PL237998B1 - Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL237998B1 PL237998B1 PL425755A PL42575518A PL237998B1 PL 237998 B1 PL237998 B1 PL 237998B1 PL 425755 A PL425755 A PL 425755A PL 42575518 A PL42575518 A PL 42575518A PL 237998 B1 PL237998 B1 PL 237998B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- product
- formula
- alkyl group
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 32
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 claims abstract description 27
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims abstract description 20
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 acetyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- XUDTWJGGQFHXCR-VFUWXHBOSA-N [(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-3a-(hydroxymethyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl] acetate Chemical compound C1C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C XUDTWJGGQFHXCR-VFUWXHBOSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N Betulonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N Betulonic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)[C@@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- ACWNTJJUZAIOLW-BWXYOZBYSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-acetyloxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C ACWNTJJUZAIOLW-BWXYOZBYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 abstract 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 31
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 17
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 16
- YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N bevirimat Chemical class C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N 0.000 description 13
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 11
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 10
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N dihydrobetulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 4
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 3
- JZZMDHQYBFQRMW-ROUWMTJPSA-N (1s,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-3a-(hydroxymethyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-propan-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-ol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C JZZMDHQYBFQRMW-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 102100031277 Calcineurin B homologous protein 1 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- SPZFCKVVHXRLAI-XOCWCZJOSA-N (3s,4s)-4-[8-[[(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl]amino]octanoylamino]-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](C(C)=C)CC[C@]3(C(=O)NCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)CC(O)=O)CC[C@]21C SPZFCKVVHXRLAI-XOCWCZJOSA-N 0.000 description 2
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 2
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 2
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940126143 HIV-1 maturation inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 2
- GJXWDTUCERCKIX-UHFFFAOYSA-N fosmidomycin Chemical compound O=CN(O)CCCP(O)(O)=O GJXWDTUCERCKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006501 fosmidomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- XTNACZMKNVUNAA-ROUWMTJPSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13bs)-3a-(hydroxymethyl)-1-(3-hydroxyprop-1-en-2-yl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-ol Chemical compound C([C@@]1(CO)CC[C@H]([C@@H]1[C@H]1CC[C@H]23)C(=C)CO)C[C@@]1(C)[C@]3(C)CC[C@@H]1[C@]2(C)CC[C@H](O)C1(C)C XTNACZMKNVUNAA-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- AKFMFZIIQDLACX-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4H-chromen-4-yl)phosphonic acid Chemical class NC1=CC(c2ccccc2O1)[P+](O)(O)[O-] AKFMFZIIQDLACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLIVAODIPXTGP-BQBZGAKWSA-N (3S,4S)-4-amino-6-methyl-3-phosphonooxyheptanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@H](CC(O)=O)OP(O)(O)=O FOLIVAODIPXTGP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SPZFCKVVHXRLAI-ZGEYYWTRSA-N (3r,4s)-4-[8-[[(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl]amino]octanoylamino]-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](C(C)=C)CC[C@]3(C(=O)NCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)CC(O)=O)CC[C@]21C SPZFCKVVHXRLAI-ZGEYYWTRSA-N 0.000 description 1
- XTNACZMKNVUNAA-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxybetulin Natural products C12CCC3C4C(C(=C)CO)CCC4(CO)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C XTNACZMKNVUNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXWJPSYFPRIGF-UHFFFAOYSA-N 18-Oleanene Chemical class C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)(C)C=C5C4CCC3C21C RKXWJPSYFPRIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CCC(=O)OC1=O PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC(=O)C1 HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEOWKUXNVNJAMY-PZFKGGKESA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-[(1r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dime Chemical compound C([C@H](O)[C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)N(CCN(C)C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 MEOWKUXNVNJAMY-PZFKGGKESA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MPCSQAWQRMXLDD-XQGDTMAASA-N 5-[[(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(4-carboxy-3,3-dimethylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3a-yl]methoxy]-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)CC(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(COC(=O)CC(C)(C)CC(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MPCSQAWQRMXLDD-XQGDTMAASA-N 0.000 description 1
- JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 9-[2-[[(2r,4s)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]ethyl]purin-6-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2CCO[P@](O2)(=O)COCCN2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(Cl)=C1 JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101900172425 Escherichia coli Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N N-L-leucyl-L-valine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194357 Plumbemycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000813798 Streptomyces plumbeus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194930 Triterpen Natural products 0.000 description 1
- 241000907916 Vatica Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000746 anti-maturation Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950002892 bevirimat Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N lupane Chemical class C1CCC(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N 0.000 description 1
- 150000002654 lupanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UMYJVVZWBKIXQQ-QALSDZMNSA-N moronic acid group Chemical class CC1(C=C2[C@H]3CC[C@@H]4[C@]5(CCC(C([C@@H]5CC[C@]4([C@@]3(CC[C@]2(CC1)C(=O)O)C)C)(C)C)=O)C)C UMYJVVZWBKIXQQ-QALSDZMNSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002966 pentacyclic triterpenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229950001452 pradefovir Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 201000008440 thyroid gland anaplastic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003523 triterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego o wzorze 1A lub o wzorze 1B, w których poszczególne podstawniki oznaczają: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę hydroksylową albo karbonylową albo acetyloksylową albo karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę acetyloksymetylową albo hydroksymetylową albo karboksylową. Przedmiotem zgłoszenia jest również sposób otrzymywania pochodnych o wzorze 1A, który przebiega według następujących etapów: (a) związek o wzorze 2A, w którym: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), a R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, otrzymując 30-fosfonian 3-acetylobetuliny; (b) produkt etapu (a) poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones’a w ilości od 1 do 4 ml w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), otrzymując 30-fosfonian kwasu 3-acetylobetulinowego; (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, w rozpuszczalniku organicznym, otrzymując 30-fosfonian kwasu betulinowego; (d) produkt etapu (c) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:1 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut. Zgłoszenie obejmuje również sposób otrzymywania pochodnych o wzorze 1B, który przebiega według następujących etapów: (a) związek o wzorze 2B, w którym R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), a R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones'a w ilości od 2 do 6 ml w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, otrzymując 29-fosfonian kwasu betulonowego; (b) produkt etapu (a) poddaje się redukcji borowodorkiem sodu lub litu otrzymując 29-fosfonian kwasu betulinowego, (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:2,5 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut. Ponadto przedmiotem zgłoszenia jest zastosowanie fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego o wzorze 1A lub o wzorze 1B, (w których: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę hydroksylową albo grupę karbonylową albo acetyloksylową albo karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę acetyloksymetylową albo hydroksymetylową albo karboksylową) do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania replikacji HIV-1.
Description
Przedmiotem wynalazku są fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania replikacji HIV-1.
AIDS jest chorobą niezwykle szybko szerzącą się wśród wielu społeczeństw, która ze względu na swój zasięg uzyskała miano globalnej epidemii. Wywołuje ją wirus HIV (Humań Immunodeficiency Virus) z rodziny retrowirusów, który atakuje komórki systemu immunologicznego, niszcząc je lub upośledzając ich funkcje, co stopniowo zmniejsza zdolność organizmu gospodarza do zwalczania zakażeń. Z danych Krajowego Centrum ds. AIDS wynika, że od 1985 r., czyli od początku wybuchu epidemii HIV w Polsce, zarejestrowano ponad 22 tysiące zakażeń, w wyniku których, u około 3 500 osób nastąpiło zachorowanie na AIDS. Według informacji WHO, na koniec 2016 roku na całym świecie żyło 36,7 min ludzi zakażonych wirusem HIV. Intensywne badania zmierzające do opracowania nowych metod terapii i wdrażane programy profilaktyczne spowodowały zmniejszenie przenoszenia wirusa i jak podaje UNAIDS (United Nations Programme on HIV/AIDS) od 2010 roku roczna liczba zakażeń spadła o 18% do 1,8 min.
