilação de O como o brometo ou o cloreto de benzilo na presença de uma base como o carbonato de potássio ou o hidreto de sódio. Este processo também pode ser usado para converter compostos de fórmula (6) nos compostos correspondentes de fórmula (4) e os compostos de fórmula (7) onde Ra é hidroxi nos compostos correspondentes onde Ra é OR11.

Um composto de fórmula (6) onde R13 é acetilo também pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (6) onde R13 é ciano com metil-lítio seguindo-se o tratamento acido aquoso, por exemplo, com ácido clorídrico.

Um composto de fórmula (6) onde R13 é hidrogénio pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (6) onde R13 é ciano com ácido ortofosfórico a uma temperatura elevada, por exemplo 50 a 200°C.

Um composto de fórmula (6) onde R13 é ciano ou acetilo e Ar é como anteriormente definido pode ser preparado adequadamente -19- -19- /*?· Μ ·.* y 74 500 Ρ817ΡΤ por reacção de um composto de fórmula (4) onde R12 é ciano ou acetilo e Re Ar são como anteriormente definidos com um agente de metilação ou de desbenzilação como anteriormente descritos.

Um composto de fórmula (4) onde R12 é ciano é preparado adequadamente fazendo reagir o anião de um composto de fórmula (2) onde Ar e R11 são como anteriormente definidos com dimetilformamida com arrefecimento (por exemplo -80 a 10°C), depois a temperatura ambiente e com tratamento aquoso. O resultante composto de fórmula (4) onde R-*·2 é carboxaldeído é tratado com hidrocloreto de hidroxilamina e acetato de sódio num solvente apropriado como etanol ou metanol a temperatura elevada, por exemplo 40 a 100°C, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura de reacção seguindo-se a desidratação do produto obtido, por exemplo, por aquecimento com anidrido acético.

Um composto de fórmula (4) onde R12 é ciano é preparado mais adequadamente fazendo reagir um composto de fórmula (9):

onde Ar e R11 são como anteriormente definidos com um halogeneto de dimetilcarbamoilo como o cloreto, seguindo-se a reacção com cianeto de trimetilsililo, convenientementé à temperatura ambiente num solvente como o diclorometano.

Um composto de fórmula (9) é preparado adequadamente fazendo reagir um composto de fórmula (2) com um agente oxidante como o ácido metacloroperbenzóico num solvente orgânico como o diclorometano .

Um composto de fórmula (6) onde R13 é P(0)(0R2)2 pode ser preparado tratando um composto de fórmula (2) onde R11 é P(0)(0R2)2 com uma base forte como o diisopropilamideto de lítio

74 500 Ρ817ΡΤ num solvente orgânico como o tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por exemplo, -100 a 0eC).

Um composto de fórmula (2) onde R11 é P(0)(0R2)2 é preparado adequadamente tratando um composto de fórmula (6) onde R13 é hidrogénio com um composto de fórmula 10: L3P(0)(0R2)2 (10) onde L3 é um grupo que se despede e R2 é como anteriormente definido com uma base como a diisopropiletilamina.

Adequadamente L3 é halo, por exemplo cloro ou bromo.

Um composto de fórmula (2) onde R1·*- é P(0)(0R2)2 também pode ser preparado tratando um composto de fórmula (6) onde R13 é hidrogénio com um composto de fórmula (11): HP(0)(0R2)2 (11) onde R2 é como anteriormente definido, na presença de uma base amina como a trietilamina e tetracloreto de carbono.

Alternativamente, um composto de fórmula (6) onde R13 é P(0)(OR2)2 é preparado adequadamente tratando um composto de fórmula (6) onde R13 é hidrogénio com um composto de fórmula (10) na presença de uma base forte como a diisopropilamideto de lítio, num solvente orgânico como o tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por exemplo -100 a 0°C) sem isolamento do composto intermediário de fórmula (2) onde R11 é P(0)(0R2)2.

Um composto de fórmula (6) onde R13 é hidrogénio é preparado adequadamente desmetilando ou desbenzilando um composto de fórmula (2) como anteriormente definido. Adequadamente um composto de fórmula (2) onde R11 é metoxi é tratado com tribrometo de boro num solvente orgânico como o diclorometano ou o tolueno, com arrefecimento (por exemplo, -80 a 10°C) seguindo-se aquecimento à temperatura ambiente e tratamento aquoso. Ou um composto de fórmula (2) é tratado com iodeto de sódio e clorotrimetilsilano à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40 a 80°C), convenientemente à temperatura ambiente, num solvente como o acetonitrilo ou o diclorometano. 74 500 Ρ817ΡΤ /> c

