PL89214B1

PL89214B1 -

Info

Publication number: PL89214B1
Application number: PL1973162388A
Authority: PL
Priority date: 1972-05-09
Filing date: 1973-05-07
Publication date: 1976-11-30
Also published as: ATA403273A; NL161445C; FI60010B; IE38012B1; YU50679A; FR2183930A1; FI60010C; SE386445B; ZA733143B; YU119673A; DE2322880A1; AT336006B; ES440598A1; HK11179A; GB1429926A; NO138566B; CS202052B2; DK135454B; CS208788B2; DK135454C

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -2,1,3-benzotiadiazolu o wzorze 1, w którym R^ , R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe zawieraja w kazdym przypadku 1-4 atomów wegla.

We wzorze 1 atom chlorowca oznacza zwlaszcza atom bromu lub chloru.

Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaciach tautomerycznych przedstawionych wzorem la, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze la jest równiez objety wynalazkiem, przy czym z przyczyn prak¬ tycznych w dalszym tekscie zwiazki o wzorach 1 i la sa omówione przy uzyciu wzoru 1.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie droga reakcji zwiazków o wzorze 2, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom wodoru, a B i Z wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe > C = NH, a X oznacza R4, przy czym R4 oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem amin, albo A i B razem oznaczaja drugie wiazanie pomiedzy atomem azotu i wegla, X oznacza R6, a R6 i Z oznaczaja reaktywne grupy dajace sie odszczepiac z wodorem amin, albo A oznacza atom worodu, a B, Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe C = N, wzglednie ich soli addycyjnych z kwasami, z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.

Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole i odwrotnie.

Jezeli reakcje prowadzi sie ze zwiazkami o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru, BiZ wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe > C = NH, a X oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem amin, to w przypadku stosowania jako partnerów reakcji monosoli etylenodwuaminy, korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze 2 w postaci wolnej zasady.

Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym reaktywna odszczepialna grupa R4 oznacza zwlaszcza grupe o wzorze -S-R5-, -NH-N02, -NH-R5 lub -0-R5, w których R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, lecz nie oznacza atomu chlorowca, lub ich soli addycyjnych z kwasami, z etylenodwuamina, lub2 89 214 wolnych zasad z monosola etylenodwuaminy, prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru etylenodwuaminy, wzglednie w tym ostatnim przypadku z nadmiarem monosoli etylenodwuaminy w temperaturze 50-200°C, zwlaszcza w temperaturze 110-170°C, w ciagu 10 minut do 24 godzin i ewentualnie w obojetnych rozpuszczal¬ nikach, takich jak alkohole o 1-8 atomach wegla, na przyklad metanol, etanol itp, ewentualnie w mieszaninie z woda lub w mieszaninach tych alkoholi, wzglednie w dioksanie, nitrometanie, nitrobenzenie itp. Produkty wyjsciowe o wzorze 2 mozna stosowac w powyzszej reakcji w postaci niewyodrebnionych zwiazków.

Jako sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 2 stosuje sie zwlaszcza ich jodowodorki, bromowodor- ki, chlorowodorki tip., a jako monosole etylenodwuaminy zwlaszcza jej jodowodorki i tozylany.

Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym A i B tworza razem drugie wiazanie pomiedzy atomem azotu i wegla, a reaktywne odszczepialne grupy R6 i Z oznaczaja atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, albo grupe o wzorze S-R5, 0-R5 NH-N02 lub NH-R5, w których R5 ma wyzej podane znaczenie, z etylenodwuamina prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru etylenodwuaminy, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak alkohole o 1-8 atomach wegla, na przyklad metanol lub etoksyetanol, dioksan, aceton, nitrobenzen, ksylen itp., w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Reakcja zwiazków o wzo¬ rze 2, w którym R6 i Z oznaczaja atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, z etylenodwuamina, jest zwiazana z uwolnieniem 2 moli chlorowcowodoru i wymaga albo odpowiedniej dodatkowej ilosci etylenodwuaminy lub odpowiedniej ilosci srodka wiazacego kwasu, takiego jak weglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alka¬ licznych lub trzeciorzedowe aminy.

Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru, a B, Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe -C=N, z etylenodwuamina lub jej monosolami prowadzi sie zwlaszcza w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w akloholu o 3-8 atomach wegla, takim jak n-pentanol, w temperatu¬ rze 50-200°C, zwlaszcza w temperaturze 110-160°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru monosoli etylenodwuaminy.

Jezeli jako skladniki reakcji stosuje sie wolna etylenodwuamine, wtedy nadmiar tego zwiazku moze zasta¬ pic rozpuszczalnik.

Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad droga ekstrakcji, wytracania, tworzenia soli itp. i oczyszczac w znany sposób, na przyklad droga krystalizacji.

Zwiazki o wzorze 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: Zwiazki o wzorze 2a, w którym Rj, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a R4 oznacza grupe o wzorze -S-R5, mozna wytworzyc na przyklad poddajac 4-amino-2,l,3-benzotiadiazole o wzorze 3, w którym R1? R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z chlorkiem benzoilu i rodankiem amonowym w acetonie w tempera¬ turze -10°C do +60°C, zmydlajac wytworzone N-benzoilo-N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tiomoczniki za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego w temperaturze wrzenia i poddajac wytworzone N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tiomoczniki o wzorze 4, w którym R{, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, (= postac tautomeryczna zwiazku o wzorze 2a, w którym R4 = -SH) celem wytworzenia zwiazków o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe -S-alkilowa, reakcji z halogenkami alkilowymi, zwlaszcza z jodkami alkilowymi w alkoholu, takim jak metanol, po czym uwalnia sie z produktu reakcji S-alkilo-izotiomoczniki za pomoca odpowiednich zasad, na przyklad wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.

Stosujac zamiast rodanku amonowego cyjanian srebra, przy czym alkilowanie prowadzi sie w roztworze alkalicznym, wytwarza sie zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe o wzorze -0-R5.

Zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe -NH-N02 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazki o wzo¬ rze 3 z metylonitrozo-guanidyna w znany sposób, a zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe o wzorze NH-R5, wytwarza sie w znany sposób, poddajac reakcji zwiazki o wzorze 3 z cyjanamidem lub alkilocyjanami- dem, którego rodnik alkilowy zawiera 1-3 atomów wegla, w obecnosci kwasu.

Zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 ma inne znaczenie, niz wyzej podano mozna wytworzyc w sposób analogiczny.

Zwiazki o wzorze 3 sa znane lub tez mozna je wytworzyc w znany sposób.

Zwiazki o wzorze 2b, w którym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a R6 i Z oznaczaja atom chloru, mozna wytworzyc na przyklad, poddajac 4-amino-2,l,3-benzotiadiazole o wzorze 3 reakcji ztiofosgenem w4n roztworze kwasu solnego w temperaturze pokojowej, po czym otrzymane 4-izotiocyjaniano-2,l,3-benzotiadiazole poddaje sie reakcji z gazowym chlorem, korzystnie w czterochlorku wegla, stosujac lekkie chlodzenie. Pozostale zwiazki o wzorze 2b otrzymuje sie w znany sposób, na przyklad wychodzac ze zwiazków o wzorze 2b, w którym R$ i Z oznaczaja atomy chloru.89214 3 Zwiazki o wzorze 2c, w którym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, mozna wytworzyc na przyklad w nastepujacy sposób: Zwiazki o wzorze 4 rozpuszcza sie w srodowisku wodnoalkalicznym, na przyklad w roztworze wodnym wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek potasowy, ogrzewa roztwór do wrzenia i zadaja wrzacy roztwór srodkami odsiarczajacymi, na przyklad solami metali ciezkich, takimi jak octan olowiu.

Zasadowe zwiazki o wzorze 1, które w razie potrzeby mozna uwolnic w znany sposób z wytworzonych soli addycyjnych z kwasem, sa w temperaturze pokojowej stalymi, ewentualnie krystalicznymi lub oleistymi zwiazka¬ mi, które droga reakcji z odpowiednimi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami. Do tego celu nadaja sie jako kwasy nieorganiczne, na przyklad kwasy chlorowcowodoro- we, a jako kwasy organiczne, na przyklad kwas octowy, kwas maleinowy itp.

Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zwlaszcza w badaniach na zwierzetach dzialanie przeciw drzeniu i przeciw sztywnieniu miesni. Dzialanie przeciw drzeniu wystepuje u myszy i szczura po dootrzewno¬ wym lub doustnym podaniu zwiazku o wzorze 1 w dawce 1-50 mg/kg.

Celem stwierdzenia czynnosci przeciw drzeniu zwiazków o wzorze 1 zastosowano nastepujacy test. Wieczo¬ rem w dniu poprzedzajacym dzien, w którym ma nastapic doswiadczenie, pozbawia sie jedzenia myszy przezna¬ czone do testu (50% samców i 50% samic). Do testu przeznacza sie za kazdym razem 10 zwierzat, 10 dalszych zwierzat tworzy grupe kontrolna.

Badana substancje podaje sie grupom zwierzat w dawkach wzrastajacych od 10-100 mg/kg dootrzewnowo lub doustnie. Zwierzeta grupy kontrolnej otrzymuja fizjologiczny roztwór soli kuchennej. W 30 minut po poda¬ niu badanej substancji podaje sie wszystkim zwierzetom 100 mg/kg doustnie substancje wywolujaca drzenie, np. 2,6-dwuchlorofenylo-acetimidoiloureid.

W 5, 10, 15 i 20 minut po podaniu substancji wywolujacej drzenie ocenia sie zwierzeta wedlug nastepuja¬ cego kryterium: 2 = silne drzenie 1 = slabe drzenie 0 = brak drzenia Ocena. Dla trzech pierwszych pomiarów (5, 10 i 15 minut) oznacza sie zachowanie kazdej myszy osobno i ocenia srednie wartosci grupy nastepujaco: grupa silnego drzenia = srednio 1,5-2,0 grupa slabego drzenia = srednio 0,5-1,5 grupa bez objawów = srednio 0-0,5.

Dzialanie przeciw sztywnieniu miesni zwiazków o wzorze 1 objawia sie u szczurów po podaniu dozylnym dawki 0,001 - 0,1 mg/kg. Celem stwierdzenia dzialania przeciw sztywnieniu miesni zwiazków o wzorze 1 stosuje sie nastepujacy test: Szczurom wstrzykuje sie za kazdym razem 7,5 mg/kg thalamonalu dootrzewnowo, po czym wystepuje u tych zwierzat sztywnienie miesni, dajace sie mierzyc za pomoca elektromiografu. Ustala sie dawke substancji czynnej, która trzeba wstrzyknac dozylnie, aby zahamowac powstawanie sztywnienia miesni u szczurów.

Powyzsza dawka 0,001-0,1 njg/kg przy podaniu dozylnym odpowiada dawce 0,02-2 mg/kg przy podaniu doustnym.

Na podstawie powyzszego dzialania, zwiazki o wzorze 1 sa wskazane do leczenia sztywnienia miesni i drzenie.

Dla powyzszego zastosowania podawana dawka zalezy od stosowanego zwiazku i sposobu podawania, jak równiez od sposobu leczenia. W zasadzie uzyskuje sie zadawalajace wyniki, jak podano wyzej, przy doustnym lub pozajelitowym podawaniu zwiazków o wzorze 1 w dawce 0,01-50 rug/kg wagi ciala zwierzecia. Dla wiekszych zwierzat zalecana jest dawka dzienna 10-400 mg. Te podawana dziennie ilosc mozna równiez podawac w mniej¬ szych dawkach 1-5 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przyklad tabletka odpowiednia do podawania doustnego, moze zawierac 10-60 mg substancji czynnej wraz z odpowiedni¬ mi farmaceutycznie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak laktoza, skrobia kukurydziana, talk, stearynian magnezowy itp.

Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez podawac w postaci soli addycyjnych z kwasem, posiadajacych taki sam stopien czynnosci, jak wolne zasady.

Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna podawac doustnie w, postaci tabletek, granulatu, kapsulek lub drazetek, albo pozajelitowo w postaci roztworów injekcyjnych.4 89 214 Tabletka zawiera na przyklad 40 mg 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -5-metylo-2,l,3-benzotiadiazolu, 70iqg laktozy, 5 mg skrobi kukurydzianej, 5 mg talku i 0,1 mg stearynianu magnezowego. Tabletki te wytwarza sie w znany sposób i zaopatruje w podwójny karb.

W ponizszych przykladach wyjasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku temperatury podano w stop¬ niach Celsjusza, temperatura pokojowa odpowiada temperaturze 20-30°C, jezeli nie podano inaczej. Roztwory chloroformowe suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego albo sikkonu.

Przyklad I. 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l,3-benzotiadiazol. 13,4 g jodku S-metylo-N-/2,l,3,benzotiadiazol-4-ilo/- izo-tiuroniowego zawiesza sie w 30 ml metanolu i za¬ daje zawiesine 3 ml etylenodwuaminy. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 140°C. Oziebiony produkt rozdziela sie pomiedzy 200 ml cliloroformu i 50 ml 2n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, suszy warstwe organiczna i odparowuje. Z pozostalosci otrzymuje sie, po przekrystalizowaniu z octanu etylu, 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l, 3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 192 - 193°C.

Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: Roztwór 15 g rodanku amonowego w 200 ml acetonu umieszczony w kapieli lodowej zadaje sie 19,7 ml chlorku benzoilu i miesza wciagu 10 minut. Ten roztwór ogrzewa sie z20g 4-amino-2,l,3-benzotiadiazolu w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i rozciencza czterokrotna iloscia wody. Osad odsacza sie i szybko ogrzewa do wrzenia z 200 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po uplywie 5 minut oziebia sie roztwór i lekko zakwasza kwasem octowym lodowatym. Osad przemywa sie woda, wygotowuje z niewielka iloscia metanolu i przemywa eterem. Wytworzony w ten sposób N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tio¬ mocznik ogrzewa sie do wrzenia z 15 g jodku metylu w 80 ml metanolu w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowu¬ je mieszanine reakcyjna do sucha. Otrzymuje sie jodek S-metylo-N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -izotiouroniowy, który stosuje sie do wyzej opisanej reakcji bez dalszego oczyszczania.

Przyklad II. 4-/2-iirudazoUn-2-ylo-amino/-5-metylo-2,l, 3-benzotiadiazol. 13 g jodku S-metylo-N-/5-metylo-2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/-izotiuroniowego rozpuszcza sie w 100 ml me¬ tanolu i zadaje roztwór w temperaturze pokojowej roztworem 2,7 ml etylenodwuaminy w 20 ml alkoholu n-amy- lowego. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje sie metanol i ogrzewa pozostalosc wciagu 1 godziny w temperaturze 135°COziebiony produkt rozdziela sie nastepnie pomiedzy 300 ml chloroformu i 100 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, suszy warstwe organiczna i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z 200 ml eteru, odsacza, przekrystalizowuje z metanolu z niewielkim dodatkiem wegla aktywnego i otrzymuje 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -5-metylo-2,l,3- -benzotiadiazol o temperaturze topnienia 225-228°C.

Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: Roztwór 11,5 g rodanku amonowego w 150 ml acetonu umieszczony w kapieli lodowej zadaje sie 14 ml chlorku benzoilu i na- stenie miesza wciagu 10 minut. Roztwór ten ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 16g4-amino-5- -metylo-2,l,3-benzotiadiazolu wciagu 1 godziny. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i rozciencza czterokrotna iloscia wody. Osad odsacza sie, szybko ogrzewa do wrzenia ze 150 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 minut. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej, lekko zakwasza kwasem octowym lodowatym, odsacza osad, przemywa eterem i przekrystalizowuje z metanolu.

Wytworzony w ten sposób N-/5-metylo-2,l ,3-benzotiadiazol-4-ilo/-tiomocznik i 12 g jodku metylu ogrzewa sie do wrzenia w 200 ,ml metanolu w ciagu 1 godziny i nastepnie mieszanine odparowuje do sucha. Otrzymuje sie surowy jodek S-metylo-N-/5-metylo-2, 1,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -izotiuroniowy, który stosuje sie w wyzej podanej reakcji bez oczyszczania.

Przyklad III. 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-5-chloro-2,l ,3- benzotiadiazol. 9,8 g jodku S-metylo-N-/5-chloro-2,l,3-benzotiadiazol -4-ilo/-izotiuroniowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny z 50 ml metanolu i 1,8 ml etylenodwuaminy. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i jeszcze wilgotna pozostalosc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 20 ml alkoholu n-amylowego w ciagu 1 godziny. Nastepnie wytrzasa sie mieszanine z 500 ml cliloroformu i 150 ml wody do zupelnego rozpuszczenia. Warstwe wodna zadaje sie 40 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i wy¬ trzasa z 200 ml chloroformu. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z metanolu z dodatkiem niewielkiej ilosci wegla aktywnego otrzymuje sie 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -5-chlo- ro-2,1,3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 221-223°C.

Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy, wytwarza sie w nastepujacy sposób: Postepujac analo¬ gicznie do przykladu II, stosujac jednak 19 g 4-amino-5-chloro-2,l,3-benzotiadiazolu, otrzymuje sie N-/5-chlo-89214 5 ro-2,l,3-benzotiadiazol -4-ilo/-tiomocznik, który ogrzewa sie do wrzenia z 9 g jodku metylu w 150 ml metanolu wciagu 1 godziny. Po odparowaniu otrzymuje sie surowy jodek S-metylo-N-/5-chloro-2,l,3-benzotiadiazol -4- -ilo/-izotiuroniowy, który stosuje sie w wyzej podanej reakcji bez dalszego oczyszczania.

Przyklad IV. 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-5-metoksy-2,1,3-benzotiadiazol. 13,4g jodku S-metylo-N-/5-metoksy-2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/- izotiuroniowego rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i roztwór zadaje roztworem 2,8 ml etylenodwuaminy w 50 ml alkoholu amylowego. Wytworzona mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie alkohol metylowy i roztwór ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny w lazni o temperaturze 155°, po czym oziebia sie do temperatury pokojowej. Celem dalszej przeróbki traktuje sie ten roztwór 120 ml 2n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i wytrzasa z 300 ml chloroformu. Nierozpuszczona pozostalosc odsacza sie i rozpuszcza na goraco w 1 litrze chloroformu. Laczy sie warstwy organiczne, suszy i saczy przez wegiel aktywny. Po zageszcze¬ niu tego roztworu otrzymuje sie 4-/2-imidazolin-2 -ylo-amino/-5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazol o temperaturze topnienia 231-234°.

Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy, wytwarza sie w nastepujacy sposób. W sposób analo¬ giczny do przykladu II, stosujac jednak 19 g 4-amino-5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazolu, wytwarza sie N-/5-meto- ksy-2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tiomocznik, który ogrzewa sie do wrzenia z 14 g jodku metylu w 300 ml metano¬ lu wciagu 1 godziny. Po odparowaniu otrzymuje sie suiowy jodek S-metylo-N-/5-metoksy-2,l, 3-benzotiadia- zol-4- ilo/-izotiuroniowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w wyzej podanej reakcji.

Przyklad V. 5-chloro-4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l,3- benzotiadiazol. 12 g 5-chloro4-cyjanoamino-2,l,3-benzotiadiazolu i 28 g mono-p-toluenosulfonianu etylenodwuaminy w 300 ml n-pentanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc zadaje sie na goraco 300 ml metanolu, alkalizuje roztwór 2n lugiem sodowym, rozciencza podwójna objetoscia wody i nastepnie odparowuje do polowy objetosci. Osad otrzymany po oziebie¬ niu oddziela sie, przemywa woda, rozciera dwukrotnie z porcjami po 300 ml eteru i odsacza. Po przekrystalizo- waniu z metanolu otrzymuje sie 5-chloro-4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -2,1,3-benzotiadiazol o temperaturze top¬ nienia 221-223°.

Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: 15 g N-/5-chlo- ro-2,l,3-benzotiadiazol-4-ylo/ -tiomocznika, o temperaturze topnienia 193-194°, zawiesza sie w 120 ml wody i ogrzewa do wrzenia. Nastepnie dodaje sie wrzace roztwory 35 g wodorotlenku potasowego w 90 ml wody oraz 28 g octanu olowiu w 65 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie energicznie w ciagu 5 minut i szybko saczy.

Przesacz oziebia sie i lekko zakwasza kwasem octowym lodowatym. Osad stanowi 5-chloro-4-cyjanoamino-2,l,3- benzotiadiazol o temperaturze topnienia 215—220°, który stosuje sie do wyzej podanej reakcji bez dalszego oczyszczania.

Przyklad VI. 7-chloro-4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/5-metylo- 2,1,3-benzotiadiazol. 14 g dwuchlorku izocyjanku 7-chloro-5-metylo-2,l,3- benzotiadiazol-4-ilu rozpuszcza sie w 260 ml toluenu i do roztworu tego wkrapla 7 ml etylenodwuaminy. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje sie toluen, a pozostalosc roztwarza w 500 ml 2n kwasu solnego. Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 300 ml chloroformu. Faze wodna lekko alkalizuje sie lugiem sodowym, a otrzymany czerwono-pomaranczowy osad oddziela sie i przemywa woda. Po powtórnym przekrystalizowaniu z etanolu z dodatkiem niewielkiej ilosci wegla aktywnego otrzymuje sie 7-chlo- ro-4-/2-imidazolin-2-ylo- amino/-5-metylo-2,l,3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 275—278°.

Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób. 15 g 4-amino-7- -chloro-5-metylo-2,l, 3-benzotiadiazolu rozpuszcza sie na goraco w 750 ml 4n kwasu solnego. Roztwór ogrzewa sie szybko do temperatury 35° i do mieszanej zawiesiny wlewa sie 18 g tiofosgenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsacza osad, przemywa woda, suszy na powietrzu i nastepnie wygo¬ towuje z 1 litrem cykloheksanu. Roztwór traktuje sie niewielka iloscia wegla aktywnego i odparowuje. Zólty igielkowaty produkt o temperaturze topnienia 90-92° (z cykloheksanu) jest wystarczajaco czysty do dalszej przeróbki. Produkt ten rozpuszcza sie w 500 ml czterochlorku wegla. Do roztworu tego wprowadza sie w tempe¬ raturze 5° 9 g gazowego chloru .Lekko juz tylko zóltawy roztwór pozostawia sie na okres 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, po czym odparowuje na wyparce obrotowej. Otrzymuje sie dwuchlorek izocyjanianu 7-chloro-5- -metylo-2,1,3- benzotiadiazolilu-4, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w powyzszej reakcji.6 89 214 Stosujac sposób opisany w powyzszych przykladach i odpowiednie produkty wyjsciowe wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki o wzorze 1: Przyklad 1 VII • VIII IX . X XI XII XIII XIV xv XVI XVII XVIII XIX XX XXI Ri H C2H5 H CH3 Cl Cl CH3 H Cl H H Br Br Cl H R2 H H H H H H CH3 H Cl Cl H H H H H R3 CH3 H Cl CH3 CH3 ci H OH H Cl OCH3 H Cl Br N02 Temperatura topnienia 214 - 217° 1 175 - 179° 212 - 214° 270 - 273° 248 - 268° (wodzian chlorowodorku) 285 - 290° 210^215° 230 - 233° 232 - 235° 229 - 233° 246 - 248° 266 - 269° 284 - 285° 195 - 198° Do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 opisanych w przykladach VIII, IX X i XIII mozna stosowac jako produkty posrednie o wzorze 2a nastepujace zwiazki: Przyklad VIIIa IXa Xa XIIIa Ri C2H5 CH3 CH3 CH3 R2 H H H CH3 Ra H Cl CH3 H R4 NH2 NH2 NH2 NH2 Temperatura topnienia 219-221° 275-280° 285-288° 300-307° Powyzsze zwiazki o wzorze 2a mozna otrzymac ze znanych zwiazków wyjsciowych postepujac na przy¬ klad tak, jak opisano nizej dla 4-guanidyno-2,l,3-benzotiadiazolu. 8 g 4-amino-2,l,3-benzotiadiazolu rozpuszcza sie w 25 ml etanolu i otrzymany roztwór traktuje 4,5 g cyja¬ namidu i 5 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie wciagu 15 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie do temperatury 0° i pozostawia w tej temperaturze wciagu 2 godzin. Utworzony osad odsacza sie, po czym przemywa etanolem i eterem. Po przekrystalizowaniu z metanolu zawierajacego wegiel aktywny otrzymuje sie chlorowodorek 4-guanidyno-2,l,3-benzotiadiazolu o temperaturze topnienia 256—259°.

Inny zwiazek posredni, a mianowicie 5-chloro-4-/l-metylo-guanidynylo-2/benzo-2, 1,3-tiadiazol mozna wytworzyc w sposób nastepujacy. Mieszanine 6,5 g 4-amino-5-chloro-2,l,3- benzotiadiazolu i 2,5 g metylocyja- namidu ogrzewa sie do temperatury 130°C i pozostawia w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna roztwarza sie w 80 ml metanolu i saczy. Przezroczysty ciemnoczerwony przesacz doprowadza sie do stanu suchego, a pozostalosc ogrzewa z 150 ml 2n kwasu solnego. Roztwór chlodzi sie i po uplywie 1 godziny saczy przez wegiel aktywny. Prawie bezbarwny przesacz alkalizuje sie i ekstrahuje chloroformem. Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 5-chloro-4-/l- -metylo-guanidynylo-2/ -2,1,3-benzotiadiazol w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 170-172°C.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/- 2,1,3-benzotiadiazolu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie powyzej podane, A oznacza atom wodoru, B i Z wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane oznaczaja grupe >C = NH, a X oznacza R4, przy czym R489214 7 oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem amin, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami poddaje sie reakcji z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo- amino/-2,l,3-benzotiadiazolu, jodek S-metylo-N-/2,l,3-benzotiadiazol- 4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo- amino/-5«metylo-2,1,3-benzotiadiazolu, jodek S-metylo-N-/5-metylo-2,1,3- benzotiadiazol-4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo-a- mino/- 5-chloro-2,l,3-benzotiadiazohi, jodek S-metylo-N-/5-chloro-2,l,3- benzotiadiazol-4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo-a- mino/-5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazolu, jodek S-metylo-N-/5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazol-4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-aminó-2,l,3- benzotiadiazolu o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe w kazdym przypadku zawieraja 1-4 atomów wegla, z tym, ze R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, jezeli Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom wodoru, B i Z wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe >C = NH, a X oznacza R4, przy czym R4 oznacza reaktywna grupe dajaca sie od¬ szczepiac z wodorem amin, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l,3- benzotiadiazolu o wzorze 1, w którym R1? R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, nitrowe, cyjanowe, hydroksylowe lub alkilotio, przy czym rodniki alkilowe zawieraja 1-4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, A i B razem oznaczaja drugie wiazanie pomiedzy atomem azotu i wegla, X oznacza R*, a R6 i Z oznaczaja reaktyw¬ ne grupy dajace sie odszczepiac z wodorem amin, albo A oznacza atom wodoru, a B, Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe -C = N, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-chloto-4-/2-imidazo- lin-2-ylo-amino/-2,l,3- benzotiadiazolu, 5-chloro-4-cyjanoamino-2,l,3- benzotiadiazol poddaje sie reakcji z mo- no-p-toluenosulfonianemetylenodwuaminy.89 214 A-N I B-C z/xx WZÓR 2 R3 R2^V' 1 tsJH \ HNT "R4 WZÓR 2a R. X NH • N^NH R WZÓR1 3 2W l HNT^NH N \ WZÓR 1a R. NH CN WZÓR 2c WZÓR 3 R- N r2^y^y Rl-S^N' 1 r\JH H2N/C^S WZÓR 4 X WZÓR 2b Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl