PL235088B1 - Composition in the form of gel - Google Patents
Composition in the form of gel Download PDFInfo
- Publication number
- PL235088B1 PL235088B1 PL420907A PL42090717A PL235088B1 PL 235088 B1 PL235088 B1 PL 235088B1 PL 420907 A PL420907 A PL 420907A PL 42090717 A PL42090717 A PL 42090717A PL 235088 B1 PL235088 B1 PL 235088B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- composition
- acid
- concentration
- gel
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 73
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 73
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 71
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 22
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 22
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 19
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000381 Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000016593 Knee injury Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- KDJOAYSYCXTQGG-UHFFFAOYSA-N disilicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O[Si](O)(O)O KDJOAYSYCXTQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940034322 marqibo Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- -1 perlekan Proteins 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000023252 regulation of cell development Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- POWFTOSLLWLEBN-UHFFFAOYSA-N tetrasodium;silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] POWFTOSLLWLEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/12—Magnesium silicate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja zawierająca kwas hialuronowy, fosfolipidy, rozpuszczalne związki krzemu do zastosowania w układzie buforującym. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji do leczenia bólu stawów, uszkodzeń stawów/ścięgien, zapaleniu stawów w tym Reumatoidalnego Zapalenia Stawów (RZS), oraz jako induktor kolagenu, wypełniacz kosmetyczny.The subject of the invention is a new composition containing hyaluronic acid, phospholipids, soluble silicon compounds for use in a buffering system. The invention also relates to the use of the composition for the treatment of joint pain, joint / tendon injuries, arthritis including Rheumatoid Arthritis (RA), and as a collagen inducer, cosmetic filler.
Osteoartretyzm (OA), czyli choroba zwyrodnieniowa stawów, jest przewlekłą chorobą o podłożu zapalnym i najczęstszą przyczyną zaburzeń funkcjonowania stawów na świecie. Charakteryzuje się objawami takimi jak: postępujący zanik tkanki chrzęstnej i ubytek płynu stawowego, co powoduje chroniczny ból oraz obniżenie sprawności ruchowej. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi OA są mechaniczne obciążenia stawu kolanowego (np. nadwaga, czy wcześniejsze urazy kolana), wiek, płeć, a także predyspozycje genetyczne. Osoby chorujące na osteoartretyzm odczuwają uciążliwy, trudny do leczenia ból stawów, który w dalszym ciągu jest wyzwaniem dla dzisiejszej medycyny [Sarzi-Puttini P. et al., Semin Arthritis Rheu, 2005].Osteoarthritis (OA), or osteoarthritis, is a chronic inflammatory disease and the most common cause of joint dysfunction in the world. It is characterized by symptoms such as: progressive loss of cartilage and loss of synovial fluid, which causes chronic pain and reduced mobility. The factors contributing to the development of OA are mechanical stresses on the knee joint (e.g. overweight or previous knee injuries), age, sex, and genetic predisposition. People suffering from osteoarthritis experience troublesome, difficult to treat joint pain, which is still a challenge for today's medicine [Sarzi-Puttini P. et al., Semin Arthritis Rheu, 2005].
Wczesne zastosowanie skutecznej terapii hamuje postęp choroby, zapobiega powikłaniom oraz umożliwia pełen powrót do zdrowia. Odpowiednia funkcja stawu polega na jego zdolności do absorbcji i odpowiedzi na stres mechaniczny. Tworzenie kolagenu przez chondrocyty warunkowane jest obecnością kofaktora - wit. C oraz jonów niezbędnych do enzymatycznego przekształcenia prokolagenu w funkcjonalny kolagen II o potrójnej helisie. W patomechanizmie OA obserwowana jest zwiększona degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez siły mechaniczne, zwiększoną aktywność metaloproteinaz i agrekanaz. Rozpad sieci kolagenowej i spadek zdolności do wiązania jonów przez negatywnie naładowane proteoglikany prowadzi do znacznego upośledzenia możliwości wiązania wody przez macierz, a tym samym wpływa na znaczące zmiany w funkcjach mechanicznych stawu (Grimmer et al. 2006). Chondrocyty w początkowej fazie choroby ze stanu wyciszonego przechodzą w stan aktywacji i jednocześnie nadprodukują składowe macierzy, jak i enzymy degradujące macierz. Dodatkowo zaburzona homeostaza w produkcji czynników prozapalnych (IL-1a, IL-1, TNF-alfa) i przeciwzapalnych (I-4, IL-10, IL-1ra) wzmaga działalność enzymów proteolitycznych. Pogłębiające się zmiany patologiczne hamują działalność regeneracyjną tkanki chrzęstnej. Istotnym elementem naprawczym jest ukierunkowanie różnicowania komórek mezenchymalnych do prawidłowych chondrocytów. Mają one bezpośredni wpływ na redukcję odpowiedzi zapalnej w chorobowo zmienionej tkance i wzmagają procesy regeneracyjne w osteoartrozie (Justin D Glenn and Katharine A Whartenby 2014). Chondrogeneza zachodzi jako rezultat nagromadzenia komórek mezenchymalnych wykazujących ekspresję kolagenu I, III i V i różnicowanie w progenitory chondrocytów produkujących kolagen II, IX i XI. Wpływ na różnicowanie komórek mezenchymalnych mają czynniki takie jak BMP-5; FGF-4,8,10; N-kadheryna, perlekan, TGF beta 1 i 2. Napływ komórek mezenchymalnych do miejsca zapalenia warunkowany jest wydzielaniem chemokiny: zrębowego czynnika wzrostu (SDF-1) oraz nadekspresją na powierzchni komórek receptora chemokin typu 4 (CXCR4).Early application of effective therapy inhibits the progression of the disease, prevents complications and enables full recovery. The proper function of a joint is its ability to absorb and respond to mechanical stress. The formation of collagen by chondrocytes is conditioned by the presence of a cofactor - vit. C and the ions necessary for the enzymatic conversion of procollagen into functional triple helix collagen II. In the pathomechanism of OA, increased degradation of the extracellular matrix through mechanical forces, increased activity of metalloproteinases and aggrecanases is observed. The disintegration of the collagen network and the decrease in the ability to bind ions by negatively charged proteoglycans leads to a significant impairment of the matrix's ability to bind water, and thus influences significant changes in the mechanical functions of the joint (Grimmer et al. 2006). In the initial stage of the disease, chondrocytes pass from the silent state to the activation state and at the same time overproduce matrix components and matrix-degrading enzymes. Additionally, disturbed homeostasis in the production of pro-inflammatory factors (IL-1a, IL-1, TNF-alpha) and anti-inflammatory (I-4, IL-10, IL-1ra) increases the activity of proteolytic enzymes. The deepening pathological changes inhibit the regenerative activity of cartilage tissue. An important repair element is the targeting of mesenchymal cell differentiation to normal chondrocytes. They have a direct impact on the reduction of the inflammatory response in the diseased tissue and enhance the regenerative processes in osteoarthritis (Justin D Glenn and Katharine A Whartenby 2014). Chondrogenesis occurs as a result of the accumulation of mesenchymal cells expressing collagen I, III and V and differentiation into the progenitors of chondrocytes producing collagen II, IX and XI. Factors such as BMP-5 have an influence on the differentiation of mesenchymal cells; FGF-4, 8, 10; N-cadherin, perlekan, TGF beta 1 and 2. The influx of mesenchymal cells to the site of inflammation is conditioned by the secretion of the chemokine: stromal growth factor (SDF-1) and overexpression on the cell surface of the type 4 chemokine receptor (CXCR4).
Jednym ze sposobów przeciwdziałania OA jest wykorzystanie związków naturalnie występujących w organizmie, które m.in. pozwalają zachować prawidłowe parametry mazi stawowej. Przykładem takiego związku - polimeru - jest kwas hialuronowy (HA) [Kogan, G, et al., Biotechnol Lett, 2007, 29, 17; Vincent A.K., et al., Open Orthop J, 2013, 7, 378]. Jest to polisacharyd, glikozaminoglikan, zbudowany z występujących na przemian jednostek kwasu D-glukuronowego oraz N-acetylo-D-glukozaminy [Zhang J., et al. Mat Sci Eng, 2014, 43, 547]. HA obecny jest w skórze, mazi stawowej, ciele szklistym oka, jest składnikiem płynów ustrojowych i tkanek łącznych. W organizmie ludzkim przyczynia się do optymalnego funkcjonowania wielu procesów oraz systemów biologicznych. Natomiast jego obecność w stawie zapewnia odpowiednie właściwości reologiczne mazi stawowej oraz optymalne smarowanie powierzchni stawowych. Rolą endogennego HA jest także organizacja strukturalna macierzy zewnątrzkomórkowej, wspomaganie odżywiania chrząstki i pośredniczenie w regulacji rozwoju komórek (m.in. w proliferacji, różnicowaniu czy migracji) [Prasad Net al., Adv Food Nutr Res, 2014, 72, 137]. W postępującym OA dochodzi do degradacji HA i towarzyszącym mu wzrostowi ekspresji enzymów odpowiedzialnych za degradację elementów składowych chrząstki - kolagenu i proteoglikanu. Prowadzi to do utraty zdolności absorbowania i przenoszenia naprężeń mechanicznych przez staw kolanowy, a w rezultacie do sztywności stawu i bólu odczuwanego przez pacjenta.One of the ways to counteract OA is to use compounds naturally occurring in the body, which include allow to maintain the proper parameters of the synovial fluid. An example of such a compound - a polymer - is hyaluronic acid (HA) [Kogan, G, et al., Biotechnol Lett, 2007, 29, 17; Vincent A.K., et al., Open Orthop J, 2013, 7, 378]. It is a polysaccharide, a glycosaminoglycan, composed of alternating units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine [Zhang J., et al. Mat Sci Eng, 2014, 43, 547]. HA is present in the skin, synovial fluid, vitreous body of the eye, it is a component of body fluids and connective tissues. In the human body, it contributes to the optimal functioning of many biological processes and systems. However, its presence in the joint ensures appropriate rheological properties of the synovial fluid and optimal lubrication of the joint surfaces. The role of endogenous HA is also the structural organization of the extracellular matrix, supporting the nutrition of cartilage and mediating the regulation of cell development (e.g. in proliferation, differentiation or migration) [Prasad Net al., Adv Food Nutr Res, 2014, 72, 137]. In progressive OA, HA is degraded and the accompanying increase in the expression of enzymes responsible for the degradation of cartilage components - collagen and proteoglycan. This leads to a loss of the ability to absorb and transmit mechanical stresses through the knee joint, resulting in joint stiffness and pain experienced by the patient.