-21-

Um composto de fórmula (6) onde R13 é P(0)(NHR14)(OR2) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (6) onde R13 é P(0)(OH)(OR2) com tetracloreto de carbono, trifenilfosfina e anilina ou uma alquilaminaC1-4 num solvente orgânico como a piridina à temperatura ambiente ou com arrefecimento (por exemplo, -10 a 5°C). Alternativamente, um composto de fórmula (6) onde R13 é P(O) (OH) (OR2) pode reagir com dimetilformamida e cloreto de oxalilo num solvente orgânico como um halo hidrocarboneto, por exemplo, diclorometano à temperatura ambiente, seguindo-se a reacção com anilina ou uma alquilaminaC1_4, preferivelmente com arrefecimento (-10 a 5°C).

Os compostos de fórmula (7) são conhecidos ou podem ser preparados de maneira comum, por exemplo a partir de um composto de fórmula (12): (12)

R onde Ra e L-*- são como anteriormente definidos, utilizando processos semelhantes aos descritos para preparar compostos de fórmula (l).

Assim, um composto de fórmula (7) onde Rb é P(0)(0R2)2 pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (12) onde Ra é OH com um composto de fórmula (10) ou (11) de maneira semelhante à da reacção de um composto de fórmula (6) onde R-*-3 é hidrogénio com um composto das fórmulas (10) ou (11). Caso seja necessário, o grupo Ra pode depois ser convertido em OR11 como anteriormente descrito.

Analogamente, um composto de fórmula (12) onde Ra é OR·*··*· pode ser tratado, na presença de uma base forte, com um composto de fórmula (3), um composto de fórmula (5), cloreto de sulfuri-lo, dióxido de enxofre ou dimetilformamida para preparar um composto de fórmula (7) onde Rb é CR3(0R4)C02R9, C0C02R9, S03H, S02H ou CHO respectivamente de maneira semelhante à da reacção -22- 74 500 Ρ817ΡΤ correspondente com um composto de fórmula (2) como anteriormente se descreveu. Particularmente adequada como base forte é a te-trametilpiperidina de lítio.

Um composto de fórmula (12) onde Ra é cloro e L1 é trifluorometanossulfonato é preparado adequadamente fazendo reagir a 3-cloro-5-hidroxipiridina com anidrido trifluorometa-nossulfónico na presença de uma base adequada, por exemplo, a 4-N,N-dimetilaminopiridina num solvente orgânico como o diclorometano.

Um composto de fórmula (8) é preparado adequadamente fazendo reagir o organo-lítio ou reagente de Grignard, formado a partir de um composto de fórmula (13):

Ar-L4 (13) onde L4 é bromo ou iodo e Ar é como anteriormente definido com um borato de trialquilo α1-4 como borato de trimetilo, de triisopropilo ou de tri-n-butilo num solvente orgânico como o éter dietílico ou o tetra-hidrofurano com arrefecimento (por exemplo, -80 a 10°C). 0 grupo Ar em compostos de fórmula (2), (4), (6) ou (13), preferivelmente (2) ou (4) pode ser funcionalizado apropriadamente por processos de substituição aromática conhecidos na arte. Por exemplo, um grupo bromo pode ser introduzido num anel fenilo adequadamente substituído (por exemplo, dissubstituído nas posições 2 e 4 com grupos doadores de electrões como alcoxi cl-6^ P°r reacção com um agente de bromação como a N-bromossuccinimida ou o bromo num solvente como a dimetilformamida. Alternativamente um grupo nitro pode ser introduzido num anel fenilo por reacção com um agente de nitração adequado como o tetrafluoroborato de nitrónio. Tal grupo pode ser facilmente hidrogenado para dar um grupo amino que, caso seja necessário, pode ser convertido num grupo NHCOR7 por reacção com LCOR7 onde L é um grupo que se despede e R7 é como anteriormente definido. Exemplos adequados do reagente LCOR incluem halogenetos de ácido (L é halo, por exemplo cloro ou bromo) ou anidridos de ácido (L é OCOR7). / r / r

74 500 Ρ817ΡΤ -23- /

Outras funcionalizações adequadas incluem a introdução de um grupo alilo orto em relação a um substituinte hidroxi num anel fenilo por reacção com um halogeneto de alilo, por exemplo brometo, para formar um derivado aliloxi que, quando aquecido, sofre um rearranjo de Claisen para formar um derivado orto alil-hidroxi. 0 grupo hidroxi pode, por sua vez, ser funcionalizado, por exemplo por reacção com um halogeneto de alquilo c1_6 para formar um grupo alcoxi C-^g. Caso seja necessário, um grupo alilo pode ser convertido num grupo E-l-propenilo por reacção com uma base forte como o metóxido de sódio. Um grupo E-l-propenilo pode ser clivado para dar um grupo formilo por reacção com um agente de oxidação como o N-óxido de N-metilmorfolina na presença de um catalisador com o tetróxido de ósmio para formar um grupo 1,2-di-hidroxipropilo que, por reacção com um agente oxidante como o periodato de sódio forma o grupo formilo. Alternativamente, o grupo E-l-propenilo pode ser convertido directamente num grupo formilo por reacção com uma mistura de tetróxido de ósmio e periodato de sódio ou por reacção com ozono. Um grupo formilo pode, por sua vez, ser ainda mais funcionalizado, por exemplo pode ser convertido num grupo hidroximetilo por reacção com um agente redutor adequado como o boro-hidreto de sódio, fazendo depois ainda reagir o grupo hidroximetil, por exemplo, com um halogeneto de alquilo cl-6 Para formar um grupo alcoxic^^.g-metilo. Alternativamente, um grupo formilo pode reagir com um reagente de Horner wittig ou de Wittig adequado como (R-^0)2P(0)CH2C02R15 ou Ph3P=:CHC02R-l-5 onde R15 é alquiloC1_4 para formar um grupo CH=CHC02R15 que pode ser opcionalmente hidrolisado para dar um grupo -CH=CHC02H. Um grupo -CH=CHC02R15 pode ser convertido num grupo -CH=CHC0N(R7)2 por reacção com uma amina HN(R7)2 ou um seu equivalente químico onde R7 é como anteriormente definido. Alternativamente, um grupo -CH=CHC02H pode ser convertido num halogeneto de ácido, por exemplo o cloreto de ácido, por reacção com cloreto de oxalilo que pode depois reagir com uma amina HN(R7)2 ou um seu equivalente químico. Um exemplo de um equivalente químico é o hidróxido de amónio que formará um grupo CH=CHCONH2.

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos 74 500 Ρ817ΡΤ -24-

compostos de fórmula (1) podem ser preparados por processos normais, por exemplo fazendo reagir uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução da base.

Os processos de ensaio biológico, dados e exemplos seguintes servem para ilustrar este invento.

Actividade aaonista da proteína-cinase de AMP-cíclico (cA-PrK) A cA-PrK tipo II foi preparada a partir do músculo cardíaco de uma vaca. O sobrenadante de um homogeneizado de um músculo (3 ml de fosfato de potássio 10 mM, EDTA 1 mM por g de tecido) foi aplicado a uma coluna de DEAE-celulose equilibrada com tampão de homogenização e a cA-PrK tipo II foi eluída com tampão de ho-mogenização que contém cloreto de sódio 350 mM (Rannels e outros, 1983, Methods Enzymol, 99, 55-62). A cA-PrK tipo II foi ensaiada quanto à actividade de fosfo-transferase incubando o enzima a 30°C durante 5 minutos com [T-32P]-adenosina-trifosfato e um substrato peptídico adequado como malantida (Malencik e outros, 1983, Anal. Biochem., 132, 34-40). A reacção foi terminada pela adição de ácido clorídrico e o [32p]-fosfopéptido foi quantificado colocando a mistura reaccional em manchas sobre papéis de fosfocelulose. A concentração de composto necessária para dar 10% de activação da fosfotransferase é dada como a EC10 (MM). 0s compostos dos exemplos 1 a 3 tinham valores de EC10 na gama de 1,8 a 100 μΜ.

Inibição da agregação de plaquetas

Plasma humano rico em plaquetas foi separado de sangue recentemente recolhido (em ácido/citrato/dextrose) e tratado com ácido acetilsalicílico 100 μΜ durante 15 minutos a 37°C. Uma suspensão lavada de plaquetas foi depois preparada num tampão Hepes-solução salina isotónica após um passo único de centrifugação e foi ajustada para uma concentração de 1,5 x 108 células/ml. Alíquotas desta suspensão foram pré-incubadas com compostos durante 5 minutos a 37°C e depois desafiadas com 1,0 μΜ de U46619. A extensão da agregação após 2 minutos foi expressa como uma percentagem de controlo e os resultados . j 74 500 Ρ817ΡΤ ci -25- obtidos são expressos como ICgQ (concentração que causa 50% de inibição da agregação de plaquetas, μΜ) - Os compostos dos exemplos 1 a 3 tinham valores de ic50 na gama de 6 a 109 μΜ.

Inibição da contraccão espontânea no colon de cobaia

Segmentos do colon isolado de cobaia (2 cm) foram suspensos sob 2 g de tensão em banhos normais de órgãos contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados pela extremidade livre a transductores isométricos que permitem registar e exibir a tensão desenvolvida em registadores de gráficos. Foram utilizadas a captação e a análise por computador em linha para quantificar os efeitos dos compostos em ensaio sobre as contracções espontâneas. As respostas inibidoras foram calculadas como a % máxima de inibição da distância de contracção espontânea em 3 leituras consecutivas 2 minutos antes e depois da dosagem. A concentração do composto que provocava 50% de inibição da concentração espontânea é dada como a EC50 (μΜ).

Bronco-dilatação - in vitro

Tiras em espiral de traqueia de cobaia foram suspensas em banhos normais de órgãos contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados pela extremidade livre a transductores isométricos que permitem registar e exibir a tensão desenvolvida em registadores de gráficos, deixou-se a tensão desenvolver-se espontaneamente e as concentrações dos compostos em ensaio foram adicionadas de maneira cumulativa. A concentração de composto que provocava 50% de inibição da tensão desenvolvida espontaneamente é dada como a IC50 (μΜ). 0 composto do Exemplo 1 tinha um valor de IC50 de 100 μΜ.

Medida do tempo de relaxamento do músculo cardíaco no ventrículo do coelho Músculos papilares do ventrículo direito de coelhos fêmea Albino da Nova Zelândia foram montados em banhos normais de órgãos contendo solução de Krebs oxigenada. Uma extremidade do músculo é ligada a um transductor isométrico que permite o registo da força de contracção e da sua primeira derivada em registadores de gráficos. Os compostos em ensaio são adicionados 74 500 Ρ817ΡΤ

26 ao banho de maneira cumulativa. 0 tempo de relaxamento é calculado como o tempo que vai desde o pico de tensão até ao fim da contracção. Os compostos que causam uma diminuição do tempo de relaxamento indiciam um efeito lusitrópico positivo da utilização no tratamento de doenças cardiovasculares onde existe uma componente de insuficiência diastólica como na insuficiência cardíaca congestiva, angina, hipertensão e cardiomiopatia.

Exemolo 1 Γ5—f 2-naftil) -3~hidroxi-2-piridil'|fosfonato de etilo (a) A uma solução arrefecida com gelo de 3-cloro-5-hidroxi-piridina (4,95 g) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (14 g) em diclo-rometano (300 ml) foi adicionado anidrido trifluorometanos-sulfónico (10 g) durante 30 minutos. Quando a adição foi completada a mistura foi agitada durante mais 2 horas e vertida em ácido clorídrico 1M (300 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-trifluormeta-nossulfoniloxipiridina (8,9 g) como um óleo que solidificou após repouso. ΧΗ RMN δ (CDC13) 7,69 (m, 1H), 8,52 (m, 1H) e 8,65 (m, 1H). (b) A partir do ácido 2-naftilborónico (2,33 g) e da 3-cloro-5-trifluormetanossulfoniloxipiridina (3,4 g), foi preparada a 3-cloro-5-(2-naftil)piridina (2,5 g) de acordo com o processo da A. Huth, I. Beetz e I. Schumann, Tetrahedron, 1989, 45, 6676. 1H RMN δ (CDCI3) 7,52-7,57 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,84-8,04 (m, 5H), 8,58 (m, 1H) e 8,85 (d, 1H). (c) Uma mistura de 3-cloro-5-(2-naftil)piridina (2,0 g) e metóxido de sódio em dimetilformamida (50 ml) foi aquecida a 130°C durante 3,5 horas. A mistura foi vertida sobre gelo, agitada vigorosamente durante uma hora e extractada com éter dietílico (200 ml). 0 extracto etérico foi lavado com água (4x100 ml), seco (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica-gel, diclorometano como eluente) para dar a 3-metoxi-5-(2--naftil)piridina (1,2 g). 1H RMN δ (CDC13) 4,12 (s, 3H), 7,51- -27- 74 500 Ρ817ΡΤ /, // _____________ -7/62 (m, 3Η), 7,82-8,04 (m, 5Η), 8,19 (dd, 1Η) e 8,53 (s, 1H). (d) Uma solução de 3-metoxi-5-(2-naftil)piridina (2,07 g) numa mistura de ácido acético/ácido bromídrico (250 ml, 2:3) foi fervida durante sessenta e cinco horas. Àpós arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água (100 ml) para dar 3--hidroxi-5-(2-naftil)piridina (1,75 g) RMN 6 (DMSO-dg) 7,50--7,58 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,95-8,08 (m, 3H), 8,17 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H) e 10,15 (s largo, 1H). (e) A uma solução de 3-hidroxi-5-(2-naftil)piridina (1/75 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) juntou-se diisopropilamideto de lítio (preparada a partir de n-butil-litio 3,8 ml de solução 2,5M em hexano e diisopropilamina 0,81 g) a -78°C. Quando a adição estava completa a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos, novamente arrefecida até -78°c e tratada com clorofosfato de dietilo (1,38 g). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 15 minutos, novamente arrefecida até -78eC e tratada com mais diisopropilamideto de lítio (proveniente de n-butil-lítio 3,8 ml de solução 2,5 M em hexano e diisopropilamina 0,81 g). Após agitação a -78°C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 20 minutos, a mistura de reacção foi vertida numa mistura de gelo (100 g) e ácido clorídrico concentrado (15 ml) e agitada durante a noite. 0 tetra-hidofurano foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi extractado com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml), secos (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi cromatografado em coluna (gel de sílica, diclorometano seguido de éter dietílico seguido de acetato de etilo/etanol a 4:1 como eluentes) para dar o [3-hidroxi-5-(2-naftil)-2-piridil]-fosfonato de dietilo (1,86 g). RMN δ (CDC13) 1,39 (t, 6H), 4,15-4,37 (m, 4H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,87-7,95 (m, 3H), 8,08 (s, 1H) e 8,69 (d, 1H). (f) Uma mistura de [3-hidroxi-5-(2-naftil)-2-piridil]fosfo- // 74 500 Ρ817ΡΤ “28- - ' d ..... nato de dietilo (0,2 g) e hidróxido de sódio (0,5 g) em água/etanol (11 ml, 10:1) foi fervida durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e acidificado com ácido clorídrico concentrado (15 ml). O material precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado com etanol para dar o composto em epígrafe (0,15 g) p.f. 252-254°C. ΧΗ RMN S (DMSO-dg) 1,15 (t, 3H), 3,83-3,96 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,98-8,11 (m, 3H), 8,19 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) e 8,73 (s, 1H).

Exemplo 2 5—(2.4—dipropoxifenil)—2—f 5—tetrazolil)piridin—3—ol (a) Uma mistura de 4-bromo-resorcinol (25 g), carbonato de potássio e iodopropano em dimetilformamida foi aquecida em dime-tilformamida a 90“C durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado, o filtrado foi adsorvido em sílica-gel e cromato-grafado em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/éter dietílico a 9:1 como eluente) para dar l-bromo-2,4-dipropoxibenzeno (11 g). ^ RMN δ (CDC13) 1,03 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,71-1,94 (m, 4H), 3,89 (q, 2H), 3,92 (q, 2H), 6,37 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H) e 7,37 (d, 1H). (b) A partir de 2,4-dipropoxifenil-lítio [preparada por adição de l-bromo-2,4-dipropoxi-benzeno (11,0 g) a terc-butil-lítio (48 ml de solução 1,7M em pentano)] foi preparado o ácido (2,4-dipropoxifenil)borónico (6,1 g) de acordo com o processo de W. J. Thompson e J. Gaudino, J. Org. Chem., 1984, 49, 5237. ^ RMN δ (CDCl3) 1,14 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,84-2,04 (m, 4H), 4,06 (q, 2H), 4,19 (q, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H) e 7,85 (d, 1H). (c) A partir do ácido (2,4-dipropoxifenil)borónico (5,0 g) e de 3-cloro-5-trifluormetanossulfoniloxipiridina (5,5 g), foi preparada a 3-cloro-5-(2,4-dipropoxifenil)piridina (6,47 g) de acordo com o processo do exemplo 1 (b). -’-Η RMN δ (CDC13) 0,99 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,72-1,89 (m, 4H), 3,93 (t, 2H), 3,96 (q, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,45 (d, 1H) -29 74 500 Ρ817ΡΤ / ./, Ο e 8,62 (d, 1H). (d) 3-cloro-5-(2,4-dipropoxifenil)piridina (3,9 g), álcool benzilico (20,0 g), t-butóxido de potássio (4,0 g) e 18-coroa-6 (0,1 g) foram combinados em N-metilpirrolidinona (20 ml) e aquecidos a 130°C durante 48 horas. A mistura foi vertida numa mistura de gelo (100 g) e ácido clorídrico concentrado (10 ml) e extractado com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/éter dietílico a 4:1 como eluente) para dar a 3-benziloxi-5-(2,4-dipropoxifenil)piridina (1,6 g). XH RMN 8 (CDC13) 0,97 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,65-1,91 (m, 4H), 3,91 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,51-6,57 (m, 2H), 7,26-7,49 (m, 7H), 8,27 (d, 1H) e 8,37 (d, 1H). (e) Ácido 3-cloroperbenzóico (2,0 g) foi adicionado a uma solução de 3-benziloxi-5-(2,4-dipropoxifenil)piridina (1,6 g) e a mistura foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em coluna (sílica-gel, diclorometano/éter de petróleo a 1:1 como eluente) para dar N-óxido de 3-benziloxi-5-(2,4-dipropoxifenil)piridina (1,6 g). XH RMN δ (CDC13) 0,99 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,74-1,87 (m, 4H), 3,93 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,52-6,59 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,40 (s, 5H), 7,96 (s, 1H) e 8,13 (s, 1H). (f) A partir do N-óxido de 3-benziloxi-5-(2,4-dipropoxife-nil)piridina (1,6 g), a 3-benziloxi-2-ciano-5-(2,4-dipropoxife-nil)piridina (0,8 g) foi preparada de acordo com o processo de W. K. Pife, Heterocycles, 1984, 22, 93. % RMN 8 (CDCI3) 0,97 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,68-1,91 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 5,25 (S, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,33-7,46 (m, 5H), 7,59 (d, 1H) e 8,44 (d, 1H). (g) Uma mistura de 3-benziloxi-2-ciano-5-(2,4-dipropoxife-nil)piridina (0,8 g), azida de sódio (0,54 g) e cloreto de amónio (1/0 g foram aquecidos em conjunto em 74 500 Ρ817ΡΤ

