PL213932B1 - Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie - Google Patents
Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobieInfo
- Publication number
- PL213932B1 PL213932B1 PL378358A PL37835804A PL213932B1 PL 213932 B1 PL213932 B1 PL 213932B1 PL 378358 A PL378358 A PL 378358A PL 37835804 A PL37835804 A PL 37835804A PL 213932 B1 PL213932 B1 PL 213932B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quinolin
- hydroxy
- salt
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 title 1
- -1 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-substituted oxy-(1 H)-quinolin-2-one Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical class N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical group C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylaniline Chemical compound [B].CCN(CC)C1=CC=CC=C1 KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-diol Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZKCIIJWVIAWIJD-HNNXBMFYSA-N 5-[(1r)-2-chloro-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical group C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@H](CCl)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZKCIIJWVIAWIJD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, Natural products O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTGIGIJRABYJG-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-oxiran-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=CC=C2N1[C@H]1CO1 WKTGIGIJRABYJG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFKEUKWVZCLQD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AUFKEUKWVZCLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- PCUKZDXOSUEHIU-FTBISJDPSA-N benzoic acid;5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 PCUKZDXOSUEHIU-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu bez wydzielania tego związku w postaci wolnej zasady, która jest nietrwała w rozpuszczalnikach organicznych. Przedmiotem wynalazku są również związki pośrednie w sposobie według wynalazku.
Sole 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu są β-selektywnymi agonistami adrenoreceptora o silnym działaniu rozszerzającym oskrzela. Przykładowo, maleinian 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu jest szczególnie użyteczny w leczeniu astmy i COPD. Dodatkowo stwierdzono, że maleinian wykazuje bardzo długi czas działania in vitro oraz in vivo.
W sposobie wytwarzania maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu, epoksyd taki, jak podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on [wzór (I)] poddaje się reakcji z aminą taką, jak 2-amino-(5,6-dietylo)-indan, z utworzeniem pożądanego produktu przejściowego, 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-podstawionego oksy-(1H)-chinolin-2-onu [wzór (II)]. Jednakże, reakcja nie jest regioselektywna i dostarcza różne ilości regioizomeru [wzór (III)] oraz dimeru [wzór (IV)].
Generalnie, mieszanina reakcyjna utworzona w wyniku powyższej reakcji zawiera jedynie około 60% do 80% pożądanego produktu przejściowego o wzorze (II). Dodatkowo, trudno jest oczyścić produkt przejściowy o wzorze (II) przez krystalizację bez dużej straty wydajności. Przykładowo, do takiego oczyszczania wykorzystano chromatografię na żelu krzemionkowym, jednak zwiększenie skali w przypadku tej metody jest pracochłonne i wymaga stosowania dużych ilości rozpuszczalników.
Pożądane byłoby opracowanie bardziej wydajnego sposobu otrzymywania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w szczególności do wytwarzania na dużą skalę, który dostarczałby sole o dużej czystości enancjomerycznej i z dużą wydajnością.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu, obejmujący:
(i) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I)
PL 213 932 B1 z 2-amino-(5,6-dietylo)-indanem, z utworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej związki o wzorach (II), (III) i (IV)
w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
(ii) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (i) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli o wzorze (V);
gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą;
(iii) filtrację i krystalizację soli o wzorze (V) (iv) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz
PL 213 932 B1 (v) poddanie soli o wzorze (VI) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VII)
w którym X- oznacza anion.
Korzystnie kwasem karboksylowym stosowanym w etapie (v) sposobu według wynalazku jest kwas maleinowy.
Korzystnie sól 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w sposobie według wynalazku ma wzór (XI):
Korzystnie grupa zabezpieczająca w sposobie według wynalazku jest wybrana z grupy złożonej z grupy alkilowej, arylowej, alkoksylowej, alkenylowej, cykloalkilowej, benzocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, aryloalkilowej, heterocyklicznej, heteroaryloalkilowej, fluorowcoalkilowej oraz podstawionej grupy sililowej.
Dalej korzystnie grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub grupa t-butylodimetylosililowa.
Także korzystnie grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa benzylowa, którą usuwa się poprzez działanie na sól wodorem w obecności katalizatora.
Korzystnie katalizator jest wybrany z grupy złożonej z palladu, wodorotlenku palladu, palladu na węglu aktywnym, palladu na tlenku glinu, palladu na sproszkowanym węglu, platyny, platyny na węglu aktywnym, niklu Raney'a oraz ich kombinacji.
Również korzystnie grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa t-butylodimetylosililowa, którą usuwa się przez działanie na sól fluorkiem t-butyloamoniowym lub fluorkiem potasu.
Etap (i) sposobu według wynalazku prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 10°C do około 160°C, etap (ii) prowadzi się w temperaturze od -10°C do około 160°C, etap (iii) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, etap (iv) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, zaś etap (v) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C.
W etapie (i) sposobu według wynalazku 2-amino-(5,6-dietylo)-indan stosuje się korzystnie w nadmiarze molowym w stosunku do ilości podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
W sposobie według wynalazku podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on o wzorze (I) wytwarza się korzystnie w następujących etapach:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
PL 213 932 B1
Korzystnie w etapie (a) prowadzi się reakcję podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reagentem boranowym w obecności oksazaborolidynowego katalizatora chiralnego.
Korzystnie reagent boranowy jest wybrany z grupy złożonej z kompleksu boran-tetrahydrofuran, kompleksu boran-N,N-dietyloanilina i kompleksu boran-siarczek metylu, zaś katalizatorem chiralnym jest (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborol.
W sposobie według wynalazku korzystnie etap (a) prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 80°C, zaś etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 80°C.
Korzystnie zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu obejmuje:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu;
(c) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I) z 2-amino-(5,6-dietylo) o wzorach (II), (III) i (IV)
reakcyjnej zawierającej związki
w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
PL 213 932 B1 (d) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (c) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli o wzorze (V);
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
(e) filtrację i krystalizację soli benzoesowej o wzorze (V) (f) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz (g) poddanie soli o wzorze (Vl) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VIl)
w którym X- oznacza anion.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (V)
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
PL 213 932 B1
Określenia stosowane w opisie mają następujące znaczenia:
Stosowane w tym opisie określenie „grupa alkilowa” oznacza grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną, która może być, np. grupą alkilową C1-C10, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa pentylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa heksylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa heptylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa nonylowa lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa decylowa. Korzystnie grupą alkilową jest grupa alkilowa C1-C4.
Określenie „grupa arylowa” oznacza grupę aryIową C6-C14, korzystnie grupę C6-C10, i może być, np. podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną spośród grupy merkapto, dialkiloaminowej, nitrowej, alkoksylowej, fluorowco, grupy ketonowej, cyjanowej lub ich kombinacji. Korzystnie grupą arylową jest grupa fenylowa.
Określenie „grupa alkoksylowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową i może oznaczać np. grupę alkoksylową C1-C10 taką, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa, tert-butoksylowa lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa pentoksylowa, heksyloksylowa, heptyloksylowa, oktyloksylowa, nonyloksylowa lub decyloksylowa. Korzystnie grupą alkoksylową jest grupa alkoksylowa C1-C4.
Określenie „grupa alkenylowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową, którą może być np. grupa alkenylowa C2-C10 taka, jak grupa winylowa, 1-propenylowa, 2-propenylowa, 1-butenylowa, izobutenylowa lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa pentenylowa, heksenylowa, heptenylowa, oktenylowa, nonenylowa lub decenylowa. Preferowaną grupą jest grupa alkenylowa C2-C4.
Określenie „grupa cykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową C3-C10 posiadającą od 3 do 8 pierścieniowych atomów węgla i może być np. grupą cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, przy czym każda z tych grup może być podstawiona jedną, dwiema lub większą liczbą grup alkilowych C1-C4, w szczególności - grup metylowych. Korzystnie grupą cykloalkilową jest grupa cykloalkilowa C3-C6.
Określenie „grupa benzocykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową, np. jedną z grup cykloalkilowych C3-C10 wspomnianych powyżej, przyłączoną dwoma sąsiadującymi atomami węgla do pierścienia benzenowego. Korzystnie grupą benzocykloalkilową jest grupa benzo-C5-C6-cykloalkilowa, w szczególności grupa benzocykloheksylowa (tetrahydronaftylowa).
PL 213 932 B1
Określenie „grupa cykloalkiloalkilowa oznacza grupę C3-C10-cykloalkilo-C1-C10-alkilową, w której grupa cykloalkilowa C3-C10 posiada od 3 do 8 pierścieniowych atomów węgla i może być np. jedną z grup alkilowych C1-C10 wspomnianych powyżej, w szczególności jedną z grup alkilowych C1-C4, podstawiona jedną z grup cykloalkilowych C3-C10 wspomnianych powyżej. Korzystnie grupą cykloalkiloalkilową jest grupa C3-C6-cykloalkilo-C1-C4-alkilowa.
Określenie „grupa aralkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C6-C10-arylo-C1-C10-alkilową i może być np. jedną z wyżej wskazanych grup alkilowych C1-C10 w szczególności jedną z grup alkilowych C1-C4, podstawioną przez grupę fenylową, tolilową, ksylilową lub naftylową, Korzystnie grupą aralkilową jest grupa fenylo-C1-C4-alkilowa, w szczególności grupa benzylowa lub 2-fenyloetylowa.
Określenie „grupa heterocykliczna oznacza jednowartościową grupę heterocykliczną posiadającą do 20 atomów węgla oraz jeden, dwa, trzy lub cztery heteroatomy, wybrane spośród azotu, tlenu i siarki, przy czym grupa ta opcjonalnie posiada grupę alkilową, alkilokarbonylową, hydroksyalkilową, alkoksyalkilową lub aralkilową, przyłączoną do pierścieniowego atomu węgla lub azotu i połączoną z resztą cząsteczki poprzez pierścieniowy atom węgla, oraz może być np. grupą, korzystnie grupą jednopierścieniową, zawierającą jeden atom azotu, tlenu lub siarki, taką, jak grupa pirylowa, pirydylowa, piperydylowa, furylowa, tetrahydrofurylowa lub tienylowa, lub grupą, korzystnie grupą jednopierścieniową, zawierającą dwa heteroatomy, wybrane spośród azotu, tlenu i siarki, taką, jak grupa imidazolilowa, pirymidynylowa, piperazynylowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, tiazolilowa, morfolinylowa lub tiomorfolinylowa. Korzystnie grupą heterocykliczną jest grupa jednopierścieniowa, posiadająca 5 lub 6 atomów pierścieniowych i jeden lub dwa atomy azotu, lub jeden atom azotu i jeden atom tlenu w pierścieniu, i która opcjonalnie jest podstawiona przy atomie azotu grupą alkilową C1-C4, hydroksy-C1-C4-alkilową, C1-C4-alkilokarbonylową lub fenylo-C1-C4-alkilową.
Określenie „grupa heteroaralkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę aralkilową, np. jedną z grup C6-C10-arylo-C1-C10-alkilowych wspomnianych powyżej, podstawioną jedną lub większą liczbą grup heterocyklicznych.
Określenie „grupa fluorowcoalkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, np. grupę C1-C10 taką, jak jedna z grup alkilowych C1-C10 wspomnianych powyżej, podstawioną jednym lub większą liczbą, np. jednym, dwoma lub trzema atomami fluorowca, korzystnie atomami fluoru lub chloru. Korzystnie grupą fluorowcoalkilową jest grupa alkilowa C1-C4 podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami fluoru lub chloru.
Określenie „podstawiona grupa sililowa” oznacza korzystnie grupę sililową podstawioną co najmniej jedną grupą alkilową taką, jak zdefiniowano w niniejszym opisie.
Preferowanymi grupami zabezpieczającymi R są grupy zabezpieczające ugrupowanie fenolowe, zwłaszcza grupy wybrane spośród grupy alkilowej, arylowej, alkoksylowej, alkenylowej, cykloalkilowej, benzocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, aralkilowej, heterocyklicznej, heteroaralkilowej, fluorowcoalkilowej oraz podstawionej grupy sililowej. Najkorzystniej grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub t-butylodimetylosililowa.
Korzystnie etap (i) prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Do preferowanych rozpuszczalników należą: alkohole, np. alkohole alkilowe C1-C6, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodory alifatyczne C6-C12, np. izooktan, heptan; dimetyloformamid; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen i benzen; acetonitryl; związki heterocykliczne takie, jak tetrahydrofuran; etery dialkilowe, np. eter diizopropylowy, eter 2-metoksyetylowy i eter dietylenowy; dimetylosulfotlenek; 1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu, znany również jako tetrametylenosulfon lub jako tetrametylenosulfolan; węglany dialkilowe, np. węglan dimetylowy i węglan dietylowy; rozpuszczalniki wodne takie, jak woda; ciecze jonowe; oraz rozpuszczalniki chlorowane takie, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest eter 2-metoksyetylowy lub butanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (i) wynosi od około 10°C do około 160°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 30°C do około 120°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 90°C do około 120°C.
Korzystnie etap (i) prowadzi się przy nadmiarze molowym 2-amino-(5,6-dietylo)-indanu względem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Korzystnie, stosuje się od 1,05 do 3 równoważników molowych 2-amino-(5,6-dietylo)-indanu względem podstawionego w pozycji 8
PL 213 932 B1 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Najkorzystniej, stosuje się od 1,1 do 1,5 równoważników molowych 2-amino-(5,6-dietylo)-indanu względem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
Preferowanym podstawionym w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onem jest 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on. Preferowanym 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-ylo-amino)-1-hydroksyetylo]-8-podstawionym oksy-(1H)-chinolin-2-onem jest 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-fenylometoksy-(1H)-chinolin-2-onem.
Podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on można otrzymać w wyniku przeprowadzenia reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowco-(1H)-chiolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu; oraz poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Poniżej opisano ten proces bardziej szczegółowo.
W drugim etapie, tj. w etapie (ii), mieszaninę reakcyjną otrzymaną w etapie (i) poddaje się działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem odpowiedniej soli o wzorze V
w której R oznacza grupę zabezpieczającą.
Solą o wzorze (V) korzystnie jest benzoesan o wzorze (IX)
Do preferowanych rozpuszczalników do zastosowania w etapie (ii) należą: alkohole, np. np. alkohole alkilowe C1-C6, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodory alifatyczne C6-C12, np. izooktan, heptan; dimetyloformamid; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen i benzen; acetonitryl; związki heterocykliczne takie, jak tetrahydrofuran; etery dialkilowe, np. eter diizopropylowy, eter 2-metoksyetylowy i eter dietylenowy; dimetylosulfotlenek; 1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu, znany również jako tetrametyIenosulfon lub jako tetrametylenosulfolan; węglany dialkilowe, np. węglan dimetylowy i węglan dietylowy; rozpuszczalniki wodne takie, jak woda; ciecze jonowe; oraz rozpuszczalniki chlorowane takie, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest etanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (ii) wynosi od około -10°C do około 160°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 0°C do około 120°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 0°C do około 75°C.
PL 213 932 B1
W trzecim etapie, tj. w etapie (iii) wydziela się i krystalizuje sól o wzorze (V).
W czwartym etapie, tj. w etapie (iv) z soli o wzorze (V) w obecności rozpuszczalnika usuwa się grupę zabezpieczającą z utworzeniem soli o wzorze (VI)
Usuwanie grupy zabezpieczającej jest czynnością znaną osobom biegłym w dziedzinie i zależy od typu grupy zabezpieczającej. W jednym z wariantów realizacji, w którym grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa, preferowaną metodą usuwania grupy benzylowej z soli o wzorze (V) jest poddawanie tej soli działaniu wodoru w obecności katalizatora. Do preferowanych katalizatorów należy pallad, wodorotlenek palladu, pallad na węglu aktywnym, pallad na tlenku glinu, pallad na sproszkowanym węglu, platyna, platyna na węglu aktywnym i nikiel Raney'a. Można również stosować kombinację katalizatorów. Najkorzystniej, katalizatorem jest pallad na węglu aktywnym.
W jednym z wariantów realizacji, w którym grupą zabezpieczającą jest grupa t-butylodimetylosililowa, preferowaną metodą usuwania grupy t-butylodimetylosililowej z soli o wzorze (V) jest poddawanie tej soli działaniu fluorku t-butylamoniowego lub fluorku potasu.
Rozpuszczalnik stosowany w etapie (iv) korzystnie wybrany jest spośród octanów alkilowych, np. octanów alkilowych C1-C6 takich, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; amin niższych alkili, np. alkilo C1-C6 amin; alkoholi, np. alkoholi alkilowych C1-C6 takich, jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodorów alifatycznych C6-C12, np. izooktanu, heptanu; dimetyloformamidu; węglowodorów aromatycznych takich, jak toluen i benzen; acetonitrylu; związków heterocyklicznych takich, jak tetrahydrofuran; eterów dialkilowych, np. eteru di izopropylowego, eteru 2-metoksyetylowego i eteru dietylenowego; kwasów, np. kwasu octowego, kwasu trifluorooctowego i kwasu propionowego; rozpuszczalników wodnych takich, jak woda; cieczy jonowych; oraz rozpuszczalników chlorowanych takich, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest kwas octowy lub 2-propanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (iv) wynosi od około 0°C do około 70°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 10°C do około 50°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 10°C do około 30°C.
Solą o wzorze (VI) jest benzoesan 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu.
W piątym etapie, tj. w etapie (v), sól o wzorze (VI) poddaje się działaniu kwasu w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli o wzorze (VII)
w którym X- oznacza anion. Anion pochodzi od kwasu użytego w etapie (v). Korzystnie, kwasem stosowanym w etapie (v) jest kwas karboksylowy taki, jak kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy lub kwas winowy. Najkorzystniej, kwasem stosowanym w etapie (v) jest kwas maleinowy.
PL 213 932 B1
Sól o wzorze (VlI) wydziela się, korzystnie poprzez odsączenie. Korzystnie solą o wzorze (VII) jest maleinian 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (XI):
Rozpuszczalnik stosowany w etapie (v) korzystnie jest wybrany spośród octanów alkilowych, np. octanów C1-C6-alkilowych takich, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; alkoholi, np. alkoholi alkilowych C1-C6 takich, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i pentanol; dimetyloformamidu; węglowodorów aromatycznych takich, jak toluen i benzen; ketonów dialkilowych, np. acetonu i ketonu metylo-izobutylowego; acetonitrylu; związków heterocyklicznych takich, jak tetrahydrofuran; eterów dialkilowych, np. eteru diizopropylowego, eteru 2-metoksyetylowego i eteru dietylenowego; kwasów takich, jak kwas octowy i kwas propionowy; rozpuszczalników wodnych takich, jak woda; cieczy jonowych; oraz rozpuszczalników chlorowanych takich, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest etanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (v) wynosi od około 0°C do około 70°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 10°C do około 60°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 20°C do około 50°C.
Jak wspomniano powyżej, podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on można otrzymać poprzez (a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksetylo)-(1H)-chinolin-2-onu; oraz następnie (b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksyetylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
Przykładowo, w etapie (a) podstawiony w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-on poddaje się reakcji z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksyetylo)-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (XII):
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, zaś X oznacza fluorowiec. Fluorowiec jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu. Korzystnie fluorowcem jest chlor.
Podstawiony w pozycji 8 oksy-5-haloacetylo-(1H)-chinolin-2-on jest dostępny na rynku lub może być otrzymany poprzez fluorowcowanie odpowiedniego metyloketonu, na przykład przy zastosowaniu procedury opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 95/25104. Metyloketon jest dostępny na rynku lub może być otrzymany przy wykorzystaniu procedury opisanej w European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 19, 341-346.
PL 213 932 B1
Korzystnie katalizatorem chiralnym jest związek oksaborolidynowy o wzorze (XIII)
którym Ra i Rb, niezależnie od siebie nawzajem, są wybrane spośród grupy alifatycznej, cykloalifatycznej, cykloalifatyczno-alifatycznej, arylowej lub arylowo-alifatycznej. Korzystnie, Ra i Rb, niezależnie od siebie nawzajem, są wybrane spośród grupy fenylowej, 4-metylofenylowej oraz 3,5-dimetylofenylowej. Korzystniej, Ra i Rb oznaczają grupy fenylowe, zaś Rc jest wybrany spośród grupy alifatycznej, cykloalifatycznej, cykloalifatyczno-alifatycznej, arylowej lub arylo-alifatycznej, która, w każdym z przypadków może być przyłączona do polimeru. Korzystniej, Rc oznacza grupę metylową.
Ra, Rb i Rc korzystnie są niepodstawione, ale mogą być podstawione, na przykład jedną lub większą liczbą podstawników, np. dwoma lub trzema grupami, np. grupami wybranymi spośród grupy alkilowej C1-C7 grupy hydroksylowej, grupy -O-CH2-O-, -CHO, grupy okso podstawionej grupą alkilową C1-C7, grupy C2-C8-alkanoilo-okso, fluorowca, np. chloru lub fluoru, grupy nitrowej, cyjanowej i CF3.
Alifatyczne reszty węglowodorowe obejmują grupy alkilowe C1-C7 alkenylowe C2-C7 lub w drugim rzędzie grupy alkinylowe C2-C7. Grupą alkenylową C2-C7 jest, w szczególności grupa alkenylowa C3-C7, to jest np. grupa 2-propenylowa lub 1-, 2- lub 3-butenylowa. Preferowana jest grupa alkenylowa C3-C5. Grupą alkinylową C2-C7 jest w szczególności grupa alkinylowa C3-C7, a korzystnie jest to grupa propynylowa.
Reszty cykloalifatyczne obejmują grupy cykloalkilowe C3-C8 lub, w drugim rzędzie, grupy cyklalkenylowe C3-C8. Grupą cykloalkenylową C3-C8 korzystnie jest grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa. Grupa cykloalkenylowa C3-C8 korzystnie oznacza grupę C3-C7, a w szczególności grupę cyklopent-2-enylową i cyklopent-3-enylową lub grupę cykloheks-2-enylową i cykloheks-3-enylową.
Reszty cykloalifatyczno-alifatyczne obejmują grupy C3-C8-cykloalkilo-C1-C7-alkilowe, korzystnie grupy C3-C6-cykloalkilo-C1-C4-alkilowe, ale w szczególności grupę cyklopropylometylową.
Resztą arylową może być, przykładowo, reszta karbocykliczna lub heterocykliczna, w szczególności, grupa fenylowa lub, w szczególności, odpowiednia 5- lub 6-członowa reszta jedno- lub wielopierścieniowa, która posiada do czterech jednakowych lub różnych heteroatomów, takich, jak atomy azotu, tlenu lub siarki, korzystnie jeden, dwa, trzy lub cztery atomy azotu, atom tlenu lub atom siarki. Odpowiednie 5-członowe reszty arylowe obejmują monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooksa- lub monotia-cykliczne rodniki arylowe takie, jak rodnik pirytowy, pirazolilowy, imidazolilowy, triazolilowy, tetrazolilowy, furylowy i tienylowy, podczas gdy odpowiednią 6-członową resztę stanowi w szczególności grupa pirydylowa. Odpowiednimi resztami wielopierścieniowymi są: grupa antracenyIowa, fenantrylowa, benzo[1,3]-dioksolowa lub pirenylowa. Reszta arylowa może być jednopodstawiona, np. grupą NH2, OH, SO3H, CHO lub dwupodstawiona grupami OH lub CHO i SO3H.
Reszty aryloalifatyczne obejmują grupę fenylo-C1-C7-alkilową, fenylo-C2-C7-alkenylową i fenylo-C2-C7-alkinylową.
Do odpowiednich polimerów należy polistyren (PS), usieciowany PS (J), poli(glikol etylenowy) (PEG) lub reszta żelu krzemionkowego (Si). Przykładami są NH-Rd, gdzie Rd oznacza C(O)(CH2)n-PS lub C(O)NH(CH2)n-PS; oraz -O- Si(Re)2(CH2)nRf, gdzie n wynosi od 1 do 7, Re oznacza grupę alkilową C1-C6, np. grupę etylową, a Rf oznacza polistyren, usieciowany polistyren, poli(glikol etylenowy) lub resztę żelu krzemionkowego.
Preferowanym reduktorem stosowanym do redukcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu jest reagent boranowy taki, jak kompleks boran-tetrahydrofuran, kompleks boran-N,N-dietyloanilina lub kompleks boran-siarczek metylu. Szczególnie preferowany jest kompleks boran-tetrahydrofuran. Preferowanym oksazaborolidynowym katalizatorem chiralnym jest (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborol znany również jako (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyna (Me-CBS).
PL 213 932 B1
Korzystnie w etapie (a) stosuje się rozpuszczalnik. Do preferowanych rozpuszczalników należą: octany alkilowe, np. octany alkilowe C1-C6 takie, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; alkiloaminy, np. alkiloaminy C1-C6; niższe alkohole alkilowe, np. alkohole alkilowe C1-C6 takie, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i pentanol; węglowodory alifatyczne C6-C12, np. izooktan, heptan; dimetyloformamid; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen i benzen; acetonitryl; związki heterocykliczne takie, jak tetrahydrofuran; etery dialkilowe, np. eter diizopropylowy, eter 2-metoksyetylowy i eter dietylenowy; rozpuszczalniki wodne takie, jak woda; ciecze jonowe; oraz rozpuszczalniki chlorowane takie, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Preferowanym rozpuszczalnikiem do zastosowania w etapie (a) jest tetrahydrofuran.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (a) wynosi od około -10°C do około 80°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 0°C do około 50°C.
Korzystnie podstawionym w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onem jest 8-fenylometoksy-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-on.
Opcjonalnie, produkt w postaci podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu może być oczyszczany dowolną spośród różnych technik znanych w dziedzinie wynalazku, takich, jak krystalizacja, przy czym, opcjonalnie, oczyszczanie może być prowadzone w obecności węgla drzewnego.
W etapie (b) podstawiony w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-on poddaje się działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on ma wzór (I):
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
Do preferowanych zasad należy etanolan sodu, wodorotlenek sodu, fosforan (V) potasu, węglan potasu, wodorowęglan potasu i węglan cezu. Można stosować również kombinację zasad. Najbardziej preferowaną zasadą jest węglan potasu.
Korzystnie rozpuszczalnik stosowany w etapie (b) jest wybrany spośród octanów alkilowych, np. octanów C1-C6 alkilowych takich, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; alkoholi, np. alkoholi alkilowych C1-C6 takich, jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodorów alifatycznych C6-C12, np. izooktanu, heptanu; dimetyloformamidu; węglowodorów aromatycznych takich, jak toluen i benzen; ketonów dialkilowych, np. acetonu i ketonu metylo-izobutylowego; acetonitrylu; związków heterocyklicznych takich, jak tetrahydrofuran; eterów dialkilowych, np. eteru diizopropylowego, eteru 2-metoksyetylowego i eteru dietylenowego; rozpuszczalników wodnych takich, jak woda; cieczy jonowych; oraz rozpuszczalników chlorowanych takich, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Preferowanym rozpuszczalnikiem do zastosowania w etapie (b) jest kombinacja acetonu i wody.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (b) wynosi od około 10°C do około 160°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 30°C do około 80°C, zaś najkorzystniej, wynosi ona od około 50°C do około 60°C.
Korzystnie podstawionym w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onem jest 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on.
Opcjonalnie, produkt w postaci podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu może być oczyszczany dowolną spośród różnych technik znanych w dziedzinie wynalazku takich, jak krystalizacja.
Szczególnie preferowana jest krystalizacja z toluenu lub acetonu, przy czym opcjonalnie można ją prowadzić w obecności węgla drzewnego.
PL 213 932 B1
Wynalazek jest zilustrowany za pomocą następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie benzoesanu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-fenylome-
W kolbie czteroszyjnej o pojemności 1 I , zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną umieszczono 30,89 grama 2-amino-5,6-dietyloindanu i eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Do tego roztworu dodano 36,4 grama 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wynoszącej 110°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin. Otrzymany brązowy roztwór schłodzono do 70°C. W 70°C dodano 210 ml etanolu, a następnie roztwór 30,3 grama kwasu benzoesowego w 140 ml etanolu. Roztwór schłodzono do 45-50°C i zarodkowano krystalizację. Zawiesinę schłodzono do 0-5°C.
Nieoczyszczony benzoesan 8-fenyIometoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-(1H)-chinolin-2-onu wydzielono przez odsączenie i przemyto przy użyciu 150 ml etanolu podzielonego na trzy porcje. Mokry placek filtracyjny oczyszczono przez rekrystalizację z 1400 ml etanolu, uzyskując 50,08 g czystego benzoesanu 8-fenylometoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-ylo-amino)-1-hydroksy-etylo]-(1H)-chinolin-2-onu w postaci białego, krystalicznego proszku.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu
W naczyniu do prowadzenia reakcji uwodornienia o pojemności 1 l umieszczono 40 gramów benzoesanu 8-fenylometoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo)]-(1H)-chinolin-2-onu i 400 ml kwasu octowego. Dodano pallad na węglu drzewnym 5% (5,44 g), po czym mieszaninę reakcyjną poddawano uwodornieniu przez 2-8 godzin do całkowitego przekształcenia substratu w 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-on. Mieszaninę przesączono przez sączek. Zatężony przesącz zatężono w 50-60°C pod próżnią 100 hPa (100 mbar) do objętości 70-90 ml. Tę pozostałość rozpuszczono w 400 ml etanolu i ogrzano do 50-60°C. Dodano roztwór 11,6 g kwasu maleinowego w 24 ml etanolu, po czym otrzymany klarowny roztwór o temperaturze wewnętrznej wynoszącej 50°C zarodkowano przy pomocy zawiesiny 350 mg mikronizowanego 5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w 20 ml izopropanolu. Krystalizację produktu prowadzono poprzez powolne schładzanie do 0-5°C.
PL 213 932 B1
Po przesączeniu i przemyciu przy użyciu 50 ml etanolu, a następnie 25 ml izopropanolu uzyskano 65 g nieoczyszczonego maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu, który następnie oczyszczano przez krystalizację z 1,36 I etanolu. Otrzymano w ten sposób 24,3 g czystego maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w postaci białego krystalicznego proszku.
P r z y k ł a d 3
Czystość i wydajność dla różnych soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-podstawionego oksy-(1H)-chinolin-2-onu
W kolbie czteroszyjnej o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną umieszczono 30,69 grama 2-amino-5,6-dietyloindanu i eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Do tego roztworu dodano 36,4 grama 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wynoszącej 110°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin. Otrzymany brązowy roztwór schłodzono do 70°C.
Reakcję prowadzono w następujący sposób:
związku o wzorze (II), 7,8% związku o wzorze (III) oraz 12,4% związku o wzorze (IV). Mieszaninę reakcyjną podzielono na równe porcje, po czym każdą z porcji oddzielnie poddawano działaniu kwasu wybranego spośród kwasu benzoesowego, maleinowego, bursztynowego, fumarowego, winowego i solnego. Wyniki przedstawiono w skrócie w tabeli 1 poniżej.
T a b e l a 1
| Sól | Czystość [%(powierzchnia)] | Wydajność [%] |
| benzoesan | 96 | 60 |
| maleinian | 98 | 28 |
| fumaran | 97 | 48 |
| bursztynian | 98 | 30 |
| winian | 98 | 25 |
| chlorowodorek | 87 | 25 |
Jak pokazano powyżej w tabeli 1, wydajność procentową określono na podstawie ilości podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu, zaś czystość określono na podstawie soli o wzorze (II) i wyznaczono za pomocą metody HPLC.
PL 213 932 B1
Tak więc, nieoczekiwanie stwierdzono, że (a) wydajność soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu może być znacząco zwiększona poprzez utworzenie soli kwasowej 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-podstawionego oksy-(1H)-chinolin-2-onu z kwasem; oraz, że (b) sól kwasową można przekształcić w sól 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu bez wydzielania 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w postaci wolnej zasady.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu
W suchej kolbie czteroszyjnej o pojemności 3 I, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną w atmosferze N2 umieszczono 50 g 8-(fenylometoksy)-5-(a-chloroacetylo)-(1H)-chinolin-2-onu oraz 600 ml suchego THF. Następnie dodano 15 ml 1-molowego roztworu (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborolu w toluenie. Mieszaninę schłodzono do temperatury wewnętrznej wynoszącej 0-2°C i utrzymując ją na tym poziomie w ciągu 1-2 godzin dodano 153 ml 1-molowego roztworu BH3 w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę w temperaturze wewnętrznej wynoszącej 0-2°C, po czym zakończono reakcję przez dodanie 65 ml metanolu. Otrzymany roztwór ogrzano do 25°C i zatężono do objętości 250 ml 50°C/200 hPa (50°C/200 mbar). Do tego koncentratu dodano mieszaninę 713 ml wody i 37 g 37%-owego HCl. Podczas dodawania wytrącił się 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-on w postaci prawie bezbarwnego osadu. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w 25°C, przesączono i przemyto przy użyciu 220 ml wody w kilku porcjach. W wyniku suszenia w suszarce próżniowej w 50°C przez 12 godzin uzyskano 47,41 g 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu w postaci lekko żółtawego proszku.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 8-(fenylometoksy)-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu
W suchej kolbie czteroszyjnej o pojemności 3 I, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną umieszczono 50 g 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu, 52,42 g węglanu potasu, 2500 ml acetonu i 25 ml wody. Mieszaninę, mieszając, ogrzano do wrzenia. Stan wrzenia pod chłodnicą zwrotną utrzymywano przez 5-10 godzin dopóki prowadzona na bieżąco kontrola przebiegu procesu nie wykazała całkowitego przekształcenia 8-fenylometoksy-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu w 8-fenylometoksy-5-(R)oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on. Po zakończeniu reakcji przesączono gorącą (45-50°C) mieszaninę reakcyjną w celu usunięcia soli nieorganicznych. Pozostałość przemyto kilkoma porcjami acetonu, po czym macierzystą ciecz połączoną z acetonem po przemywaniu zatężono do objętości 450 ml. Do otrzymanej zawiesiny dodano 235 ml heptanu w 25°C, a następnie zawiesinę schłodzono do temperatury wewnętrznej wynoszącej 0-2°C i mieszano w tej temperaturze przez 2-3 godziny. Po przesączePL 213 932 B1 niu i przemyciu uzyskano nieoczyszczony 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on, który następnie rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano w ten sposób 36,7 g 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu w postaci prawie bezbarwnego ciała stałego.
Claims (16)
1. Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu, obejmujący:
(i) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I) z 2-amino-(5,6-dietylo)-indanem, z o wzorach (II), (III) i (IV) utworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej związki w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
(ii) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (i) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli o wzorze (V);
PL 213 932 B1 gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą;
(iii) filtrację i krystalizację soli o wzorze (V) (iv) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz (v) poddanie soli o wzorze (VI) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VII) w którym X- oznacza anion.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem karboksylowym stosowanym w etapie (v) jest kwas maleinowy.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że sól 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu ma wzór (XI):
4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że grupa zabezpieczająca jest wybrana z grupy złożonej z grupy alkilowej, arylowej, alkoksylowej, alkenylowej, cykloalkilowej, benzocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, aryloalkilowej, heterocyklicznej, heteroaryloalkilowej, fluorowcoalkilowej oraz podstawionej grupy sililowej.
PL 213 932 B1
5. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub grupa t-butylodimetylosililowa.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa benzylowa, którą usuwa się poprzez działanie na sól wodorem w obecności katalizatora.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że katalizator jest wybrany z grupy złożonej z palladu, wodorotlenku palladu, palladu na węglu aktywnym, palladu na tlenku glinu, palladu na sproszkowanym węglu, platyny, platyny na węglu aktywnym, niklu Raney'a oraz ich kombinacji.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa t-butylodimetylosililowa, którą usuwa się przez działanie na sól fluorkiem t-butyloamoniowym lub fluorkiem potasu.
9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w temperaturze od około 10°C do około 160°C, etap (ii) prowadzi się w temperaturze od -10°C do około 160°C, etap (iii) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, etap (iv) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, zaś etap (v) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C.
10. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że w etapie (i) 2-amino-(5,6-dietylo)-indan stosuje się w nadmiarze molowym w stosunku do ilości podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
11. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on o wzorze (I) wytwarza się w następujących etapach:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w etapie (a) prowadzi się reakcję podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reagentem boranowym w obecności oksazaborolidynowego katalizatora chiralnego.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reagent boranowy jest wybrany z grupy złożonej z kompleksu boran-tetrahydrofuran, kompleksu boran-N,N-dietyloanilina i kompleksu boransiarczek metylu, zaś katalizatorem chiralnym jest (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborol.
14. Sposób według dowolnego z zastrz. 11 do 13. znamienny tym, że etap (a) prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 80°C, zaś etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 80°C.
15. Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu;
(c) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I)
PL 213 932 B1 z 2-amino-(5,6-dietylo)-indanem z utworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej związki o wzorach (II), (III) i (IV) w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
(d) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (c) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli o wzorze (V);
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą;
(e) filtrację i krystalizację soli benzoesowej o wzorze (V) (f) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz
PL 213 932 B1 (g) poddanie soli o wzorze (VI) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VII) w którym X- oznacza anion.
16. Związek o wzorze (V) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45094503P | 2003-02-28 | 2003-02-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL378358A1 PL378358A1 (pl) | 2006-03-20 |
| PL213932B1 true PL213932B1 (pl) | 2013-05-31 |
Family
ID=32927689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378358A PL213932B1 (pl) | 2003-02-28 | 2004-02-27 | Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7534890B2 (pl) |
| EP (1) | EP1599450B1 (pl) |
| JP (1) | JP4802089B2 (pl) |
| KR (1) | KR101076929B1 (pl) |
| CN (1) | CN100363349C (pl) |
| AR (1) | AR043406A1 (pl) |
| AT (1) | ATE434609T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004215647B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0407904B1 (pl) |
| CA (1) | CA2517033C (pl) |
| CL (1) | CL2004000381A1 (pl) |
| CY (1) | CY1109442T1 (pl) |
| DE (1) | DE602004021675D1 (pl) |
| DK (1) | DK1599450T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP055977A (pl) |
| ES (1) | ES2326974T3 (pl) |
| IL (1) | IL170138A (pl) |
| MX (1) | MXPA05009156A (pl) |
| MY (1) | MY142491A (pl) |
| NO (1) | NO331985B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ541727A (pl) |
| PE (1) | PE20040956A1 (pl) |
| PL (1) | PL213932B1 (pl) |
| PT (1) | PT1599450E (pl) |
| RU (1) | RU2332405C2 (pl) |
| SI (1) | SI1599450T1 (pl) |
| TW (1) | TWI324150B (pl) |
| WO (1) | WO2004076422A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200506060B (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI324151B (en) * | 2003-04-02 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones |
| AU2004226824B2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-05-01 | Novartis Ag | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0413960D0 (en) * | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0713951B8 (pt) | 2006-06-30 | 2021-05-25 | Novartis Ag | derivados de quinazolina, e composição farmacêutica |
| KR20090121360A (ko) | 2007-02-28 | 2009-11-25 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 카르모테롤의 이성체의 제조방법 |
| WO2011056929A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| US8680303B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-03-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| WO2013132514A2 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Rao Davuluri Ramamohan | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one |
| CN104379566B (zh) * | 2012-07-11 | 2016-08-24 | 上海威智医药科技有限公司 | 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法 |
| WO2014008639A1 (zh) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 上海威智医药科技有限公司 | 制备茚达特罗的方法 |
| EP3848354B1 (en) | 2012-09-21 | 2022-07-27 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof |
| WO2014044288A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Crystal Pharma Sa | Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CZ306252B6 (cs) * | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
| EP3205646A3 (en) | 2013-03-27 | 2017-10-04 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Intermediates for the manufacture of (r)-5-[2- (5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one (indacaterol) |
| PL3092217T3 (pl) | 2014-01-09 | 2020-11-16 | Davuluri, Ramamohan Rao | Nowy sposób wytwarzania indakaterolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
| US10227305B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | G. Pratap REDDY | Process for preparing indacaterol and salts thereof |
| CN105693603B (zh) * | 2014-11-24 | 2019-11-29 | 上海医药工业研究院 | 改良的马来酸茚达特罗制备工艺 |
| CN107531636B (zh) * | 2015-04-09 | 2022-11-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 茚达特罗或其盐的制备方法 |
| EP3375781A4 (en) * | 2015-07-21 | 2019-01-09 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | BENZORING DERIVATIVE WITH B2 RECEPTOR AGONIST AND M3 RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITIES AND USE THEREOF IN MEDICINE |
| ES2747905T3 (es) | 2015-09-29 | 2020-03-12 | Inke Sa | Solvato mixto de L-tartrato de (R)-5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona |
| CN107021921A (zh) * | 2016-02-02 | 2017-08-08 | 常州爱诺新睿医药技术有限公司 | 一种茚达特罗中间体的盐及其制备方法 |
| CN107868045A (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗中间体的制备方法 |
| CN108101841B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备茚达特罗或其盐的方法 |
| CN108264483A (zh) * | 2016-12-31 | 2018-07-10 | 天津金耀集团有限公司 | 一种马来酸茚达特罗的制备方法 |
| CN109516974B (zh) * | 2017-09-19 | 2022-05-27 | 南京圣和药业股份有限公司 | 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法 |
| WO2019135101A1 (en) | 2018-01-02 | 2019-07-11 | Deva Holding Anonim Sirketi | A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one |
| CN109721534B (zh) * | 2018-09-25 | 2022-05-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途 |
| CN109988111A (zh) * | 2019-05-06 | 2019-07-09 | 淮北师范大学 | 一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法 |
| CN110128339B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-03-08 | 苏州芝宇生物科技有限公司 | 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体 |
| CN113731406B (zh) * | 2021-10-12 | 2023-07-28 | 南京工业大学 | 一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894219A (en) * | 1988-03-29 | 1990-01-16 | University Of Florida | Beta-agonist carbostyril derivatives, assay method and pharmacological composition |
| GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP0952832B1 (en) * | 1996-05-20 | 2008-08-27 | Darwin Discovery Limited | Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
| US6541669B1 (en) * | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2004
- 2004-02-25 TW TW093104788A patent/TWI324150B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-26 PE PE2004000198A patent/PE20040956A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-26 AR ARP040100606A patent/AR043406A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-27 WO PCT/EP2004/001981 patent/WO2004076422A1/en not_active Ceased
- 2004-02-27 CN CNB2004800054167A patent/CN100363349C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 DK DK04715306T patent/DK1599450T3/da active
- 2004-02-27 NZ NZ541727A patent/NZ541727A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 RU RU2005129547/04A patent/RU2332405C2/ru active
- 2004-02-27 MX MXPA05009156A patent/MXPA05009156A/es active IP Right Grant
- 2004-02-27 PL PL378358A patent/PL213932B1/pl unknown
- 2004-02-27 AT AT04715306T patent/ATE434609T1/de active
- 2004-02-27 AU AU2004215647A patent/AU2004215647B2/en not_active Expired
- 2004-02-27 BR BRPI0407904A patent/BRPI0407904B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CA CA2517033A patent/CA2517033C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 US US10/546,941 patent/US7534890B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 JP JP2006501972A patent/JP4802089B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 MY MYPI20040645A patent/MY142491A/en unknown
- 2004-02-27 SI SI200431222T patent/SI1599450T1/sl unknown
- 2004-02-27 EP EP04715306A patent/EP1599450B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 CL CL200400381A patent/CL2004000381A1/es unknown
- 2004-02-27 PT PT04715306T patent/PT1599450E/pt unknown
- 2004-02-27 DE DE602004021675T patent/DE602004021675D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 ES ES04715306T patent/ES2326974T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-28 ZA ZA200506060A patent/ZA200506060B/en unknown
- 2005-08-07 IL IL170138A patent/IL170138A/en active IP Right Grant
- 2005-08-24 EC EC2005005977A patent/ECSP055977A/es unknown
- 2005-08-26 KR KR1020057015981A patent/KR101076929B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-26 NO NO20054452A patent/NO331985B1/no unknown
-
2009
- 2009-09-24 CY CY20091100993T patent/CY1109442T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213932B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie | |
| CN1845917B (zh) | 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途 | |
| KR101539561B1 (ko) | 목시플록사신 염산염의 합성방법 | |
| US7230006B2 (en) | Crystalline form III of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof | |
| RU2339621C2 (ru) | Способ получения 5-(альфа-галогенацетил)-8-(замещенный окси)-(1н)-хинолин-2-онов | |
| KR20170102375A (ko) | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| AU2012347393B2 (en) | Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide | |
| HK1086255B (en) | Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salts, useful as adrenoceptor agonists | |
| CN111196782B (zh) | 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 | |
| JP2021517160A (ja) | Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤 | |
| EP2938617B1 (en) | Process for preparing meropenem trihydrate | |
| JP2011529462A5 (pl) | ||
| WO2013089636A1 (en) | Processes for manufacturing of a kinase inhibitor | |
| CA2807859A1 (en) | Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate |