PL85390B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny i penicyliny o wzorze ogólnym 11, w którym R oznacza grupe fenylowa lub piecioczlonowa grupe heterocykliczna o 1—2 heteroatomach takich jak atom siarki, tlenu lub azotu, X oznacza atom wodoru, grupe amino¬ wa lub karboksylowa, M oznacza atom sodu, po¬ tasu, grupe benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylo- sililowa trójchloroetylowa, metoksymetylowa, atom wodoru, grupe benzoilometylowa lub metóksyben- zylowa, Ri oznacza grupe hydroksylowa, merkap- tanowa, nizsza alkanoiloksylowa, nizsza alkoksylo- wa, nizsza tioalkilowa, azydowa, atom fluoru, chlo¬ ru, bromu lub grupe cyjanowa, Z oznacza grupe o wzorze 12 lub o wzorze 13, A oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, grupe karba- moiloksylowa, tiokarbamoiloksylowa, N-niskoalkilo- karbamoiloksylowa, N^niskotioalkilokarbamoiloksy- ksylowa, N, N-dwuniskoalkilokarbamoiloksylowa, N, N-dwuniskoalkilokarbamoilowa, pirydyniowa, alkilopirydyniowa, chlorowcopirydyniowa lub ami- nopirydaniowa.Zwiazki objete powyzszym wzorem znane sa ja¬ ko pochodne kwasu 7-acyloaminocefolosporanowego, podstawione w pozycji 7 lub jako pochodne peni¬ cyliny, podstawione w pozycji 6. Tego typu pochod¬ ne przedstawiane sa wzorami 1 i 2, wi których cy¬ fry wskazuja na pozycje w pierscieniu, w których to wzorach Ri oznacza nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoiloksylowa, cyjanowa lub hy- droksylowa, X oznacza atom wodoru, grupe ami¬ nowa lub karboksylowa; R oznacza grupe fenylowa lub piecioczlonowy pierscien heterocykliczny posia¬ dajacy 1—2 heteroatomów, takich jak atomy siar¬ ki, tlenu lub azotu; A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, karbamodloksyIowa, tio¬ karbamoiloksylowa, grupe N-/nizsza/alkilokarbamo- iloksylowa, grupe N-/nizsza/tioalkilokarbamoksylo- wa, grupe N, N-dwu/nizisze/tioalkilokarbamoiloksy- lowa, grupe N, N-dwu/nizsze/tioalkilokarbamoiloksy- lowa, pirydyniowa, alkilopirydyniowa, halopirydy- niowa lub aminopirydyniowa; i N oznacza atom sodu, potasu, grupe benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylosililowa, trójchloroetylowa, metoksyme¬ tylowa, atom wodoru, grupe benzoilometylowa lub metoksybenzylowa, atom wodoru, grupe benzoilo¬ metylowa lub meto^sybenzylowa.Nomenklatura uzywana w tym zgloszeniu przed¬ stawiona jest dalej nastepujaco. Zwiazek o wzorze 9 jest zwany kwasem 7-aminocefalosporanowym.Boczny lancuch w pozycji 3 wchodzi w sklad na¬ zwy. Analogicznie, zwiazek o wzorze 10 zwany jest kwasem 7-aminodecefalosporanowym. Pochodne te¬ go zwiazku majace podstawniki w pozycji 3 zwa¬ ne sa kwasem 7-amino-3-R-decefalosporanowym.W powyzszych wzorach strukturalnych zwiazek 1 jest kwasem 7-acyloamino-7-Ri-3-CH2A-decefa- losporanowym, a zwiazek 2 jest kwasem. 6-acylo- amino-6-Ri-penicylanowym.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze na 85 300 485 390 4 zwiazek o wzorze 3, w którym R, X i Z maja zna¬ czenie podane dla wzoru 11, a M* oznacza grupe benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylosililowa, trój- chloroetylowa, metoksymetylowa lub metoksyben- zylowa dziala sie zwiazkiem litoorganicznym w temperaturze —78°C, nastepnie dodaje podchloryn t^butylu, nastepnie dodaje sie równowaznikowa ilosc odczynnika RiQ, w którym Rt ma znaczenie jak we wzorze 11, zas Q oznacza atom wodoru lub kation czwartorzedowej aminy, przy czym wpro¬ wadza sie zadany podstawnik Rx.Reasumujac, wynalazek polega na wprowadza¬ niu pozadanej grupy Rt w pozycje 7 pozadanej ce- falosporyny lub w pozycje 6 pozadanej penicyliny. iSubstratami stosowanymi w sposobie wedlug wy- j«iaLBl U S<1 2wiijzki ó wzorze ogólnym 3, w którym H y !Xr maga wyzej fcodane znaczenie. M' oznacza gjupe benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylosililo- wa^tr^yj^orc^ifc^lowa, metoksymetylowa, benzoilo- meCylpwa.lub nietokslybenzylowa i „Z" oznacza od¬ powiednio*, albo grupe o wzorze 12 albo grupe o wzorze 13 przedstawiajac budowe penicyliny lub cefalosporyny. A okreslone jest powyzej. Stosowa¬ nie Z jest korzystne, poniewaz kazdy z duzej licz¬ by podstawników moze zalezec od czesci pierscie¬ nia w obu seriach penicylinowej i cefalosporano- wej. Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku wy¬ magane jest aby na atom wegla przylegly do gru¬ py aminowej nie wplywal podstawnik przy Z. Mo¬ zna latwo zauwazyc, ze uzyte tu przyklady pod¬ stawników ilustruja tylko wybrany zakres wyna¬ lazku i mozna takze uzyc wiele innych podstawni¬ ków.Produkty wyjsciowe otrzymuje sie przez acylo- wanie pozadanych cefalosporyn lub penicylin ma¬ jacych wolne grupy aminowe w pozycji 7 lub 6.Czynnikiem acylujacym jest halogenek lub bez¬ wodnik podstawionego kwasu octowego, zwlaszcza chlorek podstawionego kwasu octowego o wzo¬ rze 4. Zwiazek zawierajacy wolna grupe aminowa i czynnik acylujacy miesza sie w ilosciach zblizo¬ nych do równomolowych w rozpuszczalniku obo¬ jetnym. Reakcja przebiega samorzutnie i szybko konczy sie calkowicie po kilku godzinach, 7-acylo- aminocefalosporyne lufo 6-acyloaminopenicyline o wzorze ogólnym 3 wydziela sie i oczyszcza zna¬ nymi metodami.Zwiazek wyjsciowy 3 rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku obojetnym np. chlorku metylenu, cztero- wodorofuranie lub innym podobnym i oziebia do temperatury okolo —78°C w atmosferze gazu obo¬ jetnego np. azotu. Dodaje sie równowaznik zwiazku litoorganicznego, np. fenylolitu lub t-foutylolitu. Po calkowitym dodaniu zwiazku litoorganicznego do¬ daje sie 1—3 równowazników podchlorynu t-buty- lu. Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 1—5 minut a potem ogrzewa do tempera¬ tury od okolo — 20°C do okolo — 10°C. W tym cza¬ sie tworzy sie t-butanolan litu in situ. Odczynnik ten reaguje z aktywnym zwiazkiem posrednim i w mieszaninie reakcyjnej tworzy sie nowy zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R, X, M' i Z okre¬ slone sa powyzej.Chociaz t-butanolan litu tworzacy sie in situ wystarcza dla skutecznego prowadzenia reakcji stwierdzono, ze wydajnosc mozna poprawic przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej dodatkowego równowaznika t-butanolanu litu zanim mieszanine ogrzeje sie do wyzszej temperatury.Gdy mieszanina reakcyjna osiagnie temperature od -20QC do -10°C, a korzystnie od -17C° do — 15C° dodaje sie do niej zadany odczynnik. Wy¬ bór konkretnego odczynnika zalezy od pozadanej grupy w pozycji 7 (lub 6) cefalosporyny lub peni¬ cyliny. Kiedy wymagane jest wprowadzenie grupy metoksylówej dodaje sie metanol, natomiast w ce¬ lu otrzymania podstawnika grupy formyloksylowej uzywa sie wode, w celu otrzymania grupy cyjano- wej stosuje sie cyjanowodód. Nizsza grulpe alko- ksylowa lub nizsza grupe alkanoilofesylowa otrzy¬ muje sie stosujac jako reagenty nizsze alkohole alifatyczne lulb nizsze kwasy alifatyczne. Innymi uzywanymi odczynnikami sa: kwas azotowodóro- wy w celu wprowadzenia grupy azydowej; siarko¬ wodór w celu wprowadzenia grupy merkaptanowej; kazdy kwas chliorowcowodorowy: solny, fluorowo¬ dorowy, bromowodorowy jest stosowany w celu wprowadzenia odpowieidnio atomów chloru, fluoru lub bromu; nizszy alkilomerkaptan np. merkaptan metylowy sluzy do wprowadzania nizszej grupy tio- alkilowej a szczególnie tiometylowej.Te reagenty moga byc przedstawione wzorem ogólnym R.JI w którym Rj oznacza grupe hydro¬ ksylowa, Tnerkaptanowa, formyloksylowa, nizsza grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe tioalkilowa, grupe azydowa, atom fluo¬ ru, chloru, bromu lub grupe cyjanowa.Oprócz reagentów uzywanych jako wolne kwasy mozna takze stosowac w charakterze anionu trze¬ ciorzedowe sole amoniowe. Przykladami odpowied¬ nich kationów trzeciorzedowych amin sa grupy trój/nizsze/alkiloamoniowe takie jak np. kation trójetyloamoniowy i pirydyniowy. Typowymi przy¬ kladami stosowanych soli sa mrówczan trójetylo¬ amoniowy, siarczek pirydyniowy, chlorek trójetylo¬ amoniowy. Sole trzeciorzednwyeh amin mozna lat¬ wo otrzymywac i stosowac w reakcjach jak opisa¬ no ponizej.Wybrany reagent uzywa sie w ilosciach zblizo¬ nych do równowaznikowych. Mieszanine reakcyjna miesza sie 5—60 minut pozwalajac temperaturze "podniesc sie do temperatury otoczenia. Do miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie rozpuszczalnik np. ben¬ zen zawierajacy mala ilosc kwasu octowego. Roz¬ twór przemywa sie i przetwarza stosujac konwen¬ cjonalne postepowanie, w celu uzyskania pozada¬ nych koncowych produktów o wzorze 1 i 2.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa uzytecznymi czynnikami bakteriobójczy!*!, dzia¬ lajacymi zarówno przeciw bakteriom gramododat- nim jak i gramoujemnym. Wykazuja odpodnosc na ^-laktamazy. Wykazuja efektywne dzialanie prze¬ ciw duzej ilosci bakterii in vivo na przyklad prze¬ ciw Proteus morganii, a ponadto przeciw E. coli, P. vulgaris? P. mirabilis, S. schottmuelleri, K. pne- umoniae AD, K. pneumoniae B i P. arizoniae.Oprócz konkretnych produktów koncowych okre¬ slonych ogólnym wizorem strukturalnym 1, sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna otrzymac równiez inne zwiazki dzialajace bakteriobójczo. Zwiazki 40 45 50 55 6085 300 otrzymywane w ten sposób maja ogólny wzór 7.Zwraca sie uwage, ze analogiczne 'zwiazki o struk¬ turze A2, które równiez mozna otrzymac stosujac sposób wedlug wynalazku sa wartosciowymi zwia¬ zkami posrednimi a poniewaz wykazuja odpornosc na dzialanie kwasów, moga byc latwo przetworzo¬ ne w zwiazki o strukturze A8. Rózne podstawniki maja nastepujace znaczenia: X oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe aminowa, guanidynowa, fosfonowa, hydroksylowa, tetrazolylowa, karboksy¬ lowa, sulfonowa lub sulfaminowa, R ozinacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, grupe he- terocykldczina o jednym pierscieniu piecio- lub szes- cioczlonowym, zawierajaca jeden lufo wiecej ato¬ mów tlenu, siarki lub azotu w pierscieniu, pod¬ stawione grupy heterocykliczne, grupe tiofenylowa, grupe heterocykliczna, podstawione grupy tiohetero- cykliczne, grupe cyjanowa. Podstawnikami grupy R moga byc: atom chlorowca, grupa metylokarbo- ksylowa, guanidynowa, guanidynometylowa, karbo- ksyamidometylowa, aminometylowa, nitrowa, meto- ksylowa lub metylowa.A oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe merkaptanowa, cyjanowa, alkanoiloksylowa, tioalkanoilowa, aroiloksylowa, •tioaroilowa, heteroaryloksylowa lub heterotioarylo- wa, grupe heterocykliczna 5—6 czlonowa o 1—3 he¬ teroatomach bedacych atomami tlenu, siarki, azo¬ tu lub ich kombinacjami, grupe azydowa, amino¬ wa, karbamoiloksylowa, alkoksylowa, tioalkilowa, tiokarfoamoilowa, tiokarbamoiloksylowa, benzoilo- ksylowa, p-chlorobenzoiloksylowa, p-metylobenzo- iloksylowa, piwaloiloksylowa, l-adawiantylokaribo- ksylowa, podstawione grupy aminowe takie jak al- kiloaminowa, dwualkaloamimowa, alkanoiloaiminowia, karbomoiloaminowa, N-/2-chloroetylo/aminowa, 5- -cyjanotriazolówa-1, 4-meitoksykarfoonylotriazolowa- -1 lub czwartorzedowa grupe amoniowa taka jak pirydyniowa, 3-metylopirydyniowa, 4-metylopdrydy¬ niowa, 3-chloropirydyniowa, 3-bromopirydyniowa, 3-jodopirydyniowa, 4-karbainoilopirydyniowa, 4-/N- -hydrolksymetylokairbamoilo/-pirydyniowa, 4-/N-kar- bometoksykarfoamoilo/ipirydyniowa, 4-/N-cyjanokar- bamoilo/pirydyniowa, 4-/karboksytnetylo/pirydynio- wa, 4-/hydroksymetylo/pirydyniowa, 4-/trójfluoro- metylo/pirydyniowa, chinolinowa, pikolinowa, lub lutydynowa; grupe N-/nizsza/alkilokarfoaimoiloksy- lowa, N, N-dwu/nizsze/-tioal,kilokarfoamoiloksylowa, alkanoilokarfoamoiloksylowa, hydrOksyfenyIowa, sulfamoiloksylowa, alkilosulfonyloksylowa lub gru¬ pe /cis-1, 2-epoksypropylo/fosfonowa.M oznacza attDm metalu alkalicznego, grupe ben¬ zylowa, alkanoiloksymetylowa, alkilosililowa, fenal- kanoilowa, benzhydrylowa, alkoksyalkilowa-, alke- nylowa, trójchloroetyIowa, atom wodoru, grupe benzoilometylowa lub metoksyfoenzylowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 7 sa te, w któryeh. X oznacza atom wodoru, grupe ami¬ nowa lub karboksylowa; R oznacza grupe fenylowa lub 5-6 czlonowy pierscien heterocykliczny o 1-2 heteroatomach, takich jak atomy siarki, tleniu lub azotu.A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe azydowa, cyjanowa, hydroksylowa, alkoksylowa, karbamoiloksylowa, tiokarbamoiloksylowa, N-/niz- sza/alkiiokarbamoilofcsylowa, N, N-dwu/nizsze/tio- alkilokarfoamoiloksylowa, N-/nazsze/tioalkilokarba- moiloksylowa, N, N-dwu/nizsze/tioalkilokarbamoilo- ksylowa, alkanoiloksylowa, aroiloksylowa, merkap¬ tanowa, tioalkilowa, aminowa, alkiloaminowa, al- kanoiloaminowa, hydroksyfenylowa, sulfamoiloksy¬ lowa, czwartorzedowa grupe amoniowa, alkilosulfo- nyloksylowa lub grupe /cis-1,2-epoksypropylo/fos- io fonowa. - M oznacza atom metalu alkalicznego, grupe ben¬ zylowa, alkilosililowa, fenalkanoilowa, piwaloilok- symetylowa, alkenylowa, trójchloroetylowa, atom wodoru, grupe benzoilometylowa lub metoksyben- zylowa.Bardziej korzystnymi sa zwiazki, w których X oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub karbo¬ ksylowa; R oznacza grupe fenylowa lub piecioczlo- nowy pierscien heterocykliczny o 1—2 heteroato- mach takich jak atomy siarki, tlenu lub azotu., A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilo¬ ksylowa, grupe heterotioarylowa, karbamoiloksy¬ lowa, tiokarbamoiloksylowa, N-/nizsza/alkilokarba- moiloksylowa, N-/nizsza/tioalkilokarbamoiloksylo- wa, N, N-dwu/nizsze/tioalkilokarbamoiloksylowa, pirydyniowa, alkilopirydyniowa, chlorowcopirydy- niowa lub aminopirydyniowa.M oznacza atom sodu, potasu, grupe benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylosilyIowa, trójchloroety- Iowa, metoksymetylowa, atom wodoru, grupe ben¬ zoilometylowa lub metoksyfoenzylowa.Jeszcze bardziej korzystne sa zwiazki, w których X oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa.R oznacza gnuipe fenylowa lub piecioczlonowy pierscien heterocykliczny posiadajacy jeden atom tlenu lub jeden atom siarki.A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilo¬ ksylowa, karbamoiloksylowa, N-/nizsza/alkil6karfoa- moiloksylowa, N, N-dwu/nizsze/alkilokarbamoilo- 40 ksylowa, pirydyniowa, alkilopirydyniowa, chlorow- copirydyniowa lub aminopirydyniowa.M oznacza atom sodu, potasu, grupe benzhydry¬ lowa, metoksymetylowa lub atom wodoru.Najbardziej korzystne sa zwiazki, w których X 45 oznacza atom wodoru lufo grupe karboksylowa.R oznacza grupe fenylowa, tienylowa lufo fury- lowa.A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilo¬ ksylowa, karbamoiloksylowa lub pirydyniowa. 50 M oznacza atom sodu, potasu, grupe benzhydry¬ lowa, metoksymetylowa lub atom wodoru.Oprócz tego, zwiazki o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rych atom siarki wystepuje w grupie sulfotleno- wej — o wzorze 6 otrzymuje sie sposobem wedlug 55 wynalazku. Jest oczywiste, ze metody opisane w tym wynalazku mozna takze zastosowac do otrzy¬ mania analogicznych zwiazków w seriach .penicyli¬ nowych o wzorze ogólnym 8, w którym R, Ri, M, X i A sa identyczne do opisanych we wzorze ogól- 60 nym 7.Zwiazki o wzorze ogólnym 7 zazwyczaj otrzymu¬ je sie z 7-ACA lub jego znanych pochodnych ogól¬ nie znanymi w chemii metodami.Grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa w po- 65 zycji 4 pierscienia cefalosporyny {lub w pozycji 389 7 pierscienia penicyliny) usuwa sie jakakolwiek z re¬ akcji opisanych w tym wynalazku. Usuniecie moze byc przeprowadzone metodami znanymi w chemii.Penicyliny o wzorze ogólnym 8 otrzymuje sie z 6-APA lub jego znanych pochodnych, stosujac metody analogiczne do opisanych dla cefalosporyn.Inne zwiazki wyjsciowe dogodne do zastosowa¬ nia w reakcjach wedlug .wynalazku otrzymuje sie jznanymd metodami opisanymi na przyklad w opi¬ sie patentowym belgijskim nr 650 444 lub w opi¬ sie patentowym amerykanskim nr 3 117 126, lub stosujac metody podane nastepujacych opisach preparatywnych.Termin „nizsza grupa alkilowa" uzywa sie do oznaczania lancucha weglowego o 1-6 atomach we¬ gla; jezeli wiecej niz jedna nizsza grupa alkilowa wystepuje w podstawniku, grupy moga byc iden¬ tyczne lub rózne. Termin „nizsza grupa alkanoilo- wa" oznacza grupe posiadajaca 1-6 atomów wegla w lancuchu weglowym.Preparat I. Kwas 3-hydroksymetylo-7-aminode- cefalosporanowy.Kwas 3-hydroksymetylo-7-aminodeceifalos|poranowy otrzymuje sie w postaci laktonu w wyniku hydro¬ lizy kwasowej cefalosporyny C zgodnie ze sposo¬ bem opisanym w niniejszym wynalazku.Preparat n. Kwas 3-pirydyniometylo-7-aminode- cefalosporanowy.Zwiazek ten otrzymuje sie przez dzialanie na cefalosporyne C pirydyna a nastepnie hydrolize kwasowa co opisano w opisie patentowym amery¬ kanskim 3 117 126.Preparat III. Kwas 3-metylo-7-aminodecefalo- sporanowy.Zwiazek ten otrzymuje sie przez redukcje ka¬ talityczna cefalosporyny C a nastepnie usuniecie w drodze hydrolizy lancucha bocznego 5-amino- adipoilowego co odpisano w amerykanskim opisie patentowym nr 3 129 224.Preparat IV. Kwas 3-chlorometylo-7-aminode- cefalosporanowy.Zwiazek ten otrzymuje sie ze zwiazku posiada¬ jacego w pozycji 3 grupe metylowa w reakcji z gazowym chlorem. Pochodne bromometylowa i jo- dometylowa otrzymuje sie przez ;dzialanie na zwia¬ zek posiadajacy w pozycji 3 grupe hydroksymety- lowa odpowiednio trójbromkiem fosforu lub trój- jodkiem fosforu.^ Zwiazki wyjsciowe stosowane do otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie na¬ stepujacymi sposobami.Preparat V. Kwas 3Jkarbamoiloksymetylo-7-ami- nodecefalosporanowy.Kwas 7-aminocefalosporanowy poddaje sie dzia¬ laniu azydku 5-butoksykarbonylu celem otrzyma¬ nia pochodnej 7 ^-/t-butoksykarbonylowej/ zgod¬ nie ze znanymi metodami. Pochodna te miesza sie nastepnie z acetyloesteraza kwasu cytrynowego w obecnosci buforu fosforanowego przy pH = 6,5—7 przez pietnascie godzin i odzyskuje z otrzymanej mieszaniny reakcyjnej kwas 3-hydroksymetylo-7 )ff-/t-toutoksykadtonyló/ammodecefalo5poranowy.Do zawiesiny 0,2 g kwasu 3-hydroksymetylo-7 /?-/t-butoksykarbonylo/aminodecefalos!poranowego w acetonitrylu oziebionego do temperatury 0°C w at- 390 8 mosferze azotu, dodaje sie 0,15 ml izocyjanianu ohlorosulfonylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 70 minut i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc umieszcza sie w 10 ml octanu etylu i 10 ml 0,1 N buforu fosforanowego. pH doprowadza sie do oko¬ lo 1,6 i mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej przez okres 2,5 godzin. Nastepnie podnosi sie pH do wartosci okolo 8 dodajac wodny roztwór *° fosforanu potasu i oddziela warstwe wodna. War¬ stwe organiczna ekstrahuje sie powtórnie 10 ml buforu fosforanowego o wartosci pH równej 8r Do polaczonych warstw wodnych dodaje sie kwas solny az do uzyskania wartosci pH równej 2,1 i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 0,055 g pozostalosci.Otrzymany produkt"przemywa sie eterem, uzysku¬ jac kwas 3Hkarbamoiloksymetylo-7 ^-/t-butoksyfcar- bonylo/-aminodecefalosporanowy w postaci ciala stalego o kolorze zóltym. 0,5 g kwasu 3-kanbamoiloksymetylo-7 /?-/t-lbuito- ksykarlbonylo/-aminodecefalosporanowego w 3,5 ml anizolu miesza sie z 2 ml kwasu trójfluorooctowego w ciagu 5 minut. Otrzymana mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem uzy¬ skujac kwas 3-karbamoilofcsymetylo-7-aminodece- falosporanowy, który nastepnie oczyszcza sie przez krystalizacje z octanu etylu.Preparat VI. Ester trójmetylosililowy kwasu 3- -karbamoiloksymetyio- 7-aminodecefalosporanowe- go.Mieszanine G,5 mg kwasu 3-karbamoiloksymety- lo-7-aniinodecefalosporanowego, 2 ml* heksamety- lodwusilizanu i 8 ml chloroformu zabezpieczona przed daialaniem wilgoci miesza sie przez cala noc w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik i nadmiar heksametylodwusilizanu usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zawiera ester trójme- 40 tylosililowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-ami- nodecefalosporanowego.Preparat VII. Ester benzyhydErylowy kwasu 7-/2- -tienyloacetamido/- 3-karbamoiloksymetylodecefalo- sporanowego. 45 A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-3-kar- bamoiloksymetylodecefalosporanowego. 272 mg kwasu 7-amino-3-karbamoiloksymetylo- decefalosporanowego dodaje sie przez 5 minut w temperaturze 25°C do mieszaniny 7 ml dioksanu 50 z 170 mg kwasu p-toluenosulfonowego. H2O. Doda¬ je sie 2 ml metanolu a nastepnie rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje sie powtórnie dioksan i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Dodaje sie 8 ml dioksanu a na- 55 stepnie 290 g dwiufenyiodwuazometanu. Po zakon¬ czeniu wydzielania sie azotu rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc miesza z 10 ml chlorku metylenu i 10 ml wo¬ dy zawierajacej wystarczajaca ilosc KgHP04 aby 60 wartosc pH wynosila 8. Warstwy wodna i organi¬ czna rozdziela sie. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwa razy Cli2Cl2. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu, filtruje i odparo¬ wuje. Pozostaja oleiste krysztaly. Po przemyciu 65 eterem otrzymuje sie 150 mg (35%) suchego ciala9 85390 stalego'o temperaturze topnienia od 11° do 115°C, który jest pozadanymi produktem to znaczy estrem benzihydrylowym kwasu 7-amino-3-karbamoiloksy- metylodecefalosporanowego.W podobny sposób mozna otrzymac ester benzr- hydrylowy i inne estry kwasu 3^metylo-7-ama!no- decefalosporaoowego, kwasu 3-cihlorometylo-7-ianu- nodecefalosporanowego i kwasu 7-aminocefalospo- ranowego. ' B. Ester benzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksy- -7-/2-tienyloacetamido/-decefalosporanowego. 462 mg estru benzhydrylowego kwasu 7namiino-3- -karfoamoiloksymetylodecefalosporanowego poddaje sie reakcji z 161 mg chlorku tienyloacetylowego w chlorku metylenu, zawierajacym 0,5 ml pirydy¬ ny.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempe¬ raturze 0°C przez 15 do 60 minut, a nastepnie ogrzewa dov temperatury pokojowej i pozostawia dodatkowo przez 15—60 minut Mieszanine przemy¬ wa sie woda, rozcienczonym kwasem fosforowym (buforowanym do wartosci pH 2), a nastepnie wo¬ da i rozcienczonym kwasnym weglanem sodowym.Po wysuszeniu nad MgSC4 roztwór saczy sie i od¬ parowuje. Surowy produkt oczyszcza sie chromato¬ graficznie na silikazelu, uzywajac jako eluentu np. mieszanine w stosunku 4:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymuje sie jako koncowy produkt ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-kar- bamoiloksymetylodecefalosporanowego.Preparat VIII. Ester benzylowy kwasu 6-/2-feny- loacetamido/-penieylanowego.Ester benzylowy kwasu 6-aminopenicylanowego/ /6-APA/ poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-fenylo- acetylu, stosujac identyczne warunki reakcji jak opisano powyzej. Produkt reakcji — ester benzy¬ lowy kwasu. 6-/2-fenyloacetamido/^penicylanowego oddziela sie i identyfikuje.Przyklad I. Ester benzylowy kwasu 6 a-me- toksy-6 |3-/2-fenyloacetamido/-penicylanowego.Roztwór 0,25 mmola estru benzylowego w 5 ml czterowodorofuranu/THF/ oziebia sie do tempera¬ tury — 78°C w atmosferze azotu. Do roztworu do¬ daje sie 0,109 ml 2,3 m tj. jeden równowaznik fe¬ nylolitu, a nastepnie 35 mikrolitrów podchlorynu t-butylu. Mieszanine pozostawia sie na okres 60 se¬ kund, przy czym temperature podnosi sie do —17°C i nastepnie do roztworu dodaje sie 1 ml me¬ tanolu. Mieszanine reakcyjna wyjmuje sie z lazni chlodzacej i miesza przez okres 5 minut. Nastepnie dodaje sie 40 ml benzenu zawierajacego 0,1 ml kwa¬ su octowego. Roztwór przemywa sie woda o war¬ tosci pH = 8 zawierajaca bufor fosforanowy, jesz¬ cze raz woda i w koncu zawierajaca bufor fosfo¬ ranowy o pH 8. Nastepnie suszy nad MgSC4, saczy i odparowuje otrzymujac 87 mg surowego produktu estru benzylowego kwasu 6 a^metoksy-6 P-2-feny- loacetamido/-(penicylanowego. 13 mg czystego zwiaz¬ ku otrzymuje sie poprzez oczyszczenie chromato¬ graficzne na 5 g silikazelu, uzywajac jako eluentu mieszanine, zlozona z chloroformu i octanu etylu w stosunku 4:1.Przyklad II. Ester benzylowy kwasu 6 a-hy- droksy-6 |3-/2-fenyloacetamido/-peniicylanowego.Roztwór 0,106 g (0,25 mmola) estru benzylowego kwasu 6 ^-/2-fenyloacetamido/-penicylanowego w ml THF oziebia sie do temperatury — 78°C w at¬ mosferze azotu. Do roztworu dodaje sie 0,104 ml 2,3 m tj. jeden równowaznik fenylolitu a nastep- nie 0,060 ml podchlorynu t-butylu. Po uplywie 1 minuty utrzymujac temperature —78°C dodaje sie 0,024 ml alkoholu t-butylowego i 0,109 ml 2,3 m fenylolitu w 2m THF. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do ^17°C. Tworzy sie zwiazek posredni io pochodna iminowa in situ.Do powyzszego roztworu dodaje sie, utrzymujac temperature —17°C, 0,1 ml wody w 2 ml THF.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 5 minut, wyjmuje z kapieli chlodzacej i nastepnie dodaje 40 ml benzenu zawierajacego 0,1 ml kwasu octo¬ wego. Roztwór przemywa sie woda, zawierajaca bufor fosforanowy o pH = 2, ponownie woda i w koncu woda zawierajaca bufor fosforanowy o pH= = 8, suszy nad MgSC4, saczy i odparowuje, otrzy- mujac surowy produkt, który oczyszcza sie chroma¬ tograficznie na silikazelu, uzywajac jako eluentu mieszanine w stosunku 4:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymuje sie 25 mg czystego produktu es¬ tru benzylowego kwasu 6 a-hydroksy-6 /?-fenylo- acetamido/-penicylanowego.Pr z y k l a d III. Ester benzylowy kwasu 6 a-cy- jano-6 p-/2-fenyloacetamido/-penicylanowego.Roztwór 0, 106 g estru benzylowego kwasu 6 |3- -/2-fenyloacetamido/penicylanowego w 5 ml THF oziejbia sie do temperatury — 78°C w atmosferze azotu. Do powyzszego roztworu dodaje sie 0,109 ml 2,3 m fenylolitu a nastepnie 0,060 ml podchlorynu t-butylu. Po uplywie 1 minuty dodaje sie 0,2 ml cyjanowodoru i 0,164 ml fenylolitu w 2 ml THF.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej w czasie 20 minut i poddaje obróbce sposobem opisanym powyzej w przykladzie II. Pro¬ dukt reakcji oczyszcza sie chromatograficznie otrzy¬ mujac mala ilosc estru benzylowego kwasu 6 a-cy- 40 jano-6 (3-/2-fenyloacetamido/penicylanowego ozna¬ czona za pomoca spektroskopu masowego.Przyklad IV. Ester benzylowy kwasu 6 /?-/2- -fenyloacetamido/-6 a-formyloksypenicylanowego.Reakcje przeprowadza sie sposobem opisanym 45 w przykladzie II. Do roztworu pochodnej iminowej dodaje sie w temperaturze —17°C 0,075 ml bez¬ wodnego kwasu mrówkowego i 0,278 ml trójetylo- aminy w 4 ml THF. Mieszanine reakcyjna miesza sie 5 minut, wyjmuje z kapieli chlodzacej, dodaje 50 40 ml benzenu i przemywa dwukrotnie woda. Mie¬ szanine reakcyjna oczyszcza sie sposobem opisanym powyzej, otrzymujac 9 mg estru benzylowego kwa¬ su 6 /?-/2-fenyloacetamido/-6 a-formyloksypendcy- lanowego. 55 Tym samym sposobem otrzymuje sie ester benzy¬ lowy kwasu 6 |3-/2-fenyloacetamido/-6 a-azydopeni- cylanowego, ester benzylowy kwasu 6 jff-/2-fenylo- acetamido/6 a-chloropenicylanowego, ester benzy¬ lowy kwasu 6 ^-/2-fenyloacetamido/6 a-bromopeni- 60 cylanowego, ester benzylowy kwasu 6 p-/2-feny- loacetamidio/-6 a-merkaptopenicylanowego lub ester benzylowy kwasu 6. /?-/2-fenyloacetamido/-6 a-tio- metylopenicylanowego uzywajac odpowiednio kwas azotowodorowy, solny, bromowodorowy, siarko- 65 wodór, lub merkaptan metylowy.11 85 390 12 Przyklad V. Ester benzihydrylowy kwasu 7 P-/2-tienyloacetamido/-7 a-metoksy-3-karbamoilok- symetylodecefalosporanowego.Sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac ja¬ ko material wyjsciowy ester benzhydrylowy kwa¬ su 7 p-/2-tienyloacetamido/-3-karbamoiloksymetylo- decefalosporanowego otrzymuje sie produkt konco¬ wy ester benzhydrylowy kwasu 7 ^/-2-tienyloace- tamido/-7 a-metoksy-3-kartoamoiloksymetylodecefa- losporanowego.Stosujac metody opisane w przykladach od II do iy mozna otrzymac równiez inne pochodne cefalo- sporyny.Przyklad VI. Kwas 3-karbahioiloksymetylo-7- -metoksy-7-/2-tienyloacetamido/-decefalosporanowy. 300 mg estru benjzhydrolowego kwasu 3-karbaimo- iloksymetylo- 7-/2-tienyloacetamido/-decefalospora¬ nowego w 0,5 ml anizoiu poddaje sie reakcji z 2,5 ml kwasu trójfluorooctowego w czasie 15 minut, w temperaturze 10°C. Otrzymana mieszanine odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa anizolem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu i ekstrahuje .5% roztworem kwasnego weglanu sodu. Roztwór wodny doprowadza sie do pH = 1,8 stosujac 5°/o roztwór kwasu fosforowe¬ go *i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organicz¬ na suszy sie i odparowuje otrzymujac czysty kwas 3-karbamoiloksymetylo- 7^metoksy-7-/2-tienyloace- tamido/decefalosporanawy o temperaturze topnie¬ nia od 165 do 167°C. Analizy NMR i UV dostar¬ czaja danych potwierdzajacych zgodnosc z budowa strukturalna oznaczanego zwiazku. Zabezpieczajaca grupe benzylowa mozna usunac z estrów benzylo- *wych ogólnie znanym sposobem przez redukcje na ^katalizatorze palladowym.Przyklad VII. Sól sodowa kwasu 3-'karfoamo- iloksymeitylo-7jmetolksy- 7-/2-tienyloacetamido/-de- cefalosporanowego.Powtarza sie sposób opisany w przykladzie VI za wyjatkiem tego, ze doprowadza sie pH do war¬ tosci 8 za pomoca rozcienczonego wodorotlenku so¬ du. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem celem usuniecia rozpuszczalnika. Otrzy¬ muje sie sól jednosodowa kwasu 3-karbamoiloksy¬ metylo- 7-metoksy- 7-/2-tienyloacetamido/-decefalo¬ sporanowego..Przyklad VIII. Ester etoksymetylowy kwa¬ su 7/2-tienylo/acetamido- 7-metoksy- 3-karbamoilo- ksy-metylodecefalosporanowego. 0,1 mmola fenylolitu w 2,4 m roztworu benzen/ ifreksan dodaje sie do dobrze wymieszanego roz¬ tworu 114 ml estru etoksymetylowego kwasu 7-/2- -feaylo/-acetamido- 3-karbamodloksymetylodecefa- losporanowego w 20 ml bezwodnego czterowodoro- furanu w temperaturze —78°C. Po uplywie 1 mi¬ nuty wprowadza sie roztwór zawierajacy 30 1 pod¬ chlorynu t-butylu, 0,5 ml suchego metanolu i 2 ml tetrahydrofuranu przechlodzonego do temperatury — 78°C. Po uplywie 15 minut, do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie 0,1 ml kwasu octowego. Roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej i dodaje sie ml 0,1 m buforu fosforanowego (pH 7,0). Roz¬ puszczalniki organiczne odparowuje sie pod cisnie¬ niem. Mokra pozostalosc traktuje sie 30 ml octanu etylu, a pH wodnej warstwy doprowadza sie do 8,0 przez dodanie wodorotlenku sodowego. Wtedy oddziela sie warstwe wodna i ekstrahuje 5 ml octa¬ nu etylowego. Frakcje octanu etylowego laczy sie i przemywa wodnym roztworem tiosiarczanu i roz- tworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, przefiltrowaniu i od¬ parowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie zólty osad, który wazy 1,22 mg. Wydajnosc wynosi 45%.Badania w nadfiolecie i magnetyczny rezonans ja- dorowy pozwalaja stwierdzic, ze otrzymany pro¬ dukt jest to ester etoksymetylowy kwasu 7-/2-tie- nylo/acetamido- 7^metoksy-3-karbamoiloksymetylo- decefalosporanowego. NMR NMR wskazuje pasmo metoksy przy A 4,43, której jest identyczne z próbka produktu otrzymanego inna metoda. Rozdzielanie w metanolu przy UV wskazuje Etyo 125 przy X 263 i E°/o 243 przy \ 237.Ester etoksymetylowy redukuje sie traktujac go rozcienczonym kwasem chlorowodoroyym w tem- peraturze pokojowej. Nastepnie rozitwór traktuje sie wodorotlenkiem sodowym az do uzyskania soli sodowej koncowego produktu (wydajnosc 98%). Sól sodowa stanowi bialy osad o niezbyt dokladnie okreslonym punkcie topnienia lub rozkladu. Absorp- cja w nadfiolecie, skrecalnosc optyczna i absorpcja w podczerwieni sa nastepujace: Absorpcja w nadfiolecie (w roztworze wodnym l°/o buforu fosforanowego przy pH 6,0) U/o A 1 cm przy 260 nm = 200 l«/o A 1 cm przy 236 nm = 334 Skrecalnosc optyczna — [a]25 D /C = 1 przy pH 7 wodnego buforu = 183°C Absorpcja w podczerwieni — (metoda tabletek KBr) — maksymalne (dane zaobserwowano przy nastepujacej liczbie falowej (cm—1) lub dlugosci fali (nm) 3280 cm—i (3.05/fjum) 40 1760 cm-1 (5.70/jjiin) 1680 cm—1 (5.95/nni) 1600 cm-1 (6.25/nm) 1390 cm-1 (7.80/p,m) 1080 cm-1 (9.25/^m) / 45 Wzdr U -C-(CHj, YZO 5r.fi OOOM CH2 I C-C^A, Wzór 15 W.Z.Graf.Z-d Nr 1, zam. 979/76, A4,110+15.Cena 10 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporyny i (penicyliny o wzorze ogólnym 11, w któ¬ rym R oznacza gmupe fenylowa lub piecioczlonowa 50 grupe heterocykliczna o 1 do 2 /heteroatomach ta¬ kich jak atom siarki, tlenu lub azotu, X oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub korboksylowa, M oznacza atom sodu, potasu, grupe benzylowa, benzhydirylowa, trójmetylosililowa, trójohloroetylo- 55 wa, metoksymetylowa, atom wodoru, grupe ben- zoilometylowa lub metoksybenzylowa, Ri oznacza grupe hydroksylowa, merkaptanowa, nizsza alka- noiloksylowa, nizsza alkoksylowa, nizsza tioalkilo- wa, azydowa, atom fluoru, chloru, bromu lub gru- 60 pe cyjanowa. Z oznacza grupe o wzorze 12, lub o wzorze 13, A oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkanoiloksylowa, grupe karbamoiloksylowa, tiokarbamoiloksylowa, N-niskoalkilokarbamoiloksy- lowa, N-niskotioalkilokarbamoiloksylowa, N, N- 65 -dwuniskoiioalkilokarbamoiloksylowa, N, N-dwuni-13 85 390 14 6kotioalkilokarbamoiloksylowa, pirydyniowa, alkilo- pirydyiniowa, chlorowcopirydyniowa lub aminopi- rydyniowa, znamienny tym, ze na zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R, X i Z maja wyzej podane znaczenia, a M' oznacza grupe benzylowa, benzohydrylowa, trójmetylosililowa, trójchloroetyIo¬ wa, metoksymetylowa lub metoksybenzylowa dzia¬ la sie zwiazkiem Mtoorganicznym w temperaturze —78°C, nastepnie dodaje podchloryn t-butylu, na¬ stepnie dodaje równowaznikowa ilosc odczynnika R1Q, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru lub kation czwartorzedo¬ wej aminy, przy czym wprowadza sie zadany pod¬ stawnik R1. CHoA C00H jzor 2. II H R-CH-C-N- ¦? s 1 * Wzór 3 H II C0OM' R-C-C-CL k Wzór 4.85 390 ? i R-C-C-N = H ,^ -N Z C0OM Jzo r 5 0 l -s- Wzor 6 OOOM hór 7. Ou'; II ' R-CH-C-N-' X cS -N Wzór 8. OOOM H2N- 0 ^ ^-CH20-C'-CH, COOH Jzór 9 H2N- COOH \ZQX 10. H 9 H^ R-C-C-N i X 0 s (?) -* PL PL PL