PL234822B1 - Sposób otrzymywania trazodonu - Google Patents
Sposób otrzymywania trazodonu Download PDFInfo
- Publication number
- PL234822B1 PL234822B1 PL420845A PL42084517A PL234822B1 PL 234822 B1 PL234822 B1 PL 234822B1 PL 420845 A PL420845 A PL 420845A PL 42084517 A PL42084517 A PL 42084517A PL 234822 B1 PL234822 B1 PL 234822B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- trazodone
- mixture
- reaction
- synthesis
- triazolo
- Prior art date
Links
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 title claims description 27
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- LJRXNXBFJXXRNQ-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)NN=C21 LJRXNXBFJXXRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHXPYWFZULXYHT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 MHXPYWFZULXYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- CUWHDJVYWOQIGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)N(CCCBr)N=C21 CUWHDJVYWOQIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GKCRZVPPCINNAW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCBr)CC2)=C1 GKCRZVPPCINNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJMURFKRBVTGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)N(CCCCl)N=C21 AKJMURFKRBVTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3- (3-oxo- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-2 (3H) -yl) propyl Chemical group 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania trazodonu o wzorze III w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu o wzorze la lub wzorze Ib oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny o wzorze II.
Trazodon to lek przeciwdepresyjny. Jego działanie farmakologiczne wynika z faktu iż jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz antagonistą receptorów 5-HT2, których pobudzenie prowadzi zazwyczaj do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej.
W opisanych dotychczas w literaturze sposobach otrzymywania trazodonu prowadzi się reakcję 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny w toluenie w obecności trietyloaminy, przez około 3 godziny [opis patentowy US3381009; N.R. Pai, D.A. Pusalkar, An efficient synthesis of neuroleptic drugs under microwave irradiation, J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2, 506-517].
Według innego rozwiązania, znanego ze zgłoszenia patentowego US20090209550, trazodon otrzymuje się w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny w acetonitrylu w obecności węglanu potasu, prowadzonej przez 24 godziny.
Znane są również procesy wytwarzania trazodonu w reakcji 1-(3-bromopropylo)-4-(3-chlorofenylo)piperazyny i [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyno-3(2H)-onu. Reakcję prowadzi się dwustopniowo w dioksanie, gdzie łączny czas reakcji wynosi ok. 21 godzin [Yong, Fui-Fong i in. Efficient copper-catalyzed cross-coupling of 1-Boc-piperazine with aryl iodides and its application in the synthesis of trazodone, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 5332-5334] lub w alkoholu izopropylowym w obecności TBAB (bromek tetrabutyloamoniowy) oraz węglanu sodu [zgłoszenia patentowe WO2015110883].
Inne znane metody zakładają użycie jako substratu metanosulfonianu 3-(3-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyno-2(3H)-ylo)propylowego w reakcji z 1-(3-chlorofenylo)piperazyną, co pozwala uzyskać oczekiwany produkt w ciągu 16 godzin ogrzewania w acetonitrylu w obecności węglanu potasu [US20090209550].
Znane metody, wymagają rozpuszczalników takich jak acetonitryl, toluen, dioksan czy alkohol izopropylowy, które są toksycznymi i drogimi rozpuszczalnikami, a czas syntezy produktu waha się od kilkunastu do kilkudziesięciu godzin.
Dotychczas nie natrafiono na doniesienia literaturowe na temat sposobu syntezy trazodonu w warunkach bezrozpuszczalnikowych.
Okazało się nieoczekiwanie, że w bezrozpuszczalnikowych warunkach można uzyskać trazodon (o wzorze III) w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu (o wzorze la lub Ib) oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny (o wzorze II), prowadzonej w obecności węglanu potasu (K2CO3) jako nośnika reagentów, katalizatora przeniesienia międzyfazowego (phase transfer catalyst, PTC) oraz korzystnie dimetyloformamidu (DMF), o ile syntezę prowadzi się w polu mikrofalowym.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania trazodonu o wzorze III w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu o wzorze la lub Ib oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny o wzorze II, prowadzonej w obecności węglanu potasu oraz katalizatora PTC, polega na tym, że reakcję syntezy trazodonu prowadzi się w warunkach bezrozpuszczalnikowych w obecności promieniowania mikrofalowego, przy stosunku molowym 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu do chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny wynoszącym 1:1 do 1,2, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, katalizatora PTC, wybranego spośród TBAB (bromku tetrabutyloamoniowego), TEAC (chlorku tetraetyloamoniowego), DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu), w ilości 1 do 4% wag. mieszaniny.
Po zakończeniu syntezy do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wody, miesza i w znany sposób oddziela fazę ciekłą od stałej zawierającej trazodon, o czystości 96-99%.
Korzystnie dla skrócenia czasu syntezy stosuje się ponadto dimetyloformamid w ilości 0,2 do 20% wag. mieszaniny, a najlepiej w ilości 10% wag. mieszaniny.
Korzystnie stosunek substratów w reakcji syntezy trazodonu wynosi 1 : 1,1.
Korzystnie jako katalizator PTC stosuje się TBAB (bromek tetrabutyloamoniowy) w ilości 2,2% wag. mieszaniny.
Korzystnie proces prowadzi się w polu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W.
PL 234 822 B1
Podstawową zaletą opracowanej metody, oprócz krótkiego czasu trwania procesu, jest eliminacja toksycznych rozpuszczalników organicznych i łatwość izolowania produktu z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu wody.
Sposobem według wynalazku można uzyskać trazodon o czystości 96-99%, z wydajnością 91-97%. Przeprowadzone próby realizacji rozwiązania wykazały, że reakcja otrzymywania trazodonu zachodzi w czasie poniżej 10 minut, natomiast przy obecności w środowisku reakcji DMF, w ciągu 1-3 minut. Największą wydajność uzyskuje się przy użyciu 10% wag. DMF, co pozwala uzyskać produkt z wydajnością 97% w ciągu 1 min. Zwiększenie ilości DMF do 20% wag., powoduje niewielki spadek wydajności produktu. Ponadto stwierdzono, że zamiana katalizatora PTC z TBAB na TEAC lub DABCO pozwala uzyskać produkt z niższą wydajnością oraz przy dłuższym czasie reakcji.
Rozwiązanie według wynalazku przedstawiono w poniższych przykładach, nie ograniczających jednak jego zakresu ochrony.
P r z y k ł a d 1
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,96 g) 2-(3-chloropropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu (la), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 5 minutach analiza TLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, trazodon odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Wydajność surowego produktu 90%. Czystość 97,2% (oznaczona metodą HPLC).
P r z y k ł a d 2
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 5 minutach analiza TLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, trazodon odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Wydajność surowego produktu 82%. Czystość 97,6% (HPLC).
P r z y k ł a d 3
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 2 minutach, reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, trazodon odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 98,9% (HPLC).
P r z y k ł a d 4
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 10% mas (2,08 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 60 sekundach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 97,8%. Czystość surowego produktu 99,1% (HPLC).
P r z y k ł a d 5
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 20% mas (2,08 ml)
PL 234 822 B1
DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 60 sekundach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon. Osad przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 97,1% (HPLC).
Pr z y k ł a d 6
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,17 g) TEAC. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 10% mas (2,08 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 2 minutach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody.
Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon. Osad przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 90%. Czystość surowego produktu 97,9% (HPLC).
P r z y k ł a d 7
W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,12 g) DABCO. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 10% mas (2,08 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowe j chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 2 minutach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon. Osad przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 83%. Czystość surowego produktu 96,1% (HPLC).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania trazodonu o wzorze III w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu o wzorze la lub wzorze Ib oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny o wzorze II, prowadzonej w obecności węglanu potasu oraz katalizatora przeniesienia międzyfazowego, znamienny tym, że reakcję syntezy trazodonu prowadzi się w warunkach bezrozpuszczalnikowych w obecności promieniowania mikrofalowego, przy stosunku molowym 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu do chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny wynoszącym 1 : 1 do 1,2, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 gm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, katalizatora przeniesienia międzyfazowego, wybranego spośród chlorku tetraetyloamoniowego, bromku tetrabutyloamoniowego, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu, w ilości 1 do 4% wag. mieszaniny, a po zakończeniu syntezy do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wodę, miesza i oddziela, korzystnie przez odsączenie lub dekantację, fazę ciekłą od zawierającej trazodon fazy stałej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się dimetyloformamid, w ilości 0,2 do 20% wag. mieszaniny, a korzystnie w ilości 10% wag. mieszaniny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek substratów w reakcji syntezy trazodonu wynosi 1 : 1,1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy, w ilości 2,2% wag. mieszaniny.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że syntezę trazodonu prowadzi się w polu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420845A PL234822B1 (pl) | 2017-03-14 | 2017-03-14 | Sposób otrzymywania trazodonu |
| PCT/PL2018/000024 WO2018169420A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-03-06 | Method for the preparation of trazodone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420845A PL234822B1 (pl) | 2017-03-14 | 2017-03-14 | Sposób otrzymywania trazodonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL420845A1 PL420845A1 (pl) | 2018-09-24 |
| PL234822B1 true PL234822B1 (pl) | 2020-04-30 |
Family
ID=61972190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL420845A PL234822B1 (pl) | 2017-03-14 | 2017-03-14 | Sposób otrzymywania trazodonu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL234822B1 (pl) |
| WO (1) | WO2018169420A1 (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| WO2009105604A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolopyridines |
| IN2014MU00203A (pl) | 2014-01-21 | 2015-09-25 | Piramal Entpr Ltd |
-
2017
- 2017-03-14 PL PL420845A patent/PL234822B1/pl unknown
-
2018
- 2018-03-06 WO PCT/PL2018/000024 patent/WO2018169420A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018169420A1 (en) | 2018-09-20 |
| PL420845A1 (pl) | 2018-09-24 |
| WO2018169420A9 (en) | 2018-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5198256B2 (ja) | 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用 | |
| KR101434841B1 (ko) | 2-치환-8-알킬-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-ｄ] 피리미딘-6-카르보니트릴 및 이의 용도 | |
| TW593280B (en) | CRF antagonistic quino- and quinazolines | |
| JP5657638B2 (ja) | Ｔｒｐａ１調節因子としての縮合ピリミジンジオン誘導体 | |
| CN104768946B (zh) | 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶 | |
| TW502024B (en) | A tricyclic pyridazole derivative | |
| EP2139334B1 (en) | 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof | |
| JP7455810B2 (ja) | 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法 | |
| JP2020532578A (ja) | 置換された−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンシリーズの新規なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ−１（ＥＮＰＰ１）並びにがん免疫治療薬としてのインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）モジュレータのための刺激剤 | |
| US20110009432A1 (en) | Pyrid-2yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof | |
| JP2015145401A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
| Hussenether et al. | Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing | |
| SU1442074A3 (ru) | Способ получени производных @ -карболина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP6038111B2 (ja) | 多置換７−デアザプリン誘導体合成のための２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン | |
| CN1269811C (zh) | 具有sst1拮抗活性的哌嗪衍生物 | |
| RS57379B1 (sr) | Derivativi pirolohinolina kao 5-ht6 antagonisti, metodi pripreme i njihova upotreba | |
| PL234822B1 (pl) | Sposób otrzymywania trazodonu | |
| GB2180535A (en) | Gamma-carbolines | |
| JP2001512734A (ja) | ３−置換３，４，５，７−テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および５ＨＴ拮抗薬としての使用 | |
| US7863276B2 (en) | Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders | |
| El-Essawy et al. | Synthesis and Anti-HIV Activity of Poly-Heterocyclic Compounds Containing Quinoline Moiety | |
| RU2795581C2 (ru) | Синтез замещенных конденсированных с гетероциклом гаммакарболинов | |
| CN120192319A (zh) | 一种卢美哌隆中间体化合物的制备方法 | |
| CN116963733A (zh) | 作为enpp1抑制剂的咪唑化合物 | |
| PL236418B1 (pl) | Sposób otrzymywania arypiprazolu |