PL213299B1 - Sposób wytwarzania (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, sposoby wytwarzania stereoizomerycznych estrów kwasu (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidowego i zwiazki posrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, sposoby wytwarzania stereoizomerycznych estrów kwasu (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidowego i zwiazki posrednieInfo
- Publication number
- PL213299B1 PL213299B1 PL366927A PL36692702A PL213299B1 PL 213299 B1 PL213299 B1 PL 213299B1 PL 366927 A PL366927 A PL 366927A PL 36692702 A PL36692702 A PL 36692702A PL 213299 B1 PL213299 B1 PL 213299B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azepine
- carboxamide
- dihydro
- dibenz
- hydroxy
- Prior art date
Links
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 anhydride di-O Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- AQZFHYYQYWQFAV-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O AQZFHYYQYWQFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N (R)-MHD Chemical compound C1[C@@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N [(5r)-11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1C(O)C(=O)OC1=O BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N diacetyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)=O ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-4-yl)-1h-indazole Chemical compound C1COCCC1C1=CC=C(C=NN2)C2=C1 NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019321 monosodium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940119126 sodium bitartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAPRAFWFMIZBS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-bromoacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CBr)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 LHAPRAFWFMIZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLRMPHJMDAKJJ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-chloropropanoate Chemical compound CC(Cl)C(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 MXLRMPHJMDAKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-chlorobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSQWCZUYTVNJG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC2C3=CC=CC=C3N(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2)=C1 VBSQWCZUYTVNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKZRERERHETPO-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OZKZRERERHETPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENYQANOFJWAII-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) benzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 SENYQANOFJWAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCCC1 BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclopentanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCC1 UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical class CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, sposoby wytwarzania estrów kwasu (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidowego i związki pośrednie.
W ostatnich latach jesteśmy świadkami istotnej zmiany w podejściu do związków chiralnych używanych w przemyśle farmaceutycznym. Poprzednio, na rynek leków wprowadzano wiele cząsteczek mających centra asymetrii w postaci mieszanin racemicznych. Późniejsze obawy dotyczące bezpieczeństwa i/lub skuteczności takich racemicznych leków skłoniły przemysł do prac badawczo rozwojowych nad lekami w postaci pojedynczych stereoizomerów. Obawy wynikały z założenia, że leki racemiczne można uważać za zanieczyszczone w 50%, ponieważ często jeden izomer mieszaniny racemicznej jest farmakologicznie nieaktywny lub znacznie mniej aktywny niż drugi izomer; faktycznie jeden izomer może wykazywać inne działanie lub zapoczątkowywać niepożądane efekty uboczne. Związki izomeryczne mogą ulegać różnym przemianom metabolicznym, co dodatkowo komplikuje obraz farmakokinetyczny. W konsekwencji, urzędy nadzorujące leki zaczęły wykazywać coraz większą ostrożność i często żądają zwięzłej informacji dotyczącej właściwości i zachowania pojedynczych izomerów.
Szczególnie interesującym pod tym względem przykładem jest przypadek oksykarbazepiny (OXC), 10-keto analogu karbamazepiny (CBZ). Oba związki są bardzo podobne strukturalnie i szeroko stosowane w leczeniu epilepsji. Oksykarbazepinę opracowano w celu unikania utleniającej transformacji metabolicznej CBZ i została zatwierdzona jako lek lepiej tolerowany (Grant, S. M. i in., Drugs, 43, 873-888 (1992)). Jednak in vivo oksykarbazepina ulega szybkiemu i całkowitemu metabolizmowi do racemicznej 10-hydroksy pochodnej oksykarbazepiny, o nazwie „MHD” (patrz (±)-MHD, Schutz, H. i in., Xenobiotica, 16 (8), 769-778 (1986), a zatem stanowi wyraźnie achiralny lek ulegający metabolicznej transformacji w mieszaninę dwóch enancjomerów farmakologicznie aktywnych.
Opisano syntezę i lepsze właściwości przeciwdrgawkowe pojedynczych izomerów (S) -(-)-10acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu (BIA 2-093) i (R)-(+)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu (BIA 2-059), dwóch leków specyficznie zaprojektowanych dla unikania powstawania mieszanin racemicznych aktywnych metabolitów (Benes, J. i in., US-5 753 646 i Benez, J. i in., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Kluczowy etap syntezy związków ΒΙΑ 2-093 i ΒΙΑ 2-059 wymaga rozdzielenia racemicznego 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu ((±)-MHD) na oddzielne, optycznie czynne stereoizomery, (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu ((S)-(+)-MHD) i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu ((R)-(-)-MHD), które są głównymi produktami pośrednimi.
Oba stereoizomery MHD są związkami znanymi i są powszechnie stosowane jako wzorce w badaniach metabolizmu oksykarbazepiny. Rozdzielanie racemicznego alkoholu zostało wcześniej opisane w literaturze (Benes, J. i in., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999) oraz Volosov, A. i in., Epilepsia, 41 (9), 1107-1111 (2000)). Te metody wymagają utworzenia diastereoizomerycznych pochodnych estru mentoksy-octanowego (±)-MHD; a wykorzystując różne rozpuszczalności tych diastereoizomerycznych estrów można je rozdzielić, przez krystalizację frakcjonowaną a potem hydrolizę, co daje pojedyncze czyste stereoizomery,(S)-(+)-MHD i (R)-(-)-MHD. Jednak ta metoda była stosowana do otrzymywania tylko raczej niewielkich ilości każdego stereoizomeru i ma pewne nieodłączne wady, które wykluczają jej wykorzystanie w skali pilotowej, a potem w produkcji przemysłowej. Niezbędne optycznie czynne środki rozdzielające, kwasy (+) i (-)-mentoksy-octowe są wyjątkowo drogie i nie są łatwo dostępne ze źródeł handlowych w wystarczająco dużych ilościach. Można wziąć pod uwagę ich otrzymywanie z tańszego, łatwo dostępnego optycznie czynnego (+) lub (-)-mentolu, lecz jest to uciążliwe, powolne i potencjalnie niebezpieczne. Co więcej, omawiane kwasy mentoksyoctowe wymagają „aktywacji” aby reagowały z (±)-MHD i tworzyły kluczowe produkty pośrednie, diastereoizomeryczne estry mentoksyoctowe. Taką aktywację zazwyczaj prowadzi się przez konwersję wolnych kwasów do chlorków kwasowych (znowu takie chlorki kwasowe są bardzo drogimi produktami z komercyjnych źródeł), a dodatkowy etap syntezy wymaga stosowania nieprzyjemnych środków fluorowcujących, jak np. chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Alternatywnie, reakcję można prowadzić przy użyciu środka sprzęgającego, jak na przykład dicykloheksylokarbodiimidu. Również ten środek jest drogi, a także jest trudny w manipulowaniu ze względu na niską temperaturę topienia i jest uważany za silny środek drażniący skórę, co stwarza zagrożenie zdrowia dla pracowników. Często występują trudności w całPL 213 299 B1 kowitym usunięciu z żądanego produktu dicykloheksylomocznika - produktu ubocznego. Dalszym i bardzo poważnym ograniczeniem tej metody jest uzyskiwana stosunkowo niska wydajność optycznie czynnego estru mentoksyoctowego, który wydziela się po krystalizacji, zazwyczaj tylko wyjątkowo jest ona wyższa od 20% (maksymalna wydajność wynosi 50% dla każdego izomeru).
W dotychczasowym stanie techniki brak jest bezpiecznej, ekonomicznej, nadającej się do powiększenia skali i skutecznej (o wysokiej wydajności) metody otrzymywania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/-azepino-5-karboksyamidu.
Celem wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz-/b,f/azepino-5-karboksyamidu. Dalszym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu, w którym unika się wad znanych ze stanu techniki.
Obecnie stwierdzono, że jest możliwe rozdzielenie stereoizomerów (S)-(+)-MHD i (R)-(-)-MHD z mieszaniny racemicznej za pomocą skutecznego i wysoce wydajnego sposobu, obejmującego użycie do rozdzielenia stereoizomerów odpowiedniego bezwodnika kwasu winowego. W szczególności stwierdzono, że bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego może być użyty do wytrącania diastereoizomerycznego prekursora (S)-(+)-MHD, a bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego może być użyty do wytrącania diastereoizomerycznego prekursora (R)-(-)-MHD.
Zgodnie z jednym aspektem wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu obejmującego etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny (1:1) diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (2) dla otrzymania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
Korzystnie, bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego.
Korzystnie, etap acylowania (I) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
Korzystnie, zasadą użytą do etapu hydrolizy (3) jest wodny wodorotlenek sodu.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku dostarcza on sposobu wytwarzania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, obejmującego etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winiakowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz
PL 213 299 B1 (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (2) dla otrzymania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
Korzystnie, bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego.
Korzystnie, etap acylowania (I) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
Korzystnie, zasadą użytą do etapu hydrolizy (3) jest wodny wodorotlenek sodu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, obejmujący etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny (1:1) diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację, (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-diO,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (2) dla otrzymania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (4) odzyskanie z organicznego filtratu z etapu (2) lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego, (5) katalizowaną zasadą hydrolizę odzyskanego, lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego z etapu (4) dla otrzymania wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (6) reakcję wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z etapu (5) z bezwodnikiem (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-dipodstawionych półestrów winianowych, (7) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (6) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (8) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (7) dla otrzymania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
PL 213 299 B1 gdzie każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl, a bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
Korzystnie, bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego.
Korzystnie, bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego.
Korzystnie, etapy acylowania (1) i/lub (6) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
Korzystnie, zasadą użytą do etapów hydrolizy (3), (5) i (8) jest wodny wodorotlenek sodu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, obejmujący etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny (1:1) diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację, (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (2) dla otrzymania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (4) odzyskanie z organicznego filtratu z etapu (2) lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego, (5) katalizowaną zasadą hydrolizę odzyskanego, lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego z etapu (4) dla otrzymania wzbogaconego (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (6) reakcję wzbogaconego (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z etapu (5) z bezwodnikiem (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-dipostawionych półestrów winianowych, (7) wytrącanie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (6) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (8) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (7) dla otrzymania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
PL 213 299 B1 w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl, a bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
Korzystnie, bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego. Korzystnie, bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego. Korzystnie, etapy acylowania (1) i/lub (6) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny. Korzystnie, zasadą użytą do etapów hydrolizy (3), (5) i (8) jest wodny wodorotlenek sodu.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz-/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu przez rozdzielenie racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu w ośmiu wymienionych poniżej etapach (które powinny być odczytywane zgodnie z przedstawionym niżej schematem reakcji):
obejmującym:
PL 213 299 B1 (1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem di-O,O'-podstawionego kwasu L-winowego, jak bezwodnik kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego, dla otrzymania mieszaniny (zasadniczo 50:50) diastereoizomerycznych półestrów diacetylowinianowych;
(2) wytrącanie i oddzielenie przez filtrację słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (I) utworzonego w etapie (1);
(3) katalizowaną zasadą hydrolizę półestru diacetylowinia- nowego otrzymanego w etapie (2) dla otrzymania optycznie czystego (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(4) odzyskanie z organicznego filtratu z etapu (2) lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego;
(5) katalizowaną zasadą hydrolizę lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego z etapu (4) dla otrzymania wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(6) reakcję wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z etapu (5) z bezwodnikiem di-O,O'-podstawionego kwasu D-winowego, jak bezwodnik kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego, dla otrzymania mieszaniny diastereoizomerycznych półestrów diacetylowinianowych;
(7) wytrącanie i oddzielanie przez filtrację słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (II) utworzonego w etapie (6);
(8) katalizowaną zasadą hydrolizę półestru diacetylowinianowego otrzymanego w etapie (7) dla otrzymania optycznie czystego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu.
Do wytworzenia diastereoizomerycznych półestrów przez acylowanie (±)-MHD w etapie (1) wykorzystuje się bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego, a w etapie (6) bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego. Możliwa jest zmiana kolejności etapów reakcji tak, aby jako pierwszy powstawał (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamid, a następnie (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid.
W niniejszym wynalazku -di-O,O'-podstawione bezwodniki kwasu winowego mają następujący wzór strukturalny:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil, korzystniej metyl lub każdy R oznacza fenyl.
Lepiej jest, gdy bezwodnikiem kwasu winowego jest albo bezwodnik kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego i jego antypod optyczny bezwodnik kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego; albo bezwodnik kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego lub jego antypod optyczny bezwodnik kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego.
Takie bezwodniki kwasu winowego są związkami znanymi i mogą być łatwo otrzymane z kwasu winowego, na przykład w reakcji taniego i łatwo dostępnego odpowiednio kwasu L-(+)-winowego lub D-(-)-winowego, z bezwodnikiem octowym, katalizowanej kwasem siarkowym (Shriner, R. L. i in., Organic Synthesis, Collective Volume 4, 242-243). Stosowanie tych związków jako środków rozdzielających opisano w nie związanym z tutaj przedstawionym rozwiązaniem procesie (Varkonyi Schlovicsko, E. i in., RO 100033 B1 i J. Heterocycl. Chem., 34 (3), 1065-1066 (1997)).
Korzystnie, reakcje w etapach (1) i (6) prowadzi się przez mieszanie racemicznego alkoholu z niewielkim nadmiarem odpowiedniego bezwodnika kwasu winowego (1,1-1,2 równoważniki molowe), w obecności organicznej zasady, jak pirydyna lub trietyloamina, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie fluorowcowanym rozpuszczalniku węglowodorowym, jak dichlorometan.
PL 213 299 B1
Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, a po jej zakończeniu (ok. 1 godz.) do mieszaniny dodaje się wodę. Następnie, mieszaninę można mieszać w temperaturze pokojowej przez 12-18 godz., w tym czasie zachodzi wytrącanie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (etap (2)). Osad odfiltrowuje się i korzystnie przemywa wodą (patrz dalszy opis poniżej) i suszy, co daje czysty diastereoizomeryczny półester diacetylowinianowy z wysoką wydajnością. Hydrolizę czystego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (etap (3)) można prowadzić przez mieszanie w alkoholowym rozpuszczalniku, jak np. metanol i dodanie nadmiaru nieorganicznej zasady, jak wodorotlenek sodu lub potasu, korzystnie w postaci rozcieńczonego (2-3N) roztworu wodnego (etapy (5) i (8) prowadzi się podobnie).
Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, a po jej zakończeniu wytrącony wodorowinian sodu łatwo usuwa się przez filtrację, a w razie potrzeby zawraca.
Korzystnie, do pozostałości dodaje się wodę i mieszaninę pozostawia w spokoju na 16-24 godz., podczas których krystalizuje optycznie czysty alkohol. Produkt usuwa się przez filtrację i przemywa nadmiarem wody. Po wysuszeniu otrzymuje się optycznie czysty związek (S)-(+)- lub jego optyczny antypod związek (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid, w zależności od formy optycznej użytego kwasu winowego.
Dalsze niewielkie ilości nadal czystego optycznie alkoholu można odzyskać z filtratu przez ekstrakcję organicznym(-i) rozpuszczalnikiem(-ami), jak dichlorometan lub mieszanina dichlorometan/izopropanol, w której alkohol jest rozpuszczalny. Jeśli to pożądane, połączone szarże alkoholu można krystalizować z gorącego rozpuszczalnika alkoholowego, jak np. etanolu, izopropanolu lub octanu etylu, albo alkohol można krystalizować z mieszanin jednego z tych rozpuszczalników z fluorowcowanym rozpuszczalnikiem, jak dichlorometanem. Po utrzymywaniu w spokoju przez 16-24 godz. optycznie czysty alkohol zbiera się przez filtrację a po wysuszeniu uzyskuje się go z wydajnością w granicach 80-90%. Czystość optyczną produktu można określić metodą polarymetryczną lub HPLC, z kolumną chiralną. Otrzymane tą metodą alkohole mają czystość optyczną w granicach 92% do 98% lub 99%. W niniejszym opisie wyrażenie „optycznie czysty” obejmuje związki o czystości optycznej w granicach 92-98%, korzystniej 92-99%.
W opisanym wyżej punkcie, gdzie osad filtruje się i korzystnie przemywa wodą można oddzielić fazę organiczną filtratu, a fazę wodną można ekstrahować organicznym rozpuszczalnikiem, jak dichlorometanem. Organiczny rozpuszczalnik można potem wysuszyć nad bezwodnym siarczanem sodu i odparować przez destylację, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość która składa się głównie z przeciwnego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (etap 4), który można jeszcze hydrolizować (etap 5) i kolejno obrabiać w takiej samej sekwencji jak opisana powyżej stosując jako odczynnik rozdzielający odpowiedni optycznie czysty bezwodnik kwasu winowego (etapy 6-8), co w efekcie daje odpowiedni optycznie czysty alkohol będący optycznym antypodem.
Zgodnie z innym aspektem wynalazku dotyczy on sposobu wytwarzania związku o wzorze III:
w którym R1 oznacza wodór, alkil, fluorowcoalkil, aralkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksy, aryl lub pirydyl; gdzie alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowo dorowy zawierający 1-18 atomów węgla; fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod; cykloalkil oznacza nasyconą gru pę alicykliczną o 3-6 atomach węgla; a aryl oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub fenyl podstawiony grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową, przy czym omawiany sposób obejmuje wytworzenie (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu omawianym wyżej sposobem, a następnie acylowanie (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu znanymi metodami dla wytworzenia związku o wzorze III.
PL 213 299 B1
Zgodnie z innym aspektem wynalazku, dotyczy on sposobu wytwarzania związku o wzorze IV:
w którym R1 oznacza wodór, alkil, fluorowcoalkil, aralkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksy, aryl lub pirydyl; gdzie alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-18 atomów węgla; fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod; cykloalkil oznacza nasyconą grupę alicykliczną o 3-6 atomach węgla; a aryl oznacza niepodstawioną grupę fenylową, lub fenyl podstawiony grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową, przy czym omawiany sposób obejmuje utworzenie (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamidu omawianym wyżej sposobem, a następnie acylowanie (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamidu znanymi metodami dla wytworzenia związku o wzorze IV.
Związki o wzorach III i IV są opisane bardziej szczegółowo w publikacji patentu nr US-5 753 646. Sposób może być wykorzystany do otrzymywania optycznie czystych stereoizomerów każdego ze związków ujawnionych w US-5 753 646. Na przykład, dla otrzymania (S)-(+)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu można dodać chlorek acetylu w dichlorometanie do zawiesiny (S)-(+)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i pirydyny w dichlorometanie, jak opisano w przykładzie 4 patentu nr US-5 753 646.
Stereoizomery (S)-(+)- i (R)-(-)- związków opisanych w przykładach 4 do 17 patentu nr US-5 753 646 można otrzymać przez acylowanie przy użyciu odpowiedniego halogenku acylu. Związki opisane w przykładach 18 do 23 można otrzymać stosując odpowiedni kwas karboksylowy.
Stosując niniejszy wynalazek można otrzymać stereoizomery (S)-(+)- i (R)-(-)- poniższych związków:
(1) 10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(2) 10-benzoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(3) 10-(4-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(4) 10-(3-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(5) 10-(2-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(6) 10-(4-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(7) 10-(3-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(8) 10- (2-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(9) 10-(4-chlorobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(10) 10-(3-chlorobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(11) 10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(12) 10-propionyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(13) 10-butyryloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(14) 10-piwaloiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(15) 10-[(2-propylo)pentanoiIoksy]-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(16) 10-[(2-etylo)heksanoiloksy]-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(17) 10-stearoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(18) 10-cyklopentanoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(19) 10-cykloheksanoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(20) 10-fenyloacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(21) 10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(22) 10-(3-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
PL 213 299 B1 (23) 10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(24) 10-(3-nitrofenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(25) 10-nikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(26) 10-izonikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(27) 10-chloroacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(28) 10-bromoacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(29) 10-formyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(30) 10-etoksykarbonyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
(31) 10-(2-chloropropionyloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu;
Te związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne (jak sole), można stosować do sporządzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek jako taki lub jego pochodną, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Takie kompozycje mają działanie przeciwdrgawkowe i mogą być stosowane w leczeniu niektórych chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, takich jak epilepsja.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku dostarcza on związku o wzorze V:
w którym każdy R oznacza C1-C6 alkil (korzystnie metyl).
Według innego aspektu wynalazku dostarcza on związku o wzorze VI:
w którym każdy R oznacza C1-C6 alkil (korzystnie metyl).
PL 213 299 B1
Ujawniony wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami.
P r z y k ł a d 1. Racemiczny (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid
Do mieszanej zawiesiny oksykarbazepiny (10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu) (172,0 g, 0,682 mola) w mieszaninie 96% etanolu (700 ml) i wody (400 ml) dodano porcjami w ciągu dziesięciu minut, w temperaturze pokojowej, borowodorek sodu (20,0 g, 0,529 mola), co spowodowało pienienie mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu w 45°C przez 1 godz. ostrożnie dodano aceton (150 ml). Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowano (40°C, ciśnienie pompki wodnej) do końcowej objętości około 500 ml. Do półstałej pozostałości dodano, z mieszaniem, wodę (2000 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 5°C przez 16 godz. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą (1000 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymano racemiczny (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid (157,8 g, 91%) o t. t. 185-188°C.
P r z y k ł a d 2. (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid
Kwas L-(+)-winowy (36,0 g, 0,24 mola) mieszano z bezwodnikiem octowym (95,3 g, 0,933 mola) w temperaturze pokojowej i dodano dwie krople kwasu siarkowego (96%). Po dwóch minutach rozpoczęła się egzotermiczna reakcja i temperatura wzrosła do 80°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dziesięć minut, po czym lotne składniki usunięto przez odparowanie (70°C, ciśnienie pompki wodnej). Do pozostałej półkrystalicznej masy dodano toluen (50 ml) i powtórzono odparowywanie w takich samych warunkach. Do pozostałości dodano następną porcję toluenu (50 ml), po czym odparowano w takich samych warunkach.
Do otrzymanej półkrystalicznej pozostałości (około 52,0 g) dodano dichlorometan (500 ml), a potem racemiczny (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid (50,8 g, 0,2 mola), pirydynę (17,5 g, 0,221 mola) i 4-dimetyloaminopirydynę (1,0 g, 0,008 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, po czym dodano wodę (350 ml), a otrzymany jasnobrązowy roztwór mieszano przez 12 godz. w 18°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą (5 x 50 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymując krystaliczny pośredni diastereoizomeryczny półester diacetylowinianowy (I) (46,03 g, 98% liczone na jeden diastereoizomer) o t. t. 228-229°C. ([a]D20 = -37° (c = 1, pirydyna). Potem przesącz użyto do otrzymania (R)-(-)-MHD (przykład 3).
Do mieszanej zawiesiny tego półestru diacetylowinianowego (46,0 g, 0,098 mola) w metanolu (270 ml) dodano, w temperaturze pokojowej, wodny roztwór wodorotlenku sodu (3N, 133 ml, 0,4 mola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym odsączono wytrącony wodorowinian sodu i przemyto metanolem (40 ml). Z połączonych przesączy usunięto metanol przez odparowanie (45°C, ciśnienie pompki wodnej) a do pozostałości dodano wodę (400 ml). Po utrzymywaniu w 18°C przez 16 godz. odsączono krystaliczny produkt, przemyto wodą (2 x 50 ml) i wysuszono do stałej wagi, uzyskując biały osad (21,73 g, 87,4%). Połączone przesącze ekstrahowano 10% roztworem izopropanoldichlorometan. Organiczne ekstrakty przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odsączono. Odparowanie rozpuszczalników (40°C, ciśnienie pompki wodnej) dało dalszą porcję takiego samego produktu (2,14 g, 8,6%). Połączone porcje rozpuszczono w gorącym etanolu (115 ml) i odstawiono na 16 godz. w 5°C. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto zimnym etanolem (25 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymano (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz-/b,f/azepino-5-karboksyamid (20,90 g, 84%) o t. t. 187-189°C. ([a]D 20=189° (c = 1, pirydyna), co odpowiada czystości optycznej 96%, potwierdzonej przez chiralną HPLC) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 μm, (Merck), przepływ 0,75 ml/min, faza ruchoma: 0,1M wodny roztwór Na2HPO4/metanol 8:2 (pH = 7,0), próbka 10 μl 0,2 mg analitu/ml fazy ruchomej, detekcja UV przy 254 nm, czas retencji (S)-(+)-alkoholu 9,60 min).
