Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidopirydazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirymidopirydazyny o o- gólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik naftylowy, rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony grupa nitrowa, atomem chloru lub rodni¬ kiem metylowym, rodnik tienylowy lub rodnik fe¬ nylowy podstawiony rodnikiem morfolinowym, a oba symbole R2 sa jednakowe i oznaczaja grupy izopropyloaminowe, benzyloaminowe, piperydynowe lub morfolinowe, jak równiez farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja silne dzialanie moczopedne.Znane sa liczne zwiazki o wlasciwosciach moczo¬ pednych i wiele z nich stosuje sie w praktyce, np. pochodne chlorotiazydu, acetazoloamid, triamteren, trifrocina, furoceamid itp. Zwiazki te maja jednak szereg wad, a miedzy innymi te, ze ulatwiaja wy¬ dalanie z organizmu nie tylko sodu, ale i równo¬ czesnie potasu, a stosowane w ciagu dlugiego cza¬ su wywoluja uboczne skutki, takie jak wzrost ste¬ zenia glikozy i kwasu moczowego we krwi. Zwiaz¬ ki te wykazuja równiez niska aktywnosc moczope¬ dna i stosunkowo wysoka toksycznosc. Wad tych nie maja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalaz¬ kiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o 0- gólnym wzorze 2, w którym RA ma wyzej podane 10 15 25 2 znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z izo- propyloamina, benzyloamina, piperydyna lub mor- folina. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, np. takim jak aceton, metanol, etanol, czterowodorofuran, chloroform, octan etylu lub benzen, albo zamiast rozpuszczalnika stosuje sie nadmiar aminy. Proces przebiega korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Otrzyma¬ ny produkt wyosabnia sie i oczyszcza ^znanymi spo¬ sobami.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, otrzymane w postaci wolnych zasad, ewentualnie przeprowadza sie w ich sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, np. takimi jak kwas szczawiowy, jablkowy, maleinowy, winowy, solny, siarkowy, azotowy lub fosforowy.Zwiazki o wzorze 2, w którym Ri i X maja wy¬ zej podane znaczenie, stosowane jako produkty wyj¬ sciowe w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je przez chlorowcowanie zwiazków o wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 3 sa równiez zwiazkami nowymi i wytwa¬ rza sie je dzialajac nieorganicznym kwasem na zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym B.± ma wy¬ zej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 4 wytwa¬ rza sie przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 5, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o ogólnym wzorze 6, w którym R', R" i81 368 3 4 Rm oznaczaja nizsze, rodniki alkilowe, np. rodnik metylowy, etylowy itp. Produkt tej reakcji o wzo¬ rze 7, w którym Rlf R" i Rm maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji z hydrazy¬ na. Przebieg tej reakcji, jak równiez etap procesu 5 bedacy przedmiotem wynalazku, przedstawia sche¬ mat podany na rysunku.! Symbole wystepujace we wzorach w tym schemacie maja wyzej podane zna¬ czenie.Etap A, to jest reakcje zwiazków o wzorze 5 ze ic zwiazkami o wzorze 6, prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku i w obecnosci srodków ulatwiajacych konden¬ sacje, zwlaszcza alkohol4nów metali alkalicznych, np. metanolanu lub etanolanu sodu, potasu albo li¬ tu. Jako rozpuszczalnik Jsorzystnie stosuje sie al- 15 kotyol, np. metanol lub I etanol, albo chloroform, czterowodorofuran lub octan etylu. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze1 pokojowej lub nizszej.Etap *B, to jest reakcje zwiazków o wzorze 7 z hydrazyna, prowadzi sie W srodowisku rozpuszczal- 2o nika, takiego jak woda, alkohol, np. metanol lub etanol, eter, np. czterowodorofuran lub dioksan, albo w mieszaninie tych rozpuszczalników, korzy¬ stnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczal¬ nika. Na 1 mol zwiazku o wzorze 7 stosuje sie co 25 najmniej 2 mole hydrazyny.W etapie C otrzymana sól hydrazoniowa o wzo¬ rze 4 przeprowadza sie za pomoca kwasu w zwia¬ zek hydroksylowy o wzorze 3. Jako kwas stosuje sie np. kwas solny, siarkowy lub octowy, korzystnie * 30 w nadmiarze. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub nizszej, stosujac kwas rozcienczony.W etapie D zwiazek o wzorze 3 chlorowcuje sie w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. Jako sro- 35 dek chlorowcujacy stosuje sie np. tlenochlorek fos¬ foru, pieciochlorek fosforu, trójbromek fosforu, trój¬ chlorek fosforu lub mieszanine tych zwiazków. Jar ko rozpuszczalnik stosuje sie np. pirydyne, sulfo- tlenek dwumetylu, N,N-dwumetyloformamid, ben- ^ Tablic 1 Badany zwiazek A B C D E F ¦ G.H I J K I Ri rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik p-chlorofenylowy rodnik p-nitrofenylowy rodnik p-chlorofenylowy rodnik fenylowy rodnik m-metylofenylowy wzór 8 rodnik fenylowy wzór 9 Tablica 1 Badany zwiazek A B C D E F G H I J K Podstawnik Ri rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik p-chlorofenylowy rodnik p-nitrofenylowy rodnik p-chlorofenylowy rodnik fenylowy rodnik m-metylofenylowy wzór 8 rodnik fenylowy wzór 9 R2 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 13 wzór 11 wzór 10 wzór 14 wzór 10 Próba I. Badany zwiazek rozpuszcza sie lub miesza z sola fizjologiczna i w tej postaci przez sonde zoladkowa podaje sie szczurom CRCD/TA plci meskiej, pozbawionym jedzenia i picia w cia¬ gu 20 godzin poprzedzajacych próbe. Zwiazek poda¬ je sie w ilosci 25 ml/kg wagi ciala lub 30 mg/kg wagi ciala w przeliczeniu na substancje czynna.Kazdy z badanych zwiazków podaje sie grupie 6 zen, albo tez nadmiar srodka chlorowcujacego. Otrzy¬ many zwiazek o wzorze 2, w którym R i X maja, wyzej podane znaczenie, stosuje sie jako produkty wyjsciowe w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug' wynalazku.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa substancjami o silnym dzialaniu moczopednym i o bardzo niskiej toksycznosci. Powoduja one wy¬ dalanie z moczem duzej ilosci jonów sodowych przy jednoczesnej stosunkowo malej ilosci wydalanych jonów potasowych niezbednych dla organizmu ludz¬ kiego, a wiec stosunek NaVK+ w wydalanym mo¬ czu jest bardzo duzy. Zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku powoduja dodatkowe dzia¬ lanie moczopedne u zwierzat pobierajacych znane dotychczas srodki moczopedne. Zjawisko to pozwala przypuszczac, ze mechanizm dzialania moczopednego nowych zwiazków jest inny niz mechanizm dzialania dotychczas znanych srodków moczopednych. Tak wiec, polaczenie nowych zwiazków z innymi zna¬ nymi srodkami moczopednymi powoduje zwieksze¬ nie dzialania moczopednego. Omawiane zwiazki, podawane nawet przez dlugi okres czasu nie zwiek¬ szaja poziomu glukozy i kwasu moczowego we krwi.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac bezposrednio jako srodki mo¬ czopedne lub w mieszaninie z odpowiednimi znany¬ mi nosnikami i dodatkami dopuszczalnymi farma¬ kologicznie. Substancje czynna jako lek stosuje sie doustnie lub pozajelitowo, w postaci tabletek, gra¬ nulek, proszków, kapsulek, zastrzyków itp.Doustna dawa zwiazku o ogólnym wzorze 1 wy¬ nosi okolo 10—200 mg dla doroslego czlowieka, na¬ tomiast w zastrzykach, np. dozylnych, dawka ta wynosi okolo 1—20 mg.Ponizej opisano próbe omawiajaca dzialanie far¬ makologiczne zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym znaczenie symboli Rt i R2 podano w tabli¬ cy 1. szczurów. Kontrolnej grupie 6 szczurów podaje sie sól fizjologiczna w ilosci 25 ml/kg wagi ciala. Szczu¬ ry umieszcza sie w oddzielnych klatkach metabo¬ licznych bez jedzenia i picia, a nastepnie w ciagu 5 godzin mierzy sie objetosc wydalanego moczu i analizuje jego sklad na zawartosc sodu i potasu.Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 2. 1 5 1 ic 15 20 25 '30 35 40 blic I81368 Tablica 2 Zwiazek badany A B C D E < F G H I J- K Grupa kontrolna Dawka doustna mg/kg 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 Liczba szczurów 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Po 5-godzinnym zbiorze UV 1,93*** 1,56*** 1,67*** 2,01*** 1,87*** 1,71** 1,29* 1,23 2,38*** 1,18 1,85** 1,00 uMav 2,15**** 1,85*** 1,99*** 1,68** 1,65** 1,41* 1,15 1,21* 2,86*** 1,23* 1,91** 1,00 UkV 1,26** 0,64*** 1,15 1,81* 1,53* 1,19 0,82 0,89 1,52** 0,86 1,61* 1,00 UMflV/UKV 1,71*** 2,99*** 1,74*** 0,97 1,10 1,21 1,36 1,39* 1,71** 1,50* 1,10 1,00 1 uv = uNav = u^v = objetosc wydalanego moczu przez szczury, którym podawano badany zwiazek (obliczona jako srednia z 6 otrzymanych) objetosc wydalanego moczu przez szczury grupy kontrolnej (obliczona jako srednia z 6 otrzy¬ manych) ogólna ilosc wydalanego Na+ przez szczury, którym podawano badany zwiazek (obliczona w jednej sredniej czesci z 6 otrzymanych) ogólna ilosc wydalanego Na+ przez szczury grupy kontrolnej (obliczona jako srednia z 6 otrzy¬ manych) ogólna ilosc wydalanego K+ przez szczury, którym podawano badany zwiazek (obliczona z je¬ dnej sredniej czesci z 6 otrzymanych) ogólna ilosc wydalanego K+ przez szczury grupy kontrolnej (obliczona jako srednia z 6 otrzy¬ manych) * róznica w otrzymanych wynikach 0,01 ** róznica w otrzymanych wynikach 0,001 *** róznica w otrzymanych wynikach P<0,001 Ponizej opisano sposób wytwarzania produktów 40 wyjsciowych, a nastepnie podano przyklady przed¬ stawiajace sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku. Pod okresleniem „czesci" stosowanym w przykladach nalezy rozumiec czesci wagowe, któ¬ re maja sie do stosowanych równiez w opisie wy- tó nalazku czesci objetosciowych jak gram do milili- tra.Etap A. Do mieszaniny 1,2 czesci chlorowodor¬ ku benzamidyny, 2,4 czesci (etoksymetyleno) (eto- ksyoksalilo) octanu sodowego i 20 czesci objetoscio- 50 wych alkoholu metylowego chlodzac lodem, wkrap- la sie roztwór metanolanu sodowego w metanolu az do otrzymania wartosci pH=8,0—8,5. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 4 godzin i pozostawia na 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym od- M destylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie taka ilosc wody, az przestanie sie wydzielac substancja. W celu odzyskania frakcji olejowej mieszanine ekstra¬ huje sie chloroformem. Po wysuszeniu wyciagu nad bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowaniu' rozpuszczalnika, pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-fenylo-4,5- -dwu/etoksykarbonylo/pirymidyne o temperaturze wrzenia 175—179°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg.Dla wzoru C16H18N2Ó4 obliczono: C — 63,98% znaleziono: C —64,29% Postepujac H —5,37% N —9,33% opisanego H —5,50% N—9,30% w sposób analogiczny do otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym Ri, R" i Rm maja znaczenie podane w tablicy 3. W tablicy tej podano równiez temperatury top¬ nienia (oznaczone tt) lub temperatury wrzenia (oz¬ naczone tw) otrzymanych zwiazków w °C.Tablica 3 Podstawnik ¦ Ri rodnik m-metylofenylowy rodnik p-chlorofenylowy rodnik p-nitrofenylowy R" C2H5— C2H5— C8H6- Rm C2H5- C2H5— Temperatura topnienia lub wrzenia zwiazku tw 180—185 0,6 mm Hg tt 95—96 tt 124—125 ._-.. .....|7 81 368 8 | Podstawnik R1 rodnik o wzorze 8 rodnik o wzorze 15 rodnik o wzorze 16 | rodnik o wzorze 17 R" C2H5— C2H5— C2H5— C2II5— R"' CjHg— CgHB— C2H5- Temperatura topnienia lub wrzenia zwiazku tt 74 tt 65 tt 145 (rozklad) tt 94^-95,5 | Etapy (B) i (C). Mieszanine 12,8 czesci 2-feny- lo-4,5-dwu/etoksykarbonylo/pirymidyny, 26 czesci jednowodzianu hydrazyny i 260 czesci objetoscio¬ wych metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu wydzielone kryszta¬ ly odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac addukt hydrazyny i 2-fenylo-5,8-dwuhydroksypiry- mido[4,5-d]pirydazyny w postaci igiel o barwie zól¬ tej i o temperaturze topnienia 260—264°C z objawa¬ mi rozkladu. 11 czesci otrzymanego adduktu miesza sie z 250 czesciami objetosciowymi wody, po czym dodaje sie 40 czesci objetosciowych 10% roztworu kwasu solnego. Otrzymana mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 3 godzin, wydzielo¬ ne krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujacw postaci bezbarwnych igiel 2-fenylo-5,8- -dwuhydroksypirymido[4,5-d)pirydazyne o tempera¬ turze topnienia powyzej 280°C.Dla wzoru C12H8N402 obliczono: C — 60,00% H -^ 3,36% N — 23,33% znaleziono: C —61,03% H — 3,52% N —22,20% Mieszanine 9,2 czesci 2-/tienylo-2/-4,5^dwu/etoksy- karbonylo/pirymidyny, 9,3 czesci wodzianu hydra¬ zyny i 190 czesci objetosciowych alkoholu metylo¬ wego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 4 godzin. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa alkoholem metylowym i su¬ szy. Nastepnie krysztaly miesza sie z 200 czesciami objetosciowymi wody i do zawiesiny dodaje 20 cze¬ sci objetosciowych 10% roztworu kwasu solnego, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 3 godzin. Wydzielone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy, uzyskujac 2-/tienylo-2/-5,8- -dwuhydroksypirymido[4,5-d]pirydazyny w postaci krysztalów o barwie bialej, o temperaturze topnie¬ nia powyzej 300°C.Dla wzoru C10H6N4O2S.H2O obliczono: Tablica 4 10 c — 45,46% H —3,05% N — 21,21%' znaleziono: C —45,43% H —2,99% N — 21,26% 15 Podstawnik R4 rodnik m-metylofeny- lowy rodnik p-chlorofenylo- wy rodnik p-nitrofenylo- wy rodnik 0 wzorze 15 rodnik 0 wzorze* 16 I rodnik 0 wzorze 17 Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku w °C powyzej 280 powyzej 300 powyzej 300 powyzej 300 powyzej 270 powyzej 300 | 35 40 45 50 55 60 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R4 ma znaczenie podane w tablicy 4. W tabli¬ cy tej podano równiez temperature topnienia otrzy¬ manych zwiazków.Etap (D). Mieszanine 0,35 czesci 2-fenylo-5,8- -dwuhydrdksypirymido[4,5-d]pirydazyny, 35 czesci tlenochlorku fosforu i 1,75 czesci pieciochlorku fos¬ foru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie w celu usu¬ niecia nadmiaru tlenochlorku fosforu mieszanine reakcyjna destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do pozostalosci dodaje sie zimna wode, wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie, przemywa najpierw 5% wodnym roztworem weglanu sodowego, naste¬ pnie zimna woda i suszy, otrzymujac 2-fenylo-5,8- -dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyne w postaci proszku o barwie jasno-zólto-brazowej o tempera¬ turze topnienia 210—213°C z rozkladem.Dla wzoru C12H6C12N4 obliczono: C —52,01% H — 2,18% N —20,22% Cl — 25,59% znaleziono: C —51,82% H —2,04% N —19,98% Cl —25,36% Mieszanine 5 czesci 2-/4-chlorofenylo/-5,8-dwu- hydroksypirymido[4,5-d]pirydazyny, 50 czesci tleno¬ chlorku fosforu i 25 czesci pieciochlorku fosforu u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 8 godzin. Nastepnie oddestylowuje eie nadmiar pieciochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje wody z lodem.Wydzielone krysztaly odsacza sie, uzyskujac 2-/4- -chlorofenylo/-5,8-dwuchloropirymido [4,5-d] piryda- zyne o temperaturze topnienia 240—242°C.Dla wzoru CWH5C15N4 obliczono: C —46,26% H—1,62% N—17,98% znaleziono: C —40,48% H —2,02% N —14,59% Mieszanine 2,4 czesci 2-/tienylo-2/-5,8-dwuhydro- ksypirymido[4,5-d]pirydazyny, 50 czesci tlenochlorku fosforu i 10 czesci pieciochlorku fosforu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 8 godzin. Nastepnie z mieszaniny oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje wody z lodem.Wydzielone krysztaly odsacza sie otrzymujac 2-/tie- nylo-2/-5,8-dwuchloropirymidyno[4,5-d]pirydazyne o temperatrze topnienia 180°C.81368 Dla wzoru C10H4ClaN4S obliczono: C —42,42% H—1,42% N — 19,78% znaleziono: C —42,79% H — 1,39% N —20,12% Mieszanine 1,0 czesci 2-/furylo-2/-5,8-dwuhydro- ksypirymido[4,5^i]pirydazyny, 25 czesci tlenochlorku fosforu 1 5 czesci pieciochlorku fosforu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 11 godzin. Nastepnie nadmiar tlenochlorku fos¬ foru oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc chlodzi lodem i dodaje wody z lodem. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa woda i suszy, otrzymujac 2-/5-chlorofurylo-2/- 10 10 -5,8-dwuchloropirymido[4,5-dlpirydazyny w postaci granulek o barwie jasnobrazowej i o temperaturze topnienia 159°C.Dla wzoru C10H,ClaN4O obliczono: * ' .C — 39,83% H —1,00% N— 18,58% znaleziono: C — 39,56% H— 1,21% N— 18,26% Postepujac w analogiczny sposób otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym znaczenie Ri i X podano w tablicy 5. W tablicy tej podano równiez temperature topnienia otrzymanych zwiaz¬ ków.Tabalica 5 Podstawnik ' Ri rodnik m-metylofenylowy rodnik p-nitrofenylowy rodnik o wzorze 16 | rodnik o wzorze 17 X Cl Cl Cl Cl Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku w °C 175—177 245—246 180—185 powyzej 300 | Przyklad I. Mieszanine 2,0 czesci 2-fenylo-5,8- -dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 20 czesci morfoliny ogrzewa sie na lazni wodnej w tempera¬ turze 80-^85°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie z mde- 30 szaniny reakcyjnej oddestylowuje sie nadmiar mor¬ foliny pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalo¬ sci dodaje 30 czesci objetosciowych zimnej wody.Wydzielone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z alkoholu metylowego, otrzymujac 2-fenylo-5,8-dwu- 35 morfolinapirymido[4,5-d]pirydazyne w postaci igiel o barwie zóltej o temperaturze topnienia powyzej 250°C.Dla wzoru C20H22N6O2 obliczono: 41 C —63,47% H —5,86% N—22,21% znaleziono: C —63,36% H —5,77% N —21,89% 10 czesci 2-fenylo-5,8-dwumorfolinopirymido[4,5- -djpirydazyny rozpuszcza sie w 60 czesciach obje- 45 tosciowych ogrzanego alkoholu metylowego. Do o- trzymanego roztworu dodaje sie 200 czesci objetos¬ ciowych 10% alkoholowego roztworu kwasu solne¬ go, po czym chlodzi sie otrzymujac dwuchlorowodo- rek 2-fenylo-5,8-dwumorfolinopirymido[4,5-d]piry- 50 dazyny w postaci igiel o barwie zóltej o tempera¬ turze topnienia 192—194°C.Dla wzoru C2oH24N602Cl2 obliczono: C —53,22% H —5,32% N—18,63% 55 znaleziono: C —53,54% H —5,19% N —18,61% Przyklad II. 2,8 czesci 2-fenylo-5,8-dwuchlo- ropirymido[4,5-d]pirydazyny rozpuszcza sie w 20 czesciach objetosciowych izopropyloaminy, roztwór 00 ogrzewa sie w temperaturze 170°C w ciagu 3,5 go¬ dziny, po czym chlodzi sie i oddestylowuje nadmiar izopropyloaminy pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie, mieszajac, 20 czesci obje¬ tosciowych zimnej wgifjy. Wydzielone krysztaly od- 65 sacza sie i rekrystalizuje z alkoholu metylowego, uzyskujac 2-fenylo-5,8-dwu/izopropyloaminy/piry- mido[4,5-dJpirydazyne o temperaturze topnienia 265°C. Otrzymany produkt ma postac graniastoslu- pów krystalicznych o barwie czerwono-pomaranczo- wej.Dla wzoru C^H^N^ obliczono: C —67,05% H —6,88% N —26,07% znaleziono: C — 67,75% H — 6,65% N — 25,93% Przyklad III. 3,0 czesci 2-fenylo-5,8-dwuchlo- ropirymido{4,5-d]pirydazyny rozpuszcza sie w 14 czesciach objetosciowych benzyloaminy. Otrzymany roztwór ogrzewa sie na lazni olejowej w tempera¬ turze 160°C w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine Teakcyjna chlodzi sie i rozpuszcza w okolo 100 cze¬ sciach objetosciowych chloroformu. Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie 5% roztworem kwasu sol¬ nego az do zaniku odczynu zasadowego a nastep¬ nie 1% roztworem wodnym weglanu sodowego i woda. Warstwe chloroformowa suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i poddaje destylacji pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia chloroformu. Oleista pozostalosc o barwie czarnej rozpuszcza sie w goracym alkoholu metylowym, na¬ stepnie roztwór odbarwia za pomoca wegla aktyw¬ nego i pozostawia w temperaturze pokojowej. Wy¬ dzielone krysztaly rekrystalizuje sie z alkoholu me¬ tylowego otrzymujac 2-fenylo-5,8-dwu/benzyloami- no/pirymido[4,5^d]pirydazyne w postaci igiel o bar¬ wie zóltej o temperaturze topnienia 85—87°C.Dla wzoru CgeH^^ obliczono: C — 74,62% H —5,30% N —20,08% znaleziono: C — 74,33% H — 5,41% N — 20,30% Przyklad IV. Mieszanine 20 czesci 2-/4-chlo- rofenylo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i81368 li 12 20 czesci objetosciowych morfoliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni ole¬ jowej w ciagu 2 godzin. Po zakonczeniu reakcji od- destylowuje sie nadmiar morfoliny, a do pozosta¬ losci dodaje 30 czesci objetosciowych zimnej wody.Wydzielone krysztaly odsAcza sie i oczyszcza przy uzyciu kolumny chromatograficznej stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine aceton-benzen w stosun¬ ku 1:1. Oczyszczone krysztaly rekrystalizuje sie z alkoholu etylowego uzyskujac 2-/4-chlorofenylo/- '-5,8-dwumorfolinopirymido[4,5-dlpirydazyne w po¬ staci igiel o barwie zóltej o temperaturze topnienia 216—217°C.Dla wzoru C20H21N6O2Cl obliczono: C —58,18% H —5,13% N —20,36% znaleziono: C —57,88% H —5,34% N —20,22% Przyklad V. Mieszanine 1,4 czesci 2-/tienylo- -2/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 14 cze¬ sci morfoliny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie nadmiar morfoliny pod zmniej¬ szonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 50 cze¬ sci objetosciowych zimnej wody. Wydzielone krysz¬ taly odsacza sie, rozpuszcza w chloroformie i prze¬ sacza. Z otrzymanego przesaczu oddestylowuje sie chloroform, a pozostalosc rekrystalizuje sie z alko¬ holu etylowego, uzyskujac 2^/tienylo-2/-5,8-dwumor- folinopirymido[4,5-d]pirydazyne w postaci ziaren o barwie zóltej o temperaturze topnienia 200—203°C.Dla wzoru C18H20N6O2S.H2O obliczono: C —53,72% H —5,51% N —20,89% znaleziono: C — 53,66% H —5,55% N —20,95% Przyklad VI. Mieszanine 0,4 .czesci 2-/5-chlo- rofurylo-2/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 4 czesci morfoliny utrzymuje sie w stanie wrzenia 10 15 20 25 pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po zakon¬ czeniu reakcji oddestylowuje sie nadmiar morfoli¬ ny, a do pozostalosci dodaje 20 czesci objetoscio¬ wych zimnej wody. Wydzielone krysztaly ^odsacza sie, a nastepnie oczyszcza przy uzyciu kolumny chromatograficznej zawierajacej zel krzemionkowy, stosujac jako rozpuszczalnik chloroform. Rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc rekrystali¬ zuje z alkoholu etylowego, uzyskujac 2-/5-morfoli- nofurylo-2/-5,8-dwumorfolinopirymido[4,5-d)piryda- zyne w postaci igiel b barwie czerwonej o tempera¬ turze topnienia 222°C.Dla wzoru C^H^NyC^ obliczono: C —58,28% H —6,00% N —21,62% znaleziono: C —58,03% H —5,96% N —21,57% Przyklad VII. Mieszanine 0,5 czesci .2-/|3-naf-} tylo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 5 czesci morfoliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w.ciagu 4 godzin, po czym z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie nadmiar morfoliny, a do pozostalosci dodaje zimnej wody.Wydzielone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z alkoholu etylowego otrzymujac 2-/p-naftylo/-5,8- -dwumorfolinopirymido[4,5-djpirydazyne w postaci ziaren o barwie pomaranczowo-zóltej o temperatu¬ rze topnienia 216—218°C.Dla wzoru C24H24N602 obliczono: C —67,28% H —5,65% N —19,63% znaleziono: C —67,22% H — 5,69% N —19,51% Postepujac w analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym symbole Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane w tablicy 6. W tablicy tej podano równiez temperature topnienia otrzymanych zwiazków.Tablica 6 Podstawniik Ri rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik fenylowy rodnik m-metylofenylowy rodnik m-metylofenylowy rodnik m-metylofenylowy rodnik p-chlorofenylowy rodnik p-nitrofenylowy rodnik p-nitrofenylowy wzór 8 wzór 9 wzór 16 wzór 16 rodnik fenylowy rodnik fenylowy R2 wzór 12 wzór 11 wzór 18 —NHCH2CH2OCH8 —NHCH2CH20C2H5 wzór 10 wzór 11 wzór 13 wzór 11 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 10 wzór 11 wzór 19 wzór 10 Temperatura topnienia otrzymane¬ go zwiazku w °C 141—142 (rozklad) 144 (rozklad) 181—182 (rozklad) 116—117 125—127 160—162 226—228 273—274 180—181 269—270 221—222 158—159 185 197 133 119—121 187—189 jako dwu- szczawian 1 Przyklad VIII. Mieszanine 2,0 czesci 2-fenylo- -5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 20 cze¬ sci piperydyny ogrzewa sie na lazni wodnej w tem¬ peraturze 80—85°C w ciagu 3 godzin, po czym od¬ destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nad^ miar piperydyny i do pozostalosci dodaje 30 cze¬ sci objetosciowych zimnej wody. Krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie i przekrystalizowuje z alkoholu81 368 13 14 metylowego, otrzymujac 2-fenylo-5,8-dwupiperydy- nopirymido[4,5-d)p'irydazyne w postaci iglastych krysztalów, które topnieja z objawami rozkladu w temperaturze 144°C.Przyklad IX. Mieszanine 2,0 czesci 2-/m-toli- 5 lo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 20 cze¬ sci morfoliny utrzymuje sie w temperaturze 80— —85°C na lazni wodnej w ciagu 3 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie * nadmiar morfoliny. Do pozostalosci dodaje sie 30 10 czesci objetosciowych zimnej wody, odsacza krystar liczny osad i przekrystalizowuje go z alkoholu me¬ tylowego, otrzymujac 2-/m-tolilo/-5,8-dwumorfolino- pirymido[4,5-d]pirydazyne w postaci iglastych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 160—162°C. 15 Przyklad X. Mieszanine 2,0 czesci 2-/m-toli- lo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 20 cze¬ sci piperydyny ogrzewa sie na lazni wodnej w tem¬ peraturze 80—85°C w ciagu 3 godzin, po czym od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar 2o piperydyny i do pozostalosci dodaje 30 czesci obje¬ tosciowych zimnej wody. Krystaliczny osad odsacza sie i przekrystalizowuje z alkoholu metylowego, o- trzymujac 2^/m-tolilo/-5,8-dwupiperydynopirymi- do[4,5-d]pirydazyne o temperaturze topnienia 226— 25 —228°C.Przyklad XI. 2,8 czesci 2-/m-tolilo/-5,8-dwu- chloropirymido[4,5-d]pirydazyny rozpuszcza sie w 20 czesciach objetosciowych izopropyloaminy i roztwór ogrzewa w temperaturze 170°C w ciagu 3,5 godzi- 30 ny, po czym chlodzi i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje nadmiar izopropyloaminy. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 20 czesci objetosciowych zimnej wody i miesza, po czym odsacza wydzielone kry¬ sztaly. Po przekrystalizowaniu z alkoholu metylo- 35 wego otrzymuje sie 2-/m-tolilo/-5,8-dwu/izopropy- loamino/-pirymido[4,5-d]pirydazyne o temperaturze topnienia 273—274°C.Przyklad XII. Mieszanine 20 czesci 2/-p-chlo- rofenylo/-5,8^dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 40 20 czesci objetosciowych piperydyny utrzymuje sie na lazni olejowej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym oddestylowuje nadmiar piperydyn i do pozostalosci dodaje 30 czesci objetosciowych zimnej wody. Krystaliczny o- 45 sad odsacza sie i oczyszcza metoda chromatografii kolumnowej, eluujac mieszanine acetonu z /benze¬ nem 1:1. Otrzymuje sie 2-/p-chlorofenylo/-5,8-dwu- piperydynopirymido[4,5-d]pirydazyne o temperatu¬ rze topnienia 180—181°C. 50 Przyklad XIII. Mieszanine 2,0 czesci 2-/p-ni- trofenylo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 20 czesci morfoliny ogrzewa sie na lazni wodnej w temperaturze 80—85°C w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem nad- 55 miar morfoliny i do pozostalosci dodaje 30 czesci objetosciowych zimnej wody. Odsaczony krystali¬ czny osad przekrystalizowuje sie z alkoholu mety¬ lowego, otrzymujac 2-/p-nitrofenylo/-5,8-dwumorfo- linopirymido[4,5-d]pirydazyne o temperaturze top- 60 nienia 269^270°C.Przyklad XIV. Mieszanine 2,0 czesci 2-/p-ni- trofenylo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 20 czesci piperydyny ogrzewa sie na lazni wodnej w temperaturze 80—85°C w ciagu 3 godzin, po 65 czym nadmiar piperydyny oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 30 czesci objetosciowych zimnej wody. Odsaczony osad przekrystalizowuje sie z alkoholu metylowego, otrzymujac 2/-p-nitrofenylo/-5,8-dwupiperydynopi- rymido[4,5-d]pirydazyne o temperaturze topnienia 221—222°C.Przyklad XV. Mieszanine 1,4 czesci 2-/2-tieny- lo/-5,8-dwuchloropirymido[4,5-d]pirydazyny i 14 cze¬ sci piperydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje nadmiar piperydyny i do pozostalosci dodaje 50 czesci obje¬ tosciowych zimnej wody. Otrzymany osad' odsacza sie, rozpuszcza w chloroformie i przesacza, po czym z przesaczu oddestylowuje sie chloroform. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z alkoholu etylowego, otrzymujac 2-/2-tienylo/-5,8-dwupiperydynopirymi- do[4,5-d]pirydazyne o temperaturze topnienia 158— —159°C. '¦ PL PL