PL63003B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 07. 3C. 1966 Szwajcaria Opublikowano: 20. VIII. 1971 63003 KI. 12 a, 16 MKP C 07 c, 103/00 CZYTELNIA [ Urze^j Patentowego Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych podstawionych fenyloacetamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych fenyloacetamidów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy albo alkoksylowy, atom chlorowca do liczby atomowej 35, lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza wodór albo podstawnik o znaczeniu podanym dla Ri, R3 oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy, lub alkoksylowy albo atom chlorowca do liczby atomowej 35, R4 oznacza wodór, lub pod¬ stawnik o znaczeniu podanym dla Ri, R5 i R6 ozna¬ czaja wodór, nizsze rodniki alkilowe albo benzylo¬ we, R7 i Ra niezaleznie od siebie oznaczaja wodór albo nizsze grupy alkilowe lub wspólnie z przyle¬ gajacym azotem oznaczaja grupe polimetylenoimi- nowa o 5—8 czlonach pierscienia, grupe morfolino- wa, 1-piperazynyIowa, albo szesciawodDro-l-H-l, 4- -dwuazepin-1-ylowa, które to heterocykliczne gru¬ py moga byc podstawione jedna albo kilkoma niz¬ szymi grupami alkilowymi.W amidach o wzorze ogólnym 1 i odpowiednich ponizej wymienionych substancjach wyjsciowych, podstawniki Ri —R4 jako nizsze grupy alkilowe, oznaczaja niezaleznie od siebie na przyklad grupe metylowa, albo etylowa. Czesc wymienionych pod¬ stawników imoze oznaczac takze na przyklad grupy: n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed. butylowa albo III-rzed. butylowa. Podstawniki Ri — R4 jako nizsze grupy alkoksylowe albo atomy 10 15 20 25 30 chlorowca, oznaczaja na przyklad grupy: metoksy- lowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa albo izobutoksylowa, wzglednie atomu chloru, flu¬ oru lub bromu.R5 i R6 jako nizsze grupy alkilowe oznaczaja przede wszystkim rodnik metylowy albo etylowy, a w przypadku gdy R6 oznaoza atom wodoru, wów¬ czas R5 moze oznaczac równiez rodnik n-propyIo¬ wy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III- -rzed. butylowy, n-pentylowy albo izopentylowy.R7 i Rs jako nizsze grupy alkilowe oznaczaja na przyklad grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed. bu¬ tylowa, n-pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylo- propylowa, albo n-heksylowa. Podstawniki R7 i Re wspólnie z przylegajacym atomem azotu tworza rodniki, na przyklad 1-pirolidynylowy, piperydyno¬ wy, szesciowodoro-1-H-azepin-l-ylowy, osmiowodo- ro-1-azocynylowy, morfolinowy, 1-piperazynylowy, 4-metylo-l-piperazynyIowy, 4-etylo-1-piperazynylo¬ wy, 4-izopropylo- 1-piperazynylowy, sizesciowodo- ro-l-H-l,4-dwuazepin-l-ylowy albo 4-metylo-sze- sciowodoro-l-H-l,4-dwuazepin-l-ylowy.Sposobem wedlug wynalazku amidy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri—Rg maja wyzej podane zna¬ czenie otrzymuje sie przez reakcje estru o ogólnym wzorze 2, w którym R9 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy a Ri — R6 maja wyzej podane znaczenie 630033 63003 4 z amoniakiem albo amina o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Reakcja przebiega na przyklad w temperaturze 20°—150°C. W zaleznosci od temperatury wrzenia zwiazku o ogólnym wzorze 3 i od stosowanego roz¬ puszczalnika, reakcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w nad¬ miarze zwiazku o ogólnym wzorze 3 albo w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, jak na przyklad meta¬ nolu, etanolu, propanolu, izopropanolu, acetonie lub butanonie. Estry