P r z y k ł a d 3. (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid
Oddzielono przesącz z przykładu 2 i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano roztworem 10% izopropanol-dichlorometan, a połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Odparowanie rozpuszczalnika (40°C, ciśnienie pompki wodnej) dało pozostałość składającą się głównie z przeciwnego optycznie zanieczyszczonego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (w przybliżeniu 48,0 g).
Do mieszanej zawiesiny tego zanieczyszczonego diastereoizomerycznego półestru diacetylowinianowego (48,0 g, 0,102 mola) w metanolu (280 ml) dodano, w temperaturze pokojowej, wodny roztwór wodorotlenku sodu (3N, 139 ml, 0,42 mola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym odsączono wytrącony wodorowinian sodu i przemyto metanolem (40 ml). Metanol usunięto z połączonych przesączy przez odparowanie (45°C, ciśnienie pompki wodnej), a do pozostałości do12
PL 213 299 B1 dano wodę (350 ml). Po utrzymywaniu w 18°C przez 16 godz. odsączono krystaliczny produkt, przemyto go wodą (2 x 50 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymując biały osad (21,9 g, 84%). Połączone przesącze ekstrahowano 10% roztworem izopropanol-dichlorometan. Organiczne ekstrakty przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odsączono. Odparowanie rozpuszczalników (40°C, ciśnienie pompki wodnej) dało kolejną porcję takiego samego produktu (2,98 g, 11,5%). Obie porcje połączono otrzymując wzbogacony (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz-/b,f/azepino-5-karboksyamid (24,88 g, 96%).
Kwas D-(-)-winowy (17,57 g, 0,117 mola) mieszano z bezwodnikiem octowym (46,5 g, 0,455 mola) w temperaturze pokojowej i dodano dwie krople kwasu siarkowego (96%). Po dwóch minutach rozpoczęła się egzotermiczna reakcja i temperatura wzrosła do 80°C. Potem mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, po czym lotne składniki usunięto przez odparowanie (70°C, ciśnienie pompki wodnej).
Do pozostałej półkrystalicznej masy dodano toluen (50 ml) i powtórzono odparowywanie w takich samych warunkach. Do pozostałości dodano następną porcję toluenu (50 ml) i odparowano w takich samych warunkach.
Do otrzymanej półkrystalicznej pozostałości (około 26 g) dodano dichlorometan (250 ml), a potem wzbogacony (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid (24,8 g, 0,098 mola), pirydynę (8,54 g, 0,108 mola) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,5 g, 0,004 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, po czym dodano wodę (180 ml) i otrzymany jasnobrązowy roztwór mieszano przez 12 godzin w 18°C.
Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą (5 x 30 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymując krystaliczny pośredni diastereoizomeryczny półester diacetylowinianowy (II) (37,21 g, 81%) o t. t. 228-229°C. ([a]D20 = 42° (c = 1, pirydyna)).
Do mieszanej zawiesiny tego półestru (37,0 g, 0,079 mola) w metanolu (220 ml) dodano, w temperaturze pokojowej, wodny roztwór wodorotlenku sodu (3N, 107 ml, 0,323 mola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym odsączono wytrącony wodorowinian sodu i przemyto metanolem (30 ml). Z połączonych przesączy usunięto metanol przez odparowanie (45°C, ciśnienie pompki wodnej), a do pozostałości dodano wodę (270 ml). Po utrzymywaniu w 18°C przez 16 godz. odsączono krystaliczny produkt, przemyto wodą (2 x 30 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymano biały osad (17,79 g, 89%). Połączone przesącze ekstrahowano 10% roztworem izopropanoldichlorometan. Organiczne ekstrakty przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odsączono. Odparowanie rozpuszczalników (40°C, ciśnienie pompki wodnej) dało dalszą porcję takiego samego produktu (0,72 g, 3,6%). Połączone porcje rozpuszczono w gorącym etanolu (70 ml) i odstawiono na 16 godz. w 5°C. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto zimnym etanolem (10 ml) i wysuszono do stałej wagi, otrzymano (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/-azepino-5-karboksyamid (17,84 g, 89%) o t. t. 187-189°C. ([a]D 20 = -193° (c = 1, pirydyna), co odpowiada czystości optycznej 98%, potwierdzonej chiralną HPLC) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 μm, (Merck), przepływ 0,75 ml/min, faza ruchoma: 0,1M wodny roztwór Na2HPO4/metanol 8:2 (pH = 7,0), próbka 10 μl 0,2 mg analitu/ml fazy ruchomej, detekcja UV przy 254 nm, czas retencji (R)-(-)-alkoholu 8,74 min).
Claims (26)
1. Sposób wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2R,3R)- di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny (1:1) diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11 dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (2) dla otrzymania (S)-(+)-10,11PL 213 299 B1
-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym że bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap acylowania (1) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadą użytą do etapu hydrolizy (3) jest wodny wodorotlenek sodu.
5. Sposób wytwarzania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winiakowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego 10-0-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (2) dla otrzymania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że bezwodnik (2S, 3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że etap acylowania (1) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że zasadą użytą do etapu hydrolizy (3) jest wodny wodorotlenek sodu.
9. Sposób wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny (1:1) diastereoizomerycznych 10-0-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu,
PL 213 299 B1 (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację, (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (2) dla otrzymania (S)-(+)-10,11-di-hydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (4) odzyskanie z organicznego filtratu z etapu (2) lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego, (5) katalizowaną zasadą hydrolizę odzyskanego, lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego z etapu (4) dla otrzymania wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (6) reakcję wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z etapu (5) z bezwodnikiem (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-dipodstawionych półestrów winianowych, (7) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (6) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (8) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (7) dla otrzymania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
gdzie każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl, a bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etapy acylowania (1) i/lub (6) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że zasadą użytą do etapów hydrolizy (3), (5) i (8) jest wodny wodorotlenek sodu.
PL 213 299 B1
14. Sposób wytwarzania (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1) reakcję racemicznego (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z bezwodnikiem (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny (1:1) diastereoizomerycznych 10-0-di-O,O'-podstawionych półestrów winianowych (±)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (2) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (1) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację, (3) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (2) dla otrzymania (S)-(+)-10,11-di-hydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (4) odzyskanie z organicznego filtratu z etapu (2) lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego, (5) katalizowaną zasadą hydrolizę odzyskanego, lepiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego z etapu (4) dla otrzymania wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, (6) reakcję wzbogaconego (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu z etapu (5) z bezwodnikiem (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego dla otrzymania dającej się rozdzielić mieszaniny diastereoizomerycznych 10-O-di-O,O'-dipodstawionych półestrów winianowych, (7) wytrącenie słabiej rozpuszczalnego diastereoizomerycznego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego utworzonego w etapie (6) przez dodanie wody i oddzielenie go przez filtrację oraz (8) katalizowaną zasadą hydrolizę słabiej rozpuszczalnego 10-O-di-O,O'-podstawionego półestru winianowego otrzymanego w etapie (7) dla otrzymania (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, przy czym bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
gdzie każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl, a bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego ma wzór:
w którym każdy R jest taki sam i oznacza C1-C6 alkil lub każdy R oznacza fenyl.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że bezwodnik (2R,3R)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2R,3R)-di-O,O'-benzoilowinowego.
PL 213 299 B1
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że bezwodnik (2S,3S)-di-O,O'-podstawionego kwasu winowego jest bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-acetylowinowego lub bezwodnikiem kwasu (2S,3S)-di-O,O'-benzoilowinowego.
17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że etapy acylowania (1) i/lub (6) prowadzi się w dichlorometanie w obecności pirydyny.
18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że zasadą użytą do etapów hydrolizy (3), (5) i (8) jest wodny wodorotlenek sodu.
19. Sposób wytwarzania związku o wzorze III:
w którym R1 oznacza wodór, alkil, fluorowcoalkil, aralkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksy, aryl lub pirydyl; gdzie alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowo dorowy zawierający 1-18 atomów węgla; fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod; cykloalkil oznacza nasyconą grupę alicykliczną o 3-6 atomach węgla; a aryl oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub fenyl podstawiony grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową, przy czym omawiany sposób obejmuje wytworzenie (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu omawianym wyżej sposobem, a następnie acylowanie (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu znanymi metodami dla wytworzenia związku o wzorze III.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid acyluje się chlorkiem acetylu do wytworzenia (S)-(-)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu.
21. Sposób wytwarzania związku o wzorze IV:
w którym R1 oznacza wodór, alkil, fluorowcoalkil, aralkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksy, aryl lub pirydyl; gdzie alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-18 atomów węgla; fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod; cykloalkil oznacza nasyconą grupę alicykliczną o 3-6 atomach węgla; a aryl oznacza nie- podstawioną grupę fenylową lub fenyl podstawiony grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową, przy czym omawiany sposób obejmuje utworzenie (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamidu omawianym wyżej sposobem, a następnie acylowanie (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-di-benz/b,f/azepino-5-karboksyamidu znanymi metodami dla wytworzenia związku o wzorze IV.
PL 213 299 B1
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamid acyluje się chlorkiem acetylu do wytworzenia (R)-(+)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu.
23. Związek o wzorze V:
w którym każdy R oznacza C1-C6 alkil.
24. Związek według zastrz. 23, w którym każdy R oznacza metyl.
25. Związek o wzorze VI:
w którym każdy R oznacza C1-C6 alkil.
26. Związek według zastrz. 25, w którym każdy R oznacza metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0111566.6A GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366927A1 PL366927A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL213299B1 true PL213299B1 (pl) | 2013-02-28 |
Family
ID=9914475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366927A PL213299B1 (pl) | 2001-05-11 | 2002-05-10 | Sposób wytwarzania (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, sposoby wytwarzania stereoizomerycznych estrów kwasu (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidowego i zwiazki posrednie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119197B2 (pl) |
| EP (1) | EP1385826B1 (pl) |
| JP (1) | JP4060717B2 (pl) |
| KR (1) | KR100898760B1 (pl) |
| CN (1) | CN100366613C (pl) |
| AR (1) | AR035969A1 (pl) |
| AT (1) | ATE349430T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002253397B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0209554B1 (pl) |
| CA (1) | CA2447980C (pl) |
| CZ (1) | CZ302843B6 (pl) |
| DE (1) | DE60217096T2 (pl) |
| DK (1) | DK1385826T3 (pl) |
| ES (1) | ES2278017T3 (pl) |
| GB (2) | GB0111566D0 (pl) |
| HU (1) | HU230020B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03010298A (pl) |
| PL (1) | PL213299B1 (pl) |
| RU (1) | RU2318813C2 (pl) |
| SI (1) | SI1385826T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002092572A1 (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB2416167A (en) | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| RU2417085C2 (ru) * | 2005-05-06 | 2011-04-27 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Эсликарбазепина ацетат и способы его применения |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| PT2251319E (pt) * | 2005-09-02 | 2012-03-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Processo para preparar derivados de ácido benzóico |
| GB2437078A (en) | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| EP2459198A1 (en) | 2009-07-27 | 2012-06-06 | Bial-Portela & CA, S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| EP2683691B1 (en) | 2011-03-08 | 2018-06-06 | Jubilant Life Sciences Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-(+)-10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND ESTERS THEREOF BY ENANTIOSELECTIVE REDUCTION OF 10,11-DIHYDRO-10-OXO-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE |
| EP2697662B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-06-06 | Codexis, Inc. | Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof |
| WO2012156987A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Glenmark Generics Limited | A novel process for the preparation of eslicarbazepine |
| IN2015DN02296A (pl) | 2012-09-26 | 2015-08-21 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| CN116063231A (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-05 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种s-利卡西平的回收方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2773587B2 (ja) * | 1992-11-30 | 1998-07-09 | 東レ株式会社 | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 |
| DE29510334U1 (de) | 1995-06-26 | 1995-10-26 | AQS Dimensionale Meßtechnik GmbH, Hallein/Salzburg | System zur zweidimensionalen Vermessung planer Objekte |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| JPH1087536A (ja) | 1996-09-10 | 1998-04-07 | Toray Ind Inc | 光学活性脂環式アルコール誘導体の製造法 |
| JPH10139732A (ja) | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Toray Ind Inc | 光学活性酒石酸エステルおよびその製造法 |
| JPH10139832A (ja) * | 1996-11-08 | 1998-05-26 | Nof Corp | 共重合体およびグルコースセンサー |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
-
2001
- 2001-05-11 GB GBGB0111566.6A patent/GB0111566D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-10 KR KR1020037014665A patent/KR100898760B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 RU RU2003135850/04A patent/RU2318813C2/ru active
- 2002-05-10 EP EP02722518A patent/EP1385826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 US US10/477,371 patent/US7119197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 PL PL366927A patent/PL213299B1/pl unknown
- 2002-05-10 SI SI200230486T patent/SI1385826T1/sl unknown
- 2002-05-10 CA CA2447980A patent/CA2447980C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 AR ARP020101721A patent/AR035969A1/es unknown
- 2002-05-10 ES ES02722518T patent/ES2278017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 BR BRPI0209554A patent/BRPI0209554B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 AT AT02722518T patent/ATE349430T1/de active
- 2002-05-10 AU AU2002253397A patent/AU2002253397B2/en not_active Ceased
- 2002-05-10 CN CNB028139933A patent/CN100366613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 MX MXPA03010298A patent/MXPA03010298A/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 CZ CZ20033050A patent/CZ302843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 GB GB0210798A patent/GB2377440B/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 JP JP2002589458A patent/JP4060717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 WO PCT/GB2002/002176 patent/WO2002092572A1/en not_active Ceased
- 2002-05-10 DE DE60217096T patent/DE60217096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 HU HU0400294A patent/HU230020B1/hu unknown
- 2002-05-10 DK DK02722518T patent/DK1385826T3/da active
-
2006
- 2006-09-25 US US11/525,811 patent/US7820813B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213299B1 (pl) | Sposób wytwarzania (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidu, sposoby wytwarzania stereoizomerycznych estrów kwasu (S)-(+)- i (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenz/b,f/azepino-5-karboksyamidowego i zwiazki posrednie | |
| AU2002253397A1 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| CN100519535C (zh) | (S)-(+)和(R)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂䓬-5-甲酰胺及其旋光富集混合物的外消旋化方法 | |
| CA2574002C (en) | Method for chiral inversion of (s)-(+)- and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |