PL212137B1

PL212137B1 - Zastosowanie monometanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu

Info

Publication number: PL212137B1
Application number: PL370264A
Authority: PL
Inventors: Heikki Joensuu
Original assignee: Hyks Inst Ti Oy
Priority date: 2002-01-28
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2012-08-31
Also published as: RU2322238C2; EP1471916A2; EP1471916B1; RU2004126447A; HK1072192A1; ZA200405323B; PT1471916E; ES2309299T3; KR20040086301A; NO328255B1; PL370264A1; CA2473158C; DK1471916T3; WO2003063844A3; JP4398731B2; BR0307286A; DE60321888D1; US20060264443A1; IL162983A; GB0201882D0

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania monometanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pitydyn-3-ylo)pirymidyn-2-ylamino]benzamidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RA), gdzie monometanosulfonian 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-ylamino]benzamidu jest podawany w dawce dziennej odpowiadającej od 100 do 1000 g tego związku w postaci wolnej zasady. Wynalazek znajduje zastosowanie w i leczeniu zwierząt ciepłokrwistych włącznie ze ssakami, szczególnie ludźmi chorymi lub podatnymi na RA.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest częstą, przewlekłą, powodującą kalectwo chorobą, która może trwać przez całe życie. Kliniczny przebieg RA jest zróżnicowany, lecz stało się jasne, że skutki reumatoidalnego zapalenia stawów są znacznie poważniejsze niż poprzednio sądzono. Zakres objawów RA jest szeroki, lecz w większości przypadków choroba atakuje podstępnie i do pierwszych objawów należy ból, obrzęk i sztywność stawów. Charakterystyczną cechą RA jest utrzymujące się obwodowe zapalenie stawów, lecz mogą być obserwowane również różne objawy poza-stawowe, jak guzki zapalne, zapalenie naczyń, zwłóknienie płuc, objawy neurologiczne i zespół Felty'ego. RA powoduje utratę ruchomości stawów i może spowodować, że wykonanie prostej czynności jest utrudnione. Jeżeli utrzymujący się stan zapalny prowadzi do rozwoju wtórnej amyloidozy z zaangażowaniem nerek, ocenia się, że przeżywalność wyniesie tylko około 4-5 lat. RA powoduje znaczące skutki społeczne odnośnie kosztów, kalectwa, pogarszania jakości życia i utraty produktywności. RA występuje u około 1% populacji w stosunku 3/1 u kobiet i mężczyzn. Tylko w Stanach Zjednoczonych na RA choruje około 2 miliony ludzi. Choroba może wystąpić w każdym wieku, lecz u około 80% ludzi chorych na RA, chorobę diagnozuje się w wieku 35-50 lat i jej częstotliwość wzrasta z wiekiem. Brak testu, który umożliwiłby absolutne zdiagnozowanie RA jest powodem kilkumiesięcznego opóźnienia w postawieniu pewnej diagnozy RA.

Leczenie RA jest poważnym problemem, ponieważ nie ma możliwości wyleczenia tej choroby. Możliwości terapeutyczne w leczeniu RA obejmują modyfikujące chorobę leki przeciwreumatyczne (DMARD). DMARD powodują poprawę w zakresie objawów zapalenia lub spowalniają progresję erozji stawów, jednak często są tylko częściowo skuteczne i źle tolerowane w terapii długoterminowej. Wszystkie DMARD powodują znaczące toksyczne działania uboczne, które wymagają od lekarzy rozważenia korzyści ze stosowania tych leków względem związanego z nimi ryzyka. Dawki metotreksatu stosowane w leczeniu RA są małe (7 do 20 mg raz na tydzień), lecz mogą czasami powodować ciężkie działania niepożądane, takie jak zwłóknienie wątroby lub zapalenie płuc. Mimo, że u 50 do 80% pacjentów leczonych metotreksatem występuje długotrwała stabilizacja statusu funkcjonalnego, trwałe remisje nie zostały nigdy opisane. Co więcej, ciężkie RA jest często leczone dawkami ograniczonymi przez toksyczność leku i reakcja na leczenie może być nieadekwatna. Spośród ostatnio zatwierdzonych leków do leczenia RA dużą skuteczność wykazują tak zwane leki przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów α (infliksimab i etanercept), jednakże około 30-40% pacjentów nie reaguje nawet na tę terapię. Inhibitor cykloksygenazy (COX)-2 (celekoksyb) wykazuje skuteczność podobną do klasycznych DMARD i podobny profil bezpieczeństwa, lecz może sprzyjać komplikacjom krążeniowym u podatnych pacjentów i musi również być stosowany ostrożnie u pacjentów z wrzodami w historii choroby i u osób w podeszł ym wieku.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że RA można z powodzeniem leczyć monometanosulfonianem związku I.

Związek I jest 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamid o wzorze I

PL 212 137 B1

Otrzymywanie 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)-pirymidyn-2-ylamino)fenylo]benzamidu jest opisane w EP-A-0 564 409. Sól addycyjna związku I z kwasem monometanosulfonowym (dalej „sól I) i jej korzystna postać krystaliczna, np. postać krystaliczna jest opisana w zgłoszeniu patentowym WO 099/03854 opublikowanym 28 stycznia 1999.

Dokument WO 99/03854 opisuje, że imatinib wykazuje działanie hamujące działanie kinazy tyrozynowej receptora PGDF. Nigdzie w tym dokumencie nie jest jednak wspomniane ani zasugerowane, że monometanosulfonian imatinibu może być zastosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zwłaszcza w dawce stosowanej zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie monometanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I

do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, gdzie monometanosulfonian związku o wzorze I jest podawany w dawce dziennej odpowiadającej od 100 do 1000 g związku o wzorze I w postaci wolnej zasady.

Korzystnie, zastosowanie dotyczy leczenia ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Korzystnie, zastosowanie dotyczy leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD). Korzystnie, dzienna dawka odpowiada 200 do 800 mg związku I w postaci wolnej zasady.

Korzystnie, podawanie odbywa się raz dziennie przez okres przekraczający 3 miesiące.

Szczególnie korzystną postacią monometanosulfonianu jest postać krystaliczna β tej soli.

Zgodnie z wynalazkiem podaje się sól I, jednak dawki są wyrażone jako dawki podawanego związku I w postaci wolnej zasady, np. przy dawce 100 mg podaje się 119,5 mg soli I odpowiadającej 100 mg związku I w postaci wolnej zasady. Na przykład przez dawkę 400 mg związku I należy rozumieć 478 mg podawanej soli I odpowiadającej 400 mg związku I w postaci wolnej zasady.

W zależ noś ci od gatunku, wieku, stanu osobnika, drogi podania i obrazu klinicznego efektywne dawki, na przykład dzienne dawki wynoszące około 100-1000 mg, np. 200 do 800 mg, korzystnie 200-600 mg, szczególnie 400 mg związku I podaje się zwierzętom ciepłokrwistym o wadze około 70 kg. Dla dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów może być zalecana dawka początkowa 400 mg. Dla pacjentów z nieadekwatną reakcją kliniczną po zastosowaniu dawki 400 mg dziennie, można bezpiecznie rozważać zwiększenie dawki i pacjenci mogą być leczeni tak długo, jak długo odnoszą korzyści z terapii przy braku ograniczających toksycznych działań ubocznych.

W leczenie wykorzystującym przedmiotowy wynalazek podaje się dawkę dzienną 100 do 1000 mg, 200 do 800 mg, szczególnie 400-600 mg, korzystnie 400 mg związku I, np., soli I.

Związek stosowany zgodnie z wynalazkiem może być podawany w kombinacji, która obejmuje (a) sól I i (b) środek terapeutyczny wybrany spośród leków przeciwreumatycznych, a najkorzystniej kombinacja, w której składniki kombinacji występują w ilościach synergicznie skutecznych.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że efekt synergiczny kombinacji, określonej powyżej, jako działanie przeciwreumatyczne, jest większy niż efekty, jakie można uzyskać przy stosowaniu składników kombinacji oddzielnie, tj. większy niż efekty monoterapii przy użyciu tylko jednego składnika kombinacji, jak zdefiniowano tutaj. Jeszcze bardziej nieoczekiwanym stwierdzeniem jest to, że podawanie soli I w kombinacji z innym lekiem przeciwreumatycznym, szczególnie prednizonem, wywiera zaskakują co korzystne działanie tak, że w kombinacji mogą być zastosowane mniejsze dawki związków czynnych. Jest to zgodne z oczekiwaniami i wymaganiami leczonych pacjentów.

PL 212 137 B1

Lekiem przeciwreumatycznym (DMARD) może być (lecz nie jest ograniczony do) jeden lub większa liczba następujących leków (z których większość jest dostępna na rynku):

(1) aktaryt, allokupreid sodu, bucylamina, klobuzaryt, kuproksolina, diacereina, glukozamina, kebuzon, lobenzaryt, melityna, mioral, metotreksat, leflunomid, cyklosporyna, sulfasalazyna, azatiopryna, penicylamina, cyklofosfamid, minocyklina (2) niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSAID), taki jak kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak, tenoksikam, naproksen lub inhibitory cyklooksygenazy 2, np. celekoksyb, rofekoksyb, waldekoksyb, (3) steroidowy lek przeciwzapalny, taki jak 21-acetoksypregnelon, alklometazon, algeston, amcynonid, beklometazon, betametazon, budezonid, chloroprednizon, klobetazol, klobetazon, klokortolon, kloprednol, kortykosteron, kortyzon, kortriwazol, deflazakort, dezonid, dezoksymetazon, deksametazon, diflorazon, diflukortolon, difluprednat, enoksolon, fluazakort, flukloronid, flumetazon, flunizolid, acetonid fluocynolonu, fluocynonid, fluokortin butylu, fluokortolon, fluorometolon, octan fluperolonu, octan fluprednidenu, fluprednizolon, i flurandrenolid, propionian flutykazonu, formokortal, halcynonid, propionian halobetazolu, halometazon, octan haloprednonu, hydrokortamat, hydrokortyzon, loteprednol etabonate, maziprednon, medryzon, meprednizon, metyloprednizolon, 17a-(2-pirośluzan)mometazonu, parametazon, prednikarbat, prednizolon, octan 25-dietyloaminoprednizolonu, fosforan prednizolonu sodu, prednizon, prednival, prednyliden, rimeksolon, tiksokortol, triamcynolon, acetonid triamcynolonu, benetonid triamcynolonu, heksaacetonid triamcynolonu, (4) sól złota, taka jak tiojabłczan sodowy złota, aurotioglikanid, 3-aurotio-2-propanol-1-sulfonian wapniowy, aurotioglukoza, auranofin, (5) leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina, hydroksychlorochina, (6) inhibitory angiogenezy, przeciwciała monoklonalne przeciwko cząsteczkom adhezyjnym i czynnikom wzrostu, inhibitor ICE, antagoniście receptora 5-HT3 np. tropisetron, inhibitory aktywowanej kinazy białkowej p38 mitogenu, inhibitory metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, antagoniści limfokin, jak antagoniści receptora IL-1 lub środki przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów α, np. etanercept, infliksimab.

Korzystnie, składnikiem (b) kombinacji może być steroidowy lek przeciwzapalny, najkorzystniej prednizon.

Skuteczna dawka każdego ze składników kombinacji zastosowana w kombinacji może być zróżnicowana w zależności od wielu czynników włącznie ze szczególną kombinacją związków farmaceutycznych, drogi podania, nasilenia choroby, czynnością nerek i wątroby pacjenta. Stosunek molowy (a)/(b) składników kombinacji może wynosić około 0,1 do 10, najkorzystniej 0,3 do 3. Jednostkowa postać dawkowania zawiera monometanosulfonian 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I, najkorzystniej postać krystaliczną B w dawce odpowiadającej 20 do 200 mg, korzystnie 50 do 150 mg związku I w postaci wolnej zasady.

Pacjentka chorowała na ciężkie RA przez 30 lat, ruchomość jej stawów była znacznie ograniczona z powodu utrzymywania się choroby. Była leczona prednizonem 5 mg dziennie) i solą I (doustnie w dawce odpowiadającej 600 mg, następnie 400 mg dziennie związku I w postaci wolnej zasady). Po kilku dniach leczenia zgłaszała poprawę stanu ogólnego, jak i poprawa ruchomości stawów i zmniejszenie obrzęku nadgarstków. Po 2 i 5 miesiącach leczenia zaobserwowano dalszą znaczącą poprawę.

Co istotne, wykazano, że profil toksyczności klinicznej doustnej terapii solą I był korzystny, sól I jest względnie mało toksyczna i jej profil bezpieczeństwa może konkurować z profilem bezpieczeństwa metotreksatu lub preparatów złota.

P r z y k ł a d 1: wyniki leczenia jednego pacjenta z ciężkim RA leczonego związkiem I, np. solą I.

Pacjentka, która chorowała jednocześnie na reumatoidalne zapalenie stawów i nowotwór przewodu pokarmowego z przerzutami do wątroby była leczona solą I w dawce dziennej odpowiadającej 600 mg związku I w postaci wolnej zasady. Pacjentka chorowała na RA przez około 30 lat i chorobę leczono uprzednio za pomocą wielu terapii włącznie z preparatami złota, metotreksatem, NSAID, prednizonem i korekcyjnymi zabiegami chirurgicznymi palców stóp, stóp i nadgarstków. U pacjentki zdiagnozowano mezangialne zapalenie kłębuszkowe nerek w 1988 roku, jak również nadciśnienie i chorobę Crohna (ileitis terminalis). Ruchy stawów pacjentki były znacznie ograniczone z powodu utrzymującego się RA, lecz mogła ona chodzić bez środków wspomagających. Sól I podawano przez dziewięć dni, odstawiono na jedenaście dni i 11 kwietnia wznowiono podawanie w dawce dziennej

PL 212 137 B1 odpowiadającej 400 mg związku I w postaci wolnej zasady. W czasie wizyty kontrolnej 17 kwietnia pacjentka zgłosiła poprawę stanu ogólnego. Co ciekawe, zgłosiła ona poprawę ruchomości stawów i zmniejszenie obrzęku, szczególnie nadgarstków, co sugeruje zmniejszenie aktywności RA. 14 czerwca 2001 roku pacjentka zgłosiła dalszą subiektywną poprawę w zakresie RA. Na przykład, obecnie mogła czesać włosy, do czego uprzednio nie była zdolna z powodu zasadniczo ograniczonej ruchomości ramion. Uniesiona pozycja jej lewego wielkiego palca u nogi stała się horyzontalna, prawdopodobnie z powodu zmniejszenia rozmiarów guzka reumatycznego, ustąpił obrzęk nadgarstków i poprawiła się ich ruchomość. Co ciekawe, ustąpiła okazjonalna makroskopowa hematuria, co sugeruje poprawę w zakresie związanego z RA kłębuszkowego zapalenia nerek. Te zmiany nastąpiły mimo, że u pacjentki zmniejszono dawkę leku przeciwreumatycznego. Przyjmowała ona prednizon 10 mg doustnie cztery razy dziennie i ibuprofen 600 mg trzy razy dziennie jako terapię przeciwreumatyczną, lecz ibuprofen odstawiono 4 kwietnia z powodu problemów z nerkami i dawkę prednizonu zmniejszono do 5 mg raz dziennie. We wrześniu 2001 zarówno RA jak i GIST znajdują się wciąż w fazie remisji. W styczniu 2003 RA znajduje się wciąż w fazie remisji, obecną terapię stanowi sól I w dawce dziennej odpowiadającej 400 mg związku I. Wszystkie poprzednie leki przeciwko RA odstawiono (prednizon).

P r z y k ł a d 2: badania kliniczne

Trzech pacjentów chorujących na ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów według zmienionych kryteriów American College of Rheumatology (ACR, 1987) było leczonych w tym badaniu mającym na celu udowodnienie hipotezy.

Badany lek

Badany lek - sól I dodawana jest do leku przeciwreumatycznego, który pacjent przyjmuje na początku badania. Jednakże te leki przeciwreumatyczne, które mogą wchodzić w interakcje z solą I są odstawiane przed rozpoczęciem badania. Dawka początkowa leku wynosi 200 mg (sól I jest podawana w dawce odpowiadającej 200 mg związku I w postaci wolnej zasady. Jeżeli nie występują poważne działania niepożądane (stopień 3 lub 4 według kryteriów toksyczności NCI), dawka soli I jest zwiększana do 300 mg na początku trzeciego tygodnia badania i następnie do 400 mg raz dziennie na początku piątego tygodnia badania, która to dawka jest stosowana do końca badania, o ile nie wystąpi toksyczność stopnia 3 lub 4. Jeżeli wystąpi toksyczność stopnia 3 lub 4 przy poziomie dawkowania 400 mg dziennie, badany lek jest odstawiany do wystąpienia stopnia 1 lub niższego i następnie ponownie podawany w dawce 300 mg dziennie, jeżeli taka toksyczność wystąpi przy poziomie dawkowania 300 mg dziennie, sól I jest podawana w dawce 200 mg dziennie. Jeżeli toksyczność stopnia 3 lub 4 wystąpi przy dawce 200 mg dziennie, pacjent jest wykluczany z badania.

W czasie podawania soli I dokonuje się zmiany dawek jednocześnie podawanych kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub DMARD, o ile nie wystąpi progresja choroby lub konieczność medyczna. Iniekcje dostawowe kortykosteroidu są dopuszczalne w czasie badania, jeżeli istnieją wskazania kliniczne.

Plan wizyt

Planowany czas trwania badania wynosi 12 tygodni. W tym czasie pacjenci i przechodzą badanie kontrolne (na początku) i w sumie odbywają 4 wizyty w okresie obserwacji (tygodnie 2, 4, 8 i 12). W czasie każ dej wizyty pacjenci przechodzą całkowite badanie fizykalne (włącznie z ciś nieniem krwi, pulsem, wagą ciała) i oceniane są następujące parametry:

1) Liczba opuchniętych stawów (spośród 66 stawów)

2) Liczba tkliwych stawów (spośród 66 stawów)

3) VAS (skala oceny bólu)

4) Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta

5) Ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza

6) HAQ (kwestionariusz oceny stanu zdrowia) (na początku, po 2, 8 i 12 tygodniach)

7) Histologiczna oceny mazi stawowej z biopsji (opcjonalnie)

8) Jednocześnie stosowane leki

9) Działania niepożądane (pacjent prowadzi dziennik)

Badania krwi: na początku (dzień - 7 do 0) i przy każdej wizycie (wizyty 1 do 4) wykonywane są badania krwi:

A. hematologia: hemoglobina, ilość białych krwinek, badanie różnicowe włącznie z neutrofilami, limfocytami, monocytami, eozynofilami i bazofilami

B. badanie chemiczne: kreatynina, kwas moczowy, albumina, białko całkowite, bilirubina całkowita, fosfataza alkaliczna, AST, ALT, LDH

PL 212 137 B1

C. CRP, próba sedymentacji i badanie moczu

D. Czynnik reumatyczny i immunoglobuliny są oceniane na początku i w czasie wizyt w tygodniach 4, 8 i 12.

W czasie pierwszych 4 tygodni badania krwi (A do C powyż ej) do wykonywane co tydzień i w czasie drugiego miesiąca (tygodnie 4 do 8) dwa razy w tygodniu w celu oceny bezpieczeństwa leku.

Badane próbki krwi są pobierane na początku i w czasie wizyt w tygodniach 4 i 12 w celu oceny poziomu pro-zapalnych i przeciwzapalnych cytokin przed i w czasie leczenia (IL-2, -6, -10, -12, TNF-alfa, SCF). Prześwietlenie rentgenowskie dłoni jest wykonywane przed rozpoczęciem podawania soli I (dzień -7 do 0) i po 12 tygodniach leczenia.

Pobieranie płynu maziówkowego. Jeżeli pacjent ma zapalenie maziówki stawu kolanowego, które wymaga pobrania płynu maziówkowego, próbki są pobierane z płynu maziówkowego w celu określenia poziomu SCF, poziomu tryptazy komórek tucznych i aktywności metaloproteinaz substancji międzykomórkowej płynu maziówkowego.

Biopsja maziówki może być wykonana na początku w ciągu 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania soli I i powtarzana po 2 do 3 miesięcy po rozpoczęciu badania 5 (opcjonalnie).

Pacjenci.

Badanie jest otwarty, prospektywnym badaniem skuteczności i bezpieczeństwa soli I wleczeniu aktywnego ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów musi być oporne na uprzednie terapie włącznie z metotreksatem w dawce 10 mg lub większej tygodniowo podawanym razem z glukokortykoidem i z co najmniej jednym modyfikującym chorobą lekiem przeciwreumatycznym (DMARD). Inne kryteria włączenia do badania obejmują liczbę opuchniętych stawów > 6 i co najmniej 2 z następujących 3 objawów 1) liczba tkliwych stawów > 6 2) poziom białka C-reaktywnego w osoczu > 15 mg/l lub wynik próby sedymentacji (ESR) > 28 mm/godz. Lub 3) znacząca poranna sztywność utrzymująca się przez co najmniej 45 minut. Wymagana dawka doustnego glukokortykoidu wynosi 15 mg lub mniej prednizonu lub ekwiwalentu. Leki cytostatyczne mogące wchodzić w interakcje z solą I są odstawiane na co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Należy do nich metotreksat i cyklofosfamid (pacjent nr 3). Zaangażowano jednego pacjenta i dwie pacjentki, u których stwierdzono niepowodzenie leczenia metotreksatem ciężkiego erozyjnego seropozytywnego reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na DMARD spełniającego zmienione kryteria American College of Rheumatology (Arnett F.C. i wsp., 1988, Arthritis Rheum, 31:315-24). Średni wiek wynosił 56 lat (zakres od 41 do 64 lat). Średni okres trwania choroby wynosił 21 lat (zakres od 10 do 23 lat). Jeden pacjent (pacjent 3) był HLA-B27-pozytywny i chorował na obustronne zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, lecz nie miał objawów aktywnej choroby kręgosłupa. Ten pacjent chorował również na wtórny zespół Sjogrena z pozytywnymi cętkowanymi przeciwciałami przeciwjądrowymi

Podawanie soli I

Sól I jest podawana doustnie z posiłkiem w postaci kapsułek 100 mg (podawane jest 119,5 mg soli I, co odpowiada 100 mg wolnej zasady związku I). Stosowany jest schemat zwiększania dawek. Dawka początkowa wynosi 200 mg dziennie przez 2 tygodnie i jest podawana w postaci jednej kapsułki 100 mg rano i kolejnej po południu. Dawka jest zwiększana do 300 mg dziennie przez 3 i 4 tydzień badania i następnie do 400 mg dziennie przez 5 do 12 tygodnia badania. Badanie zaplanowano na 12 tygodni, lecz później zmieniono protokół badania umożliwiając pacjentom odnoszącym korzyści z leczenia solą I dłuższe leczenie niż 12 tygodni. W przypadku wystąpienia toksyczności stopnia 3 lub 4 według kryteriów National Cancer Institute/National Institute of Health (NCI/NIH-CTC) wymagano odstawienia soli I do osiągnięcia 1 stopnia toksyczności lub niższego i następnie ponownie podawano sól I w mniejszej dawce.

Jednocześnie stosowane leki

Nie zezwalano na zmiany dawek jednocześnie stosowanych kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub DMARD w czasie badania. Żaden z pacjentów nie stosował większej dawki kortykosteroidów (lub ekwiwalentu) niż 10 mg dziennie w czasie badania (dotyczy to prednizonu lub ekwiwalentu). Jedna pacjentka (pacjentka 1) stosowała doustnie cyklosporynę 150 mg dziennie przed przystąpieniem do badania i dawka ta została zmniejszona do 50 mg dziennie po przystąpieniu do badania z powodu obaw, że sól I może zwiększyć stężenie cyklosporyny we krwi. Jednakże stężenie cyklosporyny w osoczu pacjentki było niższe w czasie leczenia solą I (56 μg/l) niż przed badaniem (115 μg/l), gdy stosowała ona cyklosporynę w monoterapii. Inny pacjent (pacjent 3) stosował hydroksychlorochinę (300 mg dziennie) razem z solą I. Dopuszczano w czasie badania dostawowe iniekcje kortykosteroidu, gdy istniały wskazania kliniczne. Dwóch pacjentów otrzymywało iniekcje dostawowe

PL 212 137 B1 krótko działających glukokortykosteroidów w czasie pierwszych 2 miesięcy badania. Jeden pacjent (pacjent 2) otrzymał iniekcje do 6 stawów, a pacjentka 1 do 2 stawów. Stawy te pominięto w analizach skuteczności.

Wyniki leczenia

Pierwotna ocena skuteczności obejmowała: zmiana liczby tkliwych i opuchniętych stawów wśród 66 stawów podwójnych, ocena bólu i aktywności choroby przez pacjenta na podstawie skal wizualnych analogów (VAS), zmiana tempa sedymentacji erytrocytów (ESR) i poziomu białka C-reaktywnego w osoczu (CRP) i zmiana wyniku kwestionariusza oceniają cego stan zdrowia (HAQ). Wynik HAQ odzwierciedla sprawność funkcjonalną pacjenta (Triggiani M. i wsp., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, 88:253-5) i wysoki wynik wskazuje na wysoki stopień niesprawności. CRP i ESR we krwi były badane przed badaniem i w tygodniach 2,4, 8 i 12. Ocena bezpieczeństwa obejmowała badanie czynności życiowych co drugi tydzień w ciągu pierwszego miesiąca badania, a następnie co miesiąc. Całkowita liczba krwinek była badana i testy laboratoryjne nerek i wątroby były wykonywane co tydzień w czasie pierwszych 4 tygodni badania i nastę pnie co drugi tydzie ń do zakoń czenia badania. Z powodu względnie krótkiego czasu trwania badania nie wykonywano seryjnych prześwietleń radiologicznych.

Wpływ soli I na wyniki leczenia u 3 pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów

	Pacjent 1	Pacjent 2	Pacjent 3
Czynnik	C	w.8¹	C	w.12	C	w.12
Liczba opuchniętych stawów (n)	7	1	9	4	31	19
Liczba tkliwych stawów (n)	15	4	7	3	10	10
Ból (VAS) (mm)	79	42	77	26	37	22
Aktywność choroby oceniana przez pacjenta (VAS0 (mm)	77	39	96	35	69	23
Białko C-reaktywne (mg/l)²	10	11	36	12	42	10
Próba sedymentacji (mm/godz.)	38	23	-	13	28	12
HAQ	1,75	1,5	1,75	0,75	1,5	1,1
Czynnik reumatyczny (j.m./ml)³	197	65	501	270	90	237

¹ leczenie solą I było przerywane w tygodniach od 3 do 5 i zakończone w tygodniu 10; ² normalny zakres odniesienia < 10 mg/l; ³ normalny zakres odniesienia < 14 j.m./ml; C: początek; w. - tydzień

Wszystkie wyniki leczenia poprawiły się w czasie leczenia solą I. Liczba opuchniętych stawów zmniejszyła się u wszystkich pacjentów, a liczba tkliwych stawów u 2 pacjentów. Liczba opuchniętych i tkliwych stawów u pacjenta nr 1 zwiększyła się w czasie 3 do 5 tygodnia leczenia 5, gdy tymczasowo odstawiono sól I. Pacjenci zgłaszali zmniejszenie bólu i aktywności choroby na skali VAS. Poziom CRP w osoczu obniżył się u 2 pacjentów i pozostał niezmieniony u jednego, a ESR we krwi zmniejszył się u obu pacjentów ze znaną wartością na początku. Wynik HAQ obniżył się u wszystkich pacjentów, co sugeruje poprawę sprawności funkcjonalnej.

Poziom czynnika reumatycznego w osoczu wzrósł początkowo u 2 pacjentów (z których jeden (pacjent nr 3) stosował cyklofosfamid przed badaniem), lecz następnie obniżył się.