/ -30- Γ,

N-metilpirrolidinona (15 ml) a 190°C durante 6 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água. 0 produto em bruto foi recolhido por filtração e foi cromatografado (sílica-gel C18 de fase inversa, acetonitrilo/ácido trifluoracético aquoso a 0,1%, 3:2 como eluente) para dar o composto em epígrafe (0,13 g) p.f. 179-1800 C. ΧΗ RMN δ (DMSO-dg) 0,95 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) , 1,67-1,84 (m, 4H), 3,99 (t, 4H) 6,58-6,68 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,64 (s, 1H) e 8,44 (s, 1H).

Exemplo 3 5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-f 5-tetrazolil)piridin-3-ol) (a) A partir de 3-hidroxi-4-metoxi-nitrobenzeno (25 g), o 4-metoxi-l-nitro-3-propoxibenzeno (31 g) foi preparado de acordo com o processo do exemplo 2(a). ^-H RMN δ (CDC13) 1,07 (t, 3H), 1,82-1,97 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,91 (d, 1H) 7,74 (d, 1H) e 7,90 (dd, 1H). (b) Uma solução de 4-metoxi-l-nitro-3-propoxibenzeno (20 g) em ácido acético (150 ml) que contém paládio sobre carvão a 10% (2 g) foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de hidrogénio 413,7 kPa (60Psi) com agitação durante 4 horas. A mistura de reacção foi filtrada sob azoto em ácido sulfúrico a 50% (300 ml) arrefecido a 0°C e tratada com um solução aquosa de nitrito de sódio (6,9 g em 20 ml de água) a um caudal tal que a temperatura não subia acima de 5°C. Quando a adição estava completa, a mistura foi agitada durante mais 2 horas a 0°C e depois foi vertida numa solução de iodeto de potássio (200 g) iodo (40 g) e ureia (1 g) em água (300 ml). Juntou-se diclorometano (300 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente até cessar a libertação de gás (3 horas). Juntou-se metabissulfito de sódio (20 g), a fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/diclorometano a 1:1 como eluente) para dar o l-iodo-4-metoxi-3-propoxibenzeno (17 g). 1H RMN δ (CDC13) 1,03 (t, 3H), 1,77-1,95 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,11 (d, 1H) e 7,19 (dd, 1H).

74 500 Ρ817ΡΤ -31 (c) A partir de l-iodo-4-metoxi-3-propoxibenzeno (16f9 g), o ácido (4-metoxi-3-propoxifenil)borónico (10,0 g) foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 2(b). 1H RMN S (DMS0-d6) 0,98 (t, 3H), 1,65-1,79 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (t, 2H) , 6,91 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H) e 7,86 (s largo, 2H). (d) A parir do ácido 4-metoxi-3-propoxifenil)borónico (10,0 g) e 3-cloro-5-trifluorometanossulfoniloxipiridina (12,6 g), foi preparada 3-cloro-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (ll,o g) de acordo com o processo do exemplo l(b). ^-H RMN δ (CDC13) 1,07 (t, 3H), 1,83-1,99 (m, 2H), 3,92 (S, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,50 (d, 1H) e 8,67 (d, 1H). (e) A partir da 3-cloro-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (10,0 g), foi preparada a 3-benziloxi-5-(4-metoxi-3-propoxi- fe-nil)piridina de acordo com o processo do exemplo 2(d). O material em bruto foi tratado com ácido 3-cloroperbenzóico (10,0 g) de acordo com o processo do exemplo 2(e) para dar o N-óxido de 3-benziloxi-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (4,0 g). -*-Η RMN 1,06 (t, 3H), 1,82-1,97 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 6,88-7,09 (m, 4H), 7,42 (s, 5H), 7,98 (s, 1H) e 8.14 (s, 1H). (f) A partir do N-óxido de 3-benziloxi-5-(4-metoxi-3-propo-xifenil)piridina (3,8 g), foi preparada 3-benziloxi-2-ciano-5--(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (2,3 g) de acordo com o processo do exemplo 2(f). -*-H RMN δ (CDC13) 1,08 (t, 3H) , 1,83-1,98 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,38-7,50 (m, 6H) e 8,45 (d, 1H). (g) A partir da 3-benziloxi-2-ciano-5-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)piridina (1,55 g) foi preparado o composto em epígrafe (0,6 g) p.f. 229-230°C após cromatografia de fase inversa (água depois ácido trifluoracético aquoso a 1%/acetonitrilo a 2:3 como eluente) de acordo com o processo do exemplo 2(g). ^-H RMN 1,01 (t, 3H), 1,70-1,81 (m, 2H), 3,83 (S, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,77 (s, 1H) e 8,63 (1H). -32- 74 500 Ρ817ΡΤ

Exemolo 4

Composições farmacêuticas para administração oral são preparadas combinando o seguinte: [5-(2-naftil)-3-hidroxi-2-piridil]-fosfonato de etilo 0,5 % (P/P) 3,0 7,14 2% p/p de lecitina de soja em óleo de soja 90,45 88,2 84,41 gordura vegetal hidrogenada e cera de abelhas 9,05 8,8 8,45

Com as composições enchem-se depois cápsulas individuais de gelatina mole.

Exemplo 5

Uma composição farmacêutica para administração parentérica é preparada dissolvendo o composto em epígrafe no Exemplo 2 (0,02 g) em polietilenoglicol 300 (25 ml) com aquecimento. Esta solução é depois diluída com água para injecções Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é depois esterilizada por filtração através de uma membrana filtrante de 0,22 micron e encerrada em recipientes estéreis.

Lisboa, NOV. 1992

Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=

Claims

74 500 Ρ817ΡΤ

-1- REIVINDICAÇÕES 1 - Composto de fórmula (1) R

R (D ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por: R° ser OH ou um seu bioprecursor R1 ser A°C02H, P(Z)(OH)(OR1), S02H, SO3H ou 5-tetrazolilo ou um seu bioprecursor, A° ser CH2, CHF, CF2, CR3(OR4), CO ou C(OR5)(OR6), R1 ser fenilo, cicloalquiloC3_5, 010103^^103.5-3^^10^.4, ou alquiloC^.g opcionalmente substituído com alcoxiC^_4/ r3 ser metilo ou etilo, R4 ser H ou alquiloC·^, R5 e R6 serem cada um alquiloC·^ ou, em conjunto, formarem um grupo 1,2-etanodiilo ou um grupo 1,3-propanodiilo, Z ser O ou S, e Ar ser fenilo opcionalmente substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de entre alquiloc^g, alcehiloC2_6, alcoxiC1_6, alceniloxiC3_6, cicloalquiloC3_6, cicloalcoxiC3_6, alquiltioc-^.g, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoroalquiloCj^.g, polifluoroalcoxiC-j^.g, halo, N(R7)2 ou NHCOR7 em que R7 é H ou alquiloC^^.g, ou -X(CH2)nY- ligado a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo em que X e Y são, independentemente, CH2 ou0enéla3, onde os referidos grupos alquiloC^.g, alceniloC2_g ou alcoxiC-^.g podem estar substituídos independentemente com OH, alcoxiC-j^.g, cicloalquiloC3.g, N(R7)2, C02R7 ou CON(R7)2; ou Ar ser 1-naftilo opcionalmente substituído na posição 4 com hidroxi ou alcoxiCj^.g, . 2-naftilo opcionalmente substituído na posição 1 com hidroxi ou alcoxiC-j^.g, 3-fenantrilo, 9-fenantrilo, 2-quinolinilo, 4-quinolinilo, 3-tianaftenilo ou 2-benzofuranilo. 1 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

74 500 Ρ817ΡΤ -2- por R1 ser A°C02H ou A°C02R9 em que R9 é um grupo formador de éster.
3 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser P(Z)(OH)(OR2) ou P(Z)(OR2)2.
4 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser S02Hf S03H ou 5-tetrazolilo.
5 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R° estarem ligados um ao outro de modo que R-*—R® seja A^-COa em que A1 é CH2, CHF, CF2, CR3(OR4)# CO ou C(0R5)(0R6).
6 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R° estarem ligados um ao outro de modo que R^—R0 seja A20CH20 em que A2 é P(Z)(OR2) ou CR3(C02R9) e R9 é um grupo formador de éster.
7 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: [5-(2-naftil)-3-hidroxi-2-piridil]fosfonato de etilo, 5-( 2,4-dipropoxifenil)-2-(5-tetrazolil)piridin-3-ol ou 5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-3-ol, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser usado como um medicamento.
9 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um veículo farmacêuticamente aceitável.
10 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (1), tal como definida na reivindicação 1, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a) para compostos nos quais R1 é A°C02H ou A°C02R9 e: i) A° é CR3(OR4), a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de 74 500 Ρ817ΡΤ -3- fórmula (2): Ar

(2) i 11 OR na qual R11 é um grupo protector de O e Ar é definido como na reivindicação 1, com um composto de fórmula (3): R3C0C02R9 (3) na qual R3 é definido como na reivindicação 1 e R9 é um grupo formador de éster, para formar um composto de fórmula (4): (4) 12 R 11 OR na qual R12 é CR3(0H)C02R9 e R3, R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, e, em seguida, opcionalmente, reacção com um agente de alquilação para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(0-alquilC1_3)C02R9, ii) A° é CO, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com um composto de fórmula (5): R902CC02R9 (5) na qual R9 é definido como anteriormente, para formar um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11, e Ar são definidos como anteriormente, iii) A° é CH(OH), a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de redução para formar o composto correspondente no qual R12 é CH(0H)C02R9, iv) A° é CH2/ -4- 3* 74 500 Ρ817ΡΤ a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02H ou C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de redução adequado para formar o composto correspondente no qual R12 é CH2C02H, v) A° é C(OR5)(OR6)/ a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02R9 e R9 , R3-3- e Ar são definidos como anteriormente, com um 01000102.3, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol para formar o composto correspondente no qual R-*-2 é C(OR5)(0R6)C02R9, vi) A0 é CP2, a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R11 é CF2C02R9, ou vii) A° é CHF, a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é CH(0H)C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R12 é CHFC02R9, e, em seguida, opcionalmente: e conversão do grupo OR11 em OH e conversão do grupo A°C02R9 em A°C02H; ou b) para compostos nos quais R3· é CH2C02H, conversão de um composto de fórmula (6): N^Ar (6) 13 R OH na qual R13 é acetilo e Ar é definido como anteriormente, no composto correspondente no qual R13 é CH2C02H; ou c) para compostos nos quais R1 é CH(0R4)C02H, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R·*·2 é -CH(OH)CN com um agente de alquilaçãoC1_3 e/ou conversão do grupo CN em C02H e, opcionalmente, conversão do grupo OR13- em OH? ou d) para compostos nos quais R1 é P(0)(OH)(OR2), a hidrólise de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(OR2)2, R2 é definido como na reivindicação 1 e Ar é 74 500 Ρ817ΡΤ -5- c/í-t— "..... .' ----- - : r4 definido como anteriormente; ou e) para compostos nos quais R1 é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (6), na qual R13 é P(0)(NHR14)(OR2) e R14 é fenilo ou alquiloC-L^ e Ar é definido como anteriormente, no composto correspondente no qual R13 é P(S)(OH)(OR2); ou f) para compostos nos quais R-*· é SO-jH, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico e, opcionalmente, conversão do grupo OR11 em OH; ou g) para compostos nos quais R-*- é S02H, a reacção na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com dióxido de enxofre e, opcionalmente, conversão do grupo OR11 em OH? ou h) para compostos nos quais R-*- é 5-tetrazolilo, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é ciano ou um composto de fórmula (6) na qual R13 é ciano, com um sal de azida e, em seguida, se necessário, conversão do grupo OR11 em OH; ou i) para compostos nos quais R1 é definido como para os compostos de fórmula (1), a reacção, na presença de um catalisador de paládio, de um composto de fórmula (7): R

R (7) na qual Rb é um grupo R1 definido como na reivindicação 1 ou um seu precursor e Ra é um grupo R® ou como definido na reivindicação 1 ou um seu precursor e L1 é um grupo que se despede, com um composto de fórmula (8): ArB(0H)2 (8) ou um seu equivalente químico, na qual Ar é definido como anteriormente, e em seguida, se necessário, conversão de um precursor de R1 em R1 e/ou conversão de um precursor de R° em -6- Ρ817ΡΤ ΟΗ, e em seguida, opcionalmente: ° formação de um bioprecursor de R° e/ou R1 0 formação dum sal farmacêuticamente aceitável.
18. NOV. 1992 Lisboa, Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=