W przypadku leków przeciwwirusowych stosowanych w monoterapii AIDS, takich jak np. AZT (azydotymidyna), zaobserwowano szybki rozwój oporności. Stwierdzono, że wirus bardzo szybko mutuje, co powoduje nieskuteczność leczenia pojedynczym preparatem, a sprzyja rozwojowi szczepów lekoopornych. Obecnie w walce z tym wirusem stosuje się terapię antyretrowirusową HAART (Highly Active Antiretrovirai Therapy), która polega na zastosowaniu kombinacji co najmniej trzech leków antyretrowirusowych, np. połączenia nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Wzrost liczby możliwych do stosowania leków spowodował pojawienie się interakcji między nimi, wykluczających łączenie ze sobą niektórych leków w jednym schemacie terapeutycznym. W dalszym ciągu ważnym zagadnieniem jest więc poszukiwanie nowych substancji wykazujących aktywność przeciwwirusową o innych mechanizmach działania niż obecnie stosowane terapeutyki, które będzie można stosować w dogodniejszym schemacie leczenia.
Ważną metodą pozyskiwania nowych środków leczniczych jest modyfikacja substancji już istniejących, o znanej aktywności biologicznej, pod kątem optymalizacji ich własności. Do substancji takich należą związki otrzymywane z surowców naturalnych, między innymi triterpen pentacykliczny typu lupanu - betulina (lup-20(29)-en-33,28-diol), a także produkt jej utlenienia, kwas betulinowy (kwas 33-hydroksy-lup-28(29)en-28-owy).
Związki te, a także ich pochodne wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznej, między innymi działanie przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, przeciwmalaryczne, przeciwbakteryjne, przeciwzapalne a także hepatoprotekcyjne.
W roku 1994 po raz pierwszy opisano pochodne betuliny hamujące replikację wirusa HIV-1, którymi były kwas betulinowy (EC50 = 1,6 μΜ, Tl = 9,3) i dihydrobetulinowy (EC5o= 0,9 μΜ, Tl = 14) (T. Fujioka, Y. Kashiwada, „Anti-AIDS agents, 11. Betulinic acid and platanie acid as anti-HIV principles from Syzigium claviflorum, and the anti-HIV activity of structurally related triterpenoids”, J. Nat. Prod., 1994, 57, 243-247). Betulina, kwas betulinowy i betulonowy wykazują słabą aktywność przeciwko wirusowi HIV-1 (H-J. Zhang i wsp., „Natural anti-HIV agents. Part IV. Anti-HIV constituents from Vatica cinerea”, J. Nat. Prod., 2003, 66, 263-268).
Obiecującą klasę związków aktywnych w stosunku do wirusa HIV reprezentują pochodne kwasu betulinowego. Również w roku 1994 Mayaux i wsp. z francuskiej firmy chemiczno-farmaceutycznej
PL 237 998 Β1
Rhóne-Poulenc Rorer Pharmaceuticals opisali pochodne amidowe kwasu betulinowego oznaczone symbolami RP 70034, RPR 103611 i 30-hydroksybetulinowego o symbolu RP 72046, blokujące wnikanie wirusa HIV do komórki (J. F. Mayaux i wsp., „Triterpene derivatives that błock entry of human immunodeficiency virus type 1 into cells”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 3564-3568). Badania pierwszorzędowych amidów kwasu betulinowego z końcową grupą karboksylową o różnej długości łańcucha alkilowego, a także produktów ich kondensacji z α, β lub γ-aminokwasami (wprowadzenie dodatkowej grupy amidowej w łańcuchu bocznym) potwierdziły, że najbardziej aktywny jest związek o strukturze określonej symbolem RPR 103611 i jego diastereoizomer IC 9564 (Z. Dang i wsp., „Synthesis of betulinic acid derivatives as entry inhibitors against HIV-1 and bevirimat-resistance HIV-1 variants”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5190-5194; F. Soler i wsp., „Betulinic acid derivatives: A new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 entry”, J. Med. Chem., 1996, 39,1069-1083, US Pat. 1995/005468888A, „Derivatives of 3-O-(3’,3’-dimethylsuccinyl)betulinic acid”).
Największe nadzieje na przełom w terapii HIV/AIDS, wzbudził kwas 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betulinowy zsyntezowany przez zespół Kuo-Hsiung Lee, dla którego w stosunku do zakażonych wirusem HIV-1 limfocytów H9 oznaczono wartości EC50 = 0,0035 μΜ oraz Tl = 20000 (F. Hashimoto i wsp., „Anti-AIDS agents-XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives”, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 2133-2143, US Pat. 1997/005679828 A, „Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor”).
Wyniki dalszych badań wykazały, że jest to pierwszy związek antyretrowirusowy o nowym mechanizmie działania, tzw. inhibitor dojrzewania (T. Kanamoto i wsp., „Antihuman immunodeficiency virus activity of YK-FH312 (a betulinic acid derivative), a novel compound blocking viral maturation”, Antimicrob. Agents Chemother., 2001,45,1225-1230; F. Li i wsp., „PA-457: A potent HIV inhibitorthat disrupts core condensation by targeting a late step in Gag Processing”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 13555-13560). Związek ten, określony przez koncern Panacos Pharmaceuticals Inc jako „bevirimat” (znany też pod symbolami PA-457, DSB, MPC-4326, YK-FH312) został poddany badaniom klinicznym, które zawieszono w fazie llb w 2010 roku, w wyniku pojawienia się oporności wynikającej z mutacji białka CA-SP1 występującej u około 50% pacjentów zakażonych wirusem HIV.
Najnowsze badania nad inhibitorami dojrzewania II generacji, pozbawionymi wrażliwości na naturalnie występujący polimorfizm białka Gag, potwierdzają wysoką skuteczność związku o symbolu BMS-955176 opracowanego przez Bristol-Myers Squibb Company (A. Regueiro-Ren i wsp., „Discovery of BMS-955176, a second generation HIV-1 maturation inhibitor with broad spectrum antiviral activity”, ACS Med. Chem. Lett., 2016, 7, 568-572; US Pat. 2012/0142653 A1, „C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors”; US Pat. 2012/0142707 A1, „Modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors”; US Pat. 2013/0029954 A1, „C-28 amines of C-3 modified betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors”; US Pat. 2013/0035318 A1, „C-17 and C-3 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity”).
W ramach badań prowadzonych przez koncern GlaxoSmithKline Pharmaceuticals zsyntezowano i przebadano dużą grupę pochodnych betuliny, a wśród nich związek o symbolu GSK 2828232, zaliczony do II generacji inhibitorów dojrzewania wirusa HIV-1 (US Pat. 2013/0184263 A1, „Derivatives of betulin”; J. L Jeffrey i wsp., „GSK2838232, a second generation HIV-1 maturation inhibitor with an optimized virology profile”. Conference on retroviruses and opportunistic infections, Seattle, Washington 2015, Abstract number 538; S. Xiao i wsp., „Recent progress in the antiviral activity and mechanism study of pentacyclic triterpenoids and their derivatives”, Med. Res. Rev., 2018, 1-26).
PL 237 998 B1
W poszukiwaniu nowych substancji aktywnych przeciwko HIV, wykazujących większą aktywność i selektywność przy obniżonej toksyczności, przeprowadzono liczne modyfikacje struktury betuliny w pozycji C3, C28 a także C30. Aktywność przeciwwirusową w stosunku do HIV stwierdzono dla kilku grup pochodnych betuliny i kwasu betulinowego.
W reakcjach betuliny i dihydrobetuliny z kwasami dikarboksylowymi lub ich bezwodnikami otrzymano liczne 3-O-karboksyacylowe, 28-O-karboksyacylowe a także 3,28-dikarboksyacylowe pochodne (US Pat. 2001/6172110 B1, „Acylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof’; US Pat. 2004/0131629 A1, „Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof”). Najbardziej aktywnymi okazały się 3,28-dipodstawione pochodne takie jak 3,28-di-O-(3’,3’-dimetyloglutarylo)betulina (EC50 = 0,00066 μM, TI = 21515) (I-C Sun i wsp., „AntiAIDS agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1267-1272) oraz 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)-28-O-(2”,2”-dimetylosukcynylo) betulina (EC50 = 0,00087 μM , TI = 42400) (Y. Kashiwada i wsp., „3,28-Di-O-(dimethylsuccinyl)betulin isomers as anti-HIV agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001,11, 183-185).
Koniugaty betuliny z AZT połączone poprzez układ triazolu nie wykazywały aktywności przeciwko HIV (I. D. Bori i wsp., „Anti-AIDS agents 88. Anti-HIV conjugates of betulin and betulinic acid with AZT prepared via click chemistry”, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 1987-1989), podczas gdy połączenie 3-O-(3’,3’dimetylosukcynylo)betuliny z AZT poprzez linker z wiązaniami estrowymi w pozycji C28 pozwoliło na uzyskanie pochodnych o aktywności porównywalnej z bevirimatem (EC50 w zakresie 0,040-0,098 μM,) (J. Xiong i wsp., „Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents”, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 6451-6469).
W 2014 roku opisano syntezę nowych makrocyklicznych pochodnych betuliny, w których połączono pozycje C30-C28 łańcuchem zawierającym wiązanie amidowe. Związki te wykazywały jednak słabą aktywność wobec wirusa HIV. Znacznie lepsze wyniki uzyskano dla analogicznych pochodnych kwasu 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betulinowego (J. Tang i wsp., „Synthesis and biological evaluation of macrocyclized betulin derivatives as a novel class of anti-HIV-1 maturation inhibitors”, Open Med. Chem. J., 2014, 8, 23-27). Zsyntezowane pochodne reprezentowały nowa klasę inhibitorów dojrzewania wirusa HIV, podobnie jak aldehyd i nitryl 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betuliny (C. R. Dorr i wsp., „Triterpene derivatives that inhibit human immunodeficiency virus type 1 replication”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011,21,542-545).
Badania prowadzone dla różnych pochodnych kwasu betulinowego pozwoliły stwierdzić, że ugrupowanie dimetylosukcynylowe w pozycji C3 ma kluczowe znaczenie dla inhibicji dojrzewania wirusa HIV, natomiast obecność łańcucha bocznego połączonego z grupą karboksylową w pozycji C17 warunkuje działanie związku jako inhibitora wejścia wirusa do komórki i fuzji błon (X-T Liang, W-S Lang, „Triterpene betulinic acid derivatives as anti-HIV agents” w Medicinal chemistry of bioactive natural products, New Jersey: Wiley-Interscience, 2006, 382, 379-397; K. H. Lee, „Discovery and development of natural product-derived chemotherapeutic agents based on a medicinal chemistry approach”, J. Nat. Prod., 2010, 73, 500-516).
Pochodne kwasu betulinowego modyfikowane w pozycji C3 poprzez przekształcenie grupy hydroksylowej w karbonylową, metoksylową, aminową, oksym lub zmianę jej pozycji z β na a lub całkowite usunięcie prowadzi do zmniejszenia lub utraty aktywności przeciwko HIV-1 (I-C Sun i wsp., „Anti-AIDS agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1267-1272; I-C Sun i wsp., „Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents”, J. Med. Chem., 1998, 41,4648-4657; M. Evers i wsp., „Betulinic acid derivatives: a new class of human immunodeficiency virus type 1 specific inhibitors with a new mode of action”, J. Med. Chem., 1996, 39, 1056-1068; V. V. Grishko i wsp., „Functionalization, cyclization and antiviral activity of A-secotriterpenoids”, Eur. J. Med. Chem., 2014, 83, 601-608; F. Soler i wsp., „Betulinic acid derivatives: a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 entry”, J. Med. Chem. 1996, 39, 1069-1083).
Struktura kwasu 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betulinowego, związku wykazującego wysoką aktywność w stosunku do wirusa HIV-1 stała się punktem wyjścia do syntezy nowych pochodnych. Opisano związki zawierające różne grupy acylowe w pozycji C3 (F. Hashimoto i wsp., „Anti-AIDS agentsXXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives”, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 2133-2143; K. Qian i wsp., „Anti-AIDS agents 81. Design, synthesis, and structure-activity relationship study of betulinic acid and moronic acid derivatives as potent HIV maturation inhibitors”, J. Med. Chem., 2010, 53, 3133-3141), 28-amidowe pochodne bevirimatu z końcową grupą
PL 237 998 B1 karboksylową i/lub aminową (P. Coric i wsp., „Synthesis and biological evaluation of a new derivative of bevirimat that targets the Gag CA-SP1 cleavage site”, Eur. J. Med. Chem., 2013, 62, 453-465; D. Gerrish i wsp., „Triterpene based compounds with potent anti-maturation activity against HIV-1”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 6377-6380) a także koniugaty z AZT poprzez linker triazolowy (I. D. Bori i wsp. „Anti-AIDS agents 88. Anti-HIV conjugates of betulin and betulinic acid with AZT prepared via click chemistry” Tetrahedron Lett., 2012, 53, 1987-1989; A. T. Tuyet Dang i wsp., „New hybrids between triterpenoid acids and nucleoside HIV-RT inhibitors” Mendeleev Commun., 2015, 25, 96-98; T. A. Dang Thi i wsp., „Synthesis and cytotoxic evaluation of novel amide-triazole-linked triterpenoid-AZT conjugates” Tetrahedron Lett., 2015, 56, 218-224) czy też analogi bevirimatu zawierające w pozycji C28 podstawniki aminowe (E. Urano i wsp., „Alkyl amine bevirimat derivatives are potent and broadly active HIV-1 maturation inhibitors”, Antimicrob. Agents Chemother., 2016, 60, 190-197).
W zgłoszeniach patentowych US Pat. 2011/0313191 A1 („Preparation of pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid”), US Pat. 2011/0224182 A1 („Salts of (3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof’) i US Pat. 2011/0218204 A1 (“Pharmaceutically acceptable salts of novel betulinic acid derivatives”) opisano sole pochodnych kwasu betulinowego, a także różne kompozycje farmaceutyczne zawierające te substancje aktywne.
Zwiększenie rozpuszczalności kwasu betulinowego i poprawę aktywności przeciwko HIV uzyskano w efekcie syntezy jonowych inhibitorów proteazy HIV (H. Zhao i wsp., „lonic derivatives of betulinic acid as novel HIV-1 protease inhibitors”, J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 715-721).
Kolejnym kierunkiem badań nad nowymi pochodnymi było połączenie dwóch różnych mechanizmów działania, co osiągnięto syntezując związki bifunkcyjne o symbolach LH 15 i LH 55, które w pozycji C3 zawierają grupę karboksyacylową (warunkującą działanie jako inhibitor dojrzewania), natomiast w pozycji C28 grupy karboksyamidowe (działające jako inhibitory wejścia) (C. Aiken and C. H. Chen, „Betulinic acid derivatives as HIV-1 antivirals”, Trends Mol. Med., 2005, 11, 31-36; L. Huang i wsp., „Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulonic acid derivatives”, Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 2279-2289).
W poszukiwaniu nowych pochodnych aktywnych przeciwko HIV syntezowano także związki modyfikowane w pozycji C30 poprzez wprowadzenie grup estrowych (I-C Sun i wsp., „Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents”, J. Med. Chem., 1998, 41,4648-4657), aminowych i eterowych (K. Qian i wsp., „Anti-AIDS agents. 78. Design, synthesis, metabolic stability assessment, and antiviral evaluation of novel betulinic acid derivatives as potent anti-human immunodeficiency virus (HIV) agents”, J. Med. Chem., 2009, 52, 3248-3258) lub utlenienie do grupy formylowej lub epoksydu (F. Gutierrez-Nicolas i wsp., „Synthesis and anti-HIV activity of lupane and olean-18-ene derivatives. Absolute configuration of 19, 20-epoxylupanes by VCD”, J. Nat. Prod., 2011,667-676).
Powyższy przegląd literatury wskazuje, że aby uzyskać nowe substancje działające przeciwko wirusowi HIV, do cząsteczki betuliny wprowadzano wiele różnych grup farmakoforowych, jednak dotychczas nie opisano związków, w których z układem triterpenu jest bezpośrednio połączona grupa fosfonowa. Wśród obecnie stosowanych leków przeciwwirusowych znajdują się związki fosfonowe. Fosfoniany posiadają w swojej strukturze wiązanie P-C, które w porównaniu do wiązania P-O-C wykazuje większą trwałość, przez co zapewnia silniejsze i dłuższe działanie danego leku. Wiadomo, że do ważnych leków przeciwwirusowych należą cidofowir (aktywny wobec HSV-1, HSV-2, Epstein-Barr), adefowir i pradefowir (aktywne wobec HBV), tenofovir (aktywny wobec HIV-1, HIV-2, HBV), foskarnet (aktywny wobec wirusów herpes, HIV), (K. K. Biron, „Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases”, Antiviral Research, 2006, 71,154-163; M. Dracinsky i wsp., „Study of chemical stability of antivirally active 5-azacytosine acyclic nucleoside phosphonates using NMR spectroscopy”, Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 6778-6782, P. Broganelli i wsp., „Intralesional cidofovir for the treatment of multiple and recalcitrant cutaneous viral warts”, Dermatol. Ther., 2012, 25, 468-471). Amerykański opis patentowy
US Pat. 2013/0225532 A1 („Zanamivir phosphonate congeners with antiinfluenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses”) przedstawia związki fosfonowe aktywne przeciwko dzikim szczepom wirusa grypy ludzkiej i ptasiej H1N1, H5N1 i H3N2 opornym na oseltamiwir.
Fosfoniany są związkami powszechnie występującymi w organizmach żywych, stanowią one grupę związków o działaniu antybiotycznym. Ważnym przykładem takiego antybiotyku o szerokim zastosowaniu jest fosfomycyna wyizolowana z różnych szczepów Streptomyces. Wykazuje ona silne działanie na bakterie Gram-ujemne i bakterie Gram-dodatnie (N. Roussos i wsp., „Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of patients
PL 237 998 B1 with systemie infections”, Int. J. Antimicrob. Agents, 2009, 34, 506-515). Wśród antybiotyków pochodnych kwasu fosfonowego na uwagę zasługuje również fosmidomycyna, posiadająca aktywność przeciwmalaryczną (B. Lell i wsp., „Fosmidomycin, a novel chemotherapeutic agent for malaria”, Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 735-738). Z hodowli Bacillus subtilis zostały wyizolowane ryzoktyny, które należą do grupy fosfonowych antybiotyków o strukturze dipeptydów charakteryzujących się aktywnością przeciwgrzybiczą. Plumbemycyny z grupy fosfonowych antybiotyków tripeptydowych, produkowanych przez Streptomyces plumbeus wykazują działanie przeciwbakteryjne (B. Laber i wsp., „Inactivation of Escherichia coli threonine synthase by DL-Z-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid”, Arch Microbiol., 1994, 161,400-403).
Aktywność przeciwbakteryjną posiadają nowe związki z grupy fosfonowych pochodnych chromenu (M. Rajasekhar i wsp., „Green synthesis and bioactivity of 2-amino-4H-chromen-4-ylphosphonates”, Chem. Pharm. Bull., 2012, 60, 854-858), a także estry difenylowe α-hydroksy alkilo- i arylo- fosfonianów (A.M.F. Phillips i wsp., „Synthesis and biological evaluation of a-hydroxyalkylphosphonates as new antimicrobial agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24, 49-53).
Od wielu lat w leczeniu osteoporozy stosuje się pochodne bisfosfonianów takie jak: alendronian, etindronian, ibandronian, klodronian, pamidronian, rizedronian, tiludronian i zoledronian (H. Fleisch, „Bisphosphonates: mechanisms of action”, Endocr. Rev., 19, 1998, 80-100).
Ważną grupę pochodnych fosfonowych stanowią hydroksyfosfoniany, wśród których opisano inhibitory ludzkiej reniny wykazujące działanie obniżające ciśnienie tętnicze (J. F. Dellaria i wsp., „New inhibitors of renin that contain novel phosphostatine Leu-Val replacements”, J. Med. Chem., 1990, 33, 534-542; D. V. Patel i wsp., „a-Hydroxyphosphinyl-based inhibitors of human renin”, J. Med. Chem., 1995, 38, 4557-4569). W ostatnich latach prowadzone są także badania aktywności przeciwnowotworowej pochodnych α-aminofosfonowych, a także fosfonianów, które są już stosowane jako leki np. foskarnet i bisfosfoniany (K. A. Mungara i wsp., „Synthesis and antiproliferative activity of novel a-aminophosphonates”, Chem. Pharm. Bull., 2012, 60, 1531-1537; C. B. Reddy i wsp., „PEG-SO3H catalyzed synthesis and cytotoxicity of a-aminophosphonates”, Eur. J. Med. Chem., 2012, 47, 553-559; K. Rose, „Foscarnet reduces FGF2-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cells and has antineoplastic activity against human anaplastic thyroid carcinoma cells”, Biomed. Pharmacother., 2013, 67, 53-57; E. D. Carlo i wsp., „Mechanisms of the antitumor activity of human Vy9V52 T cells in combination with zoledronic acid in a preclinical model of neuroblastoma”, Mol. Ther., 2013, 21, 1034-1043).
W zgłoszeniu patentowym firmy Gilead Sciences Inc. US Pat. 2015/0025039 A1 („Antiviral phosphonate analogs”), którego przedmiotem są pochodne fosfonowe o działaniu antywirusowym przedstawiono liczne struktury podstawowe, w tym także kwas betulinowy i dihydrobetulinowy, jednak grupa fosfonowa nie jest w nich związana bezpośrednio z układem triterpenu lecz umieszczona w dłuższym łańcuchu podstawników w pozycjach C3 lub C28. W patencie US Pat. 2016/9428542 B2 („Lupane triterpenoid derivatives and pharmaceutical use thereof”) opisano pochodne lupanu o działaniu przeciwko wirusowi HIV, które są analogami bewirimatu zawierającymi w pozycji C17 połączone różnymi linkerami grupy aromatyczne podstawione funkcją fosfonową. Pochodne betuliny z grupami fosfonowymi w rozbudowanym podstawniku w pozycji C3 i C28 przedstawiono też w zgłoszeniu patentowym US Pat. 2012/0046291 A1 („Extended Triterpene Derivatives”).
Po raz pierwszy acetylenowe pochodne 29-fosfonianu betuliny wykazujące aktywność przeciwnowotworową opisano w polskim patencie PL227790 („Fosfoniany acetylenowych pochodnych betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie”) oraz zgłoszeniu patentowym EP2016/16183580 („Phosphonates of acetylenie betulin derivatives with anticancer activity, method for their production and their application”) oraz publikacji E. Chrobak i wsp., („Betulin phosphonates; synthesis, structure, and cytotoxic activity”, Molecules, 2016, 21,1-13). Wprowadzenie grupy fosfonowej, jako bioizosterycznej do fosforanowej zapewnia większą trwałość fosfonianów w warunkach hydrolizy enzymatycznej. Wolne kwasy fosfonowe ze względu na duży ładunek ujemny ugrupowania fosforylowego słabiej przenikają przez błony biologiczne w porównaniu do odpowiednich estrów fosfonowych. Dlatego coraz większego znaczenia w projektowaniu nowych fosfonianów nabiera synteza estrów kwasów fosfonowych.
Celem twórców niniejszego wynalazku było opracowanie nowych związków o działaniu przeciwwirusowym, których budowa oparta jest o strukturę cząsteczki kwasu 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betulinowego zmodyfikowanej w grupie izopropenylowej, poprzez wprowadzenia podstawnika fosfonowego. Celem, a zarazem zaletą metody otrzymywania związków według wynalazku jest wykorzystanie dostępnych w handlu odczynników, prowadzenie procesu w łagodnych warunkach, a przede wszystkim
PL 237 998 B1 użycie jako głównego substratu betuliny, którą w prosty sposób można otrzymać, na przykład z kory brzozy, stanowiącej odpad przy produkcji papieru.
Istotę wynalazku stanowią fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1A lub o wzorze 1B, w których poszczególne podstawniki oznaczają: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), Ri - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę karboksylową.
W sposobie wytwarzania związków oznaczonych wzorem ogólnym 1A lub 1B według wynalazku, jako substrat do syntezy fosfonowych pochodnych kwasu 3-acetylobetulinowego stosuje się związek o wzorze 2A uzyskiwany na drodze kilkuetapowej syntezy z betuliny (najkorzystniej wydzielonej z kory brzozy) oraz związek o wzorze 2B, izomer winylowy, powstały w wyniku hydrolizy związku 2A (związki 2A i 2B zostały opisane w patencie PL 227790, 2017, „Fosfoniany acetylenowych pochodnych betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie”.
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania 30-fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1A, w którym: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), Ri - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę karboksylową, charakteryzujący się tym, że przebiega według następujących etapów:
(a) związek o wzorze 2A, w którym:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, wybranego spośród: KOH albo NaOH, o stężeniu 2-4 N, w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, w czasie od 0,5 do 4 godzin, otrzymując 30-fosfonian 3-acetylobetuliny, (b) produkt etapu (a) poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones’a w ilości od 1 do 4 ml w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), otrzymując 30-fosfonian kwasu 3-acetylobetulinowego, (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, wybranego spośród: KOH albo NaOH, o stężeniu 2-4 N, albo węglanu potasu K2CO3 o stężeniu 1-2 M, w rozpuszczalniku organicznym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, w czasie od 3 do 24 godzin, otrzymując 30-fosfonian kwasu betulinowego, (d) produkt etapu (c) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:1 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut.
Korzystnie, reakcję etapu (a), prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród: metanol lub etanol, albo w mieszaninie tetrahydrofuranu z metanolem (1:3 do 3:1, v/v) albo w mieszaninie metanolu z chloroformem (korzystnie 1:1, v/v).
Korzystnie, etap (b), to jest reakcję produktu etapu (a) z odczynnikiem Jones’a prowadzi się w środowisku kwaśnym, w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze od 20 do 24°C.
Korzystnie, w etapie (b) jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton albo dichlorometan albo ich mieszaninę, najkorzystniej w proporcji rozpuszczalników 1:1, v/v.
Korzystnie, reakcję etapu (c) prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród: metanol albo etanol albo mieszanina tetrahydrofuranu z metanolem (od 1:3 do 3:1, v/v).
Korzystnie etap (d), to jest reakcję produktu etapu (c) z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w ilości niezbędnej do rozpuszczenia produktu etapu (c), wobec 4-dimetyloaminopirydyny w stosunku molowym od 1:1 do 1:2 w przeliczeniu na produkt etapu (c), korzystnie w reaktorze mikrofalowym, korzystnie w temperaturze od 120 do 160°C, przy czym korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: pirydynę, chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan.
PL 237 998 B1
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania 29-fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1B, w którym: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę karboksylową, charakteryzujący się tym, że przebiega według następujących etapów:
(a) związek o wzorze 2B, w którym:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones’a w ilości od 2 do 6 ml w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, otrzymując 29-fosfonian kwasu betulonowego, (b) produkt etapu (a) poddaje się redukcji borowodorkiem sodu lub litu otrzymując 29-fosfonian kwasu betulinowego, (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:2,5 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut.
Korzystnie, etap (a), to jest reakcję związku o wzorze 2B z odczynnikiem Jones’a prowadzi się w środowisku kwaśnym, w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze od 20 do 24°C.
Korzystnie, w etapie (a) jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton albo dichlorometan albo ich mieszaninę, najkorzystniej w proporcji rozpuszczalników 1:1, v/v.
Korzystnie, etap (b), to jest reakcję produktu etapu (a) z borowodorkiem sodu lub litu, w stosunku molowym co najmniej 1:1,3, prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w proporcji co najmniej 10 ml rozpuszczalnika na 1 mmol produktu etapu (a), w temperaturze pokojowej, w czasie co najmniej 30 minut, przy czym korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: tetrahydrofuran, eter dietylowy, izopropanol, dioksan, etanol lub metanol.
Korzystnie, etap (c), to jest reakcję produktu etapu (b) z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w ilości niezbędnej do rozpuszczenia produktu etapu (b), wobec 4-dimetyloaminopirydyny w stosunku molowym od 1:1 do 1:2 w przeliczeniu na produkt etapu (b), korzystnie w reaktorze mikrofalowym, korzystnie w temperaturze od 120 do 160°C, przy czym korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: pirydynę, chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan.
Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1A lub o wzorze 1B, w których:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową,
R3 - oznacza grupę karboksylową, do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania replikacji HIV-1.
Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego według wynalazku wykorzystuje łatwo dostępne substraty. Budowa związków została potwierdzona w oparciu o spektroskopię 1H NMR, 13C NMR, 31P NMR oraz IR.
Związki opisane wynalazkiem wykazują aktywność przeciwko wirusowi HIV (Human Immunodeficiency Virus), o wartościach CC50, IC50 i TI zbliżonych lub lepszych niż dla znanego dotychczas kwasu 3-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betulinowego.
Sposób według wynalazku, przedstawiony jest dokładniej w przykładach wykonania nie ograniczających w żadnym stopniu zakresu jego ochrony.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 3-karboksyacylowych pochodnych kwasu fosfonobetulinowego o wzorze 1A i 1B [R=R1=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2C(O)O, HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)O, HOOCC(CH3)2CH2CH2C(O)O, R3=COOH].
Do roztworu 1 mmola odpowiedniego kwasu 1A lub 1B (R=R1=Et, R2=OH, R3=COOH) w 2 ml pirydyny dodaje się 1,5 mmola (190 mg) DMAP (N,N-dimetyloaminopirydyny) oraz 5 mmoli odpowied
PL 237 998 B1 niego bezwodnika kwasowego (bezwodnik 2,2-dimetylosukcynylowy lub bezwodnik 3,3-dimetyloglutarowy lub bezwodnik 2,2-dimetyloglutarowy). Naczynie reakcyjne umieszcza się w reaktorze mikrofalowym a reakcję prowadzi się przez 1,5 godziny, w temperaturze 130-160°C przy maksymalnej mocy fal (300 W). Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńcza się 25 ml octanu etylu, następnie przemywa 20% roztworem kwasu solnego oraz wodą. Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem (VI) sodu i zatęża do sucha na wyparce próżniowej. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, chloroform/etanol, 15:1, v/v) otrzymując związek o wzorze 1A lub odpowiednio 1B [R=R1=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2C(O)O, HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)O, HOOCC(CH3)2CH2CH2C(O)O, R3=COOH]
a) Kwas 30-dietoksyfosforylo-3-O-(3,3’-dimetylosukcynylo)betulinowy 1A [R=R1=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2C(O)O, R3=COOH]
Wydajność 20%. T. top. 122-126°C.
TLC (chloroform/etanol, 15:1, v/v): Rf = 0,21.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (CDCls) δ (ppm): 0,78 (m, 1H, H5); 0,81 (s, 3H, CH3); 0,85 (s, 3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 0,99 (s, 6H, CH3); 1,28 (s, 3H, CH3); 1,30 (s, 3H, CH3); 1,32 (m, 6H, 2 x OCH2CH3); 0,8-2,4 (m, 26 H, CH, CH2); 2,48 (d, 1H, J = 15,6 Hz, CH); 2,64 (m, 2H, H30); 2,89 (d, 1H, J = 15,6 Hz, CH); 3,13 (m, 1H, H19); 4,13 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 4,55 (m, 1H, H3); 5,03 (m, 1H, H29); 5,07 (m, 1H, H29).
13C NMR (CDCl3) δ (ppm): 14,1; 14,5; 16,4; 16,6; 16,9; 17,4; 18,4; 19,7; 21,0; 23,6; 24,2; 26,9; 27,3; 28,5; 29,8; 30,9; 32,0; 33,9; 36,9; 37,9; 38,3; 40,5; 40,7; 42,4; 49,6; 50,6; 56,7; 61,8; 61,9; 81,4; 110,6; 126,7; 170,6; 182,4; 183,1.
31P NMR (CDCl3) δ (ppm): 27,9
IR (CDCl3) v (cm-1): 1705 (C=O), 1219 (P=O), 1026 (P-O-C), 752 (P-C).
b) Kwas 30-dietoksyfosforylo-3-O-(3,3’-dimetyloglutarylo)betulinowy 1A [R=R1=Et, R2=HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)O,R3=COOH]
Wydajność: 27%. T. top. 129-131 °C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v): Rf= 0,22.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,70 (m, 1H, H5); 0,73 (s, 3H, CH3); 0,78 (s, 3H, CH3); 0,79 (s, 3H, CH3); 0,87 (s, 3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 1,02 (s, 3H, CH3); 1,10 (s, 3H, CH3); 1,1-2,3 (m, 29H, CH, CH2); 1,27 (m, 6H, 2 x OCH2CH3); 2,31 (m, 2H, CH2); 2,43 (m, 2H, CH2) 2,68 (m, 2H, H30); 2,95 (m, 1H, H19); 4,05 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 4,43 (m, 1H, H3); 4,93 (m, 1H, H29); 4,98 (m, 1H, H29).
13C NMR (CDCI3) δ (ppm): 14,6; 16,3; 16,6; 16,8; 16,9; 18,3; 21,0; 23,9; 26,2; 28,3; 28,5; 28,8; 29,7; 31,0; 32,1; 34,1; 32,4; 34,0; 36,6; 37,2; 37,8; 38,0; 38,1; 40,6; 42,3; 44,1; 45,0; 49,8; 50,5; 55,1; 56,5; 58,6; 62,3; 68,3; 81,0; 113,0; 172,1; 177,5; 182,0.
31P NMR (CDCI3) δ (ppm): 28,0.
IR (KBr) v (cm-1): 1701, 1728 (C=O), 1221 (P=O), 1028 (P-O-C), 789 (P-C).
c) Kwas 30-dietoksyfosforylo-3-O-(4,4’-dimetyloglutarylo)betulinowy 1A [R=R1=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2CH2C(O)O, R3=COOH]
Wydajność: 26%. T. top. 119-124°C.
TLC (chloroform/etanol, 15:1, v/v): Rf = 0,28.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,75 (m, 1H, H5); 0,72 (s, 3H, CH3); 0,75 (s, 3H, CH3); 0,77 (s, 3H, CH3); 0,83 (s, 3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 1,13 (s, 3H, CH3); 1,15 (s, 3H, CH3); 1,2-2,3 (m, 29H, CH, CH2); 1,25 (m, 6H, 2 x OCH2CH3); 2,5 (m, 2H, H30); 2,93 (m, 1H, H19); 4,04 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 4,90 (m, 1H, H3); 4,93 (m, 1H, H29); 4,98 (m, 1H, H29).
13C NMR (CDCl3) δ (ppm): 14,7; 16,0; 16,1; 16,4; 16,8; 18,2; 21,0; 23,7; 24,3; 24,7; 26,3; 28,8; 28,2; 29,7; 30,7; 31,0; 32,1; 34,1; 35,1; 36,5; 37,1; 37,9; 38,1; 38,3; 40,6; 40,7; 41,6; 42,3; 50,1; 50,7; 55,2; 56,4; 61,9; 62,0; 80,8; 113,0; 145,0; 177,0; 181,9; 183,1.
31P NMR (CDCl3) δ (ppm): 28,0
IR (KBr) v (cm-1): 1705 (C=O), 1219 (P=O), 1026 (P-O-C), 751 (P-C).
d) Kwas 29-dietoksyfosforylo-3-O-(3,3’-dimetylosukcynylo)betulinowy 1B [R=R1=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2C(O)O, R3=COOH]
Wydajność: 22%. T. top. 150-154°C.
TLC (chloroform/etanol, 15:1, v/v): Rf = 0,13.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
PL 237 998 B1 1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,73 (s, 3H, CH3); 0,77 (s, 3H, CH3); 0,79 (s, 3H, CH3); 0,87 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H, CH3); 1,20 (s, 3H, CH3); 1,23 (s, 3H, CH3); 1,25 (m, 6H, 2 x OCH2CH3); 1,98 (br. s, 3H, CH3); 1,2- 2,3 (m, 26 H, CH, CH2); 2,40 (d, 1H, J = 15,6 Hz, CH); 2,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz, CH); 3,04 (m, 1H, H19); 3,97 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 4,47 (m, 1H, H3); 5,39 (m, 1H, H29).
13C NMR (CDCls) δ (ppm): 14,7; 16,3; 16,4; 16,5; 16,9; 17,3; 18,4; 23,6; 24,3; 25,7; 26,7; 26,8; 28,0; 28,4; 29,7; 29,8; 30,6; 30,9; 33,8; 33,9; 37,1; 37,2; 37,9; 38,2; 40,5; 40,7; 42,2; 42,3; 45,5; 49,5; 49,6; 50,1; 55,1; 56,6; 61,3; 81,3; 111,3; 170,5; 182,0; 183,0.
31P NMR (CDCl3) δ (ppm): 18,6.
IR (KBr) v (cm-1): 1728 (C=O), 1219 (P=O), 1024 (P-O-C), 752 (P-C).
e) Kwas 29-dietoksyfosforylo-3-O-(3,3’-dimetyloglutarylo)betulinowy 1B [R=R1=Et,
R2=HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)O, R3=COOH]
Wydajność: 41%. T. top. 131-133°C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v): R f= 0,12.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,72 (m, 1H, H5); 0,73 (s, 3H, CH3); 0,78 (s, 3H, CH3); 0,79 (s, 3H, CH3); 0,87 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H, CH3); 1,03 (s, 3H, CH3); 1,10 (s, 3H, CH3); 1,25 (m, 6H, 2 x OCH2CH3); 1,98 (s, 3H, CH3); 0,9-2,5 (m, 26 H, CH, CH2); 3,0 (m, 1H, H19); 3,98 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 4,43 (m, 1H, H3); 5,39 (d, 1H, Jh-p= 19,2 Hz, H29).
13C NMR (CDCI3) δ (ppm): 14,6; 16,0; 16,1; 16,2; 16,4; 18,2; 20,8; 23,6; 24,5; 24,8; 25,0; 25,9; 28,1; 29,6; 29,8; 30,0; 30,7; 32,0; 33,9; 34,1; 35,0; 37,0; 37,1; 37,9; 38,2; 38,7; 40,7; 41,2; 41,5; 41,6; 42,3; 50,1; 55,3; 56,4; 61,4; 80,8; 111,8; 173,0; 181,7; 183,3.
31P NMR (CDCI3) δ (ppm): 18,7
IR (KBr) v (cm-1): 1716 (C=O), 1220 (P=O), 1028 (P-O-C), 754 (P-C).
f) Kwas 29-dietoksyfosforylo-3-O-(4,4’-dimetyloglutarylo)betulinowy 1B [R=R1=Et,
R2=HOOCC(CH3)2CH2CH2C(O)O, R3 = COOH]
Wydajność: 32%. T. top. 141-146°C.
TLC (chloroform/etanol, 15:1, v/v): Rf = 0,30.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,7 (m, 1H, H5); 0,84 (s, 3H, CH3); 0,86 (s, 6H, 2x CH3); 0,92 (s, 3H, CH3); 0,98 (s, 3H, CH3); 1,23 (s, 3H, CH3); 1,27 (s, 3H, CH3); 1,33 (m, 6H, 2 x OCH2CH3); 2,07 (s, 3H, CH3); 1,2-2,5 (m, 29 H, CH, CH2); 3,1 (m, 1H, H19); 4,06 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 4,49 (m, 1H, H3); 5,48 (d, 1H, Jh-p = 18,6 Hz, H29).
13C NMR (CDCl3) δ (ppm): 14,6; 16,0; 16,1; 16,2; 16,4; 18,2; 20,8; 23,6; 24,5; 24,8; 25,0; 25,9; 28,1; 29,6; 29,8; 30,0; 30,7; 32,0; 33,9; 34,1; 35,0; 37,0; 37,1; 37,9; 38,2; 38,7; 40,7; 41,2; 41,5; 41,6; 42,3; 50,1; 55,3; 56,4; 61,4; 80,8; 111,8; 173,0; 181,7; 183,3.
31P NMR (CDCl3) δ (ppm): 18,7.
IR (KBr) v (cm-1): 1716 (C=O), 1220 (P=O), 1028 (P-O-C), 754 (P-C).
P r z y k ł a d 2
Przygotowanie środka farmaceutycznego na bazie pochodnych według wynalazku, przeznaczonego do podawania doustnie.
Środek farmaceutyczny w postaci doustnej przygotowuje się w postaci tabletek powlekanych standardowymi powłokami cukrowymi na bazie sacharozy lub alkoholu poliwinylowego oraz twardych kapsułek żelatynowych zawierających od 100 do 400 mg substancji czynnej w postaci fosfonowej pochodnej kwasu 3-karboksyacylobetulinowego o wzorze 1A lub o wzorze 1B oraz substancje pomocnicze takie jak: celuloza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), kroskarmeloza sodowa.
Ocena zdolności hamowania replikacji HIV przez badane związki
Biologiczne badania związków opierają się na określeniu ich cytotoksyczności, w tym wyznaczeniu CC50 i CC90 (Cytotoxity Concentration) oraz ocenie zdolności zahamowania replikacji wirusa w hodowlach komórkowych i wyznaczeniu IC50 i IC90 (Inhibitory Concentaration).
Ocenę cytotoksyczności badanych związków prowadzi się w hodowlach ustalonych limfoidalnych linii komórkowych CEMT4 z wykorzystaniem metody MTT. Wyniki oznaczeń żywotności odnosi się do hodowli kontrolnych (100% żywotności) prowadzonych w medium pozbawionym badanych substancji. Hodowle prowadzi się w trzech powtórzeniach dla każdego stężenia testowanych związków.
PL 237 998 Β1
Ocenę zahamowania replikacji HIV przez badane związki prowadzi się w hodowlach ustalonych limfoidalnych linii komórkowych CEMT4. Komórki inkubuje się przez 24 h w medium (RPMI 10% FBS) wzbogaconym w znane stężenia testowanych preparatów. Następnie komórki zakaża się laboratoryjnym izolatem HIV-1 (wild type, S1). Dla każdego stężenia badanego związku hodowle przygotowuje się w trzech powtórzeniach. Kontrolę pozytywną (100% replikacji wirusowej) stanowią hodowle zawierające identyczną ilość zakażonych komórek prowadzone w medium pozbawionym testowanych substancji. Zdolność hamowania HIV wyznacza się po 7 dniach hodowli, poprzez pomiar wirusowego białka p24 w medium z nad komórek. Ilość białka odpowiada ilości nowosyntetyzowanych wirusów. Zahamowanie replikacji mierzy się zredukowaniem ilości białka p24 w hodowlach wzbogaconych w badane związki w odniesieniu do ilości p24 w hodowli prowadzonej w medium standardowym. Ilość białka wirusowego p24 oznacza się przy użyciu testu immunoenzymatycznego Anty-p24. Wyniki przedstawiono w postaci CC50, IC50 oraz Tl (Therapeutic lndex).
Tabela 1. Wyniki aktywności anty-HIV zsyntezowanych związków i związków referencyjnych, zwłaszcza AZT.
| L.p. | Badany związek | Aktywność | ||||
| R2 | R3 | CC50 [μΜ] | ic50 [μΜ] | TI | ||
| 1 | HO (Betulina) | CH2OH | 46 | NO | - | |
| 2 | HO (Kwas bctulinowy) | COOH | 5 | NO | - | |
| 3 | HOOCC(CH3)2CH2COO [kwas 3-0(3 ’,3 ’ -dimetylosukcynylo)betulinowy] | COOH | 29 | 0,03 | 966 | |
| 4 | HOOCC(CH3)2CH2COO | COOH | >69 | 0,02 | >3450 | |
| 5 | HOOCC(CH3)2CH2CH2COO | COOH | >68 | 0,9 | >75 | |
| 6 | HOOC CH2C(CH3)2CH2COO | COOH | >68 | 1 | >68 | |
| 7 | HOOCC(CH3)2CH2COO | COOH | >69 | 2 | >34,5 | |
| 8 | HOOCC(CH3)2CH2CH2COO | COOH | >68 | >10 | 6,8 | |
| 9 | HOOC CH2C(CH3)2CH2COO | COOH | >68 | 8,8 | >7,73 | |
| 10 | AZT | >280 | 0,005 | >56000 |
Uzyskane wyniki badań fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego o wzorach 1Ai 1B wskazują, że najbardziej aktywnym związkiem jest pochodna 1A (w której R=Ri=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2COO, R3=COOH) o działaniu porównywalnym ze znanym dotychczas kwasem 3-O-(3’,3’-dimetylosukcynylo)betulinowym, ale charakteryzująca się wyższą selektywnością. Natomiast w grupie pochodnych 1B najbardziej aktywny jest związek, w którym R=Ri=Et, R2=HOOCC(CH3)2CH2COO, r3=cooh.
Claims (16)
1. Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1A lub o wzorze 1B, w których poszczególne podstawniki oznaczają:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową,
R3 - oznacza grupę karboksylową.
PL 237 998 B1
2. Sposób otrzymywania 30-fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1A, w którym:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową,
R3 - oznacza grupę karboksylową, znamienny tym, że przebiega według następujących etapów:
(a) związek o wzorze 2A, w którym:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, wybranego spośród: KOH albo NaOH, o stężeniu 2-4 N, w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, w czasie od 0,5 do 4 godzin, otrzymując 30-fosfonian 3-acetylobetuliny, (b) produkt etapu (a) poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones’a w ilości od 1 do 4 ml w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), otrzymując 30-fosfonian kwasu 3-acetylobetulinowego, (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, wybranego spośród: KOH albo NaOH, o stężeniu 2-4 N, albo węglanu potasu K2CO3 o stężeniu 1-2 M, w rozpuszczalniku organicznym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, w czasie od 3 do 24 godzin, otrzymując 30-fosfonian kwasu betulinowego, (d) produkt etapu (c) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:1 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję etapu (a), prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród: metanol lub etanol, albo w mieszaninie tetrahydrofuranu z metanolem (1:3 do 3:1, v/v) albo w mieszaninie metanolu z chloroformem (korzystnie 1:1, v/v).
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że etap (b), to jest reakcję produktu etapu (a) z odczynnikiem Jones’a prowadzi się w środowisku kwaśnym, w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze od 20 do 24°C.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w etapie (b) jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton albo dichlorometan albo ich mieszaninę, najkorzystniej w proporcji rozpuszczalników 1:1, v/v.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję etapu (c) prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród: metanol albo etanol albo mieszanina tetrahydrofuranu z metanolem (od 1:3 do 3:1, v/v).
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że etap (d), to jest reakcję produktu etapu (c) z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w ilości niezbędnej do rozpuszczenia produktu etapu (c), wobec 4-dimetyloaminopirydyny w stosunku molowym od 1:1 do 1:2 w przeliczeniu na produkt etapu (c), korzystnie w reaktorze mikrofalowym, korzystnie w temperaturze od 120 do 160°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: pirydynę, chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan.
9. Sposób otrzymywania 29-fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1B, w którym:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową,
R3 - oznacza grupę karboksylową, znamienny tym, że przebiega według następujących etapów:
(a) związek o wzorze 2B, w którym:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
PL 237 998 B1 poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones’a w ilości od 2 do 6 ml w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, otrzymując 29-fosfonian kwasu betulonowego, (b) produkt etapu (a) poddaje się redukcji borowodorkiem sodu lub litu otrzymując 29-fosfonian kwasu betulinowego, (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:2,5 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etap (a), to jest reakcję związku o wzorze 2B z odczynnikiem Jones’a prowadzi się w środowisku kwaśnym, w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze od 20 do 24°C.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie (a) jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton albo dichlorometan albo ich mieszaninę, najkorzystniej w proporcji rozpuszczalników 1:1, v/v.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etap (b), to jest reakcję produktu etapu (a) z borowodorkiem sodu lub litu, w stosunku molowym co najmniej 1:1,3, prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w proporcji co najmniej 10 ml rozpuszczalnika na 1 mmol produktu etapu (a), w temperaturze pokojowej, w czasie co najmniej 30 minut.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: tetrahydrofuran, eter dietylowy, izopropanol, dioksan, etanol lub metanol.
14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etap (c), to jest reakcję produktu etapu (b) z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w ilości niezbędnej do rozpuszczenia produktu etapu (b), wobec 4-dimetyloaminopirydyny w stosunku molowym od 1:1 do 1:2 w przeliczeniu na produkt etapu (b), korzystnie w reaktorze mikrofalowym, korzystnie w temperaturze od 120 do 160°C.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: pirydynę, chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan.
16. Zastosowanie fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, o wzorze 1A lub o wzorze 1B, w których:
R - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4),
R2 - oznacza grupę karboksyacyloksylową,
R3 - oznacza grupę karboksylową, do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania replikacji HIV-1.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425755A PL237998B1 (pl) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
| EP19460029.2A EP3575310A1 (en) | 2018-05-28 | 2019-05-28 | Phosphonate derivates of betulin compounds with antiviral activity, method for their preparation and their application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425755A PL237998B1 (pl) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425755A1 PL425755A1 (pl) | 2019-12-02 |
| PL237998B1 true PL237998B1 (pl) | 2021-06-28 |
Family
ID=67352498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425755A PL237998B1 (pl) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3575310A1 (pl) |
| PL (1) | PL237998B1 (pl) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7908259A (nl) | 1979-11-12 | 1981-06-01 | Bakker A | Brander voor poedervormige brandstof. |
| FR2683531B1 (fr) | 1991-11-13 | 1993-12-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du lupane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5679828A (en) * | 1995-06-05 | 1997-10-21 | Biotech Research Labs, Inc. | Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor |
| ES2281960T3 (es) | 1998-03-02 | 2007-10-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Derivados acilados de betulina y dihidrobetulina, su preparacion y su uso. |
| ZA200502824B (en) | 2002-09-26 | 2007-04-25 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| DK1628685T3 (da) | 2003-04-25 | 2011-03-21 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonatanaloge |
| BRPI0619936A2 (pt) | 2005-12-16 | 2011-10-25 | Panacos Pharmaceuticals Inc | preparação de sais farmacêuticos de ácido 3-o-(3',3'- dimetilsuccinil) betulìnico |
| US9505800B2 (en) | 2006-11-03 | 2016-11-29 | Myrexis, Inc. | Extended triterpene derivatives |
| WO2008091532A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Salts of 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof |
| US8802727B2 (en) | 2009-07-14 | 2014-08-12 | Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Limited | Pharmaceutically acceptable salts of betulinic acid derivatives |
| DK2568976T3 (en) | 2010-05-10 | 2016-01-11 | Academia Sinica | Zanamivir-phosphonate congener with the anti-influenza activity, and determining the sensitivity oseltamivir in influenza viruses |
| ES2548905T3 (es) | 2010-06-04 | 2015-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Amidas C-28 de derivados del ácido betulínico C-3 modificados como inhibidores de la maduración del VIH |
| EA022393B1 (ru) | 2010-06-04 | 2015-12-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич |
| SG192144A1 (en) | 2011-01-31 | 2013-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
| PL2670764T3 (pl) | 2011-01-31 | 2016-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | C-28 aminy zmodyfikowanych C-3 pochodnych kwasu betulinowego jako inhibitory dojrzewania HIV |
| JO3387B1 (ar) | 2011-12-16 | 2019-03-13 | Glaxosmithkline Llc | مشتقات بيتولين |
| CN103242413B (zh) | 2012-02-08 | 2015-08-26 | 江西青峰药业有限公司 | Lupane三萜系衍生物及其药学用途 |
| PL227790B1 (pl) * | 2015-08-13 | 2018-01-31 | Slaski Univ Medyczny W Katowicach | Fosfoniany acetylenowych pochodnych betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie. |
-
2018
- 2018-05-28 PL PL425755A patent/PL237998B1/pl unknown
-
2019
- 2019-05-28 EP EP19460029.2A patent/EP3575310A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3575310A1 (en) | 2019-12-04 |
| PL425755A1 (pl) | 2019-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Qian et al. | Anti-AIDS agents. 78. Design, synthesis, metabolic stability assessment, and antiviral evaluation of novel betulinic acid derivatives as potent anti-human immunodeficiency virus (HIV) agents | |
| CA2322868C (en) | Acylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof | |
| TW201004626A (en) | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives | |
| JP2022525013A (ja) | Ｈｉｖ療法において有用な化合物 | |
| US20110218204A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of novel betulinic acid derivatives | |
| TW201336863A (zh) | 具有ｈｉｖ成熟抑制活性之ｃ－３環烯三萜類化合物 | |
| US12297224B2 (en) | Crystal form, preparation method, and application of 4'-substituted nucleoside | |
| US20140221328A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of novel betulinic acid derivatives | |
| BR112021002169A2 (pt) | compostos úteis na terapia do hiv | |
| WO2016178092A2 (en) | C-3 novel triterpenone with c-28 reverse amide derivatives as hiv inhibitors | |
| US20110313191A1 (en) | Preparation of Pharmaceutical Salts of 3-0-(3',3'-Dimethylsuccinyl) Betulinic Acid | |
| Baloch et al. | Design, synthesis and mechanism of novel shikonin derivatives as potent anticancer agents | |
| AU2003278930A1 (en) | Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof | |
| PL237998B1 (pl) | Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie | |
| AU2004276307A1 (en) | Novel triterpene derivatives, preparation thereof and use thereof | |
| Huang et al. | Synthesis and biological activity study of tanshinone derivatives: a literature and patent review | |
| PL237999B1 (pl) | Fosforanowe pochodne 3-karboksyacylobetuliny o działaniu anty-HIV-1, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie | |
| Fu et al. | Synthesis, anti-HBV activity and renal cell toxicity evaluation of mixed phosphonate prodrugs of adefovir | |
| Tolmacheva et al. | Synthesis and evaluation of antiviral activities of triterpenic conjugates with 2-aminobutan-1-ol as potent microbicidal agents | |
| EP4103579A1 (en) | Novel triterpene derivatives as hiv inhibitors | |
| PL227790B1 (pl) | Fosfoniany acetylenowych pochodnych betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie. | |
| WO2018025247A1 (en) | C-3 novel triterpenone with c-28 diamide derivatives as hiv inhibitors | |
| RU2686100C1 (ru) | Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов | |
| RU2682669C1 (ru) | Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов | |
| ZA200602758B (en) | Novel triterpene derivatives, preparation thereof and use thereof |