PL 235 088 B1PL 235 088 B1
Uzupełnienie niedoborów HA poprzez dostawową iniekcję HA (wiskosuplementację) jest jedną z metod leczenia wczesnych i średniozaawansowanych stanów OA. Właściwości HA wykorzystywanego do wiskosuplementacji zależą m.in. od zakresu masy cząsteczkowej kwasu hialuronowego, stężenia, stopnia sieciowania oraz jego modyfikacji chemicznej. Dostarczenie do stawu kwasu hialuronowego o odpowiednio dobranych parametrach pozwala zmniejszyć odczuwany ból i przywrócić pełną funkcjonalność stawu kolanowego [Kobayashi Y., et al., Biorheology, 1994, 31,235; Barbucci R., et al., J Biomat Sci, 2000, 11,383; Fam H, et al., Biorheology, 2009, 46, 31; Huin-Amargier C., et al., J Biomed Mater Res A, 2006, 76, 416].The supplementation of HA deficiencies by intra-articular HA injection (viscosupplementation) is one of the methods of treating early and intermediate OA states. The properties of HA used for viscosupplementation depend, among others, on on the range of molecular weight of hyaluronic acid, concentration, degree of cross-linking and its chemical modification. The delivery of hyaluronic acid with appropriately selected parameters to the joint allows to reduce the perceived pain and restore the full functionality of the knee joint [Kobayashi Y., et al., Biorheology, 1994, 31,235; Barbucci, R., et al., J Biomat Sci, 2000, 11,383; Fam H, et al., Biorheology, 2009, 46, 31; Huin-Amargier C., et al., J Biomed Mater Res A, 2006, 76, 416].
Wykorzystanie wysokocząsteczkowego HA wytwarzanego metodą fermentacji pozwala na przywrócenie właściwości wiskoelastycznych płynu synowialnego oraz na uniknięcie problemów alergii, występujących przy użyciu kwasu hialuronowego pochodzenia odzwierzęcego - izolowanego z grzebieni kogucich. Lepkość żelu na bazie kwasu hialuronowego jest zależna od jego masy cząsteczkowej oraz stężenia. Dane literaturowe wskazują, iż lepkość kwasu hialuronowego wzrasta wykładniczo z masą cząsteczkową pomnożoną przez stężenie, a ciśnienie osmotyczne zmienia się w sposób nieliniowy wraz z wzrostem stężenia. Stabilność kwasu hialuronowego w dużej mierze zależy od obecności wolnych rodników, które są odpowiedzialne za jego degradację. Szybkość degradacji zależy także od temperatury oraz pH roztworu. Kwas hialuronowy hydrolizowany jest zarówno w pH niskim (<pH4) jak i wysokim (>pH10), a wzrost temperatury zwiększa szybkość jego degradacji. Szybkość degradacji jest ograniczana poprzez oddziaływanie z dwuwarstwą lipidową zbudowaną z lecytyny. Wykorzystanie lecytyn pozwala ustabilizowanie kwasu hialuronowego w procesie produkcji, a tym samym uzyskanie większej średniej masy cząsteczkowej kwasu hialuronowego oraz lepszych parametrów reologicznych i trybologicznych takich jak większa lepkość i mniejszy współczynnik tarcia. Wykorzystanie kwasu hialuronowego stabilizowanego lecytyną pozwala na wydłużenie czasu jego półtrwania w płynie synowialnym oraz zmniejszenie liczby niezbędnych iniekcji. Lecytyny są naturalnym składnikiem występującym w błonach lipidowych wszystkich żywych komórek. Określenie lecytyna opisuje mieszaninę fosfolipidów i innych składników, takich jak triglicerydy, kwasy tłuszczowe, sterole i glikolipidy. W produkcji przemysłowej lecytyny wytwarzane są z jaj, a także z olejów roślinnych w szczególności z soi, rzepaku i słonecznika. Fosfolipidy wchodzące w skład lecytyny są estrami glicerolowymi kwasu cholinofosforowego i wyższych kwasów tłuszczowych. Fosfolipidy cechują się wyjątkową biokompatybilnością, dlatego w medycynie stosuje się jako nośniki dla leków przeciwnowotworowych np. Cealyx, Marqibo. Kwas hialuronowy oddziałuje z fosfolipidami poprzez elektrostatyczne oddziaływanie z interfazą dwuwarstwy lipidowej, co prowadzi do ograniczenia degradacji i wzrostu lepkości żelu kwasu hialuronowego. Dodatkowo dodanie lecytyny do kwasu hialuronowego powoduje zmniejszenie współczynnika tarcia, a zatem będzie pozytywnie wpływać na właściwości trybologiczne wewnątrz stawu kolanowego [H. BOTHNER Rheology of Hyaluronate, Acta Otolaryngol (Stockh) 1987; Suppl. 442:25-30]. Lecytyna stabilizuje strukturę HA oraz poprawia efekt lubrykacyjny, co ma odzwierciedlenie w pomiarach właściwości reologicznych i trybologicznych. Lecytyna jest mieszaniną fosfolipidów pochodzenia naturalnego, będącą m.in. budulcem błony komórek ludzkich i jest w pełni metabolizowana przez organizm, co czyni ją składnikiem biozgodnym i biodegradowalnym [Fiume Z., Int J Toxicol, 2001,20, 21]. Napływ komórek zapalnych do błony synowialnej i produkcja czynników prozapalnych (głównie IL-13 oraz TNFa) jest powszechne we wszystkich stadiach OA. W zależności od wielkości kwasu hialuronowego może on mieć różne działanie biologiczne. Udowodniono, że wysokocząsteczkowy kwas hialuronowy ma znaczenie przy modulacji odpowiedzi zapalnej. Jako składnik glikokaliksu ma zdolność do interakcji z receptorami błonowymi, zapobiega rozpoznawaniu przez komórki układu immunologicznego, blokuje fagocytozę przez makrofagi oraz hamuje proliferację limfocytów T co ma bezpośredni wpływ na blokowanie stanu zapalnego. W trakcie stanu zapalnego wykryto zdecydowane zróżnicowanie wielkości endogennego kwasu hialuronowego z przewagą mniejszych, zdegradowanych fragmentów, które przestają pełnić funkcję przeciwzapalną (Aaron C. Petrey and Carol A. de la Motte 2014). Działanie kwasu hialuronowego jest także korzystne w uszkodzeniu ścięgien i również opiera się na jego właściwościach przeciwzapalnych i smarujących. HA poprzez redukcję proliferacji fibroblastów oraz stabilizację tworzenia kolagenu III zmniejsza ryzyko występowania zrostów w miejscu regeneracji ścięgien. Dodatek egzogennego kwasu hialuronowego powoduje zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych oraz zahamowanie fragmentacji i stymulację produkcji endogennego HA. W eksperymentach z udziałem ludzi udowodniono, że implementacja kwasu hialuronowego zwiększa komfort pacjentów poprzez zmniejszenie odczuć bólowych oraz przyspiesza powrót do pełnej aktywności fizycznej.The use of high molecular weight HA produced by the fermentation method allows to restore the viscoelastic properties of the synovial fluid and to avoid allergy problems occurring with the use of hyaluronic acid of animal origin - isolated from rooster's combs. The viscosity of a gel based on hyaluronic acid depends on its molecular weight and concentration. Literature data show that the viscosity of hyaluronic acid increases exponentially with the molecular weight multiplied by the concentration, and the osmotic pressure changes in a non-linear manner with increasing concentration. The stability of hyaluronic acid largely depends on the presence of free radicals, which are responsible for its degradation. The rate of degradation also depends on the temperature and pH of the solution. Hyaluronic acid is hydrolyzed at both low (<pH4) and high (> pH10) pH, and the increase in temperature increases the rate of its degradation. The rate of degradation is limited by the interaction with the lipid bilayer made of lecithin. The use of lecithins allows for the stabilization of hyaluronic acid in the production process, and thus obtaining a higher average molecular weight of hyaluronic acid and better rheological and tribological parameters such as higher viscosity and a lower coefficient of friction. The use of hyaluronic acid stabilized with lecithin allows to extend its half-life in the synovial fluid and to reduce the number of necessary injections. Lecithins are a natural component found in the lipid membranes of all living cells. The term lecithin describes a mixture of phospholipids and other components such as triglycerides, fatty acids, sterols and glycolipids. In industrial production, lecithins are made from eggs, as well as from vegetable oils, in particular soybean, rapeseed and sunflower. Phospholipids included in lecithin are glycerol esters of cholinophosphoric acid and higher fatty acids. Phospholipids are characterized by exceptional biocompatibility, therefore in medicine they are used as carriers for anti-cancer drugs, eg Cealyx, Marqibo. Hyaluronic acid interacts with phospholipids through electrostatic interaction with the lipid bilayer interphase, which reduces the degradation and increases the viscosity of hyaluronic acid gel. In addition, adding lecithin to hyaluronic acid reduces the coefficient of friction, and therefore will positively affect the tribological properties inside the knee joint [H. BOTHNER Rheology of Hyaluronate, Acta Otolaryngol (Stockh) 1987; Suppl. 442: 25-30]. Lecithin stabilizes the HA structure and improves the lubrication effect, which is reflected in the measurements of rheological and tribological properties. Lecithin is a mixture of naturally derived phospholipids, including it is a building block of human cell membranes and is fully metabolized by the body, which makes it a biocompatible and biodegradable component [Fiume Z., Int J Toxicol, 2001, 20, 21]. Influx of inflammatory cells into the synovial membrane and production of pro-inflammatory factors (mainly IL-13 and TNF?) Is common in all stages of OA. Depending on the size of hyaluronic acid, it can have different biological effects. It has been proven that high molecular weight hyaluronic acid is important in modulating the inflammatory response. As a component of glycocalyx, it has the ability to interact with membrane receptors, prevents the cells from recognizing the immune system, blocks phagocytosis by macrophages and inhibits the proliferation of T lymphocytes, which has a direct effect on blocking inflammation. During inflammation, a significant variation in the size of endogenous hyaluronic acid was detected, with the predominance of smaller, degraded fragments that cease to have an anti-inflammatory function (Aaron C. Petrey and Carol A. de la Motte 2014). The action of hyaluronic acid is also beneficial in injuring tendons and is also based on its anti-inflammatory and lubricating properties. HA, by reducing the proliferation of fibroblasts and stabilizing the formation of collagen III, reduces the risk of adhesions at the site of tendon regeneration. The addition of exogenous hyaluronic acid reduces the expression of proinflammatory cytokines and inhibits fragmentation and stimulates the production of endogenous HA. It has been proven in experiments with people that the implementation of hyaluronic acid increases the comfort of patients by reducing pain sensations and accelerates the return to full physical activity.
PL 235 088 B1PL 235 088 B1
Znaczenie biologiczne związków krzemu nie zostało jeszcze do końca zbadane, jednakże wiadomo, iż największy wpływ mają rozpuszczalne krzemiany np.: kwas ortokrzemowy, metakrzemowy, dikrzemowy i trikrzemowy. Wykazano, że niedobór związków krzemu jest związany z ubytkiem tkanki kostnej i niedostateczną syntezą elementów tkanki łącznej takich jak kolagen i glikozaminoglikany. Związki krzemu wpływają na odbudowę chrząstki są wykorzystywane do regeneracji tkanki kostnej. W szczególności kwas ortokrzemowy stymuluje organizm do produkcji kolagenu [Reffitt D.M. et al., Bone, 2003, 32, 127].The biological significance of silicon compounds has not been fully investigated yet, however, it is known that soluble silicates have the greatest impact, e.g. orthosilicic, metasilicic, disilicic and tricosilicic acids. It has been shown that the deficiency of silicon compounds is associated with the loss of bone tissue and insufficient synthesis of connective tissue elements such as collagen and glycosaminoglycans. Silicon compounds help to rebuild cartilage and are used to regenerate bone tissue. In particular, orthosilicic acid stimulates the body to produce collagen [Reffitt D.M. et al., Bone, 2003, 32, 127].
W rosnących kościach stężenie krzemianów jest na równym poziomie co wapnia, magnezu i fosforu. W toku dojrzewania krzemiany zastępowane są wapniem. Wpływają one na obniżenie ekspresji genów TNF-α, który hamuje różnicowanie osteoblastów oraz produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej (K.M. Pawelec et al. 2015). Istnieją przesłanki, że krzemiany przyjmowane w diecie wchodzą w interakcję z hormonami estrogenowymi wpływając zwiększenie gęstości kości u kobiet przed menopauzą (Macdonald et al. 2012).In growing bones, the concentration of silicates is at the same level as calcium, magnesium and phosphorus. In the course of maturation, silicates are replaced with calcium. They reduce the expression of TNF-α genes, which inhibits the differentiation of osteoblasts and the production of extracellular matrix (K.M. Pawelec et al. 2015). There are indications that dietary silicates interact with estrogen hormones to increase bone density in premenopausal women (Macdonald et al. 2012).
Krzemiany są także związane w dużych ilościach z glikozaminoglikanami, między innymi siarczanem chondroityny. Biorą udział w syntezie proliny budującej kolagen z kwasu glutaminowego. W obecności witaminy C i żelaza, krzemiany pośredniczą w dodawaniu grup hydroksylowych do reszt proliny prokolagenu i tym samym przekształcenie do kolagenu (Schwarz K and Miline DB. 1972, Carlisle EM and Alpenfels WF. 1984, Carlisle EM, Berger JW, and Alpenfels WF 1981, Carlisle EM and Garvey DL. 1982).Silicates are also bound in large amounts to glycosaminoglycans, including chondroitin sulfate. They take part in the synthesis of collagen-building proline from glutamic acid. In the presence of vitamin C and iron, silicates mediate the addition of hydroxyl groups to the proline residues of procollagen and thus conversion to collagen (Schwarz K and Miline DB. 1972, Carlisle EM and Alpenfels WF. 1984, Carlisle EM, Berger JW, and Alpenfels WF 1981 , Carlisle EM and Garvey DL. 1982).
W ramach intensywnych badań opracowano nową formułę HA z kwasem ortokrzemowym oraz lecytyną stymulującą produkcję kolagenu w pierwotnej hodowli chondrocytów oraz indukującą różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych do chondrocytów.As part of intensive research, a new HA formula with orthosilicic acid and lecithin was developed to stimulate collagen production in primary chondrocyte culture and induce differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes.
Terapie farmakologiczne z wykorzystaniem kwasu hialuronowego można podzielić na dwie grupy zależne od struktury chemicznej kwasu hialuronowego:Pharmacological therapies using hyaluronic acid can be divided into two groups depending on the chemical structure of hyaluronic acid:
1. Dostawowe iniekcje natywnego (niezmodyfikowanego) roztworu HA.1. Intra-articular injections of native (unmodified) HA solution.
Zastosowanie natywnego HA prowadzi do natychmiastowego przywrócenia odpowiednich właściwości fizjologicznych i biologicznych mazi stawowej, zmniejsza produkcję i aktywność mediatorów prozapalnych (cytokin), normalizuje syntezę endogennego HA oraz opóźnia degradację chrząstki, stymulując aktywność chondrocytów i syntezę proteoglikanów.The use of native HA leads to an immediate restoration of the appropriate physiological and biological properties of the synovial fluid, reduces the production and activity of pro-inflammatory mediators (cytokines), normalizes the synthesis of endogenous HA and delays the degradation of cartilage, stimulating the activity of chondrocytes and the synthesis of proteoglycans.
2. Dostawowe iniekcje usieciowanego (zmodyfikowanego) roztworu HA.2. Intra-articular injections of cross-linked (modified) HA solution.
Stosowanie usieciowanego kwasu hialuronowego zwiększa trwałość HA w torebce stawowej, co pozwala na zmniejszenie częstotliwości iniekcji (w porównaniu do natywnego HA). Wadą tego rozwiązania jest niższa odpowiedź biologiczna i biokompatybilność sieciowanego HA.The use of cross-linked hyaluronic acid increases the durability of HA in the joint capsule, which allows the frequency of injections to be reduced (compared to native HA). The disadvantage of this approach is the lower biological response and biocompatibility of the cross-linked HA.
Dostępne na rynku produkty stosowane przy chorobie zwyrodnieniowej stawów oparte są przede wszystkim na iniekcji dostawowej naturalnego biopolimeru - kwasu hialuronowego (HA). Obecnie wyróżnić możemy różne grupy produktów bazujących na HA, m.in. o szerokim zakresie mas cząsteczkowych (MW), które izolowane są z grzebieni kogutów lub uzyskiwane na drodze fermentacji bakteryjnej. Produkty uzyskiwane metodą fermentacji bakteryjnej uważane są za bezpieczniejsze, ze względu na brak ryzyka reakcji alergicznych spowodowanych białkami zwierzęcymi. Dostępne na rynku produkty różnią się między sobą:The products available on the market used in the treatment of osteoarthritis are based primarily on the intra-articular injection of a natural biopolymer - hyaluronic acid (HA). Currently, we can distinguish various groups of HA-based products, incl. with a wide range of molecular weights (MW), which are isolated from rooster combs or obtained by bacterial fermentation. Products obtained by bacterial fermentation are considered safer, because there is no risk of allergic reactions caused by animal proteins. The products available on the market differ from each other:
a) stężeniem HA,a) HA concentration,
b) pochodzeniem HA,b) the origin of HA,
c) masą cząsteczkową HA,c) molecular weight of HA,
d) stopniem modyfikacji HA,d) the degree of HA modification,
e) objętością produktu w ampułkostrzykawce, obecnością substancji dodatkowych mających na celu wspomaganie działania HA.e) the volume of the product in the pre-filled syringe, the presence of additives to support the action of HA.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowej kompozycji złożonej z kwasu hialuronowego.The object of the present invention is to provide a new composition composed of hyaluronic acid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja w postaci żelu zawierająca kwas hialuronowy, która zawiera:The present invention relates to a gel composition containing hyaluronic acid which comprises:
- kwas hialuronowy o stężeniu w kompozycji 1-3%, 10-30 mg/g/ml.,- hyaluronic acid with a concentration in the composition of 1-3%, 10-30 mg / g / ml,
- fosfolipidy o stężeniu w kompozycji 0,01-10 mg/g (ml) -> 0,001-1 w% ,- phospholipids with a concentration in the composition of 0.01-10 mg / g (ml) -> 0.001-1 in%,
- rozpuszczalne związki krzemu o stężeniu w kompozycji 0,001-0,2 mg/g (ml) -> 0,0001-0,02 w% -> 5,6 uM-1,1 mM oraz- soluble silicon compounds with a concentration in the composition of 0.001-0.2 mg / g (ml) -> 0.0001-0.02 in% -> 5.6 µM-1.1 mM and
- układ buforujący o stężeniu buforu 1,0-5,0 mM sodowego buforu fosforanowego.- buffer system with a buffer concentration of 1.0-5.0 mM sodium phosphate buffer.
Kompozycja, gdzie masa cząsteczkowa kwasu hialuronowego wynosi 1-3 MDa.A composition wherein the molecular weight of hyaluronic acid is 1-3 MDa.
PL 235 088 B1PL 235 088 B1
Kompozycja, gdzie kwas hialuronowy jest pochodzenia fermentacyjnego lub odzwierzęcego.A composition wherein the hyaluronic acid is of fermentative or zoonotic origin.
Kompozycja, gdzie kwas hialuronowy może być w formie natywnej, modyfikowany i/lub sieciowany.A composition whereby the hyaluronic acid may be native, modified and / or cross-linked.
Kompozycja, gdzie fosfolipidy to fosfatydylocholina i/lub lecytyna.A composition wherein the phospholipids are phosphatidylcholine and / or lecithin.
Kompozycja, gdzie zastosowane związki krzemu to kwas ortokrzemowy, kwas metakrzemowy, kwas dikrzemowy i kwas trikrzemowy oraz sole tych kwasów.A composition wherein the silicon compounds used are orthosilicic acid, metasilicic acid, disilicic acid, and tricilicic acid, and their salts.
Kompozycja, gdzie układ buforujący złożony jest z sodowych soli fosforanowych.A composition wherein the buffering system is composed of sodium phosphate salts.
Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania wyrobu medycznego do użycia przy bólach stawów, uszkodzeń stawów/ścięgien, zapaleniu stawów w tym Reumatoidalnego Zapalenia Stawów (RZS).Use of a composition as defined above for the manufacture of a medical device for use in joint pain, joint / tendon injuries, arthritis including Rheumatoid Arthritis (RA).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie stanowiące jego ograniczenia.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 3,0 MDa przygotowano żel o stężeniu 2 w% zawierający 0,02 w% kwasu ortokrzemowego oraz 1 w% lecytyny w buforze złożonym z sodowych soli fosforanowych o stężeniu 1,0 mM. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 725 Pa.s.Using fermented hyaluronic acid in its native form with an average molecular weight of 3.0 MDa, a gel with a concentration of 2 w% was prepared, containing 0.02 w% orthosilicic acid and 1 w% lecithin in a buffer composed of sodium phosphate salts at a concentration of 1.0 mM. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 725 Pa.s.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 3,0 MDa przygotowano żel o stężeniu 2 w% zawierający 0,0001 w% kwasu metakrzemowego oraz 0,5 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 523 Pa.s.Using fermented hyaluronic acid in its native form with an average molecular weight of 3.0 MDa, a gel with a concentration of 2 w% was prepared, containing 0.0001 w% metasilicic acid and 0.5 w% lecithin in buffered saline. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 523 Pa.s.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia odzwierzęcego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 3,0 MDa przygotowano żel o stężeniu 1 w% zawierający 0,001 w% kwasu metakrzemowego oraz 0,01 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 190 Pa.s.Using hyaluronic acid of animal origin in the native form with an average molecular weight of 3.0 MDa, a gel with a concentration of 1% was prepared, containing 0.001% metasilicic acid and 0.01% lecithin in buffered saline. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 190 Pa.s.
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 3,0 MDa przygotowano żel o stężeniu 1,5 w% zawierający 0,005 w% metakrzemian sodu oraz 0,05 w% lecytyny w buforze złożonym z sodowych soli fosforanowych o stężeniu 5,0 mM. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 385 Pa.s.Using hyaluronic acid of fermentation origin in the native form with an average molecular weight of 3.0 MDa, a gel with a concentration of 1.5 w% was prepared, containing 0.005 w% sodium metasilicate and 0.05 w% lecithin in a buffer composed of sodium phosphate salts at a concentration of 5.0 mM. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 385 Pa.s.
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia odzwierzęcego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 1,5 MDa przygotowano żel o stężeniu 2,5 w% zawierający 0,002 w% kwasu ortokrzemowego oraz 1 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 264 Pa.s.Using hyaluronic acid of animal origin in the native form with an average molecular weight of 1.5 MDa, a gel with a concentration of 2.5% was prepared, containing 0.002% orthosilicic acid and 1% lecithin in buffered saline. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 264 Pa.s.
P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 1,0 MDa przygotowano żel o stężeniu 3 w% zawierający 0,02 w% ortokrzemian sodu oraz 0,01 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 137 Pa.s.Using fermented hyaluronic acid in its native form with an average molecular weight of 1.0 MDa, a gel with a concentration of 3% was prepared, containing 0.02% sodium orthosilicate and 0.01% lecithin in buffered saline. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 137 Pa.s.
P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 2,0 MDa przygotowano żel o stężeniu 3 w% zawierający 0,005 w% kwasu ortokrzemowego oraz 0,001 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 684 Pa.s.Using fermented hyaluronic acid in its native form with an average molecular weight of 2.0 MDa, a gel with a concentration of 3% was prepared, containing 0.005% orthosilicic acid and 0.001% lecithin in buffered saline. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 684 Pa.s.
P r z y k ł a d 8P r z k ł a d 8
Wykorzystując kwas hialuronowy pochodzenia odzwierzęcego w formie natywnej o średniej masie cząsteczkowej 2,2 MDa przygotowano żel o stężeniu 2 w% zawierający 0,0003 w% kwasu metakrzemowego oraz 0,01 w% fosfatydylocholiny w buforowanej soli fizjologicznej. Po rozpuszczeniu, żel został filtrowany, odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 146 Pa.s.Using hyaluronic acid of animal origin in the native form with an average molecular weight of 2.2 MDa, a gel with a concentration of 2 w% was prepared, containing 0.0003 w% metasilicic acid and 0.01 w% phosphatidylcholine in buffered saline. After dissolving, the gel was filtered, vented and sterilized. The measured viscosity was 146 Pa.s.
P r z y k ł a d 9P r z k ł a d 9
Do przygotowania żelu wykorzystano kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego sieciowany za pomocą DVS, kwas hialuronowy o średniej masie cząsteczkowej 2,0 MDa, 0,002 w% kwasuThe gel was prepared with the use of hyaluronic acid of fermentation origin cross-linked with DVS, hyaluronic acid with an average molecular weight of 2.0 MDa, 0.002 in% of acid
PL 235 088 B1 metakrzemowego oraz 0,01 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Powstały żel został odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 578 Pa.s.Metasilicate and 0.01% lecithin in buffered saline. The resulting gel was deaerated and sterilized. The measured viscosity was 578 Pa.s.
P r z y k ł a d 10P r z k ł a d 10
Do przygotowania żelu wykorzystano kwas hialuronowy pochodzenia fermentacyjnego sieciowany za pomocą BDDE, kwas hialuronowy o średniej masie cząsteczkowej 3,0 MDa, 0,002 w% kwasu ortokrzemowego oraz 0,2 w% lecytyny w buforowanej soli fizjologicznej. Powstały żel został odpowietrzony i wysterylizowany. Zmierzona lepkość wynosiła 868 Pa.s.The gel was prepared with the use of hyaluronic acid of fermentation origin cross-linked with BDDE, hyaluronic acid with an average molecular weight of 3.0 MDa, 0.002% orthosilicic acid and 0.2% lecithin in buffered saline. The resulting gel was deaerated and sterilized. The measured viscosity was 868 Pa.s.
Claims (8)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420907A PL235088B1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Composition in the form of gel |
| PCT/PL2018/000028 WO2018182436A2 (en) | 2017-03-20 | 2018-03-20 | A composition in the form of a gel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420907A PL235088B1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Composition in the form of gel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL420907A1 PL420907A1 (en) | 2018-09-24 |
| PL235088B1 true PL235088B1 (en) | 2020-05-18 |
Family
ID=62530522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL420907A PL235088B1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Composition in the form of gel |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235088B1 (en) |
| WO (1) | WO2018182436A2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021121566A1 (en) * | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Aa Healthcare Sàrl | Utilization of a composition comprising organic silica for the improvement of the quality of cartilagenous tissues |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4425791B2 (en) * | 2002-08-16 | 2010-03-03 | 電気化学工業株式会社 | Injection for treatment of isolated arthropathy |
| US9216164B2 (en) * | 2009-07-23 | 2015-12-22 | U.S. Nutraceuticals, LLC | Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA |
| RU2473352C2 (en) * | 2011-04-21 | 2013-01-27 | Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии" | Intra-articular fluid simulator formulation and method for preparing intra-articular fluid additive |
| WO2016014408A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of intraarticular pharmaceutical agents and methods for preparing and using the same |
-
2017
- 2017-03-20 PL PL420907A patent/PL235088B1/en unknown
-
2018
- 2018-03-20 WO PCT/PL2018/000028 patent/WO2018182436A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL420907A1 (en) | 2018-09-24 |
| WO2018182436A3 (en) | 2018-12-20 |
| WO2018182436A2 (en) | 2018-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fakhari et al. | Applications and emerging trends of hyaluronic acid in tissue engineering, as a dermal filler and in osteoarthritis treatment | |
| Kogan et al. | Hyaluronic acid: a natural biopolymer with a broad range of biomedical and industrial applications | |
| Chen et al. | Recent advances in polysaccharides for osteoarthritis therapy | |
| Suh et al. | Application of chitosan-based polysaccharide biomaterials in cartilage tissue engineering: a review | |
| KR101863533B1 (en) | An intra-articular supplementation method for treating joint diseases and injuries | |
| US10821131B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives | |
| CA2705183C (en) | Vaginal lubricant comprising hyaluronic acid | |
| KR101784642B1 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment and/or the prevention of osteoarticular diseases | |
| JP5639604B2 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting inflammation | |
| US20120148667A1 (en) | Bioresorbable fillers constituted by phospholipid liposomes and hyaluronic acid and/or the derivatives thereof | |
| Hejran et al. | The importance of hyaluronic acid in biological systems | |
| JP4990446B2 (en) | Injection for treatment of arthropathy | |
| PL235088B1 (en) | Composition in the form of gel | |
| Fakhari | Biomedical application of hyaluronic acid nanoparticles | |
| EP2988792B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing hyaluronic acid for use in the treatment of black disk disease | |
| Saed et al. | Innovative strategies for biotechnological production of hyaluronic acid from different sources | |
| Al-aroomy et al. | Biomedical applications and effect of hyaluronic acid as a filler material: A review | |
| Azevedo et al. | Hyaluronic acid transport properties and its medical applications in voice disorders | |
| Gede et al. | Hyaluronic acid as an active agent to accelerate bone regeneration aftertooth extraction: a literature review | |
| CN117180304A (en) | Hyaluronic acid mucopolysaccharide composite solution, preparation method and application thereof | |
| Patel et al. | Hyaluronic Acid (Hyaluronan): A Review on Pharmacokinetics and its Application | |
| ES2304886B1 (en) | "COMPOSITIONS TO NUTRIR THE ARTICULATIONS". | |
| Kaderli | Development of novel hyaluronic acid-based viscosupplementation formulations for osteoarthrosis | |
| Stern | Hyaluronic acid: a natural biopolymer with a broad range of biomedical and industrial applications. Biotechnol Lett | |
| Carantino | The role of hyaluronic acid in the correction of soft tissue deficiencies: review and clinical considerations |