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PT100699A - Compostos de indol substituidos na posicao 3- com 7-carbonil (piridin-3-il) pirrolo{1,2-c}tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}0xazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}pirrol, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso - Google Patents

Compostos de indol substituidos na posicao 3- com 7-carbonil (piridin-3-il) pirrolo{1,2-c}tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}0xazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}pirrol, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso Download PDF

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PT100699A
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PT
Portugal
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hydroxy
amino
urea
ethyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
PT100699A
Other languages
English (en)
Inventor
Dee W Brooks
Joseph F Dellaria Jr
Jimmie L Moore
Kevin J Sallin
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Description

J 74193 5016.PG.01
-5- MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo Técnico
Este invento refere-se a compostos possuindo actividade para inibir enzimas lipoxigenase, a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e a um processo médico de tratamento. Mais particularmente, este invento refere-se a certos compostos de arilamidoalquil-N-hidroxi-ureia substituídos os quais inibem a biossíntese de leucotrieno, a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e a um processo para a inibição da actividade da lipoxigenase e da biossíntese de leucotrienos.
Antecedentes do Invento A 5-lipoxigenase é o primeiro enzima dedicado na via que leva à biossíntese de leucotrienos. Este importante enzima possui uma distribuição bastante restrita, sendo encontrado predominantemente em leucócitos e mastócitos da maioria dos mamíferos. Normalmente a 5-lipoxigenase está presente na célula numa forma inactiva; no entanto, quando os leucócitos respondem a estímulos externos, a 5-lipoxigenase intracelular pode ser prontamente activada. Este enzima catalisa a adição de oxigénio molecular a ácidos gordos com estruturas cis,cis-l,4-pentadieno, convertendo-os a 1-hidroperoxi-trans,cis-2,4-pentadienos. 0 ácido araquidónico, o substrato da 5-lipoxigenase que leva a produtos leucotrieno, encontra-se em concentrações muito baixas em células de mamíferos e tem que ser primeiro hidrolisado das fosfolípidos de membranas através das acções de fosfolipases em resposta a estímulos extracelulares. 0 produto inicial da acção da 5-lipoxigenase sobre o araquidonato é o 5-HPETE o qual pode ser reduzido a 5-HETE ou convertido em LTA4. Este intermediário de leucotrieno reactivo é enzimaticamente hidratado a LTB4 ou conjugado com o tripéptido glutationa para produzir LTC4. O LTA4 pode também ser hidrolisado não enzimaticamente para formar dois isómeros de LTB4. Passos de clivagem proteolítica sucessivos convertem o LTC4 a LTD4 e LTE4. Têm sido também descritos na literatura outros produtos resultantes de passos de oxigenação adicionais. Os produtos da cascata da 5-lipoxigenase são subs-
74193 5016.PG.01 -6- tânclas extremamente potentes que produzem uma vasta variedade de efeitos biológicos, muitas vezes na gama de concentrações nanomolar a picomolar.
As notáveis potências e diversidade de acções dos produtos da via da 5-lipoxigenase levaram à sugestão de que estes desempenham papéis importantes em várias doenças. As alterações no metabolismo dos leucotrienos têm sido demonstradas em vários estados de doença incluindo asma, rinite alérgica, artrite reumatóide e gota, psoriase, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, doença inflamatória do intestino, síndrome do choque de endotoxinas, aterosclerose, danos no miocárdio induzidos por isquemia, e patologia do sistema nervoso central resultante da formação de leucotrienos seguidamente a ataque ou hemorragia subaracnóide. o enzima 5-lipoxigenase catalisa o primeiro passo que leva à biossíntese de todos os leucotrienos e portanto a inibição deste enzima proporciona uma abordagem para limitar os efeitos de todos os produtos desta via. Os compostos que inibem a 5-lipoxigenase são portanto úteis no tratamento de estados de doença tais como os listados acima nos quais os leucotrienos desempenham um papel importante.
Sumário do invento
Na sua concretização principal, o presente invento proporciona certos compostos de amidoalquil-N-hidroxi-ureia e aminoalquilureia que inibem a actividade do enzima lipoxigenase. Os compostos são úteis no tratamento de estados de doença alérgicos e inflamatórios nos quais os leucotrienos desempenam um papel incluindo asma, rinite alérgica, artrite reumatóide e gota, psoriase, síndroma de dificuldade respiratória do adulto, doença inflamatória do intestino, síndrome de choque a endotoxinas, danos no miocárdio induzidos por isquemia, aterosclerose e patologia do sistema nervoso central resultante da formação de leucotrienos seguidamente a ataque ou hemorragia subaracnóide.
J 74193 5016.PG.01 -7
Os compostos do presente invento são de fórmula a/B^n
I OM O IIX. ' R1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na qual R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcenilo com dois a seis átomos de carbono, cicloalquilo com três a seis átomos de carbono, e NR2R3 onde R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono. O grupo À é seleccionado do grupo que consiste em (a)
(b)
(o)
74193 5016.PG.01 -8-
(d)
Y- e (e)
W nos quais R4 é seleccionado de entre (a) hidrogénio, (b) um, dois ou três átomos de halogéneo, (c) amino, (d) alquilo com um a seis átomos de carbono, (e) alcoxi com um a doze átomos de carbono, (f) alceniloxi no qual a porção alcenilo possui um a doze átomos de carbono, (g) fenoxi, opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenilalcoxi no qual a porção alcoxi possui um a seis átomos de carbono, (h) tiofenoxi, opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, (i) benzoílo, (j) piridiloxi, (k) fenilsulfonilo opcionalmente substituído com halogéneo, e (1) fenilamino opcionalmente substituído com halogéneo. 0 grupo R** é hidrogénio ou fenilo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo com um a seis átomos de carbono; W é -CH2-, -O-, ou -S-; X é -CH- ou N; Y é uma ligação de valência ou é seleccionado de entre alquileno com um a seis átomos de carbono, alcenileno com dois a seis átomos de carbono, e óxialquileno com um a seis átomos de carbono; e Z é oxigénio, NR6, ou enxofre, onde R6 é alquilo com um a seis átomos de carbono, ou arilo carbocíclico substituído ou não substituído; 74193 5016.PG.01
-9- O grupo B é seleccionado do grupo que consist^ em (a) R9
I ^c^n^*d—
II o R9 (b)
II 0 (c) R9
I -(CH2)nrN^D* (d) -(so2)-nr9-d- nas quais R9 é seleccionado entre hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, benzilo, ou tienilmetileno, e D é alquileno de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono; e m é 0 ou l; 0 grupo M é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, ou um grupo que se despede de pró-droga farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona composições farmacêuticas aceitáveis compreendendo uma quantidade inibidora de lipoxigenase eficaz de um composto definido como acima em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para inibição da actividade do enzima lipoxigenase num
hospedeiro mamífero com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade inibidora de lipoxigenase eficaz de um composto definido como acima.
Descricão Detalhada do Invento Definições dos Termos
Quando usado nesta descrição e nas reivindicações anexas, o termo "alquilo" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada por remoção de um único átomo de hidrogénio. Os grupos alquilo são exemplificados por metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- e terc-butilo, e similares. O termo "alcenilo" denota um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, por remoção de um único átomo de hidrogénio . Os grupos alcenilo incluem, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo e similares. 0 termo "alquileno" denota um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada por remoção de dois átomos de hidrogénio, por exemplo, metileno 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, e similares. 0 termo "acenileno" denota um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de alcenilenos incluem -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, e similares. 0 termo "alceniloxi" refere-se a um grupo alcenilo, definido como acima, ligado através de um átomo de oxigénio à porção molecular progenitora.
Os termos "alcoxi" e "alcoxilo" denotam um grupo alquilo, definido como acima, ligado à porção molecular progenitora através de um átomo de oxigénio. Os grupos alcoxi repre- 74193 ) 5016.PG.01 -11-
sentativos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, e similares. O termo "cicloalquilo" denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico saturado monocíclico ou bicíclico, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo--hexilo, biciclo[2.2.1]-heptanilo e biciclo[2.2.2]octanilo. 0 termo "haloalquilo" denota um grupo alquilo, definido como acima, possuindo um, dois ou três átomos de halogéneo a ele ligados e é exemplificado por grupos tais como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, e similares. 0 termo "fenilalcoxi" refere-se a um grupo fenilo ligado à porção molecular progenitora através de um grupo alcoxi, definido como acima. 0 termo "grupo que se despede de pró-droga" denota um grupo que é clivado in vivo para dar a molécula progenitora com a fórmula estrutural indicada acima na qual M é hidrogénio. Exemplos de grupos metabolicamente cliváveis incluem radicais -COR, —COOR, -CONRR e -CH20R, onde R é seleccionado, independentemente em cada ocorrência, de entre alquilo, trialquilsililo, arilo carbocíclico ou arilo carbocíclico substituído com um ou mais de alquilo C^-C^, halogéneo, hidroxi ou alcoxi C^-C^. Exemplos específicos de grupos metabolicamente cliváveis representativos incluem os grupos acetilo, metoxicarbonilo, benzoílo, metoximetilo e trimetilsililo.
Concretizações preferidas
Os compostos preferidos do presente invento são aqueles que possuem a estrutura
H A
0
0II NH2
OM 74193 5016.PG.01 -12-
na qual os valores de A, D e M são definidos como acima. Os compostos particulares que caiem dentro do âmbito do presente invento incluem, mas não estão limitados a: N-hidroxi-N-[ (((3-fenoxifenil)amino)carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxifenilbenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[(((3-fenilmetoxifenil)amino)carbonil)metil]-ureia; N-hidroxi-N-[((N-metil-(3-fenoxifenil)amino)carbonil)me-til]ureia; N-hidroxi-N-[((N-metil-(3-fenoxifenil)amino)carbonil)me-til]ureia; N-hidroxi-N'-metil-N-[((N-metil-(3-fenoxifenil)amino)carbonil )metil]ureia; N-hidroxi-N-[((N-fenilmetil-(4-bromofenil)amino)carbonil)-metil]ureia; N-hidroxi-N- [ ((N-tien-2-ilmetil-( 4-bromof enil) amino) carbonil )metil]ureia; N-hidroxi-N-[((N-tien-2-ilmetil-(4-bromofenil)amino)carbo-nil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[((N-metil-(3-fenilmetoxifenil)amino)carbonil)-metil]ureia; N-hidroxi-N-[(((4-fenoxifenil)amino)carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[(((trans-4-(4-bromofenil)but-3-en-2-il)amino)-carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[(((trans-4-(3-fenoxifenil)but-3-en-2-il)ami-no)carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[(((cis-4-(4-bromofenil)but-3-en-2-il)amino)-carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(((4-bromofenilacetil)-N-metil)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[(N-metil-(3-fenoxifenilbenzoí1)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-(3-metoxifenilbenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(4-metoxifenilbenzoíl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(4-butoxifenilbenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[((3-butoxifenilbenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((4-clorobenzoí1)amino)etil]ureia; . 74193
J 5016.PG.01 -13-
N-hidroxi-N-[3-(((3-fenoxibenzoíl)amino)propil]ureia; N-hidroxi-N-[4-((3-fenoxibenzoí1)amino)butil]ureia; N-hidroxi-N'-metil-N-[3-((3-fenoxibenzoí1)amino)propil]-ureia; N-hidroxi-N'-metil-N-[2-((3-fenoxibenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(3-trifluorometilfenoxi)benzoí1)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(4-clorofenoxi )benzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N'-metil-N-[2-((3-(4-clorofenoxi)benzoí1)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(4-metoxifenoxi)benzoí1)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(3,4-diclorofenoxi)benzoí1)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(3,5-diclorofenoxi)benzoíl)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(4-terc-butilfenoxi)benzoí1)amino)etil]-ureia; (R) -N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxibenzoí1)amino)propil]ureia; N-hidroxi-N-[3-((3-fenoxibenzoíl)amino)prop-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[2-((4-fenilbenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-fenilmetiloxibenzoíl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((5-fenoxifuran-2-οί1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(N-metil-((3-(4-clorofenoxi)fenil)metil)amino ) etil ] ureia ; N-hidroxi-N- [ 2- (N-metil- ((3-( 4-metoxif enoxi) f enil) etil) amino) etil] ureia; N-hidroxi-N-[2-(N-metil-((3-(3,4-diclorofenoxi)fenil)metil )amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(N-metil-((3-(3,5-diclorofenoxi)fenil)me-til)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(((((4-metoxi-3-fenilmetoxi)fenil)metil)-N-metil)amino)etil]ureia; (S) -N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil]- ureia; (R)-N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil]ureia;
J 74193 5016.PG.01 -14-
N-hidroxi-N-[(((3-(4-clorofenoxi)fenil)prop-2-enil)amino)-carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N- [2-((3-( 1-metiletoxi) benzoil) amino) etil ] ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(2-metilprop-2-eniloxi)benzoil)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((naft-2-ilsulfonil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[ 2-(((l-(4-clorof enilmetil)pirrol-2-il) carbonil )amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(((3-(4-clorofenoxi)benzoil)-N-metil)amino)-propil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-fenoxibenzoil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[ 2-((4-fenoxibenzoíl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N- [2-(3-(( 4-bromof enoxi) benzoil) amino) etil ] ureia; N-hidroxi-N-[2-(3-((4-fluorofenoxi)benzoil)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N- [ 2- ((3-pirid-2-iloxi) benzoil) amino) etil ] ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxifenilacetil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((4-n-hexiloxibenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)furan-2-οί1)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((4-(4-clorotiofenoxi)tien-3-oíl)amino)-etil]ureia; (S)-N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-oíl)amino)propil] ureia; N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-oíl)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(4-clorofenilsulfonil)benzoil)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[((benzo[b]furan-2-oíl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[ ((4-clorobenzo[b]tien-2-oil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-benzoílbenzoil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((4-(1-feniletiloxi)benzoil)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(1-feniletiloxi)benzoil)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[2-(((4-(1-feniletil)fenil)propion-2-il)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(((3-(1-feniletil)fenil)propion-2-il)amino)-
74193 5016.PG.01 -15-
etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-(((2-(l-feniletil)fenil)propion-2-il)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxifenoxiacetil)amino)etil ]ureia; N-hidroxi-N-[2-((4-fenoxifenoxiacetil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N- [ 2- ((2-f enoxif enoxiacetil) amino) etil ] ureia; N-hidroxi-N'-metil-N-[2-((quinolin-2-oí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((quinolin-2-oí1)amino)etil]ureia ? N-hidroxi-N-[2-(((3-(6-metoxinaft-2-il)prop-2-en-2-il)car-bonil)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N- [ 2-((3-f enilpropionil) amino) etil ] ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(4-n-butoxifenil)prop-2-enoí1)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(3-n-butoxifenil)prop-2-enoíl)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(2-n-butoxifenil)prop-2-enoíl)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-(6-metoxinaft-2-il)propionil)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionil)amino )etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-(2,6-diclorofenilamino)fenilacetil)amino) etil] ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-feniltiazol-4-oí1)amino)etil]ureia; (d,1)-N-hidroxi-N-[3-((terc-butioxicarbonil)amino)prop-2--il]ureia; N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-οί1)amino)-prop--2-il]ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-(l-feniletiloxi Jbenzoí1)amino)etil]-ureia; N-hidroxi-N-[4-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-οί1)amino)but-2--il]ureia; N-hidroxi-N-[2-((2-fenoxibenzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-2-[ (3-(4-bromofenil)propenoíl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-2-[(3-fenilpropenoí1)amino)etil]ureia; (R) -N-hidroxi-N- [2-(3-( 4-bromof enil )propenoíl) amino)pro-pil]ureia; (d, 1) -N-hidroxi-N- [3-(3-( 4-bromof enil) propenoí 1) amino ] prop- 74193
5016.PG.01 -16-
-2-ilureia; N-hidroxi-N-[2-(3-(4-bromofenil)propanoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-2-[(3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)propinoí1)amino)-etil]ureia; N-hidroxi-N-2-[NM-benziloxicarbonil-((3-fenoxifenil)me-til)amino]etilureia; N-hidroxi-N-2-[(3-fenoxifenil)metil)amino]etil]ureia; N-hidroxi-N-2-[(3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)trans-propenoil)-amino]etilureia; N-hidroxi-N-2-[(3-(3-butiloxifenil)-trans-propenoil)amino]-etilureia; N-hidroxi-N-2-[(3-(4-clorofenoxi)fenil)-3-metil-trans-pro-penoí1)amino]etilureia; N-hidroxi-N-2-[(3-(4-bromofenil)-2-metil-trans-propenoíl)-amino]etilureia; N-hidroxi-N-2-[(3-(4-clorofenoxi)fenil)-2-metil-trans-pro-penoí1)amino]etilureia; N-hidroxi-N-2-[(2-(3-(4-etiloxifenoxi)fenil)trans-ciclopro-pil)carbonilamino]etilureia; (S) -N-hidroxi-N- [2-((2-(3 -f enoxif eniloxi) acetil) amino) pro-pil]ureia; N-hidroxi-N- [2-((2-( 3-f enoxif eniloxi) propionil) amino) etil ] -ureia; (d,1)-N-hidroxi-N-[3-(2-(3-(4-clorofenoxi)fenil)acetil-amino)prop-2-il)ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)propionil)amino ]prop-2-ilureia; e N-hidroxi-N-5-[(3-fenoxibenzoíl)amino]pent-3-in-2-ilureia;
Os compostos preferidos do presente invento são N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-οί1)amino)etil]-ureia; (R) -N-hidroxi-N- [2-((5-( 4-clorof enoxi) f ur-2-οί 1) amino) pro- pil]ureia; (S) -N-hidroxi-N- [2-((5-( 4-clorof enoxi) f ur-2-οί 1) amino) pro- pil]ureia; (R)-N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-οί1)amino)-prop-2-il]ureia;
5016.PG.01 (S)-N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-οί1) amino)-prop-2-il]ureia; (R) -N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorotiofenoxi)furan-2-oíl)ami no )prop-2-il]ureia; (S) -N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorotiofenoxi)furan-2-oíl)ami no )prop-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[2-((5-(4-metilfenoxi)furan-2-οί1)amino)etil]-ureia? N-hidroxi-N-[2-((3-(4-clorofenoxi)benzoí1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[(((3-fenoxifenil)amino)carbonil)metil]ureia? N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxifenilbenzoil)amino)etil]ureia? N-hidroxi-N-[2-((4-butoxifenilbenzoil)amino)etil]ureia; e N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)furan-2-οί1)amino)etil]-ureia? com o composto N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-oíl)-amino)prop-2-il]ureia e os seus enantiómeros individuais e suas misturas sendo os mais preferidos.
Certos compostos deste invento existem em formas estereo-isoméricas em virtude da presença de um ou mais centros quirais. 0 presente invento contempla todos esses estereoisómeros, incluindo enantiómeros R e S, diastereómeros, e suas misturas, como caindo dentro do âmbito do invento. Se é desejado um enantiómero particular, ele pode ser preparado por síntese quiral ou por derivação com um auxiliar quiral onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para proporcionar os enantiómeros puros desejados. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcional básico tal como amino ou um grupo funcional ácido tal como carboxilo, formam-se sais diastereoméricos com um ácido ou uma base opticamente activos apropriados, seguido por resolução dos diastereómeros assim formados por cristalização fraccionada ou meios cromatográficos bem conhecidos na arte e subsequente recuperação dos enantiómeros puros.
Certos compostos do presente invento podem conter um grupo funcional básico tal como amino, alquilamino, ou dialquilamino e são portanto capazes de formar sais com ácidos farmaceuticamente
74193 5016.PG.01 -18-aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" a este respeito, refere-se aos sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico, relativamente não tóxicos, de compostos do presente invento. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado. Os sais representativos incluem os sais hidrobrometo, hidrocloreto, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato, laurilsulfonato, e similares. (Ver, por exemplo, S.M. Berge, et al.f "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei.. 66:1-19 (1977) o qual se incorpora aqui como referência).
Noutros casos, os compostos podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos tais como carboxilo e similares, e são capazes de formar sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes casos refere-se aos sais de adição de base inorgânica ou orgânica, relativamente não tóxicos, de compostos do presente invento. Estes sais podem da mesma maneira ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou fazendo reagir separadamente os compostos purificados na sua forma de ácido livre com uma base tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável ou com amoníaco, ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares. As aminas orgânicas representativas úteis para formação dos sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e similares. (Ver, por exemplo, S.M. Berge, et al. . "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei.. 66: 1-19 (1977) o qual se incorpora aqui como referência). 74193 5016.PG.01 -19-
Determinacão da inibição da lipnvi gpnase
Realizaram-se ensaios para determinar a actividade inibitória da 5-lipoxigenase de compostos representativos do presente invento em incubações de 200 ml contendo o sobrenadante de 20 000 x g de 1,5 milhões de células HWBL-1 homogeneizadas e várias concentrações do composto de teste. Iniciaram-se as reacções por adição de ácido araquidónico radiomarcado e terminaram-se por acidificação e extracção com éter. Separaram--se os produtos da reacção do substrato não convertido por cromatografia em camada fina e mediram-se por espectroscopia de cintilação líquida. Todas as incubações foram realizadas em triplicado. A inibição da actividade da 5-lipoxigenase foi calculada como a razão entre a quantidade de produto formado na presença e na ausência de inibidor. os valores de IC50 (concentração de composto que produziu 50% de inibição do enzima) foram calculados por análise de regressão linear dos pontos de percentagem de inibição versus log da concentração de inibidor. (Dyer, R.D.; Haviv, F.; Hanel, A.M.;Bornemier, D.A.; Cárter, G.W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1984, 43, 1462A). Os resultados para os compostos dos exemplos seguintes estão indicados na Tabela 1.
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Tabela 1
Potências Inibitórias In Vivo de Compostos deste Invento Contra a 5-lipoxigenase de sobrenadante de 20 000 x g de HWBL-1
Exemplo IC50 (IO-6 M) 1 0,48 2 0,23 3 C-' to o ‘ 4 5,8 5, passo 2 6,3 5, passo 3 7,3 9 2,8 10 3,5 11 6,6 12 0,73 13 0,83 14 1,8 15 0,64 16 1,9 17 5,0 18 0,25 19 0,26 20 4,5 21 0,07 22 0,33 24 0,29 25 0,43 26 0,16 27 0,76 28 0,23 29 0,30 30 0,34 31 0,47 32 0,21 33 0,61 34 0,38 35 0,22 36 0,13 37 0,10 38 0,20 39 0,31 40 0,15 41 1,6 46 0,29 47 0,23
Tabela 1 (cont.)
Potências Inibitórias In Vivo de Compostos deste Invento Contra a 5-lipoxigenase de sobrenadante de 20 000 x g de HWBL-1
Exemplo IC50 (IO-6 M) 48 1,1 49 0,29 50 5,8 51 0,24 52 0,16 53 0,44 54 0,15 55 1,0 56 0,22 57 0,29 58 0,11 59 0,10 60 0,28 61 0,16 62 0,91 63 1,0 64 2,1 65 0,22 66 0,25 67 0,35 69 0,39 72 0,11 75 0,1 76 1,0 77 0,39 82 5,0 83 0,44 84 0,93 85 0,29 87 0,37 88 0,28
Inibição da Biossintese de Leucotrienos
Determinou-se a inibição da biossintese de leucotrienos in vivo após administração oral do composto utilizando um modelo de anafilaxia peritoneal de ratazana de uma maneira similar à descrita por Young e colaboradores (Young, P.R.; Dyer, R.D.; Cárter, G.W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1985, 44, 74193 5016.PG.01 -22-
1185). Neste modelo injectaram-se ratazanas intraperitonealmente (ip) com anticorpo de coelho para albumina de soro bovino (BSA) e três horas mais tarde inj ectaram-se ip com BSA para induzir uma resposta antigénio-anticorpo. Sacrificaram-se as ratazanas 15 minutos após este desafio e recolheram-se os fluidos peritoneais e analisaram-se quanto ao nível de leucotrienos. Os compostos de teste foram administrados por alimentação forçada uma hora antes do desafio do antigénio. Determinaram-se os valores da percentagem de inibição por comparação do grupo de tratamento com a média do grupo de controlo. Dos resultados deste ensaio está demonstrado que os compostos deste invento são oralmente eficazes na prevenção da biossíntese in vivo de leucotrienos. Os resultados estão apresentados na tabela 2.
Tabela 2 % de Inibição de Leucotrienos Dose Oral Dose Oral Dose Oral
Exemplo a 30 μιαοΙ/Kg a 50 /xmol/Kg a 100 μιηοΙ/Kg 2 — 19 — 21 — 26 — 32 — 35 — 37 — 38 — 40 — 55 — 56 60 — 87 — 23 57 36 78 51 47 52 19 53 33 54 11 63 52 64 92 73 53 88 84 58 — 84 63 95 99 90 15 80 86 76 83 85 84 60 81 74193 5016.PG.01 -23-
Preparacão de Compostos do Invento
Os compostos deste invento podem ser preparados a partir das arilaminas ou ácidos substituídos de partida apropriados como está ilustrado nos Esquemas I—III. A síntese das N-hidroxi-ureias ligadas a amidas dos derivados de anilina deste invento começa com a acilação da arilamina (I) desejada com brometo de bromoacetilo. Tratou-se então a a-haloamida resultante com acetato de sódio anidro em etanol absoluto em refluxo para proporcionar a α-acetoxiamida a qual se converteu no álcool (II) correspondente com hidróxido de sódio aquoso à temperatura ambiente. Converteu-se o álcool na N-hidroxilamida (III) diprotegida utilizando um procedimento de Mitsunobu modificado (Maurer, P.J.; Miller, M.J. J. Am. Chem. Soc.. 1982, 104, 3096) com N,O-bis-t-butiloxicarbonil-hidroxilamina (Carpino, L.A.; et. al.. J. Am. Chem. Soc.. 1959, 81, 955). A desprotecção proporciona o intermediário hidroxilamina o qual se converte na N-hidroxi-ureia desejada por tratamento com isocianato de trimetilsililo num solvente aprótico anidro.
ESQXJEHA I 0 A-NH2
I 2) NaOAc, EtOH 3) NaOH Aq
BocNH-OBoc P(Ph3), DEAD
O
IV III
74193 5016.PG.01 -24-
As N-hidroxi-ureias ligadas a amida derivadas de acido arílico (V) são preparadas de acordo com a sequência descrita no Esquema II. A conversão do ácido de partida na correspondente β--hidroxiamida (VI) foi conseguida através da acilação do correspondente cloreto de ácido com etanolamida. A hidroxiamida foi convertida por via de um processo de Mitsunobu modificado para obter a N-hidroxilamida diprotegida (VII) a qual foi desprotegida e convertida na N-hidroxi-ureia ligada a amida derivada de ácido arílico desejada (VIII) como descrito no esquema I.
ESQUEMA II
VI
OH
N H o DC1C0-C0C1 .11 DMF (cat) A-“-oH -- »·
2) etanolamina V
BocNH-OBoc P(Ph3), DEAD
OCOj-t-Bu N O-t-Bu lí o VII
O aJ. N H
NH2 VIII 1) HC1, aquoso,
AcOH *-
2) TMSNCO
Alternativamente, os compostos deste invento podem ser preparados pelo processo geral esboçado no Esauena III. Converte-se um aminoálcool protegido com BOC (IX) na correspondente N-hidroxi-ureia (XII) por oxidação no aldeído, formação da oxima, redução na hidroxilamina, e tratamento com TMSNCO. A N-hidroxi-ureia é então O-acilada seleçtivamente para dar o composto (XIII) o qual é desprotegido sob condições ácidas (TFA) e neutralizado para permitir o rearranjo de o- a N- que proporciona os produtos hidroxi-ureia desejados (XIV). 74193 5016.PG.01 BOC-gI*
ÃxOH -25- ESQUEMA III UOxidação com PyrS03
2) HC1 H^NOH, pyr 3) KaCNBHj AcOH 4) TMSNCO
BOC
?' OH3 JL.n^nh2 O
H
XII
„ OHI—o H
NH 2-^-
1)TFA 2) Base
BOC
-N
EtjN, CH^Tlj O Cl*^A O(Λα
H
Y O NH,
XIV
XIII A síntese de N-hidroxi-ureias ligadas a amina está esboçada no Esauema iv. A sequência é iniciada pela realização de uma aminação redutiva entre o arilaldeído desejado (XV) e o aminoálcool apropriado (X). O arilaminoálcool resultante (XVI) foi então transformado na N-hidroxi-ureia ligada a amina desejada (XVIII) seguindo a desprotecção de Mitsunobu modificada descrita previamente, e por tratamento com isocianato como descrito no Esquema I.
ESQUEMA IV
l) etanolamina NaCNBHj EiOH
OH
XV
XVI
BocNH-OBoc P(Ph3), DEAD OH » 0
1) HC1, aquoso, AcOH 2)TMSNC0 A'
OCOj-t-Bu N-^O-t-Bu Ύ o
XVII
XVIII
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Composições farmacêuticas 0 presente invento proporciona também composições farmacêuticas que compreendem compostos do presente invento formulados conjuntamente com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. As composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração oral na forma sólida ou líquida, para injecção parentérica, ou para administração rectal.
As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a humanos ou a outros animais por via oral, rectal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperi-toneal, tópica (como por pós, unguentos, ou gotas), e bucal, ou na forma de um vaporizador oral ou nasal. 0 termo administração "parentérica", como aqui usado, refere-se a modos de administração que incluem injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutânea e intra-articular.
As composições farmacêuticas deste invento para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis imediatamente antes da utilização. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou transportadores aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, e similares), e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite), e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, por utilização de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partículas necessário no caso de dispersões, e por utilização de tensioactivos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, e agentes de dispersão. A prevenção da acção de microorganismos
74193 5016.PG.01 pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que atrasam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito da droga, é desejável diminuir a velocidade de absorção da droga a partir da injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A velocidade de absorção da droga depende assim da sua velocidade de dissolução, a qual, por sua vez, depende do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alternativamente, consegue-se a absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente dissolvendo ou suspendendo a droga num veículo oleoso.
As formas de depósito injectável são preparadas formando matrizes de microcápsulas da droga em polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicolido. Dependendo da razão entre a droga e o polímero, e da natureza do polímero particular empregue, a velocidade de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósitos injectáveis preparam-se também por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizadores na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio estéril injectável imediatamente antes da utilização. 74193 5016.PG.01
-28- às formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) humectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como, caulino e argila bentonítica, e i) lubrificantes tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevada massa molecular e similares.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e envólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que libertem o(s) ingrediente(s) activo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto gastrintestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de incrustação que se podem utilizar incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos activos podem também estar na forma microen- 74193 5016.PG.01
capsulada, se for apropriado, com um ou mais dos excipientes anteriormente mencionados.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos activos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comummente usados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização, e emulsionantes tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno-glicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de germen, azeite, óleo de rícino e de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurilico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e suas misturas.
Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. Às suspensões, para além dos compostos activos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres polioxietileno-sorbitol e de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.
As composições para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos deste invento com excipientes ou transportadores não irritantes adequados tais como, manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas são líquidos à temperatura do corpo e portanto derretem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o composto activo.
Os compostos do presente invento podem também ser
74193 5016.PG.01 administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono ou multilamelares que são dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As presente composições na forma de lipossomas podem conter, para além do composto do presente invento, estabilizadores, conservantes, excipientes, e similares. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticos.
Os processos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed.. Methods in Cell Biolocrv. Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et sea.
As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós, vaporizadores, unguentos e inalantes. O composto activo é misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões, ou propulsores necessários que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções para os olhos estão também contemplados dentro do âmbito deste invento.
Os níveis de dosagem reais dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem variar de modo a obter uma quantidade do(s) composto(s) activo(s) que seja eficaz para se conseguir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composições e modo de administração particulares, o nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condição em tratamento, e da condição e história médica anteriores do paciente a ser tratado. No entanto, está dentro da peritagem da arte começar com doses dos compostos a níveis mais baixos do que os necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até se atingir o efeito desejado.
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Geralmente, são administrados oralmente a um paciente mamífero níveis de dosagem de cerca de 1 a cerca de 50, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 20 mg de composto activo por quilograma de peso corporal por dia. Se for desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração, p.ex., duas a quatro doses separadas por dia.
Exemplo 1
Preparação de N-hidroxi-N-Γ(((3-fenoxifenillaminoicarbonil)- metil~| ureia
Arrefeceu-se a -23°C, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de m-fenoxianilina (6,12 g, 32,4 ramol) e trietilamina (3,7 ml, 42,1 mmol) em éter anidro (100 ml). A esta solução adicionou-se brometo de bromoacetilo (6,8 ml, 48,6 mmol) em éter anidro (30 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante lh a -23"C e diluiu-se com acetato de etilo (500 ml). Lavou-se a solução resultante sequencialmente (lx, HC1 aquoso a 10%; lx NaHC03 saturado; lx salmoura), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar a a-bromoamida (10,05 g, 101%) na forma de um sólido vermelho acastanhado que se utilizou melhor sem purificação adicional.
Aqueceu-se em refluxo a a-bromoamida (5,39 g, 17,6 mmol) em etanol a 95% com acetato de sódio (4,33 g, 52,8 mmol) e verificou-se quando se completou a reacção por cromatografia em camada fina. Arrefeceu-se a mistura reaccional e tratou-se com hidróxido de sódio aquoso (1,06 g, 26,4 mmol), Removeram-se os voláteis in vacuo e diluiu-se a pasta resultante com salmoura (500 ml) e extractou-se (2x EtOAc). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lx, salmoura), secaram-se (Na2S04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar a α-hidroxiamida na forma de um óleo espesso, castanho escuro. A purificação cromatográfica (100 g de sílica gel, 20% de EtOAc:CHCl3) proporcionou um sólido castanho claro (3,46 g, 81%) o qual se recristalizou em EtOAc:Hexanos para dar uma amostra analítica, p.f. 152,5-154°C.
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Dissolveram-se a hidroxiamida resultante (0,50 g, 2,06 mmol), trifenilfosfina (0,70g, 2,67 mmol), e Ν,Ο-bis-t-butiloxicarbonil-hidroxilamina (0,56g, 2,47 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (THF) (5 ml) e arrefeceu-se a 0°C. A esta solução adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,42 ml, 2,67 mmol) em THF anidro (3 ml). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante lh e removeram-se os voláteis in vacuo. A purificação cromatográfica (lOOg de sílica-gel, 25% de EtOAc:Hex) proporcionou a α-Ν-hidroxilaminoamida bis-protegida (0,503 g, 53%) na forma de uma espuma incolor.
Realizou-se a desprotecção por dissolução da hidroxil-aminoamida (0,463 g, 1,01 mmol) em ácido acético glacial (4 ml) e adição de ácido clorídrico aquoso 6N (1,7 ml, 10,1 mmol) e agitação durante uma hora à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH da mistura reaccional a ~ 10 adicionando primeiro hidróxido de sódio aquoso a 15% até a pH=7, e depois adicionando carbonato de sódio saturado até se atingir o pH desejado. Extractou-se a solução aquosa turva resultante (2x ETOAc). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lx, salmoura), secaram-se (Na2S04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar a hidroxilamina desprotegida (0,26 g, 100%). Sem purificação adicional, dissolveu-se a hidroxilamina em THF anidro (5 ml) e tratou-se com isocianato de trimetilsililo (273 mmol, 2,0 mmol). Considerou-se a reacção completa por cromatografia em camada fina após lh e interrompeu-se por adição de excesso de ácido clorídrico aquoso (5 ml, HC1 a 10%). Submeteu-se a solução de duas fases a partição entre salmoura e EtOAc. Retirou-se a camada orgânica e lavou-se (lx, salmoura), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título. A recristalização em acetona/metanol proporcionou uma amostra analítica (0,15 g, 49%). p.f. 182,5-184°C com decomposição; ^ RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,87 (1H, s), 9,46 (1H, s), 7,27-7,43 (5H, m), 7,15 (1H, t, J=7 Hz), 7,03 (2H, t, J=7 Hz), 6,73 (2H, s), 6,25 (1H, m), 6,40 (2H, s), 4,11 (2H, S); EM (M+H)+ = 302, (M+NH4)+ = 319. Análise cal. para Ci5HisN304 : C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95; Determinado: C, 59,85; H, 5,08; N, 14,00.
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Exemplo 2
Preparação de N-hidroxi-N-f 2-((3-fenoxifenilbenzoil)amino)etil1- ureia
Arrefeceu-se a 0°c, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de ácido m-fenoxibenzóico (6,06 g, 28,29 mmol) em THF anidro (90 ml). A esta solução adicionou-se uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) (3 gotas) e cloreto de oxalilo (4,94 ml, 56,58 mmol) em diclorometano (20 ml). Após a adição estar completa, removeu-se o banho de arrefecimento, agitou-se a mistura reaccional durante lh, removeram-se os voláteis in vacuo, e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 ml) e concentrou-se in vacuo (três ciclos) para proporcionar o correspondente cloreto de ácido que se utilizou sem purificação adicional. A uma solução de etanolamina (3,42 ml, 56,58 mmol) e trietilamina (5,92 ml, 47,44 mmol) em diclorometano (90 ml) adicionou-se o cloreto de ácido em diclorometano (20 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5h e verteu-se para HCl aquoso a 10%. Extractou-se a solução de duas fases resultante (2x, diclorometano). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados sequencialmente (lx, NaHC03 saturado; lx salmoura), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar a amida correspondente (8,20 g, 113%) na forma de um óleo espesso que se utilizou sem purificação adicional.
Seguindo o procedimento para a conversão do Exemplo 1 mas utilizando a amida preparada acima (3,04 g, 14,19 mmol), obteve--se a N-hidroxilamina diprotegida desejada (3,85 g, 57%) após purificação cromatográfica (250 g de sílica gel, 20% de EtOAc:Hex). A desprotecção da N-hidroxilamina diprotegida (11,94 g, 25,2 mmol) e o tratamento da N-hidroxilamina resultante com TMSNCO como descrito acima proporcionaram o composto do título (3,55 g, 45%) após recristalização em metanol:EtOAc. p.f. 182,5--184°C com decomposição; % RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,82 (1H, 74193 5016.PG.01 -34-
S), 8,52 (1H, t, J=5 Hz), 7,61 (1H, dt, J=8, 1, 1), 7,38-7,52 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,03 (2H, dq, J=7, 1, 1, 1 Hz), 6,33 (2H, S), 3,37-3,53 (4H, m); EM (M+H)+ = 316, (M+NH4)+ = 333. Análise cal. para C16H17N304 : c# 60/95? H, 5,43? N, 13,33? Determinado: C, 60,90? H, 5,45? N, 13,31.
Exemplo 3
Preparação de N-hidroxi-Μ-Γ((f3-fenilmetoxifenillamino)- carbonil1metil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, mas empregando 3-benziloxianilina em vez de 3-fenoxianilina. p.f. 177-178°C com decomposição? ^-H RMN (300 MHZ, DMSO-d6)? 9,82 (1H, s), 8,52 (1H, t, J=5 Hz), 7,61 (1H, dt, J=8, 8, 1, 1, 1), 7,38-7,52 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,03 (2H, dq, J=7, 7, 1, 1, 1 Hz), 6,33 (2H, s), 3,37-3,53 (4H, m)? EM (M+H)+ =316, (M+NH4)+ =333. Análise cal. para C16H17N304 : C, 60,95? H, 5,43? N, 13,33? Determinado: C, 60,90? H, 5,45? N, 13,31.
Exemplo 4
Preparação de N-hidroxi-N-Γ((N-metil-f3-fenoxifenillamino1- carbonilImetil1ureia
Passo 1: Preparação de N-metil-4-fenoxianilina
Aqueceu-se em refluxo uma solução de 4-fenoxianilina (10 g, 54,0 mmol) e formato de etilo (22 ml, 270 mmol) em tolueno (200 ml), durante 18h, e removeram-se os voláteis in vacuo para proporcionar o correspondente derivado de formamida. Dissolveu--se o óleo resultante em THF anidro (115 ml) e adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão de hidreto-aluminato de lítio (2,05 g, 108 mmol) em THF? ajustou-se a velocidade de adição para manter um refluxo estacionário. Manteve-se a mistura reaccional em refluxo durante lh após a adição completa da formamida, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e interrompeu-se a reacção por adição sequencial de H20 (2,05 ml), NaOH aquoso a 15% (2,05 ml) e H20 (6,15 ml). Agitou-se a pasta resultante durante lh e filtrou-se através de uma almofada de celite. Secou-se o filtrado (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar a anilina do título na forma de um óleo que se empregou sem purificação adicional. RMN (300 MHz, CDC13)?
74193 5016.PG.01 7,23-7,31 (2H, m), 6,90-7,03 (5H, m), 6,60 (2H, d, J=9 Hz),ca. 3,62 (1H, s largo), 2,83 (3H, s); EM (M+H)+ = 200, (M+NH4)+ = 217.
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-rffN-metil-f3-fenoxifenil)-amino^carbonil^metillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando a 4-fenoxianilina, preparada no passo 1, anterior, em vez de 3-fenoxianilina. p.f. 147-148eC; XH RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,02 (1H, s), 7,43 (2H, t, J=7,5 HZ), 7,34 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,18 (1H, t, J=7 Hz), 7,05 (4H, t largo, J=7,5 Hz), 6,27 (2H, s), 3,87 (2H, s largo), 3,16 (3H, S largo); EM (M+H)+ = 316, (M+NH4)+ = 333. Análise cal. para 016Η17Ν304 : C, 60,95; H, 5,43; N, 13,33; Determinado: C, 60,62; H, 5,48; N, 13,24.
Exemplo 5
Preparação de N-hidroxi-N-r((N-metil-(3-fenoxifenil)amino^-carboniDmetillureia e N-hidroxi-N^-metil-N-r (fN-metil-f 3-feno-xifenil)amino)carbonil)metil1ureia Passo 1: Preparação de N-metil-3-fenoxianilina
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 4, passo 1, mas empregando a 3-fenoxianilina em vez de 4-f enoxianilina. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13); 7,25-7,37 (2H, m), 7,00-7,14 (4H, m), 6,27-6,38 (3H, m),ca. 3,73 (1H, s largo), 2,80 (3H, S); EM (M+H)+ = 200, (M+NH4)+ = 217.
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-ff(N-metil-(3-fenoxifenil)-amino)carbonil)metil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando o produto do passo 1, anterior, p.f. 109,5-112°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,23 (1H, s), 7,39-7,47 (3H, m), 7,02-7,22 (6H, m), 6,28 (2H, S), 3,92 (2H, S largo), 3,18 (3H, S largo); EM (M+H)+ = 316, (M+NH4)+ = 333. Análise cal. para C16H17N304 : C, 60,95; H, 5,43; N, 13,33; Determinado: C, 60,68; H, 5,44; N, 13,30. 74193 5016.PG.01 íâ-
-36-
Passo 3: Preparação de N-hidroxi-N'-merÍl-Ν-Γ(fN-metil-f3-fenoxifenil)amino)carbonil)metil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no passo 2, anterior, mas empregando isocianato de N--metilo (Me-NCO) em vez de TMSNCO para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo. % EMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,18 (1H, s), 7,39-7,47 (3H, m), 6,93-7,22 (6H, m), 6,79 (1H, q largo, J=5 Hz), 3,93 (2H, s largo), 3,18 (3H, s largo), 2,58 (3H, d, J=5 HZ); EM (M+H)+ = 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para C17H19N304 (0,50 H20)j C, 60,34; H, 5,96; N, 12,41; Determinado: C, 60,85; H, 5,77; N, 12,05.
Exemplo 6
Preparação de N-hidroxi-N- Γ ((N-f enilmetil- (4-bromof enil 'í amino \ - carbonil)metil1ureia
Passo 1: Preparação de N-benzil-4-bromoanilina
Adicionou-se lentamente uma solução de complexo de BH3THF (54,4 ml, 54,4 rnrnol) a uma solução de N-benzoíl-4-bromoanilina (5,04 g, 18,3 mmol) em THF anidro. Levou-se a solução resultante lentamente ao refluxo e manteve-se em refluxo durante 1,5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se HC1 1M em metanol (54 ml) e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante lh. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se em HC1 a 10%, e extractou-se (lx, Et20). Basificou-se a camada aquosa até pH-12 por adição de hidróxido de amónio concentrado e extractou-se (2x, EtOAc). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lx, salmoura), secaram-se (Na2S04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar a benzilbromoanilina na forma de um sólido ceroso castanho. A purificação cromatográfica (150 g de sílica-gel, 10% de EtOAc:Hex) proporcionou o produto (2,7 g, 56%) na forma de um sólido vermelho claro. p.f. 49*C; RMN (300 MHz, CDC13); 7,25-7,39 (5H, m), 7,23 (2H, d, J=9 Hz), 6,50 (2H, d, J=9 Hz), 4,31 (2H, d, J=5 Hz), 4,18 (1H, s largo); EM (M+H)+ = 262/264.
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-f((N-fenilmetil-(4-bromo-fenil)amino)carbonil)metil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos
74193 } 5016.PG.01 -37- descritos no exemplo 1, mas empregando o produto do passo l, . acima, em vez de 3-fenoxianilina. p.f. amolece a 86°C e funde a 88-89°C; ^ RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,31 (1H, s), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 7,13-7,32 (7H, m), 6,31 (2H, s), 4,86 (2H, S largo), 3,92 (2H, s largo); EM (M+H)+ = 378/380, (M+NH4)+ = 395/397. Análise cal. para C16H16N3O3Br(0,50 H20): C, 49,62; H, 4,42; N, 10,85; Determinado: C, 49,93; H, 4,42; N, 10,85.
Exemplo 7
Preparação de N-hidroxi-N-Γ(fN-tien-2-ilmetil-f4-bromofenili- amino)carbonil)metil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando N-(2-tienil)metil-4--bromoanilina (preparada como descrito no exemplo 6, passo 1, anterior, a partir da amida de 4-bromoanilina correspondente), em vez de 3-fenoxianilina. p.f. 94-98eC; RMN (300 MHz, DMSO- -d6); 9,31 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (1H, dd, J=5, 1 HZ), 7,13 (2H, d, J=9 Hz), 6,90 (1H, dd, J«5, 3 Hz), 6,83 (1H, s largo), 6,31 (2H, s), 4,96 (2H, S largo), 3,86 (2H, s largo); EM (M+H)+ = 384/386, (M+NH4)+ = 401/403. Análise cal. para c14H14N3°3BrS(0,50 H20): C, 42,76; H, 3,84; N, 10,68; Determinado: C, 43,11; H, 3,76; N, 10,25.
Exemplo 8
Preparação de N-hidroxi-N7-metil-Ν-Γ((N-tien-2-ilmetil-(4-bromo-fenil)amino)carbonil)metil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 7, mas empregando Me-NCO em vez de TMS-NCO. p.f. 76-79,5°C; ΧΗ RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,24 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 7,13 (2H, d, J=9 Hz), 6,90 (1H, dd, J=5, 3 Hz), 6,83 (1H, S largo), 4,98 (2H, S • largo), 3,84 (2H, s largo), 2,57 (3H, d, J=5 Hz); EM (M+H)+ = 398/400, (M+NH4)+ = 415/417. Análise cal. para C15H16N3°3BrS(0/25 H20): C, 44,73; H, 4,13; N, 10,43; Determinado: C, 45,28; H, 4,34; N, 9,66. 74193 5016.PG.01 -38-
Exemplo 9
Preparação de N-hidroxi-N-Γ ((N-metil-(3-fenilmetoxifenillamino 1- carbonil)metil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando N-metil-3-benzi-loxianilina (preparada a partir da anilina correspondente como descrito no exemplo 3) em vez de 3-fenoxianilina. p.f. 162--163°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg)? 9,22 (1H, s), 7,33-7,50 (6H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 6,91 (2H, d largo, J=7,5 Hz), 6,28 (2H, S), 5,13 (2H, S), 3,91 (2H, S largo), 3,07 (3H, s); EM (M+H)+ = 330. Análise cal. para C17H19N3O4(0,25 H20): C, 61,16; H, 5,89; N, 12,58; Determinado: C, 61,36; H, 5,86; N, 12,54.
Exemplo 10
Preparação de N-hidroxi-N-Γ(((4-fenoxifenillaminoicarbonil)- metillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando 4-fenoxianilina em vez de 3-fenoxianilina. p.f. 189,5-190,5°C; ^-H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,72 (1H, s), 9,53 (1H, s), 8,52 (1H, t, J=5 HZ), 7,64 (2H, d, J=9), 7,36 (2H, dd, J=8, 9 Hz), 7,17 (1H, t, J=9 Hz), 6,94 (4H, d, J=9 Hz), 6,42 (2H, s), 4,17 (2H, s); EM (M+H)+ = 302, (M+NH4)+ = 319. Análise cal. para C15H15N304: C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95; Determinado: C, 59,74; H, 5,01; N, 13,87.
Exemplo 11
Preparação de N-hidroxi-N-Γ (((trans-4-(4-bromofenilλbut-3-en-2- —il1amino)carbonilImetil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando trans-2-amino-4-(4--bromofenil)but-3-eno em vez de 4-fenoxianilina. Preparou-se a amina de partida de acordo com o processo de Dellaria (Dellaria, J.F.; Sallin, K.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2661) p.f. 171--172°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,42 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8 Hz), 7,37 (2H, d, J=8 Hz), 6,42-6,48 (2H, m), 6,31 (1H, dd, J=16, 5,5 Hz), 4,53 (1H, sexteto, J=6,5 HZ), 3,97 (2H, s), 1,24 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 342/344, (M+NH4)+ = 359/361. Análise cal. para C13H16N303Br: C, 45,63; H,
74193 5016.PG.01 -39-
11,61. 4,71; N, 12,28; Determinados C, 45,89; H, 4,70; N,
Exemplo 12
Preparação de N-hidroxi-N-Γ (((trans-4-(3-fenoxifenillbut-3-en-2- -il)amino)carbonil)metil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando trans-2-amino-4-(3-feno-xifenil)but-3-eno em vez de 4-fenoxianilina. Preparou-se a amina de partida de acordo com o processo de Dellaria (Dellaria, J.F.; Sallin, K.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2661) p.f. 150-151°C; ^ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,40 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,30-7,42 (3H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 6,97-7,07 (3H, m), 6,88 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,47 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,43 (2H, S), 6,27 (1H, dd, J=15,5, 6 Hz), 4,53 (1H, sexteto, J=6,5 Hz), 3,97 (2H, s), 1,24 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 356, (M+NH4)+ = 373. Análise cal. para CigH2iN304: C, 64,21; H, 5,96; N, 11,82; Determinados C, 64,29; H, 6,04; N, 11,80.
Exemplo 13
Preparação de N-hidroxi-N-Γ(((cis-4-(4-bromofenil)but-3-en-2--il)amino)carbonil)metil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando cis-2-amino-4-(3-feno-xifenil)but-3-eno em vez de 4-fenoxianilina. Preparou-se a amina de partida de acordo com o processo de Dellaria (Dellaria, J.F.; Sallin, K.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2661) p.f. 142-143°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,37 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,42 (1,25H, AB, J=8,5 Hz), 7,37 (1,25H, AB, J=8,5 Hz), 7,10- -7,18 (2H, m), 7,04 (1,5H, d, J=8,0 Hz), 6,87-6,95 (2H, m), 6,41 (2H, S), 6,38 (1H, d, J=12 Hz), 5,59 (1H, dd, J=12, 10 Hz), 4,83 (1H, sexteto largo, J=6,5 Hz), 3,90 (2H, s), 1,15 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 356, (M+NH4)+ = 373. Análise cal. para C19H21N3°4: C' 64/21' H/ 5,96; N, 11#82; Determinado: C, 63,81; H, 5,87; N, 11,61.
74193 5016.PG.01
Exemplo 14
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-(((4-bromofenilacetil)-N-metil)- amino) etil ~| ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando acetato de 4-bromofenilo em vez de 3-fenoxibenzoato e N-metiletanolamina em vez de etanolamina. p.f. 134-135°C; XH RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,48 (0,5H, S), 9,13 (0,5H, s), 7,46 (2H, d, J=8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8 HZ), 7,37 (2H, d, J=8 HZ), 6,38 (1H, S), 6,29 (1H, S), 3,68 (2H, d, J=13,5 HZ), 3,50 (2H, dd, J=13,5, 4,5 Hz), 3,44 (2H, s), 3,0 (1,5H, S), 2,8 (1,5H, s); EM (M+H)+ = 330/332, (M+NH4)+ = 347/349. Análise cal. para C12H16N303Br: C, 43,65; H, 4,88; N, 12,73; Determinado; C, 44,02; H, 4,94; N, 12,59.
Exemplo 15
Preparação de N-hidroxi-N-ΓfN-metil-f3-fenoxifenilbenzoíl)- amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-metiletanolamina em vez de etanolamina para proporcionar um óleo viscoso.^H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,23 (1H, s), 7,38-7,48 (3H, m), 7,09-7,21 (2H, m), 6,90-7,07 (4H, m), 6,29 (2H, s), 3,60 (3H, s largo), 3,45 (1H, s largo), 2,93 (1,5H, s largo), 2,87 (1,5H, s largo); EM (M+H)+ = 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para ΰ17Η19Ν3°4(0f25H2°): c/ 61,16; H, 5,89; N, 12,59; Determinado: C, 60,77; H, 5,88; N, 12,39.
Exemplo 16
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-f (3-metoxibenzoíl)amino)etil~)ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-metoxibenzoato em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 149-150°C; -*-Η RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,33 (1H, s), 8,46 (1H, t largo, J=4,5 Hz), 7,33-7,42 (3H, m), 7,07 (1H, dt, J=8, 2,5, 2,5 Hz), 6,33 (2H, s), 3,71 (3H, S), 3,50 (2H, m), 3,45 (2H, m); EM (M+H)+ = 254, (M+NH4)+ = 271.
Análise cal. para Ci:lH15N304; C, 52,17; H, 5,97; N, 16,59; Determinado; C, 51,95; H, 5,87; N, 16,18. 74193 5016.PG.01 -41-
Exemplo 17
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-f(4-metoxibenzoíl)amino)etil1-ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 4-metoxibenzoato em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 136-138°C; ^ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,33 (1H, s), 8,34 (1H, t largo, J=4,5 Hz), 7,80 (2H, d, J=9,5 HZ), 6,98 (2H, d, J=9,5), 6,32 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,41 (2H, m)? EM (M+H)+ = 254, (M+NH4)+ = 271. Análise cal. para Ci;lH15N304: C, 52,17? H, 5,97; N, 16,59; Determinado; C, 51,96; H, 5,98? N, 16,09.
Exemplo 18
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((4-butoxibenzoíllamino^etillureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 4-butoxibenzoato em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 156-157°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,33 (1H, s), 8,32 (1H, t largo, J=4,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=9,5), 6,98 (2H, d, J=9,5), 6,33 (2H, S), 4,03 (2H, t, J=6 Hz), 3,48 (2H, m), 3,41 (2H, m), 1,71 (2H, penteto, J=8 Hz), 1,45 (2H, sexteto, J=8 Hz), 0,94 (3H, t, J=8 Hz); EM (M+H)+ = 296. Análise cal. para C14H2iN304; C, 56,94? H, 7,17; N, 13,84; Determinado; C, 56,59; H, 7,14; N, 13,84.
Exemplo 19
Preparação de N-hidroxi-N-Γ((3-butoxibenzoíllamino^etill- ureia
Preparou-se 3-butoxibenzoato por adição de 3-hidroxi-benzoato de etilo (15 g, 90,3 mmol) e iodeto de N-butilo (20,5 ml, 180,5 mmol) em THF (300ml) a uma solução, à temperatura ambiente, em THF (500 ml), de NaH (97%, 3,35 g, 135,4 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se à solução resultante hexametilfosforamida (HMPA, 31,5 ml, 180,5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante lh, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e removeram-se os voláteis sob vácuo. Dissolveu-se o óleo resultante em etanol (300 ml) e adicionou-se hidróxido de sódio (3,6 g, 180,5 mmol) em água (100 ml); a hidrólise do éster completou-se após lh à temperatura ambiente. Removeram-se os voláteis sob vácuo e acidificou-se a pasta V—"* 74193 5016.PG.01 -42-
resultante até pH=2 com HC1 aquoso a 10% e extractou-se (2x, EtOAc). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lx# salmoura), secaram-se (Na2S04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar um sólido amarelo claro. Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o 3-butoxibenzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 153,5-154,5°C? ^ RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,32 (1H, s), 8,43 (1H, t largo, J=4,5 Hz), 7,33-7,42 (3H, m), 7,07 (1H, dt, J=8, 2,5, 2,5 Hz), 6,33 (2H, s), 4,01 (2H, t, J=6 Hz), 3,48 (2H, m), 3,43 (2H, m), 1,71 (2H, penteto largo, J=8 Hz), 1,45 (2H, sexteto largo, J=8 Hz), 0,94 (3H, t, J=8 Hz); EM (M+H)+ = 296, (M+NH4)+ = 313 (fraco). Análise cal. para C14H21N304: C, 56,94; H, 7,17; N, 13,84; Determinado*. C, 56,88; H, 7,17; N, 14,16.
Exemplo 20
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-(M-clorobenzoíllamino)eti!1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 4-clorobenzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. i72-i73eC; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,33 (1H, s), 8,46 (1H, t largo, J=4,5 Hz), 7,83 (2H, d, J=7,5), 7,53 (2H, d, J=7,5), 6,32 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,43 (2H, m); EM (M+H)+ = 254, (M+NH4)+ = 271; Análise cal. para C1()H12N303C1“ (0,20H20): C, 45,97; H, 4,78; N, 16,08; Determinado: C, 45,99; H, 4,30; N, 16,03.
Exemplo 21
Preparação de N-hidroxi-N-r3-f(f3-fenoxibenzoil)amino)propin- ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o 3-aminopropanol em vez do 2-aminoetanol. p.f. 135,5-138"C; % RMN (300 MHZ, DMS0-d6); 9,25 (1H, s), 8,50 (1H, t, J=5 Hz), 7,63 (1H, dt, J=8, 1, 1), 7,38-7,52 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,03 (2H, dq, J=7, 1, 1, 1 Hz), 6,30 (2H, S), 3,37 (2H, t, J=7,5), 3,25 (2H, q, J=7,5), 1,73 (2H, penteto, J=7,5); EM (M+H)+ = 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para C17H19N304(0,25H20): C, 61,16; H, 5,89; N, 12,59; Determinado: C, 61,07; H, 5,79; N, 12,74.
5016.PG.01
Exemplo 22
Preparação de N-hidroxi-N-Γ4—Γ(3-fenoxlbenzoíl)amino)butinureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o 4-aminopropanol em vez do 2-aminoetanol. p.f. 131-133°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,20 (1H, s), 8,50 (1H, t, J=5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8), 7,38-7,52 (4H, m), 7,18 (2H, t largo, J=7,5 Hz), 7,03 (2H, d largo, J=7,5 Hz), 6,32 (2H, s), 3,37 (2H, m largo), 3,23 (2H, q largo, J=6 Hz), 1,50 (4H, m largo); EM (M+H)+ = 344, (M+NH4)+ = 361 (fraco). Análise cal. para C18H21N304(0,25 H20): C, 62,96; H, 6,16; N, 12,24; Determinado: C, 62,52; H, 6,16; N, 12,08.
Exemplo 23
Preparação de N-hidroxi-N'-metil-N-Γ3-((3-fenoxibenzoíl)amino)- propillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 26, mas empregando isocianato de N-metilo em vez do isocianato de N-trimetilsililo. p.f. 175-177°C; ·*·Η RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,18 (1H, S), 8,48 (1H, t, J=5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8), 7,38-7,52 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,05 (2H, dq, J=7, 1, 1, 1 Hz), 6,83 (1H, q, J=6 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,5), 3,25 (2H, q, J=7,5), 2,58 (3H, d, J=6 Hz), 1,73 (2H, penteto, J=7,5); EM (M+H)+ = 344. Análise cal. para C18H21N304: C, 62,96; H, 6,16; N, 12,24; Determinado: C, 62,52; H, 6,14; N, 12,08.
Exemplo 24
Preparação de N-hidroxi-N'-metil-N-f2-((3-fenoxibenzoíliamino)- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando isocianato de N-metilo em vez do isocianato de N-trimetilsililo. p.f. 161-162,5°C; % RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,22 (1H, s), 8,48 (1H, t, J=5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8), 7,38-7,52 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,05 (2H, dq, J=7, 1, 1, 1 Hz), 6,87 (1H, q, J=6 Hz), 3,37-3,52 (4H, m), 2,58 (3H, d, J=6 Hz); EM (M+H)+ = 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para C17H19N304: C, 62,00; H, 5,81; N, 12,76; Determinado: C, 62,10; H, 5,86; N, 12,73. 74193 5016.PG.01 c,-r:
-44-
Exemplo 25
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((3-(3-trifluorometilfenoxi)- benzoí1)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-(3-trifluorometilf enoxi Jbenzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 126-128°C; l-H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9728 (1H, s), 8#52 (1H, t, J=5 Hz), 7,56-7,67 (2H, m), 7,52-7,47 (3H, m), 7,19-7,33 (3H, m), 6,28 (2H, s), 3,47 (2H, m), 3,37 (2H, m), 1,73 (2H, penteto, J=7,5); EM (M+H)+ = 384, (M+NH4)+ = 401. Análise cal. para C17H16F3N304: C, 53,27; H, 4,21; N, 10,96; Determinado: C, 53,10; H, 4,28; N, 10,87.
Exemplo 26
Preparação de N-hidroxi-N-r2-( (3-(4-clorofenoxi)benzoíH- amino)etil]ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-(4-clorofenoxi)-benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 146-147 °C; -*-H RMN (300 MHZ, DMS0-d6); 9,31 (1H, s), 8,53 (1H, t, J=5 Hz), 7,63 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, dd, J=7,5, 3 Hz), 7,06 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,33 (2H, s), 3,48 (2H, m), 3,42 (2H, m); EM (M+H)+ = 350, (M+NH4)+ = 367. Análise cal. para c16h16c1n3°4: C' 54#94' H, 4,61; N, 12,01; Determinado: C, 54,90; H, 4,58; N, 11,55.
Exemplo 27
Preparação de N-hidroxi-N·-metil-N-Γ 2-f f 3-(4-clorofenoxi)- benzoí1)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 26, mas empregando isocianato de N-metilo em vez do isocianato de N-trimetilsililo. p.f. 156-158°C; -*-H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,24 (1H, s), 8,53 (1H, t, J=5 Hz), 7,63 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, dd, J=7,5, 3 HZ), 7,06 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,87 (1H, q, J=5 Hz), 3,52-3,38 (4H, m), 2,56 (1H, d, J=5 Hz); EM (M+H)+ = 364, (M+NH4)+ = 381. Análise cal. para C17H18C1N304(0,25H20): C, 55,44; H, 5,06; N, 11,41; Determinado: C, 55,70; H, 5,06; N, 11,34.
74193 | 5016.PG.01
Exemplo 28
Preparação de N-hidroxi-N-r2-((3-(4-metoxifenoxi)benzoíl)amino)- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-(4-metoxifenoxi)-benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 160-162°C; ^-H RMN (300 MHZ, DMSO-dg)? 9,31 (1H, s)f 8,50 (1H, t, J=5 Hz), 7,53 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,5 HZ), 7,35 (1H, S largo), 7,10-6,96 (5H, rn), 6,33 (2H, S), 3,77 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,40 (2H, m); EM (M+H)+ = 346. Análise cal. para €17Η19Ν305ϊ C, 59,12? H, 5,55; N, 12,17; Determinado: C, 59,06; H, 5,52; N, 11,98.
Exemplo 29
Preparação de N-hidroxi-N-f2-((3-(3,4-diclorofenoxi)benzoil)- amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do titulo seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-(3,4-dicloro-fenoxi)benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 153-156"C; % RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,33 (1H, s), 8,54 (1H, t, J=5 Hz), 7,68 (1H, d largo, J=7 Hz), 7,65 (1H, d, J=9 HZ), 7,53 (1H, d, J=9 Hz), 7,37 (1H, d, J=3), 7,27 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 7,03 (1H, dd, J=9, 3 HZ), 6,33 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,42 (2H, m); EM (M+H)+ = 384. Análise cal. para C-^gH-^C^NgO^: C, 50,02; H, 3,93; N, 10,94? Determinado: C, 50,15; H, 4,02; N, 10,34.
Exemplo 30
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2—((3-(3.5-diclorofenoxi)benzoil)- amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-(3,5-dicloro-fenoxi)benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 164-166eC; RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,33 (1H, s), 8,56 (1H, t, J=5 Hz), 7,70 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,53 (1H, s largo), 7,40 (1H, t, J=l,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=7,5, 3 Hz), 7,10 (2H, d, J=1,5 HZ), 6,33 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,48 (2H, m) , 3,42 (2H, m); EM (M-CHN0)+ = 341. Análise cal. para C16H15C12N3°4: c' 50,02; H, 3,93; N, 10,94; Determinado: C, /{ ‘Μ
74193 5016.PG.01 -46- 49/83; Η, 3/83; N, 10/82.
Exemplo 31
Preparação de N-hidroxi-N-í2-((3-(4-terc-butilfenoxi)benzoíl)- amino)etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-(4-t-butil-fenoxi)benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 100-102°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9f31 (lHf s), 8,53 (1H, t, J=5 Hz), 7,59 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 7,39-7,50 (4H, m), 7,15 (1H, dd, J=7,5, 3 Hz), 6,97 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,33 (2H, s), 3,48 (2H, m), 3,42 (2H, m), 1,29 (9H, s); EM (M+H)+ = 372. Análise cal. para C16H16C1N3°4: C, 54,94; H, 4,61; N, 12,01; Determinado: C, 54,90; H, 4,58; N, 11,55.
Exemplo 32
Preparação de (R)-N-hidroxi-N-Γ2-((3-fenoxibenzoíllamino)- propillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o (R)-(-)-2-amino-l-pro-panol em vez da etanolamina. p.f. 153,5-154eC; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,31 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 7,38-7,50 (4H, m), 7,17 (2H, t largo, J=6,5 Hz), 7,03 (2H, d largo, J=7,5 Hz), 6,30 (2H, S), 4,24 (1H, septeto, J=6,5 HZ), 3,48 (1H, ABX, J=13,8 Hz), 3,42 (1H, ABX, J=13, 7 Hz), 1,13 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para C17H19N304(0,25H20): C, 61,16; H, 5,89; N, 12,59; Determinado: C, 61,42; H, 5,81; N, 12,56.
Exemplo 33
Preparação de (d,1)-N-hidroxi-N-f3-((3-fenoxibenzoí1)amino)prop- -2-il]ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o l-amino-2-propanol em vez da etanolamina. p.f. 189-190°C; % RMN (300 MHz, DMSO-d6); 8,80 (1H, s), 8,48 (1H, t, J=5 Hz), 7,59 (1H, d largo, J=8 Hz), 7,48 (1H, t, J=8 HZ), 7,38-7,45 (3H, m), 7,14-7,22 (2H, m) , 7,04 (2H, d largo, J=7,5 Hz), 6,30 (2H, s), 4,27 (1H, sexteto, J=6,5
74193 5016.PG.01
Hz), 3,18-3,38 (2H, m), 0,98 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 329, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para : C, 62,00; H, 5,81; N, 12,76; Determinado: C, 61,78; H, 5,85; N, 12,73.
Exemplo 34
Preparação de N-hidroxi-N-f2-((4-fenilbenzoíllamino^etillureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 4-fenilbenzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 160-162°C; ^-H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,36 (1H, s), 8,53 (1H, t, J=5 Hz), 7,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,72--7,8 (4H, rn), 7,49 (2H, t largo, J=7,5 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,35 (2H, S), 3,42-3,57 (4H, m); EM (M+H)+ = 300, (M+NH4)+ = 317. Análise cal. para C16H17N303(0,10 H20): c, 63,82; H, 5,76; N, 13,95; Determinado: C, 64,26; H, 5,76; N, 13,52.
Exemplo 35
Preparação de N-hidroxi-N-r2-((3-fenilmetiloxibenzoíl^aminol- etil~| ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando 3-benziloxibenzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. p.f. 183-185eC; % RMN (300 MHz, DMSO- -d6); 9,33 (1H, s), 8,46 (1H, t, J=5 Hz), 7,30-7,50 (8H, m), 7,17 (1H, d largo, J=8 Hz), 6,33 (2H, s) 5,14 (2H, s), 3,38-3,54 (4H, m); EM (M+H)+ = 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para c17h19n3°4: C' 62,00; H, 5,81; N, 12,76; Determinado: C, 62,40; H, 6,37; N, 11,49.
Exemplo 36
Preparação de N-hidroxi-N-^-f(5-fenoxifuran-2-oíllaminoietill- ureia
Passo 1: Preparação de ácido 5-fenoxi-2-furóico
Carregou-se um balão com ácido 5-nitro-2-furóico (15,02 g, 95,62 mmol), etanol absoluto (100 ml), e ácido sulfúrico concentrado (1 ml) e manteve-se ao refluxo durante a noite. Após arrefecimento da mistura reaccional, removeram-se os voláteis sob vácuo, retomou-se a pasta resultante em acetato de etilo, lavou-se sequencialmente (lx, NaHC03; lx, salmoura), secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para dar o éster u 74193 5016.PG.01 48
correspondente na forma de um sólido amarelo claro (15,31 g, 87%), que se utilizou sem purificação adicional.
Carregou-se um balão com NaH (2,9 g, 96,7 mmol, suspensão em óleo a 80%) e dimetilsulfóxido (DMSO) (200 ml), e arejou-se com azoto. A esta solução adicionou-se fenol puro (9,1 g, 96,7 mmol) em porções; agitou-se a mistura reaccional sob azoto até a libertação de gás parar. Adicionou-se então à mistura reaccional uma solução de ácido 5-nitro-2-furóico (14,92 g, 80,6 mmol) em DMSO (120 ml) para dar uma solução púrpura escura que se considerou completa por cromatografia em camada fina após 0,5h. Verteu-se a mistura reaccional para NaHC03 aquoso saturado e extractou-se com acetato de etilo (3x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (3x, H20), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para dar o éster de fenoxi correspondente na forma de um líquido castanho alaranjado (21,11 g, 113%) contaminado com fenol que se utilizou sem purificação adicional.
Dissolveu-se o éster de fenoxi não purificado (5 g, 18,3 mmol) em dioxano e água até a solução turvar permanentemente. Sob um fluxo de azoto constante, adicionou-se Li0H(H20) (1,23 g, 29,26 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2h e verteu-se em água. Extractou-se a solução resultante com éter e retirou-se a camada orgânica. Acidificou--se a camada aquosa até pH~l e extractou-se com acetato de etilo (2x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (3x, H20), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para dar o ácido fenoxi correspondente na forma de um sólido branco. A cristalização em éter/hexanos proporcionou o composto dO títUlO puro (3,05 g, 82%). p.f. 131-132°C; ^ RMN (300 MHZ, D6-DMSO); 10,20 (1H, S largo), 7,39 (2H, t, J=8 Hz), 7,31 (1H, d, J=3 HZ), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 7,14 (2H, t, J=8 Hz), 5,53 (1H, d, J=3 Hz); EM (M+H)+ = 205, (M+NH4)+ = 222.
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-r2-í(5-fenoxifuran-2-oíl)-amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos -49- 74193 5016.PG.01 descritos no exemplo 2, mas empregando ácido ^5-fenoxi-2-fura-nó ico (preparado no passo 1, anterior) em vez de 3-feno-xibenzoato. p.f. 160-163eC; ΧΗ RMN (300 MHz, Dg-DMSO); 9,28 (1H, s), 8,22 (1H, t, J=5 Hz), 7,45 (2H, t, J=8 Hz), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 7,16 (1H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d, J=3 Hz), 6,33 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=3 Hz), 3,30-3,49 (4H, m); EM (M+H)+ = 306, (M+NH4)+ = 323. Análise cal. para C14H15N3°5(°/10H2O): C, 54,76; H, 4,99? N, 13,68? Determinado: C, 54,57? H, 4,94? N, 13,33.
Exemplo 37
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-íN-metil-((3-(4-clorofenoxi)fenill- metil)amino)etil1ureia
Passo 1: Preparação de N-metil-N-f3-f4-clorofenoxi)fenilmetill--2-amino)etanol
Carregou-se um balão com N-metiletanolamina (4,88 ml, 60,68 mmol), ácido clorídrico (4,5 ml de HC1 4,5 M em dioxano, 20,23 mmol) e etanol absoluto (20 ml). À solução resultante adicionou--se 3-(4-clorofenoxi)fenilcarboxaldeído (4,0 ml, 20,23 mmol) em etanol (20 ml) e NaCNBH3 (1,27 g, 20,23 mmol) em pequenas porções. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante l,5h e removeram-se os voláteis sob vácuo. Dissolveu-se cuidadosamente o resíduo em excesso de HC1 aquoso a 10%, ajustou-se o pH a um valor superior a pH 10 com NaOH aquoso a 15% recentemente preparado, e extractou-se a suspensão resultante com acetato de etilo (2x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (2x, salmoura), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para dar o aminoálcool não purificado. A purificação cromatográfica (sílica gel, 500 ml de 20% de acetato de etilo/hexanos, 500 ml de acetato de etilo, 11 de 10% de metanol/acetato de etilo) proporcionou o aminoálcool correspondente na forma de um óleo viscoso (2,99 g, 51%). p.f. 131-132°C? 1H RMN (300 MHz, Dg-DMSO)? 7,25-7,32 (3H, m), 6,85-6,97 (4H, m), 3,62 (2H, t, J=6 Hz), 3,53 (2H, s), 2,58 (2H,t, J=6 HZ), 2,52 (1H, S largo), 2,23 (3H, s)? EM (M+H)+ = 292. 74193 5016.PG.01
-50-
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-(N-metil-((3-(4-cloro-fenoxi)fenil)metil)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o aminoetanol (preparado como descrito no passo 1, anterior) em vez da amida-álcool. p.f. 111-113°C; % RMN (300 MHZ, DMSO-D6); 9,23 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=9 HZ), 7,33 (1H, t, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,02 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (1H, s largo), 6,90 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 6,23 (2H, S), 3,49 (2H, S), 2,50 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,13 (3H, s); EM (M+H)+ = 350. Análise cal. para c17H20N3O3cl: C, 58,37; H, 5,76; N, 12,01; Determinado; C, 58,12; H, 5,75; N, 11,88.
Exemplo 38
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-fN-metil-f(3-(4-metoxifenoxi fenil)etil)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-metil-N--(3-(4-metoxifenoxi)fenilmetil)-2-aminoetanol (preparado como no exemplo 37, passo 1, a partir de 3-(4-metoxifenoxi)fenil-carboxaldeído) em vez de 3-(4-clorofenoxi)fenilcarboxaldeído. p.f. 87-88,5°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,23 (1H, s), 7,27 (1H, t, J=8 Hz), 6,92-7,02 (5H, m), 6,88 (1H, S largo), 6,78 (1H, dd, J=8, 3 HZ), 6,23 (2H, S), 3,76 (3H, s), 3,41-3,48 (4H, m), 2,47-2,52 (2H, m), 2,13 (3H, s); EM (M+H)+ = 346. Análise cal. para C18H23N304; C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17; Determinado; C, 62,39; H, 6,76; N, 12,13.
Exemplo 39
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-fN-metil-f(3-(3.4-diclorofenoxi)- fenil)metil)amino)etil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os proce-dimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-metil-N--(3-(3,4-metoxifenoxi)fenilmetil)-2-aminoetanol (preparado como no exemplo 37, passo 1, a partir de 3-(3,4-diclorofenoxi)-fenilcarboxaldeído) em vez de 3-(4-clorofenoxi)fenilcarbo-xaldeído. p.f. 107-109°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,23 (1H, S), 7,63 (1H, d, J=9 HZ), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,29 (1H, d, J=3 Hz), 7,16 (1H, d largo, J=8 Hz), 7,03 (1H, s largo), 6,94- -51- 74193 5016.PG.01 -7,00 (2H, m), 6,23 (2H, s), 3,50 (2H, S), 3,45 (2H, t, J=6,5 HZ), 2,50 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,13 (3H, s); EM (M+H)+ = 384/386. Análise cal. para C, 53,14; H, 4,98; N, 10,94; Determinado: C, 52,93; H, 4,94; N, 10,79.
Exemplo 40
Preparação de N-hidroxi-N-r2-(N-metil-((3-(3.5-diclorofenoxi)- fenil)metil)amino)etil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os proce-dimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-metil-N--(3-(3,5-metoxifenoxi)fenilmetil)-2-aminoetanol (preparado como no exemplo 37, passo 1, a partir de 3-(3,5-diclorofenoxi)-fenil)carboxaldeído) em vez da amida-álcool. p.f. 111-113°C; RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,23 (1H, s), 7,33-7,42 (2H,m), 7,29 (1H, d, J=7,5 HZ), 6,96-7,08 (3H, m), 6,23 (2H, S), 3,50 (2H, s), 3,47 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,52 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,13 (3H, s); EM (M+H)+ = 384/386. Análise cal. para C17H19N303C12: C, 53,14; H, 4,98; N, 10,94; Determinado: C, 53,02; H, 4,88; N, 10,75.
Exemplo 41
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-(((((4-metoxi-3-fenilmetoxi)fenil)- metil)-N-metil)amino)etil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os proce-dimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-metil-N--(3-(benziloxi)-4-metoxifenilmetil)-2-aminoetanol (preparado como no exemplo 37, passo 1, a partir de 3-(benziloxi)-4-metoxi-fenilcarboxaldeído) em vez de 3-(4-clorofenoxi)fenil-carboxaldeído. p.f. 108-111 °C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,27 (1H, s), 7,30-7,48 (5H, m), 7,01 (1H, s largo), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 6,81 (1H, d largo, J=8 Hz), 6,27 (2H, s), 5,05 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,49 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,42 (2H, s largo), 2,47--2,52 (2H, m), 2,12 (3H, s); EM (M+H)+ = 360. Análise cal. para C19H25N3°4: c' 63/49» H/ 7,01; N, 11,69; Determinado: C, 63,05; H, 7,05; N, 11,56. 74193 5016.PG.01 -52-
Exemplo 42
Preparação de (S)-N-hidroxi-N-Γ2-((terc-butoxicarbonil)amino)- propillureia
Dissolveram-se (S)-N-Boc-alaninol (13,5 g, 77 mmol) e trietilamina(43 ml, 308 mmol) em diclorometano (45 ml) e arrefeceram-se a 0°C. Adicionou-se rapidamente uma solução de trióxido de enxofre e piridina (36,8 g, 231,1 mmol) em DMSO (45 ml, é necessário aquecimento suave para se conseguir a dissolução completa) à solução reaccional. Removeu-se o banho de arrefecimento 15 minutos após a adição estar completa e monitorizou-se a reacção até estar completa por análise por tlc de alíquotas interrompidas. Considerou-se que a reacção estava completa após 30 minutos, verteu-se em salmoura, e extractou-se com acetato de etilo (2x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com HC1 aquoso a 10% (2x) salmoura (2x), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar um óleo que solidificou com secagem sob vácuo para dar o aldeído correspondente (12,95 g, 96%). [Os aldeídos não são estáveis e é melhor convertê-los imediatamente na oxima.]
Dissolveu-se o aldeído em etanol (300 ml) e adicionaram-se hidrocloreto de hidroxilamina (10,7 g, 110,5 mmol) e piridina (6,2 ml, 77 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até se considerar a reacção completa (tipicamente 1-2 horas) por cromatografia em camada fina. Removeram-se os voláteis in vacuo e submeteu-se a pasta resultante a partição entre acetato de etilo e HC1 aquoso a 10%. Extractou-se a camada aquosa (2x, acetato de etilo) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (2x, bicarbonato de sódio aquoso saturado; 2x, salmoura), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar a oxima na forma de um sólido oleoso (12,96 g, 89%) que se utilizou sem purificação adicional.
Dissolveu-se a oxima (6,0 g, 31,8 mmol) em ácido acético glacial (110 ml) e tetra-hidrofurano (25 ml). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (2,6 g, 41,4 mmol) numa única porção. Quando a libertação de gás parou e todo o cianoboro-hidreto de sódio se dissolveu a reacção estava completa. Neutralizou-se a
74193 5016.PG.01 -53- mistura reaccional com NaOH 6N até pH~7 e depois adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado para ajustar o pH a 9. Ex-tractou-se a solução de duas fases resultante com acetato de etilo (3x). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (2x), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram--se in vacuo para dar a N-hidroxilamina na forma de um óleo (6,2 g, 100%). Foi melhor converter a N-hidroxilamina não purificada tão cedo quanto possível na N-hidroxi-ureia para evitar decomposição.
Dissolveu-se a N-hidroxilamina (6,2 g, 31,8 mmol) em tetra--hidrofurano recentemente seco (100 ml) e tratou-se com TMS--isocianato (5 ml, 38,2 mmol) à temperatura ambiente. A reacção completou-se tipicamente em 1 hora, tratou-se com água (1,15 ml, 64 mmol) e metanol (100 ml) e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título não purificado na forma de um sólido (7,11 g). A recristalização em acetato de etilo/metanol proporcionou 2,53 g (34%) de produto puro. Cromatografaram-se as águas mães (200 g de sílica gel; coluna empacotada em diclorometano e eluída com 5% de metanol/diclorometano) para dar 1,09 g (15%) de produto adicional, p.f. 156-160°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6 ); 9.23 (1H, s), 6,64 (1H, d largo, J=8,0 Hz), 6,27 (2H, s), 3,72 (1H, septeto, J=6,5 Hz), 3,35 (1H, ABX, J=13,0, 8,0 Hz), 3,22 (1H, ABX, J=13,0, 5,5 Hz), 1,38 (9H, S); EM (M+H)+ = 234, (M+NH4)+ = 251. Análise cal. para C9H19N304(0,25H20): C, 45,46; H, 8,27; N, 17,67; Determinado: C, 45,59; H, 7,83; N, 17,24.
Exemplo 43
Preparação de (R)-N-hidroxi-N-Γ 2-(f terc-butoxicarbonil)amino\- propillureia
Preparou-se o composto do título de acordo com os procedimentos descritos para a preparação do isómero (S) no exemplo 4 2 mas empregando (R) -N-Boc-alaninol em vez de (S)-N-Boc-alaninol. p.f. 156-160°C; % RMN (300 MHz, DMS0-D6); 9.23 (1H, s), 6,64 (1H, d largo, J=8,0 Hz), 6,27 (2H, S), 3,72 (1H, septeto, J=6,5 Hz), 3,35 (1H, ABX, J=13,0, 8,0 Hz), 3,22 (1H, ABX, J=13,0, 5,5 Hz), 1,38 (9H, S); EM (M+H)+ = 234, (M+NH4)+ = 251. Análise cal. para C9H19N3O4(0,25H2O): C, 45,46;
74193 5016.PG.01 Η, 8,27; N, 17,67; Determinado: C, 45,59; H, 7,83; N, 17,24.
Exemplo 44
Preparação de N-hidroxi-N-f2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil1- ureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com os procedimentos descritos para a preparação do isómero (S) no exemplo 42 mas empregando N-Boc-etanolamina em vez de (S)-N-Boc--alaninol. p.f. 144-145,5°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-Dg); 9,18 (1H, s), 6,62 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 6,27 (2H, s), ca. 3,30 (2H, t largo, J=6,5 Hz), 3,03 (2H, q largo, J=6,5 Hz), 1,34 (9H, s); EM (M+H)+ = 220. Análise cal. para CgH17N304: C, 43,83; H, 7,82; N, 19,17; Determinado: C, 44,09; H, 7,84; N, 19,38.
Exemplo 45
Preparação de N-hidroxi-N-f(((3-(4-clorofenoxi)fenil)prop-2--enil)amino\carbonilImetil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1, mas empregando trans-l-amino-3-((4-clo-rofenoxi)fenil)prop-2-eno (preparado de acordo com o processo de Dellaria (Dellaria, J.F.; Sallin, K.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2661)) em vez de 4-fenoxianilina. p.f. 150-151°C; ^-H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,40 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,30--7,42 (3H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 6,97-7,07 (3H, m), 6,88 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,47 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,43 (2H, s), 6,27 (1H, dd, J=15,5, 6 Hz), 4,53 (1H, sexteto, J=6,5 Hz), 3,97 (2H, s), 1,24 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 356, (M+NH4)+ - 373. Análise cal. para ci9H21N3°4: c, 64,21; H, 5,96; N, 11,82; Determinado: C, 64,29; H, 6,04; N, 11,80.
Exemplo 46
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((3-(1-metiletoxi)benzoí1)amino)- etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2f mas empregando 3-(1-metiletoxi)benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. 0 3-(1-metiletoxi)benzoato foi preparado como se descreveu no exemplo 19 utilizando iodeto de isopropilo em vez de iodeto de n-butilo. p.f. 174-175°C; ^H RMN -55- 74193 5016.PG.01 (300 MHz, DMSO-d6); 9,33 (1H, s), 8,43 (1H, t largo, J=6,0 Hz), 7,30-7,39 (3H, m), 7,15 (1H, dt, J=7,0, 3,0, 3,0), 6,33 (2H, s), 4,64 (1H, septeto, J=6,0 Hz), 3,48 (2H, m), 3,43 (2H, m), 1,28, (3H, d, J=5,5 Hz; EM (M+H)+ = 282, (M+NH4)+ = 299. Análise cal. para 013Η19Ν304: C, 55,50; H, 6,81; N, 14,94; Determinado: C, 55,39; H, 6,84; N, 14,86.
Exemplo 47
Preparação de N-hidroxi-N-r2-f(3-(2-metilprop-2-aniloxi^- benzoil)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2. mas empregando 3-(2-metilprop-2-enil-oxi)benzoato em vez do 3-fenoxibenzoato. 0 3-(2-metil-prop-2--eniloxi)benzoato foi preparado como se descreveu no exemplo 19 utilizando brometo de isobutenilo em vez de iodeto de n-butilo. p.f. 148-149°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,29 (1H, s), 8,46 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,34-7,43 (3H, m), 7,12 (1H, dt, J=8,5, 2,0, 2,0 Hz), 6,63 (2H, s), 5,08 (1H, s largo), 4,97 (1H, S largo), 4,52 (2H, s largo), 3,50, (2H, m), 3,44 (2H, m), 1,79 (3H, s); EM (M+H)+ = 294, (M+NH4)+ = 311. Análise cal. para C14H19N3°4: c' 57#33' H, 6,53; N, 14,33; Determinado: c, 57,34; H, 6,54; N, 14,27.
Exemplo 48
Preparação de N-hidroxi-N-r2-(fnaft-2-ilsulfonillamino1- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2. mas empregando cloreto de 2-naftil-sulfonilo em vez do cloreto de 3-fenoxibenzoílo. p.f. 174°C com decomposição; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,33 (1H, s), 8,44 (1H, s largo), 8,13-8,2 (2H, m), 8,06 (1H, d largo, J=8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,63-7,78 (3H, m), 6,31 (2H, s), 3,37 (2H, m), 2,92 (2H, t largo, J=7,5 Hz); EM (M+H)+ = 310, (M+NH4)+ = 327. Análise cal. para C13H15N304S: C, 50,48; H, 4,89; N, 13,58; Determinado: C, 50,37; H, 4,90; N, 13,05.
74193 5016.PG.01
Exemplo 49
Preparação de N-hidroxi-N-r2-(((l-(4-clorofenilmetil)pirrol-2- -il Ϊ oarbonil) amino) etil ~) ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-(4-clorofenilmetil)-2--carboxipirrolo (preparado da maneira usual a partir do 2-car-boxipirrolo) em vez do cloreto de 3-fenoxibenzoílo. p.f. 158-160 °C; 1H RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,31 (1H, s), 8,03 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,06 (1H, t, J=2 HZ), 6,78 (1H, dd, J=4,0, 2,0 Hz), 6,33 (2H, S), 6,08, (1H, dd, J=4,0, 3,0 Hz), 5,56 (2H, s), 3,43 (2H, m) , 3,33 (2H, m); EM (M+H)+ = 337, (M+NH4)+ = 354. Análise cal. para C15H17N4O3CI; C, 53,50; H, 5,09; N, 16,64; Determinado: C, 53,44; H, 5,07; N, 16,61.
Exemplo 50
Preparação de N-hidroxi-N-r2-(((3-(4-clorofenoxi)benzoíl^-N- -metil)amino)propil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando d,l-N-metil-alaninol em vez de etanolamina. -*-H RMN (300 MHz, DMSO-dg, uma mistura de isómeros rotacionais -2:1); 9,14 e 9,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=9,0 HZ), 7,38-7,49 (1H, m), 6,95-7,2 (3H, m), 7,07 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,27 e 6,22 (2H, s), 4,83 e 3,96 (1H, q largo, J=6,5 Hz), 3,52 e 3,70 (1H, dd largo, J=13,5, 8,5 Hz), 3,29 (2H, m), 1,05 e 1,13 (3H, d largo, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 378, (M+NH4)+ = 395. Análise cal. para C18H2qC1N304(0,5H20): c, 55,89; H, 5,47; N, 10,86; Determinado: C, 556,23; H, 5,59; N, 10,36.
Exemplo 51
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((2-fenoxibenzoí1)amino)etil1ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no Esquema III. A uma solução gelada de 2-fenoxi-benzoato (5 g, 23,3 mmol) em diclorometano (80 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (5,92 g, 46,7 mmol) em diclorometano (15 ml), gota a gota, durante 10 minutos. Após a adição estar completa, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional até deixar de se observar borbulhamento (0,5-lh). 74193 5016.PG.01 /C-/4= -57- &
Removeram-se os voláteis sob vácuo e dissolveu-se o líquido resultante em diclorometano (90 ml) e concentrou-se sob vácuo (2 ciclos) para assegurar a remoção completa do excesso de cloreto de oxalilo. A uma solução de cloreto de 2-fenoxibenzoílo (245 mg, 1,05 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se a hidroxi-ureia (preparada como descrito no exemplo 44) (231 mg, 1,05 mmol) seguida pela adição, gota a gota, de trietilamina (117 mg, 1,16 mmol) e um cristal de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se então a mistura reaccional durante 0,5h e concentrou-se. Retomou-se o resíduo resultante em ácido trifluoroacético (2 ml) e agitou-se durante 0,50h. Concentrou-se então esta solução e dissolveu-se o resíduo resultante em CH2C12 (5 ml); a esta solução adicionou-se trietilamina (0,293 ml, 2,10 mmol) e NaHC03 aquoso saturado (10 ml). Após agitação durante 0,5h retirou-se a fase aquosa e extractou-se (2x, EtOAc). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados sequencialmente (lx, NaHC03 saturado; lx, salmoura), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título na forma de um sólido em pó que foi recristalizado o (EtOAc/MeOH) para dar o composto do título analiticamente puro (235 mg, 68%). p.f. 182,5-185°C; RMN (300 MHZ, DMSO- a6)'’ 9,33 (1H, S), 8,24 (1H, t largo, J =5 Hz), 7, 72 (1H, dd, J =8, 2 Hz), 7,36-7,49 (3H, m), 7,21 (1H, dt, J=2, 8, 8 Hz), 7,16 (1H, tt, J =1, 1, 8, 8 HZ), 7, ,03 (lH,dq, J=8, 1, 1, 1
Hz), 6,88 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 6,32 (2H, S largo), 3,31-3,45 (4H, m); EM (M+H)+ = 316. Análise cal. para C16H17N304: C, 60,95; H, 5,43; N, 13,33; Determinado: C, 61,28; H, 5,51; N, 13,34.
Exemplo 52
Preparação de N-hidroxi-N-f2-(f4-fenoxibenzoíllamino^etillureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando 4-fenoxibenzoato em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 185-1860C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,33 (1H, s), 8,43 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, dd, J=9, 8 Hz), 7,21 (1H, t, J=8 Hz), 7,08 (1H, dq, J=8, 1, 1, 1 HZ), 7,03 (2H, d, J=8 Hz), 6,32 (2H, S largo), 3,39-3,53 (4H, m); EM (M+H)+ = 316. Análise cal. para C16H17N3°4: c' 60/95? H, 5,43; N, 13,33; Determinado: C, 60,49; 74193 5016.PG.01 -58-
H, 5,46; N, 13,17.
Exemplo 53
Preparação de N-hidroxi-N-r2-f3-f(4-bromofenoxi)benzoíl)amino)- etil]ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando 3-(4-bromo-£enoxi)benzoato em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 186-187°C; -^H RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,33 (1H, s), 8,46 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 7,04 (2H, d, J=9 Hz), 6,32 (2H, s largo), 3,39-3,53 (4H,m); EM (M+H)+ = 394/396, (M+NH4)+ - 411/413. Análise cal. para C16H16N304Br(0,5H20): C, 47,66; H, 4,25; N, 10,42; Determinado; C, 47,76; H, 4,02; N, 10,28.
Exemplo 54
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-(3-((4-fluorofenoxiIbenzoil1amino1- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando 3-(4-fluoro-fenoxi)benzoato em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 179-181°C; -*-H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,31 (1H, s), 8,52 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,59 (1H, d largo, J=8 Hz), 7,47 (1H, t, J=8 Hz), 7,42 (1H, dd, J—2, 1 Hz), 7,26 (2H, t, J=9 Hz), 7,08-7,15 (lH,m), 7,10 (2H, dd, J=9, 4,5 Hz), 6,32 (2H, s largo), 3,39-3,53 (4H,m); EM (M+H)+ = 334, (M+NH4)+ = 351. Análise cal. para C16H16N3°4F: c' 57f66? H, 4,84; N, 12,61; Determinado: C, 57,39; H, 4,79; N, 12,45.
Exemplo 55
Preparação de N-hidroxi-N-r2-((3-pirid-2-iloxi)benzoíl)amino)- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando 3-(2-piridinil-oxi)benzoato em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 159-160°C; ^H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,31 (1H, s), 8,53 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 8,17 (1H, dd, J=4,5, 2 Hz), 7,88 (1H, ddd, J=8,5, 6,5, 2 Hz), 7,68 (1H, d largo, J=8,5 Hz), 7,56 (1H, t, J=2 Hz), 7,50 (1H, t,
74193 ( 5016.PG.01 J=8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,16 (1H, dd, J=7, 4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 6,32 (2H, S largo), 3,39-3,53 (4H, m); EM (M+H)+ = 317. Análise cal. para C15H16N404: C, 56,96; H, 5,10; N, 17,71; Determinado: C, 56,61; H, 5,06; N, 17,32.
Exemplo 56
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((3-fenoxifenilacetil\amino\- etill Tareia
Obteve-se o composto do titulo seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando (3-fenoxifenil)acetato em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 150-152eC; -*-H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,27 (1H, s), 8,03 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,39 (2H, t, J=8 HZ), 7,30 (1H, t, J=8 Hz), 7,14 (1H, tt, J=7,5, 0,5 Hz), 6,98-7,03 (3H, m), 6,92 (1H, t, J=2 Hz), 6,85 (1H, d largo, J=8 Hz), 6,32 (2H, s largo), 3,39 (2H, s), 3,30-3,38 (2H, m), 3,17- -3,25 (2H, m); EM (M+H)+ « 330, (M+NH4)+ = 347. Análise cal. para C17H19N304: C, 62,00; H, 5,80; N, 12,76; Determinado: C, 61,74; H, 5,80; N, 12,66.
Exemplo 57
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((4-n-hexiloxibenzoí1)amino)- etillureia
Obteve-se o composto do titulo seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando 4-hexiloxibenzoato em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 148-151°C; -4l RMN (300 MHz, DMSO--d6); 9,34 (1H, s), 8,33 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5 HZ), 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,32 (2H, s largo), 4,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,37-3,52 (4H, m), 1,72 (2H, penteto, J=6,5 Hz), 1,25-1,48 (6H, m), 0,87 (3H, t largo, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 324. Análise cal. para 016Η25Ν304: C, 59,43; H, 7,79; N, 12,99; Determinado: C, 59,28; H, 7,74; N, 12,53.
Exemplo 58
Preparação de N-hidroxi-N-f 2-((5-(4-clorofenoxi)furan-2-οί1)- amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do titulo seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ácido 5-(4-clorofenoxi)--2-furanóico (preparado como no exemplo 36, passo 1, mas 74193 5016.PG.01 -60-
V
(S> utilizando 4-clorofenol em vez de fenol) em vez de 3-fenoxi-benzoato. 64: p.f. 173-175°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,28 (1H, s), 8,23 (1H, t, J=5 Hz), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,12 (1H, d, J=3 Hz), 7,10 (2H, d, J=3 Hz), 6,36 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=3 Hz), 3,30-3,49 (4H, m); EM (M+H)+ = 340/342. Análise cal. para C14H14N305C1: C, 49,50; H, 4,15; N, 12,37; Determinado: C, 50,48; H, 4,29; N, 12,33.
Exemplo 59
Preparação de N-hidroxi-N-r2-((4-f4-clorotiofenoxi)tien-3-oíll- amino)etil1ureia 0bteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ácido 4-(4-cloro-tio£enoxi)-3-tiofenocarboxílico em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 157-158°C; 1H RMN (300 MHZ, DMSO-d6); 9,33 (1H, s), 8,23 (1H, t, J=5 HZ), 8,12 (1H, d, J=3 Hz), 7,46 (2H, AB, J=9 Hz), 7,39 (2H, AB, J=9 HZ), 7,01 (1H, d, J=3 Hz), 6,36 (2H, s), 3,30-3,49 (4H, m); EM (M+H)+ = 340/342. Análise cal. para C24H24N3Q3C1S2: C, 45,22; H, 3,79; N, 11,30; Determinado: C, 45,23; H, 3,80; N, 11,01.
Exemplo 60
Preparação de (S)-N-hidroxi-N-Γ2-((5-(4-fluorofenoxi)fur-2-οί1)- amino)propil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando ácido 5-(4-fluoro-fenoxi)-2-furanóico (preparado como no exemplo 36, passo 1 mas utilizando 4-clorofenol em vez de fenol) em vez de 2-fenoxi-benzoato e empregando a N-hidroxi-ureia do exemplo 42 em vez da N-hidroxi-ureia resultante do exemplo 44. p.f. 125-127eC; % RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,32 (1H, S), 8,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,20--7,33 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=4 Hz), 6,31 (2H, s), 5,79 (1H, d, J=4 Hz), 4,20 (1H, septeto, J=7 Hz), 3,47 (2H, ABX, J=14,5, 7 Hz), 3,38 (2H, ABX, J=14,5, 7 Hz), 1,12 (3H, d, J=7 Hz); EM (M+H)+ = 338, (M+NH4)+ = 355. Análise cal. para C15H16N305F: C, 53,41; H, 4,78; N, 12,46; Determinado: C, 53,02; H, 4,66; N, 12,27.
74193 5016.PG.01
Exemplo 61
Preparação de N-hidroxi-N-f 2-( (5-(4-fluorofenoxi^fur-2- oí1)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando ácido 5-(4-fluoro-fenoxi)-2-furanóico (preparado como no exemplo 36, passo 1, mas utilizando 4-fluorofenol em vez de fenol) em vez de 3-fenoxi-benzoato. p.f. 176-178°C; ^ RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,29 (1H, S), 8,22 (1H, t, J=5 Hz), 7,20-7,32 (4H, m), 7,09 (2H, d, J=3 Hz), 6,36 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=3 Hz), 3,30-3,49 (4H, m); EM (M+H)+ = 324, (M+NH4)+ = 341. Análise cal. para C14H14N305F: C, 52,02; H, 4,36; N, 13,00; Determinado: C, 51,60; H, 4,36; N, 12,734.
Exemplo 62
Preparação de N-hidroxi-N-f2-((3-(4-fluorofenilsulfonil)- benzoíl)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51 mas empregando 4-(4-clorofenilsulf onil)benzoato em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 183-186°C; -*-Η RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 9,31 (1H, s), 8,22 (1H, t, J=5 Hz), 8,07 (2H, d, J=9,0 HZ), 8,01 (4H, d, J=9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,63 (2H, s), 3,38-3,55 (4H, m); EM (M+H)+ = 399. Análise cal. para C16H16C1N305S: C, 48,31; H, 4,05; N, 10,56; Determinado: c, 48,64; H, 4,64; N, 9,13.
Exemplo 63
Preparação de N-hidroxi-N-f2-f(benzorblfuran-2-oíllamino\- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando ácido benzo[b]furan-2--carboxílico em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 181-182°C? ’-Η RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,33 (1H, s), 8,65 (1H, t, J=5 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,0 HZ), 7,65 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,47 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,33 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,37 (2H, s), 3,42- -3,55 (4H, m); EM (M+H)+ = 264. Análise cal. para C12H13N3°4: c· 54,75; H, 4,98; N, 15,96; Determinado: C, 54,69; H, 5,01; N, 15,88.
74193 5016.PG.01 -62-
Exemplo 64
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((4-clorobenzoTb]tien-2-oíl)amino) etil)ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 181-184°C com decomposição; ‘H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,34 (1H, s), 8,88 (1H, t, J=5 Hz), 8,20 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, t, J=8,0 Hz), 6,37 (2H, s), 3,42-3,55 (4H, m); EM (M+H)+ = 264. Análise cal. para C12H12C1N30S! c' H, 3,86; N, 13,39; Determinado: C, 45,78; H, 3,62; N, 12,96.
Exemplo 65
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((3-benzoílbenzoil)amino^etillureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando ácido 3-benzoilbenzóico em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 168-170°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 9,32 (1H, s), 8,70 (1H, t, J=5 Hz), 8,20 (1H, s largo), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,55-78 (6H, m), 6,35 (2H, s), 3,42-3,55 (4H, m); EM (M+H)+ = 328, (M+NH4)+ = 350. Análise cal. para Ο-^Η^γ^Ο^: C, 62,38; H, 5,23; N, 12,84; Determinado: C, 62,01; H, 5,26; N, 12,60.
Exemplo 66
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((4-(1-feniletiloxi)benzoí1)amino)- etil1ureia
Carregou-se o balão reaccional com 4-hidroxibenzoato de etilo (10 g, 60 mmol), l-bromoetilbenzeno (llf-5 g, 60 mmol) e K2C03 (12,4 g, 90 mmol) em metiletilcetona seca e manteve-se a mistura resultante em refluxo durante 44h. Após arrefecimento, submeteu-se a mistura reaccional a partição entre acetato de etilo e água. Extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtraram--se e concentraram-se in vacuo para dar o éster feniletílico correspondente.
Dissolveu-se o éster (17,49 g, 60 mmol) em etanol (250 ml)
74193 5016.PG.01 -63-e adicionou-se uma solução 1M de LiOH (240 ml, 240 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 20h, acidificou-se a mistura reaccional com HC1 aquoso 2M para dar um precipitado que se recolheu por filtração em vácuo. Recristalizou-se o sólido em éter frio (-20°C) para dar o ácido correspondente (4,21 g, 29%).
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ácido 4-(i-fenil-etiloxi)benzóico em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 164-166°C; -½ RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,31 (1H, s), 8,26 (1H, t largo, J=5,5 HZ), 7,66-7,70 (2H, m), 7,22-7,44 (5H, m), 6,92-6,96 (2H, Hl) , 6,30 (2H, s largo), 5,59 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,31-3,50 (4H, m), 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 344. Análise cal. para c18h21n3°4: C' 62,96; H* 6,16; N, 12,24; Determinado; C, 62,56; H, 6,20; N, 12,12.
Exemplo 67
Preparação de N-hidroxi-N-r2-((3-(l-feniletiloxi)benzoíl)amino)- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 66, mas empregando 3-hidroxibenzoato de etilo em vez de 4-hidroxibenzoato de etilo. p.f. 164-165°C; ·*·Η RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,32 (1H, s), 8,40 (1H, t largo, J=5,5 Hz), 7,21-7,45 (8H, m), 7,01-7,07 (1H, m), 6,32 (2H, s largo), 5,56 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,30-3,52 (4H, m), 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 344, (M+NH4)+ = 361. Análise cal. para c18h21N3°4: C' 62f967 H# 6,16; N, 12,24; Determinado: C, 62,52; H, 6,16; N, 12,27.
Exemplo 68
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-(((4-f1-feniletoxi)fenil)propion-2- -il) amino 1 etil ~| ureia
Dissolveu-se 4-hidroxifenilacetato de metilo (15 g, 90,3 mmol) em DMSO seco (100 ml) e adicionou-se t-butóxido de potássio (10,7 g, 90,3 mmol), gota a gota. Agitou-se a solução resultante durante 0,5h à temperatura ambiente e adicionou-se 1--bromoetilbenzeno (12,7 g, 90,3 mmol) gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante I8h e 74193 5016.PG.01 -64
submeteu-se a partição entre cloreto de amónio aquoso e éter/hexanos (3:1, v/v). Extractou-se a camada aquosa com o mesmo sistema de solventes (2x) e combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se sob vácuo. Obteve-se o aducto de alquilação purificado (16,21 g, 66%) por FAC (600 g de sílica-gel, éter/pentanos 1:9).
Adicionou-se o aducto de alquilação (15 g, 55,55 mmol) a uma solução preparada de LDA (61 mmol) em THF seco (500 ml) a -78°C. Agitou-se a solução resultante a -78"C durante 0,5h e adicionou-se iodeto de metilo à mistura reaccional. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer lentamente até 0°C e interrompeu-se a reacção por adição de cloreto de amónio aquoso saturado em excesso. Extractou-se a solução de duas fases (2x, acetato de etilo). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (lx, HCl aquoso a 10%; lx, NaHCO-j aquoso saturado; lx, salmoura), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar um aducto de alquilação não purificado (15,8 g, -100%) com o qual se prosseguiu sem purificação adicional. A hidrólise foi realizada como descrito no exemplo 66 para dar o ácido correspondente, que foi convertido no composto do título como se descreveu no exemplo 2. p.f. 163-168°C; -*-H RMN (300 MHz, DMS0-d6)? 9,23 (1H, s), 7,82-7,88 (1H, m), 7,20-7,41 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m), 6,78-6,82 (2H, m), 6,38 (2H, S largo), 5,44 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,03-3,48 (5H, m) , 1,52 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,22 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (M+H)+ = 372. Análise cal. para C2oH25N304(0,25H20): C, 63,90? H, 6,83; N, 11,18; Determinado: c, 63,73? H, 6,72? N, 11,11.
Exemplo 69
Preparação de N-hidroxi-N-r2-(((3-(l-feniletoxi)fenil)propion-2--il)amino)etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 69, mas empregando ácido 3-hidroxi-fenilacético de etilo em vez de ácido 4-hidroxifenilacético de metilo.
74193 5016.PG.01
Exemplo 70
Preparação de N-hidroxi-N-r2-(((2-(l-feniletoxi)fenil)propion-2- -il)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 69, mas empregando ácido 2-hidroxi-fenilacético de etilo em vez de ácido 4-hidroxifenilacético de metilo.
Exemplo 71
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((3-fenoxifenoxiacetl1\amino)etil1- ureia
Preparou-se (3-fenoxi)fenoxiacetato de t-butilo seguindo o procedimento de alquilação descrito no exemplo 66 utilizando 3--fenoxifenol e acetona em vez de 4-hidroxibenzoato de etilo e metiletilcetona.
Removeu-se o éster t-butílico por tratamento do fenoxiacetato (5 g, 16,7 mmol) com volumes iguais (67 ml) de TFA e diclorometano à temperatura ambiente durante três horas. Removeram-se os voláteis in vacuo. Retomou-se o óleo resultante em tolueno e concentrou-se (2 ciclos), depois retomou-se em diclorometano e concentrou-se (lx) para remover o excesso de ácido trifluoroacético para dar o ácido correspondente na forma de um óleo escuro com o qual se prosseguiu sem purificação adicional.
Preparou-se o composto do título como no exemplo 2 empregando ácido 3-fenoxifenoxiacético preparado como descrito no exemplo 72 em vez de ácido 3-fenoxibenzóico. p.f. 153-155eC; XH RMN (300 MHZ, DMS0-d6); 9,30 (1H, s), 8,08 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,26-7,45 (3H, m), 7,12-7,19 (2H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 6,71--6,77 (1H, m), 6,57-5,62 (2H, m), 6,32 (2H, s largo), 4,45 (2H, s), 3,25-3,43 (4H, m); EM (M+H)+ = 346, (M+NH4)+ = 363. Análise cal. para C17H19N3O5: C, 59,12; H, 5,54; N, 12,17; Determinado: C, 58,79; H, 5,50; N, 12,60.
74193 5016.PG.01 -66-
Exemplo 72
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((4-fenoxifenoxiacetil)amino)etil]- ureia
Obtém-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 72, mas empregando 4-fenoxifenol em vez de 3-fenoxifenol.
Exemplo 73
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((2-fenoxifenoxiacetil)amino)- etil-) ureia
Obtém-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 72, mas empregando 2-fenoxifenol em vez de 3-fenoxifenol.
Exemplo 74
Preparação de N-hidroxi-N/-metil-N-r2-f(auinolin-2-oíl)amino1- etil~| ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ácido 2-quinoli-nocarboxílico em vez de 3-fenoxibenzoato e MeNCO em vez de TMSNCO. p.f. 158-159°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,35 (1H, s), 8,93 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,06-8,19 (3H, m), 7,85- -7,91 (1H, m), 7,70-75 (1H, m), 6,98 (1H, q, J=5,0 Hz), 3,52-3,59 (4H, m), 2,57 (3H, d, J=5,0 Hz); EM (M+H)+ = 289. Análise cal. para C14H16N403: C, 58,32? H, 5,59; N, 19,43; Determinado; C, 58,34; H, 5,60; N, 19,47.
Exemplo 75
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((quinolin-2-oí1)aminoΪetillureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando TMSNCO em vez de MeNCO. p.f. 189-190eC; % RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,42 (1H, S), 8,96 (1H, m), 8,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07-8,19 (3H, m), 7,84-7,91 (1H, m), 7,70-75 (1H, m), 6,39 (2H, s), 3,54-3,59 (4H, m); EM (M+H)+ = 275. Análise cal. para C13H14N403: C/ 56,93; H, 5,15; N, 20,43; Determinado: C, 56,99; H, 5,19; N, 20,24.
74193 5016.PG.01 -67-
Exemplo 76
Preparação de N-hidroxi-N-r2-( ((3-( 6-metoxinaft-2-il^-2-metilprop-2-enil) carbonil) amino) etil ~) ureia à uma solução gelada, agitada magneticamente, de 6-metoxi-2-naftilnitrilo (10,0 g, 54,6 mmol) em THF seco (100 ml) adicionou-se, gota a gota, 60 ml de DIBAL 1M em cloreto de metileno sob azoto. Após 16h à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com metanol (adição gota a gota). Tratou-se a suspensão resultante com ácido cítrico aquoso e extractou-se com EtOAc (3x200 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtraram-se e concentraram-se para dar o aldeído correspondente (utilizado directamente no passo seguinte). A uma solução agitada magneticamente do aldeído em THF seco (150 ml), adicionou-se (carbetoxietilideno)trifenilfosforano (18,1 g, 49,9 mmol) em várias porções durante 2h. Após 16h, concentrou-se a mistura reaccional e adicionou-se hexano para precipitar o óxido de trifenilfosfina, o qual se removeu por filtração em vácuo e se lavou com hexano. Cromatografou-se o filtrado (100 g de sílica gel, EtOAc-hexano (20:80)) para dar o éster (E)-a,/3-insaturado desejado (10,0 g, 68%). A uma solução magneticamente agitada do éster (6,26 g, 23,2 mmol) em THF (60 ml) e isopropanol (60 ml), adicionou-se, gota a gota, 25 ml de LiOH aquoso 1M. Após lh, acidificou-se a mistura reaccional com ácido cítrico aquoso e extractou-se com EtOAc (4x100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtraram-se e concentraram-se para dar o ácido correspondente (4,64 g, 82%).
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o ácido preparado anteriormente em vez do ácido 3-fenoxibenzóico. p.f. 174-176°C; ΧΗ RMN (300 MHZ, DMS0-dg); 9,18 (1H, s), 8,02 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,85 (3H, rn), 7,50 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,35 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J—9, 2,5 HZ), 6,53 (2H, S), 3,89 (3H, S), 3,27-3,49 (4H, m), 2,10 (3H, d, J=l,5 Hz); EM (M+H)+ = 344. Análise cal. itk-
12,24; Determinado: C, 74193 5016.PG.01 -68- para : C, 62,96; H, 6,16; N, 62,80; H, 6,02; N, 12,00.
Exemplo 77
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-( (3-fenilpropionil^ amino ^etil-} ureia Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando di-hidrocinamato em vez de ácido 3-fenoxibenzóico. p.f. 165-167°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6); 7,75 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,05-7,20 (5H, m), 6,97 (2H, m) , 6,43 (2H, S), 3,36 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,10 (2H, q, J=6,5 HZ), 2,71 (2H, dd, J=8,0, 7,5 Hz), 2,26 (2H, dd, J=8,0, 7,5 Hz); EM (M+H)+ = 252. Análise cal. para C12H17N3°3: c# 57,36; H, 6,82; N, 16,72; Determinado: C, 57,22; H, 6,71; N, 16,52.
Exemplo 78
Preparação de N-hidroxi-N-\2-((3-(4-n-butoxifenil^prop-2-enoíl)- amino)etillureia
Seguindo o procedimento de Meyer (Campaigne, E; Meyer, W.W. J. Ora. Chem. 1962, 27., 2835), converteu-se 4-butoxibenzaldeído em 4-butoxicinamato de metilo. A hidrólise do éster no ácido correspondente 1, completou-se seguindo os procedimentos descritos no exemplo 77. Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando o ácido preparado acima em vez do ácido 3-fenoxibenzóico. p.f. 127-129°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 9,31 (1H, s), 8,02 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,36 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,52 (1H, d, J=16,0 HZ), 4,74 (2H, S largo), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,24 (2H, q, J=6,0 Hz), 1,70 (2H, m), 1,43 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=7,5 Hz); EM (M+H)+ = 322. Análise cal. para <216Η23Ν304: C, 59,80; H, 7,21; N, 13,08; Determinado: C, 59,65; H, 7,05; N, 12,90.
Exemplo 79
Preparação de N-hidroxi-N-\2-((3-(3-n-butoxifenil)prop-2-enoil}- amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 79, mas empregando 3-butoxibenzaldeído em
74193 5016.PG.01 -69- vez de 4-butoxibenzaldeído.
Exemplo 80
Preparação de N-hidroxi-N-\2-( (3- (2-n-butoxifenil)prop-2-enoí 1 \- amino Ϊ etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 79, mas empregando 2-butoxibenzaldeído em vez de 4-butoxibenzaldeído.
Exemplo 81
Preparação de N-hidroxi-N-[2-((2-(6-metoxinaft-2-il)prooionil)- amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando naproxeno em vez de 3--fenoxibenzoato. p.f. 161#5-162#5°C; % RMN (300 MHz# DMSO-dg); 9,27 (1H, s), 7,92 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,19 (2H, AB, J=9,0 Hz), 7,06 (2H, AB, J=9,0 Hz), 6,31 (2H, S), 3,86 (3H, s), 3,70 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,10-3,38 (4H, m) , 1,90 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (M+H)+ = 332 , (M+NH4)+ - 349. Análise cal. para C17H21N3O4(0,25H2O): C, 60,79; H, 6,45; N, 12,51; Determinado: C, 60,78; H, 6,34; N, 12,45.
Exemplo 82
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((2-(4-(2-metilpropilifenill-propionil)amino)etil1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ibuprofeno em vez de 3--fenoxibenzoato. p.f. 150,5-152,5°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,27 (1H, S), 7,99 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,78 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=9,0, 2,0 HZ), 7,27 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 6,31 (2H, s), 3,52 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,07-3,38 (4H, m) , 2,39 (2H, d, J=7,0 Hz), 1,79 (1H, septeto, J=7,0 Hz), 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,84 (6H, d, J=7,0 Hz); EM (M+H)+ = 308. Análise cal. para C16H25N3°3: c' 62/52; H, 8,20; N, 13,67; Determinado: C, 62,69; H, 8,31; N, 13,58.
<' - · //4&L
l.ts=EEEC32SD
74193 5016.PG.01 -70-
Exemplo 83
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((2-(2.6-diclorofenilamino)-f enilacetil) amino) etil ] ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando diclofinaco em vez de 3--fenoxibenzoato. O produto da tentativa de formação do ácido clorídrico foi uma lactama. Preparou-se o intermediário de mitsunobu normal aquecendo a lactama na presença de etanolamina. p.f. 187-189°C? 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,31 (1H, s), 8,37 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,32 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,0, 1,5 HZ), 7,15 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,0, 1,5 HZ), 6,83 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 6,31 (2H, s), 6,28 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 3,57 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,25 (2H, m); EM (M+H)+ = 397/399/401. Análise cal. para C17H18N403C12: C, 51,40? H, 4,57? N, 14,10? Determinado: C, 51,07? H, 4,45? N, 13,98.
Exemplo 84
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-f f 2-feniltiazol-4-oí1)amino)- etillureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ácido 2-feniltiazol-4--carboxílico em vez de 3-fenoxibenzoato. p.f. 188-192°C com decomposição; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg)? 9,48 (1H, s), 8,55 (1H, t, J=5 Hz), 8,04-8,07 (2H, m), 7,53-7,58 (4H, m), 6,35 (2H, s), 3,45-3,55 (4H, m)? EM (M+H)+ = 307, (M+NH4)+ - 324. Análise cal. para C13H14N403S(0,75H20): C, 49,07? H, 4,45? N, 17,18? Determinado: C, 48,82? H, 4,88; N, 17,52.
Exemplo 85
Preparação de (d.1)-N-hidroxi-N-Γ 3-((terc-butioxicarbonil)- amino)prop-2-il1ureia
Carregou-se um balão de fundo redondo de um litro com diclorometano (450 ml) e carbonato de di-t-butilo (11,04 g, 0,146 mol). Adicionou-se, gota a gota, uma solução de l-amino-2--propanol (29 g, 0,154 mol) em diclorometano (100 ml). Agitou-se a mistura resultante durante uma hora à temperatura ambiente e submeteu-se a partição entre HC1 aquoso a 10% e diclorometano. / 7 74193 5016.PG.01 71
Extractou-se a camada aquosa (2x) com diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lx, NaHC03 sat.; lx, salmoura), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar um líquido amarelo claro (26,5 g, 103%). Prosseguiu-se com o N-Boc-l-amino-2-propanol resultante sem purificação adicional.
Carregou-se um balão de fundo redondo de um litro com N-Boc-l-amino-2-propanol (26,42 g, 0,151 mol), trifenilfosfina (41,4 g, 0,158 mol), e Ν,Ο-bisfeniloxicarbonil-hidroxilamina (43,2 g, 0,158 mol) e THF seco (550 ml). Arrefeceu-se a solução a 0eC, e adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (24,9 ml, 0,158 mol) em THF (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora após a remoção do banho de arrefecimento, e concentrou-se sob vácuo. A purificação cromatográfica é melhorada por adição de diclorometano (200 ml) e concentração in vacuo. duas vezes, para remover o THF antes da cromatografia em coluna (400 g de sílica gel, 15% de EtOAC/Hex) para dar N,0-bis-feniloxicarbonil-t-butiloxicarbonilamino-2-propil-hidroxi-lamina (54,4 g, 80%).
Carregou-se o tubo selável com uma solução de Ν,Ο-difeniloxicarbonilpropil-hidroxilamina (22 g, 0,051 mol, preparada acima) num volume mínimo de éter (10 ml). Arrefeceu-se a solução a -23eC e condensou-se amoníaco líquido (100 ml) no tubo selável. Selou-se o tubo, removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura reaccional durante a noite (~17h). Após arrefecimento do tubo, removeu-se o selo e evaporou-se o amoníaco para dar um resíduo castanho o qual se purificou por cromatografia (400 g de sílica gel, 40% de EtOAc/CH2C12 (2,5 1) e depois 5% de MeOH/CH2Cl2 (2 1), para dar um sólido branco que se triturou com éter para dar o composto do título (6,54 g, 55%). p.f. 158-159eC; % RMN (300 MHz, DMSO-dg); 8,33 (1H, s), 5,13 (2H, s largo), 5,0 (1H, m largo), 4,33 (ddd, J=14,5, 12,9 Hz); EM (M+H)+ = 234, (M+NH4)+ = 251. Análise cal. para C13H14N403S(0,75H20): C, 46,86; H, 8,21; N, 18,01; Determinado: C, 46,86; H, 8,54; N, 18,13.
74193 5016.PG.01
Exemplo 86
Preparação de N-hidroxi-N-f 3- ((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-oíl)- amino)prop-2-il1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51, mas empregando 2-N-hidroxi-l-t-butil-oxicarbonilaminopropilureia (preparada como descrito no exemplo 85) em vez de (S)-N-hidroxi-2-t-butiloxicarbonilamino-propilureia. p.f. 180-181°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-dg); 8,78 (1H, s), 8,14 (1H, t, J=7,5, 7,5 Hz), 7,20-7,33 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=4 HZ), 6,34 (2H, s), 5,79 (1H, d, J=4 Hz), 4,20 (1H, sexteto largo, J=7,5 Hz), 3,32 (2H, dt, J=14,5, 7, 7 Hz), 3,14 (2H, ddd, J=14,5, 6, 9 Hz), 0,97 (3H, d, J=7 Hz); EM (M+H)+ = 338. Análise cal. para 015Η16Ν305Ε: C, 53,41; H, 4,78; N, 12,46; Determinado: C, 53,43; H, 4,55; N, 12,47.
Exemplo 87
Preparação de N-hidroxi-N-Γ 2-((2-(1-feniletiloxi)benzoí1)amino)- etillureia
Preparou-se o composto do título seguindo o processo do exemplo 66 mas empregando 2-hidroxibenzoato de etilo em vez de 4-hidroxibenzoato de etilo.
Exemplo 88
Preparação de N-hidroxi-N-Γ4-((5~(4-fluorofenoxi)furan-2-οί1)- amino)but-2-il1ureia
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando ácido 5-(4-fluorofenoxi)--2-furanóico em vez de ácido 3-fenoxibenzóico e l-aminobutan-3--ol em vez de etanolamina. p.f. 161-163“C; ^-H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 8,90 (1H, s), 8,14 (1H, t, J=7,5, 7,5 Hz), 7,20-7,33 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=4 Hz), 6,30 (2H, S), 5,79 (1H, d, J=4 Hz), 4,13 (1H, sexteto largo, J=7,5 Hz), 3,27 (2H, m largo), 3,10 (2H, m largo), 1,72 (1H, sexteto, J=7,5 Hz), 1,53 (1H, sexteto, J=7,5 Hz), 1,01 (3H, d, J=7,5 Hz); EM (M+H)+ = 352, (M+NH4)+ = 251. Análise cal. para Ci6Hl8N305F: C, 54,70; H, 5,16; N, 11,46; Determinado: C, 54,14; H, 5,24; N, 11,46. 0s compostos de N-hidroxi-ureia ligada a amida substituídos -73- 74193 //. 5016.PG.01 dos exemplos 89-128, como mostrados na tabela 3, são preparados pelo processo usado no exemplo 2 substituindo o ácido m-fenoxi-benzóico pelo derivado do ácido benzóico substituído necessário, o qual pode ser preparado de acordo com o procedimento de alquilação esboçado no exemplo 23.
Tabela 3 N-Hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxibenzoato
OJl
NH2
Exemplo 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 -(CH2)2CH3 -(ch2)3ch3 -(ch2)4ch3 -(ch2)5ch3 -CH2CH(CH3)2 -(CH2)2CH(CH3)2 -(CH2)3CH(CH3)2 -(CH2)4CH(CH3)2 -ch2ch=ch2 -trans-CH2CH=CHCH3 -trans-CH2c(CH3)=CHCH3 -CH2CH=C(CH3)CH3 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 -CH2-2-piridilo -CH2-3-piridilo
74193 5016.PG.01 -74-
Tabela 3 (cont.) N-Hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxibenzoato
Exemplo % 107 -CH2-4-piridilo 108 -CH2-2-furilo 109 -CH2-3-furilo 110 -CH2-2-tienilo 111 -CH2-3-tienilo 112 -CH2-2-benzo[b]tienilo 113 -CH2~2-benzo[b]furilo 114 -CH2-2-tiazoílo 115 -CH2-2-imidazoílo 116 -CH(CH3)-2-pirimidilo 117 -CH(CH3)-2-piridilo 118 -CH(CH3)-3-piridilo 119 -CH(CH3)-4-piridilo 120 -CH(CH3)2-2-furilo 121 -CH(CH3)-3-furilo 122 -CH(CH3)-2-tienilo 123 -CH(CH3)-3-tienilo 124 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 125 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 126 -CH(CH3)-2-tiazoílo 127 -CH(CH3)-2-imidazoílo 128 -CH(CH3)-2-pirimidilo
Os compostos de N-hidroxi-ureia ligados a amida substituídos com benzoato dos exemplos 129-153 mostrados na tabela 4 foram preparados seguindo os procedimentos descritos no exemplo 51 empregando o ácido arílico apropriado e N-hidroxi-N--[2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil]ureia substituído (exemplos 42, 43, 44). Os ácidos 3-ariloxi- e 3-tioariloxibenzóico de partida foram ambos obtidos no comércio ou foram preparados por 74193
5016.PG.01 -75-um acoplamento de Ullman (ver Fanta, F.E. Chem. Rev. 1946, 38. 139) entre o fenol/tiofenol e o halogeneto de arilo apropriados. Os derivados 5-tioariloxi e 5-ariloxi do ácido 2-furóico foram preparados como se descreveu no exemplo 36 para a preparação do ácido 5-fenoxi-2-furóico a partir dos precursores comercialmente disponíveis. (Segue Tabela 4)
74193 5016.PG.01 -76-
Tabela 4 N-Hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com benzoato
OH I
nh2 0
A^-X-Ai^-N i
H
Ex. Ar-*- X Ar2 R1 R2 p.f. 129 Fenilo 0 1,3-benzoílo (S)-Me H 132-134 130 4-Fluorofenilo 0 1,3-benzoílo (S)-Me H 115-117 131 4-Fluorofenilo 0 4-MeO-l,3-ben-zoílo H H 148-149 132 4-Metilfenilo 0 2,5-furanoílo H Me 169-171 133 4-Fluorofenilo s 2,5-furanoílo H H 158-160 134 4-Clorofenilo 0 1,3-benzoílo H Me 186-189 135 4-Fluorofenilo 0 4—Br—2,5-fura-noílo H H 194-197 decomp. 136 4-Fluorofenilo s 2,5-furanoílo (R)-Me H 115-116 137 4-Fluorofenilo 0 4-Br-2,5-fura- noílo (R)-Me H 153-156 138 4-Fluorofenilo s 2,5-furanoílo H Me 172-175 139 4-Fluorofenilo s 2,5-furanoílo (R)-Me H 161-164 140 4-Fluorofenilo 0 2,5-furanoílo (R)-i-Pr H 150-152 141 Fenilo s 2,5-tiofenoílo H Me 174-180 decomp. 142 4-Fluorofenilo 0 2,5-furanoílo H (R)-Me 182-183 143 4-Fluorofenilo 0 2,5-furanoílo H (S)-Me 177-178 144 n-Butilo 0 1,3-benzoílo H Me 194-195 145 2,4-Difluoro- fenilo 0 2,5-furanoílo H Me 183-184 146 Fenilo 0 2,5-furanoílo H Me 153-155 147 4-Metilfenilo 0 2,5-furanoílo H Me 182-184 148 4-Fluorofenilo 0 2,5—tiofenoílo H Me 193-194 149 Naft-2-ilo 0 2,5-furanoílo H Me 193-196 150 3,4-Difluoro-fenilo 0 2,5-furanoílo H Me 201-202 151 4-Cianofenilo 0 2,5-furanoílo H Me 164-170 152 3-Piridilo 0 2,5-furanoílo H Me decomp. 153 4-Clorofenilo 0 1,3-benzoílo (S)-Me H 155-156
74193 5016.PG.01 -77-
Exemplo 154
Preparação de N-hidroxi-N-2-f(3-(4-bromofenil)propenoíl)amino)-etil!ureia
Seguindo o procedimento esboçado no exemplo 51 mas empregando cloreto de 4-bromocinamoílo em vez de cloreto de 2--fenoxibenzoílo, obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após purificação cromatográfica. p.f. 143-145°C; ΧΗ RMN (300 MHZ, DMSO-Dg ); 9,30 (1H, s), 8,16 (1H, t, J=5,5, 5,5 HZ), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=16 Hz), 6,70 (1H, d, J=16 Hz), 6,25 (2H, s), 3,43 (2H, m), 3,36 (2H, m). Análise cal. para C-^H^^C^Br: C, 43,92; H, 4,30; N, 12,80; Determinado: C, 43,70; H, 4,35; N, 12,60.
Exemplo 155
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-fenilpropenoí1)amino)etil1ureia Seguindo o procedimento esboçado no exemplo 51 mas empregando cloreto de cinamoílo em vez de cloreto de 2-fenoxi-benzoílo, obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após purificação cromatográf ica. p.f. 160-162 °C; -*-H RMN (300 MHZ, DMS0-D6 ); 9,32 (1H, S), 8,14 (1H, t, J=5,5, 5,5 Hz), 7,56 (2H, dd, J=8,5, 1 Hz), 7,35-7,46 (4H, m), 6,63 (1H, d, J=16 Hz), 6,32 (2H, s), 3,43 (2H, t largo, J=6,5 Hz), 3,36 (2H, t largo, J=6,5 Hz). Análise cal. para ci2H15N3°3: C, 57,82; H, 6,07; N, 16,86; Determinado: C, 57,60; H, 5,91; N, 16,79.
Exemplo 156
Preparação de ÍR)-N-hidroxi-N-2-r(3-f4-bromofenil^propenoil)-amino)propil1ureia
Seguindo o procedimento esboçado no exemplo 52 mas empregando (R)-N-hidroxi-N-[2-(terc-butoxicarbonil)amino)pro-pil]ureia em vez de N-hidroxi-N-[2-(terc-butoxicarbonil)-amino)etil]ureia, obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após recristalização em metanol, p.f. 192-193,5°C; λΕ RMN (300 MHZ, DMSO-Dg); 9,30 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=16 Hz), 6,63 (1H, d, J=16 Hz), 6,28 (2H, s), 4,16 (1H, septeto, J=7,5 HZ), 3,36 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,09 (3H, d, J=7,5 Hz); EM (M+NH4)+ = 359. Análise cal. para Ο-^Η-^ΝβΟβΒΓ: C,
74193 5016.PG.01 -78-45,63; Η, 4,71; N, 12,28; Determinado: C, 45,33; H, 4,69; N, 12,05.
Exemplo 157
Preparação de (d.1)-N-hidroxi-N-3-f(3-í4-bromofenil)propenoí1)-amino1prop-2-ilureia
Seguindo o procedimento esboçado no exemplo 52 mas empregando N-hidroxi-N-[3-(terc-butioxicarbonil)amino)prop-2--il]ureia em vez de N-hidroxi-N-[2-(terc-butoxicarbonil)-amino)etil]ureia, obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após recristalização em metanol, p.f. 199-200,5°C; XH RMN (300 MHz, DMS0-d6); 8,88 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, t, J=6 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=16 Hz), 6,69 (1H, d, J=16 Hz), 6,30 (2H, S), 4,18 (1H, sexteto, J=7,5 Hz), 3,25 (2H, t, J=7,5 Hz), 0,98 (3H, d, J=7,5 Hz); EM (M+H)+ = 342, (M+NH4)+ = 359. Análise cal. para C13H16N303Br(0,2H20); C, 45,15; H, 4,78; N, 12,15; Determinado: c, 44,89; H, 4,78; N, 12,15.
Exemplo 158
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-f4-bromofenil^propanoíllamino)- eti11ureia
Seguindo o procedimento esboçado no exemplo 51 mas empregando cloreto de 3-(4-bromofenil)propionilo (preparado por redução do ácido 4-bromocinâmico sobre 5% de Pt/C em acetato de etilo a 4 atm de hidrogénio e subsequente conversão no cloreto ácido com cloreto de oxalilo) em vez de cloreto de 2-fenoxi-benzoílo, obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após recristalização em metanol, p.f. 177,5-179°C; ΧΗ RMN (300 MHZ, Dg-DMSO); 9,27 (1H, s), 7,87 (1H, t, J=5,5, 5,5 HZ), 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 HZ), 6,30 (2H, s), 3,43 (2H, t largo, J=7,5 Hz), 3,20 (2H, q largo, J=7,5 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,35 (2H, t, J=7,5 Hz); EM (M+H)+ = 330/332. Análise cal. para <212Η16Ν303Βγ(0,1 H20): C, 43,42; H, 4,92; N, 12,66; Determinado: C, 43,07; H, 4,64; N, 12,54.
74193 5016.PG.01 -79-
Exemplo 159
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)-propinoil)amino)etil1ureia
Preparou-se 3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)propinoato de etilo por adição de K2C03 em pó anidro (4,14 g, 30 mmol) em porções a uma suspensão de 3-(4-clorofenoxi)benzaldeído (2,33 g, 10 mmol) e iodeto de 2-iodo-2-(trifenilfosfónio)acetato de etilo (8,43 g, 14 mmol) em metanol seco (60 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, diluiu-se com uma solução 1:1 de acetato de etilo e hexanos, e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e cromatografou-se sobre sílica gel (100 g) utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos e depois 20% de acetato de etilo/hexanos como eluente.
Converteu-se o éster alcinóico no anidrido misto hidrolisando primeiro o éster (301 g, 1 mmol) por exposição a uma solução aquosa de LiOH (1,1 ml, solução 1M) em etanol absoluto (5 ml) à temperatura ambiente. Considerou-se a reacção completa após 45 minutos e removeram-se os voláteis sob pressão reduzida. Secou-se o resíduo sob vácuo, suspendeu-se em diclorometano (8 ml), e tratou-se com cloroformato de isobutilo (0,41 g, 1 mmol) sob uma atmosfera de argon. Após 30 minutos adicionaram-se N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil)amino) etil] -ureia (0,22 g, 1 mmol) e trietilamina (0,126 g, 1,25 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante lh à temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (8 ml), ácido acético glacial (1 ml) e eterato de trifluoreto de boro (0,25 ml). Após 30 minutos neutralizou-se cuidadosamente a mistura reaccional com excesso de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extractou-se com acetato de etilo. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após purificação cromatográfica sobre sílica gel usando acetato de etilo como eluente. p.f. 140-142°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6); 9,28 (1H, s), 8,01 (1H, t, J=5,5, 5,5 Hz), 7,00-7,5 (4H, m), 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,30 (2H, s), 3,2-3,4 (4H, m); EM (M+H)+ = 374. Análise cal. para C18H16N3°4C1: C/ 57,84; H, 4,31; N, 11,24; Determinado: C, 57,60; H, 4,25; N, 11,10. 74193 5016.PG.01 -80-
Exemplo 160
Preparação de N-hidroxi-N-2-rN"-benziloxicarbonil-((3-fenoxi fenil)metil)amino1eti1ureia
Passo 1: Preparação de Ν-2-f(3-fenoxifeniUmetiU-2-aminoetanol.
Preparou-se o composto do título seguindo o procedimento descrito no exemplo 37, passo 1, mas empregando 2-aminoetanol em vez de N-metiletanolamina e empregando 3-fenoxibenzaldeído em vez de 3-(4-clorofenoxi)benzaldeído.
Passo 2 i Preparação de N-benziloxicarbonil-N-((3-fenoxifenil)-metil)-2-aminoetanol.
Dissolveram-se o composto resultante do passo 1 (2,78 g, 11,4 mmol) e trietilamina (2,4 ml, 17,2 mmol) em diclorometano (30 ml). Adicionou-se à solução cloreto de carbobenziloxilo (1,9 ml, 12,6 mmol) em diclorometano (15 ml). Após 0,5h submeteu-se a mistura reaccional a partição entre HC1 aquoso a 10% e diclorometano. Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com declorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (lx, bicarbonato de sódio saturado, lx salmoura), secaram-se sobre MgS04 e concentraram-se sob vácuo para dar o composto do título (3,99 g, 93%) na forma de um óleo dourado. O aminoálcool protegido com Cbz tinha pureza suficiente para se continuar sem purificação adicional.
Passo 3: Preparação de N-hidroxi-N-2-rN,l-benziloxicarbonil-ff3--fenoxifenil^metil)amino]etilureia.
Obteve-se o composto do título seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2, mas empregando N-benziloxi-carbonil-N--((3-fenoxifenil)metil)-2-aminoetanol (preparado como descrito acima) em vez da amida-álcool. p.f. 91,5-93°C; ·*·Η RMN (300 MHz, DMS0-D6; observou-se uma mistura 1:1 de rotâmeros para certos protões no HRMN); 9,28 e 9,33 (1H, s), 6,83-7,42 (9H, m) , 6,33(2H, s), 5,05 e 5,12 (2H, s largo), 3,30-3,51 (4H, m) . Análise cal. para C24H25N3°5: C, 66,20; H, 5,79; N, 9,65; Determinado: C, 66,16; H, 5,86; N, 9,89.
74193 5016.PG.01
Exemplo 161
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-fenoxifenil)metillamino!- etillureia
Obteve-se o composto do título expondo N-hidroxi-N-2-[N"--benziloxicarbonil-((3-fenoxifenil)metil)amino]etilureia (1,26 g, 2,89 mmol) a 10% de Pd/C (1,26 g) em etanol absoluto (12 ml) e dioxano/HCl (10 ml, HCl 4,8 M) sob 1 atm de hidrogénio. Considerou-se a reacção completa após 0,5h. Após purga com azoto, filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se o bolo de filtração (3x, 15 ml de etanol absoluto:HCl em dioxano 4,8M 1:1). Concentraram-se os filtrados combinados sob vácuo e submeteu-se o resíduo resultante a partição entre acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a 10%. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (3x, salmoura), secaram-se sobre NaS04, e concentraram-se sob vácuo para dar um sólido ceroso castanho claro. A recristalização em acetato de etilo e hexanos proporcionou o composto do título (160 mg, 18%) na forma de um sólido incolor, p.f. 105-107°C; ^ RMN (300 MHZ, DMSO-Dg; observou-se uma mistura 1:1 de rotâmeros para certos protões no HRMN)ca. 9,3 (1H, s largo), 7,38 (2H, dd, J=9, 7 Hz), 7,32 (1H, d, J=7 Hz), 7,13 (1H, q, J=7 Hz), 6,97-7,05 (3H, m), 6,86 (1H, dd, J=7, 2 Hz), 6,28 (2H, s), 3,40 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,32 (2H, s largo), 2,67 (2H, t, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ - 302. Análise cal. para C16HigN303: C, 63,77; H, 6,35; N, 13,94; Determinado: C, 63,51; H, 6,60; N, 13,99.
Exemplo 162
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-f3-f4-clorofenoxilfenilltrans- -propenoil)aminoletilureia
Passo 1: Preparação de propenoato de 3-f(4-clorofenoxi)fenilo). A uma solução de 3-(4-clorofenoxi)benzaldeído (23,3 g, 0,10 mol) em piridina seca (100 ml) adicionou-se ácido malónico (52,0 g, 0,50 mol) e morfolina (1,5 ml). Aqueceu-se a solução resultante a 60°C durante 8h, depois agitou-se à temperatura ambiente durante 48h. Verteu-se a mistura reaccional em solução de HCl aquosa a 1% e agitou-se vigorosamente durante l,5h. Recolheu-se o sólido incolor resultante por filtração e lavou-se com água. Após secagem, recristalizou-se o sólido em etanol a
após secagem sob vácuo. 74193 5016.PG.01 -82- 95% para dar o ácido (23#1 g, 84%)
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-2-r(3-(3-(4-clorofenoxil-fenil^orooenoíl\amlnoletilurela.
Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do exemplo 51 mas empregando propenoato de 3-((4-cloro-fenoxi)fenilo) em vez de 2-fenoxibenzoato. p.f. 160-162°C; ·*·Η RMN (300 MHZ, DMSO-Dg); 9,31 (1H, s), 8,09 (1H, t, J=6 Hz), 7,35-7,47 (5H, m), 7,22 (1H, s largo), 7,02-7,09 (4H, m), 6,58 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,53 (2H, s), 3,53 (2H, t, J=6,5 Hz), ca. 3,32 (2H, m); EM (M+H)+ = 302. Análise cal. para C18H18N304C1: C, 57,53; H, 4,83; N, 11,18; Determinado: C, 57,33; H, 4,60; N, 11,01.
Exemplo 163
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-(3-butiloxifenil)-trans-oro- penoí1)amino1etilureia
Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do exemplo 51 mas empregando propenoato de 3-(3-butiloxifenilo) em vez de 2-fenoxibenzoato. 0 ácido de partida, propenoato de 3-(3-butiloxifenilo) foi preparado a partir de 3-hidroxibenzaldeído por conversão em 3-butiloxibenzaldeído pelo procedimento descrito no exemplo 19. Converteu-se o 3-butiloxibenzaldeído no correspondente propenoato seguindo o processo descrito no passo 1 do exemplo 162. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após purificação cromatográfica sobre sílica gel utilizando acetato de etilo como eluente. p.f. 159-160°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-Dg); 9,32 (1H, s), 8,10 (1H, t, J=6 Hz), 7,49 (1H, d, J=15,5 HZ), 7,31 (1H, t, J=8 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J=9, 1, 1 Hz), 6,63 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,33 (2H, S), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,43 (2H, m), ca. 3,36 (2H, m), 1,71 (2H, penteto, J=7 Hz), 1,44 (2H, sexteto, J=7 Hz), 0,93 (3H, t, J=7 Hz); EM (M+H)+ = 322, (M+NH4)+ = 339. Análise cal. para C16H23N3°4: C' 59,80; H, 7,21; N, 13,08; Determinado: C, 59,70; H, 7,10; N, 13,00.
74193 5016.PG.01 -83-
Exemplo 164
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-(4-clorofenoxi)fenilΪ-3-meti1--trans-propenoí1)amino1etilureia
Passo 1: Preparação de trans-propenoato de 3-(4-clorofenoxi )fenil)-3-metilo
Converteu-se 3-(4-clorofenoxiJbenzaldeido no correspondente derivado acetofenona (adição de brometo de metilmagnésio e depois oxidação na cetona com reagente de Jones). Tratou-se a cetona (2,46 g, 10,0 mmol) com fosfonato de bis(2,2,2-tri-fluoroetil)(metoxicarbonilmetilo) (3,56 g, 11,2 mmol), brometo de lítio (1,13 g, 13,0 mmol) e trietilamina (1,8 ml, 13,0 mmol) em THF seco (Synth. Commun. 1990, 20(6), 869) para proporcionar o éster metílico do composto do título na forma de uma mistura de isómeros. Obteve-se o isómero trans puro por cromatografia sobre sílica gel (100 g) usando 5% de acetato de etilo:hexanos e depois 10% de acetato de etilo:hexanos como eluente. A conversão do éster metílico (687 mg, 2,27 mmol) no correspondente ácido foi conseguida por hidrólise em hidróxido de lítio aquoso (4 ml de uma solução aquoso 1M) etanólico (20 ml).
Passo 2; Preparação de N-hidroxi-N-2-f(3-(4-clorofenoxi^fenil--3-metil-trans-propenoí1ϊ amino1etilureia
Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do exemplo 51 mas empregando trans-propenoato de 3—(4-clorofenoxi)fenil)-3-metilo em vez de 2-fenoxibenzoato. Obteve-se o composto do título na forma de um óleo amarelo após purificação cromatografica sobre sílica gel usando acetato de etilo como eluente. RMN (300 MHz, DMSO-D6); 9,31 (1H, s), 8,03 (1H, t, J=6 Hz), 7,40-7,47 (3H, m), 7,31 (1H, d largo, J=5,5 Hz), 7,18 (1H, t, J=l, 5 Hz), 7,00-7,05 (3H, m), 6,32 (2H, S), 6,21 (1H, d, J=1,5 HZ), 3,27-3,43 (4H, m), 2,45 (3H, d, J=l,5 Hz); EM (M+H)+ = 390, (M+NH4)+ = 407. Análise cal. para c19h20n3°4c1: C' 58/54; Hf 5,17; N, 10,78; Determinado: C, 58,30; H, 5,10; N, 10,05.
74193 5016.PG.01 -84-
Exemplo 165
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-í4-bromofenil)-2-metil-trans- -propenoí1)amino1etilureia
Passo 1: Preparação de trans-propenoato de 3-(4-bromofenil. ΐ--2-metilo A uma solução magneticamente agitada de 4-bromobenzaldeído (10,2 g, 55,1 mmol) em THF seco (125 ml) adicionou-se (carboetoxietilideno)trifenilfosforano (21,0 g, 57,9 mmol) em pequenas porções. Agitou-se a mistura reaccional durante I8h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e triturou-se com hexanos; removeu--se o óxido de trifenilfosfina precipitado por filtração. Concentrou-se o filtrado sob vácuo e purificou-se a pasta resultante por cromatografia sobre sílica gel (100 g) usando 10% de acetato de etilo: hexanos como eluente para dar o éster etílico do trans-propenoato desejado (17,6 g, 86%). A hidrólise do éster (17,6 g, 47,6 mmol) foi conseguida por exposição a hidróxido de lítio aquoso (200 ml de uma solução 1M, 200 mmol) em etanol a 95% (200 ml) durante 5 horas. Filtrou-se a solução reaccional e acidificou-se o filtrado a pH<2 com HC1 6N aquoso para precipitar o ácido na forma de um sólido branco. Recolheu--se o ácido por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo para dar o composto do título (11,5 g, 99%).
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-(4-clorofenoxi)fe-nil-3-metil-trans-propenoí 1) amino ~] etilureia
Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do exemplo 51 mas empregando trans-propenoato de 3-(4-bromofenil)-2-metilo em vez de 2-fenoxibenzoato. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após purificação cromatográfica e recristalização em acetato de etilo:hexanos. p.f. 172,5-174°c; 1H RMN (300 MHZ, DMSO-Dg); 9,31 (1H, S), 8,03 (1H, t, J=6 Hz), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 7,16 (1H, s largo), 6,32 (2H, s), 3,3-3,50 (4H, m), 1,98 (3H, d, J-1,5 Hz); EM (M+H)+ = 342, (M+NH4)+ = 359. Análise cal. para C13H16N303Br: C, 45,63; H, 4,71; N, 12,28; Determinado: C, 45,40; H, 4,55; N, 12,12.
74193 5016.PG.01 -85-
Exemplo 166
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(3-(4-clorofenoxi)fenil)-2-metil--trans-prooenoí1\arnino1etilureia Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do exemplo 165 mas empregando trans-propenoato de 3-(4-clorofenoxi)fenil)-3-metilo em vez de trans-propenoato de 3-(4-bromofenil)-2-metilo. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido amarelo após purificação cromatográfica sobre sílica gel usando 50% de acetato de etilo:hexanos como eluente. l-H RMN (300 MHz, DMS0-D6); 9,30 (1H, s), 8f01 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 HZ), 7,43 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, m), 6,54 (1H, m), 5,40 (2H, s), 3,55 (2H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 1,95 (3H, d, J=l,0 Hz). Análise cal. para C^2H20N3°4C1: c/ 47,14; H, 6,59; N, 13,74; Determinado: C, 46,90; H, 6,40; N, 13,52.
Exemplo 167
Preparação de N-hidroxi-N-2-Γ(2-(3-(4-etiloxifenoxi)-fenil)-trans-ciclopronil)carbonilamino1etilureia Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do exemplo 2 mas empregando ácido 2-(3-(4-etiloxifenoxi)fenil)--trans-ciclopropil)carboxílico (preparado por oxidação do aldeído correspondente preparado como descrito em Brooks, D,W,; Rodriques, K.E. U.S. 5 037 853) em vez de 3-fenoxibenzoato. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após recristalização em acetato de etilo e metanol, p.f. 173--175°C (com decomposição); λΕ RMN (300 MHz, DMS0-D6); 9,27 (1H, S), 8,14 (1H, t, J=7 HZ), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 6,95 (4H, m), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 6,72 (1H, s), 6,67 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 6,31 (1H, s largo), 4,00 (2H, q, J=8 Hz), 3,32-3,40 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 2,17-2,50 (1H, m), 1,83 (1H, dt, J=8,5, 5, 5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12-1,2 (1H, m); EM (M+H)+ = 400. Análise cal. para C21H25N3°5(0,25^0): C, 62,44; H, 6,36; N, 10,40; Determinado: C, 62,52; H, 6,39; N, 10,36. 74193 5016.PG.01 -86- cf &
ϊϊ/LA rrs» <&
Exemplo 168
Preparação de N-hidroxi-N-Γ NH - (3-fenoxibenzoí1)aminometil1ureia Passo 1; Preparação de N-(3-f enoxibenzoí l)aminoTnetanol
Carregou-se um balão com 3-fenoxibenzoílamida (2,07 g, 9,8 mmol) (preparada a partir do correspondente cloreto de ácido e amoníaco concentrado), carbonato de potássio (1,3 ml, solução aquosa a 4%, 3,8 mmol) e formaldeído aquoso (1,1 ml, solução aquosa a 37%, 13,6 mmol). Aqueceu-se a suspensão resultante ao refluxo para dar uma solução de duas fases. A adição de mais formaldeído aquoso (3 ml, 37 mmol) deu uma solução homogénea que se aqueceu ao refluxo durante 4h. Arrefeceu-se a solução reaccional e submeteu-se a partição entre salmoura e acetato de etilo. Retirou-se a camada aquosa e extractou-se com acetato de etilo (2x). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (2x, salmoura), secaram-se (Na2S04) e concentraram-se sob vácuo para dar 2,47 gramas de um óleo viscoso que solidificou após secagem em vácuo. A recristalização em acetato de etilo:hexanos frios proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor (1,38 g, 58%), p.f. 112,5-113°C.
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-ΓΝ”-(3-fenoxibenzoí1)amino-metillureia A uma solução gelada de N-((3-fenoxi)benzoíl)aminometanol (0,50 g, 2,06 mmol), Ν,Ο-difenoxicarbonil-hidroxilamina (0,62 g, 2,26 mmol) e trifenilfosfina (0,59 g, 2,26 mmol) em thf (5 ml) adicionou-se dietilazodicarboxilato (356 μΐ, 2,26 mmol) em THF seco. Após a adição estar completa, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lh. Removeram-se os voláteis sob vácuo e dissolveu-se a pasta resultante em 15 ml de diclorometano e concentrou-se sob vácuo (2 ciclos) e purificou-se por cromatografia (sílica gel, 20% de acetato de etilo/hexanos, coluna empacotada com hexanos) para dar o correspondente produto de mitsunobu na forma de um óleo (0,64g, 62%). Expôs-se o produto de mitsunobu (0,60 g, 1,2 mmol) a hidróxido de amónio concentrado (3 ml) em dioxano (l ml) e metanol (1 ml) durante 4h e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se a pasta resultante por cromatografia (sílica gel, empacotada com diclorometano, eluída -87- -87- G._i . / . _ 74193 5016.PG.01 com 5% de metanol:clorofórmio) para dar o composto do título e contaminantes minoritários. A recristalização em acetato de etilo:metanol proporcionou o composto do titulo puro na forma de um sólido incolor, p.f. 151-154°C (amolecimento a 120°C); 1H RMN (300 MHz, DMSO-Dg o HRMN era uma mistura de dois rotâmeros que foram evidentes em algumas das absorções); 9,37 (1H, s), 9,04 e 8,87 (1H, t, j=6 Hz), 7,65-7,70 (1H, m), 7,39-7,53 (4H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,03 (2H , dq, J=8,5, 1, 1, 1 Hz), 6,67 e 6,38 (2H, S), 5,03 e 4,91 (2H, d, J=6 Hz); EM (M+H)+ = 302, (M+NH4)+ = 319. Análise cal. para C15H15N304(0,30H20): C, 58,75; H, 5,13; N, 13,70; Determinado: C, 58,52; H, 4,89; N, 14,40.
Exemplo 169
Preparação de (S)-N-hidroxi-N-Γ2-((2-(3-fenoxifeniloxi)acetil)-amino)propillureia
Passo 1: Preparação de acetato de 2-(3-fenoxifeniloxilo) A um balão carregado com acetona com grau de reagente (400 ml) adicionou-se 3-fenoxifenol (10,0 g, 52,6 mmol), carbonato de potássio (7,6 g, 55 mmol) e bromoacetato de etilo (6,1 ml, 53,7 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2Oh, concentrou-se sob vácuo até -50 ml e submeteu-se a partição entre acetato de etilo e água. Após separação das duas fases extractou-se a solução aquosa com acetato de etilo (2x). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (2x, salmoura), secaram-se (MgS04) e concentraram-se sob vácuo para dar o éster etílico do composto do título (14,35 g, 100%). Hidrolisou-se o éster sem purificação adicional por exposição a excesso de hidróxido de lítio aquoso (200 ml, LiOH 1M) em etanol (200 ml) durante 4h à temperatura ambiente. Acidificou-se a solução reaccional com excesso de HC1 aquoso 2N e extractou-se com acetato de etilo (2x). Concentraram-se as camadas orgânicas combinadas sob vácuo e com o líquido gomoso resultante foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno (2x) para remover água. Recristalizou-se o óleo verde viscoso resultante em éter:pentano a -20°C para dar o ácido do título na forma de um sólido incolor.
74193 5016.PG.01 -88-
Passo 2: Preparação de (Sλ-N-hidroxi-N-f~2-((2-(3-fenoxifeni-loxi)acetil)amino)etil1ureia.
Preparou-se o composto do titulo como se descreveu no exemplo 51 mas empregando acetato de 2-(3-fenoxifeniloxilo) e (S)-N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil]ureia em vez de ácido 2-fenoxibenzóico e N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil) amino) etil] ureia. A purificação cromatográfica (sílica gel, 4% de metanol/éter/hexanos) e a recristalização em éter/metanol a -20"C proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor (0,31 g, 25%). p.f. 137-138°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-Dg); 9,32 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (2H, dd, J=9, 8 HZ), 7,28 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 6,73 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 6,57-6,63 (2H, m), 6,30 (2H,s), 4,42 (2H, s), 4,12 (1H, septeto, J=6,5 Hz), 3,25-3,48 (4H, m) , 1,04 (3H, d, J=6,5 Hz)? EM (M+H)+ = 360. Análise cal. para Ci8H21N305: C, 60,16; H, 5,89; N, 11,69; Determinado; C, 60,02; H, 5,97; N, 11,42.
Exemplo 170
Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((2-(3-fenoxifeniloxi^propionil)-amino)etil]ureia
Passo 1: Preparação de propionato de 2-(3-fenoxifeniloxilo)
Preparou-se o composto do título como se descreveu no exemplo 169 mas empregando 2-bromopropionato de metilo em vez de bromoacetato de etilo para dar o composto do título na forma de um sólido incolor (p.f. 70-73,5°C).
Passo 2: Preparação de N-hidroxi-N-Γ2-((2-(3-fenoxifeniloxi)-propionil)amino)propil1ureia.
Preparou-se o composto do título como se descreveu no exemplo 51 mas empregando propionato de 2-(3-fenoxifeniloxilo) em vez de ácido 2-fenoxibenzóico. A purificação cromatográfica (sílica gel, 4% de metanol/diclorometano) e a recristalização em éter/acetato de etilo a -20°C proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor (0,61 g, 22%). p.f. 112-113°C; RMN (300 MHz, DMS0-D6); 9,27 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (2H, dd, J=9, 8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,5 HZ), 7,02 (2H, d, J=9 HZ), 6,68 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 6,53-6,60 74193 5016.PG.01 -89-
V.
(2H, m), 6#31 (2H, s), 4.66 (1H, q, J=6#5 Hz), 3,18-3,48 (4H, m), 1,39 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 360. (M+NH4)+ = 388. Análise cal. para ci8H21N3°5: C, 60,16; H, 5,89; N, 11,69; Determinado: C, 60,06; H, 5,88; N, 11,68.
Exemplo 171
Preparação de (d.l)-N-hidroxi-N-r3-(2-f3-f4-clorofenoxiWfenil)- acetilamino)prop-2-il)ureia
Passo 1: Preparação de cianeto de 3-f4-clorofenoxi^fenil^metilo A um balão gelado carregado com diclorometano (50 ml) e álcool 3-(4-clorofenoxi)benzílico (2,97 g, 12,7 mmol) adicionou--se tribrometo fosforoso (15 ml, solução 1M em diclorometano, 15 mmol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante l7h e adicionou-se gelo moído, e extractou-se a mistura de duas fases com éter (3x100 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (2x, salmoura), secaram-se (MgS04) e concentraram-se sob vácuo para dar o brometo de benzilo não purificado com o qual se prosseguiu sem purificação adicional. Dissolveram-se o brometo de benzilo e cianeto de sódio (1,0 g, 20,4 mmol) em DMS0 e agitou-se à temperatura ambiente durante lh. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre salmoura e acetato de etilo e extractou-se de novo a camada aquosa (2x, acetato de etilo). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia (sílica gel, 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar o derivado ciano puro (1,12 g, 36%).
Passo 2: Preparação de acetato de 2-f3-f4-clorofenoxi)fenilo)
Hidrolisou-se o cianeto preparado no passo 1 (2,0 g, 8,21 mmol) no ácido correspondente de acordo com o procedimento de Adams (Org. Synth. Coll. Vol.l, Gilman, H.; Blatt, A.H.:eds. John Wiley & Sons; New York, 1976; p.436) fazendo refluxar a mistura com água, ácido sulfúrico e ácido acético. A recristalização do ácido não purificado em éter proporcionou o composto do título na forma de cristais cor de couro claro (1,05 g, 49%).
74193 5016.PG.01 -90-
Passo 3: Preparação de fd.1)-N-hidroxi-N-Γ3-í2-(3-(4-clorofe-noxi)fenil)-3-acetilamino)prop-2-il)ureia.
Preparou-se o composto do título como descrito no exemplo 51 mas empregando acetato de 2-(3-(4-clorofenoxi)fenilo) e (d,1)-N-hidroxi-N-[3-((terc-butioxicarbonil)amino)prop-2-il]ureia em vez de ácido 2-fenoxibenzóico e N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxi-carbonil)amino)etil]ureia. A recristalização em acetato de etilo/hexanos proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor (0,12 g, 35%). p.f. 161-162,5°C; XH RMN (300 MHZ, DMSO-Dg); 9,32 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,43 (2H, dt, J=9, 1,5 Hz), 7,23 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,00-7,09 (3H, m), 6,94 (1H, S largo), 6,89 (1H, td, J=9, 2 Hz), 6,29 (2H, s), 4,12 (1H, septeto, J=6,5 Hz), 3,42 (2H, s), 3,00-3,18 (2H,m), 0,90 (3H, d, J=6,5 Hz); EM (M+H)+ = 378/380. Análise cal. para C18H20^3°4C1(°,5H2°)· c> 55/96? H/ 5,14; N, 10,70; Determinado; C, 55,89; H, 5,47; N, 10,86.
Exemplo 172
Preparação de N-hidroxi-N-Γ3-(í3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)pro-pioni1)amino)prop-2-il1ureia
Seguindo o procedimento esboçado no exemplo 51 mas empregando cloreto de 3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)propionilo (preparado por redução do ácido 3-(3-(4-clorofenoxi)fenil)--propenóico sobre 5% de Pt/C em acetato de etilo a 405,2 kPa (4 atm) de hidrogénio e subsequente conversão no cloreto de ácido com cloreto de oxalilo) e (d,1)-N-hidroxi-N-[3-((terc-butioxi-carbonil)amino)prop-2-il]ureia em vez de cloreto de 2-fenoxibenzoílo e N-hidroxi-N-[2-((terc-butoxicarbonil)amino )etil]ureia obteve-se o composto do título na forma de um sólido incolor após recristalização em metanol, p.f. 161-163°C; RMN (300 MHZ, DMS0-D6); 8,79 (1H, s), 7,88 (1H, t, J=5,5, 5,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,88 (1H, s largo), 6,84 (1H, dd, J=8,5, 2 Hz), 6,28 (2H, s), 4,08 (1H, septeto, J=7 Hz), 3,03-3,10 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,38 (2H, t, J=7,5 Hz), 0,89 (3H, d, J=7 Hz); EM (M+H)+ = 392. Análise cal. para C19H22N304C1(0,75H20): C, 57,58; H, 5,72; N, 10,00; Determinado: C, 57,43; H, 5,46; N, 10,22. 74193 5016.PG.01 -91-
/9 / V ^r/ ,vvíf
Exemplo 173
Preparação de N-hidroxi-N-5-f(3-fenoxibenzoíl)aminolpent-3-in-2- -ilureia
Passo 1. Preparação de ^3-fenoxibenzoi1^amino-2-propino. A uma solução em diclorometano (25 ml) de amino-2-propino (0,96 g, 17,43 mmol) e trietilamina (3,33 ml, 23,7 mmol) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de 3-fenoxibenzoílo (3,68 g, 15,8 mmol) em diclorometano (25 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante lh após a remoção do banho de arrefecimento e submeteu-se a partição entre diclorometano e HC1 aquoso a 10%.
Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com diclorometano (2x). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (lx, bicarbonato de sódio saturado; lx, salmoura), secaram-se (MgS04), e concentraram-se sob vácuo para dar um óleo dourado. A recristalização com éter-acetato de etilo proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor (2,95 g, 74%).
Passo 2; Preparação de 5-f3-fenoxibenzoillamino-2-propin-2-ol.
Arrefeceu-se a -78"C uma solução de (3-fenoxibenzoíl)amino--2-propino (2,54 g, 10,1 mmol) em THF seco (30 ml) e adicionou--se por meio de uma seringa n-butil-lítio (8,9 ml, solução 2,5M em hexanos, 22,4 mmol). Adicionou-se acetaldeído por meio de uma seringa numa só porção à solução reaccional vermelha. Após agitação durante 10 min a -78°C, interrompeu-se a reacção por adição de excesso de cloreto de amónio saturado e submeteu-se a partição entre água e acetato de etilo. Extractou-se a camada aquosa uma segunda vez e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (lx, bicarbonato de sódio saturado; lx, salmoura), secaram-se (MgS04), e concentraram-se sob vácuo para dar um óleo amarelo claro. A purificação por cromatografia (sílica gel, 30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o composto do título na forma de um óleo incolor (1,05 g, 35%).
Passo 3; Preparação de N-hidroxi-N-5-Γ(3-fenoxibenzoíl)amino1-pent-3-in-2-ilureia.
Preparou-se o composto do título como descrito para a conversão do N-Boc-l-amino-2-propanol em (d,l)-N-hidroxi-N-[3--((terc-butioxicarbonil)amino)prop-2-il]ureia utilizando 5-(3- fã. c.-/. y 74193 5016.PG.01 -92- -fenoxibenzoíl)amino-3-propin-2-ol em vez de N-Boc-l-amino-2--propanol. Obteve-se o produto purificado após cromatografia (sílica gel, 3% de metanol/diclorometano) na forma de uma espuma incolor, p.f. 63-85°C (observou-se contracção e fusão em toda a gama); ^ RMN (300 MHz, DMS0-D6); 9,23 (1H, s), 8,67 (1H, t, J=6 Hz), 7,20-7,32 (4H, m), 7,16 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,47 (2H, s), 5,82 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,91 (1H, q largo, J=7 Hz), 3,98 (2H, dd, J=6, 1,5 HZ), 1,24 (3H, d, J=7 Hz); EM (M+H)+ = 362, (M+NH4)+ = 379.
Os compostos de N-hidroxi-ureia ligados a amida substituídos dos exemplos 174-253, como mostrado na tabela 5, são preparados pelo processo usado para o exemplo 2 substituindo o ácido m-fenoxibenzóico pelo derivado do ácido mercaptobenzóico substituído necessário, o qual pode ser preparado por alquilação do correspondente mercaptobenzoato de acordo com o procedimento descrito no exemplo 23 para a alquilação do 3-hidroxibenzoato. (Segue Tabela 5)
74193 5016.PG.01 -93-
Tabela 5
Novas N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com mercaptobenzoato
Exemplo n 174 0 175 2 176 0 177 2 178 0 179 2 180 0 181 2 182 0 183 2 184 0 185 2 186 0 187 2 188 0 189 2 190 0 191 2 192 0 193 2 194 0 195 2 196 0 197 2 198 0 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3 -(ch2)3ch3 -(CH2)3CH3 -(CH2)4CH3 -(CH2)4CH3 -(CH2)5CH3 -(CH2)5CH3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2 -(CH2)2CH(CH3)2 -(CH2)2CH(CH3)2 -(ch2)3ch(ch3)2 -(CH2)3CH(CH3)2 -(CH2)4CH(CH3)2 -(CH2)4CH(CH3)2 -ch2ch=ch2 -ch2ch=ch2 -trans-CH2CH=CHCH3 -trans-CH2CH=CHCH3 -tirans-CH2C (CH3) =CHCH3 -trans-CH2C(CH3)=CHCH3 -ch2ch=c(ch3)ch3 -CH2CH=C(GH3)CH3 -CH2CH2N(CH3)2 74193 5016.PG.01
Novas
Tabela 5 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com mercaptobenzoato
Exemplo n 199 2 200 0 201 2 202 0 203 2 204 0 205 2 206 0 207 2 208 0 209 2 210 0 211 2 212 0 213 2 214 0 215 2 216 0 217 2 218 0 219 2 220 0 221 2 222 0 223 2 224 0 225 2 226 0 227 2 228 0 229 2 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 -CH2-2-piridilo -CH2-2-piridilo -CH2-3-piridilo -CH2-3-piridilo -CH2-4-piridilo -CH2-4-piridilo -CH2-2-furilo -CH2-2-furilo -CH2“3-furilo -CH2-3-furÍlo -CH2-2-tienilo -CH2-2-tienilo -CH2-3-tienilo -CH2-3-tienilo -CH2-2-benzo[b]tienilo -CH2-2-benzo[b]tienilo -CH2-2-benzo[b]furilo -CH2-2-benzo[b]furilo -CH2-2-tiazoílo -CH2-2-tiazoílo -CH2-2-imidazoílo -CH2-2-imidazoílo -CH(CH3)-2-pirimidilo -CH(CH3)-2-pirimidilo
substituídas com 74193 5016.PG.01 -95-
Tabela 5 (cont.)
Novas N-hidroxi-ureias ligadas a amida mercaptobenzoato
Exemplo n R1 230 0 -CH(CH3 j-2-piridilo 231 2 -CH(CH3 j-2-piridilo 232 0 -CH(CH3)-3-piridilo 233 2 -CH(CH3)-3-piridilo 234 0 -CH(CH3)-4-piridilo 235 2 -CH(CH3)-4-piridilo 236 0 -CH(CH3)2-2-furilo 237 2 -CH(CH3)2-2-furilo 238 0 -CH(CH3)-3-furilo 239 2 -CH(CH3)-3-furilo 240 0 -CH(CH3)-2-tienilo 241 2 -CH(CH3)-2-tienilo 242 0 -CH(CH3)-3-tienilo 243 2 -CH( CH3)-3-tienilo 244 0 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 245 2 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 246 0 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 247 2 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 248 0 -CH(CH3)-2-tiazoílo 249 2 -CH(CH3)-2-tiazoílo 250 0 -CH(CH3)-2-imidazoílo 251 2 -CH(CH3)-2-imidazoílo 252 0 -CH(CH3)-2-pirimidilo 253 2 -CH(CH3)-2-pirimidilo Os compostos N- -hidroxi-ureia ligada a amida substituídos dos exemplos 254-293 , como mostrado na tabela 6, são preparados pelo processo usado no exemplo 2 substituindo o ácido m-feno- xibenzóico pelo derivado do ácido aminobenzóico substituído necessário, o qual pode ser preparado pela metodologia de r''
é‘ 74193 5016.PG.01 -96- alquilação de rotina para anilinas.
Tabela 6 N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com aminobenzoato
R-i
Exemplo 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 -(ch2)2ch3 -(ch2)3ch3 -(ch2)4ch3 -(ch2)5ch3 -ch2ch(ch3)2 -(CH2)2CH(CH3)2 -(CH2)3CH(CH3)2 -(CH2)4CH(CH3)2 -ch2ch=ch2 -trans-CH2CH=CHCH3 -trans-CH2c(CH3)=chch3 -ch2ch=c(ch3)ch3 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 -CH2-2-piridilo -CH2-3-piridilo -CH2-4-piridilo -CH2-2-furilo -CH2-3-furilo -CH2-2-tienilo -CH2-3-tienilo -CH2-2-benzo[b]tienilo 74193 5016.PG.01 -97- &
-Y
Tabela 6 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com aminobenzoato
Exemplo R1 278 -CH2~2-benzo[b]furilo 279 -CH2-2-tiazoílo 280 -CH2_2-imidazoílo 281 -CH(CH3)-2-pirimidilo 282 -CH(CH3)-2-piridilo 283 -CH(CH3)-3-piridilo 284 -CH(CH3)-4-piridilo 285 -CH(CH3)2-2-furilo 286 -CH(CH3)-3-furilo 287 -CH(CH3)-2-tienilo 288 -CH(CH3)-3-tienilo 289 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 290 -CH(CH3)2“2-benzo[b]furilo 291 -CH(CH3)-2-tiazoílo 292 -CH(CH3)-2-imidazoílo 293 -CH(CH3)-2-pirimidilo
Os compostos N-hidroxi-ureia ligada a amida substituídos dos exemplos 294-373, como mostrado na tabela 7, são preparados pelo processo usado no exemplo 2 substituindo o ácido m-feno-xibenzóico pelo derivado do ácido furanóico substituído necessário, o qual pode ser preparado de acordo com o procedimento de substituição esboçado no exemplo 40.
74193 5016.PG.01 -98-
Tabela 7 N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxibenzoato
Exemplo X % 294 0 295 S 296 0 297 S 298 0 299 S 300 0 301 S 302 0 303 S 304 0 305 S 306 0 307 S 308 0 309 S 310 0 311 S 312 0 313 S 314 0 315 S 316 0 -(CH2)2CH3 -(ch2)2ch3 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)4CH3 -(CH2)4CH3 -(ch2)5ch3 -(CH2)5CH3 -CH2CH(CH3)2 -ch2ch(ch3)2 -(CH2)2CH(CH3)2 -(CH2)2CH(CH3)2 -(CH2)3CH(CH3)2 -(CH2)3CH(CH3)2 -(CH2)4CH(CH3)2 -(CH2)4CH(CH3)2 -ch2ch=ch2 -ch2ch=ch2 -trans-CH2CH=CHCH3 -trans-CH2CH=CHCH3 -trans-CH2c(ch3)=chch3 -trans-CH2C(CH3)=CHCH3 -CH2CH=C(CH3)CH3
74193 5016.PG.01 -99-
Tabela 7 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxibenzoato
Exemplo X Rx 317 S 318 0 319 S 320 0 321 S 322 0 323 S 324 0 325 S 326 0 327 S 328 0 329 S 330 0 331 S 332 0 333 S 334 0 335 S 336 0 337 S 338 0 339 S 340 0 341 S 342 0 343 S 344 0 345 s 346 0 347 s -CH2CH=C(CH3)CH3 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 -CH2~2-piridilo -CH2-2-piridilo -CH2-3-piridilo -CH2-3-piridilo -CH2-4-piridilo -CH2-4-piridilo -CH2-2-furilo -CH2-2-furilo -CH2-3-furilo -CH2-3-furilo -CH2-2-tienilo -CH2-2-tienilo -CH2-3-tienilo ~CH2-3-tienilo -CH2-2-benzo[b]tienilo -CH2-2-benzo[b]tienilo -CH2-2-benzo[b]furilo -CH2-2-benzo[b]furilo -CH2-2-tiazoílo -CH2-2-tiazoílo -CH2-2-imidazoílo -CH2-2-imidazoílo
74193 5016.PG.01
Tabela 7 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxibenzoato
Exemplo X R1 348 0 -CH(CH3)-2-pirimidilo 349 s -CH(CH3)-2-pirimidilo 350 0 -CH(CH3 j-2-piridilo 351 s -CH(CH3j-2-piridilo 352 0 -CH(CH3)-3-piridilo 353 s -CH(CH3)-3-piridilo 354 0 -CH(CH3)-4-piridilo 355 s -CH(CH3)-4-piridilo 356 0 -CH(CH3)2-2-furilo 357 s -CH(CH3)2-2-furilo 358 0 -CH(CH3)-3-furilo 359 s -CH (CH3) -3 -f uri lo 360 0 -CH(CH3)-2-tienilo 361 s -CH(CH3)-2-tienilo 362 o -CH(CH3)-3-tienilo 363 s -CH(CH3)-3-tienilo 364 0 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 365 s -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 366 0 -CH(CH3)2“2-benzo[b]furilo 367 s -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 368 0 -CH(CH3)-2-tiazoílo 369 s -CH(CH3)-2-tiazoílo 370 0 -CH(CH3)-2-imidazoílo 371 s -CH(CH3)-2-imidazoílo 372 0 -CH(CH3)-2-pirimidilo 373 s -CH(CH3)-2-pirimidilo
Os compostos de N-hidroxi-ureia ligada a amida substituídos dos exemplos 374-384, como mostrado na tabela 8, são preparados
74193 5016.PG.01 -101- pelo processo usado no exemplo 57 substituindo o ácido m--fenoxibenzóico pelo derivado do ácido benzóico substituído necessário e empregando o procedimento do exemplo 57 embora empregando os produtos dos exemplos 48, 49, ou por síntese de outros derivados análogos de aminoácidos naturais e não naturais seguindo os procedimentos do exemplo 48.
Tabela 8 N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com fenoxibenzoato
Exemplo r4 374 (S)-Me 375 (R)-Me 376 (S)-Et 377 (R)-ET 378 (R)-n-Pr 379 (R)-i-Pr 380 (R)-i-Bu 381 (R)-n-Bu 382 (R)-CH2Ph 383 (R)-CH2OH 384 (r)-(ch2)4nh2
Os compostos de N-hidroxi-ureia ligada a amida substituídos dos exemplos 385-428, como mostrados na tabela 9 são preparados pelo processo usado no exemplo 1 substituindo a m-fenoxianilina pelo derivado substituído da orto, meta ou para-hidroxianilina necessário, o qual pode ser preparado de acordo com o procedimento de alquilação esboçado no exemplo 23 utilizando N-
/Γ /
74193 5016.PG.01 -102- -Boc-hidroxianilinas em vez do hidroxibenzoato.
Tabela 9 N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxianilina H R]0
NH2
Exemplo 385 -ch2ch3 386 -(ch2)2ch3 387 -(ch2)3ch3 388 -(ch2)4ch3 389 -(ch2)5ch3 390 -CH2CH(CH3)2 391 -(CH2)2CH(CH3)2 392 -(CH2)3CH(CH3)2 393 -(CH2)4CH(CH3)2 394 -ch2ch=ch2 395 -trans-CH2CH=CHCH3 396 -trans-CH2C(CH3)=CHCH3 397 -ch2ch=c(ch3)ch3 398 -ch2ch2n(ch3)2 399 -CH2CH2N(CH2CH3)2 400 -(CH2)2CH2N(CH3)2 401 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 402 -CH2-2-piridilo 403 -CH2-3-piridilo 404 -CH2-4-piridilo 405 -CH2-2-furilo 406 -CH2-3-furilo 407 -CH2-2-tienilo 408 -CH2-3-tiènilo 74193 5016.PG.01 -103-
Tabela 9 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com hidroxianilina
Exemplo *1 409 -CH2-2-benzo[b]tienilo 410 -CH2-2-benzo[b]furilo 411 -CH2-2-tiazoílo 412 -CH2-2-imidazoílo 413 -CH(ch3)-2-pirimidilo 414 -CH(CH3 j-2-piridilo 415 -CH(CH3)-3-piridilo 416 -CH(CH3)-4-piridilo 417 -CH(CH3)2-2-furilo 418 -CH(CH3)-3-furilo 419 -CH(CH3)-2-tienilo 420 -CH(CH3)-3-tienilo 421 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 422 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 423 -CH(CH3)-2-tiazoílo 424 -CH(CH3)-2-imidazoílo 425 -CH(CH3)-2-pirimidilo 426 -2-piridilo 427 -3-piridilo 428 -4-piridilo
Os compostos de N-hidroxi-ureia ligada a amida substituídos dos exemplos 429-508, como mostrados na tabela 10 são preparados pelo processo usado no exemplo 1 substituindo a m-fe-noxianilina pelo derivado substituído de orto-, meta- ou para--mercaptoanilina necessário, o qual pode ser preparado por alquilação da mercaptoanilina correspondente de acordo com o procedimento descrito no exemplo 23 para a alquilação do 3--hidroxibenzoato, mas empregando N-Boc-mercaptoanilina em vez de 3-hidroxibenzoato. -104- 74193 5016.PG.01
Tabela 10 N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com mercaptoanilina
Exemplo n R1 429 0 -(CH2)2CH3 430 2 -(CH2)2CH3 431 0 -(CH2)3CH3 432 2 -(CH2)3CH3 433 0 -(CH2)4CH3 434 2 -(ch2)4ch3 435 0 -(CH2)5CH3 436 2 -(ch2)5ch3 437 0 -CH2CH(CH3)2 438 2 -CH2CH(CH3)2 439 0 -(CH2)2CH(CH3)2 440 2 -(CH2)2CH(CH3)2 441 0 -(CH2)3CH(CH3)2 442 2 -(CH2)3CH(CH3)2 443 0 -(CH2)4CH(CH3)2 444 2 -(CH2)4CH(CH3)2 445 0 -ch2ch=ch2 446 2 -ch2ch=ch2 447 0 -trans-CH2CH=CHCH3 448 2 -trans-CH2CH=CHCH3 449 0 -trans-CH2C(CH3)=CHCH3 450 2 -trans-CH2C (CH3) =CHCH3 451 0 -ch2ch=c(ch3)ch3 452 2 -CH2CH=C(CH3)CH3
74193 5016.PG.01 -105
Tabela 10 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com mercaptoanilina
Ri
Exemplo n 453 0 -CH2CH2N(CH3)2 454 2 -CH2CH2N(CH3)2 455 0 -CH2CH2N(CH2CH3)2 456 2 -CH2CH2N(CH2CH3)2 457 0 -(CH2)2CH2N(CH3)2 458 2 “(CH2)2CH2N(CH3)2 459 0 -(CH2)2ch2n(ch2CH3)2 460 2 “(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 461 0 -CH2-2-pÍrÍdÍlo 462 2 -CH2-2-piridilo 463 0 -CH2“3-piridilo 464 2 -CH2_3-piridilo 465 0 -CH2-4-piridilo 466 2 -CH2-4-piridilo 467 0 -CH2-2-furilo 468 2 -CH2-2-furilo 469 0 -CH2-3-furilo 470 2 -CH2-3-furilo 471 0 -CH2-2-tienilo 472 2 -CH2-2-tienilo 473 0 -CH2-3-tienilo 474 2 -CH2“3-tienilo 475 0 -CH2“2-benzo[b]tienilo 476 2 -CH2-2-benzo[b]tienilo 477 0 -CH2-2-benzo[b]furilo 478 2 -CH2-2-benzo[b]furilo 479 0 -CH2-2-tiazoílo 480 2 -CH2-2-tiazoílo
74193 5016.PG.01 -106-
Tabela 10 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com mercaptoanilina
Exemplo n R1 481 0 -CH2-2-imidazoílo 482 2 -CH2-2-imidazoílo 483 0 -CH(CH3)-2-pirimidilo 484 2 —CH(CHg)“2-pirimidilo 485 0 -CH(CH3)-2-piridilo 486 2 -CH(CH3)-2-piridilo 487 0 -CH(CH3)-3-piridilo 488 2 -CH(CH3)-3-piridilo 489 0 -CH(CH3)-4-piridilo 490 2 -CH(CH3)-4-piridilo 491 0 -CH(CH3)2-2-furilo 492 2 -CH(CH3)2-2-furilo 493 0 -CH(CH3)-3-furilo 494 2 -CH(CH3)-3-furilo 495 0 -CH(CH3)-2-tienilo 496 2 -CH(CH3)-2-tienilo 497 0 -CH(CH3)-3-tienilo 498 2 -CH(CH3)-3-tienilo 499 0 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 500 2 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 501 0 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 502 2 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 503 0 -CH(CH3)-2-tiazoílo 504 2 -CH(CH3)-2-tiazoílo 505 0 -CH(CH3)-2-imidazoílo 506 2 -CH(CH3)-2-imidazoílo 507 0 -CH(CH3)-2-pirimidilo 508 2 -CH(CH3)-2-pirimidilo
Os compostos de N-hidroxi-ureia ligada a amida substituídos
74193 5016.PG.01 -107- dos exemplos 509-548,. como mostrados na tabela 11 são preparados pelo processo usado no exemplo 1 substituindo a m-fenoxianilina pelo derivado substituído de orto-, meta- ou para-aminoanilina necessário, o qual pode ser preparado por metodologia de alquilação de rotina para anilinas.
Tabela 11 N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com aminobenzoato
Exemplo Rj 509 -(ch2)2ch3 510 -(ch2)3ch3 511 -(ch2)4ch3 512 -(ch2)5ch3 513 -CH2CH(CH3)2 514 -(CH2)2CH(CH3)2 515 -(CH2)3CH(CH3)2 516 -(CH2)4CH(CH3)2 517 -ch2ch=ch2 518 -trans-CH2CH=CHCH3 519 -trans-CH2C(CH3)=CHCH3 520 -CH2CH=C(CH3)CH3 521 -CH2CH2N(CH3)2 522 -CH2CH2N(CH2CH3)2 523 -(CH2)2CH2N(CH3)2 524 -(CH2)2CH2N(CH2CH3)2 525 -CH2-2-piridilo 526 -CH2-3-piridilo 527 -CH2-4-piridilo
74193 5016.PG.01 -108-
Tabela 11 (cont.) N-hidroxi-ureias ligadas a amida substituídas com aminobenzoato
Exemplo R1 528 -CH2-2-furilo 529 -CH2-3-furilo 530 -CH2-2-tienilo 531 -CH2-3-tienilo 532 -CH2-2-benzo[b]tienilo 533 -CH2-2-benzo[b]furilo 534 -CH2-2-tiazoílo 535 -CH2-2-imidazoílo 536 -CH(CH3)-2-pirimidilo 537 -CH(CH3j-2-piridilo 538 -CH(CH3)-3-piridilo 539 -CH(CH3)-4-piridilo 540 -CH(CH3)2-2-furilo 541 -CH(CH3)-3-furilo 542 -CH(CH3)-2-tienilo 543 -CH(CH3)-3-tienilo 544 -CH(CH3)-2-benzo[b]tienilo 545 -CH(CH3)2-2-benzo[b]furilo 546 -CH(CH3)-2-tiazoílo 547 —CH(CH3)-2-imidazoílo 548 -CH(CH3)-2-pirimidilo
Os exemplos apresentados acima são proporcionados para permitir que um perito na arte ponha em prática o presente invento e não devem ser lidos como limitantes do âmbito do invento o qual é definido pelas reivindicações anexas.

Claims (11)

  1. m
    74193 5016.PG.01 -109- REIVINDICAÇÕES 1 - Composto caracterizado por possuir a estrutura O II ^R1 I OM ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual R1 é seleccionado de entre o grupo que consiste em (a) hidrogénio, (b) alquilo com um a seis átomos de carbono, (c) alcenilo com dois a seis átomos de carbono, (d) cicloalquilo com três a seis átomos de carbono, e (e) NR2R3 onde R2 e R3 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono;
    A é seleccionado de entre o grupo que consiste em (a)
    74193 5016.PG.01 -110-
    r
    (d)
    onde R4 é seleccionado de entre hidrogénio um, dois ou três átomos de halogéneo, amino, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a doze átomos de carbono, alceniloxi no qual a porção alcenilo possui um a doze átomos de carbono, fenoxi, opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenilalcoxi no qual a porção alcoxi possui um a seis átomos de carbono, tiofenoxi, opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogéneo, alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, benzoílo, 74193 5016.PG.01
    -111- piridiloxi , fenilsulfonilo opcionalmente substituído com halogéneo, fenilamino opcionalmente substituído com halogéneo; R5 é hidrogénio ou fenilo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo com um a seis átomos de carbono; W é —CH2-/ -0- ou -S-? X é -CH- ou N; Y é uma ligação de valência ou é seleccionado de entre alguileno com um a seis átomos de carbono, alcenileno com dois a seis átomos de carbono, e oxialquileno com um a seis átomos de carbono; Z é oxigénio, NR6 ou enxofre, onde R6 é alquilo com um a seis átomos de carbono, ou arilo carbocíclico substituído ou não substituído; B é seleccionado de entre o grupo que consiste em (a) R9
    O (*>) R9
    0 (c) R9 I -(CH2)nrN^D^ (d) -(S02)-nr9-d- nas quais R9 é seleccionado entre hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, -112- /V. 74193 c // · //' - - // 5016.PG.01 benzilo ou tienilmetileno, D é alquileno de cadeia linear ou ramificada, com um a seis átomos de carbono, e m é 0 ou 1; M é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou um grupo que se despede de pró-droga farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Composto definido como na reivindicação 1, caracteriza-do por r! ser NR^r3 onde R^ e R^ são definidos como anteriormen-te.
  3. 3 - Composto definido como na reivindicação 2, caracterizado por B ser R9
    O onde D e R® são definidos como nela.
  4. 4 - Composto definido como na reivindicação 3, caracterizado por D ser (-CH2-)n ou CH3 -(CH2)n-CH- onde n é 1, 2 ou 3.
  5. 5 - Composto definido como na reivindicação 2, caracterizado por B ser R9 —Ν' CII o D—
  6. 6 - Composto definido como na reivindicação 2, caracterizado por B ser R9 I -(αί2)πτΝ' D""' 74193
    5016.PG.01 -113- onde D, m e R® são definidos como nela.
  7. 7 - Composto definido como na reivindicação 2, caracterizado por B ser -(S02)“NR^-D- onde D e R® são definidos como nela.
  8. 8 - Composto definido como na reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste em N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxibenzoí1)amino)etil]ureia ? N-hidroxi-N-[2-((5-(4-metilfenoxi)furan-2-οί1)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[(((3-fenoxifenil)amino)carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-fenoxibenzoxl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-butoxibenzoxl)amino)etil]ureia ? N-hidroxi-N-[2-((3-(4-clorofenoxi)benzoxl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[(((trans-(3-(4-clorofenoxi)fenil)prop-2-enil)ami-no)carbonil)metil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((3-(4-clorofenoxi)benzoxl)amino)etil]ureia; N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-oil)amino)etil]ureia; (R) -N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-oxl)amino)propil]- ureia; (S) -N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-οί1)amino)propil]- ureia; (R) -N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-oxl)amino)prop-2- -il]ureia; (S) -N-hidroxi-N- [3-((5-( 4-fluorof enoxi) f uran-2-oxl) amino )prop-2- -il]ureia; (R) -N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorotiofenoxi)furan-2-oxl)amino)- prop-2-il]ureia; (S) -N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorotiofenoxi)furan-2-oxl)amino)- prop-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[2-((5-(4-clorofenoxi)fur-2-oíl)amino)etil]ureia; e N-hidroxi-N-[3-((5-(4-fluorofenoxi)furan-2-οί1)amino)prop-2-il]-ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9 - Composição farmacêutica para a inibição da biossxntese de leucotrienos caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido como na reivindicação 1, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. -114- 74193 5016.PG.01
  10. 10 - Composto definido como na reivindicação 1 para uso na inibição da biossíntese de leucotrienos.
  11. 11 - Uso de um composto definido como na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para uso na inibição da biossíntese dos leucotrienos.
    Por ABBOTT LABORATORIES =0 AGENTE OFICIAL=
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