o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie znanymi sposobami z odpowiednich kwasów uni¬ kajac jednak wyzszych temperatur.Wymieniona estryfikacja polega na reakcji wol¬ nych kwasów wywodzacych sie z estrów o ogól¬ nym wzorze 2, z nizszymi dwuazoalkanami w obo¬ jetnych rozpuszczalnikach organicznych, jak na przyklad w eterze albo tez z acetalami N-N-dwu- metyloformamidu z nizszymi alkanolami, pozada¬ nymi jako skladników estrów z 1,1-dwualkoksytrój- metyloaminami) w obojetnych rozpuszczalnikach, jak na przyklad chlorku metylenu, albo benzenie (porównaj H. Órechbuhler, H. Buchi, E. Hatz, J. Schreiber i A. Eschenmoser, Ang. Chemie, 75, 296 (1963), jak równiez H. yorbruggen, ibid. 296— 297), albo z nizszymi alkanolami w obecnosci dwu- neo-ipentyloacetalu N,N-dwu'metyloformaldehy du (1,1-dwuneopentyloksy-trój-metyloamina), (porów¬ naj H. Buchi, K. Steen i A. Eschenmoser, Ang.Chem., 75, 1176—1177 (1963)).Wolne kwasy, bedace podstawa estrów o ogól¬ nym wzorze 2 mozna poza tym przeprowadzic w sole, na przyklad w sole metali alkalicznych i te z kolei poddac reakcji z reaktywnymi estrami niz¬ szych alkanoli, na przyklad z siarczanem metylu, siarczanem etylu, jodkiem metylu, jodkiem etylu, bromkiem propylu, albo bromkiem butylu w od¬ powiednim srodowisku reakcyjnym, jak w wodzie, albo obojetnym rozpuszczalniku organicznym ewentualnie zmieszanym z woda w zaleznosci od rozpuszczalnosci skladników reakcji.Przykladem lagodnych warunków prowadzenia estryfikacji w srodowisku kwasnym, stanowi re¬ akcja odpowiedniego kwasu z mieszanina reakcyj¬ na, skladajaca sie z nizszego alkanolu pozadanego jako skladnik estru i chlorku tionylu, przy czym korzystnym jest utrzymywanie maksymalnej tem¬ peratury, równej —5°C i to zarówno dla wytwa¬ rzania mieszaniny reakcyjnej, jak i dla reakcji tej mieszaniny z kwasami (porównaj M. Brenner i W.Huber, Helv. Acta 36, 1109—1115 (1953)).Wolne kwasy bedace podstawa estrów o ogólnym wzorze 2, otrzymuje sie na przyklad z dwufenylo¬ amin, podstawionych grupami, które odpowiadaja podstawnikom Ri, R2, R3 i R4, przy czym niektóre z tych dwufenyloamin sa znane, a dalsze mozna wytwarzac wedlug znanego sposobu.Przez reakcje dwufenyloamin z chlorkiem 2-chlo- roacetylu otrzymuje sie wpierw odpowiednio pod¬ stawione 2-chloro-N-fenyloacetanilidy, z których nastepnie przez ogrzanie z chlorkiem glinowym w temperaturze 160°C lub w obecnosci odpowied¬ niego rozpuszczalnika, jak czterochloroetanu, albo nitrobenzenu w temperaturze miedzy 100—150°C uzyskuje sie podstawione l-fenylomdolinony-2 W zaleznosci od rodzaju i polozenia podstawnik* lub podstawników, w jednym, albo w obu rodni¬ kach fenylowych, otrzymuje sie ewentualnie mie¬ szaniny izomerów, które nalezy rozdzielic. Podsta¬ wione l-fenyloindolinony-2 mozna zhydrolizowac przez ogrzanie do wrzenia w wodno-alkanolowym roztworze lugu sodowego, na pozadane kwasy, któ¬ rych estry odpowiadaja ogólnemu wzorowi 2. Pod¬ stawniki R5 i R6 oznaczaja w tym przypadku ato¬ my wodoru.Odpowiednie kwasy zawierajace jako R5 nizsza grupe alkilowa a jako Re — atom wodoru, otrzy¬ muje sie, jesli w opisanej powyzej reakcji zastoso¬ wac inny, nizszy chlorek alkanoilu, zamiast chlor¬ ku chloroacetylu. Jedna albo dwie nizsze grupy alkilowe lub grupy benzylowe, które nastepnie w kwasie i w estrze o ogólnym wzorze 2, wyste¬ puja jako R5 albo R6, mozna wprowadzic w pozy¬ cje 3 — wymienionych powyzej 1-fenyloindólino- nów-2, podstawionych grupami Ri, R2, R3 i R4, o wyzej podanym znaczeniu.W tym celu zwiazki te o zaktywowanej grupie metylowej, na przyklad za pomoca wodorku sodo¬ wego amidku sodowego przeprowadza sie w dwu- metyloformamidzie w odpowiednie zwiazki jedno- albo dwusodowe i te z kolei poddaje reakcji z od¬ powiednia iloscia halogenku nizszego alkilu albo halogenku benzylu. Rodnik benzylowy mozna wpro¬ wadzic w pozycje 3 — wymienionych powyzej, podstawionych l-fenyloindolinonów-2 równiez przez kondensacje tych zwiazków z benzaldehydem i na¬ stepnie uwodornienie otrzymanych podstawionych l-ferrylo-3-benzylidenoindolinonów-2.W przypadku drugiego przebiegu reakcji wytwa¬ rzania wolnych kwasów, które sa podstawa estrów o ogólnym wzorze 2, zwiazkami wyjsciowymi sa czesciowo znane, podstawione kwasy N-fenyloantra- -nilowe. Ich nizsze estry alkilowe poddaje sie re¬ dukcji na przyklad z wodorkiem litowo-glinowym w eterze, albo w czterowodorofuranie albo z wo¬ dorkiem sodowoborowym i bromkiem litowym w eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego do uzyskania podstawionych alkoholi o-anilinoben- zylowych. Z zwiazków tych nieoczekiwanie otrzy¬ muje sie przez ogrzewanie do wrzenia z chlorkiem acetylu, podstawione a-chloro-N-fenyloaceto-o-to- luidydy albo a-chloro-N-fenylo^o-toluidyny zaleznie od podstawników grupy N-fenylowej.Ze zwiazków a-chlorowych przez reakcje z cy¬ jankiem sodowym albo potasowym otrzymuje sie podstawione a-Cyjano-N-fenylo-o-toluidyny, wzgle¬ dnie podstawione a-cyjano-N-fenyloaceto-o-toluidy- dy (podstawione o-(N-fenylo-acetamido)-fenyloace- tonitryle). Otrzymane zwiazki mozna zhydrolizowac za pomoca lugu sodowego albo potasowego, na kwa¬ sy, których estry odpowiadaja ogólnemu wzorowi 2.Dzialajac alkanolowym roztworem chlorowodoru na podstawione a-cyjano-N-fenyloaceto-o-toluidydy mozna je najpierw przeprowadzic w odpowiednie chlorowodorki estrów imidoalkilowych, które daja sie rozlozyc za pomoca wody na odpowiednie niz¬ sze estry alkilowe. Nastepnie przez hydrolize tych estrów otrzymuje sie odpowiednie kwasy.Do pozycji a — wymienionych zwiazków a-cyja¬ nowych mozna ewentualnie wprowadzic jedna albo 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6063003 6 dwis nizsze grupy alkilowe lub benzylowe, które w Kwasach iw odpowiednich estrach o ogólnym wzorze. 2, wystepuja jako rodniki R5, wzglednie R5 i Re,; zachowujac analogiczny sposób postepo¬ wania, jaki podano powyzej w opisanym przypadku s wprowadzenia do pozycji trzeciej podstawionych 1-fenyloindolinonów-2.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki amidowe wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, a zwlaszcza dzialanie przeciwzapalne, l0 przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe przy korzyst¬ nym wskazniku terapeutycznym. Mozna je stoso¬ wac w leczeniu chorób reumatycznych, artretycz- nych i innych stanów zapalnych. Dzialanie przeciw¬ zapalne wymienionych zwiazków mozna wykazac 15 w badaniach na zwierzetach, na przyklad w przy¬ padku rumienia wywolanego nadfioletem u swinek morskich i w przypadku obrzeku wywolanego przez Bolus alba u szczurów. Poza tym amidy o ogólnym wzorze 1, znajduja zastosowanie jako 20 absorbery promieni ultrafioletowych dla celów kosmetycznych.Podstawione fenyloacetamidy podaje sie doustnie albo doodbytniczo. Zwiazki te znajduja równiez zastosowanie do uzytku zewnetrznego, wmieszane 25 do podstawy masci lub do podstawy olejków do opalania. Dzienne dawki amidów do stosowania we¬ wnetrznego, w przypadku ledzenia chorób reuma¬ tycznych, artretycznych albo innych stanów zapal¬ nych wahaja sie miedzy 10 i 1000 mg dla doroslych 30 pacjentów.Zawartosc dawki amidów, w odpowiednich for¬ mach uzytkowych jak w drazetkach, tabletkach albo w czopkach wynosi korzystnie 5—300 mg.Zawartosc dawki substancji czynnej w postaci przeznaczonej do podawnia doustnego, miesci sie przewaznie w granicach 1—90°/o. Gotowe preparaty w postaci tabletek albo drazetek wytwarza sie przez wymieszanie biologicznie czynnej substancji na przyklad ze stalymi nosnikami, takimi jak laktaza, sacharoza, sorbit, mannit, dalej skrobia ziemnia¬ czana, skrobia kukurydziana albo amylopektyna, nastepnie ze sproszkowanym blaszencem albo, ze sproszkowana pulpa cytrusowa; dalej z pochodnymi celulozy albo zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków nadajacych poslizg jak stearynianem wap¬ niowym lub magnezowym, albo z poliglikolami ety¬ lenowymi, o odpowiednich ciezarach czasteczko¬ wych. 59 Otrzymane rdzenia drazetek powleka sie na przy¬ klad stezonym roztworem cukru, ewentualnie z do¬ datkiem gumy arabskiej, talku i ewentualnie dwu¬ tlenku tytanu, albo tez lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym, albo mie¬ szaninie rozpuszczalników. Dla oznaczenia poszcze¬ gólnych dawek substancji biologicznie czynnych do powlok tych mozna dodac barwników.W przypadku doodbytniczego stosowania leku odpowiednia forma uzytkowa dawkowania stano- 60 wia czopki, zawierajace substancje czynna w pola¬ czeniu z podstawowa masa czopkowa, na bazie na¬ turalnych albo syntetycznych trójglicerydów, na przyklad masla kakaowego albo poliglikoli etyle¬ nowych o odpowiednim ciezarze czasteczkowym lub 65 35 40 wyzszych alkoholi tluszczowych. Oprócz czopków znajduja zastosowanie równiez zelatynowe kapsul¬ ki doodbytnicze, zawierajace substancje biologicz¬ nie czynna w polaczeniu z poliglikolami etyleno¬ wymi o odpowiednim ciezarze czasteczkowym.Ponizej podane przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 2-.[o-(2,6-dwuchloroanilino)-fe- nylo]-N|,N-dlwumetyloacetamid.Zawiesine o skladzie: 25 g estru metylowego kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego w 30 ml metanolu i 200 ml bezwodnej dwumetylo- aminy miesza sie w temperaturze 5° w ciagu 4 go¬ dzin, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 44 godzin. Po uplywie okolo 5 godzin tworzy sie roztwór, z którego wytracaja sie krysztaly. Osad po odsaczeniu przekrystalizowuje sie z octanem etylu. Otrzymany 2-[o-(2,6-dwuchloroanilino)-fe- nylol-NjN-dwumetyloacetamid topnieje w tempera¬ turze 157—159°.Ester stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie wedlug ponizej podanego sposobu. a) 2,6-dwuchlorodwufenyloamina. 15 g 2,,6,-dwuchloroacetanilidu rozpuszcza sie w 150 ml bromobenzenu. Nastepnie dodaje sie 5,5 g wyprazonego weglanu potasowego i 0,5 g sproszko¬ wanej miedzi Z kolei mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w prze¬ ciagu 4 dni, przy czym wydzielajaca sie wode od¬ dziela sie za pomoca rozdzielacza. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna poddaje sie destylacji z para wodna. Pozostalosc ekstrahuje sie 200 ml eteru.Roztwór eterowy przesacza sie przez srodek po¬ mocniczy „hyflo" i odparowuje do sucha pod cisnie¬ niem 11 tora. Nastepnie pozostalosc, surowy N-2,6- -dwuchlorofenylo)-N-fenyloacetaimid rozpuszcza sie w 60 ml 10°/o etanolowego roztworu wodorotlenku potasowego i roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu trzech godzin. Z ko¬ lei roztwór odparowuje sie do sucha pod cisnieniem 11 tora w temperaturze 40°. Pozostalosc zadaje sie 10 ml wody i ekstrahuje 100 ml eteru. Roztwór ete¬ rowy ekstrahuje sie 20 ml wody, po czym eterowy roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha pod cisnieniem' 11 tora. Otrzymana pozostalosc destyluje sie pod wysoka próznia.Otrzymana 2,6-dwuchlorodwufenyloamina ma po¬ stac zóltego oleju i temperature wrzenia 115°/0,0i tora. b) 2-chloro-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-N-fenyloace- tamid. 4 g 2,6-dwuchlorodwufenyloaminy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w przecia¬ gu jednej godziny z 40 ml swiezo oddestylowanego chlorku chloroacetylu. Otrzymany ciemny roztwór zageszcza pod cisnieniem 11 tora, w temperaturze lazni równej 50°. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml octanu etylu i eterze, zmieszanych w stosunku 1:1. Roztwór ten poddaje ekstrakcji z 10 ml 2 n roztworu kwasnego weglanu potasowe¬ go i 10 ml wody, po czym suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod cisnieniem 11 tora. Otrzy¬ many produkt 2-chloro-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-7 63003 8 -N-fenyloacetamid krystalizuje z metanolu. Tem¬ peratura topnienia wynosi 143—144°. c) l-(2,6-dwuchlorofenylo)-indolinon-2. 4 g produktu otrzymanego pod b) i 4 g chlorku glinowego dokladnie wymieszane ogrzewa sie do temperatury 160° w czasie dwóch godzin. Rozto¬ piona substancje chlodzi sie i jeszcze ciepla wylewa na okolo 50 g lodu. Oddzielony olej rozpuszcza sie w 50 ,ml chloroformu, roztwór chloroformowy prze¬ mywa 10 ml wody, suszy ponad siarczanem sodo¬ wym i zageszcza pod cisnieniem 11 tora. Pozosta¬ losc destyluje w wysokiej prózni i otrzymany l-(2,6-dwuchlorofenylo)-indolinon-2 krystalizuje z metanolu. Temperatura topnienia wynosi 126— 127°.Przyklad II. 2-[o-(2,6-dwuchloroanilino)-feny- lo]-acetamid.Przez roztwór skladajacy sie z 10 g estru mety¬ lowego krwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-oc- towego (porównaj przyklad I) i 600 ml metanolu przepuszcza sie gazowy amoniak w czasie 18 godzin.Nastepnie roztwór zageszcza sie do sucha pod ci¬ snieniem 11 tora w temperaturze 40°. Z kolei otrzy¬ mana pozostalosc poddaje krystalizacji z miesza¬ niny eteru i eteru naftowego. Temperatura topnie¬ nia uzyskanego produktu 2-[o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-acetamidu wynosi 188—189°.W analogiczny sposób do powyzej opisanych przykladów otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2-[o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-N-metyloaeeta- mid o temperaturze topnienia 153—155°, 2-[o-(6- chloro-o-toluidyno)-fenylo]-acetamid, o temperatu¬ rze topnienia 186—168°. 2-[o-(chloro*o-toluidyno)-fenylo]-N-metyloaceta- mid, o temperaturze topnienia 130—132°, 2-{o-(2,#r ksylidyno)-fenylo]-N-metyloacetamid o temper, topnienia 145—146°, 2-[o-(3-chloro-o-toluidyno)-fe- nylo]-acetamid, o temperaturze topnienia 139—142°, 2-[o-(6-chloro-o-toluidyno)-fenylo]-acetopiperydyd o temperaturze topnienia 128—129°; 2-[o-(6-chloro- -o-toluidyno)-fenylo]-acetomorfolid o temperaturze topnienia 113—115°; 2-[o-(3-chloro-o-toluidyno)-fe- nylo]-NHmetyloacetamid o temperaturze topnienia 140^141°; 2-[o^2,6-dwuchloro-m-toluidyno)-feny¬ lo]-N,N-dwumetyloaceta.mid; 2-[o-C2,6-dwuchloro- -m-toluidyno)-fenylo]-acetamid; 2-[o-(6-chloro-o- toluidyno)-fenylo] -N,N-dwumetyloacetamid; 2-[o- -(2,6-ksylidyno)-fenylo]-N,N-dwumetyloacetamid; 2-[o-(2,6-ksylidyno)-fenylo]-acetamid; 2-[o-(6-chlo- ro-a, a, a-trójfluoro-m-toluidyno)-fenylo]-N-N-dwu- metyloacetamid; 2-[o-(6,chloro-a, a, a-trójfluoro-m- -toluidynó)-fenyloacetamid. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych fenyloacetamltiów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy albo alkoksylowy, atom chlorowca do liczby atomowej 35 albo grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza wodór albo podstawnik o znaczeniu podanym dla Ri, R3 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, atom chlorowca do licz¬ by atomowej 35, R4 oznacza wodór lub podstawnik o znaczeniu podanym dla Ri, R5 i Re oznaczaja wo¬ dór, nizsze grupy alkilowe albo benzylowe, R7 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, albo nizsze grupy alkilowe lub razem z sasiadujacym azotem oznaczaja grupe polimetylenoiminowa o 5—8 czlo¬ nach pierscienia, która stanowi grupa morfolinowa,i 1. -piperazynylowa albo szesciowodoro-lH-1, 4-dwu- azepin-1-ylowa, które to grupy heterocykliczne mo¬ ga byc podstawione jedna albo kilkoma nizszymi grupami alkilowymi, znamienny tym, ze ester o ogólnym wzorze 2, w którym R9 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ri — Re maja wyzej podane zna¬ czenie .poddaje sie reakcji z amoniakiem albo ami¬ na, o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i Re maja wyzej podane znaczenie. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 d) kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)fenylo]octowy. 2. Roztwór skladajacy sie z 40 g l-(2,6-dwuchloro- fenylo)-indolinonu-2 w 280 ml 1 n roztworu lugu sodowego i 420 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie dwóch 20 godzin. 3. Przezroczysty roztwór chlodzi sie i nastepnie oddestylowuje etanol pod cisnieniem 11 tora w tem¬ peraturze lazni, równej 40°. 4. Wodna pozostalosc poddaje ekstrakcji za pomoca 100 ml eteru, po czyim eter oddziela sie, a wodny roztwór chlodzi 25 do temperatury okolo 5°, przez dodanie okolo 50 g lodu i zewnetrzne chlodzenie. 5. Z kolei stale mie¬ szajac dodaje sie 2 n roztworu kwasu solnego do uzyskania wartosci pH roztworu okolo 6. Wytracony kwas roztwarza sie w 400 ml eteru, 30 roztwór eterowy oddziela, a wodny roztwór poddaje ponownej ekstrakcji 200 ml eteru. Roztwory ete¬ rowe przemywa sie 50 ml wody, laczy, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod cisnieniem 11 tora, bez ogrzewania. Po dodaniu eteru nafto- 85 wego do zageszczonego roztworu eterowego krysta¬ lizuje kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octo¬ wy. Temjperatura topnienia produktu przekrystali- zowanego z mieszaniny eteru i eteru naftowego wynosi156—158°. 40 e) ester metylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-octowego. Do roztworu 10 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenyloj-octowego w 150 ml absolutnego eteru wkrapla sie powoli 100 ml

2. -procentowego roztworu 45 eterowego dwuazometanu. Roztwór odstawia sie na noc w temperaturze pokojowej i nastepnie zagesz¬ cza do sucha pod cisnieniem 11 tora w temperaturze 40°. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru. Roztwór eterowy poddaje ekstrakcji za pomoca 50 50 ml 1 n roztworu weglanu potasowego i wody, po czym suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod cisnieniem 11 tora w temperaturze 40°. Pozo¬ stalosc krystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymany produkt ester metylowy 55 kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego topnieje w temperaturze 101—102°.KI. 12 o, 16 63003 MKP C 07 c, 103/00 C-T.i ^ Wzór 2 H-N A N Re Wzór 3 PL PL