PL235490B1 - Kationowa pochodna dekstranu do zastosowania w hamowaniu replikacji wirusa HSV-1 - Google Patents
Kationowa pochodna dekstranu do zastosowania w hamowaniu replikacji wirusa HSV-1 Download PDFInfo
- Publication number
- PL235490B1 PL235490B1 PL416749A PL41674916A PL235490B1 PL 235490 B1 PL235490 B1 PL 235490B1 PL 416749 A PL416749 A PL 416749A PL 41674916 A PL41674916 A PL 41674916A PL 235490 B1 PL235490 B1 PL 235490B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hsv
- dextran
- dex
- virus
- infection
- Prior art date
Links
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 title claims 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 title description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 34
- PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M trimethyl(oxiran-2-ylmethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CC1CO1 PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- -1 cationic dextran derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 description 1
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108050007802 alpha-defensin Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000019357 lignosulphonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 108010034266 theta-defensin Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest polimer dekstranowy do zastosowania w profilaktyce i leczeniu infekcji wywołanych przez wirusa opryszczki pospolitej.
Herpes simplex 1 (HSV-1), wirus opryszczki pospolitej, jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych patogenów spotykanych u ludzi. Statystyki wskazują, że około 50-90% populacji świata jest seropozytywna w stosunku do tego wirusa [1]. Typowe objawy pierwotnego zakażenia to owrzodzenia występujące głównie w obrębie twarzy na skórze, języku i wargach. Zakażenie wirusem HSV-1 może jednak prowadzić również do cięższych chorób, takich jak zapalenie oka lub zapalenie mózgu. Choroby te charakteryzują się ciężkim przebiegiem i mogą prowadzić do trwałych uszkodzeń zdrowia (np. ślepota), a nawet zgonu. Zakażenie następuje na skutek bezpośredniego kontaktu z nosicielem wirusa, w szczególności poprzez kontakt z miejscami zmienionymi chorobowo lub płynami biologicznymi (zwykle śliną). Zakażenie jest nieuleczalne. Oprócz fazy aktywnej infekcji tym wirusem, której skutki są widoczne w postaci zmian opryszczkowych, wirus powoduje infekcję utajoną. Tak więc osoba zakażona stanowi rezerwuar wirusa przez cały okres swego życia stając się jego nosicielem i źródłem dalszych zakażeń. W fazie utajenia wirusa wchodzi on w stan latencji, ustanawiając zakażenie w komórkach nerwowych. W sytuacji nawet niewielkich zaburzeń stanu zdrowia gospodarza lub zaistnienia sytuacji stresowych wirus powraca do stanu aktywnego i jest transportowany poprzez zakończenia nerwowe do komórek skóry. Neurotropowe i neuroinwazyjne właściwości wirusa HSV-1 skutkują rozwojem zagrażających życiu chorób neurologicznych takich jak zapalenie opon mózgowych, a także podejrzewa się, że zakażenie może sprzyjać rozwojowi choroby Alzheimera. Infekcja wirusowa HSV-1 jest szczególnie groźna dla osób z osłabionym układem immunologicznym i niemowląt.
Obecnie dostępnych jest kilka leków przeciwwirusowych, które wykazują aktywność przeciwko patogenom należącym do rodziny Herpesviridae. Najstarszym i najczęściej stosowanym lekiem jest acyklowir i jego pochodne. Leki te zawierają analogi guanozyny, które do pełnej aktywności wymagają fosforylacji przez kinazy kodowane w genomie herpeswirusów. Po aktywacji są one włączane do nowo tworzonej nici DNA w czasie replikacji herpeswirusów, hamując jej elongację. Leki te zmniejszają częstotliwość nawrotów oraz łagodzą uciążliwe dolegliwości przy zakażeniu pierwotnym [2]. Chociaż są one zwykle efektywne w stosunku do pierwotnego zakażenia, to nie zabezpieczają osoby zakażonej przed powtórnym pojawieniem się symptomów choroby, ponieważ nie eliminują wirusa w stanie utajonym. Obserwuje się także coraz częstsze pojawianie się szczepów wirusowych opornych na te leki. Tak więc istnieje potrzeba poszukiwania nowego podejścia do opracowania efektywnych terapii zakażenia wirusem HSV-1.
Większość dotychczas stosowanych terapii wykorzystuje hamowanie replikacji wirusa oraz hamowanie fuzji. Natomiast istotnym etapem w cyklu życiowym wirusa jest jego wejście do komórki, dlatego hamowanie tego etapu wydaje się być kluczowe.
Ze względu na zdolność wykorzystywania różnych receptorów komórkowych, HSV-1 wykazuje wyjątkowo małą specyficzność tkankową. Receptory komórkowe wykorzystywane przez HSV-1 to przede wszystkim 3-O-sulfonowany siarczan heparanu, białko HVEM (herpesvirus entry mediator) oraz nektyna 1 [1]. Ze strony wirusa natomiast za oddziaływanie z komórką odpowiedzialne są glikoproteiny powierzchniowe gB, gC, gD oraz heterodimer gH/gL. Proces wejścia wirusa do komórki jest zapoczątkowywany przez interakcję gB ze znajdującymi się na powierzchni komórki proteoglikanami zawierającymi siarczan heparanu [2]. Następnie dochodzi do oddziaływania gD z jednym z receptorów i wejścia wirusa do komórki poprzez fuzję błon lub endocytozę [3,4].
Opisanych zostało kilka klas związków stanowiących inhibitory wejścia HSV-1 do komórki gospodarza. Jedną z najliczniejszych grup stanowią peptydy, takie jak α-, β- i θ-defensyny, peptydy naturalnie występujące u naczelnych [5,6], czy peptydy syntetyczne, np. peptydy G1 i G2 posiadające ładunek dodatni o wysokiej gęstości [7]. Właściwości hamujące wejście HSV-1 do komórki wykazuje również wiele substancji pochodzenia naturalnego, ekstrahowanych z roślin [8,9], czy organizmów morskich [10]. Pojawiają się również nieliczne doniesienia o przeciwwirusowym działaniu oligonukleotydów [11,12] oraz nanocząstek [13,14].
Spośród dotychczas zbadanych materiałów polimerowych, które hamują infekcję poprzez oddziaływanie z receptorem wejścia - siarczanem heparanu, można wyróżnić kopolimer kwasu 4-styrenosulfonowego i kwasu maleinowego [3] oraz poliaminokwasy: poli-L-lizynę i poli-L-argininę [4].
W zgłoszeniu WO2006090365 oraz publikacji Yudovin-Farber I., et.al, pt.: „Inhibition of herpes simplex virus by polyamines”, Antivir Chem Chemother 2009, 20: 87-98 [15], badano także pochodne
PL 235 490 Β1 aminowe i amoniowe naturalnych polisacharydów (np. dekstran, pullulan). Wykazano, że dekstran podstawiony grupami aminowymi, w szczególności dekstran-propylo-1,3-diamina efektywnie hamuje replikację wirusa HSV-1, podczas gdy związek ten zmodyfikowany poprzez przekształcenie pierwszorzędowej grupy aminowej w grupę trimetyloamoniową (monoquaternary ammonium propyl-1,3-diamine, MQ-propane-1,3-diamine) aktywności tej nie wykazuje [15], w zupełnym przeciwieństwie do podobnych strukturalnie kationowych pochodnych dekstranu. Publikacje te wskazują, że to obojętne (pozbawione ładunku) pochodne diaminowe wykazują aktywność przeciwwirusową skierowaną przeciwko HSV-1, a pochodna o charakterze kationu pozbawiona jest tej aktywności.
Zgłoszenie P.391043 opisuje kationowe pochodne dekstranu, które zdefiniowano jako przydatne do neutralizacji działania heparyny. Dokument ten nie odnosi się do żadnej choroby czy terapii związanej z HSV. Mechanizm neutralizacji heparyny przeprowadzany jest w innych strukturach i polega na całkowicie odmiennym działaniu niż w przypadku hamowania aktywności wirusa HSV-1.
Według niektórych badań inhibitorami wejścia są także sulfonowane galaktany i fukoidany, siarczan dekstranu, heparyna oraz sulfonowane ligniny [6-7812],
EP0066379 opisuje kompozycję do zwalczania HSV typu I i II, zawierającą sól sodową siarczanu dekstranu o masie molowej z zakresu od 4100 to 25000 i zwierającą co najmniej 0,2 równoważnika SO3 Na na jednostkę glukopiranozylową.
Zgłoszenie W02000024784 ujawnia pochodne dekstranu wykazujące biologiczną aktywność wobec HSV, mianowicie dekstranopolialdehydo-rezorcynę.
Celem wynalazku opisanego w niniejszym zgłoszeniu jest dostarczenie nowego skutecznego leku do leczenia i profilaktyki infekcji wywołanych przez HSV-1.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest dekstran o wzorze I, kationowo modyfikowany za pomocą czwartorzędowych grup amoniowych, do zastosowania w leczeniu i profilaktyce chorób wywoływanych przez wirusa HSV-1. Korzystnie stosuje się dekstran zmodyfikowany przy pomocy chlorku glicydylotrimetyloamoniowego (GTMAC).
h2c. ^oh
CH
I ch2
I
H3C---N+--CH3
I ch3
Wzór I
Korzystnie stosuje się dekstran o masie cząsteczkowej od 6 do 100 kDa. Kationowo zmodyfikowany dekstran ma stopień podstawienia w zakresie 20-100%, korzystnie 20-60%, bardziej korzystnie 25-60%.
Zastosowanie obejmuje polimery oparte na dekstranie w postaci maści lub kropli podawanych miejscowo na skórę lub do oka, doustnie, dootrzewnowo lub dożylnie w leczeniu ogólnoustrojowym.
Wynalazek został zilustrowany na figurach rysunku, które przedstawiają korzystne przykłady realizacji:
Fig. 1 przedstawia widmo IR-ATR dekstranów modyfikowanych kationowo o masie 6 kDa,
Fig. 2 - widmo IR-ATR dekstranów modyfikowanych kationowo o masie 40 kDa, a
Fig. 3 - widmo IR-ATR dekstranów modyfikowanych kationowo o masieWO kDa,
Fig. 4 ilustruje cytotoksyczność polimerów. Żywotność komórek została przedstawiona jako % wartości próbki kontrolnej, tj. nie traktowanej polimerami,
Fig. 5 przedstawia przeciwwirusową aktywność dekstranów modyfikowanych GTMAC, a
Fig. 6 ilustruje zależność aktywności anty-HSV-1 od stopnia podstawienia.
Przykłady wykonania
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach realizacji.
PL 235 490 Β1
Przykład 1
Synteza kationowych dekstranów g dekstranu o masie cząsteczkowej 6 kDa, 40 kDa (DEX40, Sigma-Aldrich) lub 100 kDa (DEX100, Sigma-Aldrich) rozpuszczono w 25 ml wody destylowanej, a następnie dodano odpowiednią ilość (Tabela 1) chlorku glicydylotrimetyloamoniowego (GTMAC, Sigma-Aldrich). Roztwór zanalizowano dodając 1 ml 5 M roztworu NaOH. Mieszaninę intensywnie mieszano na mieszadle magnetycznym i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Po zakończeniu syntezy mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zneutralizowano roztworem HCI. Roztwór przelano do tuby dializacyjnej o masie cząsteczkowej odcięcia równej 3,5 kDa i dializowano względem wody tak długo, aż przewodnictwo dializowanego roztworu spadło poniżej 10 pS. Otrzymane polimery wyodrębniono poprzez liofilizację. Zostały one oznaczone akronimami, w których pierwsza liczba oznacza masę cząsteczkową w kilodaltonach, natomiast druga stopień podstawienia (DS) w procentach
Tabela 1. Ilość GTMAC użytego do syntezy kationowych dekstranów
| Polimer | Masa dekstranu [g] | GTMAC [ml] | Liczba moli GTMAC przypadająca na 1 mol grup glukozowych w dekstranie |
| dex6ds23 | 0,5 | 2,25 | 5 |
| DEX6DS4i | 0,5 | 4,5 | 10 |
| DEX6DS37 | 0,5 | 6,75 | 16 |
| DEXiDS52 | 0,5 | 13,5 | 32 |
| DEX4oDS26 | 0,5 | 4,5 | 10 |
| dex100ds3J | 0,5 | 4,5 | 10 |
Przykład 2
Wyznaczanie stopnia podstawienia kationowych dekstranów na podstawie analizy elementarnej
Dekstran oraz jego kationowe pochodne poddano analizie elementarnej w celu wyznaczenia stopnia podstawienia (DS) jednostek glukozowych grupami GTMAC, zdefiniowanego jako liczba grup GTMAC przypadających na 1 jednostkę glukozową w dekstranie. Wyniki zebrano w Tabeli 2.
Tabela 2. Wyniki analizy elementarnej otrzymanych kationowych pochodnych dekstranu oraz wartości DS obliczone na ich podstawie
| Polimer | c | H | N | N/C | DS [%] |
| DEX6DS0 | 40,75 | 6,544 | 0 | 0 | 0 |
| DEXJDS23 | 42,49 | 6,98 | 1,550 | 0,04 | 23 |
| DEX6DS4i | 41,23 | 7,214 | 2,32 | 0,06 | 41 |
PL 235 490 Β1
| dex6ds37 | 42,33 | 6,632 | 2,24 | 0,05 | 37 |
| dex6ds52 | 43,38 | 7,491 | 2,87 | 0,07 | 52 |
| DEX40DSo | 40,965 | 6,52575 | 0 | 0 | 0 |
| dex40ds26 | 40,89 | 7,103 | 1,64 | 0,04 | 26 |
| DEX100DS0 | 40,965 | 6,52575 | 0 | 0 | 0 |
| DEX;noDS35 | 41,53 | 7,372 | 2,12 | 0,05 | 35 |
Przykład 3
Widma IR kationowych pochodnych dekstranu
W celu potwierdzenia podstawienia dekstranu przez GTMAC, zmierzono widma IR. O obecności grup GTMAC w zmodyfikowanym dekstranie świadczy pasmo przy ok. 1475 cm·1. Wyniki zebrano w Tabeli 3 i na Fig. 1-3.
Tabela 3
| Polimer | DS [%] | Położenie pasma - drgania asymetryczne C-H pochodzące od GTMAC [cm1] |
| DEXĆDSO | 0 | - |
| DEX6DS4i | 41 | 1477 |
| dex6ds23 | 23 | 1477 |
| dex6ds37 | 37 | 1477 |
| dex6ds52 | 52 | 1478 |
| DEX4oDSo | 0 | - |
| DEX4oDS26 | 26 | 1475 |
| DEXiOTDSg | 0 | * |
| DEX100DSJ5 | 35 | 1477 |
Przykład 4
Potencjał zeta kationowych pochodnych dekstranu
Potencjał zeta został zmierzony przy użyciu urządzenia NanoZetasizer firmy Malvern. Pomiary wykonano dla próbek o stężeniu 1 mg/ml w 0,015 M NaCI. Wyniki zebrane są w Tabeli 4.
PL 235 490 Β1
Tabela 4. Potencjał zeta i mg/ml roztworów kationowych pochodnych dekstranu w 0,015 M NaCL
| Polimer | DS [%] | Potencjał zeta [mV] |
| DEX4oDSq | 0 | -1,87 ±0,64 |
| DEX«DS2(, | 26 | +14,0 ±1,61 |
| DEX100DS0 | 0 | -2,85 ±0,94 |
| DEKiooDSji | 35 | +25,2+1,42 |
| DE^DSfl | 0 | 1,80 ± 1,78 |
| DLA.-DS,.. | 23 | +9,48 ± 1,80 |
| DEXf,DS4i | 41 | +9,69 ± 1,73 |
| ΟΕΧζΌδιγ | 37 | + 11,5 ±2,29 |
| DEXfiDSs2 | 52 | +16,4 + 1,50 |
Przykład 5
Wpływ kationowo modyfikowanych dekstranów na żywotność komórek
Cytotoksyczność kationowych pochodnych dekstranu sprawdzono z wykorzystaniem testu ΧΤΤ. Analiza została przeprowadzona na linii komórkowej Vero E6, która jest permisywna dla wirusa HSV-1. Test ten opiera się na badaniu aktywności enzymów mitochondrialnych, poprzez określenie ich zdolności do redukcji substratu do barwnego produktu. Żywotność komórek wyznaczono przez pomiar absorbancji przy 450 nm w stosunku do kontroli, którą stanowiły komórki hodowane w pożywce bez dodatków. Komórki hodowano przez 2 dni w mieszaninie pożywki MEM z dodatkiem soli Hanka, oraz pożywki M199 z dodatkiem soli Earle’a w stosunku 2:1 suplementowanej 3% inaktywowaną termicznie płodową surowicą cielęcą (FBS) oraz penicyliną i streptomycyną, z dodatkiem badanego polimeru.
Przedstawione na Fig. 4 wyniki jasno wykazują bardzo niską cytotoksyczność zsyntetyzowanych polimerów w testowanych stężeniach.
Przykład 6
Wpływ kationowo modyfikowanych dekstranów na replikację wirusa opryszczki typu 1 (HSV-1)
Po ustaleniu stężeń związków, które nie miały toksycznego wpływu na komórki zbadano ich wpływ na replikację wirusa HSV-1. Komórki preinkubowano z dekstranami o odpowiednich stężeniach przez 30 min, a następnie, nadal w obecności dekstranów, zakażano wirusem o TCID50-400. Po 2 godzinach usuwano niezwiązane cząstki wirusa przez 3-krotne przemycie roztworem PBS i inkubowano, również w obecności dekstranów, przez kolejne 2 dni. Po tym czasie z pożywki komórkowej izolowano DNA i wykorzystywano jako matrycę w reakcji real-time PCR. Zdolność dekstranów do hamowania replikacji HSV-1 wyznaczono jako spadek liczby kopii wirusa w mililitrze pożywki.
Fig. 5 przedstawia przeciwwirusową aktywność dekstranów modyfikowanych GTMAC. Do analizy wykorzystano dekstrany o różnej masie molowej (6,40 i 100 kDa) modyfikowane GTMAC. Jako kontrolę (Ctrl) wykorzystano odpowiednie niemodyfikowane dekstrany. Dla wszystkich związków zastosowano stężenie 500 gg/ml.
Na podstawie diagramu wyraźnie widać, że dekstran modyfikowany GTMAC hamuje namnażanie się wirusa HSV-1 w porównaniu z odpowiednią próbką kontrolną.
PL 235 490 B1
W następnej kolejności ustalono wpływ stopnia podstawienia GTMAC na aktywność przeciwwirusową przy stałej masie molowej dekstranu (6 kDa).
Fig. 6 przedstawia zależność aktywności anty-HSV-1 od stopnia podstawienia. Wykorzystano 3 różne stopnie podstawienia polimeru: 23%, 37% oraz 52%. Przedstawiony diagram wyraźnie wskazuje, że aktywność przeciwwirusowa polimeru koreluje ze stopniem podstawienia.
Literatura:
[1] Spear PG: Herpes simplex virus: receptors and ligands for cell entry. Cell Microbiol 2004, 6:401-410.
[2] Shukla D, Spear PG: Herpesviruses and heparan sulfate: an intimate relationship in aid of viral entry. J Clin Invest 2001, 108:503-510.
[3] Subramanian RP, Geraghty RJ: Herpes simplex virus type 1 mediates fusion through a hemifusion intermediate by sequential activity of glycoproteins D, H, L, and B. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104:2903-2908.
[4] Clement C, Tiwari V, Scanlan PM, Valyi-Nagy T, Yue BY, Shukla D: A novel role for phagocytosis-like uptake in herpes simplex virus entry. J Cell Biol 2006, 174:1009-1021.
[5] Hazrati E, Galen B, Lu W, Wang W, Ouyang Y, Keller MJ, Lehrer RI, Herold BC: Human alpha- and beta-defensins block multiple steps in herpes simplex virus infection. J Immunol 2006, 177:8658-8666.
[6] Yasin B, Wang W, Pang M, Cheshenko N, Hong T, Waring AJ, Herold BC, Wagar EA, Lehrer RI: Theta defensins protect cells from infection by herpes simplex virus by inhibiting viral adhesion and entry. J Virol 2004, 78:5147-5156.
[7] Tiwari V, Liu J, Valyi-Nagy T, Shukla D: Anti-heparan sulfate peptides that block herpes simplex virus infection in vivo. J Biol Chem 2011,286:25406-25415.
[8] Chen SD, Gao H, Zhu QC, Wang YQ, Li T, Mu ZQ, Wu HL, Peng T, Yao XS: Houttuynoids A-E, antiherpes simplex virus active flavonoids with novel skeletons from Houttuynia cordata. Org Lett 2012, 14:1772-1775.
[9] Lin LT, Chen TY, Chung CY, Noyce RS, Grindley TB, McCormick C, Lin TC, Wang GH, Lin CC, Richardson CD: Hydrolyzable tannins (chebulagic acid and punicalagin) target viral glycoprotein-glycosaminoglycan interactions to inhibit herpes simplex virus 1 entry and cellto-cell spread. J Virol 2011,85:4386-4398.
[10] Vo TS, Ngo DH, Ta QV, Kim SK: Marine organisms as a therapeutic source against herpes simplex virus infection. Eur J Pharm Sci 2011,44:11-20.
[11] Sauter MM, Gauger JJ, Brandt CR: Oligonucleotides designed to inhibit TLR9 block Herpes simplex virus type 1 infection at multiple steps. Antiviral Res 2014, 109:83-96.
[12] Shogan B, Kruse L, Mulamba GB, Hu A, Coen DM: Virucidal activity of a GT-rich oligonucleotide against herpes simplex virus mediated by glycoprotein B. J Virol 2006, 80:4740-4747.
[13] Baram-Pinto D, Shukla S, Gedanken A, Sarid R: Inhibition of HSV-1 attachment, entry, and cell-to-cell spread by functionalized multivalent gold nanoparticles. Small 2010, 6:1044-1050.
[14] Mishra YK, Adelung R, Rohl C, Shukla D, Spors F, Tiwari V: Virostatic potential of micronano filopodialike ZnO structures against herpes simplex virus-1. Antiviral Res 2011, 92:305-312.
[15] Yudovin-Farber I, Gurt I, Hope R, Domb AJ, Katz E: Inhibition of herpes simplex virus by polyamines. Antivir Chem Chemother 2009, 20: 87-98.
Claims (4)
1. Dekstran modyfikowany kationowo za pomocą czwartorzędowych grup amoniowych o wzorze 1 do zastosowania w leczeniu i profilaktyce chorób wywoływanych przez wirusa HSV-1, który ma stopień podstawienia w zakresie 20-60%.