Wystąpienie działania soli I jest względnie szybkie i może być zauważone w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu terapii. Jednakże wszyscy pacjenci zgłaszali nasilenie bólu stawów w czasie pierwszego tygodnia leczenia, który zmniejszył się poniżej poziomu początkowego w czasie drugiego tygodnia badania. Poranna sztywność zmniejszyła się u pacjenta nr 1 z 45 minut do zera i u pacjenta nr 3 ze 180 minut do 75 minut w czasie badania. Jeden z pacjentów (pacjent nr 2) wykazywał 50%-ową reakcję kliniczną na sól I, jak zdefiniowano według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) do 12 tygodnia badania, a inny pacjent (pacjentka nr 1) spełniła 20%-owe kryteria ACR w 10 tygodniu badania, gdy została wyłączona z badania. Pacjent nr 3 nie spełnił 20%-owych kryteriów ACR w ciągu 12 tygodni badania, ponieważ nie wystąpiła zmiana liczby tkliwych stawów. Jednakże, z uwagi na korzystną reakcję na leczenie pod innymi względami, wyraził on chęć kontynuacji leczenia

PL 212 137 B1 solą I po 12 tygodniach badania w dawce odpowiadającej 400 mg wolnej zasady związku I raz dziennie i spełnił 50%-owe kryteria ACR po stosowaniu soli I przez 24 tygodnie. Działanie przeciwreumatyczne soli I utrzymywało się w okresie leczenia u 2 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie.

Reumatoidalne zapalenie stawów u wszystkich trzech pacjentów poddawało się leczeniu solą I. Liczba opuchniętych stawów, poziom CRP w osoczu i oceniane przez pacjenta zmniejszenie aktywności choroby i poziomu bólu zmniejszyło się, a wynik próby sedymentacji poprawił się. Obaj pacjenci, którzy ukończyli badanie nie wyrażali chęci odstawienia soli I po 12-tygodniowym stosowaniu leku. Pacjent nr 3 stosował sól I przez 24 tygodnie, a jego status reumatoidalnego zapalenia stawów poprawiał się stale z dalszym zmniejszeniem opuchniętych stawów (z 19 w 12 tygodniu do 15 w 24 tygodniu). Wykazywał on także dalsze skrócenie czasu trwania porannej sztywności (z 75 minut w 12 tygodnie do 30 minut w 24 tygodniu), zmniejszenie poziomu czynnika reumatycznego w osoczu (237 j.m./ml w 12 tygodniu do 139 j.m./ml w 24 tygodniu), a jego poziom CRP w osoczu i wynik próby sedymentacji utrzymywał się na niskim poziomie (odpowiednio 9 mg/l i 17 mm/godz. w 24 tygodniu).

W badaniach nad reumatoidalnym zapaleniem stawów czę sto obserwuje się istotny efekt placebo, co może być wytłumaczone częściowo przez spontaniczną fluktuację aktywności choroby. Jednakże pacjenci, którzy uczestniczyli w niniejszym badaniu chorowali na bardzo aktywny rodzaj choroby, która była oporna na kilka typów terapii przeciwreumatycznych, włącznie z metotreksatem. Choroba pacjenta nr 3 była również oporna zarówno na infliksimab, jak i na cyklofosfamid. Można wnioskować, że wyniki niniejszego badania sugerują, że sól I może być skuteczna w leczeniu ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów.

P r z y k ł a d 3: kapsułki z monometanosulfonianem 4-(4-metylo-1-pieperazyn-1-ylo)-N-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]fenylo]benzamidu, postać krystaliczna β

Kapsułki jako substancję czynną zawierające 119,5 mg związku tytułowego (= sól I) odpowiadającego 100 mg związku I (wolna zasada) sporządza się w formie następującej kompozycji:

Skład:
sól I	119,5 mg
Avicel	200 mg
PVPPXL	15 mg
Aerosil	2 mg
Stearynian magnezu	1,5 mg

338,0 mg

Kapsułki przygotowuje się przez mieszanie składników i napełnianie mieszaniną twardych kapsułek żelatynowych, rozmiar 1.

Claims

1. Zastosowanie monometanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, gdzie monometanosulfonian związku o wzorze I jest podawany w dawce dziennej odpowiadającej od 100 do 1000 g związku o wzorze I w postaci wolnej zasady.

PL 212 137 B1

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dotyczy leczenia ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że dotyczy leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD).

4. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dzienna dawka odpowiada 200 do 800 mg związku I w postaci wolnej zasady.

5. Zastosowanie zastrz. 1 albo 2 albo 4, znamienne tym, że podawanie odbywa się raz dziennie przez okres przekraczający 3 miesiące.