PL236947B1 - Pharmacological inhaled preparation and method for producing the pharmacological inhaled preparation - Google Patents
Pharmacological inhaled preparation and method for producing the pharmacological inhaled preparation Download PDFInfo
- Publication number
- PL236947B1 PL236947B1 PL425547A PL42554718A PL236947B1 PL 236947 B1 PL236947 B1 PL 236947B1 PL 425547 A PL425547 A PL 425547A PL 42554718 A PL42554718 A PL 42554718A PL 236947 B1 PL236947 B1 PL 236947B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- weight
- microparticles
- paclitaxel
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 24
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 24
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 24
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 241001303061 Crotonogynopsis Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest wziewny preparat farmakologiczny, przeznaczony do leczenia chorób płuc, zwłaszcza rozsianych zmian nowotworowych w płucach, w postaci mikrocząstek zawierających lek cytostatyczny. Preparat może być aplikowany pacjentowi przy użyciu inhalatora suchego proszku DPI (z ang. dry powder inhaler).The subject of the invention is an inhalable pharmacological preparation intended for the treatment of lung diseases, especially disseminated neoplastic lesions in the lungs, in the form of microparticles containing a cytostatic drug. The preparation can be administered to the patient using a dry powder inhaler (DPI).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wziewnego preparatu farmakologicznego.The invention also relates to a method for the preparation of an inhaled pharmacological preparation.
Krajowy Rejestr Nowotworów w Polsce notuje corocznie około 160 tysięcy nowych przypadków nowotworów oraz ponad 15 tysięcy zgonów spowodowanych nowotworami płuc, co opisano m.in. w publikacji J. Didkowska i in. pt. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2011 roku, Centrum Onkologii - lnstytut, Warszawa, 2013, str. 7. Nowotwory płuc są jednymi z najtrudniejszych do wyleczenia rodzajów nowotworów, ponieważ pomimo dużej podatności na chemio- i radioterapię, charakteryzują się szybkim rozsiewem już we wczesnych fazach rozwoju. Do głównych przyczyn chorób nowotworowych płuc należy długotrwałe czynne lub bierne palenie tytoniu, odpowiedzialne za 80-90% wszystkich zachorowań, uwarunkowania genetyczne, a także ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe, zwłaszcza spaliny i czynniki zawodowe w postaci toksycznych substancji generowanych przy spalaniu paliw i przetwarzaniu materiałów.The National Cancer Registry in Poland records annually about 160,000 new cancer cases and over 15,000 deaths caused by lung cancer, which was described, among others, by in the publication of J. Didkowska et al. Fri Malignant neoplasms in Poland in 2011, Centrum Oncologii - lnstytut, Warsaw, 2013, p. 7. Lung neoplasms are one of the most difficult types of cancer to cure, because despite the high susceptibility to chemotherapy and radiotherapy, they are characterized by rapid spreading already in the early stages development. The main causes of lung cancer are long-term active or passive smoking, responsible for 80-90% of all illnesses, genetic conditions, as well as exposure to harmful environmental factors, especially exhaust fumes and occupational factors in the form of toxic substances generated during fuel combustion and material processing .
Najczęściej stosowaną metodą leczenia pacjentów z nowotworami płuc jest chemioterapia z użyciem kombinacji leków o różnym działaniu, takich jak np. cisplatyna i etopozyd lub paklitaksel, zwykle podawanych dożylnie. Efekty chemioterapii utrzymują się zazwyczaj od kilku do kilkunastu miesięcy, po czym w 80% przypadków następuje nawrót choroby. Średnia przeżycia pacjentów cierpiących na nowotwory płuc wynosi zaledwie 4-5 miesięcy od momentu postawienia diagnozy.The most commonly used method of treating patients with lung cancer is chemotherapy using a combination of drugs with different effects, such as, for example, cisplatin and etoposide or paclitaxel, usually administered intravenously. The effects of chemotherapy usually last from a few to several months, after which the disease relapses in 80% of cases. The average survival rate of lung cancer patients is only 4-5 months from the time of diagnosis.
Zwiększenie dawek leków cytostatycznych w celu poprawienia skuteczności terapii nie jest w stanie znacząco poprawić stanu zdrowia pacjenta, a jedynie dodatkowo obciąża organizm poprzez spotęgowanie efektów ubocznych. Większe szanse na wydłużenie okresu remisji daje skojarzenie chemioterapii z jednoczesnym prowadzeniem radioterapii, przy czym napromieniowywanie klatki piersiowej jest również obarczone poważnymi skutkami ubocznymi. Stosowanie chemio- i/lub radioterapii prowadzi do znaczącego pogorszenia jakości życia pacjenta, a także ogólnego osłabienia organizmu ograniczającego jego zdolności regeneracyjne.Increasing the doses of cytostatic drugs in order to improve the effectiveness of therapy is not able to significantly improve the patient's health, but only additionally burden the body by increasing the side effects. The combination of chemotherapy with radiotherapy is more likely to extend the remission period, while chest irradiation is also burdened with serious side effects. The use of chemo- and / or radiotherapy leads to a significant deterioration of the patient's quality of life, as well as to the general weakening of the body, limiting its regenerative abilities.
W publikacji A. Ahmad i in., pt. Lung Cancer and Personalized Medicine: Novel Therapies and Clinical Management, 2016, Springer, str. 123-125 opisano nowatorskie metody leczenia nowotworów płuc wykorzystujące przeciwciała monoklonalne, szczepionki przeciwnowotworowe lub terapie immunologiczne mające na celu pobudzenie układu odpornościowego chorego, aby sam zwalczył komórki nowotworowe. Przeprowadzone badania były obiecujące u niewielkiego odsetka pacjentów, jednak w większości przypadków ich efektywność była stosunkowo niska.In the publication by A. Ahmad et al., Entitled Lung Cancer and Personalized Medicine: Novel Therapies and Clinical Management, 2016, Springer, pp. 123-125 describes novel lung cancer treatments using monoclonal antibodies, anti-cancer vaccines or immune therapies to stimulate the patient's immune system so that it can kill cancer cells by itself. The studies conducted were promising in a small percentage of patients, but in most cases their effectiveness was relatively low.
Wskazane ograniczenia znanych metod leczenia zmian nowotworowych w układzie oddechowym sprawiają, że poszukuje się nowych systemów dostarczania leków do płuc, przy czym najbardziej optymalna wydaje się być inhalacja, która pozwala na zwiększenie stężenia leku bezpośrednio w chorym miejscu przy jednoczesnym zmniejszeniu ilości leku rozprowadzanego systemowo. Ograniczenie ekspozycji na leki cytostatyczne zapobiega wyniszczeniu całego organizmu, poprawia komfort życia pacjenta i zwiększa jego szanse na wyleczenie.The indicated limitations of known methods of treating neoplastic changes in the respiratory system result in the search for new drug delivery systems to the lungs, where the most optimal seems to be inhalation, which allows to increase the concentration of the drug directly in the affected area while reducing the amount of systemically distributed drug. Limiting the exposure to cytostatic drugs prevents the destruction of the whole organism, improves the patient's quality of life and increases his chances of recovery.
Do dnia dzisiejszego opracowano już i wdrożono do użytku kilka wziewnych preparatów do leczenia chorób płuc, jednak większość rozwiązań odnosi się do formulacji zawierających antybiotyki służące do leczenia różnego rodzaju infekcji w obrębie dróg oddechowych.To date, several inhaled preparations for the treatment of lung diseases have already been developed and implemented for use, but most solutions relate to formulations containing antibiotics for the treatment of various types of respiratory infections.
Przykładowo ze zgłoszenia patentowego US20050084455 A1 znana jest wziewna biodegradowalna kompozycja w postaci mikrocząstek, przeznaczona do leczenia gruźlicy. Mikrocząstki te są wykonane z biodegradowalnych polimerów takich jak poli(kwas glikolowy), poli(kwas mlekowy) i kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego z dodatkiem leków przeciwgruźliczych. Mikrocząstki mają średnicę w zakresie 1-15 μm i wytwarzane są przy pomocy metody suszenia rozpyłowego, w której lek najpierw rozpuszczany jest w wodzie, mieszany z roztworem polimeru w dichlorometanie, a następnie rozpylany w celu uzyskania mikrocząstek. Metoda ta pozwala na otrzymanie na dużą skalę mikrocząstek załadowanych lekiem o stosunkowo jednorodnej wielkości. Ponieważ w trakcie wytwarzania tych mikrocząstek dostarczany lek musi być rozpuszczony w wodzie, metoda ta nie nadaje się do produkcji nośników leków nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie. Dodatkowo, czas degradacji polimerów, z jakich wykonane są mikrocząstki jest stosunkowo długi, co pozwala na przedłużenie czasuFor example, from patent application US20050084455 A1, an inhalable, biodegradable microparticulate composition is known for the treatment of tuberculosis. These microparticles are made of biodegradable polymers such as poly (glycolic acid), poly (lactic acid) and copolymers of lactic and glycolic acid with the addition of anti-tuberculosis drugs. The microparticles have a diameter in the range 1-15 µm and are produced by a spray-drying method in which the drug is first dissolved in water, mixed with a solution of the polymer in dichloromethane and then sprayed to form microparticles. This method allows the preparation of relatively uniform size of drug loaded microparticles on a large scale. Since the delivered drug must be dissolved in water during the preparation of these microparticles, this method is not suitable for the production of water-insoluble or poorly soluble drug carriers. In addition, the degradation time of the polymers from which the microparticles are made is relatively long, which allows for a longer time
PL 236 947 B1 dostarczania leków przeciwgruźliczych, natomiast spowalnia ich działanie, co w przypadku dostarczania leków nowotworowych nie jest to wskazane.However, in the case of delivering anti-tuberculosis drugs, it slows down their action, which is not advisable in the case of the delivery of cancer drugs.
Podobnie w opisie patentowym US9554993 B1, ujawniono wziewny system dostarczania leków, zwłaszcza przeciwgrzybicznych oraz antybiotyków, w postaci mieszaniny mikrocząstek o rozmiarach w zakresie od 0,5 do 50 μπ, zbudowanych w co najmniej 10% z matrycy fosfolipidowej z dodatkiem 50% leku oraz maksymalnie 3% substancji rozdmuchującej. Mieszanina w postaci zawiesiny suszona jest rozpyłowo, aby wytworzyć cząstki stałe, a dostarczany lek musi być rozpuszczalny w wodzie.Similarly, in US9554993 B1, an inhaled drug delivery system, especially antifungal and antibiotics, is disclosed in the form of a mixture of microparticles with a size ranging from 0.5 to 50 μπ, composed of at least 10% of a phospholipid matrix with the addition of 50% of the drug and a maximum of 3% blowing agent. The suspension mixture is spray dried to form solid particles and the drug delivered must be water soluble.
Z opisu patentowego nr EP0605497 B2 znany jest sposób wytwarzania nanocząstek lipidowych o średnicach w zakresie od 40 do 1000 nm zbudowanych z mono-, di- lub triglicerydów, alkoholi tłuszczowych lub estrów tłuszczowych. Nanocząstki wytwarzane są metodą suszenia rozpyłowego lub za pomocą liofilizacji. Mogą one znaleźć zastosowanie jako uniwersalne nośniki leków, które mogą być dostarczane dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dojelitowo lub wziewnie. Jednak w świetle badań dotyczących preparatów wziewnych przedstawionych m.in. w publikacji S.S. Kaur pt. Pulmonary drug delivery system: newer patents, Pharmaceutical Patent Analyst, 2017, 6(5): str. 225-244, nośniki o średnicach mniejszych niż 1 μm nie są korzystne do inhalacji, gdyż mogą zostać łatwo usunięte z płuc w trakcie wydechu. Dużo skuteczniejsze jest stosowanie nośników o średnicach powyżej 1 μm, przy czym nie większych niż 10 μm.The patent description No. EP0605497 B2 discloses a method of producing lipid nanoparticles with diameters ranging from 40 to 1000 nm composed of mono-, di- or triglycerides, fatty alcohols or fatty esters. The nanoparticles are produced by spray drying or by freeze drying. They can find application as universal drug carriers that can be delivered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, enterally or by inhalation. However, in the light of the research on inhaled preparations presented, among others, in the publication of S.S. Kaur pt. Pulmonary drug delivery system: newer patents, Pharmaceutical Patent Analyst, 2017, 6 (5): pp. 225-244, carriers with diameters less than 1 μm are not suitable for inhalation as they can be easily removed from the lungs during exhalation. It is much more effective to use carriers with diameters greater than 1 μm, but not greater than 10 μm.
Znany jest także z opisu patentowego US5785976 A sposób wytwarzania cząstek o niesferycznym kształcie zbudowanych z wykrystalizowanych tłuszczy, głównie triglicerydów, jako nośników leków nierozpuszczalnych w wodzie i o słabej biodostępności. Powstające cząstki mają kształt wydłużonych igieł, rozmiary w zakresie mikro- i nanometrów, które po procesie liofilizacji mają formę suchego proszku. Proszek ten nie może bezpośrednio być stosowany jako preparat wziewny, a przed użyciem musi być ponownie zdyspergowany w wodzie, buforze lub innym roztworze.There is also known from the patent description US5785976 A a method of producing non-spherical particles composed of crystallized fats, mainly triglycerides, as carriers for drugs insoluble in water and with poor bioavailability. The resulting particles have the shape of elongated needles, sizes in the range of micro- and nanometers, which after the freeze-drying process are in the form of a dry powder. This powder must not be directly used as an inhalation preparation and must be redispersed in water, buffer or other solution before use.
Znany jest z publikacji E. Pamuła, K. Reczyńska, W. Chrzanowski pt. „Inhalable stimuli-sensitive drug delivery system for controled delivery to lungs”, World Biomaterials Congress 2016 r. ujawnionej na stronie: https://www. frontiersin.org/10.3389/conf. FBIOE.2016.01.02822/event_abst ract, wziewny system dostarczania leku do płuc, który jest w postaci kulistych cząstek o średniej wielkości średnicy 2-6 μm i zawiera nanocząstki tlenku żelaza (SPION), paklitaxel (PAX) oraz kwasy tłuszczowe (laurynowy, palmitynowy i stearynowy) oraz ich mieszaniny, o temperaturze topnienia 40-45°C. PAX i SPION zostały zdyspergowane w stopionej fazie lipidowej przy różnych stosunkach SPION/lipid, a stałe mikrocząstki lipidowe wytworzono stosując metodę emulsyfikacji oleju w wodzie. Dzięki zawartości nanocząstek tlenku żelaza, lek może być skierowany za pomocą pola magnetycznego do konkretnego miejsca wymagającego leczenia.He is known from the publications of E. Pamuła, K. Reczyńska, W. Chrzanowski entitled "Inhalable stimuli-sensitive drug delivery system for controled delivery to lungs", World Biomaterials Congress 2016, disclosed at: https: // www. frontiersin.org/10.3389/conf. FBIOE.2016.01.02822 / event_abst ract, an inhaled drug delivery system to the lungs, which is in the form of spherical particles with an average diameter of 2-6 μm and contains iron oxide nanoparticles (SPION), paclitaxel (PAX) and fatty acids (lauric, palmitic) and stearic acid) and mixtures thereof, with a melting point of 40-45 ° C. PAX and SPION were dispersed in the molten lipid phase at different SPION / lipid ratios, and solid lipid microparticles were prepared using an oil-in-water emulsification method. Due to the content of iron oxide nanoparticles, the drug can be directed to a specific area that requires treatment by means of a magnetic field.
Znane rozwiązania dotyczą dostarczania drogą wziewną głównie antybiotyków, natomiast nieliczne są doniesienia na temat wykorzystania preparatów w formie inhalacyjnej do leczenia nowotworów płuc.The known solutions concern the delivery by inhalation of mainly antibiotics, while there are few reports on the use of inhalation preparations for the treatment of lung tumors.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie wziewnego preparatu farmakologicznego do leczenia nowotworów płuc, który w postaci suchego proszku mikrocząstek zawierających leki cytostatyczne może zostać zaaplikowany pacjentowi przy użyciu inhalatora suchego proszku DPI.The object of the present invention is to develop an inhaled pharmacological preparation for the treatment of lung tumors which can be administered to a patient in the form of a dry powder microparticles containing cytostatic drugs using a DPI dry powder inhaler.
Istota wziewnego preparatu farmakologicznego w postaci sferycznych mikrocząstek o średnicy w zakresie od 1 do 5 μm, zawierających lek cytostatyczny, który stanowi paklitaxel oraz nasycony kwas tłuszczowy wybrany z grupy obejmującej kwas tetradekanowy CH3(CH2)i2COOH, kwas heksadekanowy CH3(CH2)i4COOH, kwas oktadekanowy CH3(CH2)i6COOH o temperaturze topnienia powyżej 37°C, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że preparat zawiera w ilości co najmniej 80% wagowych kwas tetradekanowy i kwas heksadekanowy zmieszane w stosunku 58:42 lub kwas tetradekanowy i kwas oktadekanowy zmieszane w stosunku 65:35, a temperatura topnienia mieszaniny kwasów tłuszczowych wynosi 48 lub 52°C, natomiast paklitaksel jest zawarty w preparacie w ilości nie większej niż 20% wagowych.The essence of inhaled pharmacological preparation in the form of spherical microparticles with a diameter ranging from 1 to 5 μm, containing a cytostatic drug, which is paclitaxel and a saturated fatty acid selected from the group consisting of tetradecanoic acid CH3 (CH2) i2COOH, hexadecanoic acid CH3 (CH2) i4COOH, acid octadecanoic acid CH3 (CH2) i6COOH with a melting point above 37 ° C, according to the invention, is characterized in that the preparation contains at least 80% by weight of tetradecanoic acid and hexadecanoic acid mixed in a ratio of 58:42 or tetradecanoic acid and octadecanoic acid mixed in ratio 65:35, the melting point of the fatty acid mixture is 48 or 52 ° C, while paclitaxel is included in the formulation in an amount not greater than 20% by weight.
Korzystnie preparat zawiera nasycony kwas tłuszczowy lub mieszaninę kwasów tłuszczowych w ilości od 80 do 95% wagowych.Preferably the formulation contains a saturated fatty acid or fatty acid mixture in an amount of from 80 to 95% by weight.
Korzystnie również, gdy preparat zawiera paklitaksel w ilości od 5 do 20% wagowych.It is also preferred that the formulation comprises paclitaxel in an amount from 5 to 20% by weight.
Korzystnie średnia średnica mikrocząstek jest w zakresie od 1,5 do 2,5 μm.Preferably, the mean diameter of the microparticles ranges from 1.5 to 2.5 µm.
Istota sposobu wytwarzania wziewnego preparatu farmakologicznego, w postaci sferycznych mikrocząstek o średnicy w zakresie od 1 do 5 μm, zawierających lek cytostatyczny, który stanowi paklitaxel oraz nasycony kwas tłuszczowy wybrany z grupy obejmującej kwas tetradekanowy CH3(CH2)i2COOH,The essence of the method of producing an inhaled pharmacological preparation, in the form of spherical microparticles with a diameter ranging from 1 to 5 μm, containing a cytostatic drug, which is paclitaxel, and a saturated fatty acid selected from the group consisting of tetradecanoic acid CH3 (CH2) and2COOH,
PL 236 947 B1 kwas heksadekanowy CH3(CH2)i4COOH, kwas oktadekanowy CH3(CH2)i6COOH, metodą emulsyfikacji, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że do kwas tetradekanowego i kwasu heksadekanowego zmieszanych w stosunku 58:42 lub kwasu tetradekanowego i kwas oktadekanowego zmieszanych w stosunku 65:35 w ilości co najmniej 80% wagowych dodaje się paklitaksel, w ilości nie większej niż 20% wagowych, całość podgrzewa się do temperatury co najmniej o 20°C wyższej od temperatury topnienia kwasu tłuszczowego lub mieszaniny kwasów tłuszczowych i homogenizuje się stopioną mieszaninę ultradźwiękami przez 2-3 minuty. Następnie dodaje się ją do uprzednio przygotowanego wodnego roztworu surfaktantu, również podgrzanego do temperatury o co najmniej 20°C wyższej od temperatury topnienia kwasu tłuszczowego lub mieszaniny kwasów tłuszczowych, przy czym stosuje się 100-300 mg kwasu tłuszczowego lub mieszaniny kwasów tłuszczowych zawierających paklitaxel na 2 ml roztworu surfaktantu, po czym poddaje się otrzymaną mieszaninę emulsyfikacji na gorąco przez 30 do 120 sekund i od razu chłodzi się w temperaturze od - 40 do -196°C, korzystnie w ciekłym azocie, aby zachować sferyczny kształt i rozmiar otrzymanych mikrocząstek w zakresie od 1 do 5 μm, korzystnie 1,5 do 2,5 μm, następnie zaś oczyszcza się mikrocząstki z nadmiaru surfaktantu poprzez płukanie wodą, wirowanie i dekantację, ponownie zamraża w temperaturze od -40 do -196°C i suszy przez liofilizację przez 12-48 godzin.Hexadecanoic acid CH3 (CH2) i4COOH, octadecanoic acid CH3 (CH2) i6COOH, by the emulsification method according to the invention, is characterized in that for tetradecanoic acid and hexadecanoic acid mixed in a ratio of 58:42 or tetradecanoic acid and octadecanoic acid mixed in a ratio of 65:35 in an amount of at least 80% by weight, paclitaxel is added, in an amount not greater than 20% by weight, the whole is heated to a temperature of at least 20 ° C higher than the melting point of the fatty acid or fatty acid mixture, and the melt is homogenized the mixture is sonicated for 2-3 minutes. It is then added to the previously prepared aqueous surfactant solution, also heated to a temperature at least 20 ° C higher than the melting point of the fatty acid or fatty acid mixture, using 100-300 mg of a fatty acid or a mixture of fatty acids containing paclitaxel per 2 ml of surfactant solution, then the resulting mixture is subjected to hot emulsification for 30 to 120 seconds and immediately cooled at a temperature of -40 to -196 ° C, preferably in liquid nitrogen, to maintain the spherical shape and size of the resulting microparticles ranging from 1 to 5 μm, preferably 1.5 to 2.5 μm, and then the microparticles of excess surfactant are purified by washing with water, centrifuging and decanting, re-freezing at -40 to -196 ° C and drying by lyophilization for 12- 48 hours.
Korzystnie stosuje się mieszaninę kwasów tłuszczowych w ilości od 80 do 95% wagowych. Korzystnie również, gdy paklitaksel dodaje się w ilości od 5 do 20% wagowych.Preference is given to using a fatty acid mixture in an amount of from 80 to 95% by weight. It is also preferred that paclitaxel is added in an amount of 5 to 20% by weight.
Korzystnie jako surfaktant stosuje się roztwór poli(alkoholu winylowego) o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 25 do 70 kDa i o stężeniu nie większym niż 15% wagowych.Preferably, a polyvinyl alcohol solution with an average molecular weight in the range from 25 to 70 kDa and a concentration of not more than 15% by weight is used as a surfactant.
Wziewny preparat farmakologiczny, według wynalazku, może być aplikowany pacjentom ze zmianami nowotworowymi zajmującymi duże obszary płuc za pomocą inhalatora suchego proszku DPI. Takie rozwiązanie poprawia efektywność leczenia poprzez zwiększenie stężenia leku bezpośrednio w miejscach zmienionych chorobowo oraz ograniczenie dostarczania szkodliwych leków cytostatycznych do zdrowych części organizmu pacjenta. Ponadto ilość używanych leków cytostatycznych zostaje znacząco zmniejszona, co pozwala na obniżenie kosztów terapii, ponieważ koszt materiałów zużytych na wyprodukowanie wziewnego preparatu w postaci mikrocząstek jest znacznie mniejszy niż koszt samego leku.The inhaled pharmacological preparation according to the invention can be administered to patients with neoplastic lesions affecting large areas of the lungs using the DPI dry powder inhaler. Such a solution improves the effectiveness of treatment by increasing the concentration of the drug directly in the affected areas and limiting the delivery of harmful cytostatic drugs to healthy parts of the patient's body. In addition, the amount of cytostatic drugs used is significantly reduced, which allows the cost of therapy to be lowered, since the cost of the materials used to produce an inhaled microparticle formulation is much less than that of the drug itself.
W trakcie inhalacji mikrocząstki są rozprowadzane poprzez oskrzela i oskrzeliki do dolnych partii układu oddechowego, a następnie są wchłaniane przez komórki nowotworowe. Lek cytostatyczny, korzystnie paklitaksel, będący składnikiem mikrocząstek zaczyna oddziaływać na komórki doprowadzając do zaburzeń mitozy i powoduje ich obumieranie, a w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia obszarów płuc zajętych przez nowotwór. Kwasy tłuszczowe użyte do wytworzenia mikrocząstek są wchłanianie przez komórki nabłonka płucnego i wykorzystywane w różnych procesach metabolicznych. Nie gromadzą się one w drogach oddechowych i nie powodują dodatkowych podrażnień lub stanów zapalnych.During inhalation, the microparticles are distributed through the bronchi and bronchioles to the lower parts of the respiratory system, and then are absorbed by cancer cells. A cytostatic drug, preferably paclitaxel, which is a component of the microparticles, begins to act on cells leading to a disturbance of mitosis and causing them to die, and consequently leads to a reduction of the tumor-affected areas of the lungs. The fatty acids used to make the microparticles are absorbed by the cells of the pulmonary epithelium and used in various metabolic processes. They do not accumulate in the respiratory tract and do not cause additional irritation or inflammation.
Skład wziewnego preparatu farmakologicznego został tak opracowany, aby temperatura topnienia mikrocząstek była wyższa niż 37°C, co zapobiega stopieniu się ich już w trakcie inhalacji w obszarze górnych dróg oddechowych i przedwczesnemu uwolnieniu leku.The composition of the inhaled pharmacological preparation has been designed so that the melting point of the microparticles is higher than 37 ° C, which prevents them from melting during inhalation in the area of the upper respiratory tract and premature release of the drug.
Mikrocząstki preparatu mają właściwości fizyczne korzystne dla inhalacji, a metoda ich wytwarzania pozwala na uzyskiwanie serii materiałów o powtarzalnych właściwościach. Rozmiar mikrocząstek w zakresie od 1 do 5 μm został wybrany ze względu na najlepsze właściwości aerodynamiczne takich mikrocząstek oraz największą efektywność w trakcie inhalacji. Jak wynika z publikacji C. Bosquillon i in., pt. Influence of formulation excipients and physical characteristics of inhalation dry powders on their aerosolization performance, Journal of Controlled Release, 2001. 70(3): str. 329-339, przy tak dobranych rozmiarach mikrocząstek, co najmniej 30% z nich dociera do dolnych dróg oddechowych. Uzyskanie sferycznych mikrocząstek o takich rozmiarach jest możliwe dzięki zastosowaniu metody emulsyfikacji na gorąco w obecności fazy wodnej zawierającej surfaktant.The microparticles of the preparation have physical properties favorable for inhalation, and the method of their preparation allows obtaining a series of materials with reproducible properties. The size of microparticles in the range of 1 to 5 µm was chosen for the best aerodynamic properties of such microparticles and the greatest inhalation efficiency. According to the publication of C. Bosquillon et al. Influence of formulation excipients and physical characteristics of inhalation dry powders on their aerosolization performance, Journal of Controlled Release, 2001. 70 (3): pp. 329-339, with such selected microparticle sizes, at least 30% of them reach the lower routes respiratory. Obtaining spherical microparticles of this size is possible thanks to the hot emulsification method in the presence of an aqueous phase containing a surfactant.
Zaletą preparatu farmakologicznego w postaci suchego proszku do inhalacji jest również fakt, iż jest on znacznie stabilniejszy niż płynne formulacje leków np. roztwory lub zawiesiny oraz może być on przechowywany przez dłuższy czas w temperaturze około 4°C.The advantage of a pharmacological preparation in the form of a dry powder for inhalation is also the fact that it is much more stable than liquid drug formulations, e.g. solutions or suspensions, and it can be stored for a long time at a temperature of about 4 ° C.
Wziewny preparat farmakologiczny oraz sposób wytwarzania wziewnego preparatu farmakologicznego, według wynalazku, objaśniono poniżej w praktycznych przykładach realizacji oraz schematem czynności przedstawionym na rysunku.The inhalable pharmacological preparation and the method of producing the inhalable pharmacological preparation according to the invention are explained below in the practical examples and the flow chart shown in the drawing.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Wziewny preparat farmakologiczny zawiera:The inhaled pharmacological preparation contains:
PL 236 947 B1PL 236 947 B1
- 90% wagowych kwasu tetradekanowego CH3(CH2)i2COOH i kwasu heksadekanowego- 90% by weight of tetradecanoic acid CH3 (CH2) i2COOH and hexadecanoic acid
CH3(CH2)i4COOH, zmieszanych w stosunku wagowym 58:42, o temperaturze topnienia 48°C, - 10% wagowych paklitakselu C47H51NO14.CH3 (CH2) and4COOH, mixed 58:42 by weight, m.p. 48 ° C, -10% by weight of paclitaxel C47H51NO14.
Mikrocząstki mają kształt sferyczny, o średniej średnicy 2,2 μm.The microparticles are spherical in shape with an average diameter of 2.2 μm.
Badania in vitro wziewnego preparatu farmakologicznego w kontakcie z nowotworowymi komórkami nabłonkowymi płuc (linia A549) pokazały wysoką skuteczność mikrocząstek, a zmniejszenie żywotności komórek było widoczne już po 3 godzinach. Ponadto, równoległe badania porównawcze prowadzone z użyciem mikrocząstek wykonanych z mieszaniny kwasu tetradekanowego i kwasu heksadekanowego, ale bez dodatku paklitakselu, wykazały brak negatywnego wpływu tej mieszaniny na żywotność komórek.In vitro studies of the inhaled pharmacological preparation in contact with neoplastic lung epithelial cells (A549 line) showed high efficiency of microparticles, and the decrease in cell viability was visible after 3 hours. Moreover, parallel comparative studies conducted with microparticles made of a mixture of tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, but without the addition of paclitaxel, showed no negative effect of this mixture on cell viability.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
W celu otrzymania wziewnego preparatu farmakologicznego o składzie przedstawionym w przykładzie 1, do probówki typu Eppendorf o pojemności 2 ml odważono 180 mg kwasu tetradekanowego CH3(CH2)12COOH i kwasu heksadekanowego CH3(CH2)14COOH, zmieszanych w stosunku wagowym 58:42, o temperaturze topnienia 48°C oraz 20 mg paklitakselu C47H51NO14. Składniki umieszczono w łaźni wodnej i ogrzewano w temperaturze 68°C, aż do całkowitego stopienia mieszaniny kwasów. Następnie całość homogenizowano przy pomocy sonifikatora ultradźwiękowego przez 3 min, po czym dodano ją do 2 ml uprzednio przygotowanego wodnego roztworu surfaktantu w postaci poli(alkoholu winylowego) (PVA) o średniej masie cząsteczkowej 31 kDa i stężeniu 10% wagowych, również podgrzanego do temperatury 68°C. Całość poddano emulsyfikacji na gorąco przez 90 sekund na mieszadle typy vortex, a uzyskaną mikroemulsję od razu schłodzono ciekłym azotem w temperaturze -195,8°C, otrzymując stałe mikrocząstki o kształcie sferycznym i o średniej średnicy 2,2 μm, które następnie oczyszczono z nadmiaru PVA poprzez płukanie wodą, wirowanie i dekantację. Wypłukane mikrocząstki zamrożono w temperaturze -80°C i liofilizowano przez 24 h w celu uzyskania suchego proszku, który przechowuje się w 4°C.To obtain an inhaled pharmacological preparation with the composition described in Example 1, 180 mg of tetradecanoic acid CH3 (CH2) 12COOH and hexadecanoic acid CH3 (CH2) 14COOH, mixed in a weight ratio of 58:42 at a temperature of 58:42, were weighed into a 2 ml Eppendorf test tube. mp 48 ° C and 20 mg of paclitaxel C47H51NO14. The ingredients are placed in a water bath and heated at 68 ° C until the acid mixture is completely melted. Then the whole was homogenized using an ultrasonic sonicator for 3 minutes, then it was added to 2 ml of a previously prepared aqueous solution of polyvinyl alcohol (PVA) surfactant with an average molecular weight of 31 kDa and a concentration of 10% by weight, also heated to the temperature of 68 ° C. The whole was subjected to hot emulsification for 90 seconds on a vortex mixer, and the resulting microemulsion was immediately cooled with liquid nitrogen at -195.8 ° C, obtaining solid microparticles with a spherical shape and an average diameter of 2.2 μm, which were then cleaned of excess PVA by rinsing with water, centrifuging and decanting. The washed microparticles were frozen at -80 ° C and lyophilized for 24 h to obtain a dry powder which was stored at 4 ° C.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Wziewny preparat farmakologiczny zawiera:The inhaled pharmacological preparation contains:
- 95% wagowych kwasu tetradekanowego CH3(CH2)12COOH i kwasu oktadekanowego- 95% by weight of tetradecanoic acid CH3 (CH2) 12COOH and octadecanoic acid
CH3(CH2)16COOH, zmieszanych w stosunku wagowym 65:35, o temperaturze topnienia 52°C, - 5% wagowych paklitakselu C47H51NO14.CH3 (CH2) 16COOH, mixed in the 65:35 weight ratio, mp 52 ° C, - 5 wt% paclitaxel C47H51NO14.
Mikrocząstki mają kształt sferyczny, o średniej średnicy 2,1 μm.The microparticles are spherical in shape with an average diameter of 2.1 μm.
Badania in vitro wziewnego preparatu farmakologicznego w kontakcie z nowotworowymi komórkami nabłonkowymi płuc (linia A549) pokazały wysoką skuteczność mikrocząstek, a zmniejszenie żywotności komórek było widoczne już po 3 godzinach. Ponadto, równoległe badania porównawcze prowadzone z użyciem mikrocząstek wykonanych z mieszaniny kwasu tetradekanowego i kwasu oktadekanoego, ale bez dodatku paklitakselu, wykazały brak negatywnego wpływu tej mieszaniny na żywotność komórek.In vitro studies of the inhaled pharmacological preparation in contact with neoplastic lung epithelial cells (A549 line) showed high efficiency of microparticles, and the decrease in cell viability was visible after 3 hours. Moreover, parallel comparative studies conducted with microparticles made of a mixture of tetradecanoic acid and octadecanoic acid, but without the addition of paclitaxel, showed no negative effect of this mixture on cell viability.
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
W celu otrzymania wziewnego preparatu farmakologicznego o składzie przedstawionym w przykładzie 3, do probówki typu Eppendorf o pojemności 2 ml odważono 190 mg kwasu tetradekanowego CH3(CH2)12COOH i kwasu oktadekanowego CH3(CH2)16COOH, zmieszanych w stosunku wagowym 65:35, o temperaturze topnienia 52°C oraz 10 mg paklitakselu C47H51NO14. Składniki umieszczono w łaźni wodnej i ogrzewano w temperaturze 72°C, aż do całkowitego stopienia mieszaniny kwasów. Następnie całość homogenizowano przy pomocy sonifikatora ultradźwiękowego przez 3 min, po czym dodano ją do 2 ml uprzednio przygotowanego wodnego roztworu surfaktantu w postaci poli(alkoholu winylowego) (PVA) o średniej masie cząsteczkowej 31 kDa i stężeniu 10% wagowych, również podgrzanego do temperatury 72°C. Całość poddano emulsyfikacji na gorąco przez 90 sekund na mieszadle typy vortex, a uzyskaną mikroemulsję od razu schłodzono ciekłym azotem w temperaturze -195,8°C, otrzymując stałe mikrocząstki o kształcie sferycznym i o średniej średnicy 2,1 μm, które następnie oczyszczono z nadmiaru PVA poprzez płukanie wodą, wirowanie i dekantację. Wypłukane mikrocząstki zamrożono w temperaturze -80°C i liofilizowano przez 24 h w celu uzyskania suchego proszku, który przechowuje się w 4°C.To obtain an inhaled pharmacological preparation with the composition described in Example 3, 190 mg of tetradecanoic acid CH3 (CH2) 12COOH and octadecanoic acid CH3 (CH2) 16COOH, mixed in a weight ratio of 65:35 at a temperature of 65:35, were weighed into a 2 ml Eppendorf test tube. mp 52 ° C and 10 mg of paclitaxel C47H51NO14. The ingredients are placed in a water bath and heated at 72 ° C until the acid mixture is completely melted. Then the whole was homogenized with an ultrasonic sonicator for 3 minutes, then it was added to 2 ml of a previously prepared aqueous solution of polyvinyl alcohol (PVA) surfactant with an average molecular weight of 31 kDa and a concentration of 10% by weight, also heated to the temperature of 72 ° C. The whole was subjected to hot emulsification for 90 seconds on a vortex mixer, and the resulting microemulsion was immediately cooled with liquid nitrogen at -195.8 ° C, obtaining spherical solid microparticles with an average diameter of 2.1 μm, which were then cleaned of excess PVA by rinsing with water, centrifuging and decanting. The washed microparticles were frozen at -80 ° C and lyophilized for 24 h to obtain a dry powder which was stored at 4 ° C.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425547A PL236947B1 (en) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | Pharmacological inhaled preparation and method for producing the pharmacological inhaled preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425547A PL236947B1 (en) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | Pharmacological inhaled preparation and method for producing the pharmacological inhaled preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425547A1 PL425547A1 (en) | 2019-11-18 |
| PL236947B1 true PL236947B1 (en) | 2021-03-08 |
Family
ID=68536645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425547A PL236947B1 (en) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | Pharmacological inhaled preparation and method for producing the pharmacological inhaled preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236947B1 (en) |
-
2018
- 2018-05-15 PL PL425547A patent/PL236947B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL425547A1 (en) | 2019-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Weber et al. | Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) for pulmonary application: a review of the state of the art | |
| Mangal et al. | Pulmonary delivery of nanoparticle chemotherapy for the treatment of lung cancers: challenges and opportunities | |
| AU2016200707B2 (en) | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration | |
| ES2435944T3 (en) | New formulations of pharmacological agents, methods for their preparation and methods for their use | |
| Wan et al. | Converting nanosuspension into inhalable and redispersible nanoparticles by combined in-situ thermal gelation and spray drying | |
| JP2009532489A (en) | Drug fine particles | |
| JP2014516045A (en) | Biocompatible nano- and microparticles coated with a stabilizer for administration to the lung | |
| CN101361713A (en) | Curcumin nano crystal preparation and preparation method thereof | |
| Wang et al. | Optimization of acetalated dextran–based nanocomposite microparticles for deep lung delivery of therapeutics via spray-drying | |
| CN101653414A (en) | Long-circulating solid lipid docetaxel nanoparticles and preparation method thereof | |
| KR20140084144A (en) | Nanoparticles for controlling bleeding and drug delivery | |
| Yang et al. | Intravitreal administration of dexamethasone-loaded PLGA-TPGS nanoparticles for the treatment of posterior segment diseases | |
| Li et al. | Inhalable functional mixed-polymer microspheres to enhance doxorubicin release behavior for lung cancer treatment | |
| CN103330680A (en) | Nano drug transdermal preparation and preparation method thereof | |
| Khursheed et al. | Expanding the arsenal against pulmonary diseases using surface-functionalized polymeric micelles: breakthroughs and bottlenecks | |
| CN104622817A (en) | Protein-polymer composite nano-carrier and preparation method thereof | |
| Osman et al. | Inhalable DNase I microparticles engineered with biologically active excipients | |
| JP2020524715A (en) | Albumin nanoparticles for the treatment of cancer and eye diseases | |
| Sankar et al. | Comparative studies of lamivudine-zidovudine nanoparticles for the selective uptake by macrophages | |
| Sachin et al. | Solid lipid nanoparticles–preparation, applications, characterization, uses in various cancer therapies: a review | |
| Hnawate et al. | Nanoparticle-novel drug delivery system: A Review | |
| PL236947B1 (en) | Pharmacological inhaled preparation and method for producing the pharmacological inhaled preparation | |
| CN1973832B (en) | Biodegradable nano drug capsule with CT tracer effect and preparation method thereof | |
| PL238651B1 (en) | Pharmacological inhaled preparation for treatment of localized neoplastic tumors and method for producing the pharmacological inhaled preparation for treatment of localized neoplastic tumors | |
| CN105919984A (en) | Oridonin porous particle inhalant and application thereof on treating primary lung cancer |