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PT100522A - Processo para a preparacao de compostos di-hidroxi-indanona que sao inibidores da quinase de tirosina - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos di-hidroxi-indanona que sao inibidores da quinase de tirosina Download PDF

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PT100522A
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phenyl
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PT100522A
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Inventor
Robert Lee Dow
Original Assignee
Pfizer
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Description

3
Este invento relaciona-se com compostos de di-hidroxi--indanona, que são inibidores da quinase de tirosina úteis no controle de cancro, anti-angiogénese e aterosclerose.
As proteínas de quinases específicas da tirosina (quinases de tirosina) representam uma família de enzimas que catalisam a transferência do fosfato terminal do trifosfato de adenosina para resíduos de tirosina, em substratos de proteína. Os primeiros membros desta classe a ser identificados foram quinases de tirosina associadas a genes virais (oncogenes terminais) , que são capazes de transformação de células (i.e. pp60v--src e pp98v-fps). Depois foi demonstrado que eles eram contra--partes celulares normais (i.e. pp60c-src e pp98c-fps) destes produtos de genes virais. Uma terceira categoria de quinases de tirosinas é identificada como aquela que limita os receptores do factor de crescimento, que inclui insulina, factor do crescimento epidérmico, e receptores pl85HER-2. Acredita-se que todas estas quinases de tirosina, por meio de fosforilação do substrato, jogam papéis críticos numa transdução sinal para um número de funções celulares.
Embora os mecanismos exactos de transdução sinal jã tenham sido elucidados, a quinase de tirosina tem-se mostrado importante contribuindo para factores de poliferação das células, na carcinogénese e na diferenciação das células. Por conseguinte, inibidores destas quinases de tirosina são úteis para a prevenção e para a quimioterapia de doenças proliferadoras dependentes destas enzimas.
Este invento é dirigido a compostos de di-hidroxi-inda-nona, que são úteis como inibidores da quinase de tirosina. Os compostos deste invento têm a Fórmula 4 4
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas pró-drogas, em que R2 é halo, COOH, NC>2, H, 0 0 0
R4 é H, alquilo (c1~c6) ou fenilo;
Rg é fenilo, fenilalquilo (c1“c3)> -NH-fenilo, hidroxi-fenilo, -alquilo (C1-C4) ou tienilo; é laquilo (C^-Cg), nitro, per-halo-alquiloíC.j-C^), halo, -S02-alquilo (C^-C^), H, -NH-C-CH3; e
II 0 R? é H, halo, per-halo-alquilo (C^-C^), alcoxi (Οχ—C3); com a condição de que pelo menos dois de R2, R3 ou R4 são H e quando R3 e R4 forem H, R2 não pode ser H.
Um primeiro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) são compostos em que R2 e R4 são H. Especialmente preferidos neste primeiro grupo preferido são compostos em que R3 é halo, o r n
Preferido neste último grupo são os compostos em que R^ é H, halo, trifluorometilo ou metoxi.
Um segundo grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) são aqueles em que R2 e R3 são H. Especialmente preferido neste segundo grupo preferido são os compostos em que R4 é fenilo ou n-butilo.
Um terceiro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) são aqueles em que R3 e R4 são H. Um primeiro grupo de compostos especialmente preferidos neste terceiro grupo preferido 6
são compostos em que R2 é halo# N02/ -CC>2-alqUÍlo (C^-C^) ou COOH. Um segundo grupo de compostos especialmente preferidos neste terceiro grupo preferido de Fórmula (I) são compostos em 0
II que R2 é -C-R5· Preferido neste último grupo são compostos em que Rç. é fenilo, fenetilo, -NH-fenilo, hidroxifenilo, propilo ou tiofeno. Preferido neste grupo são compostos em que R^ é fenilo, fenetilo, -NH-fenilo, 2-hidroxifenilo, propilo ou 3-tiofeno. Um terceiro grupo de compostos especialmente preferidos neste terceiro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são os compostos em que R2 é 0
H II -N—C
-R 6
Preferido neste último grupo são compostos em que R2 é 0
H || -N—C
Preferido neste último grupo são compostos em que Rg é t-butilo, nitro, trifluorometilo, -S02-metilo ou H. Um quarto 7 grupo de compostos especialmente preferidos neste terceiro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são compostos em que R2 ê R6 -N-so2-
Preferido neste último grupo sao compostos em que R2 é
H -N—SO 2^0)-r6
Preferido neste último grupo são compostos em que Rg é t-butilo, nitro, iodo, H ou -NH-C-CH3·
II 0 0 presente invento é também dirigido a composições farmacêuticas para o controle da quinase de tirosina, para o controle de doenças dependentes da quinase de tirosina em mamíferos, que compreende um composto de Fórmula (I) num suporte farmaceuticamente aceitável; e com um método de controle de doenças dependentes da quinase de tirosina, que compreende a administração, a um mamífero que sofre de doenças dependentes de & 8
quinase de tirosina, de uma quantidade para o controle da doença dependente da quinase de tirosina, de um composto de Fórmula (I). A expressão "sal catiónico farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais catiónicos não tóxicos como (mas não limitados a) de sódio, de potássio, de cálcio, de magnésio, de amónio ou de benzatina protonada (N,N,-dibenziletilenodiamina), de colina, de etanolamina, de dietanolamina. etilenodiamina, de meglamina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina), piperazina ou trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol). A expressão "pró-droga" refere-se a compostos que são precursores da droga que, a seguir à administração e à absorção, dá-se a libertação da droga in vivo por via de algum processo metabólico. Exemplos de pró-drogas são éteres de alquilo, ésteres de acilo, e ésteres de ácidos dos compostos fenólicos como éter de metilo, ésteres de ácidos alcanóicos (C1-C1Q), e ácidos de 0 tl Fórmula HO-C-(CH2)RX, em que néla6eXéum amino ou um grupo 0
II carboxilo (ácido, éster), e de Fórmula HO-C-arilo ou -C0 -alquilo <ci-c4).
Outros objectivos e vantagens serão aparentes a partir das especificações e réivindicações. i
9 ESQUEMA REACCIONAL I
agente activo do ácido agente de sulfonização
•Sh 10
ESQUEMA REACCIONAL II i
11
ESQUEMA REACCIONAL III
XI
I 12
XI! 13 13
De acordo com a reacção anterior, os compostos de Fórmula (I), em que R2, R3 e R4 são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (II), em que R2, R3 e R4 são como definidos acima e R e R1 são alquilo (C -C ) ou trialquilsililo, através de desprotecção.
Mais especificamente, quando R e R^ forem alquilo (C^-C4), os compostos de Fórmula (II) são desprotegidos através da exposição a agentes de desalquilação como ácidos minerais, BBr3, ou haleto de trialquilsililo, à temperatura de 0°C a 50 °C, durante 2 a 24 horas. Em alternativa, quando R e R^ forem trialquilsililo, os compostos de Fórmula (II) são desprotegidos através de exposição a agentes de dessililação como ácidos diluídos i.e., HF, HBr, HCl ou ácido acético ou fluoretos de tetra-alquilamónio como fluoreto de tetrabutilamónio, à temperatura de 0°C a 100°C, durante 1 a 12 horas.
De acordo com o Esquema Reaccional I, os compostos de Fórmula (II), em que R e Rx são alquilo (C1-C4), R3 e R4 são H, e R2 é as aminas secundárias definidas acima, podem ser preparados 14
a partir dos compostos de Fórmula (III) apropriados, em que R e R^^ são alquilo (c-l—) / através de acilação ou sulfonação.
Os compostos de Fórmula (III) anteriores são acilados por reacção com agente ácido activado apropriado, como haletos ácidos ou anidridos, a temperaturas de 0°C a 50°C, num solvente como diclorometano, durante 1 a 8 horas. Tipicamente a reacção é realizada na presença de uma base que seja capaz de absorver o contra-ião, como uma amina de alquilo ou bicarbonato de sódio. Os compostos de Fórmula (III) são sulfonados através de um modo análogo ao descrito acima, usando o agente de sulfonação apropriado como haleto de sulfonilo.
De acordo com o Esquema Reaccional I, os compostos de Fórmula (III) em que R e R1 são alquilo (C^-C^) / podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IV) apropriados, em que R e R1 são alquilo (C^-C^), através de redução.
Geralmente os compostos de Fórmula (IV) são reduzidos através de exposição a hidrogénio, na presença de um catalisador de um metal nobre, às pressões 20 a 50 psi e às temperaturas ambiente a 100°C, durante 2 a 24 horas. Tipicamente os compostos de Fórmula (III) são preparados num solvente como um álcool ou tetra-hidrofurano. Em alternativa, os compostos de Fórmula (IV) podem ser reduzidos com um metal como zinco ou ferro, a temperaturas desde a ambiente a 100°C, à pressão ambiente num solvente prótico como ácido acético, durante 0,5 a 4 horas.
Em adição, os compostos de Fórmula (IVA) em que R e R1 são H, podem ser formados através de desprotecção dos compostos de Fórmula (IV) apropriados, em que Re são alquilo (C^-C^) usando métodos análogos aos descritos acima para a desprotecção dos compostos de Fórmula (II) a compostos de Fórmula (I). 15
De acordo com o Esquema Reaccional I, as compostos de Fórmula (IV) em que R e R^ são alquilo (C^-C )t podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (V) apropriados, em que R e R^ são alquilo (C^-C^)' através de ciclização (i.e. Friedel-Crafts). Tipicamente os compostos de Fórmula (V) são expostos a catequizadores de ácidos de Lewis como BF3, ácidos minerais, ou ácido polifosfórico, a temperaturas desde a ambiente a 100°c, na ausência de um solvente.
De acordo o Esquema Reaccional II, os compostos de Fórmula (II) em que R e R^ são alquilo (C^-C^) , R3 e R4 são H, e 0 0
II II R2 é -C-alquilo (C4) ou ”C“R5/ podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (VII) apropriados, em que R e ^ são alquilo (C -C.) e, em que o carbonilo (em R„) está presente na X tj o sua forma reduzida (i.e. hidroxi), através de oxidação.
Geralmente, os compostos de Fórmula (VII) são oxidados por reacção com um complexo de trióxido de enxofre de piridina, num solvente como DMSO na presença de uma trialquilamina, a uma temperatura de 0°C a 50°C, durante 30 minutos a durante 2 horas.
De acordo com o Esquema Reaccional II, os compostos de Fórmula (VII) em que R1 e R são alquilo (C^-C^) e em que 0 carbonilo (em R2) está presente na sua forma reduzida (i.e. hidroxi) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (VIII) apropriados, em que R^ e R são alquilo (C^-C^)/ através de metilação e condensação com a aldeído apropriado.
Geralmente os compostos de Fórmula (VIII) provocam uma permuta halogéneo metal, com base de um metal de alquilo ou arilo, como n-butil-lítio ou n-fenil-lítio,‘ aos -78°C a 0°C, em 16 16
éter de dietilo, à pressão ambiente, durante uma-íheia hora a duas horas. 0 composto organometálico é depois condensado com o aldeído apropriado a temperaturas de -78 °C a 0°C, no solvente anterior, durante um tempo de 1 hora a 4 horas.
De acordo com o Esquema Reaccional II, os compostos de Fórmula (VIIA) em que R e são alquilo (C^-C^) e R2 ® “C00H/ podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (VIII), em que Re R.^ são alquilo (C^-C^) / através de um modo análogo à conversão descrita acima dos compostos de Fórmula (VIII) em compostos de Fórmula (VII), à excepção de COser usado em vez do aldeído.
De acordo com o Esquema Reaccional II, os compostos de Fórmula (VIII) em que Re R1 são alquilo (C^-C^)/ podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IX) apropriados através de protecção da função carbonilo.
Tipicamente, os compostos de Fórmula (IX) são reagidos com um grupo protector carbonilo (e.g. diois, ditianos), num solvente não hidroxílico como um solvente aromático ou de hidro-carboneto, na presença de um ácido catalítico como ácido sulfõni-co em tolueno, com a remoção simultânea de água. Geralmente a reacção é realizada à pressão ambiente e em condições de refluxo.
De acordo com o Esquema Reaccional III, os compostos de Fórmula (II) em que R e R1 são trimetilsililo (TMSO) e R2 e R4 são H e R3 é podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (X) apropriados através de enolização e condensação do aldeído.
Tipicamente, os compostos de Fórmula (X) são expostos a bases fortes como bases de aminas metálicas, (e.g. amida de di-isopropil-lítio), a temperaturas de -78°C a 0°C, num solvente não hidroxílico como tetra-hidrofurano, durante o tempo de 0,5 horas a 1 hora. Os compostos resultantes são depois reagidos com o aldeído apropriado, a temperaturas de -78°C a 0°C, durante 1 a 6 horas.
De acordo com o Esguema Reaccional III, os compostos de Fórmula (II) em que R e são TMSO, R^ e R^ são H e R^ é acilo como acima definido, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (X) através de um procedimento análogo ao usado acima, excepto para a substituição de um agente de acilação para a condensação de aldeído descrito anteriormente. Tipicamente, a acilação ocorre por reacção com os agentes ácidos activados apropriados, como haletos ácidos ou anidridos, a temperaturas de -78°C a 0°C, num solvente não hidroxílico como tetra-hidrofurano, durante 1 a 6 horas.
De acordo com o Esquema Reaccional III, os compostos de Fórmula (X) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XI) apropriados através de sililação. 18 18
Tipicamente, o composto de Fórmula (XI) é preparado a partir do percursor, usando as condições de desprotecção descritas previamente. Os compostos (XI) desprotegidos resultantes são depois protegidos por reacção com um agente de sililação, e.g. hexametildissilazano, a temperaturas de 50°C a 150°C, na ausência de um solvente, durante cerca de 2 a cerca de 12 horas.
De acordo com o Esquema Reaccional IV, os compostos de Fórmula (II) em que R e R1 são alquilo (C^-C^) , R2 e R3 são H e R4 é como definido acima, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XII) em que R e ^ são alquilo (C^-C^)/ através de adição conjugada catalisada.
Tipicamente, o composto de Fórmula (XII) é reagido com um composto organometálico de alquilo ou de arilo, como reagentes de organo-lítio ou reagentes de organo-magnésio, a uma temperatura desde -30°C a ambiente, num solvente etéreo como tetra-hidro-furano, durante 1 a 6 horas. Tipicamente, a reacção é catalisada com um haleto metálico como iodeto de cobre (I).
Os materiais de partida para os esquemas reaccionais anteriores (e.g. compostos de Fórmula (V), (IX), (XI) e (XII) e agentes activados ácidos, agentes de sulfonação, aldeídos, organometálicos ou aminas) podem ser facilmente sintetizados no ramo partindo de reagentes químicos comuns, usando métodos convencionais de síntese orgânica.
Os compostos deste invento são acídicos e eles formam sais com bases. Todos esses sais de bases estão no âmbito deste invento e eles podem ser preparados por métodos convencionais. Por exemplo, eles podem ser preparados simplesmente por contacto das entidades básicas e acídicas, normalmente numa razão este-quiométrica, ou num meio aquoso, não aquoso ou parcialmente 19 aquoso, como apropriado. Os sais são recuperados ,oà por filtração, ou por precipitação com um não solvente seguido por filtração, por evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, por liofilização, como apropriado.
As pró-drogas de acilo dos compostos fenólicos presentes podem ser preparados por acilação dos compostos fenólicos bicíclicos com o haleto/anidrido ácido apropriado na presença de uma base de amina orgânica (e.g. piridina, Et3N). As pró-drogas de éster podem ser preparadas a partir de ácidos por esterifica-ção típica. Em adição, as pró-drogas podem ser preparadas por simplesmente pela não desprotecção dos compostos finais.
Os compostos deste invento são todos rapidamente adaptados à utilização terapêutica como inibidores da quinase de tirosina para o controle de doenças dependentes da quinase de tirosina, em mamíferos. Doenças dependentes da quinase de tirosina refere-se a lesões hiperproliferativas que são iniciadas/man-tidas pela actividade do enzima da quinase de tirosina aberrante. Exemplos incluem cancro, aterosclerose, anti-angiogénese (e.g. crescimento de tumor, retinopatia diabética), etc. A actividade inibitória da quinase de tirosina in vitro dos presentes compostos pode ser demonstrada por métodos baseados em procedimentos padrão. Num método, o enzima pp60src, uma fosfoquinase especifica da tirosina (quinase de tirosina) associada com a superfície interna da membrana do plasma, é purificada a partir de células de ratos transformadas do virus de sarcoma Rous. No ensaio base, o enzima é incubado com o substrato, val5 angiotensina II, e gama-32p-ATP num volume total de 25 μΐ, durante 25 minutos, aos 30°C, de acordo com Wong, T.W., Golberg, A.R., J. Biol. Chem.. 259. 8505 - 8512 (1984). A reacção é terminada por adição de 45 μΐ de TCA a 5 %, incubada em gelo durante 5 minutos e centrifugada durante 1 minuto, para a remoção de uma proteína precipitada. Alíquotas de 35 μΐ dos sobre-nadan-tes são aplicadas a círculos de papel fosfocelular, que são depois lavados em 3 mudas de H3PC>4 a 0,5 %, lavados com acetona, secos e contados por cintilação líquida. Para registo, o composto a ser testado é incluído em 25 μΐ de uma mistura de incubação; os compostos são testados a 10 - 4 M, 10-5 M, e 10 - 6 M e os solventes de controle apropriados são incluídos em todos os ensaios.
Todos os compostos são administrados oralmente ou parentericamente, ou topicamente como drogas para os olhos, em dosagens na gama de cerca de 0,1 a 10 mg/kg do peso corporal por dia, numa dose simples ou em doses divididas. Naturalmente, em situações particulares, à descrição do médico assistente, doses fora desta gama serão usadas.
Os compostos deste invento podem ser administrados numa larga gama de formas diferentes de dosagem, i.e., eles podem ser combinados com vários suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, bolinhos duros, pós, pulverizadores, xaropes, elixires, soluções para gotas de olhos ou injectáveis, e semelhante. Estes suportes incluem diluentes sólidos ou agentes de enchimento sólidos, meio aquoso esterilizado e vários solventes orgânicos não tóxicos.
Para fins de administração oral, comprimidos que contêm vários excipientes como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são empregues em conjunto com vários agentes de desintegração como amido e preferencialmente amido de batata ou de tapioca, ácido algínico e alguns silicatos complexos, em conjunto com agentes de ligação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de 21
lubrificação como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são muitas vezes usados para fins de compressão. Composições sólidas de um tipo similar são também empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macia ou dura de enchimento; materiais preferidos em sua relação também incluem lactose ou açúcar do leite, assim como glicois de polietileno de elevado peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado com vários agentes adoçantes, agentes de gosto, agentes de cor, agentes de emulsão e/ou agentes de suspensão, assim como diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e suas várias combinações.
Para fins de administração parentérica, soluções em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso podem ser empregues, assim como soluções aquosas esterilizadas dos sais alcalinos ou alcalino terrosos, solúveis em água, correspondentes previamente numerados. Estas soluções aquosas devem ser tamponi-zadas adequadamente, se necessário, e o diluente líquido deve, em primeiro lugar, tornado isotónico com salmoura suficiente ou com glucose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Em sua relação, os meios aquosos esterilizados são todos rapidamente obtidos através de técnicas bem conhecidas daqueles que são peritos no ramo.
Para fins de administração tópica, soluções aquosas, esterilizadas, diluídas (normalmente numa concentração de cerca de 0,1 % a 5 %), de algum modo similares às anteriores soluções parentéricas, são preparadas em recipientes adequados para administração gota a gota para os olhos. 22 22
Numa composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, estando a razão em peso do suporte em relação ao ingrediente activo normalmente na gama desde 1:4 a 4:1, e preferencialmente de 1:2 a 2:1. Contudo, em qualquer caso, a razão escolhida dependerá desses factores como a solubilidade do componente activo, da dosagem contemplada e da via precisa de administração.
Deve ser entendido que o invento não está limitado . aos modos de realização indicados e aqui descritos, mas várias variações e modificações podem ser feitas sem sair do espírito e âmbito deste novo conceito, como definido pelas reivindicações seguintes. EXEMPLO 1 6,7-Di-hidroxi-indan-l-ona A uma solução agitada, arrefecida (0°C) de 6,7-dimeto-xi-indan-l-ona (0,2 g; 1,0 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado tribrometo de boro (0,25 ml; 2,60 mmol). Depois de 0,5 hora, a mistura reaccional foi vazada em gelo e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de tolueno, para originar o composto em epígrafe (0,8 g); m.p. 141 -143°C (lit. p.f. 137°C - Horner, L. ; et al. Liebiqs Ann. 1963, 661, 44).
Os compostos seguintes (Exemplos 2-19) foram preparados usando o procedimento empregue na preparação de 6,7-di-hidro-xi-indan-l-ona: 182 °C 2,90. 4-Bromo-6,7-diinetoxi-indan-l-ona; p.f. 180 (tolueno). Anal. Calculada para C9H7Br03: C. 44,47; H. Encontrada: 44,76; H. 2,91. 4-Nitro-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 202 - 204°c (acetona/EtOAc). Anál. Calculada para CgH7N05· 0,25 H20: C. 50,62; H. 3,54; N. 6,56. Encontrada: C. 50,88; H. 3,40; N. 6,36. 4-N- (4-Nitrobenzoil) amino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. > 240°C (acetona/hexanos). Anãl. Calculada para ci6Hi2N2°6* 0,75 H20: C. 56,23; H. 3,98; N. 8,19. Encontrada: C. 56,45; H. 3,52; N. 7,88. 4-N-(4-(Trifluorometil) benzoil) amino-6,7-dimetoxi-indan--1-ona; p.f. 175°C dec. (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C17H12F3N04‘ 0,75 H20: c‘ 55'97' Η· 3'73' N· 3184. Encontrada: C. 55,86; H. 3,30; N. 3,93. 4-N-(4-(terc-Butil)benzoil) amino-6,7-dimetoxi-indan-l--ona; p.f. 224 - 226°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C20H2iNO4* 0,5 H20: c· 68/957 H* 6/36/ N· 4,02. Encontrada: c. 68,70; H. 6,12; N. 4,07. 4-N-(4-(Sulfonilmetil)benzoil) amino-6,7-dimetoxi-indan--1-ona; p.f. 157 - 159°C (acetona/hexanos). 4-N-Benzoilamino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 128 130°C (EtOAc/hexanos). 4-N-(Fenilsulfonil)amino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 242 - 244°C (EtOA/hexanos). 24
4-Ν- ((4-Nitrofenil) sulfonil) amino-6,7-dÍmetoxi-indan-l--ona; p.f. > 250°C (EtOAc). 4-N-((terc-Butilfenil)sulfonil) amino-6,7-dimetoxi-indan--l-ona; p.f. 126 - 128°C (EtOAc/hexanos). 4-N-((4-Iodofenil)sulfonil)amino-6,7-dimetoxi-indan-l--ona; p.f. 195 - 198°C (EtOAc/hexanos). 4-N-(((4-Acetamido)fenil)sulfonil) amino-6,7-dimetoxi--indan-1-ona; p.f. > 250°C (acetona/hexanos).
4-Benzoil-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 168 - 170°C (EtOAc/hexanos). Anal. Calculada para ci6Hi2°4* 0/1 H20: C* 71,15; H. 4,56. Encontrada: C. 70,91; H. 4,90.
4-Butanoil-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 115 - 117°C (EtOAc/hexanos). 4-(3-Fenilpropionoil)-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 144 - 146°c (CHC13). Anãl. Calculada para C18H16°4· °/5 H20: c* 70,81; H. 5,45. Encontrada; C. 70,44; H. 5,10. 4-(3-Tienoil)-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 174 176°C (EtOAc/hexanos). 4-(2-Hidroxibenzoil)-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 168 - 170°C (EtOAc/hexanos). Ácido 6,7-Dimetoxi-l-oxo-indan-4-carboxílico; p.f. > 240°C (acetona/hexanos). 25
PREPARAÇÃO A 4-Bromo-6,7-dimetoxi-indan-l-ona
Preparada de acordo com o procedimento de: S. 0. DeSilva, et al. Can. J. Chem. 1979, 57, 1598.
PREPARAÇÃO B 6,7-Dimetoxi-indan-l-ona
Preparada de acordo com o procedimento de: S. O. DeSilva, et al. Can. J. Chem. 1979, 57, 1598.
PREPARAÇÃO C 4-Nitro-6,7-dimetoxi-indan-l-ona A ácido polifosfôrico pré-aquecido, agitado (60 g) foi adicionado ácido 3-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)propiónico (Walker, G. N., J. Amer. Chem. Soc. 1956, 78, 3698; 3,0 g; 12 mmol). Depois de 2 horas, a mistura reaccional foi vazada sobre gelo e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, hidróxido de sódio 1 N, salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. Cromatografia "flash" do resíduo originou o composto em epígrafe; p.f. 132 - 134°C. Anál. Calculada para C11H11N05: c. 55,70; H. 4,67; N. 5,90. Encontrada: C. 55,72; H. 4,59; N. 5,75.
Preparação D 4-Amino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona
Uma mistura de 4-nitro-6,7-dimetoxi-indan-l-ona (1,0 g; 26
4,2 mmol) e de 10 % de paládio em carvão (0,3 g) foi hidrogenada (50 psi) num dispositivo de Parr, durante 5 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc, para originar o composto em epígrafe; p.f. 178°C Anal. Calculada para C^H NO : C. 63,75; H. 6,32; N. 6,76. Encontrada: C. 63,20; H. 6,12; N. 6,83.
PREPARAÇÃO E 4-N-(4-Nitrobenzoil)amino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona (0,6 g; 2,9 mmol) e trietilamina (0,6 ml; 4,3 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado a uma solução de cloreto de 4-nitrobenzoi-lo (0,6 g; 3,7 mmol). Depois de 0,5 hora, a mistura reaccional foi vazada em hidróxido de sódio IN e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S0^) e concentrada in vacuo. Os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de acetona para originarem o composto em epígrafe (0,5 g); p.f. 220 - 222°C. Anál. Calculada para C10H.cN„Oc. 0,5 H_0: C. lo lo Δ o c 59,17; H. 4,69; N. 7,67. Encontrada: C. 59,29; H. 4,50; N. 7,57.
Os compostos seguintes (Preparações F - N) foram preparados usando o procedimento anterior: 4-N-(4-(Trifluorometil)benzoil)amino-6,7-dimetoxi-indan--1-ona; p.f. 226 - 228°C (acetona). 4-N-(4-(terc-Butil)benzoil) amino-6,7-dimetoxi-indan-l--ona; p.f. 226°C (EtOAc). 4-N-(4-(Sulfonil)benzoil) amino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 202 - 203°C. 27
4-N-Benzoilamino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 158 - 159°c (EtOAc/hexanos). 4-N-(Fenilsulfonil)amino-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 184 - 185°C (MeOH) . 4-N-((4-Nitrofenil)sulfonil)amino-6,7-dimetoxi-indan-l--ona; p.f. 140 - 143°C (EtOAc). 4-N-((terc-Butilfenil)sulfonil) amino-6,7-dimetoxi-indan--1-ona; p.f. 209 - 211°c (EtOAc). Anal. Calculada para C2iH25N05S: C. 62,51; H. 6,25; N. 3,47. Encontrada: C. 62,22; H. 6,17; N. 2,31. 4-N-((4-Iodofenil)sulfonil)amino-6,7-dimetoxi-indan-l--ona; p.f. 207 - 209°c. 4-N-(((4-Acetamido) fenil) sulfonil) amino-6,7-dimetoxi--indan-l-ona; p.f. > 250°C (THF/hexanos).
PREPARAÇÃO O 4-Benzoil-6,7-dimetill-indan-l-ona
Uma mistura de 4-bromo-6,7-dimetoxi-indan-l-ona (0,5 g; 1,8 mmol), etileno-glicol (2 ml) e de ácido p-toluenosulfônico (10 mg) em tolueno (40 ml) foi refluída com remoção de água (armadilha de Dean-Stark), durante 10 horas. A solução reaccional foi diluída em EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10 %, água, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo para originar o cetal de etileno na forma de um sólido colorido de castanho claro (0,6 g); p.f. 100 - 104°C. Uma solução deste cetal (1,5 g; 4,7 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 28 28
n-butil-lítio arrefecida (-78°C), agitada'(2,5 M.ei hexanos, 2,1 ml; 5,2 mmol) em THF (20 ml). Depois de 0,5 hora, benzaldeído (1,0 ml; 9,4 mmol) foi adicionado numa só porção. Depois de uma hora adicional aos -78 °C, a mistura reaccional foi vazada em salmoura e extractada cora EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) , concentrada in vacuo e o resíduo foi cromatografado em "flash” (50 % de EtOAc/hexanos) para originar o carbinol (1,3 g) correspondente à cetona em epígrafe. A uma solução deste carbinol (1,2 g; 3,5 mmol) e de trietilamina (4,9 ml; 35 mmol) em DMSO (60 ml) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre de piridina (1,7 g; 11 mmol). Depois de 1 hora, a mistura reaccional foi vazada em sulfato de sódio aquoso a 10 % e extractada com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada in vacuo e foi dissolvida em THFrHCl 6N 1:1 e a solução· reaccional foi agitada, durante 0,5 hora. A mistura reaccional foi vazada em salmoura e extractada com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em "flash" (50 % de EtOAc/hexanos) para originar o composto em epígrafe (0,8 g); p.f. 117 - 119°C (EtOAc/hexanos).
Os compostos seguintes (Preparação P - S) foram preparados usando o procedimento anterior: 4-Butanoil-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 85 - 87°C. 4-(3-Fenilpropionoil)-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; óleo. 4-(3-Tienoil)-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; óleo. 4-(2-Metoxibenzoil)-6,7-dimetoxi-indan-l-ona; p.f. 96 -98°C (éter). Anál. Calculada para CigHlgOS: C. 69,93; H. 5,56. Encontrada: C. 70,02; H. 5,23.
PREPARAÇÃO T Ácido 6,7-Dimetoxi-l-oxo-indan-4-carboxílico A uma solução de n-butil-lítio arrefecida (-78°C), agitada (2,5 M em hexanos; 0,5 ml; 1,3 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado uma solução de cetal de etileno de 4-bromo-6,7-dimeto-xi-indan-l-ona (0,35 g; 1,11 mmol) (ver o procedimento anterior para a sua preparação) em THF (4 ml) durante um período de 10 minutos. Depois de uns 45 minutos adicionais, a solução reaccio-nal foi vazada sobre dióxido de carbono sólido (20 g) e deixada ficar durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída duas vezes com água. As fases aquosas combinadas foram acidificadas com HC1 6 N e extractadas com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO^), concentradas in vacuo e os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de EtOAc/hexanos para originarem o composto em epígrafe (0,15 g); p.f. > 230°C. Anál.Calculada para C12H12°5: C' 61'01' H· 5/12- Encontrada: C. 60,96; H. 5,19.
PREPARAÇÃO U 6,7-Di-(trimetilsiloxi)indan-l-ona
Uma mistura de 6,7-di-hidroxi-indan-l-ona (0,3 g; 1,8 mmol), hexametildisilazano (4 ml) e de ácido sulfúrico concentrado (1 gota) foi aquecida aos 125°C, durante 2 horas. A solução reaccional foi concentrada in vacuo para originar um óleo escuro, que foi levada ao próximo passo sem outra purificação. 30
PREPARAÇÃO V 2-Benzoil-6,7-di-hidroxi-indan-l-ona A uma solução de di-isopropilamina arrefecida (-78°c), agitada (0,6 ml; 4,2 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado uma solução de 2,5 M de n-butil-lítio (1,7 ml; 4,2 mmol) em hexanos.
Depois de 15 minutos, uma solução de derivado de dissililo (preparado acima) em THF (4 ml) foi adicionado, durante um
período de 5 minutos e a solução reaccional foi mantida aos -78°C durante 45 minutos. Cloreto de benzoilo (0,2 ml; 2,0 mmol) foi adicionado e depois de 15 minutos a solução reaccional foi vazada em HC1 1 N. Esta mistura foi extractada com EtOAc, a camada orgânica foi concentrada in vacuo e o óleo resultante foi dissolvido em THF (5 ml)/água (l ml)/ácido fluorídrico a 48 % (0,2 ml). Depois de 20 minutos, a solução reaccional foi retirada em EtOAc, lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em "flash" (25 % de aceto- na/hexanos) para originar o composto em epígrafe (0,3 g no total); p.f. 144 - 146°C. Anál. Calculada para C. lo 12 4 71,63; H. 4,51. Encontrada: C. 71,68; H. 4,52.
Os compostos seguintes (Preparações W - Z e AA e AB) foram preparados usando o procedimento anterior. ; p.f. 176 H. 3,19. 2 - (3-Bromobenzoil) -6,7-di-hidroxi-indan-l-ona - 178°C. Anál. Calculada para ci6HnBr04: C. 55,36; Encontrada: C. 55,26; H. 3,23. 2—((4-Trifluorometil)benzoil) -6,7-di-hidroxi-indan-l--ona; p.f. 188 - 190°C (MeOH) . Anál. Calculada para C17H1;LF304: C. 60,72; H. 3,30. Encontrada: C. 60,34; H. 3,33. 31
2-(4-Metoxibenzoil)-6,7-di-hidroxi-indan-l-ona; p.f. 191 - 193°c (ΜΘΟΗ). Anãl. Calculada para C17H1405: C. 68,45; H. 4,73. Encontrada: C. 68,03; H. 4,73. 2-((2,3,4,5,6-Pentafluoro)benzoil)-6,7-di-hidroxi-indan--1-ona; p.f. 114 - 115°C (MeOH/H20). Anál. Calculada para C^H^O^. 1H20: C. 50,41; H. 2,37. Encontrada: C. 50,41; H. 1,96. 2-Acetil-6,7-di-hidroxi-indan-l-ona; p.f. 159 - 160°C (CHClg) . Anál. Calculada para chhio°4: C* 64/07/ H· 4,90. Encontrada: C. 63,38; H. 4,83. 2-(2-Furanoil)-6,7-di-hidroxi-indan-l-ona; p.f. 184,5 -185°C (CHCl3/hexanos). Anál. Calculada para ci4^io°5: C. 65,11; H. 3,91. Encontrada: C. 64,75; H. 3,56.
PREPARAÇÃO AC 2-(2-Furanil)metileno)-6,7-di-hidroxi-indan-l-ona A uma solução de di-isopropilamina arrefecida (-78°C), agitada (0,3 ml; 2,1 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado uma solução de 2,5 M de n-butil-lítio em hexanos (0,8 ml; 2,0 mmol). Depois de 15 minutos, uma solução de 6,7-di(trimetilsiloxi)indan--1-ona (0,47 g; 1,52 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada, durante um período de 5 minutos. Depois de 45 minutos adicionais, 2-fu-raldeído (0,25 ml; 3,04 mmol) foi adicionado; depois de 15 minutos a solução reaccional foi vazada em HC1 1 N e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada in vacuo e agitada numa mistura de THF (5 ml)/H20 (1 ml)/ácido fluorídrico a 48 % (0,2 ml), durante 0,5 hora. A solução reaccional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em "flash" (acetona a 30 %/hexanos) - 32 - - 32 -
para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo (35 mg); p.f. 177 - 179°C.
PREPARAÇÃO AD 2- Bromo-6,7-di-hidroxi-indan-l-ona
Preparado de acordo com o procedimento de: Bellamy, F. D.; et al. Tetrahedron. 1983, 39, 2803.
PREPARAÇÃO AE 3- Fenil-6,7-dimetoxi-indan-l-ona A uma solução de iodeto de cobre (I) arrefecida (0°C), agitada (0,4 g; 2,1 mmol) e solução de 1,7 M de fenil-lítio (23,5 ml; 4,2 mmol) era éter de dietilo (20 ml) foi adicionado gota a gota uma solução de 6,7-dimetoxi-lH-inden-l-ona (04 g; 2,1 mmol -Bellamy, F. D.; et al. Tetrahedron 1983, 39, 2803) em THF ( 30 ml) durante um período de 5 minutos. Depois de 1 hora, a solução reaccional foi vazada em HC1 1 N e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em "flash” (EtOAc a 50 %/hexanos) para originar o composto em epígrafe (0,3 g) na forma de um óleo. 33 33 preparado O composto seguinte (Preparação ;AF) foi usando o procedimento anterior: - 105°C. 3-n-Butil-6,7-dimetoxi-indan-l-ona: p.f. 104
Lisboa, 27 de Maio de 1992
—
j. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industiial RUA VICTOR CORDON, 1G-A 3“ 120p USBOA

Claims (4)

1
REIVINDICAÇÕES Ia. - Composto, caracterizado por apresentar a Fórmula:
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas pró-drogas, em que: R2 é halo, COOH, N02, H, 0 -C-R. H -N 0H II -N—S-II 0 R,
0 *2 é H/ halo, -C 0II -C-alquLl (C1-C4) , =CH
0
ou 0 0 II -c— 2 0 F F
•F Fx F
é H, alquilo (C^-Cg) ou fenilo; R5 é fenilo, fenilalquilo (C^-C^, -NH-fenil, hidroxifenilo, alquilo (C^-C^) ou tienilo; R6 é alquilo (c1"cg) / nitro, per-halo-alquilo(C^C^, halo, -S02-alquilo (C^-C^), H, -NH-C-CH3; e 0 R7 é H, halo, per-halo-alquilo (c1“c4) / alcoxi (^-03) / com a condição de que pelo menos dois de R2, R3 ou R4 são H e quando R3 e R4 forem H, R2 não pode ser H. 2 a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por R2 e R4 serem H. 3â. - composto de acordo com a reivindicação 2, carácter izado por R3 ser halo,
0 II -C-CH3
4a · - Composto de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado por R7 ser H, halo, trifluorometilo ou metoxi. 5a. - Composto de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por estar na posição 3 ou 4.
62. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R2 e R^ serem H.
72. - Composto de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por R^ ser fenilo ou n-butilo.
82. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por R3 e R^ serem H. 9 a. - Composto de acordo com a reivindicação 8, carac- terizado por R2 ser halo, N02, -C02-alquil (C^ -c4) ou COOH. 102. - Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R2 ser 0 II -c- •R5· 112. - Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por Rg ser fenilo, fenetilo, -NH-fenilo, hidroxife-nilo, propilo ou tiofeno. reivindicação 11, fenil, 2-hidroxi- 12â. - Composto de acordo com a caracterizado por Rg ser fenilo, fenetilo, -NH fenilo, propilo ou 3-tiofeno. reivindicação 8, 13a. - composto de acordo com a caracterizado por ser 0 H II -N—C
14a. - Composto de acordo com a caracterizado por R2 ser reivindicação 13, H -N
6 15a. - Composto de acordo com a caracterizado por R, ser t-butilo, nitro, 6 -SC>2-metil ou H. 16a. - Composto de acordo caracterizado por R2 ser reivindicação 14, tr i fluorometilo, com a reivindicação 8, *6 -n-so2 17a. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R2 ser H -N-SO
6 18a. - Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R- ser t-butilo, nitro, iodo, H ou -NH-C-CH,. o |t j O 19â. - Composição farmacêutica para a controlo de doenças dependentes da quinase de tirosina em mamíferos, caracte-rizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 num suporte farmaceuticamente aceitável. 20a. - Método para o controlo de doenças dependentes da quinase de tirosina, caracterizado por compreender a administração, a um mamífero que sofra de doenças dependentes da quinase de tirosina, de uma quantidade para o controlo da doença dependente 6 6 reivindi- da quinase de tirosina, de um composto de acordo com a cação 1. Lisboa, 27 de Maio de 1992
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