PT100829A - Utilizacao de imidas policiclica, nomeadamente derivadas de azepinodionas, na preparacao de medicamentos antidepressivos - Google Patents
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Description
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decahidro-3- [ 4- [ 4- (2-piriinidinil) -1-piperazinil] butil ] -1,5-meta-no-6,7,9-meteno-2H-pentaleno[1,2-d]azepino-2,4(3H)-diona da fórmula (I) que se segue:
A Patente dos E.U.A. No. 4.824.999 apresenta o composto ácido 2,3,3a,3b,4,5,6,6a,7,7a-decahidro-4,6,7-meteno-lH-ciclopenta[a]p-entaleno-1,3-dicarboxílico como um intermediário na produção do anidrido correspondente a partir do qual I é preparado. A Patente dos E.U.A. No. 4.957.913 apresenta um método de tratamento para a hipertensão que envolve a administração de uma série de imidas policíclicas serotoninergicas. Uma dessas imidas é decahidro-3-[4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]butil]--l,5-metano-6,7,9-meteno-2H-pentaleno[l,2-d]azepino-2,4(3H)-diona (I) ·
Descricão do Invento
De acordo com este invento é proporcionado um método para o tratamento da depressão que compreende a administração, por via oral ou parentérica, a um paciente sofrendo de depressão, de uma quantidade antidepressiva de composto I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, este invento proporciona uma nova utilização para decahidro-3-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil ]butil]-1,5-metano-6,7,9-meteno-2H-pentaleno[1,2-d]aze- 3
pino-2,4(3H)-diona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para utilização como um antidepres-sivo no tratamento da depressão ou de outra perturbação.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis são os derivados dos ácidos orgânicos e inorgânicos que se seguem; acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, fumárico, malónico, glucónico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, azõtico, sulfúrico, metano sulfónico, e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos.
Este composto revelou ser eficaz no tratamento da depressão no teste de desespero comportamental com natação forçada padrão (teste Porsol) com ratos de acordo com o processo indicado por Wieland and Lucki, Psychopharmacology (1990) 101:497-504. 0 processo consiste num pré-teste de quinze minutos seguido pela primeira injecção de droga. Dezanove horas mais tarde, administra-se ao rato uma segunda injecção, seguida quatro horas mais tarde por uma terceira injecção, e em seguida uma hora mais tarde o rato é submetido a um teste de natação de cinco minutos. O teste mede a quantidade de tempo durante a qual o rato tenta escapar de um cilindro de vidro com água inescapável versus o tempo que ele gasta a flutuar passivamente. O teste foi utilizado como um modelo animal de depressão, e teve um amplo sucesso para predizer a eficácia antidepres-siva de um certo número de classes de drogas. Antidepressivos tricíclicos eficazes clinicamente tais como desipramina revelaram causar uma redução dependente da dose do tempo de imobilidade no teste, tal como acontece com os inibidores da monoamina oxidase. Para testar a acção do composto I, administrou-se a grupos de dez ratos a droga com cada uma de um certo número de doses durante um período de quatro sessões experimentais. Os resultados para o composto deste invento são indicados no Quadro que se segue.
Quadro
Solução 8-OH-DPAT Composto I Salina 0,5 mg/kg(s.c.) 0,12mg/kg 0,25mg/kg 0, 5mg/kg(s.c.) 196 126,8 156 159 131 154 108 126 142 162 212 149 190 155 172 228 148 79 . 148 110 231 145 115 180 120 148 150 107 137 154 73 138 150 94 129 131 57 84 151 65 204,2 135,4 130,2 152,0 109,1(Médio) 14,0 7,9 10,3 4,0 12,2(SEM)
Quadro 1: Dados para o composto I. Os números representam segundos mantidos imóveis, de entre 300 possíveis.
Assim, verificou-se que o composto deste invento diminui o tempo de imobilidade em cinquenta por cento em comparação com a solução salina. Por comparação, uma dose de 10 mg/kg do antidepressor desmetilimipramina diminuiu a imobilidade em vinte por cento em comparação com a solução salina. Os resultados indicam que o composto do invento é um antidepressivo potente, útil para o tratamento da depressão e de outras perturbações habitualmente tratadas pela administração de agentes 5
antidepressivos, tais como perturbação obsessiva-compulsiva (OCD), reacção de pânico, perturbações do apetite tais como bulimia ou anorexia nervosa, disfunção sexual, habituação ao álcool ou à cocaina, demência devida a acidente vascular cerebral ou a doença degenerativa e enxaqueca.
