PT100965B

PT100965B - Composicoes farmaceuticas compreendendo compostos de di-terc-butilfenol uteis como agentes anti-inflamatorios

Info

Publication number: PT100965B
Application number: PT100965A
Authority: PT
Inventors: Usy Lee Martin Dobson; Steven Peter Sirko; Kenneth Robert Wehmeyer; Benjamin Franklin Floyd
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1991-10-16
Filing date: 1992-10-15
Publication date: 1999-07-30
Also published as: MA22681A1; AU2875992A; NZ244746A; SG68551A1; PT100965A; WO1993007865A1; TW267155B; US5280045A; MX9205938A; MY110087A

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO COMPOSTOS DE DI-TERC-BUTILFENOL ÚTEIS COMO AGEI7TES ANTI-INFLAMATÓRIOS

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a fármacos não esteroidais anti-inflamatórios, particularmente a compostos de di-terc-butilfenol substituído.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Verificou-se que certos compostos de di-terc-butilfenol e outros compostos estruturalmente relacionados com eles têm uma significativa actividade anti-inflamatória e/ou analgésica. Revelam-se tais compostos nas seguintes referências: Patente Norte Americana N2. 3.784.701 concedida a Tomcufcik, Grassing & Sloboda em 8 de Janeiro de 1974 Patente Norte Americana N2. 4.124.725 concedida a Moore em 7 de Novembro de 1978; Patente Norte Americana N2. 4.130.666 concedida a Morre em 19 de Dezembro de 1978; Patente Norte Americana N2. 4.535.165 concedida a Moore em 13 de Agosto de 1985; Patente Norte Americana N2. 4.636.516 concedida a Kubo, Isomura, Sakamoto & Homma em 13 de Janeiro de 1987; Patente Norte Americana N2. 4.677.113 concedida a Bell & Moore em 30 de Junho de 1987; Patente Norte Americana N2. 4.708.966 concedida a Loomans, Matthews & Miller em 24 de Novembro de 1987; Patente Norte Americana N2. 4.714.776 concedida a Bell & Moore em 22 de Dezembro de 1987; Patente Norte Americana N2. 4.968.710 concedida a Rustad em 6 de Novembro de 1990; Pedido de Patente EPO N2. 0.211.670 de Panetta (Eil Lily & Company), publicado em 25 de Fevereiro de 1987; Pedido de Patente EPO N2. 0.286.364 de Scherrer & Rustad (Riker Laboratories, Inc.), publicado em 12 de Outubro de 1988; Pedido de Patente Japonesa N2. 80/15.460 de Noda, Nakagawa, Hirano, Tsuji & Ide (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho); publicado em 2 de Fevereiro de 1980; Hidaka, Hosoe, Ariki, Takeo, Yamashita, Katsumi, Kondo, Yamashita & Watanabe, Pharmacological Proper65396

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ties of a New Anti-inflammatory Compound, a-(3,5-di-tertbutyl-4-hidroxybenzylidene)-g-butyrolactone (KME-4), and its Inhibitory Effects on Prostaglandin Synthetase and 5-lipoxygenase”, Jpn. J. Pharmacol. Vol. 36 N2 1 (1984), pp. 77-85; e VanDerGoot, H., J.C. Eriks, P.J. VanRhijn-VanDer10

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Schaar, O.P. Zuiderveid & W.T. Nauta, ”The Synthesis and Antiinflammatory Activity of Substituded 2-4-Hydroxyphenyl·· -1,3-ihdandiones”, European Journal of Medicai Chemistry, Vol. 13 N2 5 (1978), pp. 425-428.

Apesar de.se ter demonstrado que um certo numero de compostos de dí-terc-butifenol exibem actividade anti-inflamatória, muitos desses compostos exibem pouca ou nenhuma actividade anti-inflamatória. A imprevisibilidade desta propriedade torna necessário controlar cada composto da classe para determinar se possui tal actividade.

E um objectivo do presente invento proporcionar um composto que tenha actividade anti-inflamatória, analgésica e/ou anti-artrítica eficaz.

E ainda um objectivo do presente invento proporcionar um método para tratar inflamações, dores e/ou artrites usando o composto.

SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção envolve composições compreendendo ácido 4-(3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-4-oxobutanóico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou 4-(3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-4-oxobutanaami· · da, e um transportador farmaceuticamente aceitável. 0 assunto do invento envolve ainda métodos de tratamento de doenças caracterizadas por inflamação e/ou dor, tais como artrites reumatóides e osteoartrites, em humanos ou animais inferiores, por administração de uma quantidade segura e e·· ficaz deste composto ao humano ou animal inferior necessitado de tal tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO assunto do invento envolve um composto de di-terc-butilfenol particular tendo a seguinte estrutura:

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c(o)-ch₂-ch₂-co-y na qual -Y é -OH ou -NH₂.

Verificou-se que estes compostos, ácido (1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-4-oxobutanóico

4-(3,5-bis e 4-(3,5Mod. 71 · 20.000 ex. - »0/08

-bis(1,1-dimetiletil)-4-oxobutanamida (nas partes que se seguem, respectivamente, o Composto ácido e o Composto amida, colectivamente, os Compostos), e os sais farmacêuticamente aceitáveis do Composto ácido, são agentes anti-inflamatórios particularmente úteis.

termo sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui usado, significa o Composto ácido nas suas formas de sal que têm as mesmas propriedades farmacológicas gerais que a forma protonada desse Composto e que são aceitáveis do ponto de vista da toxicidade. Sais farmacêuticamente aceitaveis incluêm sais de metal alcalino (p. ex., sódio e potássio), metal alcalino-ferroso (p. ex., cálcio e magnésio), metal pesado não tóxico (p. ex., estanho e índio) e sais de amónio e amonio substituído de baixo peso molecular (mono-, di- e tri-metil ou etil-amónio). Preferidos são os sais de sódio,potássio e amonio.

Revela-se o composto ácido como um material de partida êm Dreher, E.L.J. Bracht, M. El-Mobayed, P. Huetter,

W. Winter & A. Rieker, Electrochemical Oxidation. VII: Syn30 thesis and Structure of 7-tert-butil-2-metilbenzoxazoles, Chem. Ber., Vol. 115, N2 1 (1982), pp. 28Θ-308. (Ver página 288, composto 1e). Revelam-se o Composto acido e um método para a sua síntese em Portnykh, N.V., A.A. Volod*kin & V.V.

Ershov.New Punctional Derivatives of Sterically Hindered Phenols, Izv, Akad Nauk, SSSR. Ser. Khim., Vol. 4 (Abril de 1968), pp. 920-922. 0 composto ácido é ai referido como ácido g-(4-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)-g-cetobutírico.

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Acredita-se que o composto amida e um composto novo.

Com vista a determinar e avaliar a actividade farmacológica, realizaram-se teste dos Compostos em animais usando vários ensaios conhecidos dos peritos na arte. A actividade anti-inflamatória dos Compostos pode ser demonstrada convenientemente usando um ensaio destinado a testar a capacidade doe Compostos para antagonizar o edema local que é característico de uma resposta inflamatória. Exemplos destes testes conhecidos incluêm o teste de edema de musgo-da-Irlanda de ratazana, o teste de ouvido de rato inflamado induzido por oxazolona e o teste de ouvido de rato inflamado induzido por acido aracadónico. A actividade analgésica pode ser testada em modelos conhecidos na arte tais como o modelo de constricção abdominal de acetilcolina em ratos, o modelo de Randall-Selitto em ratazanas e o teste da placa quente em ratos ou ratazanas. Um outro teste útil conhecido na arte é o teste de artrite coadjuvante de ratazana que é um modelo útil para avaliar a actividade anti-inflamatória, actividade anti-artritica e anti-reabsortiva num modelo cronico, mais do que num agudo.

Revelam-se e/ou referem-se estes e outros testes adequados para actividade farmacológica na Patente Norte Americana N2 4.130.666 concedida a Moore em 19 de Dezembro de 1978; na Patente Norte Americana N2 4.431.656 concedida em 14 de Fevereiro de 1984 a Katsumi et al.; na Patente Norte Americana N2 4.440.784 concedida a Katsumi et al em 3 de Abril de 1984; no Pedido de Patente Japonesa 85/54315 de Katsumi et al., publicado em 28 de Março de 1985; Pedido de Patente Europeia N2 0.059-090 de Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., publicado em 1 de Setembro de 1982; Opas, E.V., R.J. Bonney à J.L. Humes. Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears inflamed by Arachadonic Acid”, The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, N2 4 (1985), pp. 253-256; Swingle, K.F., R.L. Bell & G.G.I. Mo

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Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 ore, Anti-inflammatory Activity of Antioxidants”, Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III; Capitulo 4,

K.D. Rainsford, ed., CRC Presse, Inc., (1985), pp 105-126; Adamkiewioz, V.W., W.B. Rice &, J.D. Mccoll, ”Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rata'¹* Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955)» pp. 332-339; Sellye, H., ”Further Studies Concerning the Participation of the Adrenai Córtex in the Pathogenesis of Arthritis”, British Medicai Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; e Winter, C.A., Risley & G.W.Nuss, Carrageenin-induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugs”, Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547; as descrições de todas estas referencias são aqui incorporadas por referência.

Os Compostos podem ser sintetizados usando os seguintes procedimentos:

HO

H00C-CH₂-CH₂-C00CH

ATFA

HO

Carrega-se um balão de 3 tubuladores equipado com entrada de argon e termómetro com 2,6-di-t-butilfenol (5,5 G·· 26,6 mmole) (Schenectady Chemical Co.), hidrogeno-succinato de metilo (4,0 G. 30,3 mmole) (Adrich Chemical Companyl e 1,2-dicloroetano. Agita-se a mistura durante 10 minutos, a mistura resultante não é completamente homogenea. A temperatura de partida é 232C; a mistura arrefece para 152C durante a agitação. Adiciona-se, todo de uma vez, anidrido trifluoroacético (ATFA) (3,76 ml, 5,59 G. 26,6 mmole) (Adrich Chemical Co.). A temperatura eleva-se para 292C. Após o539ô

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/

Mod. 71 -20.000 e*. - 90/08 cerca de 20 minutos, a solução limpida e cor de rosa. Durante o decorrer da reacção, a solução desenvolve uma cor lilás forte.

Verte-se a solução reaccional (temperatura = 272C) para uma ampola de extracção contendo Et20 (100 ml). A cor muda para amarelo forte. Extrai-se a solução duas vezes com solução aquosa saturada de K₂ ^c0j» depois solução saturada de NaCl. Seca-se a solução sobre MgSO^ e concentra-se em vácuo (usando um evaporador rotativo) para um oleo que solidifica imediatamente. Dissolve-se □ material em bruto em 90 ml de hexano quente e deixa-se arrefecer, resultando em cristalização de agulhas ligeiramente amarelas que se separam do sobrenadante por filtração. Lavam-se duas vezes os cristais com hexano e deixam-se secar. 0 ponto de fusão dos cristais resultantes de composto (1) acima é 1O1-1O32C.

Carrega-se um balão de fundo redondo com composto (1) (1,6 G. 5,0 mrnlo) e cerca de 20 ml de metanol, agitando até o composto (1) se dissolver. Adiciona-se KOH (0,56 G. 10 mmol). Aquece-se a solução com agitação para dissolver as pelotas de KOH. Deixa-se a solução em gitação durante a noite.

Transfere-se a solução reaccional para um balão de

250 ml. Remove-se o solvente em vácuo. Usando água e CH^Clg» tranfere-se o solido branco resultante para um frasco coni25 coj adiciona-se HC1 concentrado (12N), e transfere-se o material para uma ampola de extracção. Lava-se o material duai vezes com água, seca-se e concentra-se em vácuo. Dissolve30

-se o concentrado em hexano quente. Reduz-se o volume para cerca de 25 ml, em vacuo e arrefece-se a solução, resultando em cristalização. Separam-se os cristais de composto (2) acima (o Composto ácido) do sobrenadante por filtração. Lavam-se duas vezes os cristais com hexano e deixa-se secar.

ponto de fusão dos cristais resultantes de Composto ácido acima é 169,5-174,02C.

Adiciona-se o Composto ácido (2,0 g. 6,5 mmol) e

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N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida (1,6 g. 7,8 mmol) a um ba18o de fundo redondo de 100 ml e adiciona-se 20 ml de CH₂Cl₂· Arrefece-se a solução para 02C e adiciona-se um excesso de amoníaco (condensado por fazer passar amoníaco gasoso em CHgClp arrefecido a -7820) num porção. Adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (32 mg. 0,26 mmol) e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Retira-se por filtração a Ν,Κ’-diciclo-hexilureia que se forma e lava-se o CH₂C1₂ com água e salmoura. Seca-se a solução sobre MgSO^ e concentra-se em vacuo. Tritura-se o produto em bruto com hexano e de pois purifica-se por cromatografia flash com sílica gel com MeOH a 5% e CH₂C1₂ como eluente. A cristalização do produto resultante a partir de 60/40 de acetato de etilo/hexano dá cristais quase brancos do Composto amida, tendo um ponto de fusão de 155-1562C.

As composições do presente invento compreendem uma quantidade segura e eficaz dos Compostos, ou um sal farmacêuticamente aceitável do Composto ácido e um transportador farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado o termo quantidade segura e eficaz, significa uma quantidade do Compos· to suficiente para induzir significativamente uma modificação positiva na condição a ser tratada, mas suficientemente baixa para evitar efeitos secundários sérios (numa proporção beneficio/risco razoável), dentro do âmbito e julgamento médico avisado. Uma quantidade segura e eficaz do Compos to variará com o estado particular a ser tratada, a idade e z estado fisico do paciente a ser tratado, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, a transportador farmaceuticamente aceitável parti cular utilizado e factores semelhantes dentro do conhecimen to e perícia do médico assistente.

As composições do presente invento compreendem pre ferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 99,9% por peso do Composto, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 80% e ainda mais preferivelmente de cerca de 40% a cerca de

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70%.

Em adição ao Composto, as composições do presente invento contêm um transportador farmaceuticamente aceitável, 0 termo transportador farmaceuticamente aceitável, como aqui usado, significa um ou mais diluentes de enchimento solidos ou líquidos compatíveis ou substâncias de encapsulação que são adequados para administração a um humano ou animal inferior. 0 termo compatível, como aqui usado, significa que os componentes da composição são capazes de ser misturados com o Composto; e uns com os outros, de um modo tal que não haja interacção, a qual reduziria substancialmente a eficácia farmacêutica da composição sob situações de utilização vulgares. Claro que os transportadores farmacêuticamente aceitáveis têm de ser de pureza suficientemente elevada e de toxicidade suficientemente baixa para os tornar adequados para administração ao humano ou animal inferior a ser tratado.

Alguns exemplos de substâncias que podem servir como transportadores farmacêuticamente aceitáveis ou seus componentes são açucares, tais como lactose, glucose e sucrose, amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose de sódio, tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos; tais como ácido esteárico, estearato de magnésio; sulfato de cálcio, óleos vegetais; tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis tais como propilenoglicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol, ácido algérico; emulsionantes, tal como o Tween^; agentes molhantes tal como laurilsulfato de sódio; agentes corantes; agentes aromatizantes; excipientes; agentes de formação de pastilha; estabilizantes; anti-oxidantes; conservantes; água livre de pirrogénio; solução salina isotónica; e soluções tampão de fosfato.

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À

A escolha do transportador farmaceuticamente aceitável a ser usado em conjunto com um Composto é basicamente determinada pela via pela qual o Composto vai ser administrado·

Se 0 Composto é para ser injectado, o transportador farmaceuticamente aceitaSrel preferido é solução salina fisiológica, estéril, com agente de suspensão compatível com sangue, cujo pH foi ajustado para ser cerca de 7,4.

Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para aplicação tópica incluem os adequados para usar em loções, cremes, geles e semelhantes. Composições tópicas contêm preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 50% de um emoliente.

modo preferido de administrar o Composto é por via oral. A forma de dosagem unitária preferida é portanto pastilhas, cápsulas e semelhantes, compreendendo uma quantidade segura e eficaz do Composto, que é preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 3500 mg, mais preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, e ainda mais preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 600 mg. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem unitárias para administração oral são bem conhecidos na arte. A sua selecção depende de considerações secundárias como sabor, custo e auto-estabilidade, que não são cruciais para o objectivo do presente invento e pode ser feita sem dificuldade por uma pessoa perita na arte.

Revelam-se transportadores de composições orais particularmente preferidos, adequados para as composições do presente invento nos Pedidos de Patente Norte Americana pendente N2s. de série 07/732.951 de Kelm à Bruns, depositado em 19 de Julho de 1991, entitulado Pharmaceutical Compositions of Tebufelone e 07/885.932 de Kelm & Dobrozsi, depositado em 19 de Maio de 1992, entitulado ”Solid Dispersion Compositions of Tebufelone, pela presente incorpora30

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Mod. 71 20.000 ex. - 90/08 dos por referencia.

Um outro aspecto do presente invento inclui os métodos para tratar doenças caracterizadas por inflamação por administração de uma quantidade segura e eficaz de um Composto a um humano ou animal inferior necessitado de tal tratamento. 0 modo de administração preferido é por via oral, z

mas contemplam-se outros métodos de administração p. ex., dermatomucosamente (por exemplo, dermicamente, rectalmente e semelhantes) e parentéricamente (por exemplo, por injecção sub-cutânea, injecção intramuscular, injecção intraarticular, injecção intravenosa e semelhantes). Incluêm-se também administração ocular e inalação. Assim, modos de administração preferidos incluem sem limitação, administração oral, transdérmica, mucósica, sub-lingual, intranasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e z

tópica.

termo doenças caracterizadas por inflamação, como aqui usado, significa estados que se sabe que envolveu: inflamação, tais como artrites (p. ex., artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriatica, artrite juvenil, sindroma de Reiter, artrite infecciosa e espondilite anquilosa, lupus sistémico, eritematose e gota), bem como a presença de inflamação quer seja ou não associada a uma doença identificável. Doenças caracterizadas por inflamação incluem ainda inflamação do tracto intestinal; incluindo a cavidade oral (p. ex., inflamação associada com gengivites ou doenças periodontais) e intestinos (p. ex., inflamação associaz da com Doença inflamatória do Intestino); inflamação associada com doenças dermatológicas (p. ex., psoriase); e inflamação associada ao tracto respiratório (p. ex., asma, bronquite).

Doses preferidas dos Compostos estão na gama de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 70 mg/Kg, mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 12 mg/kg. Estas doses são preferivelmente administradas de cerca de uma a seis ve-1165396

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zes por dia mais preferivelmente de cerca de duas a cerca de quatro vezes por dia.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram o assunto do invento.

Exemplo 1

Preparam-se composições farmacêuticas sob a forma z

de pastilhas por métodos convencionais, tais como mistura e compactação directa, formuladas como se segue:

Ingrediente Quantidade(MG por pastilha)

Composto Amida 200 Celulose Microcristalina 100 Glicolato de Amido de Sodio 30 Estearato de Magnésio 3

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Quando administrada duas vezes por dia, por via oral, a composição acima reduz significativamente a inflama ção num paciente sofrendo de artrite reumatóide. Alcança-se também um benefício significativo com a administração desta composição duas vezes por dia a um paciente sofrendo de osteoartrite.

Exemplo 2

Preparou-se uma composição farmacêutica na forma de cápsula por métodos convencionais, formulada como se segue:

Ingrediente Quantidade(MG por cápsula)

Composto Ácido 200

Lactose Para encher o volume da cápsula

A cápsula acima administrada oralmente uma vez ao dia reduz substancialmente a sintomatologia de um paciente atormentado com artrite reumatóide ou osteoartrite.

Embora se tenham descrito concretizações particulares do assunto do invento, será óbvio aos peritos na arte que se podem fazer várias alterações e modificações às composições reveladas aqui sem se afastar do espírito e âmbito do invento. Pretende-se cobrir, nas reivindicações a-1265396

Case 4510 R pensas, todas essas modificações que estão dentr do invento.

do âmbito

Lisboa, 15.^’1993

Por THE PROCTER & GAMBLE COMPAUY

VASCO MâíGOtS

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A. O' Ti.dr ln^uTil'i.1

Cartório - Arca «. Concefç*®, 3, L* -1119 US3*

Claims

1ã.- Composição farmacêutica portador farmaceuticamente aceitável, compreendendo caracterizada por compreender uma quantidade segura e eficaz do composto 4-(3,5-bis(1,1-dimetiletil-4-hidroxifenil)-4-oxobutanamida ou acido 4-(3,5-bis( 1,1-dimetiletil-4-hidroxifenil)-4-oxobutanoico ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

ZX

2ã.- Composição farmacêutica na forma de dosagem unitaria compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitavel, caracterizada por compreender de cerca de 5 mg a cerca de 3500 g do composto 4-( 3,5-bis( 1,1-dimetiletil-4· -hidroxifenil)-4-oxobutanamida ou acido 4-(3,5-bis(1,1-dimetiletil-4-hidroxifenil)-4-oxobutanóico ou um seu sal far macêuticamente aceitavel.

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3â.- Composição de acordo com a reivindicação 2 na forma de dosagem unitária, preferivelmente uma pastilha ou cápsula, caracterizada por compreender de 10 mg a 1000 mg, preferivelmente 10 mg a 600 mg do composto.

4â.- Composição de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4 caracterizada por o composto ser o composto amida.

5â.- Utilização de um composto para fabrico de um medicamento para tratar uma doença caracterizada por inflamação, tal como artrite reumatóide e osteoartrite, caracterizada por o composto ser 4-(3,5-bis (1,1-dimetiletil-4-hidroxifenil)-4-oxobutanamida ou ácido 4-(3,5-bis (1,1-dimetiletil-4-hidroxifenil)-4-oxobutanóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitavel.

6â.- Utilização de um composto de acordo com a rei vindicação 5, caracterizada por o composto ser o composto amida·