CH ch2
H3c---N*--CHł
Ch3
Wzór I
2. Dekstran według zastrz. 1, zmodyfikowany przy pomocy chlorku glicydylotrimetyloamoniowego (GTMAC).
3. Dekstran według zastrz. 1 albo 2, o masie cząsteczkowej od 6 do 100 kDa.
4. Dekstran według zastrz. 1-3, w którym stopień podstawienia jest zawarty w zakresie 25-60%.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL416749A PL235490B1 (pl) | 2016-04-04 | 2016-04-04 | Kationowa pochodna dekstranu do zastosowania w hamowaniu replikacji wirusa HSV-1 |
| PCT/IB2017/051918 WO2017175132A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-04-04 | The use of cationic derivative of dextran for inhibition of herpes simplex viruses |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL416749A PL235490B1 (pl) | 2016-04-04 | 2016-04-04 | Kationowa pochodna dekstranu do zastosowania w hamowaniu replikacji wirusa HSV-1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL416749A1 PL416749A1 (pl) | 2017-10-09 |
| PL235490B1 true PL235490B1 (pl) | 2020-08-24 |
Family
ID=58668929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL416749A PL235490B1 (pl) | 2016-04-04 | 2016-04-04 | Kationowa pochodna dekstranu do zastosowania w hamowaniu replikacji wirusa HSV-1 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235490B1 (pl) |
| WO (1) | WO2017175132A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL235423B1 (pl) * | 2018-03-13 | 2020-07-27 | Univ Jagiellonski | Zastosowanie kopolimerów do wytwarzania preparatu do leczenia i profilaktyki chorób wywoływanych przez wirusa HS V-1 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0066379A3 (en) | 1981-05-15 | 1983-06-08 | Riker Laboratories, Inc. | Composition for combating herpes virus |
| AU2443299A (en) | 1998-10-26 | 2000-05-15 | Elena Alexandrovna Izaxon | Dextran-containing biologically active substance |
| WO2006090365A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Yissum Research Development Company | Polysaccharide-oligoamine conjugates as anti-amyloid and anti-viral agents |
| PL224855B1 (pl) * | 2010-04-22 | 2017-02-28 | Univ Jagiellonski | Zastosowanie modyfikowanych polisacharydów do neutralizacji heparyny |
-
2016
- 2016-04-04 PL PL416749A patent/PL235490B1/pl unknown
-
2017
- 2017-04-04 WO PCT/IB2017/051918 patent/WO2017175132A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL416749A1 (pl) | 2017-10-09 |
| WO2017175132A1 (en) | 2017-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Neufurth et al. | The inorganic polymer, polyphosphate, blocks binding of SARS-CoV-2 spike protein to ACE2 receptor at physiological concentrations | |
| US20240366589A1 (en) | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
| EP3579833B1 (en) | Methods of treating influenza | |
| Wang et al. | The inhibition of H1N1 influenza virus-induced apoptosis by surface decoration of selenium nanoparticles with β-thujaplicin through reactive oxygen species-mediated AKT and p53 signaling pathways | |
| JP2010535508A (ja) | キナーゼ阻害薬およびその使用 | |
| CN103599071A (zh) | 一种双链聚肌胞干粉的制备方法 | |
| US10485824B2 (en) | Cationic polyamines for treatment of viruses | |
| Pachota et al. | Inhibition of herpes simplex viruses by cationic dextran derivatives | |
| PL235490B1 (pl) | Kationowa pochodna dekstranu do zastosowania w hamowaniu replikacji wirusa HSV-1 | |
| CN113874049A (zh) | 用于治疗粘膜癌的单独或与i型ifn诱导剂组合的基于壳聚糖多聚复合物的il-12的局部表达 | |
| US11938226B2 (en) | Abiotic anti-VEGF nanoparticle | |
| Pachota et al. | Highly effective and safe polymeric inhibitors of herpes simplex virus in vitro and in vivo | |
| Kwon et al. | Physical analysis reveals distinct responses of human bronchial epithelial cells to guanidine and isothiazolinone biocides | |
| D’Cruz et al. | Targeting spleen tyrosine kinase (SYK) for treatment of human disease | |
| JP5587215B2 (ja) | 併用療法 | |
| ES2774663T3 (es) | Agente para inducir interferón endógeno | |
| CN115835877A (zh) | 病毒感染引起的器官衰竭的预防和治疗 | |
| EP4284368B1 (en) | Use of the axl inhibitor slc-391 as antiviral therapeutic agent | |
| PL235423B1 (pl) | Zastosowanie kopolimerów do wytwarzania preparatu do leczenia i profilaktyki chorób wywoływanych przez wirusa HS V-1 | |
| EP4166146B1 (en) | Pamps-paau copolymers for use in the treatment or prophylaxis of infection caused by the zika virus | |
| US20240033282A1 (en) | Method for identifying and/or for obtaining an active substance for the treatment and therapy of familial amyotrophic lateral sclerosis, and use of an active substance for the treatment of this disease | |
| US20160228565A1 (en) | Polyamide based peptidodendrimer conjugates | |
| WO2021210018A1 (en) | Apoptosis inducing peptide (sstp1) | |
| PL228503B1 (pl) | N-sulfonowa pochodna polialliloaminy (NSPAH) do zastosowania w terapii i profilaktyce infekcji wywołanych przez wirusy grypy typu A | |
| Manthey et al. | Tu1841 Epithelial Cell Signaling as Target for Antimicrobial Therapy Against Diarrheagenic Escherichia coli-New Role for Kinase Inhibitors in Blocking Infections With Enteropathogenic E. coli |