Como tal, o composto pode ser administrado puro ou com um veículo farmacêutico a um paciente dele necessitado. 0 veículo farmacêutico pode ser sólido ou líquido. Um veículo sólido pode incluir uma ou mais substancias que podem também actuar como agentes de aromatização, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração do comprimido. Pode ser também um material encapsu-lante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se encontra em mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as necessárias propriedades de compressão em proporções apropriadas e prensado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm de preferência até 99% do ingrediente activo. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina de celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras fundindo a tamperatura baixa e resinas permutadoras de iões. como os veículos líquidos podem ser usados para preparar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente activo deste invento pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos apropriados tais como solubilizadores, 6 emulsificadores, tampões, conservantes, edulcqrantes, agentes de aromatização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osmo-re-guladores. Exemplos apropriados de veículos líquidos para administração por via oral ou parentérica incluem água (particularmente contendo aditivos com atrás referido, por exemplo derivados da celulose, de preferência solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo alcoóis monohídricos e alcoóis polihí-dricos, por exemplo glicois) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de côco fraccionado e óleo de arachis). Para administração parentérica o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são usados em composições sob forma líquida estéril para administração parentérica.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas, por exemplo, por injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. A administração oral pode ser feita sob a forma de composições líquidas ou sólidas. Além disso, o agente antidepressivo deste invento pode ser administrado subdermicamente em depósito sólido durante um período relativamente longo (6 meses a 5 anos) para tratamento da depressão crónica.
De preferência a composição farmacêutica apresenta-se sob a forma de unidade de dosagem, por exemplo sob a forma de comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é sub-dividida em unidade de dosagem contendo quantidades apropriadas de ingrediente activo; as formas de unidade de dosagem podem ser composições embaladas, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas cheias previamente ou saquinhos contendo líquidos. A forma de unidade de dosagem pode ser, por exemplo, ela própria 7
uma cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas composições sob forma embalada. A dosagem a ser utilizada no tratamento da depressão específica deve ser determinada subjectivamente pelo médico . <* assistente. As variáveis envolvidas incluem o nível de depressão e o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente. Tendo como base o perfil de actividade e potência do composto testado, atrás referido, deverá ser apropriada uma dose humana inicial variando entre cerca de 10 e cerca de 50 mg/dia, em administração oral, simples ou dividida. A dose que se segue deve então ser modificada para se conseguir o efeito desejado, variando entre 5 e 200 mg/dia ou mais, tal como tenha sido personalizado para o paciente. 0 composto do invento é apresentado nas patentes dos E.U.A. No. 4.797.488, No. 4.824.999, e No. 4.957.913. A sua preparação é ilustrada no Exemplo que se segue.
Exemolo
Decahidro-3-Γ4-Γ4-(2-pirimidinil^-1-piperazinillbutill-1,5-metan-o-6,7.9-meteno-2H-pentaleno Γ1.2-dlazepino-2,4(3H)-diona
Permanganato de potássio (50 g, 0,32 mmoles) foi dissolvido em 500 ml de água num balão de três tubuladuras de 1 1 equipado com um termómetro, funil de adição e agitador elevado. A isto foi adicionada uma solução de 18,4 g (0,10 mole) de dímero norbordieno e 5,0 g (18 mmoles) de cloreto de n-butilamónio em 300 ml de benzeno. A temperatura da reacção foi mantida abaixo de 40 graus C por meio de um banho de água fria. A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente; em seguida foram adicionados 60 g de bissulfito de sódio e a mistura foi δ acidificada com ácido clorídrico concentrado. Quinhentos mililitros de acetato de etilo foram adicionados e a fase orgânica foi removida num funil de separação. A fase aquosa foi extraída com duas porções adicionais de 500 ml de acetato de etilo. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com 300 ml de solução salina saturada, secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas para se obter 24 g de ácido 2,3,3a,3b,4,5,6,7,7a-decahidro-4,6,7-meteno--lH-ciclopenta[a]pentaleno-l,3-dicarboxílico. O diãcido atrás preparado (2,5 g, 10 mmoles) foi combinado com 2,4 g (10 mmoles) de 1-(4-aminobutil)-4-(2-pirimi-dinil)piperazina em 300 ml de xileno e foi submetido a refluxo sob azoto durante 48 horas com separação de água por meio de um sifão Dean-Stark. A mistura foi deixada arrefecer, foi concentrada sob vácuo e filtrada através de 75 g de gel de sílica em 2% de EtOH/CHCl^. Concentração sob vácuo e recristalização a partir de isopropanol com a adição de HCl/isopropanol 4N deram origem a um composto do título sólido de cor rosa pálido sob a forma de dihidrocloreto, hemihidrato, 820 mg, p.f. 229-231 graus C.
Análise elementar para C 2 6H 33N5°2 •2HC1*1/2H20 Calculados: C, 58,98; H, 6,85; N, 13,23 Encontrados: C, 59,26; H, 6,78; N, 13,04
Lisboa, 31 de Agosto de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 1G-A 3.» 1200 USBOA
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES ia. - utilização de deca-hidro-3-[4-[4-(2-pirimidinil)--1-piperazinil]butil]-l,5-metano-6,7,9-meteno-2H-pentaleno[1,2--d]azepino-2,4(3H)-diona, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado na preparação de um medicamento para utilização como um antidepres-sivo no tratamento da depressão ou de outra perturbação.
- 2§. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento ser para administração oral. 3S. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento ser para administração parentéri-ca. 4^. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento ser para utilização através de administração subdérmica sob uma forma de depósito sólida. Lisboa, 31 de Agosto de 1992J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA
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