PL245768B1 - Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, sposób ich wytwarzania i zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL245768B1 PL245768B1 PL443018A PL44301822A PL245768B1 PL 245768 B1 PL245768 B1 PL 245768B1 PL 443018 A PL443018 A PL 443018A PL 44301822 A PL44301822 A PL 44301822A PL 245768 B1 PL245768 B1 PL 245768B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- chloro
- sub
- reaction
- Prior art date
Links
- HYQZZYOFKWMTPW-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-8-yl)methyl]-2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical class O1CCCOC2=CC(CNCCC=3C4=CC=C(C=C4NC=3)F)=CC(Cl)=C21 HYQZZYOFKWMTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- QRAWNNQNLQPNIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1F QRAWNNQNLQPNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- QTNVDKAISCZLHR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CCN)=CNC2=C1 QTNVDKAISCZLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 ZKIORVIXEWIOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PFMDPBFEHLDZOY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-8-carbaldehyde Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(C=O)C=C2Cl PFMDPBFEHLDZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 claims description 5
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims description 3
- CPCIGYYORXNALX-UHFFFAOYSA-N n-fluoro-2-(1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNF)=CNC2=C1 CPCIGYYORXNALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- -1 N-((3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethan-1-amine Chemical compound 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1, gdzie R<sub>1</sub> oznacza podstawnik chlorowy lub wodór, natomiast R<sub>2</sub> oznacza podstawnik fluorowy lub wodór. Związki będące przedmiotem zgłoszenia otrzymuje się w reakcji 4-, 5- lub 7-fluorotryptaminy lub tryptaminy z 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehydem; 4-, 5-, 6- lub 7- fluorotryptaminy lub tryptaminy z 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehydem w warunkach bezwodnych, bez dostępu powietrza, prowadząc reakcję w metanolu zawierającym siarczan sodu przez 4 godziny i kontynuując ją przez 12 godzin po dodaniu borowodorku sodu, a otrzymany po ekstrakcji dichlorometanem produkt przekształca się w chlorowodorek, który oczyszcza się za pomocą krystalizacji z etanolu lub mieszaniny etanolu z eterem. Związki będące przedmiotem zgłoszenia są wielocelowymi ligandami monoamin, w szczególności receptorów serotoninowych 5-HT<sub>1A</sub> i 5-HT<sub>2A</sub>, mogącymi ze względu na profil receptorowy wykazywać działanie przeciw lękowe, prokognitywne i przeciwdepresyjne korzystne w leczeniu chorób psychicznych, w szczególności depresji.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza podstawnik chlorowy lub wodór, natomiast R2 oznacza podstawnik fluorowy lub wodór, sposób ich otrzymywania i ich zastosowanie.
W znanym stanie techniki opisana jest jedynie substancja N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-amina, oznaczona jako wzór 2, która jest ligandem receptorów serotoninowych 5-HTia i 5-HT2A (Kaczor i in. ChemMedChem 2016). Aktualnie brak jest opublikowanych doniesień dotyczących syntezy substancji zawierających ją.
W znanym stanie techniki nie ma danych na temat pochodnych według wynalazku, ich właściwości farmakologicznych i możliwych zastosowań terapeutycznych substancji opartych na tym układzie.
Pochodne według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów 5-HTia oraz 5-HT2A (Tabela 3), które uznawane są za jedne z najważniejszych celów molekularnych uwzględnianych w leczeniu chorób układu nerwowego, w szczególności depresji, zaburzeń lękowych i chorób neurodegeneracyjnych (Celada i in. J. Psychiatry Neurosci 2004; Xiang i in. Am. J. Transi. Res. 2019). Warto podkreślić, że korzystną cechą prezentowanych związków jest ich relatywna nieaktywność względem receptorów dopaminowych D2. Dane literaturowe podkreślają istotne znaczenie ostatniej cechy, gdyż pozwala ona zniwelować dotkliwość doświadczanych przez pacjentów działań niepożądanych, które stanowią poważne ograniczenie implementacyjne dla niektórych grup leków np. klasycznych leków przeciwpsychotycznych. Oznaczone wartości współczynników lipofilowości (LogP) oraz przenikalności przez barierę krew-mózg (logBBB) sugerują, że przedstawione w zgłoszeniu patentowym pochodne mogą przenikać bariery biologiczne i wykazywać działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym. Ponadto, określony w badaniach in vitro profil receptorowy związków sugeruje, że mogą wywoływać efekt przeciwlękowy, prokognitywny i przeciwdepresyjny, co stwarza szerokie możliwości terapeutyczne prezentowanych pochodnych.
Wynalazek rozwiązuje problem otrzymywania pochodnych N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1, które są wielocelowymi ligandami aminergicznych receptorów sprzężonych z białkami G, w szczególności receptorów serotoninowych 5-HTia i 5-HT2A oraz ich zastosowania w leczeniu chorób układu nerwowego, w szczególności depresji, zaburzeń lękowych i chorób neurodegeneracyjnych.
Istota wynalazku dotyczy pochodnych N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza podstawnik chlorowy lub wodór, natomiast R2 oznacza podstawnik fluorowy lub wodór pokazanych na rysunku na o wzorze ogólnym 1.
Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza podstawnik chlorowy lub wodór, natomiast R2 oznacza podstawnik fluorowy lub wodór otrzymuje się według wynalazku w reakcji 4-, 5- lub 7-fluorotryptaminy lub tryptaminy z 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehydem; 4-, 5-, 6- lub 7-fluorotryptaminy lub tryptaminy z 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]dioksepino-7-karbaldehydem. Reakcje prowadzi się w warunkach bezwodnych. Tryptaminę lub odpowiednią fluorotryptaminę rozpuszcza się w metanolu zawierającym, nie mniej 1 g siarczanu sodu i dodaje się do mieszaniny 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehyd lub 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehyd. Mieszaninę pozostawia się na 4 godziny. Następnie dodaje się borowodorek sodu i prowadzi się reakcję przez 12 godzin, mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę destylowaną i ekstrahuje dichlorometanem. Po odparowaniu otrzymuje się surowy produkt, który jest przekształcany w chlorowodorek. Otrzymaną sól oczyszcza się za pomocą krystalizacji z etanolu lub mieszaniny etanolu z eterem.
Otrzymane według wynalazku związki mogą mieć zastosowanie w medycynie, do otrzymywania leków ze względu na korzystny profil działania receptorowego, wskazujący na właściwości przeciwlękowe, prokognitywne i przeciwdepresyjne, co jest korzystne w chorobach psychicznych, w szczególności w depresji.
Związki otrzymane według wynalazku w stosunku do znanych związków wykazują lepszą efektywność, a ich powinowactwo do receptora 5-HTia jest kilkukrotnie wyższe niż podobnych związków znanych, co daje szerokie możliwości ich stosowania w chorobach psychicznych.
Przykład 1. W warunkach bezwodnych tryptaminę (320 mg, 2 mmol) rozpuszczono w metanolu (20 ml), zawierającym 1 g siarczanu sodu. Następnie dodano 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehyd (532 mg, 2,5 mmol). Reakcję prowadzono przez 4 godziny. Kolejno, dodano NaBH4(113 mg, 3 mmol) i kontynuowano reakcję przez 12 godzin. Po tym czasie reakcję zneutralizowano wodą i ekstrahowano DCM. Otrzymany po odparowaniu oleisty produkt przekształcono w chlorowodorek, który następnie oczyszczono za pomocą krystalizacji z etanolu. Otrzymano 381 mg N-((3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(1 H-indol-3-ylo)etano-1-aminy (wydajność 48%). 1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7,49 (dd, J = 9,7; 8,5 Hz, 2H); 7,24 - 7,20 (m, 2H); 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,00 - 6,91 (m, 3H); 4,15 (dt, J = 15,7; 5,4 Hz, 4H); 4,05 (s, 2H); 3,27 (t; J = 7,2 Hz, 2H); 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,15 (p, J = 5,5 Hz, 2H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 151,5; 150,7; 136,4; 126,3; 126,1; 125,7; 124,2; 123,2; 122,4; 122,2; 119,4; 118,1; 112,0; 108,6; 71,4; 71,4; 49,7; 46,2; 31,2; 21,5.
Przykład 2. W warunkach bezwodnych tryptaminę (320 mg, 2 mmol) rozpuszczono w metanolu (20 ml), zawierającym 1 g siarczanu sodu. Następnie dodano 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo-[b][1,4]-dioksepino-7-karbaldehyd (532 mg, 2,5 mmol). Reakcję prowadzono przez 4 godziny. Dodano NaBH4 (113 mg, 3 mmol) i kontynuowano reakcję przez 12 godzin. Po tym czasie reakcję zneutralizowano wodą i ekstrahowano DCM. Otrzymany po odparowaniu oleisty produkt przekształcono w chlorowodorek, który następnie oczyszczono za pomocą krystalizacji z etanolu. Otrzymano 381 mg N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-ylo)metylo)-2-(1 H-indolo-3-ylo)etano-1-aminy (wydajność 48%).
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7,41 - 7,35 (m, 2H); 7,16 - 7,11 (m, 2H); 7,04 - 6,98 (m, 1H); 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 4,14 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 4,07 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,10 (p, J = 5,6 Hz, 2H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 151,8; 147,9; 136,4; 126,4; 126,0; 126,0; 125,9; 124,3; 122,2; 121,9; 119,4; 118,0; 112,0; 108,4; 71,6; 71,5; 49,2; 46,0; 30,8; 21,7.
Przykład 3. W warunkach bezwodnych 7-fluorotryptaminę (395 mg, 2,22 mmol) rozpuszczono w metanolu (20 ml), zawierającym 1 g siarczanu sodu. Następnie dodano 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehyd (589 mg, 2,77 mmol). Reakcję prowadzono przez 4 godziny. Dodano NaBH4(126 mg, 3,32 mmol) i reakcję kontynuowano przez 12 godzin. Po tym czasie reakcję zneutralizowano wodą i ekstrahowano DCM. Otrzymany po odparowaniu oleisty produkt przekształcono w chlorowodorek, który następnie oczyszczono za pomocą krystalizacji z etanolu. Otrzymano 97 mg N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-ylo)metylo)-2-(7-fluoro-1 H-indolo-3-ylo)etano-1-aminy (wydajność 11%).
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7,2 (s, 1H); 7,2 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,0 - 6,9 (m, 2H); 6,9 - 6,9 (m, 1H); 6,8 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 4,2 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 4,1 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 4,0 (s, 2H); 3,2 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,0 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,1 (p, J = 5,5 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz; MeOD) δ 154,19; 151,24 (d, J = 243,5 Hz); 150,12; 132,09 (d, J = 5,7 Hz); 128,00; 127,56; 126,70; 126,23 (d, J = 13,4 Hz); 125,34; 123,16; 120,42 (d, J = 6,3 Hz); 115,00 (d, J = 3,1 Hz); 111,18 (d, J = 2,4 Hz); 107,38 (d, J = 16,6 Hz); 72,30; 72,16; 51,03; 32,49; 23,21.
Dane fizykochemiczne, spektralne i farmakologiczne pochodnych N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, otrzymanych sposobem jak opisano w przykładach, przedstawiono w Tabelach 1-3.
PL 245768 Β1
Tabela 1. Charakterystyka i szczegóły procedury oczyszczania pochodnych będących przedmiotem wynalazku
| Nr | Ri | r2 | Wzór sumaryczny | Masa cząsteczkowa | Wydajność [%] | Metoda oczyszczania |
| 1 | H | H | C20H22N2O2 | 322,408 | 54 | Krystalizacja z EtOH |
| 2 | H | 4-F | C20H21FN2O2 | 340,398 | 31 | Krystalizacja z EtOH |
| 3 | H | 5-F | C20H21FN2O2 | 340,398 | 10 | Krystalizacja z EtOH |
| 4 | H | 6-F | C20H21FN2O2 | 340,398 | 24 | Krystalizacja z EtOH |
| 5 | H | 7-F | C20H21FN2O2 | 340,398 | 23 | Krystalizacja z EtOH |
| 6 | Cl | H | C20H21CIN2O2 | 356,850 | 48 | Krystalizacja z EtOH |
| 7 | Cl | 4-F | C20H20CIFN2O2 | 374,840 | 27 | Krystalizacja z EtOH |
| 8 | Cl | 5-F | C20H20CIFN2O2 | 374,840 | 12 | Krystalizacja z EtOH |
| 9 | Cl | 7F | C20H20CIFN2O2 | 374,840 | 11 | Krystalizacja z EtOH |
PL 245768 Β1
Tabela 2. Dane spektralne substancji będących przedmiotem wynalazku
| Nr | Ri | Rl | n | Dane spektralne |
| 1 | H | H | 3 | Ή NMR (600 MHz, D2O) δ 7.49 (dd, J = 9.7; 8.5 Hz, 2H); 7.24 - 7,20 (m, 2H); 7.10 (t. J = 7.5 Hz, 1H); 7,00 - 6.91 (m. 3H); 4,15 (dt, J = 15,7,5,4 Hz, 4H); 4.05 (s, 2H); 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H): 3,11 (t. J = 7,2 Hz. 2H); 2.15 (p. J = 5,5 Hz. 2H). 13C NMR (151 MHz. D2O) δ 151.5: 150.7; 136,4; 126,3; 126,1; 125,7; 124,2; 123.2: 122,4; 122,2; 119,4; 118.1; 112,0; 108,6; 71.4; 71,4; 49,7; 46,2; 31.2; 21,5. |
| 2 | H | 4-F | 3 | *H NMR (600 MHz, D2O) δ 7,18 (d. J = 8,2 Hz. 1H); 7,11 (s, 1H); 7,04 (td. J = 8.0; 5,2 Hz, 1H); 6,88 -6,86 (m. 2H); 6,83 (dd. J = 8.2; 2.2 Hz, 1H); 6,67 (dd, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H); 4,07 (ddd. .1 = 15,3; 5,9; 4,9 Hz, 4H); 3,99 (s, 2H); 3,21 (t, J _ 7, l Hz, 2H); 3,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,08 (p, J = 5,6 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz. D2O) δ 156.4 (d, J = 243,1 Hz): 151.5: 150. 7; 139.4 (cl. J = 11,5 Hz); 126.3; 125,6; 124,7; 123,1; 122,7 (d, J = 7,9 Hz); 122,4; 114,7 (d. J = 20.0 Hz); 108,2; 107,1; 104.1 (d,J = 19,2 Hz); 71.4: 71,4; 49,7; 46,9; 31.2; 22,8. |
| 3 | H | 5-F | 3 | ‘HNMR (300 MHz, DMSO) δ ll,10(s, 1H); 9.35 (s, 2H); 7,39 - 7,28 (m, 3H); 7,22 (d, J =2,1 Hz, 1H); 7,13 (dd, J = 8,2; 2,2 Hz, 1H); 7,02 - 6,88 (m. 2H); 4,22-4,01 (m, 6H); 3,08 (s, 4H); 2.18 - 2,03 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 151.9, 151,2, 133.4,132.8, 127.6, 126.0, 125.6, 123.8,122.1, 112.9,110.1, 109.6, 103.6, 103.3,70.9,49.4,47.1,31.7,22.0. |
| 4 | H | 6-F | 3 | Ή NMR (300 MHz, D2O) 5 7,30 (dd, J = 8,8; 5,3 Hz. 1H); 7,13 - 7.04 (m. 2H); 6,90 - 6,73 (m, 4H); 4,05 (dt, J = 8,7; 5,4 Hz, 4H); 3,96 (s, 2H); 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H): 2,05 (p: J = 5.5 Hz. 2H). 13C NMR (75 MHz. D2O) δ 159.9 (d. J = 234,7 Hz); 151,7; 150,9: 136.6 (d. J = 12,9 Hz); 126,4; 125,8; 124,8 (dd, .1 = 7,4; 3,0 Hz); 123,3 (d. J = 7,0 Hz); 123,2; 122,6; 119.2 (d. J = 10,2 Hz): 109,1; 108,1 (d, J = 25.4 Hz); 98,1 (dd. J = 26,2; 7,7 Hz); 71,6: 71,5; 49,9; 46.2; 31.3: 21,8. |
| 5 | H | 7-F | 3 | >H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,51 (s, IH); 9,64 (s, 2H); 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 9,6; 2,3 Hz, 2H); 7,17 (dd, J = 8,2; 2,2 Hz, 1H); 7,01 - 6,86 (m, 3H); 4,17 - 4,02 (m. 6H); 3,20 - 3,02 (m, 4H); 2,09 (p, ,1 = 5,4 Hz, 2H). I3C NMR (75 MHz, DMSO) 6 151,8; 151,2; 149,7 (d, J = 243,0 Hz); 131,3 (d, J = 6,1 Hz); 127,6; 125.7; 125,0; 124,4 (d; J = 13,2 Hz); 123,9: 122,0; 119,3 (d, J = 6,5 Hz); 115,0(d, J = 3,6 Hz); 111,2 (d, J = 2,2 Hz); 106,5 (d. J = 16.2 Hz); 70.88; 70.86; 49,4; 47.0; 31,8:21.9. |
| 6 | Cl | H | 3 | ‘H NMR (600 MHz. D2O) 0 7,41 -7,35 (m, 2H); 7,16-7,11 (m, 2H); 7.04 - 6,98 (m. 1H); 6,93 (d, J = 2.2 Hz. 1H): 6,76 (d, J = 2.2 Hz. 1H); 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H): 4.07 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,92 (s. 2H); 3,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,03 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2,10 (p, J = 5,6 Hz, 2H). 13CNMR (151 MHz, D2O) δ 151,8: 147,9: 136,4: 126,4; 126,0: 126,0: 125,9; 124,3; 122,2; 121,9; 119,4; 118,0; 112,0; 108,4; 71,6; 71,5; 49,2; 46,0; 30,8; 21,7. |
| 7 | Cl | 4-F | 3 | ‘H NMR (600 MHz, D2O) δ 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,03 (td, J = 8,1; 5,3 Hz, 1H); 6,93 (d, 1 = 1,3 Hz. 1H); 6,77 (d. J = 1,7 Hz, 1H); 6,65 (dd, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H): 4,13 (t. J = 5,4 Hz, 2H); 4,06 (t, 1 = 5,5 Hz, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,23 (t, .1 = 6,8 Hz, 2H); 3,05 (t. J = 6,9 Hz, 2H); 2,10 (p, J = 5,6 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz. D;O) δ 156.3 (d, J = 242,5 Hz): 151.7; 147,8; 139.4 (d, J = 11,3 Hz); 126,4; 126,0; 125.8; 124,8; 122,7 (d, .1 = 8,0 Hz); 122,0; 114,5 (d, J = 21,4 Hz); 108,2 (d, J =2,1 Hz); 106.9; 104,1 (d. J = 19,6 Hz); 71,6: 71,5; 49,2; 46,6; 30,8; 22,9. |
| 8 | Cl | 5-F | 3 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,12 (s. 1H); 9,49 (s, 2H); 7.43 - 7,29 (m, 4H); 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,92 (td, J = 9,2; 2,5 Hz, 1H); 4.20 (dt. J = 13,1; 5,5 Hz, 4H); 4,11 - 4,02 (m, 2H); 3.08 (s, 4H): 2.15 (p. 1 = 5,4 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157,2 (d, I = 231,2 Hz); 152,4; 148,1: 133,4; 127,9: 127.4(d. J =9,9 Hz): 126,0 (d, J = 5,0 Hz); 125,6; 122,9; 113,0 (d, J = 8,9 Hz); 110,1; 110,1; 109,9; 103,5 (d, J = 23,5 Hz); 71,4; 71,1; 48.9; 47,1; 31,3; 22,0. |
| 9 | Cl | 7-F | 3 | Ή NMR (600 MHz, D2O) δ 7,2 (s, 1H); 7,2 (d, J = 7,9 Hz. 1H): 7.0 - 6.9 (m, 2H); 6,9 -6,9 (m, 1H); 6,8 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 4,2 (t, J = 5,3 Hz, 2H);4,I (t, J =5,3 Hz, 2H); 4,0 (s, 2H); 3.2 (t, J = 6,9 Hz. 2H); 3,0 (t. J = 6,9 Hz. 2H); 2.1 (p, J = 5,5 Hz. 2H). 13CNMR (75 MHz, MeOD) δ 154,2; 151,2 (d. J =243,5 Hz); 150.1:132.1 (d, J =5,7 Hz); 128,0; 127.6: 126,7; 126,2 (d, J = 13.4 Hz); 125.3; 123,2; 120.4 (d, J = 6,3 Hz); 115,0 id, I = 3,1 Hz); 111,2 (d. J = 2,4 Hz); 107,4 (d. J = 16,6 Hz); 72,3; 72,2; 51,0; 32.5; 23.2. |
PL 245768 Β1
Tabela 3. Właściwości farmakologiczne pochodnych. Powinowactwo pochodnych do ludzkich receptorów D2, 5-HTia, 5-HT2A i 5HTy.
| Substancja | Ki [nM] lub inhibicja przy 10 μΜ [%] | LogP | LogBBB | |||
| 5-HTia | 5-HT2A | 5-HT7 | D2 | |||
| 1 | 308+45 | 553+53 | 38% | 27% | 4,052 | 0,297 |
| 2 | 173+25 | 991+105 | 50% | 31% | 4,004 | 0,307 |
| 3 | 326+38 | 240+37 | 35% | 58% | 4,403 | 0,360 |
| 4 | 771+77 | 363+141 | 28% | 32% | 4,105 | 0,383 |
| 5 | 333+38 | 335+23 | 23% | 34% | 4,568 | 0.343 |
| 6 | 141+17 | 125+42 | 33% | 19% | 4,517 | 0,466 |
| 7 | 132+7 | 270 ± 39 | 1276+130 | 29% | 4,517 | 0,554 |
| 8 | 151+3 | 143+20 | 53% | 41% | 4,517 | 0,554 |
| 9 | 191+18 | 86+60 | 48% | 30% | 4,813 | 0,630 |
Dane wyrażone są jako %inhibicji przy 10 μΜ lub Ki (nM). Parametr logBBB oznacza obliczoną przenikalność związku przez barierę krew-mózg. Parametr logP oznacza obliczoną lipofilowość.
Claims (6)
1. Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza podstawnik chlorowy lub wodór, natomiast R2 oznacza podstawnik fluorowy lub wodór.
2. Sposób otrzymywania pochodnych N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy o wzorze ogólnym 1 pokazanym na rysunku, gdzie R1 oznacza podstawnik chlorowy lub wodór, natomiast R2 oznacza podstawnik fluorowy lub wodór, znamienny tym, że otrzymuje się je w reakcji 4-, 5- lub 7-fluorotryptaminy lub tryptaminy z 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehydem; 4-, 5-, 6lub 7-fluorotryptaminy lub tryptaminy z 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehydem o wzorze ogólnym 2, gdzie reakcję prowadzi się w warunkach bezwodnych, przy czym tryptaminę lub odpowiednią fluorotryptaminę rozpuszcza się w metanolu zawierającym siarczan sodu w ilości nie mniej niż 1 g i dodaje się do mieszaniny 9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehyd lub 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepino-7-karbaldehyd, następnie po ostudzeniu dodaje się borowodorek sodu i prowadzi reakcję przez co najmniej 8 korzystnie do 12 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę destylowaną i ekstrahuje dichlorometanem a po odparowaniu otrzymuje się surowy produkt, z którego powstaje chlorowodorek.
3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie argonu.
4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że produkt reakcji otrzymuje się w postaci soli, korzystnie chlorowodorków.
5. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że produkt reakcji oczyszcza się za pomocą krystalizacji z rozpuszczalnika polarnego, korzystnie etanolu lub mieszaniny etanolu z eterem.
6. Pochodne o wzorze ogólnym 1, opisane w zastrzeżeniu 1, będące wielocelowymi ligandami receptorów monoamin, w szczególności receptorów serotoninowych 5-HTia i 5-HT2A do zastosowania w leczeniu chorób psychicznych, zwłaszcza depresji.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL443018A PL245768B1 (pl) | 2022-12-01 | 2022-12-01 | Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| ES202330969A ES2964230B2 (es) | 2022-12-01 | 2023-11-23 | Derivados N-((9-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etano-1-amina, su modo de obtencion y su utilizacion |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL443018A PL245768B1 (pl) | 2022-12-01 | 2022-12-01 | Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL443018A1 PL443018A1 (pl) | 2024-06-03 |
| PL245768B1 true PL245768B1 (pl) | 2024-10-07 |
Family
ID=90526820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL443018A PL245768B1 (pl) | 2022-12-01 | 2022-12-01 | Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2964230B2 (pl) |
| PL (1) | PL245768B1 (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0317342A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-08 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxepinas substituìdas |
-
2022
- 2022-12-01 PL PL443018A patent/PL245768B1/pl unknown
-
2023
- 2023-11-23 ES ES202330969A patent/ES2964230B2/es active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KACZOR ET AL.: "Chem. Med. Chem. 2016, 11, 7, 718-729, 18.03.2016", STRUCTURE-BASED VIRTUAL SCREENING FOR DOPAMINE D2 RECEPTOR LIGANDS AS POTENTIAL ANTIPSYCHOTICS * |
| STEPHEN M. STAHL: "CNS Spectrums 2017, 22, 5, 375-385, 2.10.2017", DRUGS FOR PSYCHOSIS AND MOOD: UNIQUE ACTIONS AT D3, D2, AND D1 DOPAMINE RECEPTOR SUBTYPES * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2964230A1 (es) | 2024-04-04 |
| ES2964230B2 (es) | 2024-11-04 |
| PL443018A1 (pl) | 2024-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283970B6 (sk) | Tricyklické zlúčeniny, spôsob výroby a farmaceutický prípravok ich obsahujúci | |
| US20100286189A1 (en) | (aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor | |
| US6699864B2 (en) | Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use | |
| KR20020067589A (ko) | 페닐피페라지닐 유도체 | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| CZ323794A3 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| EP0290145B1 (en) | Aliphatic carboxamides | |
| IL150366A (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl,-piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| FR2751649A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL245768B1 (pl) | Pochodne N-((9-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)metylo)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ylo)etano-1-aminy, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| JPH06287190A (ja) | 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物 | |
| KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| KR100453979B1 (ko) | 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| JP2008523028A (ja) | ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するベンズジオキサンピペラジン誘導体 | |
| FR2702211A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| Lin et al. | Centrally acting serotonergic agents. Synthesis and structure-activity relationships of C-1-or C-3-substituted derivatives of 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin | |
| EP1474390B1 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
| HUT50825A (en) | Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2002114763A (ja) | インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬 | |
| PL241482B1 (pl) | Pochodne 5-podstawione-3-(1-arylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn- 4-ylo)-1H-indolu, sposób ich wytwarzania | |
| FR2731224A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |