PL243066B1 - Quinazoline derivatives with psychotropic and procognitive activity - Google Patents
Quinazoline derivatives with psychotropic and procognitive activity Download PDFInfo
- Publication number
- PL243066B1 PL243066B1 PL434002A PL43400220A PL243066B1 PL 243066 B1 PL243066 B1 PL 243066B1 PL 434002 A PL434002 A PL 434002A PL 43400220 A PL43400220 A PL 43400220A PL 243066 B1 PL243066 B1 PL 243066B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- group
- activity
- compound
- receptors
- Prior art date
Links
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 title description 8
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 title description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001787 chalcogens Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 piperazinylmethyl Chemical group 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- KFFGUGWWBZZWNO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(N2CCN(CC(CC3)CN3C(C3=C4)=NC=NC3=CC(OC)=C4OC)CC2)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC(CC3)CN3C(C3=C4)=NC=NC3=CC(OC)=C4OC)CC2)=C1 KFFGUGWWBZZWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKDBVFUGMDQFGQ-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1C(N2CC(CN(CC3)CCN3C(C=C3)=CC=C3Cl)CC2)=NC=NC1=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=C1C(N2CC(CN(CC3)CCN3C(C=C3)=CC=C3Cl)CC2)=NC=NC1=C1)=C1OC OKDBVFUGMDQFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229940123773 Phosphodiesterase 10A inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 7
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 7
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 5
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMTDAKAAYOXIKU-HXUWFJFHSA-N (2s)-n-tert-butyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C[C@@H](C(=O)NC(C)(C)C)C=2C=CC=CC=2)CC1 UMTDAKAAYOXIKU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVNRAOUIOBZBCS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(O)=C1OC UVNRAOUIOBZBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 101000856500 Bacillus subtilis subsp. natto Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N NAN 190 Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009636 circadian regulation Effects 0.000 description 1
- 230000019944 circadian temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- ZCOBWMKNMWVILV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(chloromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCl)C1 ZCOBWMKNMWVILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne opisane wzorem (I), gdzie podstawnik R stanowi: grupa alkoksylowa, atom halogenu albo dwa atomy halogenów wybrane z grupy zawierającej atomy: F, Cl Br, I; grupa perfluoroalkilowa albo jednofunkcyjna grupa zawierająca atom tlenowca, przy czym podstawnik R jest podstawiony w pozycji 2, 3 i/lub 4.The subject of the invention are derivatives described by the formula (I), where the substituent R is: an alkoxy group, a halogen atom or two halogen atoms selected from the group consisting of the following atoms: F, Cl, Br, I; a perfluoroalkyl group or a monofunctional group containing a chalcogen atom, wherein R is substituted in the 2-, 3- and/or 4-position.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny, o aktywności psychotropowej i prokognitywnej, tj. wykazujące powinowactwo do wybranych receptorów serotoninowych (5-HTia i 5-HTz) oraz zdolność do hamowania fosfodiesterazy typu 10 (PDE10A).The subject of the invention are quinazoline derivatives with psychotropic and procognitive activity, i.e. showing affinity to selected serotonin receptors (5-HTia and 5-HTz) and the ability to inhibit phosphodiesterase type 10 (PDE10A).
W ostatnich dekadach obserwuje się wydłużenie czasu życia i szybkie starzenie się populacji na całym świecie. Dotyczy to również populacji osób chorujących przewlekle na schizofrenię, u których udało się osiągnąć stan remisji. Pomimo znacznych postępów w farmakoterapii, u części pacjentów stwierdza się występowanie przetrwałych objawów, czyli stanu, w którym po opanowaniu epizodu psychotycznego nadal w stopniu umiarkowanym występują objawy pozytyw ne (urojenia, omamy), negatywne, zaburzenia poznawcze lub afektywne. Wykazano, że przetrwałe objawy schizofrenii występują częściej u osób starszych, u których zmiany w mózgu związane z wiekiem mogą prowadzić do wystąpienia łagodnych zaburzeń poznawczych (mild cognitive impairment - MCI). Istotą MCI jest pogorszenie sprawności procesów poznawczych bez towarzyszącego otępienia. Dotyczy to głównie zmian w czynnościach takich jak uwaga, spostrzeganie, pamięć, myślenie i mowa. W przebiegu MCI może dochodzić do zaburzeń podzielności i trwałości uwagi oraz zaburzeń spostrzegania zwłaszcza w rozpoznawaniu twarzy i przedmiotów. Dodatkowo czynności poznawcze związane z pamięcią, kojarzeniem, wnioskowaniem i rozumieniem mogą ulec pogorszeniu. Szybkie i skokowe pogorszenie się procesów poznawczych może prowadzić do otępienia. Dla wczesnego stadium otępienia lub umiarkowanych zespołów otępiennych bardzo charakterystycznym objawem są zaburzenia nastroju (drażliwość, labilność emocjonalna, dysforia) prowadzące do depresji.The last decades have seen an increase in life expectancy and rapid aging of the world's population. This also applies to the population of people suffering from chronic schizophrenia who managed to achieve remission. Despite significant advances in pharmacotherapy, some patients are found to have persistent symptoms, i.e. a state in which positive symptoms (delusions, hallucinations), negative symptoms, cognitive or affective disorders still occur to a moderate degree after the psychotic episode has been overcome. It has been shown that persistent symptoms of schizophrenia are more common in older people, in whom age-related changes in the brain can lead to mild cognitive impairment (MCI). The essence of MCI is the deterioration of the efficiency of cognitive processes without accompanying dementia. This mainly concerns changes in activities such as attention, perception, memory, thinking and speech. In the course of MCI, there may be disturbances in the divisibility and persistence of attention, as well as disturbances in perception, especially in recognizing faces and objects. In addition, cognitive functions related to memory, association, inference and understanding may be impaired. Rapid and abrupt deterioration of cognitive processes can lead to dementia. Mood disorders (irritability, emotional lability, dysphoria) leading to depression are a very characteristic symptom for early-stage dementia or moderate dementia syndromes.
Jednym z najistotniejszych farmakologicznie punktów uchwytu działania leków są transmembranowe receptory, sprzężone z białkiem G (ang. G protein -coupled receptors, GPCR). Po przyłączeniu cząsteczki liganda do miejsca wiążącego receptora, dochodzi do inter akcji z heterotrimerycznymi białkami regulatorowymi wiążącymi GTP (białko G). Aktywacja jednej z podjednostek tego białka (Ga) prowadzi do aktywacji enzymów syntetyzujących wtórne przekaźniki (ang. second messengers). Do grupy podstawowych wtórych przekaźników zaliczamy cykliczny adenozyno-3',5'-monofosforan (cAMP) i guanozyno-3',5'-monofosforan (cGMP). Lokalizacja, czas działania i stężenia cyklicznych nukleotydów w określonych obszarach subkomórkowych, decydują o dalszym przenoszeniu sygnału chemicznego, regulują jego siłę i specyficzność. Wszystkie zmiany tych parametrów, poprzez sprzężenie zwrotne, mogą przyczynić się do zmian w funkcjonowaniu receptorów. Regulacja poziomu cyklicznych nukleotydów była przedmiotem badań dotyczących wyjaśnienia znaczenia fosfodiesteraz (PDE) - enzymów degradujących cAMP i/lub cGMP poprzez hydrolizę wiązania 3',5'-fosfodiestrowego. PDE tworzą rodzinę białek składającą się z 11 podrodzin, scharakteryzowanych na podstawie sekwencji aminokwasowej, specyficzności substratowej, właściwości farmakologicznych oraz regulacji allosterycznej. Jedna z izoform - PDE10A, występuje w rejonach ośrodkowego układu nerwowego (OUN), kojarzonych z miejscem działania leków psychotropowych.One of the most important pharmacological targets for drug action are transmembrane G protein-coupled receptors (GPCRs). Upon binding of the ligand molecule to the receptor binding site, it interacts with heterotrimeric GTP-binding regulatory proteins (G protein). Activation of one of the subunits of this protein (Ga) leads to the activation of enzymes that synthesize second messengers. The group of basic second messengers includes cyclic adenosine-3',5'-monophosphate (cAMP) and guanosine-3',5'-monophosphate (cGMP). Location, duration of action and concentrations of cyclic nucleotides in specific subcellular areas determine the further transmission of the chemical signal, regulate its strength and specificity. All changes in these parameters, through feedback, can contribute to changes in the functioning of the receptors. The regulation of the level of cyclic nucleotides was the subject of research aimed at elucidating the importance of phosphodiesterases (PDEs) - enzymes that degrade cAMP and/or cGMP by hydrolysis of the 3',5'-phosphodiester bond. PDEs form a family of proteins consisting of 11 subfamilies, characterized on the basis of amino acid sequence, substrate specificity, pharmacological properties and allosteric regulation. One of the isoforms - PDE10A, occurs in the regions of the central nervous system (CNS), associated with the site of action of psychotropic drugs.
Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) należy do grupy amin biogennych, wykazuje działanie obwodowe oraz ośrodkowe. Układ serotoninowy jest zaangażowany w regulację m.in. procesów poznawczych i nastroju. Różnorodność działań i efektów, jakie może wywołać 5-HT w organizmie człowieka, jest spowodowana występowaniem siedmiu typów receptorów serotoninowych (5-HT1-7). Receptory serotoninowe 5-HTia zlokalizowane są w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) głównie w: układzie limbicznym (hipokamp, przegroda boczna), obszarach korowych (kora zakrętu obręczy i kora śródwęchowa), jądrach szwu, jądrach podstawnych i móżdżku. Pobudzenie presynaptycznych receptorów 5-HTia (autoreceptorów) prowadzi do zahamowania sekrecji endogennej serotoniny do przestrzeni synaptycznej przez sprzężenie zwrotne ujemne, w wyniku czego dochodzi do osłabienia przekaźnictwa w neuronach serotoninergicznych. Pobudzenie postsynaptycznych receptorów 5-HTia (heteroreceptor) powoduje zwiększenie przekaźnictwa w neuronach serotoninergicznych, co działa hamująco na inne neurony znajdujące się w różnych obszarach mózgu. Wykazano rolę receptorów 5-HTia w zaburzeniach takich jak: stany lękowe, depresja, schizofrenia, choroba Parkinsona czy choroba Alzheimera. Wiele z dostępnych leków wykazuje powinowactwo m. in. do receptorów 5-HTia. Większość stanowią agoniści i częściowi agoniści receptorów 5-HTia, np. buspiron, aripiprazol, klozapina, dihydroergotamina, gepiron, haloperidol czy olanzapina. Związki będące antagonistami tych receptorów tworzą mniejszą grupę, należą do nich m.in.Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) belongs to the group of biogenic amines, has peripheral and central effects. The serotonin system is involved in the regulation of cognitive processes and mood. The variety of actions and effects that 5-HT can cause in the human body is due to the presence of seven types of serotonin receptors (5-HT1-7). Serotonin 5-HTia receptors are located in the central nervous system (CNS), mainly in: the limbic system (hippocampus, lateral septum), cortical areas (cingulate cortex and entorhinal cortex), raphe nuclei, basal ganglia and cerebellum. Stimulation of presynaptic 5-HTia receptors (autoreceptors) leads to the inhibition of secretion of endogenous serotonin into the synaptic space by negative feedback, which results in a weakening of transmission in serotonergic neurons. Stimulation of postsynaptic 5-HTia receptors (heteroreceptor) causes an increase in transmission in serotonergic neurons, which has an inhibitory effect on other neurons located in various areas of the brain. The role of 5-HTia receptors in disorders such as anxiety, depression, schizophrenia, Parkinson's disease and Alzheimer's disease has been demonstrated. Many of the available drugs show affinity, e.g. to 5-HT1a receptors. Most of them are agonists and partial agonists of 5-HTia receptors, e.g. buspirone, aripiprazole, clozapine, dihydroergotamine, gepirone, haloperidol or olanzapine. Compounds that are antagonists of these receptors form a smaller group, including e.g.
risperidon, pindolol, propranolol. Związkiem wykorzystywanym w badaniach nad profilem funkcjonalnym potencjalnych ligandów receptorów 5-HTia jest LY-293284, agonista receptorów 5-HTia (Ki = 0,07 nM), będący pochodną ergoliny. Do antagonistów receptorów serotoninowych 5-HTia wykorzystywanych jako narzędzia farmakologiczne należą związki z grupy pochodnych fenylopiperazyny: NAN-190, WAY-100135, WAY-100635.risperidone, pindolol, propranolol. The compound used in studies on the functional profile of potential 5-HTia receptor ligands is LY-293284, a 5-HTia receptor agonist (Ki = 0.07 nM), which is an ergoline derivative. The serotonin 5-HTia receptor antagonists used as pharmacological tools include compounds from the group of phenylpiperazine derivatives: NAN-190, WAY-100135, WAY-100635.
Największe skupiska receptorów 5-HT7 w OUN znaleziono w komórkach wzgórza, hipokampa, podwzgórza oraz kory mózgowej. Receptory znajdujące się w podwzgórzu odpowiadają za regulację rytmu okołodobowego, termoregulację oraz regulację wydzielania dokrewnego. Receptory zlokalizowane we wzgórzu oraz w korze mózgowej odgrywają istotną rolę w regulacji snu oraz nastroju. Lokalizacja w komórkach hipokampa wskazuje na zaangażowanie tych receptorów w procesy uczenia się oraz pamięci. Fizjologicznie receptory 5-HT7 biorą udział w procesach: regulacji rytmu okotodobowego, fazy snu, wydzielania wewnętrznego oraz w przewodzeniu bólu. Wysokie powinowactwo do receptora 5-HT7 niektórych leków przeciwpsychotycznych (risperidon, klozapina) oraz specyficzne rozmieszczenie tych receptorów w OUN, sugerują, że może on mieć znaczenie w powstawaniu schorzeń afektywnych. Działanie bezpośrednie leków przeciwdepresyjnych na receptory 5-HT7 oraz odwrócenie zaburzeń snu występujących u pacjentów cierpiących na depresję sugerują, że antagoniści tego receptora mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu tej choroby. Związki wykazujące antagonistyczną aktywność wewnętrzną wobec receptora 5-HT7 można podzielić z farmakologicznego punktu widzenia, na związki selektywnie i nieselektywnie blokujące omawiany receptor. Związki te należą do różnych grup chemicznych, spośród których można wyróżnić pochodne długołańcuchowych arylopiperazyn i arylopiperydyn (ziprasidon, risperidon, pimozyd) oraz arylosulfonamidowe ligandy receptora 5-HT7. Należy podkreślić, że atypowe neuroleptyki (risperidon, klozapina, olanzapina, kwetiapina, ziprasidon, aripiprazol) nie redukują upośledzonych funkcji poznawczych towarzyszących schizofrenii. Leki te działają przez antagonizm wobec receptora D 2, co wywołuje w następstwie odhamowanie aktywności cyklazy adenylanowej. W neuronach prążkowia, zahamowanie receptora D2, powoduje zwiększenie poziomu cAMP i cGMP, co odpowiada neurochemicznym efektom inhibicji PDE10A. Dodatkowo, stwierdzono obecność PDE1 0A w korze przedczołowej, gdzie upośledzenie transmisji cAMP jest odpowiedzialne za osłabienie procesów poznawczych. Jeden z selektywnych inhibitorówThe largest clusters of 5-HT7 receptors in the CNS were found in the cells of the thalamus, hippocampus, hypothalamus and cerebral cortex. Receptors located in the hypothalamus are responsible for the regulation of the circadian rhythm, thermoregulation and regulation of endocrine secretion. Receptors located in the thalamus and in the cerebral cortex play an important role in the regulation of sleep and mood. Localization in hippocampal cells indicates the involvement of these receptors in learning and memory processes. Physiologically, 5-HT7 receptors are involved in the following processes: regulation of the circadian rhythm, sleep phase, endocrine and pain conduction. The high affinity of some antipsychotic drugs (risperidone, clozapine) to the 5-HT7 receptor and the specific distribution of these receptors in the CNS suggest that it may play a role in the development of affective disorders. The direct action of antidepressants on 5-HT7 receptors and the reversal of sleep disorders in patients suffering from depression suggest that antagonists of this receptor may be used in the treatment of this disease. Compounds exhibiting intrinsic 5-HT7 receptor antagonistic activity can be divided from a pharmacological point of view into compounds that selectively and non-selectively block the said receptor. These compounds belong to various chemical groups, among which derivatives of long-chain arylpiperazines and arylpiperidines (ziprasidone, risperidone, pimozide) and arylsulfonamide ligands of the 5-HT7 receptor can be distinguished. It should be emphasized that atypical neuroleptics (risperidone, clozapine, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole) do not reduce the impaired cognitive functions accompanying schizophrenia. These drugs act by antagonism of the D2 receptor, which results in the disinhibition of adenylate cyclase activity. In striatal neurons, inhibition of the D2 receptor results in increased levels of cAMP and cGMP, consistent with the neurochemical effects of PDE10A inhibition. In addition, PDE1 0A was found in the prefrontal cortex, where impaired cAMP transmission is responsible for cognitive decline. One of the selective inhibitors
PDE10A - związek PQ-10, badano w teście rozpoznawania nowego obiektu (NORT) u szczurów z deficytem pamięci indukowanym przez podanie skopolaminy lub dizocylpiny (MK-801). Związek PQ-10 w dawce 0,3 mg/kg wywoływał odwrócenie objawów indukowanych zarówno przez skopolaminę jak i MK-801. Wydaje się to potwierdzać pogląd, że inhibitory PDE10A mogą być odpowiednimi kandydatami na leki zdolne do poprawy funkcji poznawczych. Ponadto różne warianty PDE10A zostały zidentyfikowane w hipokampie gdzie odgrywają kluczową rolę w komórkowym procesie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (ang. long-term potentiation, LTP), związanego z uczeniem się i pamięcią.PDE10A - a compound of PQ-10, was tested in the novel object recognition test (NORT) in rats with memory deficits induced by the administration of scopolamine or dizocilpine (MK-801). Compound PQ-10 at 0.3 mg/kg produced a reversal of the symptoms induced by both scopolamine and MK-801. This seems to support the view that PDE10A inhibitors may be suitable candidates for drugs capable of improving cognitive functions. In addition, different PDE10A variants have been identified in the hippocampus where they play a key role in the cellular process of long-term potentiation (LTP) related to learning and memory.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO03022214A2 opisano pochodne zawierające pierścień piperazyny albo homopiperazyny do zastosowania w leczeniu zakrzepicy. W kolejnym międzynarodowym zgłoszeniu PCT W O2004010929A2 opisano pochodne chinazoliny do poprawy funkcji płuc poprzez podawanie niepeptydowych małocząsteczkowych inhibitorów TGF beta specyficznie wiążących się z receptorem TGF-beta typu I (TGFbeta-R1). Natomiast w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO2012048775A1 opisano inhibitory aminopeptydazy metioninowej do stosowania w leczeniu nowotworów. W innym międzynarodowym zgłoszeniu PCT WO9422839A1 ujawniono pochodne benzoimidazolu podstawione w pozycji 2 ugrupowaniem piperazynylometylowym lub piperazynylo etylowym, będące antagonistami podtypów receptora dopaminowego w mózgu, wykazując selektywne powinowactwo do podtypu receptora dopaminergicznego D4 w stosunku do innych podtypów receptora dopaminowego, które są skuteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom psychotycznym, takim jak schizofrenia, przy jednoczesnym przejawianiu nieznacznych mniejszych skutków ubocznych. W publikacji przeglądowej Phosphodiesterase 10 Inhibitors - Novel Perspectives for Psychiatrie and Neurodegenerative Drug Discovery (Current Medicinal Chemistry, 2018, 25, 3455-3481) przedstawiono liczne związki, będące inhibitorami PDE10, zaczynając od pochodnych typu analogów teofiliny i kofeiny, papaweryny i dimetoksykatecholu, TP-10, MP-10 poprzez pochodne o złożonej budowie, opartych o farmakofory MP-10 /papaweryny/ chinazoliny, a kończąc na najnowszych inhibitorach uzyskanych metodą fragment-based lead discovery (FBLD). Ponadto w publikacji zestawiono ostatnie badania hamowania PDE10A jakoInternational patent application PCT WO03022214A2 describes derivatives containing a piperazine or homopiperazine ring for use in the treatment of thrombosis. Another international PCT application O2004010929A2 describes quinazoline derivatives for improving lung function by administering non-peptide small molecule TGF beta inhibitors specifically binding to the TGF-beta type I receptor (TGFbeta-R1). On the other hand, the international patent application PCT WO2012048775A1 describes methionine aminopeptidase inhibitors for use in the treatment of cancer. Another international PCT application WO9422839A1 discloses benzimidazole derivatives substituted at position 2 with a piperazinylmethyl or piperazinyl ethyl moiety as antagonists of brain dopamine receptor subtypes with selective affinity for the D4 dopaminergic receptor subtype over other dopamine receptor subtypes that are effective in treating and/ or preventing psychotic disorders such as schizophrenia while exhibiting slightly minor side effects. The review publication Phosphodiesterase 10 Inhibitors - Novel Perspectives for Psychiatrie and Neurodegenerative Drug Discovery (Current Medicinal Chemistry, 2018, 25, 3455-3481) presents numerous compounds that are PDE10 inhibitors, starting with derivatives such as theophylline and caffeine analogs, papaverine and dimethoxycatechol, TP -10, MP-10 through complex derivatives based on MP-10 /papaverine/quinazoline pharmacophores, and ending with the latest fragment-based lead discovery (FBLD) inhibitors. In addition, the publication summarizes recent PDE10A inhibition studies as
PL 243066 Β1 obiecującej strategii terapeutycznej w chorobach psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych, oparte na aktywności inhibitorów PDE10A w zwierzęcych modelach schizofrenii, Parkinsona, choroby Huntingtona i Alzheimera.PL 243066 Β1 of a promising therapeutic strategy in psychiatric and neurodegenerative diseases, based on the activity of PDE10A inhibitors in animal models of schizophrenia, Parkinson's, Huntington's and Alzheimer's diseases.
Problemem technicznym stawianym przed wynalazkiem byłoby dostarczenie związków wykazujących powinowactwo do wybranych receptorów serotoninowych (5-HTia i 5-HT?) oraz zdolności do hamowania fosfodiesterazy typu 10 (PDE10A), przy czym związki te powinny wykazywać aktywność przeciwpsychotyczną, przeciwdepresyjną i przeciwlękową oraz jednocześnie korzystne działanie prokognitywne.The technical problem faced by the invention would be to provide compounds with affinity for selected serotonin receptors (5-HTia and 5-HTα) and the ability to inhibit phosphodiesterase type 10 (PDE10A), whereby these compounds should have antipsychotic, antidepressant and anxiolytic activity and at the same time beneficial pro-cognitive effect.
Przedmiotem wynalazku są pochodne opisane wzorem (I),The subject of the invention are derivatives described by the formula (I),
gdzieWhere
- podstawnik R stanowi: grupa alkoksylowa, którą stanowi grupa metoksylowa, jeden atom halogenu albo dwa atomy halogenów wybrane z grupy zawierającej atomy: F, Cl Br, I; grupa perfluoroalkilowa, którą stanowi grupa trifluorometylowa, jednofunkcyjna grupa zawierająca atom tlenowca, którą stanowi grupa hydroksylowa albo atom wodoru przy czym podstawnik R znajduje się w pozycji 2, 3 i/lub 4- R is: an alkoxy group, which is a methoxy group, one halogen atom or two halogen atoms selected from the group consisting of the following atoms: F, Cl, Br, I; a perfluoroalkyl group which is a trifluoromethyl group, a monofunctional group containing an oxygen atom which is a hydroxyl group or a hydrogen atom where R is in the 2-, 3- and/or 4-position
W korzystnej realizacji wynalazku atom lub atomy halogenów stanowi atom chloru albo dwa atomy chloru.In a preferred embodiment of the invention, the halogen atom or atoms is a chlorine atom or two chlorine atoms.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku pochodne są wybrane ze zbioru zawierającego pochodne opisane wzorami od (II) do (VIII):In yet another preferred embodiment of the invention, the derivatives are selected from the set of derivatives described by formulas (II) to (VIII):
PL 243066 Β1PL 243066 B1
(VIII)(viii)
PL 243066 Β1PL 243066 B1
Projektowanie struktur, synteza oraz badania farmakologiczne in vitro i in vivo miały na celu zbadanie właściwości nowych związków w odniesieniu do możliwości wywołania poprawy funkcji poznawczych w modelach zwierzęcych depresji, lęku i schizofrenii. Związki zostały zaprojektowane z wykorzystaniem metod in silico w oparciu o modyfikację strukturalną związku PQ-10 - znanego, selektywnego inhibitora PDE10A (IC50 < 6 nM), poprzez wprowadzenie w odpowiednie położenie PQ-10 (opisanego wzorem jak poniżej) ugrupowania arylopiperazynowego odpowiedzialnego za powinowactwo receptorowe.Structural design, synthesis and in vitro and in vivo pharmacological studies aimed to investigate the properties of the new compounds with regard to their ability to induce cognitive enhancement in animal models of depression, anxiety and schizophrenia. The compounds were designed using in silico methods based on the structural modification of the PQ-10 compound - a known, selective PDE10A inhibitor (IC50 < 6 nM), by introducing an arylpiperazine moiety responsible for receptor affinity in the appropriate position of PQ-10 (described below) .
(PQ-1O)(PQ-1O)
Związki wykazywały nanomolowe powinowactwo wobec receptorów 5-HTia, z czego 4 związki bardzo silnie wiązały się do omawianego receptora (Ki 5-HTia < 40 nM). Aktywność wobec receptora 5-HT? była zmienna, ale większość związków była aktywna Ki 5-HT? < 350 nM. Spośród zbadanych związków, 3 wykazywały zdolność do hamowania PDE10 porównywalną do referencyjnego związku papaweryny. Wszystkie związki są antagonistami receptorów zarówno 5-HTia jak i 5-HT?, przy czym wartości ICso związków dla 5-HTia byty mikro- i nanomolowe. Działanie farmakologiczne dla związków POA-AZ1, PQA-AZ2, PQA-AZ4, PQA-AZ5, PQA-AZ6, PQA-AZ7 i PQA-AZ8 zostało określone w testach behawioralnych.The compounds showed nanomolar affinity for 5-HTia receptors, of which 4 compounds strongly bound to this receptor (5-HTia Ki < 40 nM). Activity on the 5-HT receptor? was variable but most compounds were Ki 5-HT active? < 350nM. Of the compounds tested, 3 showed PDE10 inhibition capacity comparable to the reference papaverine compound. All compounds are antagonists of both 5-HT1a and 5-HTα receptors, with the IC50 values of the compounds for 5-HT1a being micro- and nanomolar. The pharmacological activity of compounds POA-AZ1, PQA-AZ2, PQA-AZ4, PQA-AZ5, PQA-AZ6, PQA-AZ7 and PQA-AZ8 has been determined in behavioral tests.
Badanie aktywności przeciwpsychotycznej związków w zakresie dawek 2.5-10 mg/kg wykonano przy pomocy testu ruchliwości indukowanej podaniem D-amfetaminy. Znamienny statystycznie wpływ związków na indukowaną D-amfetaminą aktywność ruchową myszy zaobserwowano dla związków (II), (VII) i (VIII) w dawce 2,5 mg/kg, (V) oraz (VI) w dawce 5 mg/kg, natomiast (III) i (IV) nie wpływały znamiennie statystycznie na indukowaną D-amfetaminą aktywność ruchową myszy. Wzorcowy inhibitor PDE10A, związek PQ-10, wykazał aktywność przeciwpsychotyczną w najniższej badanej w teście dawce 2,5 mg/kg. Referencyjny lek przeciwpsychotyczny, kwetiapina, znosił działanie D-amfetaminy w dawce 5 mg/kg. Aktywność przeciwdepresyjną związków zbadano z użyciem testu wymuszonego pływania. Związki (IV) i (VIII) wykazały aktywność przeciwdepresyjną w dawkach 1,25 i 2,5 mg/kg, skracając w sposób statystycznie istotny czas immobilizacji zwierząt w porównaniu z grupą kontrolną. Związki (III) i (VI) wykazały aktywność przeciwdepresyjną w dawkach 0,625 i 1,25 mg/kg, natomiast związek (II) był aktywny w dawce 5 mg/kg. Dla związków (V) i (VII) w badanych zakresach dawek nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w średnim czasie bezruchu w porównaniu z grupą kontrolną. Wzorcowy inhibitor PDE10A, związek PQ-10, wykazał aktywność przeciwdepresyjną w dawce 2,5 mg/kg, natomiast kwetiapina nie była aktywna w teście wymuszonego pływania. Badanie aktywności przeciwlękowej przeprowadzono w teście 4-płytek. Związki (III), (IV), (VI) i (VIII) nie wpływały na liczbę przejść karanych prądem w teście 4-płytek, a zatem nie wykazały działania przeciwlękowego. Aktywność przeciwlękową zaobserwowano dla (II) i (VII) w dawce 2,5 mg/kg oraz dla (III) i (V) w dawce 1,25 mg/kg. Wzorcowy inhibitor PDE10A, związek PQ-10, wykazał aktywność przeciwlękową w dawkach 1,25 i 2,5 mg/kg znacząco zwiększając liczbę akceptowanych przez myszy impulsów elektrycznych w porównaniu z grupą kontrolną. Kwetiapina nie wykazała aktywności anksjolitycznej w teście 4-płytek. Badanie aktywności prokognitywnej związków przeprowadzono w NORT u szczurów Wistar. Wszystkim zwierzętom, poza grupą kontrolną otrzymującą rozpuszczalnik, 30 min przed pierwszą fazą testu podano substancję narzędziową zaburzającą pamięć - związek MK-801 w dawce 0,1 mg/kg. Kryterium oceny działania prokognitywnego związku było zwiększenie indeksu dyskryminacji w porównaniu z grupą, która otrzymała MK-801. Związek MK-801 w znaczący sposób zmniejszał indeks dyskryminacji w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą rozpuszczalnik, co świadczy o wywołaniu zaburzeń pamięci u szczurów poddanych działaniu MK-801. Związki (II) i (VIII) w dawce 1 mg/kg , (III) i (VI) w dawce 3 mg/kg, oraz (IV) w dawkach 1 i 3 mg/kg, całkowicie odwracały wywołane podaniem MK-801 deficyty pamięci. Referencyjny inhibitor PDE10A, związek PQ10, był aktywny w NORT we wszystkich badanych dawkach 0,3, 1 i 3 mg/kg, podczas gdy kwetiapina wykazała działanie prokognitywne tylko w dawce 3 mg/kg.The study of the antipsychotic activity of compounds in the dose range of 2.5-10 mg/kg was performed using the D-amphetamine induced motility test. Statistically significant effect of compounds on D-amphetamine-induced motor activity of mice was observed for compounds (II), (VII) and (VIII) at a dose of 2.5 mg/kg, (V) and (VI) at a dose of 5 mg/kg, while (III) and (IV) had no statistically significant effect on D-amphetamine-induced motor activity in mice. The standard PDE10A inhibitor, compound PQ-10, showed antipsychotic activity at the lowest dose tested in the test, 2.5 mg/kg. The reference antipsychotic drug, quetiapine, abolished the effects of D-amphetamine at a dose of 5 mg/kg. The antidepressant activity of the compounds was tested using the forced swim test. Compounds (IV) and (VIII) showed antidepressant activity at doses of 1.25 and 2.5 mg/kg, shortening the time of immobilization of animals in a statistically significant way compared to the control group. Compounds (III) and (VI) showed antidepressant activity at doses of 0.625 and 1.25 mg/kg, while compound (II) was active at 5 mg/kg. For compounds (V) and (VII) in the tested dose ranges, there were no statistically significant differences in the mean immobility time compared to the control group. The standard PDE10A inhibitor, compound PQ-10, showed antidepressant activity at a dose of 2.5 mg/kg, while quetiapine was not active in the forced swimming test. The study of anxiolytic activity was performed in a 4-plate test. Compounds (III), (IV), (VI) and (VIII) had no effect on the number of shock-penalized transitions in the 4-plate test, and thus showed no anxiolytic effect. Anxiolytic activity was observed for (II) and (VII) at the dose of 2.5 mg/kg and for (III) and (V) at the dose of 1.25 mg/kg. The benchmark PDE10A inhibitor, compound PQ-10, showed anxiolytic activity at doses of 1.25 and 2.5 mg/kg, significantly increasing the number of electrical impulses accepted by the mice compared to the control group. Quetiapine showed no anxiolytic activity in the 4-plate test. The study of the pro-cognitive activity of the compounds was carried out in NORT in Wistar rats. All animals, apart from the control group receiving the solvent, were given a memory-impairing tool substance MK-801 at a dose of 0.1 mg/kg 30 minutes before the first phase of the test. The criterion for assessing the pro-cognitive effect of the compound was the increase in the discrimination index compared to the group that received MK-801. Compound MK-801 significantly reduced the discrimination index compared to the solvent control group, which indicates the induction of memory impairment in rats treated with MK-801. Compounds (II) and (VIII) at 1 mg/kg, (III) and (VI) at 3 mg/kg, and (IV) at 1 and 3 mg/kg completely reversed MK-801-induced deficits memory. The reference PDE10A inhibitor, compound PQ10, was active in NORT at all tested doses of 0.3, 1 and 3 mg/kg, while quetiapine showed pro-cognitive activity only at the dose of 3 mg/kg.
Dla związków (IV) i (VI) obliczono następnie wstępne parametry farmakokinetyczne korzystając z wykresu krzywej zależności stężeń od czasu w osoczu krwi i wybranych strukturach mózgu, po dootrzewnowym podaniu myszom związków w dawkach aktywnych psychotropowo. Wartości parametrów (AUC, to,5, MRT, Cmax, tmax oraz Vd) wskazują, że związki kumulują się w strukturach mózgu (hipokamp, prążkowie, kora czołowa). Badania farmakologiczne zostały poszerzone o skryning w kierunku farmakologii bezpieczeństwa z uwzględnieniem wpływu związków na masę ciała, poziom glukozy, cholesterolu i trójglicerydów. U zwierząt, którym podawano dootrzewnowo związek (IV) w dawce 1.25 mg/kg obserwowano nieznaczny, istotny statystycznie spadek masy ciała począwszy od 11 dnia podawania. U zwierząt, którym podawano dootrzewnowo związek (VI) w dawce 0.625 mg/kg obserwowano nieznaczny, istotny statystycznie spadek masy ciała począwszy od 6 dnia podawania. Procent masy serca w stosunku do masy całego ciała po 15-krotnym, dootrzewnowym podawaniu związku (VI) w dawce 0.625 mg/kg był istotnie niższy niż u zwierząt kontrolnych. W pozostałym tkankach nie było różnic pomiędzy grupami. W grupie myszy, którym podawano dootrzewnowo związek (IV) w dawce 1.25 mg/kg m.c., istotnie statystycznie podniósł się poziom glukozy, a obniżył poziom trójglicerydów. Podobnie, po dootrzewnowym podawaniu związku (VI) w dawce 0.625 mg/kg m.c. znacznie wzrósł poziom glukozy, a poziom trójglicerydów oraz cholesterolu całkowitego obniżył się. Podawanie dootrzewnowe związków (IV) lub (VI) nie prowadziło do istotnych zmian aktywności ALAT lub γ-GTP w osoczu myszy. Zarówno związek (IV), jak i (VI) podawane dootrzewnowo odpowiednio w dawce 1.25 mg/kg m.c./dzień lub 0.625 mg/kg m.c. dzień nie wpływały istotnie statystycznie na aktywność lokomotoryczną po jednokrotnym lub piętnastokrotnym podawaniu.For compounds (IV) and (VI), initial pharmacokinetic parameters were then calculated using the plot of the concentration-time curve in blood plasma and selected brain structures, after intraperitoneal administration of compounds in psychotropic active doses to mice. Parameter values (AUC, to.5, MRT, Cmax, tmax and Vd) indicate that the compounds accumulate in brain structures (hippocampus, striatum, frontal cortex). Pharmacological studies have been extended to include screening for safety pharmacology, taking into account the effects of compounds on body weight, glucose, cholesterol and triglyceride levels. In animals administered intraperitoneally compound (IV) at a dose of 1.25 mg/kg, a slight, statistically significant decrease in body weight was observed starting from the 11th day of administration. In animals administered intraperitoneally compound (VI) at a dose of 0.625 mg/kg, a slight, statistically significant decrease in body weight was observed starting from the 6th day of administration. The percentage of heart weight in relation to whole body weight after 15 times intraperitoneal administration of compound (VI) at a dose of 0.625 mg/kg was significantly lower than in control animals. There were no differences between the groups in the remaining tissues. In the group of mice administered compound (IV) intraperitoneally at a dose of 1.25 mg/kg body weight, the level of glucose increased statistically and the level of triglycerides decreased. Similarly, after intraperitoneal administration of compound (VI) at a dose of 0.625 mg/kg b.w. glucose levels increased significantly, and triglycerides and total cholesterol decreased. Intraperitoneal administration of compounds (IV) or (VI) did not lead to significant changes in ALAT or γ-GTP activity in mouse plasma. Both compound (IV) and (VI) administered intraperitoneally at a dose of 1.25 mg/kg b.w./day or 0.625 mg/kg b.w. day did not have a statistically significant effect on locomotor activity after a single or 15-times administration.
W celu określenia potencjalnej cytotoksyczności związków (IV) i (VI) zastosowano test MTT. Aktywność cytotoksyczną oszacowano przez określenie stężenia związku, które odpowiada 50% przeżywalności komórek w porównaniu z kontrolą (IC50). Jako związek odniesienia stosowano doksorubicynę, związek o działaniu przeciwnowotworowym. (IV) i (VI) wykazywały mniejszą aktywność wobec rakowej linii komórkowej niż związek odniesienia, jednak ich toksyczność względem/do prawidłowych komórek była znacznie niższa niż doksorubicyny. Badanie to wykazało, że długotrwałe narażenie komórek HaCaT na (IV) i (VI) nie powinno powodować nieodwracalnego działania cytotoksycznego (IC50 > 100 μM). Określono również stabilność metaboliczną dla (IV) i (VI) przy zastosowaniu mysiego modelu mikrosomów (mouse liver microsomes - MLMs). W warunkach przeprowadzonych eksperymentów związki były stabilne, po 120 min inkubacji obserwowano pojawienie się 1 metabolitu (M1), który strukturalnie przypisano produktowi hydroksylacji pierścienia fenylowego w układzie arylopiperazyny.The MTT assay was used to determine the potential cytotoxicity of compounds (IV) and (VI). The cytotoxic activity was assessed by determining the concentration of the compound that corresponds to 50% cell survival compared to the control (IC50). Doxorubicin, a compound with anticancer activity, was used as a reference compound. (IV) and (VI) showed less activity against the cancer cell line than the reference compound, but their toxicity to/to normal cells was significantly lower than that of doxorubicin. This study demonstrated that long-term exposure of HaCaT cells to (IV) and (VI) should not result in irreversible cytotoxic effects (IC50 > 100 μM). The metabolic stability of (IV) and (VI) was also determined using mouse liver microsomes (MLMs). In the conditions of the experiments, the compounds were stable, after 120 min of incubation, the appearance of 1 metabolite (M1) was observed, which was structurally attributed to the hydroxylation product of the phenyl ring in the arylpiperazine system.
Związki według wynalazku wykazują jednocześnie działanie hamujące PDE10A i aktywność receptorową (5-HTia, 5-HT7). Ponadto w testach farmakologicznych związki wykazywały jednocześnie działanie prokognitywne i charakterystyczne dla leków psychotropowych.The compounds of the invention show both PDE10A inhibitory activity and receptor activity (5-HT1a, 5-HT7). In addition, in pharmacological tests, the compounds showed pro-cognitive and psychotropic effects at the same time.
Niniejszy opis, w celu lepszego wyjaśnienia wynalazku, został uzupełniony o załączone rysunki. Na Fig. 1 przedstawiono wyniki badania aktywności przeciwpsychotycznej związków w teście ruchliwości indukowanej podaniem D-amfetaminy. D-amfetamina w sposób istotny statystycznie nasilała ruchliwość myszy w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą rozpuszczalnik (#p<0,05, ##p<0,01, ###p<0,001). Aktywność badanych związków oraz substancji wzorcowych porównano z grupą, która otrzymała D-amfetaminę (*p<0,05, ***p<0,001). Na Fig. 2 przedstawiono wyniki badania aktywności przeciwdepresyjnej związków w teście wymuszonego pływania u myszy Swiss albino. Wyniki przedstawiono w postaci % kontroli. Różnice średnich uznano za znamienne statystycznie przy p<0,05 (*p<0,05, ***p<0,001, ****p<0,0001). Na Fig. 3 przedstawiono wyniki badania aktywności przeciwlękowej w teście 4-płytek u myszy Swiss albino. Wyniki przedstawiono jako % kontroli. Aktywność badanych związków porównano z odpowiednią grupą kontrolną otrzymująca rozpuszczalnik. Różnice średnich uznano za znamienne statystycznie przy p<0,05 (*p<0,05, **p<0,01). Na Fig. 4 przedstawiono wyniki badania aktywności prokognitywnej związków w NORT u szczurów Wistar.This description has been supplemented by the accompanying drawings in order to better explain the invention. Figure 1 shows the results of testing the antipsychotic activity of the compounds in the D-amphetamine induced motility test. D-amphetamine statistically significantly increased the motility of the mice compared to the solvent control group (#p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001). The activity of the tested compounds and standard substances was compared with the group that received D-amphetamine (*p<0.05, ***p<0.001). Fig. 2 shows the results of testing the antidepressant activity of the compounds in the Swiss albino mouse forced swim test. The results are presented as % of control. Differences in means were considered statistically significant at p<0.05 (*p<0.05, ***p<0.001, ****p<0.0001). Fig. 3 shows the results of the study of anxiolytic activity in the 4-plate assay in Swiss albino mice. Results are presented as % of control. The activity of the test compounds was compared with the corresponding solvent control group. Mean differences were considered statistically significant at p<0.05 (*p<0.05, **p<0.01). Figure 4 shows the results of testing the procognitive activity of compounds in NORT in Wistar rats.
Przykład 1 Synteza pochodnych (II)-(VIII)Example 1 Synthesis of derivatives (II)-(VIII)
Syntezę przeprowadzono dwuetapowo. Najpierw otrzymywano odpowiednią pochodną pirolidynoarylopiperazyny, zawierającą niepodstawiony pierścień fenylowy (II) lub odpowiedni podstawnik lateralny (lll)-(VIII).The synthesis was carried out in two steps. First, the corresponding pyrrolidinoarylpiperazine derivative containing the unsubstituted phenyl ring (II) or the appropriate lateral substituent (III)-(VIII) was prepared.
W pierwszym etapie syntezy mieszaninę estru tert-butylowego kwasu 3-chlorometylopirolidyno-1-karboksylowego (1,0 równoważnika), odpowiednich pochodnych arylopiperazyny (1,5 równoważnika), węglanu cezu (1,0 równoważnika) i katalitycznej ilości jodku potasu w DMF (5 ml) ogrzewano w 120°C przez 2 godziny w warunkach promieniowania mikrofalowego. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (20 ml), a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu octanu etylu produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/aceton (70/30, v/v). Surowe produkty otrzymano po deprotekcji grupy tert-butyloksykarbonylowej, przeprowadzonej zgodnie z ogólną procedurą znaną z literatury.In the first step of the synthesis, a mixture of 3-chloromethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 eq.), appropriate arylpiperazine derivatives (1.5 eq.), cesium carbonate (1.0 eq.) and a catalytic amount of potassium iodide in DMF ( 5 ml) was heated at 120°C for 2 hours under microwave irradiation. After this time, the reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml) and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the ethyl acetate, the product was purified by column chromatography on silica gel using a dichloromethane/acetone mixture (70/30, v/v) as eluent. The crude products were obtained after deprotection of the tert-butyloxycarbonyl group according to the general procedure known from the literature.
Następnie otrzymany fragment pirolidynoarylopiperazyny, otrzymany w pierwszym etapie, poddawano reakcji z komercyjnie dostępną 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliną. Mieszaninę 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (1,0 równoważnika) i odpowiedniej 1-arylo-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny, węglanu potasu (5,0 równoważników) i 10 ml izopropanolu mieszano w 80°C przez 72 godziny. Osad odsączono, mieszaninę reakcyjną zagęszczono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (9/1, v/v).Then, the pyrrolidinoarylpiperazine fragment obtained in the first step was reacted with commercially available 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. A mixture of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (1.0 eq) and the corresponding 1-aryl-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine, potassium carbonate (5.0 eq) and 10 ml of isopropanol was stirred at 80°C for 72 hours. The precipitate was filtered off, the reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane/methanol (9/1, v/v) as eluent.
Przykład 2 6,7-dimetoksy-4-(3-(fenylopiperazyn-1 -ylo)metylo)pirolidyn-1 -ylo)chinazolinaExample 2 6,7-dimethoxy-4-(3-(phenylpiperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)quinazoline
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 1-fenylo-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny (I) (0,36 mmol, 0,088 g). Wydajność 57%, żółtawe ciało stałe, temperatura topnienia 183-185°C.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 1-phenyl-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine (I) (0 .36 mmol, 0.088 g). Yield 57%, yellowish solid, m.p. 183-185°C.
1H NMR (300MHz, CDCI3): δ 8.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.96-6.81 (m, 4H), 4.04-3.93 (m, 11H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.20 (t, J=4.98 Hz, 5H), 2.72-2.57 (m, 6H). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.96-6.81 (m, 4H), 4.04-3.93 (m, 11H) , 3.77-3.65 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.20 (t, J=4.98 Hz, 5H), 2.72-2.57 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 149.68, 148.06, 146.38, 127.20, 121.89, 120.45, 114.56, 112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64, 49.73, 47.56, 46.11,33.69. LC-MS (ESI) obliczone dla C25H32N5O2 434.56 [M+H+], uzyskane 434.24 [M+H+], 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 149.68, 148.06, 146.38, 127.20, 121.89, 120.45, 114.56, 112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64 , 49.73, 47.56, 46.11, 33.69. LC-MS (ESI) calcd for C25H32N5O2 434.56 [M+H+], found 434.24 [M+H+],
Przykład 3 2-(4-((1 -(6,7-Dimetoksychinazolin-4-ylo)pirolidyn-3-ylo-)metylo)piperazyn-1 -ylo)fenol (III)Example 3 2-(4-((1-(6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl-)methyl)piperazin-1-yl)phenol (III)
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 2-(4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyn-1-ylo)fenolu (II) (0,36 mmol, 0,093 g). Wydajność 67%, żółtawe ciało stałe, temperatura topnienia 144-145°C.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 2-(4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenol (II) (0.36 mmol, 0.093 g). Yield 67%, yellowish solid, m.p. 144-145°C.
1H NMR (300MHz, CDCI3): δ 8.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.34 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 3H) 4.21-3.90 (m, 11H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 5H), 3.20 (t, J=4.98 Hz, 4H), 2.72-2.57 (m, 2H). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.34 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 3H) 4.21-3.90 (m, 11H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 5H), 3.20 (t, J=4.98 Hz, 4H), 2.72-2.57 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 149.68, 148.06, 146.38, 129.6, 121.89, 120.45, 119.6, 114.56, 112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64, 49.73, 47.56, 46.11,33.69. LC-MS (ESI) obliczone dla C25H32N5O3 450.56 [M+H+], uzyskane 450.26 [M+H+], 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 149.68, 148.06, 146.38, 129.6, 121.89, 120.45, 119.6, 114.56, 112.12, 10 7.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93 , 50.64, 49.73, 47.56, 46.11, 33.69. LC-MS (ESI) calcd for C25H32N5O3 450.56 [M+H+], found 450.26 [M+H+],
Przykład 4 6,7-Dimetoksy-4-(3-((4-(3-metoksyfenylo)piperazyn-1 -ylo)metylo)pirolidyn-1 -ylo)chinazolina (IV)Example 4 6,7-Dimethoxy-4-(3-((4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)quinazoline (IV)
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 1-(3-metoksyfenylo)-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny (III) (0,36 mmol, 0,099 g). Wydajność 84%, żółtawe ciało stałe, temperatura topnienia 119-120°C.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 1-(3-methoxyphenyl)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine ( III) (0.36 mmol, 0.099 g). Yield 84%, yellowish solid, m.p. 119-120°C.
1H NMR (300MHz, CDCI3): δ 8.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.10 (m, 4H), 4.11-3.90 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 6H), 1.42-1.13 (m, 8H). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.10 (m, 4H), 4.11-3.90 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 2.72 -2.54 (m, 6H), 1.42-1.13 (m, 8H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 157.98, 156.50, 151.12, 150.68, 150.06, 146.38, 146.01, 144.61, 127.20, 107.58, 106.26, 104.75, 102.09, 101.82, 99.92, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64, 49.73, 47.56, 46.52, 46.11,33.69. 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 157.98, 156.50, 151.12, 150.68, 150.06, 146.38, 146.01, 144.61, 127.20, 107.58, 106.26, 104.75, 102.09, 101.82, 99.92, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93 , 50.64, 49.73, 47.56, 46.52, 46.11, 33.69.
LC-MS (ESI) obliczone dla C26H34N5O3 464.58 [M+H+], uzyskane 464.28 [M+H+],LC-MS (ESI) calcd for C26H34N5O3 464.58 [M+H+], found 464.28 [M+H+],
Przykład 5 6,7-Dimetoksy-4-(3-((4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1 -ylo)metylo)pirolidyn-1-ylo) chinazolina (V)Example 5 6,7-Dimethoxy-4-(3-((4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)quinazoline (V)
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 1-(3-trifluorometylofenylo)-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny (IV) (0,36 mmol, 0,133 g). Wydajność 79%, żółty olej.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 1-(3-trifluoromethylphenyl)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine ( IV) (0.36 mmol, 0.133 g). Yield 79%, yellow oil.
1H NMR (300MHz, CDCI3): δ 8.51 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-6.98 (m, 2H), 4.16-3.91 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 2.802.56 (m, 6H). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.51 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-6.98 (m, 2H), 4.16-3.91 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 2.802.56 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12,149.68, 146.38, 132.06, 129.6, 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 149.68, 146.38, 132.06, 129.6,
127.20, 141.89, 120.45, 114.56, 112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64,127.20, 141.89, 120.45, 114.56, 112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64,
49.73, 47.56, 46.11,33.69.49.73, 47.56, 46.11, 33.69.
PL 243066 Β1PL 243066 B1
LC-MS (ESI) obliczone dla C26H31F3N5O2 502.23 [M+H+], uzyskane 502.17 [M+H+],LC-MS (ESI) calculated for C26H31F3N5O2 502.23 [M+H + ], obtained 502.17 [M+H + ],
Przykład 6 4-(3-((4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1 -ylo)metylo)pirolidyn-1 -ylo)-6,7-dimetoksychinazolina (VI)Example 6 4-(3-((4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-6,7-dimethoxyquinazoline (VI)
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 1-(4-chlorofenylo)-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny (V) (0,36 mmol, 0,1 g). Wydajność 84%, żółtawe ciało stałe, temperatura topnienia 171-172°C.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 1-(4-chlorophenyl)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine ( V) (0.36 mmol, 0.1 g). Yield 84%, yellowish solid, m.p. 171-172°C.
1H NMR (300MHz, CDCI3): δ 8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 4.08-3.91 (m, 12H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.70-2.45 (m, 10H). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 4.08-3.91 (m, 12H), 3.17-3.14 (m, 2H) , 2.70-2.45 (m, 10H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 181.56, 159.09, 153.63, 153.38, 151.96, 149.84, 148.81, 147.13, 128.93,124.51,120.77,117.18,110.21, 107.45, 104.61, 66.73, 64.90, 61.10, 56.06, 55.02, 53.39, 50.09, 49.19, 36.21,30.15. 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 181.56, 159.09, 153.63, 153.38, 151.96, 149.84, 148.81, 147.13, 128.93, 124.51, 120.77, 117.18, 110.21, 107 .45, 104.61, 66.73, 64.90, 61.10, 56.06, 55.02 , 53.39, 50.09, 49.19, 36.21, 30.15.
LC-MS (ESI) obliczone dla C25H31CIN5O2 468.20 [M+H+], uzyskane 468.21 [M+H+],LC-MS (ESI) calcd for C25H31CIN5O2 468.20 [M+H + ], found 468.21 [M+H + ],
Przykład 7 4-(3-((4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1 -ylo)metylo)pirolidyn-1 -ylo)-6,7-dimetoksychinazolina (VII)Example 7 4-(3-((4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-6,7-dimethoxyquinazoline (VII)
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 1-(2,3-dichlorofenylo)-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny (VI) (0,36 mmol, 0,113 g). Wydajność 59%, żółty olej.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 1-(2,3-dichlorophenyl)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl) piperazine (VI) (0.36 mmol, 0.113 g). Yield 59%, yellow oil.
1H NMR (300MHz, CDCh): δ 8.56 (s, 1H), 7.29-7.11 (m, 4H), 4.06-3.94 (m, 8H), 3.79-3.59 (m, 8H), 1.47-1.16 (m, 8H). 1H NMR (300MHz, CDCh): δ8.56 (s, 1H), 7.29-7.11 (m, 4H), 4.06-3.94 (m, 8H), 3.79-3.59 (m, 8H), 1.47-1.16 (m, 8H).
13C NMR (75 MHz, CDCh): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 150.68, 146.38, 133.22, 129.6, 127.20,123.89,120.45,117.56,112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64, 49.73, 47.56, 46.11,33.69. 13 C NMR (75 MHz, CDCh): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 150.68, 146.38, 133.22, 129.6, 127.20, 123.89, 120.45, 117.56, 112.12, 107.58 , 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93 , 50.64, 49.73, 47.56, 46.11, 33.69.
LC-MS (ESI) obliczone dla C25H30CI2N5O2 503.43 [M+H+], uzyskane 503.11 [M+H+],LC-MS (ESI) calcd for C25H30Cl2N5O2 503.43 [M+H + ], obtained 503.11 [M+H + ],
Przykład 8 4-(3-((4-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-1 -ylo)metylo)pirolidyn-1 -ylo)-6,7-dimetoksychinazolina (VIII)Example 8 4-(3-((4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-6,7-dimethoxyquinazoline (VIII)
Związek otrzymano zgodnie z ogólną procedurą, w wyniku reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,36 mmol, 0,09 g) i 1-(3,4-dichlorofenylo)-4-(pirolidyn-3-ylometylo)piperazyny (VII) (0,36 mmola, 0,113 g). Wydajność 72%, żółty olej.The compound was obtained according to the general procedure by reacting 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.36 mmol, 0.09 g) and 1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl) piperazine (VII) (0.36 mmol, 0.113 g). Yield 72%, yellow oil.
1H NMR (300MHz, CDCh): δ 8.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 4.07-3.80 (m, 8H), 3.79-3.59 (m, 8H), 1.46-1.17 (m, 8H). 1H NMR (300MHz, CDCh): δ 8.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 4.07-3.80 (m, 8H), 3.79-3.59 (m, 8H) , 1.46-1.17 (m, 8H).
13C NMR (75 MHz, CDCh): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12,147.68, 146.38, 131.22, 129.6, 127.20, 122.89, 120.45, 113.86, 112.12, 107.58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93, 50.64, 49.73, 47.56, 46.11,33.69. 13 C NMR (75 MHz, CDCh): δ 178.1, 157.98, 156.50, 151.12, 147.68, 146.38, 131.22, 129.6, 127.20, 122.89, 120.45, 113.86, 112.12, 107 .58, 104.75, 58.58, 53.50, 52.60, 52.52, 50.93 , 50.64, 49.73, 47.56, 46.11, 33.69.
LC-MS (ESI) obliczone dla C25H30CI2N5O2 503.43 [M+H+], uzyskane 503.10 [M+H+]LC-MS (ESI) calcd for C25H30Cl2N5O2 503.43 [M+H + ], derived 503.10 [M+H + ]
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434002A PL243066B1 (en) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Quinazoline derivatives with psychotropic and procognitive activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434002A PL243066B1 (en) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Quinazoline derivatives with psychotropic and procognitive activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL434002A1 PL434002A1 (en) | 2021-11-22 |
| PL243066B1 true PL243066B1 (en) | 2023-06-12 |
Family
ID=78719751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL434002A PL243066B1 (en) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Quinazoline derivatives with psychotropic and procognitive activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL243066B1 (en) |
-
2020
- 2020-05-20 PL PL434002A patent/PL243066B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL434002A1 (en) | 2021-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6115962B2 (en) | 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline derivatives | |
| JP5560278B2 (en) | Imidazopyridazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors | |
| JP7041070B2 (en) | Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as EHMT1 and EHMT2 inhibitors | |
| ES2392570T3 (en) | Quinoxaline derivatives as inhibitors of Janus tyrosine kinase kinase activity. | |
| TWI473803B (en) | Morpholinothiazoles as alpha 7 positive allosteric modulators | |
| PL187769B1 (en) | Derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as inhibitors of dopaminergic receptor d | |
| CA2388593A1 (en) | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds | |
| CA3203285A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
| BR112013013435B1 (en) | compound, pharmaceutical composition, use of a compound, and process for the preparation of a compound | |
| SK287828B6 (en) | 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
| JP5746703B2 (en) | Indole and azaindole as α7nAChR regulators | |
| JP2015520205A (en) | Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase | |
| SK12332002A3 (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists | |
| EA007543B1 (en) | 4-3(trifluoromethyl-pyridine-5-yl)piperazine derivatives, pharmaceutical composition, methods of their preparing and use | |
| JP6203841B2 (en) | Carbamate / urea derivatives | |
| WO2014059265A1 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| TW201319067A (en) | Triazolopyridine compounds | |
| JP2018514547A (en) | Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as AMPA receptor modulators | |
| WO2014086102A1 (en) | Indole full ketone derivative used as tyrosine-kinase inhibitor | |
| CN103649019A (en) | Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia | |
| EA014918B1 (en) | Substituted bicyclic pyrimidone derivatives | |
| TW201713629A (en) | A novel benzimidazole compound and the medical use thereof | |
| AU2003243089B2 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| CA3151039A1 (en) | Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders | |
| WO2021132311A1 (en) | Aliphatic acid amide derivative |