[go: up one dir, main page]

PL211979B1 - Pochodne fosfonianowe, ich zastosowanie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i chorób wpływających na białe krwinki, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents

Pochodne fosfonianowe, ich zastosowanie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i chorób wpływających na białe krwinki, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki

Info

Publication number
PL211979B1
PL211979B1 PL374968A PL37496803A PL211979B1 PL 211979 B1 PL211979 B1 PL 211979B1 PL 374968 A PL374968 A PL 374968A PL 37496803 A PL37496803 A PL 37496803A PL 211979 B1 PL211979 B1 PL 211979B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phosphonate
scheme
group
acid
give
Prior art date
Application number
PL374968A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374968A1 (pl
Inventor
Murty N. Arimilli
Mark M. Becker
Clifford Bryant
James M. Chen
Xiaowu Chen
Azar Dastgah
Maria Fardis
Gong-Xin He
Haolun Jin
Choung U. Kim
William A. Lee
Christopher P. Lee
Kuei-Ying Lin
Hongtao Liu
Richard L. Mackman
Michael L. Mitchell
Peter H. Nelson
Hyung-Jung Pyun
Tanisha D. Rowe
Mark Sparacino
Sundaramoorthi Swaminathan
James D. Tario
Jianying Wang
Matthew A. Williams
Lianhong Xu
Zheng-Yu Yang
Richard H. Yu
Jiancun Zhang
Lijun Zhang
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of PL374968A1 publication Critical patent/PL374968A1/pl
Publication of PL211979B1 publication Critical patent/PL211979B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5038—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving detection of metabolites per se
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
    • G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
    • G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy związków o aktywności antywirusowej, dokładniej o właściwościach proteazy anty-HIV.
Stan techniki
Na całym świecie AIDS jest głównym problemem zdrowia publicznego. Choć leki przeciw wirusom HIV są szeroko stosowane i wykazały swoją skuteczność, to ich użyteczność ogranicza ich toksyczność oraz powstawanie odpornych na nie szczepów. Sposoby oznaczania zdolne określić, obecność, nie występowanie oraz ilość wirusów HIV są stosowane praktycznie w badaniach nad inhibitorami jak również dla diagnozowania obecności HIV.
Na całym świecie zarażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności (HIV) i związana z nim choroba są głównym problemem zdrowia publicznego. Powszechnie przyjmuje się, że ludzki retrowirus typu 1 nabytego niedoboru odporności (HIV-1), przedstawiciel rodziny lentiwirusów naczelnych (DeCIercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348:31-35), jest czynnikiem powodującym zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) Tarrago i wsp. FASEB Journal 1994, 8:497-503) AIDS jest wynikiem powtarzanych replikacji HIV-1 i zmniejszenia odporności, głównie zmniejszenia liczby limfocytów CD4+. Dojrzały wirus ma genom zbudowany z jednoniciowego RNA kodującego 15 białek (Frankel i wsp. (1998) Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz i wsp. (1994) Annual Review of Biochemistry, 63:133-173), włącznie z trzema kluczowymi enzymami: (i) proteazą (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) odwrotną transkryptazą (RT) (Hottger i wsp. (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), enzymem unikalny dla retrowirusów; i (in) integrazą (Asante i wsp. (1999) Advances in Virus Research 52:351-369; Wiodawer A (1999) Advances in Virus Research 52:335-350; Esposito i wsp. (1999) Advances in Virus Research 52:319-333). Proteaza jest odpowiedzialna za obróbkę prekursorowych, wirusowych, polipeptydów, intergaza odpowiada za wbudowanie dwuniciowego DNA, odpowiadającego genomowi wirusa, do genomu gospodarza i RT jest kluczowym enzymem dla replikacji genomu wirusa. W czasie replikacji wirusa RT działa zarówno jako RNA jak i DNA zależna polimeraza DNA. Ponieważ kodowana przez wirusa odwrotna transkryptaza (RT) uczestniczy w reakcjach w czasie naturalnego namnażania wirusa to hamowanie RT z HIV jest ważnym celem w leczeniu zarażeń HIV i innych pokrewnych chorób.
Analiza sekwencji pełnych genomów szeregu zakaźnych i nie zakaźnych izolatów HIV rzuca światło na organizację wirusa i typy cząsteczek, które są kluczowe dla jego replikacji i dojrzewania zakaźnych typów wirusa. Proteaza HIV jest kluczowa dla obróbki wirusowych polipeptydów gag i gagpol do dojrzałych białek wirionu.. L. Ratner, i wsp., Nature, 313:277-284 (1985); L H. Pearl i W. R. Taylor, Nature, 329:351(1987). HIV wykazuje taką samą organizację gag/pol/env jak inne retrowirusy. L. Ratner i wsp., powyżej; S. Wain-Hobson i wsp, Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, i wsp., Science, 227:484-492 (1985); i M. A. Muesing i wsp., Nature, 313:450-458 (1985).
Cel dla leczenia w AIDS obejmuje hamowanie wirusowej proteazy (lub proteinazy), która jest kluczowa dla obróbki fuzyjnych prekursorów polipeptydu HIV. W przypadku HIV i szeregu innych retrowirusów, proteolityczne dojrzewanie gag i fuzji polipeptydów gag/pol (proces niezbędny dla wytworzenia zakaźnych cząsteczek wirusa) okazał się być prowadzony przez proteazę, która sama jest kodowana przez rejon pol genomu wirusa. Y. Yoshinaka i wsp., Proc. Natl Acad Sci USA, 82:1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka i wsp., J. Virol., 55:870-873 (1985); Y. Yoshinaka i wsp., J. Virol., 57:826-832 (1986); i K. von der Helm, Proc. Natl Acad. Sci., USA, 74:911-915 (1977). Pokazano, że hamowanie proteazy hamuje w komórkach ssaka obróbkę HIV p55 i replikację HIV w limfocytach T. T. J. McQuade i wsp., Science, 247:454 (1990).
Leki dopuszczone w USA dla leczenia AIDS obejmują nukleozydowe inhibitory RT (Smith i wsp. (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), inhibitory proteazy i nie nukleozydowe inhibitory RT (NNRTI), (Johnson i wsp. (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (1-40); Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34:95-112).
Proteaza (lub proteinaza) zawierająca jedynie 99 aminokwasów jest jednym z najmniejszych znanych enzymów i ujawnia homologię do proteaz aspartylowych takich jak pepsyna i renina (L.H.
Pearl i W.R. Taylor, Nature, 329:351-354 (1987); i I. Katoh, i wsp., Nature, 329:654-656 (1987)), prowadzącą do interferencji z uwagi na trójwymiarową strukturę i mechanizm działania enzymu (L.H.
Pearl i W.R. Taylor, powyżej), co obecnie wykazano doświadczalnie. Aktywną proteazę HIV wyrażono
PL 211 979 B1 w bakterii (patrz np. P. L. Darke, i wsp., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989)) i zsyntetyzowano chemicznie (J. Schneider i S. B. Kent, Cell, 54:363-368 (1988); i R. F. Nutt, i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:7129-7133 (1988)). Ukierunkowana mutageneza (P. L. Darke, i wsp., powyżej); i N.E. Kohl, i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:4686-4690 (1988)) i hamowanie pepstatyną (P. L. Darke, i wsp., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); S. Seelmeier, i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:6612-6616 (1988); C.-Z. Giam i I. Borsos, J. Biol Chem., 263:14617-14720 (1988); i J. Hansen, i wsp., EMBO J., 7:1785-1791 (1988)) dostarczyły danych, że mechanizm funkcjonowania proteazy HIV jest taki jak proteazy aspartylowej. Badania pokazały, że proteaza tnie w miejscach oczekiwanych w wymodelowanych peptydach za obszarami odciętymi przez enzym od prekursora gag i pol podczas dojrzewania wirusa. P. L. Darke, i wsp., Biochem. Biophys. Res. Communs., 156:297-303 (1988). Analiza krystalograficzna przy pomocy promieni X proteazy HIV (M. A. Navia, i wsp., Nature, 337: 615-620 (1989)) i pokrewnego enzymu retrowirusowego z wirusa mięsaka Rous'a (M. Miller, i wsp., Nature, 337:576-579 (1989)) ujawnia aktywne miejsce w dimerze proteazy, które jest identyczne z obserwowanym w innych proteazach aspartylowych, wspierając przypuszczenie (L. H. Pearl i W. R. Taylor, powyżej), że enzym HIV jest aktywny jako dimer. Patrz również Joseph A. Martin, „Recent Advances in the Design of HIW Proteinase inhibitors Antiviral Research, 17 (1992) 265-278.
Inhibitory proteazy HIV są użyteczne dla ograniczenia ustalenia i rozwoju zarażenia przez podanie terapeutyczne jak również diagnostyczne oznaczenia HIV. Leki będące inhibitorem proteazy dopuszczone przez FDA obejmują:
• saquinavir (Invirase®, Fortovase®, Hoffman-La Roche, EP-00432695 i EP-00432694) • ritonavir (Norvir®, Abbott Laboratories) • indinavir (Crixivan®, Merck & Co.) • nelfinavir (Viracept®, Pfizer) • amprenavir (Agenerase®, GIaxoSmithKIine, Vertex Pharmaceuticals) • lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories)
Doświadczalnie stosowane inhibitory proteazy obejmują:
• fosamprenavir (GIaxoSmithKIine, Vertex Pharmaceuticals) • tipranavir (Boehringer Ingelheim) • atazanavir (Bristol-Myers Squibb).
Istnieje potrzeba czynników terapeutycznych przeciw HIV tj. leków o udoskonalonych właściwościach przeciw wirusowych i farmakokinetycznych i zwiększonej aktywności przeciw powstawaniu odpornych HIV, udoskonalonej dostępności przy zażyciu doustnym, o większych możliwościach i wydłużonym efektywnym półokresie trwania in vivo. Nowe inhibitory proteazy HIV (PI) powinny być aktywne przeciw zmutowanym szczepom HIV posiadającym odmienne profile odporności, dawać niewielkie efekty uboczne, charakteryzować się mniej skomplikowanym harmonogramem dawkowania i aktywnych przy podaniu doustnym. W szczególności, istnieje potrzeba mniej uciążliwego harmonogramu dawkowania, tak jak jedna pigułka raz dziennie. Choć szeroko są stosowane leki skierowane przeciw proteazie HIV i wykazały one swoją skuteczność, szczególnie gdy są stosowane w kombinacji, toksyczność i powstawanie szczepów odpornych ogranicza ich użyteczność (Palella, i wsp., N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001).
Kombinowane leczenie PI i inhibitorami RT potwierdziło wysoką skuteczność w hamowaniu replikacji wirusa, do niewykrywaInych poziomów, przez dłuższy okres czasu. Również kombinowane leczenie RT i inhibitorami proteazy ujawniło efekty synergistyczne w hamowaniu replikacji HIV. Niestety obecnie u wielu pacjentów niepowodzeniem zakończyło się kombinowane leczenie z uwagi na wykształcenie odporności na lek, nie zastosowanie złożonego harmonogramu dawkowania, interakcje farmakokinetyczne, toksyczność i brak działania. Co za tym idzie, istnieje potrzeba nowych inhibitorów proteazy HIV, które są synergistyczne w połączeniu z innymi inhibitorami HIV.
Od wielu lat znacząca liczba badań skupia się na udoskonaleniu dostarczania leków i innych czynników do docelowych komórek i tkanek. Choć podjęto wiele prób dla uzyskania skutecznych sposobów dla importowania do komórek biologicznie aktywnych cząsteczek, zarówno in vivo jak i in vitro, żadna z nich nie okazała się w pełni satysfakcjonującą. Optymalizowanie połączenia leku będącego inhibitorem z jego adresowaniem do komórki, przy równoczesnym minimalizowaniu redystrybucji leku wewnątrz komórki, np. do komórek sąsiednich jest często trudne lub nie skuteczne.
Większość czynników obecnie podawanych pacjentom pozajelitowo nie jest adresowana, co powoduje ogólne dostarczenie czynnika do tych komórek i tkanek ciała, do których nie jest to konieczne i często niepożądane. Może to prowadzić do niekorzystnych efektów ubocznych leku i często
PL 211 979 B1 ogranicza dawkowanie leku (np. czynników cytotoksycznych i innych leków anty nowotworowych i anty wirusowych), które mogą być podane. Przez porównanie, choć podanie doustne leku jest ogólnie postrzegane jako dogodny i ekonomiczny sposób podanie, podanie doustne może doprowadzić zarówno do (a) pobrania leku przez bariery komórkowe i tkankowe, np. krew/mózg, nabłonek, błona komórki, co prowadzi do niepożądanego ogólnego rozmieszczenia lub (b) czasowej lokalizacji leku w układzie pokarmowym. Zgodnie z tym, głównym celem jest opracowanie sposobów specyficznego adresowania czynników do komórek i tkanek. Korzyści z takiego postępowania obejmują ogólne efekty fizjologiczne związane z nieodpowiednim dostarczeniem takich czynników do innych komórek i tkanek, takich jak nie zarażone komórki. Wewnątrzkomórkowe adresowanie może być osiągnięte przy pomocy sposobów pozwalających na gromadzenie lub zatrzymanie biologicznie aktywnych składników wewnątrz komórek.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna fosfonianowa o wzorze
w którym 3
A3 oznacza
a) -OCH2P(O)R1R2;
b) - P(O)R1R2;
c) -CH2P(O)R1R2;
gdzie w rodnikach a), b) i c) R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup: hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, trifluoroetoksylowej, izopropoksylowej, fenoksylowej, benzyloksylowej i O-piwaIoiIoksymetylowej;
d) -OCH2P(O)R1R2, gdzie R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup: Gly-Et, Ala-Et, Aba-Et, Val-Et, Leu-Et, Phe-Bu i Phe-Et;
e) -OCH2P(O)R1R2;
f) -OCH2CH2OCH2P(O)R1R2;
gdzie w rodnikach e) i f) R1 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, trifluoroetoksylową, izopropoksylową, fenoksylową lub benzyIoksyIową, zaś R2 oznacza grupę Glc-Et, Lac-Me, Lac-Et, Lac-iPr, Lac-Bu, Lac-EtMor, Lac-Bn, Lac-OH, Hba-Et, Hba-tBu, Hba-OH, MeBut-Et lub DiMePro-Me;
g) -OCH2P(O)R1R2, gdzie R1 oznacza grupę fenoksylową, benzyloksylową, etoksylową, trifluoroetoksylową lub hydroksylową, zaś R2 oznacza grupę wybraną spośród Gly-Bu, Ala-Me, Ala-Et, Ala-iPr, (D)Ala-iPr, Ala-Bu, Aba-Et, Aba-Bu i Ala-OH;
h) -CH2NHCH2CH2P(O)R1R2, gdzie R1 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, trifluoroetoksylową, izopropoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową, zaś R2 oznacza grupę wybraną spośród Glc-Et, Lac-Me, Lac-Et, Lac-iPr, Lac-Bu, Lac-EtMor, Lac-Bn, Lac-OH, Hba-Et, Hba-tBu, Hba-OH, MeBut-Et, DiMePro-Me, Gly-Bu, Ala-Me, Ala-Et, Ala-iPr, (D)Ala-iPr, Ala-Bu, Aba-Et, Aba-Bu oraz Ala-OH, oraz jego enancjomery i diastereoizomery, jak również jego fizjologicznie akceptowalne sole i hydraty.
3
W jednym z korzystnych przypadków związku według wynalazku A3 oznacza -OCH2P(O)R1R2 lub -OCH2CH2OCH2P(O)R1R2 (rodniki e) i f)), zaś grupy mleczanowe mają konfigurację (R). W innym 3 korzystnym przypadku związku według wynalazku A3 oznacza -OCH2P(O)R1R2 lub -OCH2CH2OCH2P(O)R1R2 (rodniki e) i f)), zaś grupy mleczanowe mają konfigurację (S). W kolejnym korzystnym 3 przypadku związku według wynalazku A3 oznacza -OCH2P(O)R1R2, zaś R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grupy hydroksylowej i etoksylowej. W szczególnie korzystnym przypadku R1 i R2 oznaczają grupy hydroksylowe lub etoksylowe.
PL 211 979 B1
Przedmiotem wynalazku jest pochodna fosfonianowa o wzorze
gdzie R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup: hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, trifluoroetoksylowej, izopropoksylowej, fenoksylowej, benzyloksylowej i O-piwaIoiIoksymetylowej.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusem HIV lub chorób wpływających na białe krwinki.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku oraz konwencjonalne nośniki i zaróbki.
Związki według wynalazku stanowią nowe związki o aktywności proteazy HIV, tj. nowe inhibitory proteazy ludzkiego retrowirusa. Co za tym idzie, związki według wynalazku mogą hamować proteazy retrowirusa, a w konsekwencji - hamować replikację wirusa. Sa one użyteczne dla leczenia ludzi zarażonych ludzkim retrowirusem takim jak wirus nabytego niedoboru odporności immunologicznej człowieka (szczepy HIV-1 lub HIV-2) lub ludzkie wirusy białaczki komórki T (HTLV-I lub HTLV-II), które powodują zespół nabytego niedoboru odporności immunologicznej (AIDS) i/lub pokrewne choroby. Związki z wynalazku warunkowo zapewniają gromadzenie w komórce, jak to podano poniżej.
Związki według wynalazku umożliwiają uzyskiwanie wysokiego stężenia cząsteczek zawierających grupy fosfonowe w komórkach zarażonych HIV. Adresowanie wewnątrzkomórkowe może być osiągnięte przy pomocy sposobów i kompozycji pozwalających na gromadzenie lub zatrzymanie biologicznie aktywnych składników wewnątrz komórek. Takie skuteczne adresowanie może być zastosowane dla różnych postaci terapeutycznych i procedur.
Dzięki możliwości zwiększania gromadzenia w komórce i zatrzymywania związków według wynalazku możliwe jest zwiększenie ich wartości leczniczej i diagnostycznej. Związki według wynalazku można wykorzystywać do hamowania HIV poprzez podawanie zarażonemu ssakowi z HIV (HIV pozytywny) ilości związku o według wynalazku skutecznie hamującej wzrost wspomnianych komórek zarażonych HIV. Związki według wynalazku można również stosować w leczeniu chorób wpływających na białe krwinki.
Szczegółowy opis przykładowych postaci
Obecnie, podane będą. szczegóły określonych postaci wynalazku, przykłady których są zilustrowane w załączonym opisie, strukturach i wzorach. Ponieważ wynalazek będzie opisany w połączeniu z licznymi postaciami, zrozumiałym będzie, że nie są one zamierzone aby ograniczały wynalazek do tych postaci. Przeciwnie, wynalazek jest zamierzony aby obejmował wszystkie alternatywy, modyfikacje i równoważniki, które mogą być zawarte w zakresie niniejszego wynalazku jakie określono przez zastrzeżenia.
Definicje
Jeśli nie podano inaczej, poniższe terminy i zwroty, których tu użyto są zamierzone aby miały następujące znaczenia:
Terminy „fosfonian i „grupa fosfonowa oznaczają grupę funkcyjną lub cząsteczkę w cząsteczce, która zawiera przynajmniej jedno wiązanie fosfor-węgiel i przynajmniej jedno podwójne wiązanie fosfor-tlen. Atom fosforu jest ponadto podstawiony tlenem, siarką i azotem. Te podstawniki mogą być częścią cząsteczki prekursora leku. Jak określono tu „fosfonian i „grupa fosfonowa obejmuje cząsteczki z kwasem fosfonowym, monoestrem fosfonowym, diestrem fosfonowym, amidem fosfonowym, diamidem fosfonowym i fosfotiolowymi grupami funkcyjnymi.
Termin „prekursor leku w użytym tu znaczeniu określa jakikolwiek związek, który gdy podany do układu biologicznego wytwarza lek, tj. aktywny składnik, jako wynik spontanicznej reakcji chemicznej, reakcji chemicznej katalizowanej przez enzym, fotolizy i metabolicznej reakcji chemicznej. Tak
PL 211 979 B1 więc prekursor leku jest kowalencyjnie zmodyfikowanym analogiem lub nieczynną postacią związku aktywnego terapeutycznie.
„Farmaceutycznie akceptowalny prekursor leku określa związek, który jest metabolizowany w gospodarzu, przykładowo hydrolizowany lub utleniany zarówno przez działanie enzymatyczne lub przez ogólną kwaśną lub zasadową solwolizę do postaci aktywnego składnika. Typowe przykłady prekursorów związków z wynalazku mają biologicznie niestabilne grupy protegujące lub cząsteczki funkcjonalne związków. Prekursor leku obejmuje związki, które mogą być utlenione, zredukowane, aminowane, deaminowane, estryfikowane, deestryfikowane, alkilowane, dealkilowane, acylowane, deacylowane, fosforylowane, defosforylowane, fotolizowane, hydrolizowane lub mogą mieć zmienioną grupę funkcjonalną lub postać wymagającą przekształcenia lub rozerwania wiązań chemicznych prekursora leku.
„Cząsteczka prekursora leku oznacza związek, który jest niestabilną grupą funkcjonalną, która jest oddzielona od związku będącego aktywnym inhibitorem w czasie metabolizmu w ustroju, wewnątrz komórki, przez hydrolizę, cięcie enzymatyczne lub w wyniku innych procesów (Bundgaard, Hans, „Vesign and Application of Prodrugs w Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, wyd. Harwood Academic Publishers, str. 113-191). Enzymy, które są zdolne do realizacji mechanizmu enzymatycznej aktywacji fosfonowych związków będących prekursorami leku z wynalazku, obejmują, lecz nie są ograniczone do amidaz, esteraz, enzymów mikroorganizmów, fosfolipaz, cholinoesteraz i fosfataz. Cząsteczki prekursora leku mogą służyć zwiększeniu rozpuszczalności, absorpcji i lipofilności dla optymalizacji dostarczenia leku, jego biodostępności i skuteczności.
Przykłady cząsteczek prekursora leku obejmują wrażliwe na hydrolizę lub nietrwałe estry acetyloksymetylowe-CH2OC(=O)R9 i węglany acetyloksymetylowe CH2OC(=O)OR9 gdzie R9 jest C1-C6 alkilem, C1-C6 podstawionym alkilem, C6-C20 arylem lub C6-C20 podstawionym arylem. Ester acetyloksyalkilowy został po raz pierwszy użyty w strategii cząsteczki prekursora leku dla kwasów karboksyIowych i następnie zastosowany dla fosforanów i fosfonianów przez Farquhar i wsp. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; również patenty US nr 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. W określonych związkach z wynalazku cząsteczka prekursora leku jest częścią grupy fosfonowej. Dokładniej, ester acyloksyalkilowy został użyty dla transportu kwasu fosfonowego przez błony komórkowe i dla zwiększenia biodostępności przy podaniu doustnym. Bliski wariant estru acyloksyalkilowego, ester alkoksykarbonyloksyalkilowy (węglan), może również zwiększać biodostępność przy podaniu doustnym jako cząsteczki prekursora leku w kombinacjach związków z wynalazku. Przykładowym estrem acyloksymetylowym jest piwaloksymetoksy, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Przykładową cząsteczką prekursora leku będącą węglanem acyloksymetylowym jest węglan piwaIoksymetylowy (POC) CH2OC(=O)OC(CH3)3.
Grupa fosfonowa może być fosfonową cząsteczką prekursora leku. Cząsteczka prekursora leku może być wrażliwa na hydrolizę tak jak, lecz bez ograniczeń, węglan piwaloilooksymetylu (POC) lub grupa POM. Alternatywnie cząsteczka prekursora leku może być wrażliwa na cięcie enzymatyczne, tak jak ester mleczanowy lub grupa fosfoamidytowa-ester.
O estrach arylowych, grupach fosforowych, a szczególnie estrach fenylowych donoszono, że zwiększają biodostępność przy podaniu doustnym (DeLambert i wsp. (1994) 1 Med. Chem. 37:498). Opisano również estry fenylowe zawierające ester karboksylowy w pozycji orto względem fosforanu (Khamnei i Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:41094115). O estrach benzylowych donoszono, że wytwarzają wyjściowy dla nich kwas fosfonowy. W niektórych przypadkach podstawienie pozycji orto lub para może przyśpieszać hydrolizę. Analogi benzylowe z acetylowanym fenolem lub alkilowanym fenolem mogą dawać związki fenolowe dzięki działaniu enzymów takich jak np. esterazy, oksydazy, itp., które z kolei podlegają cięciu wiązania benzylowego C-O co daje kwas fosforowy i związek pośredni będący metylochinonem. Przykłady takich prekursorów leku opisali Mitchell i wsp. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I2345; Brook i wsp. WO 91/19721. Kolejne opisane benzylowe prekursory leków zawierają grupę zawierającą ester karboksylowy dołączony do metylenu benzylowego (Glazier i wsp. WO 91/19721). Donoszono, że prekursory leków zawierające grupę tiolową są użyteczne dla dostarczenia do komórki leków fosfonowych. Te proestry zawierają grupę etylotiolową, w której grupa tiolowa jest zarówno zestryfikowaną grupą acylową lub występuje razem z kolejną grupą tiolową tworząc dwusiarczek. Deestryfikacja lub redukcja dwusiarczku daje wolny tiolowy produkt pośredni, który następnie jest degradowany do kwasu fosforowego i episiarczku (Puech i wsp. (1993) Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria i wsp. (1996) J. Med Chem. 39: 4958). Opisano również cykliczne estry fosfonowe jako związki prekursorów leku zawierające fosfor (Erion i wsp. patent US nr.6312662).
PL 211 979 B1 „Grupa zabezpieczająca określa cząsteczkę związku, która maskuje lub zmienia właściwości grupy funkcjonalnej lub właściwości całego związku. Substruktury chemiczne grup protegujących różnią się znacznie. Jedną funkcją grupy zabezpieczającej jest to, ze służy ona jako produkt pośredni w syntezie substancji będącej właściwym lekiem. Nauce są dobrze znane grupy dla zabezpieczania chemicznego i strategie blokowania/odblokowania. Patrz: Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991. Grupy zabezpieczające są często wykorzystywane dla maskowania reaktywności określonych grup funkcyjnych, dla zwiększania wydajności pożądanych reakcji chemicznych, np. tworząc i rozrywając wiązania chemiczne w kolejności i w planowany sposób. Zabezpieczanie funkcjonalnych grup związku zmienia inne właściwości fizyczne również reaktywność zabezpieczonej grupy funkcyjnej, przykładowo polarność, lipofilowość (hydrofobowość) i inne właściwości, które mogą być zmierzone przy pomocy powszechnych narzędzi analitycznych. Same, chemicznie zabezpieczone produkty pośrednie mogą być biologicznie aktywne lub nieaktywne.
Zabezpieczone związki mogą również ujawniać zmienione i w niektórych przypadkach zoptymalizowane właściwości in vitro i in vivo, takie jak przechodzenie przez błony komórkowe i odporność na enzymatyczną degradację lub wydzielanie. W tej roli, zabezpieczone związki o zamierzonym działaniu terapeutycznym mogą być określone jako prekursory leków. Kolejną funkcją grupy zabezpieczającej jest przekształcenie wyjściowego leku do prekursora leku, gdzie właściwy lek jest uwolniony po przekształceniu in vivo prekursora leku. Ponieważ aktywne prekursory leków mogą być absorbowane wydajniej niż wyjściowy lek, prekursory leku mogą wykazywać silniejsze działanie in vivo niż właściwy lek. Grupy zabezpieczające są usuwane zarówno in vitro, w przypadku chemicznych produktów pośrednich lub in vivo w przypadku prekursorów leków. W przypadku chemicznych produktów pośrednich nie jest szczególnie istotne aby otrzymane produkty po odblokowaniu, np. alkohole, były fizjologicznie akceptowane, choć ogólnie jest bardziej pożądane jeśli produkty są farmakologicznie nieszkodliwe.
Jakiekolwiek odniesienie do jakichkolwiek związków z wynalazku obejmuje również odniesienie się do jego fizjologicznie akceptowanej soli. Przykłady fizjologicznie akceptowanych soli związków z wynalazku obejmują sole pochodzące od odpowiedniej zasady takiej jak metal alkaliczny (przykładowo sód) i ziemie alkaliczne (przykładowo magnez), amoniak i NX4+ (gdzie X jest alkilem C1-C4). Fizjologicznie akceptowane sole atomu wodoru lub grupy aminowej obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych takich jak octowy, benzoesowy, mlekowy, fumarowy, winowy, maleinowy, malonowy, jabłkowy, izotionowy, Iaktobionowy i bursztynowy; organiczne kwasy sulfonowe takie jak metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosuIfonowy i nieorganiczne kwasy takie jak solny, siarkowy, fosforowy, amidosulfonowy. Farmaceutycznie akceptowane sole związku z grupą hydroksylową obejmują anion tego związku w połączeniu z dogodnym kationem takim jak Na+ i NX4+, gdzie X jest wybrany niezależnie z H lub grupy alkilowej C1-C4.
Dla użycia terapeutycznego sole aktywnych składników związku z wynalazku będą akceptowane fizjologicznie, np. będą solami pochodzącymi od fizjologicznie akceptowanego kwasu lub zasady. Jednakowoż, zastosowanie mogą znaleźć również sole kwasów lub zasad, które nie są akceptowane fizjologicznie, przykładowo przy przygotowywaniu lub oczyszczaniu fizjologicznie akceptowanego związku. Wszystkie sole, niezależnie czy pochodzą od fizjologicznie akceptowanego kwasu lub zasady mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Termin „chiralna określa cząsteczki, które posiadają właściwość nienakładalności się partnera będącego lustrzanym odbiciem, podczas gdy termin „achiralna określa cząsteczki, które są nakładalne względem cząsteczek będących ich lustrzanym odbiciem.
Termin „stereoizomery określa związki o identycznych wzorach chemicznych lecz różniących się pod względem rozmieszczenia w przestrzeni atomów lub grup.
„Diastereomer określa stereoizomer o dwóch lub większej liczbie centrów chiralności, gdzie cząsteczki nie są lustrzanym odbiciem jedna drugiej. Diastereomery posiadają różne właściwości fizyczne, np. temperatura topnienia, temperatura wrzenia, właściwości spektralne i reaktywności. Mieszaniny diastereomerów można rozdzielić przy pomocy procedur analitycznych o wysokiej rozdzielczości takiej jak elektroforeza i chromatografia.
„Enancjomery określa dwa stereoizomery związków, które nie są nakładalnymi lustrzanymi odbiciami jeden drugiego.
Definicje stereochemiczne i użyte tu zasady ogólnie pochodzą z S. P. Parker, wyd., McGraw-HiII Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-HiII Book Company, Nowy Jork; i Eliel, E. i Wilen, S.,
PL 211 979 B1
Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork. Wiele związków organicznych występuje w optycznie aktywnych postaciach, tj. posiadają zdolność do skręcania płaszczyzny polaryzacji światła. Dla opisania aktywności optycznej związku użyto przedrostków D i L lub R i S aby opisać absolutną konfigurację cząsteczki względem jej centrum(ów) chiralności. Przedrostki d i I, D i L lub (+) i (-) są użyte dla oznaczenia właściwości skręcania światła spolaryzowanego przez związek, gdzie (-) lub I oznacza, że związek jest lewoskrętny. Przedrostek przed związkiem (+) lub d, że jest prawoskrętny. Z uwagi na wzór chemiczny te stereoizomery są identyczne z tym wyjątkiem, że są wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Specyficzny stereoizomer może również być określony jako enancjomer i mieszanina takich izomerów, jest często nazywana mieszaniną enancjomerów. Mieszanina enancjomerów 50:50 jest określana jako mieszanina racemiczna lub racemat, który może występować gdy nie będzie stereo selektywności lub stereo specyficzności w reakcji chemicznej lub procesie. Terminy „mieszanina racemiczna i „racemat określają równomolarną mieszaninę dwóch rodzajów enancjomerów, pozbawioną aktywności optycznej.
Chiralny atom aminokwasu i cząsteczek mleczanu może być zarówno w konfiguracji R lub S lub mieszanina może być racemiczna.
Postać wynalazku z gromadzeniem w komórce.
Kolejna postać wynalazku jest ukierunkowana na związki będące inhibitorem proteazy HIV zdolne do gromadzenia w ludzkich PBMC Gromadzenie w ludzkich PBMC jest opisane tu w przykładach. Typowo, związki z tej postaci wynalazku zawierają ponadto fosforanowy lub fosfonowy pre3 kursor leku. Bardziej typowo, fosfonian lub fosfonianowy prekursor leku ma opisaną tu strukturę A3. 33
Każda z opisanych tu preferowanych postaci A3 jest preferowaną postacią A3 w niniejszym wynalazku. Warunkowo, związki z tej postaci ujawniają poprawiony wewnątrzkomórkowy półokres trwania związku lub wewnątrzkomórkowych metabolitów związków w ludzkich PBMC w porównaniu z analogami związków nie posiadającymi grupy fosfonowej lub fosfonowego prekursora leku. Typowo, półokres trwania jest poprawiony o przynajmniej około 50%, bardziej typowo przynajmniej w zakresie 50-100%, jeszcze bardziej typowo przynajmniej około 100%, bardziej typowo jeszcze więcej niż około 100%.
W preferowanej postaci wewnątrzkomórkowy półokres trwania metabolitu związku w ludzkich PBMC jest poprawiony w porównaniu z analogiem tego związku nie posiadającym grupy fosfonowej lub fosfonowego prekursora leku. W takich postaciach, metabolit jest typowo wytworzony wewnątrz komórki, bardziej typowo jest wytworzony w ludzkich PBMC. Jeszcze bardziej typowo, metabolit jest produktem cięcia fosfonowego prekursora leku w ludzkich PBMC. Bardziej typowo, fosfonowy prekursor leku jest przeciętą postacią metabolitu posiadająca przynajmniej 1 ładunek ujemny przy pH fizjologicznym. Najbardziej typowo, fosfonowy prekursor leku jest przecięty enzymatycznie w ludzkich PBMC do postaci fosfonianu posiadającego przynajmniej jeden aktywny atom wodoru w postaci P-OH.
Grupy zabezpieczające.
W kontekście niniejszego wynalazku, postaci grup zabezpieczających obejmują cząsteczki prekursora leku i chemiczne grupy zabezpieczające.
Grupy zabezpieczające są dostępne, powszechnie znane i używane i są warunkowo użyte dla zapobiegania reakcjom ubocznym z grupami zabezpieczającymi podczas syntezy, tj. dróg lub sposobów przygotowania związku z wynalazku. W głównym stopniu decyzja które grupy będą zabezpieczane, gdy jest to robione i charakter chemicznej grupy zabezpieczającej „PRT będzie zależał od charakterystyki chemicznej reakcji, przed którą będzie się zabezpieczać (np. kwaśna, zasadowa, utleniająca, redukująca lub inne warunki) i zamierzonym kierunkiem syntezy. Grupy PRT nie wymagają i ogólnie nie są takie same, jeśli związek jest podstawiony wieloma PRT. Ogólnie, PRT będą użyte dla zabezpieczania grup funkcyjnych takich jak karboksylowa, hydroksylowa lub grupy aminowe i tym samym zapobiegają reakcjom pobocznym lub w inny sposób zapewniają wydajność syntezy. Kolejność odblokowania aby otrzymać wolne, odblokowane grupy zależy od zamierzonego kierunku syntezy i warunków reakcji, której się zapobiega i może zachodzić w jakiejkolwiek kolejności jaka została określona przez specjalistę.
Różne grupy funkcyjne związków z wynalazku mogą być zabezpieczane. Przykładowo, grupami zabezpieczającymi dla grup -OH (obojętne czy hydroksylowa, kwasu karboksylowego, kwasu fosfonowego lub inne grupy funkcyjne) mają postaci „grup tworzących eter lub ester. Grupy tworzące eter lub ester są zdolne do działania jako chemiczne grupy zabezpieczające w schematach syntezy jakie podano tu poniżej. Jednakowoż, pewne grupy zabezpieczone hydroksylowe i tiolowe nie są grupami tworzącymi eter ani ester, co będzie zrozumiałe dla naukowców i są uwzględnione w dyskutowanych poniżej amidach.
PL 211 979 B1
Bardzo wiele grup zabezpieczających grupę hydroksylową i grup tworzących amid i odpowiednich chemicznych reakcji cięcia opisano w Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (Greene). Patrz również Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nowy Jork, 1994), które są włączone tu w całości poprzez cytowanie. W szczególności Rozdział 1, Protecting Groups: An Overview, strony 1-20, Rozdział 2, Hydroxyl Protecting Groups, strony 21-94, Rozdział 3, Diol Protecting Groups, strony 95-117, Rozdział 4, Carboxyl Protecting Groups, strony 118-154, Rozdział 5, Carbonyl Protecting Groups, strony 155-184. Dla grup zabezpieczających kwas karboksylowy, kwas fosfonowy, fosfoniany, kwas sulfonowy i innych grup zabezpieczających kwasy patrz Greene jak podano powyżej. Takie grupy obejmują przykładowo i nie dla ograniczania, estrowe, amidowe, hydrazydowe i podobne.
Grupy zabezpieczające tworzące eter i ester.
Grupy tworzące ester obejmują: (1) grupy tworzące ester fosfonowy, takie jak estry fosfonamidowe, estry fosforotiolowe, estry fosfonianowe i fosfono-bis-amidowe; (2) grupy tworzące ester karboksylowy i (3) grupy tworzące ester siarkowy, takie jak sulfonian, siarczan i sulfinian.
Cząsteczki fosfonianu związku z wynalazku mogą lub nie, być cząsteczkami prekursora leku, tj. mogą lub nie być wrażliwe na cięcie hydrolityczne lub enzymatyczne lub modyfikacje. Określone cząsteczki fosfonianów są stabilne w większości lub prawie wszystkich warunkach metabolizmu. Przykładowo, dialkylofosfonian, gdzie grupy alkilowe mają dwa lub więcej atomów węgla, może być szczególnie stabilny in vivo z uwagi na bardzo wolną jego hydrolizę.
W kontekście cząsteczek fosfonianowego prekursora leku dla kwasów fosfonowych opisano wiele strukturalnie różniących się prekursorów leku (Freeman i Ross w Progress in Medicinal Chemistry 34:112-147 (1997) i są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykładową postacią grupy tworzącej ester fosfonianowy jest fenylokarbocykliczna o strukturze A3 o wzorze:
gdzie m1 oznacza 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 i karbocykliczny fenol jest podstawiony 0 do 3 grupami R2.
Również, w tej postaci gdy Y jest O, jest utworzony ester mleczanowy. Alternatywnie, gdy Y oznacza
N(R2), N(OR2) lub N(N(R2)2, to wynikiem są estry fosfonoamidowe. R1 może oznaczać H lub alkilem 3
C1-C12. Przykładowe substruktury A3, będące naturalną konsekwencją są uwzględnione w wynalazku 1 1 2 z podstawnikami Y1, R1 i R2.
W nich funkcja tworzenia estru, zabezpieczonej grupy, jest związana typowo z jakąkolwiek grupą kwasową, taką jak przykładowo, a nie dla ograniczania, -CO2H lub -C(S)OH, co w konsekwencji daje -CO2Rx gdzie Rx jest tu określone. Również, Rx przykładowo obejmuje grupy estrowe wyszczególnione w WO 95/07920.
Przykłady grup zabezpieczających obejmują:
heterocykliczne C3-C12 (opisane powyżej) lub arylowa. Tymi grupami aromatycznymi warunkowo są policykliczne lub monocykliczne. Przykłady obejmują fenylową, spirylową, 2- i 3-pirolilową,
2- i 3-tienylową, 2- i 4-imidazolilową, 2-, 4- i 5-oksazolilową, 3- i 4-izoksazolilową, 2-, 4- i 5-tiazolilową,
3-, 4- i 5-izotiazolilową, 3- i 4-pirazolilową, 1-, 2-, 3- i 4-pirydynylową i 1-, 2-, 4- i 5-pirymidynylową, 11 heterocykliczne lub arylowe C3-C12 podstawione chlorowcem, R1, R1-O-C1-C12 alkilem, C1-C12 alkoksylowa, CN NO2, OH, karboksylową, karboksyestrowa, tiolowa tioestrowa, C1-C12 haloalkilowa (1-6 atomów chlorowca), C2-C12 alkenylowa lub C2-C12 alkinylowa. Grupy takie obejmują 2-, 3i 4-alkoksyfenylową (C1-C12 alkil), 2-, 3- i 4-metoksyfenylową, 2-, 3- i 4-etoksyfenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-dietoksyfenylową, 2- i 3-karboetoksy-4-hydroksyfenylową, 2- i 3-etoksy-4-hydroksyfenylową, 2- i 3-etoksy-5-hydroksyfenylową, 2- i 3- etoksy-6-hydroksyfenylową, 2-, 3- i 4-O-acetylofenylową, 2-, 3- i 4-dimetylaminofenylową, 2-, 3- i 4-metylomerkaptofenylową, 2-, 3- i 4-halofenylową (włącznie z 2-, 3- i 4- fIuorofenyIową i 2-, 3- i 4-chlorofenylową), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-dimetylofenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-biskarboksyetylofenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,410
PL 211 979 B1 i 3,5-dimetoksyfenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-dihalofenylową (włącznie z 2,4-difluorofenylową i 3,5-difluorofenylową), 2-, 3- i 4-haloalkilofenylową (1 do 5 atomów chlorowca, C1-C12 alkilowa włącznie z 4-trifluorometylofenylową), 2-, 3- i 4-cyjanofenylową, 2-, 3- i 4-nitrofenylową, 2-, 3i 4-haloalkilobenzylową (1 do 5 atomów chlorowca, C1-C12 alkilowa obejmująca 4-trifluorometylobenzylową i 2-, 3- i 4-trichIorometylofenylową i 2-, 3- i 4-trichlorometylofenylową), 4-N-metylopiperydynylową 3-N-metylopiperydynylową, 1-etylopiperazynylową, benzylową, alkilosalicylofenylową (C1-C4 alkilowa, obejmująca 2-, 3- i 4-etylosalicylofenylową), 2-,3- i 4-acetylofenylową, 1,8-dihydroksynaftylową (-C10H6-OH) i aryloksyetylową [aryl C6-C9 (włącznie z fenoksyetylową)], 2,2'-dihydroksybifenylową, 2-, 3- i 4-N,N-dialkilaminofenylową, -C6H4CH2-N(CH3)2, trimetoksybenzyIową, trietoksybenzylową, 2-alkilopyrydynylową (C1-4 alkil);
estry C4-C8 2-karboksyfenylowe; i C1-C4 alkilen-C3-C6 aryl (włącznie z benzylową, -CH2-tiazolilową, -CH2-izotiazolilową, -CH2-pirazolilową, -CH2-pirydynylową i -CH2-pirymidynylową) podstawioną w cząsteczce arylu przez 3 do 5 atomów chlorowca lub 1 do 2 atomów lub grup wybranych z chlorowców, C1-C12 alkoksylowa (włącznie z metoksylową i etoksylową), cyjanowa, nitrowa, OH, C1-C12 haloalkilowa (1 do 6 atomów chlorowca; włącznie z -CH2CCl3), C1-C12 alkilowa (włącznie z metylową i etylową), C2-C12 alkenylowa lub C2-C12 alkinylowa; alkoksy etylowa [C1-C6 alkilowa włącznie z -CH2-CH2-O-CH3 (metoksy etylowa)]; alkil podstawiony przez którąkolwiek z grup podanych powyżej dla arylu, w szczególności OH lub przez 1 do 3 atomów chlorowca (włącznie z -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3,CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CF3 i -CH2CCI3;
N-2-propylomorfolinową, 2,3-dihydro-6-hydroksyindenową, sesamolową, katecholową monoestrową, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1), -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), cholesterolową, enolopirogronianową (HOOC-C(=CH2)-), glicerolową;
lub 6 węglowa monosacharydowa, disacharydowa lub oligosacharydowa (3 do 9 reszt monosacharydowych);
trójglicerydowa, taka jak α-D-P-diglicerydowa (gdzie kwasy tłuszczowe tworzące lipidy glicerydu są naturalnie występującymi nasyconymi lub nienasyconymi C6-26, C6-18 lub C6-10 kwasami tłuszczowymi, takimi jak linolenowy, laurylowy, myristylowy, palmitynowy, stearynowy, olejowy, palmitolejowy, linolenowy i podobne kwasy tłuszczowe) związane z głównym związkiem przez atom tlenu glicerolu z triglicerydu;
fosfolipidy przyłączone do grupy karboksylowej przez fosfor z fosfolipidu;
ftalidy (przedstawione na Fig. 1 w Clayton i wsp., Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5(6):670-671; cykliczne węglany takie jak (5-Rd-2-keto-1,3-dioksoleno-4-yl) estry metylowe (Sakamoto i wsp.,
Chem. Pharm. Bull. (1984) 32(6)2241-2248) gdzie Rd jest R1, R4 lub arylem; i .CHX(O)l/~\>
* \ ....../ , *
Grupy hydroksylowe związków z wynalazku są warunkowo podstawione grupami III, IV lub V ujawnionymi w WO 94/21604 lub grupą izopropylową.
Jak w dalszych postaciach, Tabela A wymienia przykłady grup zabezpieczających cząsteczki estru, które przykładowo mogą być związane przez tlen z grupami -C(O)O- i -P(O)(O-)2. Przedstawiono również szereg amidatów, które są związane bezpośrednio z -C(O)- lub -P(O)2. Estry o strukturach 1-5, 8-10 i 16, 17, 19-22 są zsyntetyzowane przez reakcję związku z niniejszego wynalazku posiadającego wolną grupę hydroksylową z odpowiednim chlorowcem (chlorkiem lub chlorkiem acylu i podobnymi) i karboksyamidyny N,N-dicykloheksylo-N-morfoliny (lub innej zasady takiej jak DBU,
PL 211 979 B1 trietyloamina, CsCO3, N,N-dimetyloaniliny i podobnych) w DMF (lub innym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub N-metylopirolidon). Gdy zabezpieczonym związkiem jest fosfonian, zsyntetyzowane są estry o strukturach 5-7, 11, 12, 21, i 23-26 przez reakcję alkoholu lub soli ketoalkoholu (lub odpowiednich amin w przypadku związków takich jak 13, 14 i 15) z monochlorofosfonianem lub dichIorofosfonianem (lub innym aktywowanym fosfonianem).
1. -CH2-C(O)-N(R1)2 *
2. -CH2-S(O)(R1)
3. -CH2-S(O)2(Rl)
4. -CH2-O-C(O)-CH2-C6H5 5. 3-cholesterol 6. 3-pirydyl
7. N-etylomorfolina
8. -CH2-O-C(O)-C6H5
9. -CH2-O-C(O)-CH2CH3
10. -CH2-O-C(O)-C(CH3)3
11. -CH2-CCl3
12. -C6H5
13. -NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
15. -NHR1
16. -CH2-O-C(O)-C10H15
17. -CH2-O-C(O)CH(CH3)2
18. -CH2-C#H(OC(O)CH2Rl)-CH2-(OC(O)-CH2R1)
# - centrum chiralne (R), (S) lub racemat.
Inne estry, które są użyteczne dla zastosowania tu są opisane w EP 632048. Grupy zabezpieczające obejmują również „podwójny ester tworzący prekursorowe grupy funkcyjne takie jak -CH2OC(O)OCH3,
-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, lub alkilowa- lub arylowa- acyloketoalkilowa o strukturze -CH(R1 lub W5)O((CO)R37) lub CH(R1 lub W5)O((CO)R37) (przyłączone do tlenu grupy kwasowej) gdzie R37 i R38 są grupami alkilową, arylową lub alkiloarylową (patrz patent U.S. Nr 4,968,788). Często R37 i R38 są dużymi grupami takimi jak rozgałęziona alkilowa, orto-podstawiona arylowa, metapodstawiona arylowa lub ich kombinacje obejmujące normalne, drugorzędowe, izo- i trzeciorzędowe alkile o 1-6 atomach węgla. Przykładem jest grupa piwaIoiIoketometylowa. Są one szczególnie użyteczne dla prekursorów leków dla podania doustnego. Przykładami takich, użytecznych grup zabezpieczających są estry alkiloacyloketometylowe i ich pochodne obejmujące -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,
PL 211 979 B1
-CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,
-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6H11,
-CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2,
-CH2OC(O)C(CH3)3 i -CH2OC(O)CH2C6H5.
Dla prekursora leku, typowo wybranym estrem jest jeden użyty tu dla leków będących antybiotykami, szczególnie cyklicznych węglanów, podwójnych estrów lub ftalidylu, arylu lub estrów alkilowych.
W pewnych postaciach zabezpieczona grupa kwasowa jest estrem grupy kwasowej i jest resztą grupy funkcyjnej zawierającej resztę hydroksylową. Reszty dogodnych grup funkcyjnych zawierających grupę hydroksylową lub aminową są podane powyżej lub można je znaleźć w WO 95/07920. Szczególnie interesujące są reszty aminokwasów, estry aminokwasów, polipeptydy lub alkohole arylowe. Typowo, aminokwasy, polipeptydy i reszty aminokwasów zestryfikowane na grupie karboksylowej są opisane na stronach 11-18 pokrewnego tekstu z WO 95/07920 jako grupy L1 lub L2. WO 95/07920 jasno pokazuje amidaty kwasów fosfonowych, lecz powinno być zrozumiałym, że takie amidaty są utworzone z jakąkolwiek podaną tu grupą kwasową i resztami aminokwasu podanymi w WO 95/07920.
Typowe estry dla zabezpieczania kwasowych grup funkcyjnych są również opisane w WO 95/07920, ponownie trzeba rozumieć, że te same estry mogą być utworzone z przedstawionymi tu grupami funkcjonalnymi jak i fosfonianem z publikacji '920. Typowe grupy estrowe są określone przynajmniej w WO 95/07920 na stronach 89-93 (jako R31 lub R35, tabela na stronie 105 i strony 21-23 jako R). Szczególnie interesujące są estry nie podstawionego arylu takiego jak grypa fenolowa lub aryloalkil, taki jak grupa benzylowa lub hydroksy-, chloro-, alkiloketo-, karboksy- i/lub aryl lub alkiloaryl podstawiony alkiloestrokarboksy, szczególnie grupa fenylowa, orto-etoksyfenylowa lub C1-C4 alkiloestrokarboksyfenylowa (alkiloestry salicylowe C1-C12).
Zabezpieczone grupy kwasowe, szczególnie gdy używane są estry lub amidy z WO 95/07920 są użyteczne jako prekursory leku dla podania doustnego. Jednakowoż, nie jest zasadniczo ważne, aby grupa kwasowa była zabezpieczona w przypadku związków z wynalazku dla skutecznego podania doustnego. Gdy związki z wynalazku posiadają grupy zabezpieczające, w szczególności amidaty aminokwasu lub podstawione i nie podstawione estry arylowe są podane ogólnie lub doustnie, są one zdolne do cięcia hydrolitycznego in vivo dając wolny aminokwas.
Zabezpieczane są jedna lub więcej kwasowych grup hydroksylowych. Jeśli więcej niż jedna kwasowa grupa hydroksylowa jest zabezpieczona to użyta jest ta sama lub inna grupa zabezpieczająca, np. estry mogą być różne lub takie same lub użyte mogą być zmieszane amidaty i estry.
Typowe grupy zabezpieczające grupę hydroksylową opisane w Greene (strony 14-118) włącznie z podstawionymi estrami metylowymi i alkilowymi, podstawionymi estrami benzylowymi, estrami silylowymi, estrami obejmującymi estry kwasu sulfonowego i węglany.
Przykładowo:
• Etery (metylowy, t-butylowy, allilowy);
• Podstawione etery metylowe (metoksymetylowy, metylotiometylowy, t-butylotiometylowy, (fenylodimetylosililo)metoksymetylowy, benzyloksymetylowy, p-metoksybenzyloksymetylowy, (4-metoksyfenoksy)metylowy, gwajakolometylowy, t-butoksymetylowy, 4-pentenyloksymetylowy, siIoksymetylowy, 2-metoksyetoksymetylowy, 2,2,2-trichIoroetoksymetyIowy, bis(2-chloroetoksy)metylowy, 2-(trimetylosililo)etoksymetylowy, tetrahydropiranyIowy, 3-bromotetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy, 1-metoksycykloheksylowy, 4-metoksytetrahydropiranylowy, 4-metoksytetrahydrotiopiranylowy,
4-metoksytetrahydrotiopiranylowy S,S-diketo, 1-[(2-chloro-4-metylo)fenylo]-4-metoksypiperydyno-4-yl,
1,4-dioksano-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,4-trimetylo-4,7-metanobenzofurano-2-yl));
• Podstawione etery etylowe (1-etoksyetylowy, 1-(2-chloroetoksy)etylowy, 1-metylo-1-metoksyetylowy, 1-metylo-1-benzyloksyetylowy, 1-metylo-1-benzyloksy-2-fluoroetylowy, 2,2,2-trichloroetylowy, 2-trimetylosiaIiIoetylowy, 2-(fenyloselenylo)etyIowy;
• p-chlorofenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl);
PL 211 979 B1 • Podstawione etery benzylowe (p-metoksybenzylowy, 3,4-dimetoksybenzylowy, o-nitrobenzylowy, p-nitrobenzylowy, p-halobenzylowy, 2,6-dichlorobenzylowy, p-cyjanobenzylowy, p-fenylobenzylowy, 2- i 4-pikolilowy, 3-metylo-2-pikolilo oksydo, difenylometylowy, p,p'-dinitrobenzohydrylowy,
5-dibenzosuberylowy, trifenylometylowy, α-naftylodifenylometylowy, p-metoksyfenylodifenylometylowy, di(p-metoksyfenylo)fenylometylowy, tri(p-metoksyfenylo)metylowy, 4-(4'-bromofenacyloksy)fenylo difenylometylowy, 4,4',4-tris(4,5-dichloroftalinidofenylo)metylowy, 4,4',4-tris(lewulinylooksyfenylo)metylowy, 4,4',4-tris(benzyloksyfenylo)metylowy, 3-(imidazolo-1-ylmetylo)bis(4',4-dimetoksyfenylo)metylowy, 1,1-bis(4-metoksyfenylo)-1'-piranylometylowy, 9-anhydrylowy, 9-(9-fenylo)ksantenylowy, 9-(9-fenylo-10-keto)antrylowy, 1,3-benzoditiolano-2-yl, benzoizotiazolilo S,S-dioksydo);
• Etery sililowe (trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dimetyloizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, dimetyloheksylosilil, t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylosilil, tribenzylosilil, tri-p-sililosilil, trifenylosilil, difenylometylosilil, t-butylometoksyfenylosilil);
• Estry (mrówkowy, benzylomrówkowy, octowy, chlorooctowy, dichlorooctowy, trichlorooctowy, trifluorooctowy, metoksyoctowy, trifenylometoksyoctowy, fenoksyoctowy, p-chlorofenoksyoctowy, p-poli-fenylooctowy, 3-fenylopropionowy, 4-okso-pentonowy (lewulinowy), 4,4(etylenoditio)pentanowy, piwalowy, adamantowy, krotonowy, 4-metoksy-krotonowy, benzoesowy, p-fenylobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy (mezytowy));
• Węglany (metyl, 9-fluorenylometyl, etyl, 2,2,2,-trichloroetyl, 2-(trimetylosialilo)etyl, 2-(fenylosulfonylo)etyl, 2-(trifenylofosfono)etyl, izobutyl, winyl, allil, p-nitrofenyl, benzyl, p-metoksybenzyl,
3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, tiowęglan S-benzylu, 4-etoksy-1-naftylditiowęglanmetylu);
• Grupy z przypisanym cięciem (2-jodobenzoesan, 4-azydomaślan, 4-nitro-4-metylopentonian, o-(dibromometylo)benzoesan, 2-formylobenzenosulfonian, 2-(metylotiometoksy)etylo węglan, 4-(metylotiometoksy)maślan, 2-(metylotiometoksymetylo)benzoesan); estry, mieszane (2,6-dichloro-4-metylofenoksyoctan, 2,6-di-chloro-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenoksyoctan, 2,4-bis(1,1-dimetylopropylo)fenoksyoctan, chlorodifenylooctan, izomaślan, monobursztynian, (E)-2-metylo-2-butenian(tyglinian), o-(metoksykarbonylo)benzoesan, p-poli-benzoesan, α-naftalan, azotan, alkil N,N,N',N'-tetrametylofosforodiamidowy, N-fenylokarbamid, boran, dimetylofosfinotiolan, 2,4-dinitrofenylosulfonian); i • Sulfoniany (siarczan, metanosulfonian, siarczan benzylu, tosylan).
Typowe grupy zabezpieczające 1,2-diol (co za tym idzie, ogólnie gdy dwie grupy OH są razem w zabezpieczonej grupie funkcyjnej) są opisane przez Greene'a na stronach 118-142 i obejmują cykliczne acetale i ketale (metylenowy, etylidenowy, 1-t-butylitydenowy, 1-fenylotydylinowy, (4-metoksyfenylo)etylidenowy, 2,2,2-trichIoroetylidenowy, acetonidowy (izopropylidenowy), cyklopentyIidenowy, cykloheksylidenowy, cykloheptylidenowy, benzylidenowy, p-metoksybenzyIidenowy, 2,4-dimetoksybenzylidenowy, 3,4-dimetoksybenzylidenowy, 2-nitrobenzylidenowy); cykliczne ortoetery (metoksymetylenowy, etoksymetylenowy, bimetoksymetylenowy, 1-metoksyetylidenowy, 1-etoksyetylidenowy, 1,2-dimetoksyetylidenowy, α-metoksybenzylidenowy, pochodna 1-(N,N-dimetyloamino)etylidenowego, pochodna a-(N,N-dimetyloamino)benzylidenu, 2-oksacyklopentyliden); pochodne sialilowe (grupa di-t-butylosialilenowa, 1,3-(1,1,3,3,-tetraizopropylodisiloksantyliden) i tetra-t-butoksydisiloksan-1,3-diliden), cykliczne węglany, cykliczne borany, boran etylu i boran fenylu.
Bardziej typowo, grupy zabezpieczające 1,2-diol obejmują te, przedstawione w Tabeli B, jeszcze bardziej typowo, epoksydy, acetonidy, cykliczne ketale i acetyle arylowe.
gdzie R9 oznacza alkilem C1-C6.
Grupy zabezpieczające grupę aminową.
PL 211 979 B1
Kolejny zestaw grup zabezpieczających obejmuje jakiekolwiek grupy zabezpieczające typowy aminokwas opisane przez Greene na stronach 315-385. Obejmują one:
• Karbaminiany: (metylowy i etylowy, 9-flurenylometylowy, 9(2-sulfo)fIurenylometyIowy, 9-(2,7di-bromo)flurenylometylowy, 2,7-di-t-butylo-[9-(10,10-diketo-10,10,10,10-tetrahydrotioksantylo)]metylu, 4-metoksyfenacyl), • Podstawiony etyl: (2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosialiloetyl, 2-fenyloetyl, 1-(1-adamantyl)-1-metyloetyl, 1,1-dimetyloetyl-2-haloetyl, 1,1-dimetyloetyl-2,2-dibromoetyl, 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetyl, 1-metylo-1-(4-bifenylilo)etyl, 1-(3,5-di-t-butylofenyl)-1-metyloetylowy, 2-(2'- i 4'-pirydylo)etylowy, 2-(N,N-dicykloheksylokarboksyamido)etylowy, t-butylowy, 1-adamantyl, winyl, allil, 1-izopropylalil, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolil, N-hydroksypiperydynyl, alkiloditiol, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-me-tylosulfinylobenzyl, 9-antrylometyl, difenylometyl);
• Grupy z towarzyszącym im miejscem cięcia: (2-metylotioetylowa, 2-metylosulfonylometylowa, 2-(p-toluenosulfonylo)etylowa, [2-(1,3-ditianylo)]-metylowa, 4-metylotiofenylowa, 2,4-dimetylotiofenylowa, 2-fosfonioetylowa, 2-tiofenylofosfonoizo-propylowa, 1,1-dimetylo-2-cyjanoetylowa, M-chloro-p-acyloksybenzylowa, p-(dihydroksyborylo)-benzylowa, 5-benzoizoksazolilometylowa, 2-(trifluorometylo)-6-chromonilometylowa);
• Grupy, które mogą być cięte fotolitycznie: (m-nitrofenylowa, 3,5-dimetoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzylowa, fenylo(o-nitrofenylo)metylowa); pochodne typu mocznik - (fenotiazynyl-(10)-karbonyl, M'-p-toluenosulfonyluaminokarbonyl, N'-fenyloaminotiokarbonyl);
• Mieszane karbaminiany: (t-amyl, S-benzyl tiokarbaminianowy, p-cyjanobenzyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropylometyl, p-dicyloksybenzyl, diizopropylometyl, 2,2-dimetoksykarbonylowinyl, o-(N,N-dimetoksykarboksyamido)benzyl, 1,1-dimetylo-3-(N,N-dimetylokarboksyamido)propyl, di(2-pirydylo)metyl, 2-furanylometyl, 2-jodoetyl, izobornyl, izobutyl, izonikotynyl, p-(p'-metoksyfenylazo)benzyl, 1-metylocyklobutyl, 1-metylocykloheksyl, 1-metylo-1-cyklopropylometyl, 1-metylo-1-(3,5-dimetoksyfenylo)etyl, 1-metylo-1-(p-fenyloazofenylo)etyl, 1-metylo-1-fenyloetyl, 1-metylo-1-(4-pirydylo)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6,-tri-t-butylofenyl, 4-(trimetyloamono)benzyl, 2,4,6-trimetyIobenzyl);
• Amidy: (N-formylowy, N-acetylowy, N-choroacetylowy, N-trichoroacetylowy, N-trifluoroacetylowy, N-fenyloacetylowy, N-3-fenylopropionylowy, N-pikolinoilowy, N-3-pirydylokarboksyamid, N-benzylofenyloalanylowy, N-benzoilowy, N-p-fenylobenzoilowy);
• Amidy z towarzyszącym miejscem cięcia: (N-o-nitrofenyloacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbo-nyloamino)acetyl, N-3-(p-hydroksyfenylo)propionyl, N-3-(o-nitrofenylo)propionyl, N-2-metylo-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metylo-2-(o-fenyloazofenoksy)-propinyl, N-4-chlorobutyryl, N-3-metylo-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocynamoil, N-acetylometionina, N-o-nitrobenzoil, N-o-(benzoiloksymetylo)benzoil, 4,5-difenylo-3-oksazolino-2-on;
• Cykliczne pochodne imidu: (N-imidftalowy, N-ditiasukcynol, N-2,3-difenylomaloinian, N-2,5-dimetylopirolil, addukt N-1,1,4,4-tetrametylodisialiloazacyklopentan, 5-podstawiony 1,3-dimetylo-1,3,5-triazacykloheksano-2-on, 5-podstawiony 1,3-dibenzylo-1,3,5-triazacykloheksan-2-on, 1-podstawiony
3,5-dinitro-4-pirydonyl);
• Aminy N-alkilu i N-arylu: (N-metylowa, N-allilowa, N-[2-(trimetylosialilo)etoksy]metylowa, N-3-acetoksypropylowa, N-(1-izopropylo-4-nitro-2-keto-3-pirrolino-3-yl), czwartorzędowe sole amonowe, N-benzylowa, N-di(4-metoksyfenylo)metylowa, N-5-dibenzosuberylowa, N-trifenylometylowa, N-(4-metoksyfenylo)difenylometylowa, N-9-fenylofluorenylowa, N-2,7-dichloro-9-fluorenylometylenowa, N-ferrocenylometylenowa, N-2-pikolilamina N'-tlenku);
• Pochodne iminy: (N-1,1-dimetylotiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylometylen, N-[(2-pirydylo)mezytylo]metylen, N,(N',N'-dimetyloaminometylen, N,N'-izopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salicyliden, N-5-chlorosalicyliden, N-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)fenylometylen, N-cykloheksyliden);
• Pochodne enaminy: (N-(5,5-dimetylo-3-keto-1-cykloheksanyl));
• Pochodne N-metalu (pochodne N-boranu, pochodne kwasu N-difenylobornego, N-[fenylo(pentokarbonylochrom- lub -tungsten)]karbenyl, chelaty N-miedzi lub N-cynku);
• Pochodne N-N: (N-nitro, N-nitrozo, N-tlenek);
• Pochodne N-P: (N-difenylofosfinyl, N-dimetylotiofosfinyl, N-difenylotiofosfinyl, N-dialkilfosforylowy, ufosforyIowany N-dibenzyl, ufosforyIowany N-difenyl);
PL 211 979 B1 • Pochodne N-Si, pochodne N-S i pochodne N-Sulfenylowe: (N-bezenosulfenyl, N-o-nitrobenzenosulfenyl, N-2,4-dinitrobenzenosulfenyl, N-pentachlorobenzenosulfenyl, N-2-nitro-4-metoksybenzenosulfenyl, N-trifenylometylosulfenyl, N-3-nitropirydynosulfenyl); i pochodne N-sulfonylowe (N-p-toluenosulfonyl, N-benzenosulfonyl, N-2,3,6-trimetylo-4-metoksybenzenosulfonyl, N-2,4,6-trimetoksybenzenosulfonyl, N-2,6-dimetylo-4-metoksybenzenosuIfonyI, N-pentametylobenzenosulfonyl, N-2,3,5,6,-tetrametylo-4-metoksybenzenosulfonyl, N-4-metoksybenzenosulfonyl, N-2,4,6-tri-metylobenzenosulfonyl, N-2,6-dimetoksy-4-metylobenzenosulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentametylochroman-6-sulfonyl, N-metanosulfonylo, N-p-trimetylosiletanosulfonyl, Ν-β-antracenosulfonyl, N-4-(4',8'-di-metoksynaftylometylo)benzenosulfonyl, N-benzylosulfonyl, N-trifluorometylosulfonyl, N-fenacylosulfonyl).
1
Zabezpieczone grupy aminowe obejmują karbaminiany, amidy i amidyny, np. -NHC(O)OR1, 1 1 1
-NHC(O)R1 lub -N=CR1N(R1)2. Inna grupa zabezpieczająca, również użyteczna jako prekursor leku dla 5 grupy aminowej lub -NH(R5), to:
Patrz przykładowo Alexander, J. i wsp., (1996) J. Med. Chem. 39:480-486.
Koniugaty i grupy zabezpieczające aminokwas i polipeptyd.
Grupa zabezpieczająca polipeptyd lub aminokwas związku z wynalazku ma strukturę R15NHCH(R16)C(O)-, gdzie R15 jest H, resztą aminokwasu lub polipeptydu lub R5 i R16 jest określone poniżej.
R16 jest niższym alkilem lub niższym alkilem (C1-C6) podstawionym grupą aminową, karboksylową, amidową, estrem karboksylowym, hydroksylową, C6-C7 arylową, guanidylową, imidazolilową, indolilową, suIfhydryIową, sulfotlenkową i/lub alkilofosfonową. R16 jest również brana łącznie z aminokwasem α-N do postaci reszty proliny (R16=-CH2)3-). Jednakowoż, R16 jest ogólnie grupą boczną naturalnie występującego aminokwasu, takiego jak H, -CH3 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3CH2-CH3, -CH2-C6H5-CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 i -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R16 zawiera również 1-guanidynoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, metoksyfenyl i etoksyfenyl.
Kolejny zestaw grup zabezpieczających zawierających resztę obejmująca związek aminowy, w szczególności aminokwas, polipeptyd, grupa zabezpieczająca, -NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2 lub -NH(R)(H), gdzie przykładowo reakcji uległ kwas karboksylowy, np. związany z aminokwasem do postaci amidu jak w C(O)NR2. Kwas fosfonowy może ulec reakcji z aminą dając amid fosfonowy jak w P(O)(OR)(NR2).
Aminokwasy mają strukturę R17C(O)CH(R16)NH-, gdzie R17 jest -OH, -OR, resztą aminokwasu lub peptydu. Aminokwasy są niskocząsteczkowymi związkami, o masie niższej niż około 1000 MW, które zawierają przynajmniej jedną grupę aminową lub iminową i przynajmniej jedną grupę karboksylową. Ogólnie, aminokwas znajduje się w przyrodzie, np. mogą być wykryte w materiale biologicznym, takim jak bakteria lub inne mikroorganizmy, rośliny, zwierzęta lub człowiek. Użytecznymi aminokwasami są typowo alfa aminokwasy, przykładowo związki charakteryzujące się jednym atomem azotu w grupie aminowej lub iminowej oddzielonym od atomu węgla na jednej grupie karboksylowej przez pojedynczy podstawiony lub nie podstawiony atom węgla alfa. Szczególnie interesujące są reszty hydrofobowe, takie jak mono- lub dialkilo lub arylo aminokwasy, cykloalkilo aminokwasy i podobne. Reszty te uczestniczą we wnikaniu do komórki przez zwiększanie wydajności pobierania właściwego leku. Typowo, reszty nie zawierają podstawnika suIfhydrylowego lub guanidynowego.
Naturalnie występujące reszty aminokwasów są resztami znajdowanymi w warunkach naturalnych w roślinach, zwierzętach lub mikroorganizmach, szczególnie w ich białkach. Najbardziej typowo polipeptydy będą zasadniczo zbudowane z takich, naturalnie występujących aminokwasów. Aminokwasami tymi są glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, seryna, treonina, cysteina, metionina, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, lizyna, hydroksylizyna, arginina, histydyna, fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, prolina, asparagina, glutamina i hydroksyprolina. Ponadto, uwzględnione są nie
PL 211 979 B1 występujące w naturze aminokwasy, przykładowo walanina, fenyloglicyna i homoarginina. Pospolicie występujące aminokwasy, które nie są kodowane przez gen mogą również być użyte w niniejszym wynalazku. Wszystkie aminokwasy użyte w niniejszym wynalazku mogą być zarówno D- lub Lizomerem optycznym. Ponadto, inne peptydomimetyki są również użyteczne w niniejszym wynalazku.
Dla ogólnego przeglądu patrz Spatola, A. F., w Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, wyd., Marcel Dekker, Nowy Jork, str. 267 (1983).
Gdy grupami zabezpieczającymi są reszty aminokwasu lub polipeptydy, są one warunkowo 3 1 2 3 podstawione na R3 lub podstawnikami A1, A2 lub A3 we Wzorze I, lub podstawione w R3 podstawnikami A1, A2 lub A3 we Wzorze II. Koniugaty te są ogólnie wytworzone przez tworzenie wiązania amidowego pomiędzy grupą karboksylową aminokwasu (lub przykładowo C-końcowym aminokwasem 3 polipeptydu). Alternatywnie, koniugaty są utworzone pomiędzy R3 (Wzór I) lub R3 (Wzór II) i grupą aminową aminokwasu lub polipeptydu. Ogólnie, tylko jedno dowolne miejsce w związku o strukturze typu leku jest amidowane aminokwasem jaki tu opisano, choć w dziedzinie wynalazku mieści się wprowadzanie aminokwasów w więcej niż jedno, dopuszczalne miejsce. Zazwyczaj, grupa karboksy3 lową R jest amidowana aminokwasem. Ogólnie, grupa α-aminowa lub α-karboksylowa aminokwasu lub końcowa grupa aminowa lub karboksylowa polipeptydu są związane ze strukturą właściwej, aktywnej cząsteczki. Grupy karboksylowa lub aminowa w łańcuchu bocznym aminokwasu ogólnie mogą być użyte do utworzenia wiązań amidowych z właściwym związkiem lub grupy te mogą wymagać zabezpieczania podczas syntezy koniugatów, jak to szerzej opisano poniżej.
W odniesieniu do łańcuchów bocznych aminokwasów lub peptydów zawierających grupę karboksylową, powinno być zrozumiałym, że grupa karboksylowa warunkowo będzie zablokowana, np.
przez R1, zestryfikowana R5 lub amidowana. Podobnie, grupa aminowa R16 w łańcuchach bocznych 15 będzie zablokowana R1 lub podstawiona R5.
Takie wiązania estrowe lub amidowe z grupami aminową lub karboksylową łańcucha bocznego, jak estry lub amidy z właściwą cząsteczką, warunkowo są zdolne do hydrolizy in vivo lub in vitro w warunkach kwaśnych (pH niższe niż 3) lub zasadowych (pH większe niż 10). Alternatywnie, są one zasadniczo stabilne w układzie pokarmowym ludzi, lecz są hydrolizowane enzymatycznie we krwi lub w środowiskach wewnątrzkomórkowych. Amidowane estry lub aminokwas lub polipeptyd są również użyteczne jako związki pośrednie dla przygotowania wyjściowej cząsteczki zawierającej wolne grupy aminową lub karboksylową. Wolny kwas lub zasada wyjściowego związku, przykładowo jest łatwo utworzona z estrów lub aminokwasu lub polipeptydu lub koniugatów polipeptydu z wynalazku przy pomocy dogodnych procedur hydrolizy.
Gdy reszta aminokwasu zawiera jedno lub więcej centrów chiralnych użyte mogą być którekolwiek D, L, mezo, treo lub erytro (jak odpowiednio) racematy, skalematy lub ich mieszaniny. Ogólnie, jeśli związki pośrednie będą hydrolizowane nie enzymatycznie (co będzie miało miejsce gdy amidy użyte są jako związki pośrednie dla otrzymywania wolnych kwasów lub wolnych amin), użyteczne są D izomery. Z drugiej strony L izomery mają szersze zastosowanie, bowiem mogą być wrażliwe zarówno na hydrolizę enzymatyczną i nie enzymatyczną i są bardziej wydajnie transportowane przez systemy transportu aminokwasu lub dipeptydu w układzie pokarmowym.
Przykłady użytecznych aminokwasów, których reszty są przedstawione przez Rx lub Ry obejmują następujące:
Glicyna; kwasy aminopolikarboksylowe, np. kwas asparginowy, kwas β-hydroksyasparginowy, kwas glutaminowy, kwas β-hydroksyglutaminowy, kwas β-metyloasparginowy, kwas β-metyloglutaminowy, kwas β-β-dimetyloasparginowy, kwas γ-hydroksyglutaminowy, kwas β,γ-dihydroksyglutaminowy, kwas β-fenyloglutaminowy, kwas γ-metylenoglutaminowy, kwas 3-aminoadypinowy, kwas 2-aminopimelinowy, kwas 2-aminosuberynowy i kwas 2-aminosybacynowy;
Amidy aminokwasów takie jak glutamina i asparagina;
Kwasy poliamino- lub polizasadowe-monokarboksylowe takie jak arginina, lizyna, β-aminoalanina, γ-aminomaślan, ornityna, cytrulina, homoarginina, homocytrulina, hydroksylizyna, allohydroksylizyna i kwas diaminomasłowy;
Inne reszty zasadowego aminokwasu takie jak histydyna;
Kwasy diaminokarboksylowe takie jak kwas α,α'-diaminobursztynowy, kwas α,α'-diaminoglutarowy, kwas α,α'-diaminoadypowy, kwas α,α'-diaminopimelinowy, kwas a,a'-diamino-3-hydroksypimelinowy, kwas α,α'-diaminosuberynowy, kwas α,α'-diaminoazaleinowy i kwas α,α'-diaminosebacynowy;
PL 211 979 B1
Iminoaminokwasy takie jak prolina, hydroksyprolina allohydroksyprolina, γ-metyloprolina, kwas pipekolikowy, kwas 5-hydroksypipekolikowy i kwas azetydyno-2-karboksylowy;
Mono- i di-alkilo (typowo C1-C8 rozgałęzione lub normalne) aminokwasy takie jak alanina, walina, leucyna, alliloglicyna, butyryna, norwalina, norleucyna, heptylina, α-metyloseryna, kwas a-amino-a-metylo--/-hydroksywalerianowy, kwas a-amino-a-metylo-5-hydroksywalerianowy, kwas a-amino-a-metylo-e-hydroksykapronowy, izowalina, kwas a-ametyloglutaminowy, kwas a-aminoizomasłowy, kwas a-aminodietylooctowy, kwas a-aminodiizopropylomlekowy, kwas a-aminodi-n-propylomlekowy, kwas a-aminodiizobutylomlekowy, kwas a-aminodi-n-butylooctowy, kwas a-aminoetyloizopropylooctowy, kwas a-amino-n-propylooctowy, kwas a-aminodiizoamyloooctowy, kwas a-metyloasparaginowy, kwas a-metyloglutaminowy, kwas 1-aminocyklopropano-1-karboksylowy, izoleucyna, alloizoleucyna, tert-leucyna, β-metyIotryptofan i kwas a-amino-3-etylo-3-fenylopropionowy;
β-fenyloserynyl;
alifatyczne kwasy a-amino-3-hydroksylowe takie jak seryna, β-hydroksyleucyna, β-hydroksynorleucyna, β-hydroksynorwalina i kwas a-amino-3-hydroksystearynowy;
a-amino, a-, -γ, δ- lub e-hydroksylowe takie jak homoseryna, δ-hydroksynorwalina, γ-hydroksynorwalina i e-hydroksynorleucyna, kanawina i kanalina; γ-hydroksyornityna;
Kwasy 2-heksoaminikowe takie jak kwas D-gIukozaminikowy lub kwas D-galaktozaminikowy;
a-amino-3-tiole takie jak penicylamina, β-tiolnorwalina lub β-tiolmasłowy;
inne zawierające siarkę reszty aminokwasowe obejmujące cysteinę; homocysteinę, β-fenylometioninę, metioninę, sulfotlenek S-allil-L-cysteiny, 2-tiolhistydynę, cystationinę i estry tiolowe cysteiny lub homocysteiny;
Fenyloalanina, tryptofan i a-aminokwasy o podstawionym pierścieniu tak jak kwasy fenylo- Iub cykloheksyloaminowy, kwas a-aminofenylooctowy, kwas a-aminocykloheksylooctowy i kwas a-aminoβ-cykloheksylopropionowy; analogi fenyloalaniny i pochodne zawierające aryl, niższy alkil, grupy hydroksy, guanidynowa, oksyalkiloeterowa, nitrowa, siarczkowa lub fenylowa podstawiona chlorowcem (np. tyrozyna, metylotyrozyna i o-chloro-, p-chloro-, 3,4-dichloro, o-, m- lub p-metylo-, 2,4,6-trimetylo-, 2-etoksy-5-nitro-, 2-hydroksy-5-nitro- i p-nitrofenyloalanina); furylo-, tienylo-, pirydylo-, pirymidynylo-, purynylo- lub naftylo-alaniny i analogi tryptofanu i pochodne obejmujące kynureninę, 3-hydroksykynureninę, 2-hydroksytryptofan i 4-karboksytryptofan;
a-amino podstawione aminokwasy obejmujące sarkozynę (N-metyloglicyna), N-benzyloglicyna, N-metyloalanina, N-benzyloalanina, N-metylofenyloalanina, N-benzylofenyloalanina, N-metylowalina i N-benzylowalina; i a-hydroksy i podstawione a-hydroksy aminokwasy obejmujące serynę, treoninę, allotreoninę, fosfoserynę i fosfotreoninę.
Polipeptydy są polimerami aminokwasów, w których grupa karboksylowa jednego monomeru aminkwasowego jest związana z grupą aminową lub iminową następnego monomeru będącego aminokwasem, przez wiązanie amidowe. Polipeptydy obejmują dipeptydy, polipeptydy o niskiej masie cząsteczkowej (około 1500-5000 MW) i białka. Białka warunkowo zawierają 3, 5, 10, 50, 75, 100 lub więcej reszt i dogodnie mają sekwencję istotnie homologiczną z ludzkimi, zwierzęcymi, roślinnymi lub białkami pochodzącymi z mikroorganizmów. Obejmują one enzymy (np. peroksydaza) jak również immunogeny, takie jak KLH lub przeciwciała lub białka jakiegokolwiek typu, przeciw którym ktoś chciałby uzyskać odpowiedź immunologiczną. Charakter i rodzaj polipeptydu może różnić się w szerokim zakresie.
Amidaty polipeptydu są użyteczne jako immunogeny przy otrzymywaniu przeciwciał przeciw zarówno polipeptydowi (jeśli nie jest immunogeniczny w zwierzęciu, któremu jest podany) lub przeciw epitopom na pozostałych związkach z niniejszego wynalazku.
Przeciwciała zdolne do wiązania głównego, nie peptydylowego związku są użyte dla oddzielenia właściwego związku z mieszaniny, przykładowo w wykrywaniu lub wytwarzaniu właściwego związku. Koniugaty właściwego związku i polipeptydu są ogólnie bardziej immunogeniczne niż polipeptydy w blisko spokrewnionych zwierzętach i co za tym idzie czynią polipeptyd bardziej immunogenicznym dla zapewnienia uzyskania przeciwciał przeciw niemu. Zgodnie z tym polipeptyd lub białko może być immunogeniczne w zwierzęciu typowo użytym dla otrzymywania przeciwciał, np. w króliku, myszy, koniu lub szczurze. Polipeptyd warunkowo zawiera miejsce cięcia dla enzymu peptydolitycznego w wiązaniu peptydowym pomiędzy pierwszą i drugą resztą w pobliżu kwasowego heteroatomu. Takie miejsca są otoczone przez struktury rozpoznawane przez enzym, np. szczególną sekwencję reszt rozpoznawaną przez enzym peptydolityczny.
PL 211 979 B1
Enzymy peptydolityczne dla cięcia koniugatów peptydowych z wynalazku są dobrze znane i w szczególności obejmują karboksypeptydazy, trawiące peptydy przez usuniecie reszt C-końcowych i są specyficzne pod wieloma względami dla szczególnych sekwencji C-końcowych. Takie enzymy i ich wymagania substratowe są ogólnie dobrze znane. Przykładowo, dipeptyd (posiadający daną parę reszt i wolny koniec karboksylowy) jest związany kowalencyjnie przez jego grupę α-aminową do atomów fosforu lub węgla, wspomnianego związku. W określonych postaciach, grupa fosfonianowa podstawiona aminokwasem lub peptydem będzie przecięta przez odpowiedni enzym proteolityczny pozostawiający grupę karboksylową proksymalnej reszty aminokwasu dla autokatalitycznego cięcia wiązania fosforoamidytowego.
Dogodnymi grupami dipeptydylowymi (oznaczonymi przy pomocy kodu jednoliterowego) są
AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, Al, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG. CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN. QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP,
GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, PQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, PF, FP, FS. FT, FW, PY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL. PK, PM, PF, PP. PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL. TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY i W.
Reszty trójpeptydowe są również użyteczne jako grupy zabezpieczające. Gdy ma być zabez4 5- 4 5 pieczony fosfonian sekwencja -X4-pro-X5- (gdzie X4 jest jakakoIwiek resztą aminokwasu i X5 jest reszta aminokwasu, estrem karboksylowym proliny lub wodorem) będzie przecięta przez zewnątrzkomórkową karboksypeptydazę dając X4 z wolną grupą karboksylową, po którym z kolei oczekuje się, że auto5 katalitycznie przetnie wiązanie fosfonoamidytowe. Grupa karboksylową X5 warunkowo jest zestryfikowana benzylem.
Rodzaje dipeptydu i tripeptydu mogą być wyselekcjonowane na podstawie znanych właściwości transportu i/lub podatności na proteazy, która może wpływać na transport do śluzówki jelita lub komórek innego rodzaju. Dipeptydy i tripeptydy pozbawione grupy α-etaminowej są substratami dla transportu peptydu występującego w komórkach kosmków jelitowych komórek śluzówki jelita (Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978. Peptydy zdolne do transportu mogą następnie być użyte dla zwiększenia biodostępności związków amidowych. Di- lub tri-peptydy posiadające jeden lub więcej aminokwasów w konfiguracji D mogą być odpowiednie dla transportu peptydu. Aminokwasy w konfiguracji D mogą być użyte dla ograniczenia dostępności di- lub tripeptydu dla hydrolizy przez proteazy powszechne w kosmkach jelitowych, takie jak aminopeptydaza N. Ponadto, di- lub tripeptydy są alternatywnie wybrane na podstawie ich względnej odporności na hyPL 211 979 B1 drolizę przez proteazy występujące w świetle jelita. Przykładowo, tripeptydy lub polipeptydy pozbawione asp i/lub glu są słabymi substratami dla aminopeptydazy A, di- lub tripeptydy pozbawione reszt aminokwasowych na N-końcu z hydrofobowymi aminokwasami (leu, tyr, phe, wal, trp) są słabymi substratami dla endopeptydazy i peptydazy nie posiadającej reszty pro piątej od wolnego końca karboksylowego, są słabymi substratami dla karboksypeptydazy P. Podobne rozważania mogą również być zastosowane dla selekcji peptydów, które są zarówno względnie odporne lub względnie wrażliwe na hydrolizę przez cytozolowe, nerkowe, wątrobowe, surowicze lub inne peptydazy. Takie słabo cięte amidaty polipeptydowe są immunogenami lub są użyteczne dla wiązania białek celem przygotowania immunogenów.
Analogi fosfonianowe znanych eksperymentalnie lub sprawdzonych leków będących inhibitorem proteazy.
Znane doświadczalnie lub sprawdzone leki będące inhibitorem proteazy, które mogą być zmodyfikowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem muszą zawierać przynajmniej jedną grupę funkcyjną zdolną do łączenia, np. tworzenia wiązania z atomem fosforu w cząsteczce fosfonianu. Fosfonianowe pochodne według wynalazku mogą ciąć in vivo w stadium, gdy osiągnęły pożądane miejsce działania, np. wewnątrz komórki. Jeden mechanizm działania wewnątrz komórki może wymagać pierwszego cięcia, np. przez esteraz, dla dostarczenia „otwartego związku pośredniego o ujemnym ładunku. Odcięcie końcowego estru w pochodnych fosfonianowych według wynalazku daje niestabilny związek pośredni, który uwalnia „otwarty produkt pośredni o ujemnym ładunku.
Po wniknięciu do komórki, wewnątrzkomórkowe enzymy tnące lub modyfikujące związek będący fosfonowym prekursorem leku mogą spowodować wewnątrzkomórkowe gromadzenie przeciętego lub zmodyfikowanego leku przez mechanizm „pułapki. Przecięty lub zmodyfikowany związek może następnie być „zamknięty w komórce, np. gromadzony w komórce dzięki znaczącej zmianie ładunku, polarności lub innej zmianie właściwości fizycznej, która zmniejsza poziom występowania w komórce przeciętego lub zmodyfikowanego związku względem poziomu na jakim wnika on jako fosfonowy prekursor leku. Funkcjonować mogą również inne mechanizmy, dzięki którym osiągnięty może być efekt leczniczy. Enzymy, które są zdolne do mechanizmu aktywacji enzymatycznej związku będącego fosfonowym prekursorem leku z wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone do, amidaz, esteraz, enzymów mikroorganizmów, fosfolipaz, cholinesteraz i fosfataz.
W wybranych przypadkach, w których lek jest typu nukleozyd, tak jak w przypadku zidovudine i szeregu innych czynników anty retrowirusowych, znane jest, że lek jest aktywowany in vivo przez fosforylację. Taka aktywacja może wystąpić w niniejszym systemie przez enzymatyczne przekształcenie „zamkniętego związku pośredniego przez fosfokinazę dla aktywowania fosfonianowego difosforanu i/lub przez fosforylację samego leku po jego uwolnieniu, jak to opisano powyżej z „zamkniętego związku pośredniego. W każdym razie, oryginalny lek typu nukleozydu będzie przekształcony, przez modyfikację z tego wynalazku, do aktywnej fosforyIowanej postaci.
Z powyższego będzie oczywiste, że wiele odmiennych strukturalnie znanych, sprawdzonych i doświadczalnych leków przeciwko HIV, będących inhibitorem proteazy może być zmodyfikowanych zgdonie z niniejszym wynalazkiem. Szereg takich leków jest szczególnie tu wspomnianych. Jednakowoż, powinno być zrozumiane, że dyskusja rodzin leku i ich szczególnych przedstawicieli dla modyfikacji zgodnej z niniejszym wynalazkiem nie jest zamierzona jako wyczerpująca, lecz zaledwie ilustrująca.
Jako kolejny przykład, gdy wybrany lek zawiera wiele reaktywnych funkcyjnych grup hydroksylowych, ponownie może być uzyskana mieszanina produktów pośrednich i produktów końcowych. W niezwykłym przypadku, w którym wszystkie grupy hydroksylowe są w przybliżeniu równie reaktywne, nie oczekuje się uzyskania pojedynczego, dominującego produktu, bowiem każdy mono-podstawiony produkt będzie otrzymany w przybliżeniu w takiej samej ilości, podczas gdy mniejsza ilość wielopodstawionego produktu będzie również otrzymana. Mówiąc ogólnie, jednakowoż, jedna z grup hydroksylowych będzie bardziej podatna na podstawienie niż inna(e), np. pierwszorzędowa grupa hydroksylowa będzie bardziej reaktywna niż drugorzędowa grupa hydroksylowa, nie ukryta grupa hydroksylowa będzie bardziej reaktywna niż ukryta. W konsekwencji, główny produkt będzie jednopodstawiony tak, że najbardziej reaktywna grupa hydroksylowa będzie zmodyfikowana, podczas gdy inne jednopodstawione i wielopodstawione produkty mogą być uzyskane jako produkty występujące w mniejszych ilościach.
PL 211 979 B1
Stereoizomery
Związki z wynalazku mogą posiadać centra chiralne, np. chiralne atomy węgla lub fosforu. Co za tym idzie, związki z wynalazku obejmują racemiczne mieszaniny wszystkich stereoizomerów włącznie z enancjomerami, diastereomerami i atropoizomerami. Ponadto, związki z wynalazku obejmują rozszerzone lub rozwinięte izomery optyczne któregokolwiek lub wszystkich asymetrycznych atomów chiralnych. Innymi słowy centra chiralne oczywiste z opisu są dostarczone jako izomery chiralne lub mieszaniny racemiczne. Zarówno mieszaniny racemiczne i diastereoizomerów jak również wyizolowane, poszczególne izomery optyczne są zsyntetyzowane jako zasadniczo wolne od ich enancjomerowych lub diastereomerowych partnerów i wszystkie mieszczą się w dziedzinie wynalazku. Mieszaniny racemiczne są rozdzielone na ich poszczególne zasadniczo optycznie czynne izomery przy pomocy dobrze znanych sposobów, takich jak przykładowo, rozdział soli diastereoizomeru utworzonej z optycznie czynnymi podstawnikami, np. kwasami lub zasadami, a następnie przekształcenie z powrotem do optycznie aktywnych substancji. W większości przypadków pożądany izomer optyczny jest zsyntetyzowany w wyniki stereospecyficznych reakcji, rozpoczynających się od odpowiedniego stereoizomeru pożądanego materiału wyjściowego.
W określonych przypadkach związki z wynalazku mogą również występować jako tautomeryczne izomery. Choć tylko jedna delokalizowana struktura rezonansowa może być przedstawiona, wszystkie takie formy są rozważane w zakresie wynalazku. Przykładowo, eneamino tautomery mogą występować dla puryny, pirymidyny, imidazolu, guanidyny, amidyny i systemów tetrazolu i wszystkie ich możliwe formy tautomerowe są w zakresie wynalazku.
Sole i hydraty.
Związki z wynalazku warunkowo obejmują sole przedstawionych tu związków, szczególnie akceptowane farmaceutycznie nie toksyczne sole zawierające, przykładowo, Na+, Li+, K+, Ca2+ i Mg2+. Sole takie mogą obejmować te, otrzymane przez łączenie odpowiednich kationów takich jak jony metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych lub amonowe i czwartorzędowe jony amonowe z cząsteczką kwaśnego anionu, typowo kwasu karboksylowego. Preferowane są jednowartościowe sole, jeśli pożądana jest sól rozpuszczalna w wodzie.
Sole metalu są typowo przygotowane przez reakcję wodorotlenku metalu ze związkiem z niniejszego wynalazku. Przykłady soli metalu, które są przygotowane w ten sposób obejmują sole zawierające Li+, Na+ i K+. Mniej rozpuszczalna sól metalu może być wytrącona z roztworu bardziej rozpuszczalnej soli przez dodanie dogodnego związku metalu.
Ponadto, sole mogą być utworzone przez dodanie odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego kwasu np. HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 lub organicznych kwasów sulfonowych do zasadowych centrów, typowo amin lub grup kwasowych. Na koniec, powinno być zrozumiałe, że przedstawione tu związki obejmują związki z wynalazku w ich nie zjonizowanej postaci, jak również postaci jonu obojnaczego i kombinacjach ze stechiometrycznymi ilościami wody jako hydratu.
Również objęte niniejszym wynalazkiem są sole wyjściowych związków z jednym lub większą liczbą aminokwasów. Którykolwiek z opisanych wyżej aminokwasów jest użyteczny, szczególnie naturalnie występujące aminokwasy znajdowane jako składniki białka, choć aminokwas typowo jest związkiem posiadającym łańcuch boczny z grupą kwasową lub zasadową, np. lizyna, glutamina lub kwas glutaminowy lub grupą obojętną, tak jak glicyna, seryna treonina, alanina, izoleucyna lub leucyna.
Sposoby hamowania proteazy HIV
Jeden z aspektów zastosowania związków według wynalazku dotyczy sposobów hamowania aktywności proteazy HIV obejmujących etap traktowania próbki podejrzanej o zawieranie HIV kompozycją z wynalazku.
Kompozycje z wynalazku mogą działać jako inhibitory proteazy HIV, jako związki pośrednie takich inhibitorów lub mieć inne zastosowania jak opisano poniżej. Inhibitory będą wiązały się z miejscami na powierzchni lub z wnętrzem proteazy HIV posiadając geometrię unikalną dla proteazy HIV. Kompozycje wiążące proteazę HIV mogą wiązać z różną odwracaInością. Związki te, które wiążą się zasadniczo nieodwracalnie są idealnymi kandydatami dla zastosowania w tym sposobie z wynalazku. Raz wyznakowane, zasadniczo nieodwracalnie wiążące kompozycje są użyteczne jako sondy dla wykrywania proteazy HIV. Zgodnie z tym, wynalazek dotyczy sposobów wykrywania proteazy HIV w próbce podejrzanej o to, że zawiera proteazę HIV, obejmujących etapy traktowania próbki podejrzanej o zawieranie proteazy HIV kompozycją zawierającą związek z wynalazku związany ze znacznikiem; i obserwowanie wpływu próbki na aktywność znacznika. Użyteczne znaczniki są dobrze znane w diagnostyce i obejmują stabilne, wolne rodniki, fluorofory, radioizotopy, enzymy,
PL 211 979 B1 grupy chemiluminescencyjne i chromogeny. Tu opisywane związki są wyznakowane w tradycyjny sposób przy pomocy grup funkcyjnych takich jak hydroksylowa, karboksylowa, sulfhydrylowa lub aminowa.
W kontekście wynalazku, próbki podejrzane o to, że zawierają proteazę HIV obejmują naturalne lub uzyskane przez człowieka materiały takie jak, żywe organizmy; tkanka lub hodowle komórkowe; próbki biologiczne takie jak próbki materiału biologicznego (krew, surowica, mocz, płyn rdzeniowo-mózgowy, łzy, plwocina, ślina, próbki tkanki i podobne); próbki laboratoryjne; pokarm, woda lub próbki powietrza; próbki biologiczne takie jak ekstrakty komórkowe, szczególnie zrekombinowane komórki syntetyzujące pożądane glikoproteiny i podobne. Typowo, próbka będzie podejrzana o zawieranie organizmu wytwarzającego proteazę HIV, często patogenicznego organizmu takiego jak HIV. Próbki mogą być zawarte w jakiejkolwiek pożywce włącznie z wodą i mieszaninami rozpuszczalnik organiczny/woda. Próbki obejmują żywe organizmy takie jak ludzie i materiały sporządzone przez człowieka, takie jak hodowle komórkowe.
Etap postępowania obejmuje podanie kompozycji z wynalazku do próbki lub obejmuje podanie prekursora kompozycji do próbki. Dodatkowy etap obejmuje jakikolwiek sposób podanie jak opisano powyżej.
Jeśli jest to pożądane, aktywność proteazy HIV po podaniu kompozycji może być zaobserwowana jakimkolwiek sposobem obejmującym bezpośrednie i pośrednie sposoby wykrywania aktywności proteazy HIV. Ilościowe, jakościowe i semi-ilościowe sposoby wykrywania aktywności proteazy HIV są również rozważane. Typowo, zastosowane są niektóre sposoby wyszukiwania opisane powyżej, jednakże może również być zastosowany jakikolwiek inny sposób, taki, jak obserwowanie fizjologicznych właściwości żywego organizmu.
Organizmy, które zawierają proteazę HIV obejmują wirus HIV. Związki z tego wynalazku są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zarażeń HIV u zwierząt lub u ludzi. Jednakowoż, przy wyszukiwaniu związków zdolnych do hamowania ludzkich wirusów niedoboru odporności, powinno się mieć na uwadze, że wyniki oznaczeń enzymatycznych mogą nie korelować z oznaczeniami hodowli tkankowych. Tak więc, oznaczenie komórkowe powinno być zasadniczym narzędziem przy wyszukiwaniu.
Wyszukiwanie inhibitorów proteazy HIV.
Kompozycje z wynalazku są badane ze względu na ich aktywność hamowania proteazy HIV przy pomocy jakichkolwiek tradycyjnych sposobów oceny aktywności enzymów. W kontekście wynalazku, typowe kompozycje są najpierw sprawdzane ze względu na hamowanie proteazy HIV in vitro i kompozycje wykazujące aktywność inhibitorową są sprawdzane z uwagi na ich aktywność in vivo. Kompozycje posiadające in vitro Ki (stałą hamowania) mniejszą niż około 5x10-6 M, typowo mniej niż około 1x10-7 M i korzystnie mniej niż około 5x10-8 M są preferowane dla użycia in vivo.
Użyteczne sposoby wyszukiwania in vitro opisano ze szczegółami i będą one tu rozważane.
Jednakowoż, przykłady opisują oznaczenia użyteczne in vitro.
Postaci farmaceutyczne.
Związki z wynalazku są sporządzone z dogodnymi nośnikami i wypełniaczami, które będą wybrane zgdonie z powszechną praktyką. Tabletki będą zawierały dodatki, substancje zwiększające poślizg, wypełniacze, lepiszcza i podobne. Postaci wodne są przygotowane w postaci jałowej gdy zamiarem jest ich podanie drogą inną niż doustna, ogólnie będą izotoniczne. Wszystkie postaci będą warunkowo zawierały wypełniacze takie jak te, podane w „Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Dodatki obejmują kwas askorbinowy i inne anty utleniacze, czynniki chelatujące takie jak EDTA, węglowodany, takie jak dekstran, hydroksyalkilocelulozę, hydroksyalkilometylocelulozę, kwas stearynowy i podobne. pH postaci mieści się w zakresie od około 3 do około 11, lecz powszechnie około 7 do 10.
Gdy jest to możliwe dla aktywnych związków, które będą podane same może być korzystnym użycie ich jako postaci farmaceutycznych. Postaci, zarówno dla zastosowania weterynaryjnego jak i u ludzi, z wynalazku zawierają przynajmniej jeden aktywny składnik, jaki określono powyżej, wraz z jednym lub większą liczbą jego nośników i warunkowo innych składników terapeutycznych. Nośnik(i) musi być „akceptowany w znaczeniu, że jest zgodny z innymi składnikami postaci i fizjologicznie bierny dla przyjmującego.
Postaci obejmują te, użyteczne dla podania innymi drogami. Postaci mogą dogodnie występować w formie jednostkowej dawki i mogą być przygotowane jakimikolwiek sposobami dobrze znanymi farmacji. Techniki i postaci można ogólnie znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing Co., Easton, PA). Sposoby takie obejmują etap doprowadzenia do wiązania aktywnego
PL 211 979 B1 składnika z nośnikiem tworzącym jeden lub więcej składników pomocniczych. Ogólnie, postaci są przygotowane przez jednorodne i pełne doprowadzenie do asocjacji aktywnego składnika z płynnymi nośnikami lub ostatecznie podzielonymi nośnikami stałymi lub jedno i drugie i następnie, jeśli jest to niezbędne, ukształtowanie produktu.
Postaci kompozycji według niniejszego wynalazku użyteczne dla podania doustnego mogą występować jako niezależne jednostki, takie jak kapsułki, saszetki lub tabletki, z których każda zawiera wcześniej określoną ilość aktywnego składnika; jako proszek lub granulaty; jako roztwór lub zawiesinę w wodnym lub nie będącym wodą roztworze lub jako emulsję płynną olej w wodzie, lub emulsję płynną woda w oleju. Aktywny składnik może być podany również jako dawka masywna, proszek z miodem lub syropem, lub pastą.
Tabletka jest sporządzona przez sprasowanie lub stopienie, warunkowo z jednym lub większą liczbą składników dodatkowych. Sprasowane tabletki mogą być sporządzone przez sprasowanie w użytecznej maszynie aktywnego składnika w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulaty, warunkowo zmieszanego z lepiszczem, czynnikiem zwilżającym, obojętnym rozpuszczalnikiem, prezerwantem, czynnikiem powierzchniowo aktywnym lub rozpraszającym. Stopione tabletki mogą być sporządzone przez stopienie w dogodnej maszynie sproszkowanego aktywnego składnika zwilżonego obojętnym płynnym rozpuszczalnikiem. Tabletki mogą warunkowo być powleczone lub płytko nacinane i warunkowo są przygotowane tak, aby zapewnić powolne lub kontrolowane uwalnianie z nich aktywnego składnika.
W przypadku zarażenia oka lub innych tkanek zewnętrznych np. usta i skóra, postaci są korzystnie podane jako maść lub krem dla podania miejscowego zawierająca składnik(i) w ilości przykładowo 0,075 do 20% wag/wag (włącznie z aktywnym składnikiem(ami), w zakresie pomiędzy 0,1% i 20% wzrastającym o 0,1% wag/wag, tak jak 0,6% wag/wag, 0,7% wag/wag itp.), korzystnie 0,2 do 15% wag/wag i najkorzystniej 0,5 do 10% wag/wag. Gdy są w postaci maści, aktywne składniki mogą być zastosowane zarówno z rozpuszczalną w parafinie lub w wodzie bazą maści. Alternatywnie, aktywne składniki mogą być sporządzone w kremie o bazie olej w wodzie.
Jeśli jest to pożądane, wodna faza bazy kremu może zawierać, przykładowo przynajmniej 30% wag/wag alkoholu polihydrylowego, tj. alkoholu posiadającego dwie lub więcej grup hydroksylowych, takiego jak glikol propylenowy, butano 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol i gilkol polietylenowy (włącznie z PEG 400) i ich mieszaniny. Postaci dla podania miejscowego mogą w sposób pożądany zawierać związek o zwiększonej absorbcji lub penetracji aktywnego składnika, przez skórę lub inne porażone obszary. Przykładowo, takie środki zwiększające penetrację przez skórę obejmują siarczan dimetylu i pokrewne jemu analogi.
Faza olejowa emulsji według wynalazku może być utworzona ze znanych składników w znany sposób. Podczas gdy faza może zawierać jedynie emulgator (inaczej zwany emulgantem), jest pożądanym aby zawierała mieszaninę przynajmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub jakimkolwiek olejem lub z obydwoma, tłuszczem i olejem. Korzystnie hydrofobowy emulgator jest uwzględniony z Iipofilowym emulgatorem działającym jako stabilizator. Jest również preferowane aby zawierał oba, olej i tłuszcz. Łącznie, emulgator(y) z lub bez stabilizatora(ów) tworzy tzw. wosk emulgujący i wosk wraz z olejem i tłuszczem tworzą tzw. bazę zemulgowanej maści mającą postać kremu rozproszonego w fazie olejowej.
Emulganty i stabilizatory emulsji użyteczne dla zastosowania w postaci z wynalazku obejmują Tween® 60, Span® 80, alkohol katostearynowy, alkohol benzylowy, alkohol mirystylowy, gliceryl mono-stearynowy i siarczan sodowy laurylu.
Wybór użytecznych olei lub tłuszczy dla postaci jest dokonany na podstawie uzyskiwania pożądanych właściwości kosmetycznych. Krem powinien korzystnie być nie tłustym, nie barwiącym i możliwym do zmycia produktem o konsystencji dogodnej dla uniknięcia wyciekania z tuby lub innych pojemników. Użyte mogą być jednołańcuchowe lub o łańcuchu rozgałęzionym monolub dizasadowe estry alkilowe, takie jak di-izoadipat, izocetylostearynian, diester glikolu propylenowego z kokosowym kwasem tłuszczowym, mirystylan izopropylowy, oleinian decylowy, palmitynian propylowy, stearynian butylowy, palmitynian 2-etyloheksylowy lub mieszanka estrów o rozgałęzionym łańcuchu znana jako Crodamol CAP, preferowanymi estrami są ostatnie trzy. Mogą być one użyte same lub w kombinacji zależnie od wymaganych właściwości. Alternatywnie, użyte są lipidy o wysokiej temperaturze topnienia takie jak biała, miękka parafina i/lub płynna parafina lub inny olej mineralny.
PL 211 979 B1
Postaci farmaceutyczne zgodne z niniejszym wynalazkiem obejmują kombinację zgodną z wynalazkiem wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowanych nośników lub wypełniaczy i warunkowo innych czynników terapeutycznych. Postaci farmaceutyczne zawierające aktywny składnik mogą być w jakiejkolwiek formie użytecznej dla zamierzonego sposobu podania. Gdy są zastosowane doustnie przygotowane mogą być przykładowo tabletki, saszetki, pastylki, zawiesiny wodne lub olejowe, proszki dla przygotowania zawiesin lub granulki, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki, syropy lub eliksiry. Kompozycje zamierzone dla podania doustnego mogą być przygotowane zgodnie z którymkolwiek sposobem znanym nauce dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej czynników obejmujących słodziki, substancje smakowe, barwniki i prezerwanty celem dostarczenia smacznego preparatu. Akceptowane są tabletki zawierające aktywny składnik zmieszany z farmaceutycznie akceptowalnym wypełniaczem, który jest użyteczny dla wytworzenia tabletek. Wypełniaczami mogą być przykładowo obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia lub sodu, laktoza, fosforan wapnia lub sodu; czynniki dla granulowania i rozpraszania takie jak skrobia kukurydziana lub kwas aligininowy, czynniki wiążące takie jak skrobia, żelatyna lub akacja i czynniki zwilżające takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być nie powlekane lub mogą być powlekane znanymi sposobami obejmującymi otrzymywanie mikrokapsułek dla opóźnienia niszczenia i adsorpcji w układzie pokarmowym, a tym samym zapewniając ciągłe działanie przez dłuższy okres czasu. Przykładowo, użyty może być materiał opóźniający w czasie taki jak monostearynian glicerylowy lub distearynian glicerolowy, same lub z woskiem.
Postaci dla użycia doustnego mogą również występować jako twarde kapsułki żelatynowe, w których aktywny składnik jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, przykładowo fosforanem potasu lub kaolinem lub jako miękkie kapsułki żelatynowe, gdzie aktywny składnik jest zmieszany z wodnym lub olejowym nośnikiem takim jak olej z orzeszków ziemnych, płynna parafina lub olej z oliwek.
Zawiesiny wodne z wynalazku zawierają aktywny materiał zmieszany z użytecznymi wypełniaczami dla wytworzenia zawiesin wodnych. Takie wypełniacze obejmują czynnik zawieszający, taki jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinylopirolidon, guma z tragakantu i guma akacjowa i czynniki zawieszające lub zwilżające takie jak naturalnie występujące fosfatydy (np. lektyny), produkt kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym (np. stearynian polioksyetylenowy), produkt kondensacji tlenku etylenu z alkoholami o długim łańcuchu alifatycznym (np. heptadekaetylenooksyetanol), produkt kondensacji tlenku etylenu z częściowym estrem będącym pochodną kwasu tłuszczowego i bezwodnego heksytolu (np. polioksyetylenosorbitan monooleinianowy). Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej prezerwantów, takich jak etylo lub n-propylo p-hydroksy-benzoesan, jeden lub więcej czynników barwiących, jeden lub więcej czynników smakowych i jeden lub więcej słodzików, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe mogą być sporządzone przez zawieszanie aktywnego składnika w oleju roślinnym takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy lub w oleju mineralnym takim jak płynna parafina. Zawiesiny doustne mogą zawierać wypełniacz taki jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Słodziki takie jak te podane bezpośrednio powyżej i czynniki smakowe mogą być dodane dla uzyskania smacznego preparatu doustnego. Kompozycje te mogą być stabilizowane przez dodanie anty utleniacza takiego jak kwas askorbinowy.
Rozpraszane proszki i granulki z wynalazku użyteczne dla przygotowania zawiesiny wodnej przez dodanie wody dostarczają aktywny składnik jako domieszkę z czynnikiem rozpraszającym lub zwilżającym, czynnik zawieszający i jeden lub więcej prezerwantów. Użyteczne czynniki rozpraszające lub zwilżające lub czynniki zawieszające są przykładowo podane powyżej. Występować mogą również dodatkowe wypełniacze, przykładowo słodziki, czynniki smakowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne z wynalazku mogą również występować w postaci emulsji olej w wodzie. Faza olejowa może być olejem roślinnym takim jak oliwa z oliwek lub olejem arachidowym, olejem mineralnym, takim jak płynna parafina lub ich mieszaniną. Dogodne czynniki emulgujące obejmują naturalnie występujące gumy takie jak guma akacjowa i guma z tragakantu, naturalnie występujące fosfatydy, taki jak Iektyna sojowa, estry lub częściowe estry będące pochodnymi kwasów tłuszczowych i bezwodnych heksytoli, takich jak monooleinian sorbitanowy i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak polioksyetylenosorbitan monooleinianowy. Emulsje mogą również zawierać słodziki i czynniki smakowe. Syropy i eliksiry mogą być sporządzone ze sło24
PL 211 979 B1 dzikami takimi jak glicerol, sorbitol lub sacharoza. Takie postaci mogą również zawierać środek łagodzący, prezerwant, czynnik smakowy lub barwiący.
Farmaceutyczne kompozycje z wynalazku mogą być w postaci jałowego preparatu dla wstrzyknięcia, takiego jak jałowa zawiesina wodna lub olejowa dla wstrzyknięcia. Zawiesina ta może być sporządzona zgodnie z dostępną wiedzą przy pomocy dogodnych czynników rozpraszających lub zwilżających i czynników zawieszających, które wspomniano powyżej. Sterylny preparat dla wstrzyknięcia może również być jałowym roztworem dla wstrzyknięcia lub zawiesiną w nietoksycznym, akceptowalnym dla podania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak roztwór w 1,3-butanodilou lub przygotowany jako zliofilizowany proszek. Między akceptowanymi nośnikami i rozpuszczalnikami, które mogą być zastosowane jest woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Ponadto, tradycyjnie może być użyty jałowy utwardzony olej jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający. Dla tego celu użyta może być jakakolwiek mieszanka utwardzonego oleju włącznie z syntetycznymi mono lub diglicerydami. Ponadto, kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy mogą być podobnie użyte dla przygotowania preparatu dla wstrzyknięcia.
Ilość aktywnego składnika, który może być połączony z nośnikiem dla wytworzenia pojedynczej dawki będzie różnił się zależnie od leczonego pacjenta i szczególnej drogi podania. Przykładowo, postaci uwalniane w czasie zamierzone dla podawania doustnego człowiekowi mogą zawierać w przybliżeniu 1 do 1000 mg aktywnego związku z odpowiednią i dogodną ilością nośnika, która może się wahać od około 5 do około 95% całkowitych kompozycji (wagowo:wagowo). Kompozycja farmaceutyczna może być sporządzona dla dostarczenia łatwych do zmierzenia ilości dla podania. Przykładowo, roztwory wodne zamierzone dla wlewki dożylnej mogą zawierać od około 3 do 500 ąg aktywnego składnika w ml roztworu dla wprowadzenia użytecznej ilości z prędkością około 30 ml na godzinę.
Postaci dogodne dla miejscowego podania do oka obejmują również krople do oczu, gdzie aktywny składnik jest rozpuszczony lub zawieszony w dogodnym nośniku, szczególnie roztwór wodny dla aktywnego składnika. Aktywny składnik korzystnie występuje w takiej postaci w stężeniach 0,5 do 20%, korzystnie 0,5 do 10% i szczególnie korzystnie około 1,5% wag/wag.
Postaci dogodne dla podania miejscowego w ustach obejmują tabletki zawierające aktywny składnik w smakowej bazie, zazwyczaj sacharoza i akacja lub tragakant, pastylki zawierające aktywny składnik w obojętnej bazie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i akacja; i płukanki do ust zawierające aktywny składnik w dogodnym nośniku płynnym.
Postaci dla podania do odbytowego mogą występować jako czopki z dogodną bazą zawierającą przykładowo masło kokosowe lub salicynian.
Postaci dogodne dla podania do płuc lub do nosa mają szczególną wielkość przykładowo w zakresie 0,1 do 500 ą tak jak 0,5, 1, 30, 35 itd., która jest podana przez szybką inhalację przez nos lub przez inhalację przez usta tak, aby dotarła do pęcherzyków płucnych. Użyteczne postaci obejmują wodne lub olejowe roztwory aktywnego składnika. Postaci użyteczne dla podania jako aerozol lub suchy proszek mogą być przygotowane zgodnie z tradycyjnymi sposobami i mogą być dostarczone z innymi czynnikami leczniczymi takimi jak tu użyte związki w leczeniu lub profilaktyce infekcji HIV jak opisano poniżej.
Postaci użyteczne dla podania do pochwowego mogą występować jako pessaria, tampony, kremy, żele, pasty, piany lub spray'e zawierające dodatkowo do aktywnego składnika takie nośniki, które nauka uważa za odpowiednie.
Postaci dogodne dla podania poza jelitowego obejmują wodne i nie wodne jałowe roztwory dla wstrzyknięcia, które mogą zawierać anty utleniacze, bufory, bakteriostatyki i roztwory czyniące postaci izotonicznymi z krwią zamierzonego biorcy i wodne i nie wodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać czynniki zawieszające i czynniki zagęszczające.
Postaci występują w pojemnikach z pojedynczą dawką lub wieloma dawkami, przykładowo w zamkniętych ampułkach i naczyniach i mogą być przechowywane w postaci zliofilizowanej wymagającej jedynie dodania jałowego płynnego nośnika, przykładowo wody dla wstrzyknięcia, bezpośrednio przed użyciem. Improwizowane roztwory dla wstrzyknięcia i zawiesiny są przygotowane z jałowych proszków, granulek i tabletek jakie wcześniej opisano. Preferowanymi jednostkowymi postaciami są te, które zawierają dawkę dzienną lub część dawki dziennej, jak podano powyżej lub jej odpowiednią część.
PL 211 979 B1
Powinno być zrozumiałe, że dodatkowo do składników szczególnie wspomnianych powyżej preparaty z wynalazku mogą zawierać inne czynniki tradycyjnie znane nauce, zależnie od rodzaju preparatu, przykładowo te, użyteczne dla podania doustnego mogą zawierać czynniki smakowe.
Wynalazek ponadto dostarcza kompozycji weterynaryjnych przynajmniej jednego aktywnego składnika jaki opisano powyżej wraz z nośnikiem weterynaryjnym.
Nośnikami weterynaryjnymi są materiały użyteczne dla podania kompozycji, które mogą być stałe, płynne lub gazowe i które pod innym względem są obojętne lub akceptowane przez weterynarię i są zgodne z aktywnym składnikiem. Kompozycje weterynaryjne mogą być podane doustnie, pozajelitowo lub jakąkolwiek inną pożądaną drogą.
Związki z wynalazku są użyte dla zapewnienia kontrolowanego uwalniania preparatów farmaceutycznych zawierających jako aktywny składnik jeden lub więcej związków z wynalazku („preparaty o kontrolowanym uwalnianiu), w przypadku których uwalnianie aktywnego składnika jest kontrolowane i regulowane co pozwala na dawkowanie z mniejszą częstością lub poprawę profilu farmakokinetycznego lub toksyczności danego, aktywnego składnika.
Skuteczna dawka aktywnego składnika zależy przynajmniej od charakteru leczonego stanu, toksyczności, tego czy związek będzie użyty profilaktycznie (niskie dawki) lub przeciw aktywnej infekcji wirusowej, sposobu podania i postaci farmaceutycznej, i będzie określony przez lekarza przy pomocy tradycyjnych badań ze zwiększaniem dawki. Można oczekiwać, że będzie ona od około 0,0001 do około 100 mg/kg wagi ciała przez dzień. Typowo od około 0,01 do około 10 mg/kg wagi ciała dziennie. Bardziej typowo od około 0,01 do około 5 mg/kg wagi ciała dziennie. Bardziej typowo od około 0,05 do około 0,5 mg/kg wagi ciała dziennie. Przykładowo, dzienna dawka dla dorosłego człowieka ważącego około 70 kg będzie w zakresie od 1 mg do 1000 mg, korzystnie pomiędzy 5 mg i 500 mg i może mieć postać jednej lub wielu dawek.
Drogi podania
Jeden lub więcej związków z wynalazku (określanych tu jako składniki aktywne) jest podanych jakąkolwiek drogą odpowiednią dla leczonego stanu. Dogodne drogi obejmują podanie doustne, do odbytnicze, do nosowe, miejscowe (włącznie z do policzkowym i pod językowym) do pochwowe i pozajelitowe (włącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym, śródskórnym, do oponowym, nadtwardówkowym) i podobne. Powinno być dostrzeżone, że preferowana droga podania może różnić się przykładowo zależnie od stanu biorcy. Przewagą związków z wynalazku jest to, że są one dostępne doustnie i mogą być dawkowane doustnie.
Terapia łączona.
Kompozycje z wynalazku są również użyteczne w połączeniu z innymi, aktywnymi składnikami. Takie kombinacje są wybrane na podstawie stanu, który będzie leczony, reaktywności krzyżowych składników i właściwości farmakologicznych kombinacji. Przykładowo, gdy leczone są zakażenia wirusowe, kompozycje z wynalazku mogą być połączone z innymi przeciw wirusowymi takimi jak inne inhibitory proteazy, nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nie nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy lub inhibitory integrazy HIV.
Możliwe jest łączenie jakiegokolwiek związku z wynalazku z jednym lub większą liczbą aktywnych składników w jednostce dawkowania dla równoczesnego lub sekwencyjnego podania pacjentowi zarażonemu HIV. Terapia łączona może być podana jako postępowanie równoczesne lub sekwencyjne. Gdy podana sekwencyjnie, kombinacja może być podana w dwóch lub większej liczbie podań. Drugi i trzeci aktywny składnik w kombinacji może posiadać aktywność anty-HIV. Przykłady aktywnych składników podawanych w kombinacji ze związkami z wynalazku to inhibitory proteazy, nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nie nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory integrazy HIV.
Kombinowana terapia może dostarczyć „działania synergistycznego i „efektu synergistycznego tj. efektu osiągniętego gdy aktywność razem użytych składników jest większa niż suma uzyskanych efektów przy niezależnym użyciu składników. Efekt synergistyczny może być osiągnięty gdy aktywne składniki są: (1) sporządzone razem i podane lub dostarczone równocześnie w kombinowanym preparacie; (2) dostarczone wymiennie lub równolegle jako niezależne preparaty; lub (3) zgodnie z innym harmonogramem. Gdy dostarczone w wymiennej terapii, efekt synergistyczny może być osiągnięty gdy związki są podane lub dostarczone sekwencyjnie, np. w oddzielnych tabletkach, pigułkach lub kapsułkach lub przez niezależne zastrzyki w oddzielnych strzykawkach. Ogólnie, podczas alternatywnej terapii skuteczna dawka każdego aktywnego składnika jest podana sekwencyjnie, np. seryjnie, podczas gdy w kombinowanej terapii skuteczne dawki dwóch lub większej liczby aktyw26
PL 211 979 B1 nych składników są podane razem. Synergistyczny efekt przeciwwirusowy określa efekt przeciwwirusowy, który jest większy niż przewidziane efekty wynikające tylko z sumowania działania poszczególnych związków z kompozycji.
Metabolity związków z wynalazku.
Związki według wynalazku po wprowadzeniu do organizmu żywego podlegają przemianom metabolicznym, prowadzącym do uzyskania tzw. metabolitów. Produkty takie mogą być przykładowo wynikiem utleniania, redukcji, hydrolizy, amidowania, estryfikacji i podobnych, podanego związku, głównie z uwagi na procesy enzymatyczne. Takie produkty są typowo identyfikowane
3 przez sporządzenie wyznakowanych radioaktywnie (np. 14C lub 3H) związku z wynalazku, podanie go pozajelitowo w wykrywalnej dawce (np. większej niż około 0,5 mg/kg) zwierzęciu takiemu jak szczur, mysz, świnka morska, małpa lub człowiek, zapewniając czas dostateczny na zajście metabolizmu (typowo około 30 sekund do 30 godzin) i izolowanie produktów jego przekształcenia z moczu, krwi lub innych próbek biologicznych. Produkty te są łatwo izolowane ponieważ są one wyznakowane (inne są wyizolowane przy pomocy przeciwciał zdolnych do wiązania epitopów, które przetrwały w metabolicie). Struktury metabolitów są określone w tradycyjny sposób, np. przez analizę MS lub NMR. Ogólnie, analiza metabolitów jest przeprowadzona w ten sam sposób co badania tradycyjnego metabolizmu leku, co jest dobrze znane naukowcom. Produkty przekształcenia, na tyle, na ile nie są one znajdowane in vivo, są użyteczne w oznaczeniach diagnostycznych dla określenia terapeutycznego dawkowania związków z wynalazku nawet gdy one same nie posiadają inhibitorowej aktywności względem proteazy HIV.
Znane są przepisy i sposoby określania stabilności związków w odpowiedniku układu wydzielania żołądkowo-jelitowego. Związki są określone tu jako stabilne w układzie żołądkowo-jelitowym, gdy mniej niż 50% molowych zabezpieczonych grup jest usunięta z grup zabezpieczających w odpowiedniku treści jelitowej lub soku żołądkowego po inkubowaniu przez 1 godz. w 37°C. Po prostu, ponieważ związki są stabilne w układzie pokarmowym, nie oznacza to, że nie mogą być hydrolizowane in vivo. Grupy fosfonowe z wynalazku typowo będą stabilne w układzie pokarmowym, lecz mogą być istotnie zhydrolizowane do postaci właściwego leku w świetle układu pokarmowego, w wątrobie lub innym metabolizującym organie lub ogólnie w komórkach.
Przykłady sposobów sporządzania związków z wynalazku.
Wynalazek dostarcza wielu sposobów sporządzania związków z wynalazku. Kompozycje są przygotowane przy pomocy jakiejkolwiek możliwej do zastosowania techniki syntezy organicznej. Wiele takich technik jest dobrze znanych nauce, tak jak te omówione w Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nowy Jork), tom 1, Ian T. Harrison i Shuyen Harrison, 1971; tom 2, Ian T. Harrison i Shuyen Harrison, 1974; tom 3, Louis S. Hegedus i Leroy Wade, 1977; tom 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; tom 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; i tom 6, Michael B. Smith; jak również March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Wydawca (Pergamon Press, Nowy Jork, wydana 1993).
Fosfoniany dialkilowe mogą być przygotowane zgodnie ze sposobami Quast i wsp. (1974) Synthesis 490; Stowell i wsp. (1990) Tetrahedron Lett. 3261; Patent US Nr 5,663,159.
Ogólnie synteza estrów fosfonianowych jest osiągnięta przez związanie nukleofilowej aminy lub alkoholu z odpowiednio aktywowanym elektrofiIowym prekursorem fosfonianu. Przykładowo, dodanie chlorofosfonianu na 5'-hydroksynukleozydzie jest dobrze znanym sposobem przygotowania monoestrów fosfonianowych nukleozydu. Aktywowany prekursor może być przygotowany przy pomocy szeregu dobrze znanych sposobów. Chlorofosfoniany użyteczne dla syntezy prekursorów leku są przygotowane z podstawionego -1,3-propanodiolu (Wissner i wsp. (1992) J. Med Chem. 35:1650). Chlorofosfoniany są sporządzone przez utlenianie odpowiednich chorofosfolanów (Anderson i wsp. (1984) J. Org. Chem. 49:1304), które są otrzymywane przez reakcję podstawionego diolu z trójchlorkiem fosforu. Alternatywnie, czynnik chIorofosfonianowy jest otrzymany przez traktowanie podstawionych -1,3-dioli fosforooksychIorkiem (Patois i wsp. (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Rodzaje chlorofosfonianów mogą być również wytworzone in situ z odpowiednich cyklicznych fosfidów (Silverburg i wsp. (1996) Tetrahedron Lett., 37:771-774), które z kolei mogą być zarówno sporządzone z ehIorofosfolanu lub intermediatów fosforoamidytowych. Intermediaty fosforofluorkowe, przygotowane zarówno z pirofosforanów lub kwasu fosforowego mogą również funkcjonować w przygotowywaniu licznych prekursorów leku (Watanabe i wsp. (1988) Tetrahedron Lett., 29: 5763-66). Uwaga: związki fluorofosfonianowe mogą być wysoce toksyczne.
PL 211 979 B1
Fosfonianowe prekursory z niniejszego wynalazku mogą być również przygotowane z prekursora będącego wolnym kwasem przez reakcje Mitsonobu (Mitsonobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell (1992) J. Org. Chem., 52:6331) i inne odczynniki wiążące kwas włącznie, lecz nie tylko z karbodiimidami (Alexander, i wsp. (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853; Casara, i wsp. (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:145; Ohashi, i wsp. (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189), i sole benzotriazoliloksytris-(dimetylamino)fosfonowe (Campagne, i wsp. (1993) Tetrahedron Lett., 34:6743).
Halogenki arylu podlegają katalizowanej przez Ni+2 reakcji z fosforynowymi pochodnymi dając związki zawierające fosfonian arylu (Balthazar, i wsp. (1980) J. Org. Chem. 45:5425). Fosfoniany mogą również być otrzymane z chlorofosfonianów w obecności katalizatora palladowego przy pomocy aromatycznych triflatów (Petrakis i wsp. (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:2831; Lu i wsp. (1987) Synthesis, 726). W innym sposobie estry fosfonianu arylu są sporządzone z fosforanów arylu w warunkach anionowej przebudowy (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel i wsp. (1991) Synthesis, 691). Sole N-alkoksylowe arylu z pochodnymi metalu alkalicznego cyklicznego fosfonianu alkilu zapewniają ogólną syntezę dla linkerów heteroarylo-2-fosfonianowych (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35:4114). Te wyżej wspomniane sposoby mogą również obejmować związki z grupą W5 w pierścieniu heterocyklicznym. Prekursory leku będące fosfonianami cyklicznego 1,3-propanylu są również syntetyzowane z di-kwasu fosfoniowego i podstawionych propano-1,3-dioli przy pomocy reakcji przyłączenia takiej jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) w obecności zasady (np. pirydyny). Inne czynniki przyłączające oparte na karbodiimidzie, jak 1,3-diizopropylokarbodiimid lub rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) mogą również być wykorzystane dla syntezy cyklicznych prekursorów fosfonianowych.
Grupa karbomoilowa może zostać utworzona przez reakcję grupy karboksylowej, zgdonie ze znanymi nauce sposobami włącznie z wiedzą przekazaną przez Ellis, US 2002/0103378 A1 i Hajima, Patent US Nr 6,018,049.
Schematy i przykłady
Poniżej podanych jest szereg przykładowych sposobów przygotowania kompozycji z wynalazku. Sposoby te są zamierzone, aby ilustrowały charakter takich sposobów wytwarzania i nie są pomyślane aby ograniczać zakres stosowania takich sposobów.
Ogólne aspekty tych przykładowych sposobów są opisane poniżej i w Przykładach. Każdy z produktów poniższych procesów jest warunkowo rozdzielony, wyizolowany i/lub oczyszczony przed zastosowaniem w kolejnych procesach.
Ogólnie, warunki reakcji takie jak temperatura, czas reakcji, rozpuszczalniki, wypracowane procedury i podobne, będą powszechnie stosowanymi przez naukę dla określonych reakcji, które mają być przeprowadzone. Cytowana literatura, wraz z innymi, podanymi tu cytatami zawiera szczegółowe opisy takich warunków. Typowo, temperatury będą w zakresie -100°C do 200°C, roztwory będą aprotonowe lub protonowe i czas reakcji od 10 sekund do 10 dni. Opracowania typowo obejmują wykluczanie jakichkolwiek nie przereagowanych odczynników po rozdziale w systemie warstw wodna/organiczna (ekstrakcja) i rozdzielenie warstwy zawierającej produkt.
Reakcje utleniania i redukcji są typowo przeprowadzone w temperaturach zbliżonych do temperatury pokojowej (około 20°C), choć redukcje wodzianu metalu często w temperaturze obniżonej od 0°C do -100°C i typowo aprotonowego dla redukcji i możliwe zarówno protonowego lub aprotonowego dla oksydacji. Czas reakcji jest ustalony tak, aby uzyskać pożądane przekształcenie.
Reakcje kondensacji są typowo przeprowadzone w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, choć dla niezrównoważonych, kinetycznie kontrolowanych kondensacji powszechne jest również obniżenie temperatury (0°C do -100°C). Rozpuszczalniki mogą być zarówno protonowe (powszechne w reakcjach równowagowych) lub aprotonowe (powszechne w reakcjach kontrolowanych kinetycznie).
Typowe sposoby syntezy, takie jak azeotropowe usuwanie produktów ubocznych reakcji i użycie bezwodnych warunków reakcji (np. środowisk z gazem obojętnym) są powszechne w nauce i będą stosowane, gdy mogą być zastosowane.
Terminy „potraktowany, „traktowany, „traktowanie i podobne oznaczają kontaktowanie, mieszanie, reagowanie, umożliwianie reakcji, stwarzanie kontaktu i inne terminy powszechne w nauce dla określenia, że jedna lub więcej cząsteczek chemicznych jest potraktowana w taki sposób, jak przekształcenie jej do jednego lub więcej związków chemicznych. Oznacza to, że „traktowanie związku 1 związkiem 2 jest synonimem dla „pozwolenie związkowi 1 na reakcje ze związkiem 2, „kontaktowa28
PL 211 979 B1 nie związku 1 ze związkiem 2, „reagowanie związku 1 ze związkiem 2 i inne wyrażenia powszechne w dziedzinie syntezy organicznej dla jasnego pokazania, że związek 1 został „potraktowany, „przereagował, „pozwolono mu na reakcję, itp. ze związkiem 2.
„Traktowanie wskazuje rozsądny i powszechnie przyjęty sposób zezwalający na reagowanie organicznym związkom chemicznym. Normalne stężenia (0.01M do 10M, typowo 0.1M do 1M), temperatury (-100°C do 250°C, typowo -78°C do 150°C, bardziej typowo -78°C do 100°C, jeszcze bardziej typowo 0°C do 100°C), naczynia reakcyjne (typowo szkło, plastik, metal), rozpuszczalniki, ciśnienie, atmosfera reakcji (typowo powietrze dla reakcji niewrażliwych na tlen i wodę lub azot lub argon dla wrażliwych na tlen lub wodę), itd. są zamierzone jeśli nie jest podane inaczej. Wiedza o podobnych reakcjach znana z dziedziny syntez organicznych jest użyteczna dla selekcji warunków i aparatów dla „traktowania w danym procesie. W szczególności osoba o przeciętnych umiejętnościach z zakresu syntezy organicznej wybierze warunki i aparaty odpowiednie dla pomyślnego przeprowadzenia reakcji chemicznej opisanych procesów opartych na dostępnej wiedzy.
Modyfikacje każdego z przykładowych schematów powyżej i w Przykładach („przykładowe schematy) prowadzą do różnych analogów specyficznych przykładowo podanych produktów. Powyżej cytowana literatura opisuje użyteczne sposoby syntezy organicznej znajdujące zastosowanie dla takich modyfikacji.
W każdym z przykładowych schematów może być korzystne rozdzielenie produktów reakcji jeden od drugiego i/lub z materiałów wyjściowych. Pożądane produkty każdego etapu lub serii etapów są rozdzielone i/lub oczyszczone (poniżej rozdzielone) do pożądanego stopnia homogenności sposobami znanymi nauce. Typowo takie rozdziały obejmują ekstrakcję wielofazową, krystalizację z rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnika, destylację, sublimację lub chromatografię. Chromatografia może obejmować jakąkolwiek liczbę sposobów, włącznie z przykładowo: na odwróconej fazie i normalnej fazie; sączenie molekularne; jonowymianę; wysoko, średnio i niskociśnieniowe sposoby chromatografii cieczowej i aparaty; analityczną na małą skalę; z wymuszonym ruchem złoża (SMB) i preparatywną cienko lub grubowarstwową chromatografię; jak również techniki chromatografii cienkowarstwowej na małą skalę i chromatografii w przepływie.
Kolejna klasa sposobów rozdziału obejmuje traktowanie mieszaniny odczynnikiem wybranym dla wiązania z lub uczynienia w inny sposób możliwym do oddzielenia produktem końcowym, nie przereagowanym materiałem wyjściowym, produktem ubocznym reakcji lub podobnymi. Odczynniki takie obejmują adsorbenty lub absorbenty takie jak aktywowany węgiel, sita molekularne, złoże dla wymiany jonowej lub podobne. Alternatywnie, odczynniki mogą być kwasami w przypadku materiału zasadowego, zasadami w przypadku materiału kwaśnego, odczynnikami wiążącymi takimi jak przeciwciała, białkami wiążącymi, selektywnymi chelatorami, takimi jak etery koronowe, odczynnikami dla wymiany jonowej ciecz/ciecz (LIX) lub podobne.
Selekcja odpowiednich sposobów rozdziału zależy od charakteru użytych materiałów. Przykładowo, temperatury wrzenia i masy cząsteczkowej w przypadku destylowania i sub-limowania, występowania lub braku funkcyjnych grup polarnych przy chromatografii, stabilności materiałów w środowisku kwaśnym i zasadowym, w ekstrakcji wielofazowej i podobnych. Naukowcy zastosują techniki dające największe prawdopodobieństwo uzyskania pożądanego rozdziału.
Pojedynczy stereoizomer, np. enancjomer, zasadniczo wolny od jego stereoizomerów może być uzyskany przez rozdział mieszaniny racemicznej przy pomocy sposobu takiego jak tworzenie diastereomerów przy pomocy optycznie aktywnych czynników rozwijających („Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) przez E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr. 13 :(3) 283-302). Mieszaniny racemiczne związków chiralnych z wynalazku mogą być rozdzielone i wyizolowane jakimkolwiek dogodnym sposobem włącznie z: (1) tworzeniem jonowych, diastereomerycznych soli ze związkami chiralnymi i rozdział przez frakcjonowaną krystalizację lub inne sposoby, (2) tworzenie związków diastereoizomerowych z chiralnie zmodyfikowanymi odczynnikami, rozdział diastereomerów i przekształcenie do czystego stereoizomeru i (3) rozdział dogodnie czystego lub wzbogaconych stereoizomerów bezpośrednio w warunkach chiralnych.
W przypadku sposobu (1) sole diastereomerowe mogą być utworzone przez reakcję enancjomerowo czystych zasad chiralnych takich jak brucyna, chinina, efedryna, strychnina, a-metylo-β-fenyloetyloamina (amfetamina) i podobnych z asymetrycznymi związkami posiadającymi kwaśną grupę funkcyjną, tak jak kwas karboksylowy i kwas sulfonowy. Diastereomeryczne sole mogą być rozdzielone przez krystalizację frakcjonowaną lub chromatografię jonową. Dla rozdziału izomerów optycznych związków aminowych, dodanie chiralnych kwasów karboksylowych, lub sulfonowego,
PL 211 979 B1 takich jak kwas kamfosulfonowy, kwas winowy, kwas migdałowy lub kwas mlekowy, może być wynikiem tworzenia diastereomerycznych soli.
Alternatywnie, przy pomocy sposobu (2) substrat, który ma być rozwinięty jest przereagowany z enancjomerem związku chiralnego do postaci pary diastereomerowej (Eliel, E. i Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., str. 322). Związki diastereomerowe mogą być utworzone przez reakcję asymetrycznych związków z enancjomerowo czystymi zmodyfikowanymi chiralnie odczynnikami, takimi jak pochodne metylowe, a następnie rozdział diastereomerów i hydrolizę dającą wolny, wzbogacony enancjomerowo ksanten. Sposób określania czystości optycznej obejmuje przygotowanie estrów chiralnych, takich jak ester mentylu, np. (-) chloromrówczan mentylu w obecności zasady lub estru Mosher'a, octanu a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenylowego (Jacob III (1982) J. Org. Chem. 47:4165) lub w mieszaninie racemicznej i analizowanie spektrum NMR z uwagi na obecność dwóch atropoizomerowych diastereomerów. Stabilne diastereomery związków atropoizomerowych mogą być rozdzielone i wyizolowane przez chromatografię na fazie normalnej i odwróconej, a następnie sposobami dla rozdziału atropoizomerowych naftylo-izochinolin (Hoye, T., WO 96/15111). Sposobem (3), mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów może być rozdzielona przez chromatografię przy pomocy stałej fazy chiralnej (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, wyd. Chapman i Hall, Nowy Jork; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Wzbogacone lub oczyszczone enancjomery mogą być rozróżnione sposobami użytymi dla rozróżniania innych cząsteczek chiralnych z asymetrycznymi atomami węgla, tak jak rotacja optyczna i dichroizm kołowy.
Cała powyższa cytowana literatura i patenty są włączone tu przez odniesienie literaturowe w miejscu ich cytowania. Dokładnie cytowane rozdziały lub strony wyżej cytowanych prac są włączone przez odniesienie się do nich. Wynalazek został opisany w dostatecznych szczegółach umożliwiających osobie o przeciętnych umiejętnościach użycie podanej wiedzy w poniższych Postaciach. Jest oczywiste, że określone modyfikacje sposobów i związków z poniższych postaci mogą być dokonane w zakresie wynalazku.
Przykłady część ogólna.
Poniższe przykłady odnoszą się do schematów.
Pewne Przykłady przedstawiono wielokrotnie. W powtórzonych Przykładach, warunki reakcji takie jak czas, temperatura, stężenie i podobne i efekt końcowy mieściły się w normalnych zakresach doświadczalnych. W powtórzonych Przykładach, gdy wprowadzono znaczące modyfikacje zostały odnotowane gdy wyniki różniły się znacząco od opisanych. W Przykładach odnotowano kiedy użyto różnych materiałów wyjściowych. Gdy powtórzone Przykłady odnoszą się do „odpowiednich analogów związku, tak jak „odpowiedni ester etylu, to zamiarem jest określenie, że występuje inna grupa, w tym przypadku typowo ester metylowy jest podany jako ta sama grupa zmodyfikowana jak podano.
W szeregu poniższych schematów termin „etc występuje jako podstawnik struktur chemicznych i jako termin na schemacie. Jeśli użyty jest na kartach to termin jest zdefiniowany dla każdej karty. Gdy termin „etc pojawia się na schemacie i nie jest podstawnikiem struktury chemicznej to oznacza „i podobne.
Fosfonianowe inhibitory proteazy typu sakwinawiru (SLPPI).
Przygotowanie produktów pośrednich - estrów fosfonianowych.
1
Struktury produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 1 do 6 i struktury związków grup R1,
R4 i R7 z wynalazku są przedstawione na Zestawieniu 1. Struktury związków R2NHCH(R3)CONHR4 56 i R5CH2 przedstawiono na Zestawieniach 2 i 2a i struktury związków R6COOH przedstawiono na Zestawieniach 3a, 3b i 3c. Specyficzne stereoizomery pewnych struktur przedstawiono na 1, 2 i 3; jednakowoż, wszystkie stereoizomery wykorzystano w syntezach związków 1 do 6. Szczególne chemiczne modyfikacje związków 1 do 6, jakie tu opisano, pozwalają na syntezę końcowych związków z wynalazku.
1
Produkty pośrednie dla związków 1 do 6 mają włączoną cząsteczkę fosfonianu (R1)2P(O) połączoną z rdzeniem cząsteczki przez zmienną grupę łączącą w załączonych strukturach oznaczoną jako „link. Zestawienia 4 i 5 ilustrują przykłady grup łączących występujących w strukturach 1-5, w których „etc określa rdzeń, np. sakwinawir.
PL 211 979 B1
Zestawienie 1
R6a=R6 zawierająca fosfonian, R2,
R1=H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl CH2C6H4(CH3)-2
2 3
R3=R2 lub R3 zawierające fosfonian
R4 = CH(CH3)3; CH2CF3;
R7 = alkil, CH2SO2CH3 CH2NHCOCF3
X= S, bezpośrednie wiązanie
C(CH3)2SO2CH3,CH2CONH2,CH2SCH3, imidazo-4-ylmetyl, CH2NHAc,
PL 211 979 B1
Zestawienie 2 r4nhcq, (HgC)gC, r4nhcq
R*NHCO
CONHR4
HN^J
NH.CHz n=CJ?
A10
Ali
Me ar
A16
A17
AZO
X = Ci, OMe
A14
A15
AIS
A19
NHR4
HN JH
A12
R9-OCHżPh S-3-pyridyI R9 S-4-pyńdyt
OCH^J-pyrtdyt
Λ13
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
R7 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ylmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
PL 211 979 B1
Zestawienie 3b struktury związków R6COOH
R7 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ylmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
Zestawienie 3b struktury związków R6COOH
α8 C38 C39 hAA“ C40 0 Me C41
hoAo-w O ΗΟΛΟ^γΑ a& Pr1
C42 C43 C44 C4S
O N x/> ΗΟ'Ό' 0 HcAo‘Me ΗΟ'Ό'0
C46 C+7 C4S C49
PL 211 979 B1
Zestawienie 4
Przykłady grupy łącznikowej pomiędzy rdzeniem i cząsteczką fosfonianu Wiązanie Przykłady
Bezpośrednie wiązanie
RO
NHerc
Pojedynczy węgiel
NHetc
Wiele węgli
TR1
NMetc
Heteroatomy
ΟκΑνΑ8'-^''?.'
OR
NHetc
Me
RORVI etc 'y 48 CONWBu’
CONHBu .N Hele
PL 211 979 B1
Zestawienie 5
Przykłady grup łączących pomiędzy rdzeniem i cząsteczką fosfonianu
Schematy 1-69 ilustrują syntezy intermediatu związków fosfonianowych z niniejszego wynalazku, 1-4 i intermediatu związków niezbędnych dla ich syntezy. Przygotowanie estrów fosfonianowych 5 i 6, w których cząsteczka fosfonianu jest wbudowana do grupy R6COOH i R2NHCH(R3)CONHR4, są również opisane poniżej.
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji niezbędne może być zabezpieczanie określonych podstawników reaktywnych przed niepożądanymi reakcjami przez Zabezpieczanie przed opisaną sekwencją i odbezpieczenie podstawników po niej, zgodnie z wiedzą naukowców. Przyłączanie i odłączanie grup zabezpieczających opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wyd. 1990. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczane są przedstawione na załączonych schematach jako przykładowo, [OH], [SH].
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 1.
Schemat 1 ilustruje sposób przygotowania estrów fosfonianowych 1.6, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej, amina R2NHCH(R3)CONHR4 1.2 przereagował z epoksydem 1.1 dając aminoalkohol 1.3. Preparatyka epoksydu 1.1 jest opisana poniżej (schemat 2). Preparatyka aminoalkoholi przez reakcję pomiędzy aminą i epoksydem jest opisana przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez J. March, McGraw Hill, 1968, str. 334. W typowej procedurze połączone są równe molowo ilości reaktantów w polarnym rozpuszczalniku takim jak alkohol lub dimetyloformamid i podobne w temperaturze pokojowej do około 100° przez 1 do 24 godzin, co daje produkt 1.3. Następnie usunięta jest zabezpieczająca grupa karbobenzyloketonowa. Usuwanie zabezpieczających grup karbobenzyloketonowych opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 335. Reakcję można przeprowadzić przez katalityczne uwodorowanie w obecności wodoru lub dawcy wodoru, przez reakcje z kwasem Lewisa takim jak chlorek glinu lub trójbromek boru lub hydrolizę zasadową, przykładowo przy pomocy wodorotlenku baru w mieszaninie wodnej rozpuszczalnika organicznego. Korzystnie, zabezpieczona amina 1.3
PL 211 979 B1 jest przekształcona do wolnej aminy 1.4 przez uwodorowanie na katalizatorze 10% pallad na węglu w etanolu, jak to opisano w patencie US 5196438. Aminowy produkt 1.4 jest następnie przereagowany z kwasem karboksylowym 1.5 dając amid 1.6. Reakcja przyłączenia amin 1.4 i kwasu karboksyIowego 1.5 może być przeprowadzona w różnych warunkach, przykładowo jakie opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 972ff. Kwas karboksylowy może być aktywowany przez przekształcenie do imidazolidu, zmieszanego bezwodnego lub aktywnego estru, takiego jak przykładowo ester z hydroksybenzytriazolem lub N-hydroksyimidem bursztynowym. Alternatywnie, reaktanty mogą być połączone w obecności karbodiimidu, takiego jak przykładowo dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid dla osiągnięcia amidowego produktu 1.6. Korzystnie, równe molarnie ilości aminy i kwasu karboksyIowego reagują w tetrahydrofuranie w ok. -10°, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu jak opisano w Patencie U.S. 5,196,438, co daje aminę 1.6. Kwas karboksylowy 1.5 użyty w powyższej reakcji jest otrzymany przez reakcję pomiędzy podstawionym kwasem chinolino-2-karboksylowym 1.7, w którym podstawnik A jest zarówno grupą 1 łącznikową -P(O)(OR1)2; lub prekursorem tej grupy takim jak [OH], [SH], BR, jak opisano poniżej i aminokwasem 1.8. Reakcja jest przeprowadzona w podobnych warunkach do tych, opisanych powyżej dla przygotowania aminy 1.6. Korzystnie, kwas chinolinokarboksylowy 1.7 reaguje z N-hydroksyimidem bursztynowym i karbodiimidem dając ester hydroksyimidu bursztynowego, który następnie reaguje z aminokwasem 1.8 w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej przez 2-4 dni jak to opisano w patencie US 5,196,438 dając produkt będący amidem 1.5. Przygotowanie podstawionych kwasów chinolinokarboksylowych 1.7 opisano poniżej, schematy 24-27.
Schemat 2 ilustruje przygotowanie epoksydów 1.1 użytych powyżej w Schemacie 1. Przygoto10 wanie epoksydu 1.1, w którym R10 jest H opisano w J. Med. Chem., 1997, 40, 3979. Analogi, 10 w których R10 jest jednym z podstawników określonych na Karcie 2 są przygotowane jak przedstawiono na Schemacie 2. Podstawiona fenyloalanina 2.1 jest najpierw przekształcona do benzyIoksykarbonylowej pochodnej 2.2. Przygotowanie amin benzyloksykarbonylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wyd. 1990, str. 335. Aminokwas
2.1 reaguje z chloromrówczanem benzylowym lub węglanem dibenzylowym w obecności dogodnej zasady, takiej jak węgla sodowy lub trietyloamina, dając produkt będący zabezpieczoną aminą 2.2. Przekształcenie kwasu karboksyIowego 2.2 do epoksydu 1.1 przykładowo przy pomocy sekwencji reakcji, które opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 1758, jest następnie przeprowadzona. Kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek 2.3, w którym X jest Cl, przykładowo przez działanie chlorkiem oksalilu lub do mieszanego węglanu, przykładowo przez traktowanie chloromrówczanem izobutylu i tak otrzymana aktywowana pochodna jest przereagowana z eterowym diazometanem dając diazoketon 2.4. Reakcja jest przeprowadzona przez dodanie roztworu aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego do roztworu eterowego trzech lub większej liczby równoważników molowych diazometanu w 0°C. Diazoketon jest przekształcony do chloroketonu 2.5 przez reakcję z bezwodnym chlorkiem wodoru w dogodnym roztworze takim jak eter dietylowy jak opisano w J. Med. Chem., 1997,40, 3979. Ostatni związek jest następnie zredukowany, przykładowo przez użycie równomolarnej ilości borowodorku sodu w rozpuszczalniku eterowym takim jak tetrahydrofuran w 0°C dając mieszaninę chlorohydryn, z których pożądany 2S, 3S diastereomer 2.6 jest oddzielony przez chromatografię. Następnie chlorohydryna 2.6 jest przekształcona do epoksydu 1.1 przez działanie zasadą taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1997, 40, 3979. Korzystnie, związek 2.6 jest przereagowany z etanolowym wodorotlenkiem potasu w temperaturze pokojowej dając epoksyd 1.1.
3 4
Schemat 3 ilustruje przygotowanie aminowego reaktanta R2NHCH(R3)CONHR4 (1.2) użytego 23 powyżej (Schemat 1). W procedurze tej kwas karboksylowy R2NHCH(R3)COOH 3.1 jest najpierw przekształcony do N-zabezpieczonego analogu 3.2 przykładowo przez reakcję z benzyloksychloromrówczanem i tri-etylaminą w tetrahydrofuranie. Następnie aktywowana jest grupa karboksylowa, przykładowo przez przekształcenie do kwaśnego chlorku lub mieszanego bezwodnika lub przez reakcję z chloromrówczanem izobutylowym jak opisano w Chimia, 50, 532, 1996 i w Synthesis, 1972, 453, i aktywowana pochodna jest następnie przereagowana z aminą R4NH2 dając amid 3.4. Usuwanie grupy zabezpieczającej, przykładowo jak opisano powyżej, prowadzi do otrzymania wolnej aminy 1.2.
Schemat 4 przedstawia alternatywny sposób przygotowania związków 1, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej hydroksymetylo podstawiony oksazolidynon 4.1 jest przekształco234 ny do aktywowanej pochodnej 4.2, która następnie reaguje z aminą R2NHCH(R3)CONHR4 (1.2) dając amid 4.3. Sporządzenie hydroksymetylo podstawionego oksazolidynonu 4.1 opisano poniżej
PL 211 979 B1 (Schemat 5). Grupa hydroksylowa może być przekształcona do bromopochodnej przykładowo przez reakcję z trifenyIofosfiną i tetrabromkiem węgla, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970, lub pochodną metanosulfonyloketonową przez reakcję z chlorkiem metanosuIfonylowym i zasadą lub korzystnie w pochodną 4-nitrobenzenosulfonyloketonową 4.2, przez reakcje w rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub teterahydrofuran z chlorkiem 4-nitrobenzosulfonylowym i zasadą taka jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, jak opisano w WO 9607642. Nozylanowy produkt 4.2 reaguje następnie ze składnikiem aminowym 1.2 dając produkt podstawienia 4.3. Równomolarne ilości reaktantów są połączone, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, acetonitryl lub aceton, warunkowo w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak trietyloamina lub węglan sodu, w około 0°C do około 100°C dając aminowy produkt 4.3. Korzystnie, reakcja jest przeprowadzona w ketonie metyloizobutylowym w 80°C w obecności węglanu sodu, jak to opisano w WO 9607642. Grupa oksazolidynonowa występująca w produkcie 4.3 jest następnie zhydrolizowana dając hydroksyaminę 4.4. Reakcja hydrolizy jest przeprowadzona w obecności roztworu wodnego zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, warunkowo w obecności organicznego współrozpuszczalnika. Korzystnie, związek oksalidynonu jest przereagowany z wodno etanolowym wodorotlenkiem sodu w temperaturze skraplania jak opisano w WO 9607642 dając aminę 4.4. Produkt ten następnie reaguje z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, 1.5, przygotowanie której opisano powyżej, co daje produkt 1.6. Reakcja tworzenia aminy jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej (Schemat 1).
Schemat 5 przedstawia przygotowanie hydroksymetylooksazolidynonów 4.1, które są wykorzystane przy przygotowaniu estrów fosfonowych 1, jak opisano powyżej na Schemacie 4. W procedurze tej fenyloalanina lub jej podstawiona pochodna 2.1, w której R10 jest jak określono na Karcie 2, jest przekształcona do pochodnej ftalimidowej 5.1. Przekształcenie amin do pochodnych ftalimidowych opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 358. Amina reaguje z bezwodnikiem ftalowym, chlorkiem 2-karboetoksybenzylowym lub N-karboetoksyftalimidowym, warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan sodowy, dając zabezpieczoną aminę 5.1. Korzystnie, aminokwas reaguje z bezwodnikiem ftalowym w toluenie w temperaturze skraplania, dając produkt ftalimidowy. Kwas karboksylowy jest następnie przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek 5.2, w którym X jest Cl. Przekształcenie kwasu karboksyIowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku może być osiągnięte przez traktowanie kwasu karboksyIowego odczynnikiem takim jak, przykładowo chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan, warunkowo w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowej aminy, takiej jak dimetyloformamid. Korzystnie, kwas karboksylowy jest przekształcony do kwaśnego chlorku przez reakcję z chlorkiem oksalilu i katalityczną ilością dimetyloformamidu w roztworze toluenu w temperaturze pokojowej, jak opisano w WO 9607642. Kwaśny chlorek 5.2, X=CI, jest następnie przekształcony do aldehydu 5.3 przez reakcje redukcji. Procedura ta jest opisana przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 620. Transformacja może być uzyskana przez katalityczne uwodornienie, procedurę, która jest określana tu jako reakcja Rosenmund lub przy pomocy redukcji chemicznej, przykładowo borowodorku sodu, wodorku Iitowo glinowo tri-tertbutoksylowego lub trietylosilanu. Korzystnie, kwaśny chlorek 5.2 X=CI jest uwodorowany w roztworze toluenu nad katalizatorem węglowym z 5% palladem w obecności tlenku butylenu, jak opisano w WO 9607642, dają aldehyd 5.3. Aldehyd 5.3 jest następnie przekształcony do pochodnej cyjanohydryny 5.4. Przekształcenie aldehydów do cyjanohydryn jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 211. Przykładowo, aldehyd 5.3 jest przekształcony do cyjanohydryny 5.4 przez reakcję z cyjankiem trimetylosilanu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, następnie traktowanie kwasem organicznym takim jak kwas cytrynowy jak opisano w WO 9607642, lub przy pomocy opisanych tam alternatywnych sposobów. Cyjanohydryna jest następnie poddana kwaśnej hydrolizie co powoduje przekształcenie grupy cyjanowej do odpowiedniej grupy karboksylowej z równoczesną hydrolizą ftaloimidowego podstawnika co daje aminokwas 5.5. Reakcje hydrolizy są przeprowadzone przy pomocy wodnego kwasu mineralnego. Przykładowo, substrat 5.4 reaguje z wodnym kwasem solnym przy skraplaniu jak opisano w WO 9607642, dając kwas karboksylowy 5.5. Następnie aminokwas jest przekształcony do karbaminianu, przykładowo karbaminianu etylu 5.6. Przekształcenie aminokwasów do karbaminianów jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 317. Amina reaguje z choromrówczanem, przykładowo chloromrówczanem etylu w obecności zasady takiej jak węPL 211 979 B1 glan potasowy dając karbaminian 5.6. Przykładowo, aminokwas 5.5 reaguje w roztworze wodnym z chloromrówczanem etylu i odpowiednim wodnym wodorotlenkiem sodu dla utrzymania obojętnego pH jak opisano w WO 9607642, dając karbaminian 5.6. Ten ostatni związek jest następnie przekształcony do oksazolidynonu 5.6, przykładowo przez działanie wodnym roztworem wodorotlenku sodu w obojętnej temperaturze, jak opisano w WP 9607642. Powstały kwas karboksylowy jest przekształcony do estru metylowego 5.8 w znaczeniu tradycyjnej reakcji estryfikacji. Przekształcanie kwasów karboksyIowych do estrów jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 966. Przekształcenie może być osiągnięte przez katalizowaną kwasem reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i alkoholem lub przez katalizowaną przez zasadę reakcją pomiędzy kwasem karboksylowym i alkalicznym halogenkiem, przykładowo bromkiem alkilu. Przykładowo, kwas karboksylowy 5.7 jest przekształcony do estru metylu 5.8 przez działanie metanolem w temperaturze skraplania w obecności katalitycznych ilości kwasu siarkowego jak to opisano w WO 9607642. Grupa karboksymetoksylowa występująca w związku 5.8 jest następnie zredukowana dając odpowiedni karbinol 4.1. Redukcja estrów karboksyIowych do karbinoli jest opisana w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 550. Przekształcenie może być osiągnięte przez użycie czynników redukujących takich jak borandimetyIosiarczkowy, borowodorek litu, wodorek diizobutylowoglinowy, wodorek Iitowoglinowy i podobne. Przykładowo ester 5.8 jest zredukowany do karbinolu 4.1 przez reakcję z borowodorkiem sodu w etanolu w temperaturze pokojowej, jak opisano w WO 9607642.
Schemat 1
A=[OH], [SH], [NH2], Br itd. Iub łącznik-P(O)(OR1)2
Schemat 2
PL 211 979 B1
CCOH ęONHRJ—R3
CONHR' Λ*3 .
ch2oh
CONHR4 /—fl?
N^COOH ń’ .<
CONHR4 /”R3
COOK Phth!
COOMe
COOH
Schemat 5
Schemat 4
CONHR
R3
CONHR4
Ż-R8
KN
Ra
1.2 r4nh2 -*3.3
Schemat 3
PL 211 979 B1
Schemat 6
1.6
Procedury zilustrowane na Schematach 1 i 4 przedstawiają przygotowanie związków 1.6, 1 w których X jest bezpośrednim wiązaniem i w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jego prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Schemat 6 ilustruje przekształcenie związ1 ków 1.6, w których A jest prekursorem dla grupy Iink-P(O)(OR1)2 w związkach 1. Procedury dla prze1 kształcenia podstawnika A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej, (Schematy 24-69). W procedurach zilustrowanych powyżej, Schematy 1, 4 i w procedurach zilustrowanych poniżej (Schematy 24-69) dla przygotowania estrów fosfonianowych 2-6, związków w których grupa A jest 1 prekursorem dla grupy Iink-P(O)(OR1)2 mogą być przekształcone do związków, w których A jest Iink1
-P(O)(OR1)2 na jakimkolwiek, odpowiednim stadium w sekwencji reakcji lub jak przedstawiono na
Schemacie 6 na końcu sekwencji. Selekcja odpowiedniego stadium dla spowodowania przekształce1 nia grupy A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 jest dokonana po rozważeniu charakteru reakcji uczestniczących w przekształceniu i stabilności różnych składników substratu na te warunki.
Schemat 7
PL 211 979 B1
Schemat 8
Schemat 7 ilustruje przygotowanie związków 1, w których podstawnik X jest S i w których grupa A 1 jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. W tej sekwencji kwas metanosulfonowy, ester 2-benzoiloketokarbonyloamino-2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksyleno-4-yl)etylowy, 7.1, przygotowano jak to opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 1623, i reagował on z tiolem R4SH 7.2, jak opisano powyżej, dając tioeter 7.3.
Reakcja jest przeprowadzona w dogodnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF i podobne, w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej w temperaturze od 0°C do 80°C przez 1-12 godzin, dla uzyskania tioeteru 7.3. Korzystnie mezylan 7.1 reaguje z równą molarnie ilością tiolu R4SH w mieszaninie wodanie mieszający się rozpuszczalnik organiczny taki jak toluen i woda, w obecności katalizatora przenoszącego między fazami, takiego jak przykładowo, bromek tetrabutylu amonowego i nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w około 50°C dając produkt 7.3. Grupa zabezpieczająca 1,3-dioksolan występująca w związku 7.3 jest następnie usunięta przez hydrolizą katalizowaną kwasem lub reakcję wymiany z reaktywnym związkiem karbonylowym dając diol 7.4. Sposoby przekształcania 1,3-dioksolanów do odpowiednich dioli są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2-gie wydanie 1990, str. 191. Przykładowo 1,3-dioksalon 7.3. jest hydrolizowany przez reakcję z katalityczną ilością kwasu w mieszaninie wodnej rozpuszczalnika organicznego. Korzystnie, 1,3-dioksalon 7.3 jest rozpuszczony w wodnym roztworze metanolu zawierającym kwas solny i ogrzany do ok. 50°C dając produkt 7.4.
Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa diolu 7.4 jest następnie wybiórczo acylowana przez reakcję z wypierającym elektron halogenkiem acylu takim jak, przykładowo, chlorek pentafluorobenzylowy lub chlorki mon- lub di-nitrobenzylowe. Reakcja jest prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i podobny, w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady. Korzystnie, równomolarne ilości diolu 7.4 i chlorku 4-nitrobenzylowego reagują w rozpuszczalniku takim jak octan etylu, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak 2-pikolina, w obojętnej temperaturze, daje to hydroksyester 7.5. Hydroksyester następnie reaguje z chlorkiem sulfonylu, takim jak chlorek metanosuIfonyIowy, chlorek 4-toluenosulfonylowy i podobne, w obecności zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym w niskiej temperaturze, daje to odpowiedni ester sulfonylowy 7.6. Związek 7.6 jest następnie poddany reakcji hydrolizy-cyklizacji dając oksyren 7.7. Mezylan lub analogiczne grupy obecne w 7.6 są zastąpione przez jon wodorotlenkowy i tak wytworzony karbinol, bez izolowania, spontanicznie przekształcony jest do oksyranu 7.7 z wyeliminowaniem 4-nitrobenzoesanu. Efekt takiej transformacji, ester sulfonylowy 7.6 reaguje z wodorotlenkiem alkalicznego metalu lub wodorotlenkiem tetraalkiloamonowym w wodnym rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie, mezylan 7.6 reaguje z wodorotlenkiem potasu w wodnym dioksanie w temperaturze pokojowej przez około 1 godz. dając oksyran 7.7.
Związek oksyranu jest następnie poddany miejscowo specyficznej reakcji otwierania pierścienia przez traktowanie drugorzędową aminą 1.2, co daje aminoalkohol 7.8. Amina i oksyran reagują w protonowym rozpuszczalniku organicznym, warunkowo dodatkowo w obecności wody, w 0°C do 100°C i w obecności nieorganicznej zasady przez 1 do 12 godzin, dając produkt 7.8. Korzystnie, molarnie równe ilości reaktantów 7.7 i 1.2 reagują w wodnym metanolu w około 60°C w obecności węglanu potasu, przez około 6 godzin, dając amionoalkohol 7.8. Karbobenzyloketonowa (cbz) grupa
PL 211 979 B1 zabezpieczająca w produkcie 7.8 jest usunięta dając wolną aminę 7.9. Sposoby usuwania grup cbz są opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2-gie wydanie, str. 335. Sposoby obejmują katalityczne uwodornienie i hydrolizę kwaśną lub zasadową.
Przykładowo, amina zabezpieczona grupą cbz 7.8 reaguje z metalem alkalicznym lub wodorotlenkiem ziemi alkalicznej w organicznym roztworze wodnym lub rozpuszczalniku alkoholowym, dając wolną aminę 7.9. Korzystnie, grupa cbz jest usunięta przez reakcję 7.8 z wodorotlenkiem potasu w alkoholu takim jak izopropanol w temp. około 60°C dając aminę 7.9. Tak otrzymana amina 7.9 jest następnie acylowana kwasem karboksylowym lub aktywowaną pochodną 1.5, w warunkach opisanych powyżej dla przekształcenia aminy 1.4 do amidu 1.6 (Schemat 1) dając końcowy produkt będący amidem 7.10.
Produkty przedstawione na Schemacie 7 przedstawiają przygotowanie związków 1, w których X 1 jest S i w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorami, takimi jak
[OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Schemat 8 ilustruje przekształcenie związków 7.10, w których A 1 jest prekursorem dla grupy P(O)(OR1)2 do związków 1. Procedury dla przekształcenia podstawnika A 1 do grupy P(O)(OR1)2 są zilustrowane poniżej (Schematy 24-69).
Reakcje zilustrowane na Schematach 1-7 obrazują otrzymywanie związków 1, w których jest 1 zarówno grupą P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak przykładowo, warunkowo zabezpieczone grupami OH, SH, NH, jak opisano poniżej. Schemat 8 przedstawia przekształcenie związku 1, 1 w którym A jest OH, SH, NH, jak opisano poniżej do związków 1, w których A jest grupą P(O)(OR1)2.
1
Procedury przekształcania grupy A do grupy P(O)(OR1)2 są opisane poniżej, (Schematy 24-69).
W tym i w kolejnych przykładach różnić może się charakter grupy estru fosfonianowego, zarówno przed lub po wbudowaniu do cząsteczki głównej, w sensie przekształceń chemicznych. Transformacje i sposoby jakimi są one zrealizowane opisano poniżej (Schemat 54).
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 2.
Schemat 9 przedstawia jeden sposób przygotowania związków 2, w których X jest wiązaniem 1 bezpośrednim i które są podstawione zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. W procedurze tej, oksazolidynon hydroksymetylowy 9.1, przygotowanie którego opisano poniżej jest przekształcony do aktywowanej pochodnej, przykładowo 4-nitrobenzenosulfonowej 9.2. Warunki tego przekształcenia są takie same jak opisane powyżej (Schemat 4) dla przekształcenia karbinolu 4.1 do nosylanu 4.2. Aktywowany ester 9.2 reaguje następnie z aminą 1.2, w opisanych wyżej warunkach dla sporządzenia aminy 4.3 co daje aminę oksazolidynonu 9.3. Następnie grupa oksazolidynonowa jest hydrolizowana przez działanie zasadą w roztworze wodnym alkoholu, dając pierwszorzędową aminę 4.4. Przykładowo, oksazolidynon 9.3 reaguje z wodnoetanolowym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze skraplania, jak to opisano w WO 9607642 dając produkt aminowy 9.4. Ostatni związek jest następnie związany z kwasem karboksylowym 9.6 dając amid 9.5. Warunki reakcji przyłączenia są takie same jak opisane powyżej dla preparatyki amidu 1.6.
Estry fosfonianowe 2.6, które mają wbudowaną grupę R6CO pochodzącą z kwasu karboksylowego przedstawioną na Karcie 2c zawierają grupę karbaminową. Różne sposoby otrzymywania karbaminianów opisano poniżej, (Schemat 55).
Schemat 10 ilustruje alternatywny sposób sporządzenia związków 2, w których X jest wiąza1 niem bezpośrednim i w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. W procedurze tej oksyran 10.1, przygotowanie którego jest opisane poniżej reaguje z aminą 1.2 dając aminoalkohol 10.2. Reakcja jest przeprowadzona w takich samych warunkach jak opisane powyżej dla preparatyki aminoalkoholu 1.3 (Schemat 1). Zabezpieczająca grupa benzyloksykarbonylowa jest następnie usunięta z produktu 10.2 dając wolną aminę
10.3. Warunki reakcji debenzylowania są takie same jak opisane powyżej dla debenzylowania związku
1.3. Amina 10.3 jest następnie związana z kwasem karboksylowym 9.6 dla ochrony amidu 9.5 w warunkach takich samych jak opisano powyżej (Schemat 9).
Procedury przedstawione na Schematach 9 i 10 obrazują przygotowanie związków 9.5, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH]
Br, jak opisano poniżej. Schemat 11 ilustruje przekształcenie związków 9.5, w których A jest prekurso1 rem grupy Iink-P(O)(OR1)2 do związków 2. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy IinkP(O)(OR1)2 zilustrowano poniżej (Schematy 24-69).
Schematy 12 i 13 przedstawiają otrzymywanie związków 2, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 12 podstawiony tiofenol 12.2, w którym podstawnik A jest zarówno grupą Iink1
P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br jak opisano poniżej, reaguje z estrem
PL 211 979 B1
2-benzyloketokarbonyloamino-2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksalano-4-yl)-etylu kwasu metanosulfonowego 12.1, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, co daje produkt wymiany 12.3. Warunki reakcji są takie same jak to opisano powyżej dla przygotowania tioeteru 7.3. Sposoby przygotowania podstawionego tiofenolu 12.2 są opisane poniżej Schematy 35-44. Produkt tioeteru 12.3 jest następnie przekształcony przy pomocy szeregu opisanych powyżej reakcji Schemat 7, dla przekształcenia tioeteru 7.3 do aminy 7.9. Warunki użyte dla tych serii reakcji są takie same jak opisane powyżej, (Schemat 7). Amina 12.4 reaguje następnie z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, 9.6, co daje aminę 12.5. Warunki tej reakcji są takie same jak opisane dla przygotowania amidu 9.5.
Procedury zilustrowane na Schemacie 12 przedstawiają przygotowanie związków 12.5, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Schemat 13 ilustruje przekształcenie związków 12.5, w których A jest prekursorem gru1 py Iink-P(O)(OR1)2 do związków 2. Prekursory dla przekształcenia podstawnika A do grupy Iink1
P(O)(OR1)2, są zilustrowane poniżej (Schematy 24-69).
Schemat 9
Schemat 10
PL 211 979 B1
Schemat 11
Schemat 13
Przygotowanie intermediatów fosfonianowych 3.
Schematy 14-16 przedstawiają sposób przygotowania estrów fosfonianowych 3, w których X jest wiązaniem bezpośrednim. Jak pokazano na Schemacie 14, oksyran 1.1, preparat który jest opisany powyżej reaguje z aminą 14.1, w której podstawnikiem A jest zarówno grupa Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursor, taki jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej, co daje hydroksyaminę 14.2. Warunki reakcji są takie same jak opisano powyżej dla przygotowania aminy 1.3. Sposoby przygotowania aminy 14.1 opisano poniżej, Schematy 45-48. Produkt będący hydroksyaminą 14.2 jest następnie odblokowany dając wolną aminę 14.3. Warunki reakcji debenzylowania są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania aminy 1.4. (Schemat 1). Amina 14.3 jest następnie związana z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, 9.6, co daje amid 14.4, w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania amidu 12.5.
PL 211 979 B1
Schemat 15 ilustruje alternatywny sposób przygotowania estrów fosfonianowych 14.4. W tej sekwencji reakcji, 4-nitrobenzenosulfonian 4.2, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 4) 1 reaguje z aminą 14.1, w której podstawnikiem A jest Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej, dając aminę 15.1. Reakcja ta jest przeprowadzona w takich samych warunkach jak opisano powyżej dla przygotowania amidu 14.3. Cząsteczka oksazolidyny występująca w produkcie jest następnie usunięta przy pomocy procedury opisanej powyżej dla przekształcenia oksazolidyny 4.3 do hydroksyaminy 4.4, co daje hydroksyaminę 15.2. Ten ostatni związek jest następnie związany, jak opisano powyżej z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną. 9.6, co daje amid 14.4.
Procedury zilustrowane na Schematach 14 i 15 przedstawiają przygotowanie związków 14.4, 1 w których A zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br jak opisano poniżej. Schemat 15 ilustruje przekształcenie związków 14.4, w których A jest prekursorem grupy Iink11
P(O)(OR1)2 do związków 3. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 są zilustrowane poniżej (Schematy 24-69).
Schematy 17 i 18 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 3, w których X jest siarką. Jak przedstawiono na Schemacie 17 oksyran 7.7, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 7) reaguje z aminą 14.1. Warunki reakcji otwarcia pierścienia są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania aminoalkoholu 7.8, (Schemat 7).Zabezpieczająca grupa benzyloksykarbonylowa jest następnie usunięta dając wolną aminę 17.2. Warunki reakcji odblokowania są takie same jak opisane powyżej dla przekształcenia zabezpieczonej aminy 7.8 do aminy 7.9 (Schemat 7). Produkt będący aminą 17.2 jest następnie związany z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, 9.6, przy pomocy tych samych warunków jakie opisano powyżej, dając aminę 17.3.
Procedury zilustrowane na Schemacie 17 przedstawiają przygotowanie związku 17.3, w którym 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Schemat 18 ilustruje przekształcenie związków 17.3, w których A jest prekursorem 1 grupy Iink-P(O)(OR1)2 do związków 3. Procedury dla przekształcenia podstawnika A do grupy IinkP(O)(OR1)2 zilustrowano poniżej (Schematy 24-69).
Schemat 14
PL 211 979 B1
Schemat 15
Schemat 16
Schemat 17
PL 211 979 B1
Schemat 18
Przygotowanie intermediatów fosfonianowych 4.
Schemat 19 ilustruje sposób przygotowania estrów fosfonianowych 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W reakcji tej, oksyran 1.1, przygotowanie którego jest opisane powyżej (Schemat 2), re1 aguje z aminą dekahydroizochinoliny 19.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej, dając produkt będący aminoalkoholem 19.2. Warunki reakcji otwierania pierścienia są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania aminoalkoholu 1.3. Przygotowanie pochodnych dekahydroizochinoliny 19.1 jest opisane poniżej (Schematy 48-52). Grupa zabezpieczająca cbz jest następnie usunięta dając wolną aminę 19.3, przy pomocy pewnych warunków jakie opisano powyżej dla przygotowania aminy 1.4, (Schemat 1). Następnie amina 19.3 jest związana z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, 9.6, przy pomocy takich samych warunków jakie opisano powyżej, otrzymując amid 19.4.
Schemat 20 ilustruje alternatywny sposób przygotowania fosfonianowych intermediatów 19.4. W procedurze tej ester 4-nitrobenzenosulfonowy 4.2, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 4) reaguje z pochodną dekahydroizochinoliny 20.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą 1
Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Warunki reakcji dla reakcji podstawienia są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania aminy 4.3 (Schemat 4). Cząsteczka oksazolidynonu występująca w produkcie 20.2 jest następnie zhydrolizowana przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 4) dając wolną aminę 20.3. Związek jest następnie związany z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, 9.6, przy pomocy tych samych warunków jakie opisano powyżej, dając aminę 19.4.
Procedury zilustrowane na Schematach 19 i 20 przedstawiają przygotowanie związków 19.4, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH]
Br, jak opisano poniżej. Schemat 21 ilustruje przekształcenie związków 19.4, w których jest prekurso1 rem grupy Iink-P(O)(OR1)2 do związków 4. Produkty przekształcenia podstawnika A do grupy Iink1
-P(O)(OR1)2 są zilustrowane poniżej, (Schematy 24-69).
Schematy 22 i 23 przedstawiają przygotowanie estrów fosfonianowych 4, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 22, oksyran 7.7 przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 7) przereagował z pochodną dekahydroizochinoliny 19.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą Iink1
-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Reakcja jest prowadzona w takich samych warunkach jak opisane powyżej dla przygotowania aminy 7.8, (Schemat 7), dla wytworzenia hydroksyaminy 22.1. Grupa zabezpieczająca cbz obecna w produkcie 22.1 jest następnie usunięta przy pomocy tych samych procedur jakie opisano powyżej (Schemat 7), co daje wolną aminę 22.2. Materiał ten jest następnie związany z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną 9.6, dając amid 22.3. Reakcja przyłączania jest przeprowadzona w warunkach takich samych jak wcześniej opisane.
Procedury zilustrowane na Schemacie 22 przedstawiają przygotowanie związków 22.3, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej. Schemat 23 ilustruje przekształcenie związków 22.3, w których podstawnik A jest 1 prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 do związku 4. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 zilustrowano poniżej, (Schematy 24-69).
PL 211 979 B1
Schemat 19
Schemat 20
Schemat 21
PL 211 979 B1
Schemat 22
Schemat 23
Schemat 24 Sposób
PL 211 979 B1
Przykład
Przygotowanie kwasów chinolino 2-karboksylowych 1.7 zawierających cząsteczki fosfonianu lub jego prekursory.
Sekwencje reakcji przedstawione na Schemacie 1 wymagają użycia jako odczynnika kwasu 1 chinolino-2-karboksylowego 1.7 w którym podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br, jak opisano poniżej.
Szereg dogodnie podstawionych kwasów chinolino-2-karboksylowych jest dostępnych komercyjnie lub są opisane w literaturze chemicznej. Przykładowo, przygotowanie kwasów 6-hydroksy, 6-amino i 6-bromochinolino-2-karboksylowych opisano odpowiednio w DE 3004370, J. Het. Chem., 1989, 26, 929 i J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, i przygotowanie kwasu 7-aminochinolino-2-karboksylowego opisano w J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 620. Dogodnie podstawione kwasy chinolino-2-karboksylowe można również przygotować sposobami znanymi nauce. Synteza różnie podstawionych chinolin jest opisana przykładowo w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 32, G. Jones, wyd., Wiley, 1977, str. 93ff. Kwasy chinolino-2-karboksylowe mogą być przygotowane zgodnie z reakcją Friedlander'a opisaną w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 4, R. C. Elderfield, wyd., Wiley, 1952, str. 204.
Schemat 24 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych przy pomocy reakcji Friedlander'a i dalsze przekształcenia uzyskanych produktów. W sekwencji tej reakcji podstawiony aldehyd 2-aminobenzylowy 24.1 reaguje z estrem pirogronianu alkilowego 24.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady dając podstawiony ester chinolino-2-karboksylowy 24.3. Hydroliza estru, przykładowo przez użycie wodnej zasady daje odpowiedni kwas karboksylowy 24.4. Produkt kwasu karboksylowego 24.4, w którym X jest NH2 może być ponadto przekształcony do odpowiednich związków 24.6, w których Z jest OH, SH lub Br. To ostatnie przekształcenie jest efektem reakcji dwuazowania. Przekształcenie amin aromatycznych do odpowiednich fenoli i bromków w sensie reakcji dwuazowania jest opisane odpowiednio w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, strony 167 i 94; przekształcenie amin do odpowiednich tioli jest opisane w Sulfur Lett., 2000, 24, 123. Amina jest najpierw przekształcona do soli diazoniowej przez reakcję z kwasem azotowym. Sól diazoniowa, korzystnie diazonian tetrafluoroboranu jest następnie ogrzana w roztworze wodnym, przykładowo jak to opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R.Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 83, dając odpowiedni fenol 24.6, X=OH. Alternatywnie, sól diazoniowa reaguje w roztworze wodnym z bromkiem miedzi i bromkiem litu, jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R.Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 138, dając odpowiedni związek bromu, 24.6, Y=Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy reaguje z wodnym roztworem acetonitrylu z sulfhydrylową żywicą dla wymiany jonowej, jak opisano w Sulfur Lett., 200, 24, 123, dając tiol 24.6, Y=SH. Warunkowo, opisane wyżej reakcje dwuazowania mogą być przeprowadzone na estrach karboksylowych 24.3 zamiast na kwasach karboksyIowych 24.5.
PL 211 979 B1
Przykładowo, aldehyd 2,4-diaminobenzylowy 24.7 (Apin Chemicals) reaguje z jednym równoważnikiem molowym pirogronianu metylu 24.2 w metanolu w obecności zasady takiej jak piperydyna, dając metylo-7-aminochinolino-2-karboksylan 24.8. Zasadowa hydroliza produktu wykorzystuje jeden równoważnik molowy wodorotlenku litu w wodnym metanolu, dając kwas karboksylowy 24.9. Podstawiony aminą kwas karboksylowy jest następnie przekształcony do teterafluoroboranu diazoniowego 24.10 przez reakcję z azotanem sodu i kwasem tetrafluoroborowym. Sól diazoniowa jest podgrzana w roztworze wodnym dając kwas 7-hydroksychinolino-2-karboksylowy, 24.11, Z=OH. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy jest podgrzany w roztworze wodnym związku organicznego z molowym równoważnikiem bromku miedzi i bromku litu, co daje kwas 7-bromochinolino-2-karboksylowy 24.11, X=Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy 24.10 reaguje z roztworem acetonitrylu z postacią sulfhydrylową żywicy dla wymiany jonowej, jak to opisano w Sulfur Lett., 2000, 24, 123, dla przygotowania kwasu 7-merkaptochinolino-2-karboksylowego 24.11, Z=SH.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 2,4-diaminobenzaldehydu 24.7, różne aminobenzaldehydy 24.1, odpowiadające amino, hydroksy, bromo, lub merkaptopodstawionych kwasów chinolino-2-karboksylowych 24.6, są otrzymane. Różne, podstawione kwasy chinolinokarboksylowe i estry mogą być przeniesione jak opisano powyżej, (Schemat 25-27) do opisanego pojemnika fosfonianowego.
Schemat 25 przedstawia przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych z wbudowaną cząsteczką fosfonianu, dołączoną do pierścienia chinoliny w miejsce atomu tlenu lub siarki. W procedurze tej amino podstawiony ester chinolino-2-karboksylowy 25.1 jest przeniesiony poprzez diazotowanie, jak opisano powyżej (Schemat 24) do odpowiedniego fenolu lub tiolu 25.2. Ten ostatni związek reaguje następnie z dialkilohydroksymetylofosfonianem 25.3, w warunkach reakcji Mitsonobu dając ester fosfonowy 25.4. Przygotowanie eterów aromatycznych przy pomocy reakcji Mitsonobu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Cześć B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i składniki alkoholowe reagowały ze sobą w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak przykładowo tetrahydrofuran w obecności azodikarboksylanu dialkilu lub triarylofosfiny dając jako produkty tioeter 25.5. Zasadowa hydroliza grupy estrowej, przykładowo wykorzystująca jeden równoważnik molowy wodorotlenku litu w wodnym roztworze metanolu daje kwas karboksylowy 25.6.
Przykładowo, metylo 6-amino-2-chinolino karboksylan 25.7, przygotowany jak opisano w J. Het. Chem., 1989, 26, 929, jest przekształcony przy pomocy opisanej powyżej procedury diazowania do metylo 6-merkaptochinolino-2-karboksylanu 25.8. Materiał ten reaguje z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 25.9 (AIdrich) w obecności azodikarboksylanu dietylu i trifenylofosfiny w roztworze tetrahydrofuranu dając tioeter 25.10. Następnie zasadowa hydroliza daje kwas karboksylowy 25.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 6-amino-2-chinolinokarboksylanu metylu 25.7, inne estry aminochinolinokarboksylowe 25.1 i/lub inne hydroksymetylofosfoniany dialkilu 25.9 otrzymany jest odpowiedni ester fosfinowy 25.3.
Schemat 26 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych wbudowanych w estry fosfonianu dołączone do pierścienia chinoliny przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W tej reakcji kolejno, podstawiony bromem ester chinolino karboksylowy 26.1 jest przyłączony przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Heck'a z alkenofosfonianem dialkilu 26.2. Przyłączenie halogenków arylu do olefin przy pomocy reakcji Heck'a jest opisane przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff. Bromek arylu i olefina są przyłączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub katalizatorze pallad(II) takim jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Co za tym idzie przyłączenie Heck'a związku bromu 26.1 i olefiny 26.2 daje ester olefiny 26.3. Hydroliza, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym metanolu lub przez działanie świńską esterazą wątrobową daje kwas karboksylowy 26.4. Warunkowo, nienasycony kwas karboksylowy może być zredukowany dając nasycony analog 26.5. Reakcja redukcji może być przeprowadzona chemicznie, przykładowo przy pomocy diimidu lub diboranu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5. Przykładowo, 6-bromochinolino-2-karboksylan metylu 26.6 przygotowany jak opisano w J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, reaguje w dimetyloformamidzie w 60°C z winylofosfoPL 211 979 B1 nianem dialkilu 26.7 (AIdrich) w obecności 2 mol% tetrakis(trifenylofosfino)pallad i trietylaminy, dając produkt przyłączenie 26.8. Produkt następnie reaguje z wodorotlenkiem litu w wodnym tetrahydrofuranie dając kwas karboksylowy 26.9. Ostatni związek reaguje z diiminą przygotowaną przez hydrolizę zasadową azodikarboksylanu dietylu, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965, dając nasycony produkt 26.10.
Stosując powyższe procedury, lecz stosując zamiast 6-bromo-2-chinolinokarboksylanu metylu 26.6, inne estry bromochinolinokarboksylowe 26.1 i/lub inne alkenylofosfoniany dialkilowe 26.2 otrzymuje się odpowiedni ester fosfonianu 26.4 i 26.5.
Schemat 27 przedstawia przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych 27.5, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do atomu azotu i łańcucha alkilenu. W tej sekwencji reakcji aminochinolino-2-karboksylan metylu 27.1 reaguje z aldehydem fosfonianowym 27.2 w warunkach redukującego aminowania, dając produkt będący aminoalkilem 27.3. Przygotowanie amin przy pomocy redukującego amidowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej składnik aminowy i związek będący aldehydem lub ketonem reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewis'a takiego jak tetraizopropoksyd tytanu jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Będący estrem produkt 27.4 jest następnie zhydrolizowany dając wolny kwas karboksylowy 27.5.
Przykładowo, 7-aminochinolino-2-karboksylan metylu 27.6 przygotowany jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 620, reaguje z formylometylofosfonianem dialkilu 27.7 (Aurora) w roztworze metanolu w obecności borowodorku sodu dając alkilowany produkt 27.8. Ester jest następnie zhydrolizowany jak opisano powyżej dając kwas karboksylowy 27.9. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast formylometylofosfonianu 27.2, inne fosfoniany formyloalkilu i/lub inne aminochinoliny 27.1, otrzymane są odpowiednie produkty 27.5.
Schemat 25
Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
Schemat 26 Sposób
Przykład
Schemat 27 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
Schemat 28
281 28.2 28.3 28.ł OH 28.5
Schemat 29
29.5 29.6 10.1
Przygotowanie fenyloalaninowych pochodnych 9.1 i 10.1 z wbudowanymi cząsteczkami fosfonianu lub jego prekursorów.
Schemat 28 ilustruje przygotowanie pochodnej hydroksymetylooksazolidyny 9.1, w której pod1 stawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br. W tej sekwencji reakcji, podstawiona fenyloalanina 28.1, w której A jest jak określono powyżej, jest przekształcona przez intermediaty 28.2-28.9 do produktu hydroksymetylowego 9.1. Warunki reakcji dla każdego etapu w sekwencji są takie same jak opisane powyżej dla odpowiedniego etapu przedstawionego na 1 schemacie 5. Przekształcenie podstawnika A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 może być uzyskane przez jakikolwiek dogodny etap w sekwencji reakcji lub po tym jak reaktant 9.1 został wbudowany do intermediatów 9.5 (Schemat 9). Specyficzne przykłady przygotowania reaktanta hydroksymetylooksazolidynonu 9.1 przedstawiono poniżej (Schematy 30-31).
Schemat 29 ilustruje przygotowanie intermediatu oksyranu 10.1, w którym podstawnik A jest za1 równo grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH] Br. W tej sekwencji reakcji podstawiona fenyloalanina 29.1, w której A jest jak określono powyżej jest przekształcona przez intermediaty 29.2-29.6 do oksyranu 10.1. Warunki reakcji dla każdego etapu w sekwencji są takie same jak te opisane powyżej dla odpowiedniego etapu, przedstawionego na Schemacie 2. Przekształcenie pod1 stawnika A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 może być osiągnięte przez jakikolwiek dogodny etap w sekwencji reakcji lub po wbudowaniu reaktanta 10.1 do intermediatów 9.5 (Schemat 10). Specyficznymi przykładami przygotowania reaktanta oksyrenów 10.1 są te, pokazane poniżej (Schematy 32-34).
Schemat 30 przedstawia przygotowanie hydroksymetyloketoazolidynonów 30.9, w których cząsteczka estru fosfonianowego jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiona bromem fenyloalanina 30.1 jest przekształcona przy pomocy serii reakcji pokazanych na Schemacie 28 do bromofenyloketoazolidynonu 30.2. Związek bromofenylowy jest następnie przyłączony w obecności katalizatora palladowego(0) do fosforku dialkilu 30.3, dając produkt będący fosfonianem 30.4. Reakcja pomiędzy bromkiem arylu i fosforkiem dialkilu dająca fosfoniany arylu jest
PL 211 979 B1 opisana w Synthesis, 56,1981, i w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen lub ksylen w około 100°C w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad i czwartorzędowej zasady organicznej takiej jak trietyloamina. Podstawnik karbometoksylowy w otrzymanym estrze fosfonianowym 30.4 jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu do odpowiedniej pochodnej hydroksymetylowej 30.5, przy pomocy opisanej wyżej procedury (Schemat 28). Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 30.6, przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 28, do estru metylowego kwasu 4-(3-bromobenzylo)-2-keto-oksazolidyno-5-karboksylowego 30.7. Związek ten jest następnie związany z dialkilofosforynem 30.3, w roztworze toluenu przy skraplaniu w obecności katalitycznych ilości tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i trietyloaminy dając ester fosfonianowy 30.8. Podstawnik karbometoksylowy jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu, jak opisano powyżej, dając produkt hydroksymetylowy 30.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 3-bromofenyloalaniny 30.6, inne bromofenyloalaniny 30.1 i/lub inne fiosforyny dialkilu 30.3, otrzymany jest odpowiedni produkt 30.5.
Schemat 31 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian hydroksymetylooksazolidynonów 31.9 i 31.12, w których grupa fosfonianowa jest przyłączona do heteroatomu i łańcucha węglowego. W tej sekwencji reakcji, hydroksy lub tio podstawiona fenyloalanina 31.1 jest przekształcona do estru benzylowego 31.2 przez tradycyjną, katalizowaną kwasem reakcję estryfikacji. Następnie zablokowana jest grupa hydroksylowa lub merkaptanowa. Zabezpieczanie grup fenylohydroksyIowej i tiolowej jest opisane odpowiednio w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, i str. 277. Przykładowo, podstawniki hydroksylowy i tiolowy mogą być zabezpieczane jako grupy trialkilosialiloketonowe. Grupy trialkilosialilowe są wprowadzone przez reakcję fenolu lub tiofenolu z chlorotrialkilosilanem i zasadą taką jak imidazol, przykładowo jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 68-86. Alternatywnie, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane przez przekształcenie tioestrów tert-butylowego lub adamantylowego lub tioestrów 4-metoksybenzylowych przygotowanych przez reakcję pomiędzy tiolem i chlorkiem 4-metoksybenzylu w obecności wodorotlenku amonu, jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974. Zabezpieczony ester 31.3 reaguje następnie z bezwodnym ftalanem jak to opisano powyżej (Schemat 28) dając imid ftalowy 31.4. Ester benzylowy jest następnie usunięty, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie lub przez działanie wodną zasadą co daje kwas karboksylowy 31.5. Związek ten jest przekształcony przez serię reakcji przedstawionych na Schemacie 28 do karbometoksyoksazolidynonu 31.6, stosując na każdym etapie takie same warunki jakie opisano powyżej (Schemat 28). Zabezpieczona grupa OH lub SH jest następnie odblokowana. Odblokowanie fenoli i tiofenoli opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990. Przykładowo, etery trialkilosialilowe lub tioetery mogą być odblokowane przez działanie fluorkiem tetraaIkiIoamonowym w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, jak opisano w J. Am Chem. Soc., 94, 6190, 1972. Tioetery tert-butylowy lub adamantylowy mogą być przekształcone do odpowiednich tioli przez działanie trifluorooctanem rtęci w wodnym kwasie octowym w temperaturze pokojowej jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Otrzymany fenol lub tiol 31.7 reaguje następnie z hydroksyalkalicznym fosfonianem 31.20 w warunkach reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 25), co daje eter lub tioeter 31.8. Ostatni związek jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu jak opisano powyżej (Schemat 28) co daje analog hydroksymetylowy 31.9.
Alternatywnie, fenol lub tiofenol 31.7 reaguje z fosfonianem dialkilowym bromku alkilu 31.10 co daje produkt alkilacji 31.11. Reakcja alkilacji jest przeprowadzona w polarnym dogodnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, acetonitryl i podobne, warunkowo w obecności jodku potasowego i w obecności nieorganicznej zasady takiej jak węglan potasu lub cezu, lub organicznej zasady, takiej jak diazabicyklononen lub dimetyloaminopirydyna. Wytworzony eter lub tioeter jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu dając związek hydroksymetylowy 31.12.
Przykładowo, 3-hydroksyfenyloalanina 31.13 (FIuka) jest przekształcona w estrze benzylowym 31.14 przez tradycyjną reakcję estryfikacji katalizowaną przez kwas. Ester jest następnie reagowany w dimetyloformamidzie z tert-butylochlorodimetylosilanem i imidazolem i dimetyloformamidem, dając eter sialilowy 31.15. Zabezpieczony eter reaguje następnie z bezwodnym ftalanem jak to opisano powyżej (Schemat 28) dając zabezpieczony związek ftalinidowy 31.16. Zasadowa hydroliza, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym metanolu daje następnie kwas karboksylowy 31.17. Związek ten jest następnie przekształcony przez serie reakcji przedstawione na Schemacie 28,
PL 211 979 B1 do karbometoksy podstawionego oksalidynonu 31.18. Grupa zabezpieczająca sialil jest następnie usunięta przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie przy temperaturze pokojowej, dając fenol 31.19. Ostatni związek reaguje z fosfonianem dialkilohydroksymetylowym, 31.20, dietyloazodikarboksylanem i trifenylofosfina w reakcji Mitsonobu, jak to opisano powyżej (Schemat 25) dając eter fenolowy 31.21. Grupa karbometoksylowa jest następnie zredukowana przez reakcje z borowodorkiem sodowym, jak to opisano powyżej, dając karbinol 31.22.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 3-hydroksyfenyloalaniny 31.13, inne hydroksy lub merkapto podstawione fenyloaminy 31.1 i/lub różne dialkilohydroksyalkilofosfiny 31.20, otrzymane są odpowiednie produkty 31.9.
Jako kolejny przykład sposobów zilustrowanych na Schemacie 31, 4-merkaptofenyloalanina 31.23, przygotowana jak to opisano w J. Amer. Chem. Soc., 1997, 1119, 7173 jest przekształcona do estru benzylowego 31.24 przez tradycyjną katalizowaną kwasem reakcję estryfikacji. Grupa merkaptanowa jest następnie zabezpieczana przez przekształcenie do S-adamantylowej, przez reakcję z 1-adamantanolem i kwasem trifIuorooctowym w temperaturze pokojowej jak to opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Grupa aminowa jest następnie przekształcona do grupy ftalimidowej jak to opisano powyżej i cząsteczka estru jest zhydrolizowana wodną zasadą dając kwas karboksylowy 31.27. ten ostatni związek jest następnie przekształcony przez serie reakcji przedstawionych na Schemacie 28 do karbometoksy oksazolidynonu. Zabezpieczona grupa adamantylowa jest następnie usunięta przez działanie tioeterem 31.28 z octanem rtęci w kwasie trifIuorooctowym w 0°C jak to opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1578, 1978, dając tiol 31.29. Tiol reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym bromoetylofosfonianu dialkilu 31.30, (AIdrich) i węglanem sodu w dimetyloformamidzie w 70°C, dając produkt będący tioeterem 31.31. Grupa karbometoksylowa jest następnie zredukowana borowodorkiem sodu, jak to opisano powyżej dla przygotowania karbinolu 31.32.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 4-merkaptofenyloalaniny 31.23, różne hydroksy lub merkapto podstawione fenyloalaniny 31.10 i/lub różne fosfoniany bromoalkilowe dialkilu 31.10 otrzymywane są odpowiednie produkty 31.12.
Schemat 32 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 32.3, w których grupa fosfonowa jest bezpośrednio przyłączona do pierścienia fenolowego. W tej procedurze, podstawiona bromem fenyloalanina 32.1 jest przekształcona przez serie reakcji przedstawionych na Schemacie 29 do oksyranu 32.2. Związek ten jest następnie związany z fosforynem dialkilu 30.3 w obecności katalizatora pallad(0) i zasady organicznej dając fosfonian oksyranu 32.3. Reakcja przyłączenia jest przeprowadzona w warunkach, jakie wcześniej opisano (Schemat 30).
Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 32.4, przygotowana jak to opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona, jak opisano powyżej do oksyranu 32.5. Związek ten reaguje w roztworze toluenu w temperaturze skraplania z fosfonianem dialkilu 30.3, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i trietylaminy dając fosfonian estru 32.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 4-bromofenyloalaniny 32.4 różne podstawione bromem fenyloalaniny 32.1, i/lub różne fosforyny dialkilu 30.3 otrzymane są odpowiednie produkty 32.3.
Schemat 33 przedstawia przygotowanie związków 33.4, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do pierścienia fenolowego przez cząsteczkę styrenu. W tej sekwencji reakcji fenyloalanina podstawiona winylem 33.1 jest przekształcona, przez serię reakcji przedstawionych na Schemacie 29 do oksyranu 33.2. Związek ten jest następnie związany z bromofenylofosfonianem dialkilu 33.3, w warunkach reakcji Heck'a, jak opisano powyżej (Schemat 26) dając produkt przyłączenia 33.4.
Przykładowo, 4-winylofenyloalanina 33.5, przygotowana jak to opisano w EP206460 jest przekształcona, jak opisano powyżej, do oksyranu 33.6. Związek ten jest następnie związany z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 33.7, przygotowanym jak to opisano w J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789, używając tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) jako katalizatora, dając fosfonian estru 33.8.
Przy pomocy powyższych procedur lecz stosując zamiast 4-winylofenyloalaniny 33.5, różne podstawione winylem fenyloalaniny 33.1 i/lub różne bromofenylofosfoniany dialkilu 33.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 33.4.
Schemat 34 przedstawia przygotowanie podstawionych fosfonianem pochodnych fenyloalaniny, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do łańcucha alkilenu zawierającego heteroatom. W tej procedurze fenyloalanina podstawiona hydroksymetylem 34.1, jest przekształcona do zabezpie58
PL 211 979 B1 czanego cbz estru metylowego 34.2, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 29). Produkt 34.2 jest następnie przekształcony do związku podstawionego halogenkiem metylu 34.3. Przykładowo, karbinol 34.2 jest traktowany trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla, jak to opisano w J. Amer. Chem. Soc., 108, 1035, 1986, dając produkt 34.3, w którym Z jest Br. Związek bromu reaguje następnie z alkilofosforanem podstawionym na końcowym heteroatomie dialkilem 34.4. Reakcja przebiega w obecności zasady, charakter której zależy od charakteru podstawnika X. Przykładowo, jeśli X jest SH, NH2 lub NH alkilem, nieorganiczna zasada taka jak węglan cezu lub może być użyta zasada organiczna, taka jak diazabicyklononen lub dimetyloaminopirydyna. Jeśli X jest OH użyta może być silna zasada taka jak heksametylodisililazyd litu lub podobna. Reakcja kondensacji daje ester podstawiony fosfonianem 34.5, który jest zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 34.6. Ten ostatni związek jest następnie, przez sekwencję reakcji przedstawioną na Schemacie 29, przekształcony do epoksydu 34.7.
Przykładowo, zabezpieczona pochodna fenyloalaniny podstawiona 4-hydroksymetylem 34.9, otrzymana z 4-hydroksymetylefenyloalaniny 34.8, przygotowanie której opisano w Syn. Comm., 1998, 28, 4279, jest przekształcona do bromowej pochodnej 34.10 jak to opisano powyżej. Produkt reaguje następnie z fosfonianem 2-aminoetylo dialkilu 34.11, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem.,
2000, 65, 676, w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej, dając produkt będący aminą 34.12. Ten ostatni związek jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 29, do epoksydu 34.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując różne karbinole 34.1 zamiast karbinolu 34.8 i/lub różne fosfoniany 34.4 uzyskane są odpowiednie produkty 34.7.
Schemat 30
Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
Schemat 31
Sposób
Schemat 31
Przykład 1
PL 211 979 B1
Schemat 31 Przykład 2
Schemat 32 Sposób
Przykład
Schemat 33 Sposób
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 34
Sposób
Przykład
Przygotowanie tiofenoli 12.2 z wbudowanymi grupami fosfonianowymi
Schemat 35 ilustruje przygotowanie tiofenoli, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia aromatycznego. W tej procedurze, podstawiony halogenkiem tiofenol
35.1 jest poddany użytecznej procedurze zabezpieczania. Zabezpieczanie tiofenoli jest opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie
PL 211 979 B1 wydanie 1990, str. 277ff. Zabezpieczony związek 35.2 jest następnie związany, pod wpływem katalizatora z fosforynem dialkilu 30.3, dając produkt 35.3. Produkt jest następnie odblokowany dając wolny tiofenol 35.4. Dogodne grupy zabezpieczające dla tej procedury obejmują grupy alkilowe, takie jak trifenylometylowa i podobne. Zastosowany jest katalizator pallad(0) i reakcja jest prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen i podobne, jak opisano w J. Med. Chem., 35,1371,1992. Korzystnie, 3-bromotiofenol 35.5 jest zabezpieczony przez przekształcenie do pochodnej 9-fluorenylometylowej 35.6, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 284, i produkt reaguje w toluenie z fosforynem dialkilu w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i trietyloaminy, dając produkt 35.7. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie wodnym roztworem amoniaku w obecności organicznego rozpuszczalnika jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1501, 1986, dając tiol 35.8. Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast związku bromu 35.5 innych związków bromu 35.2 i/lub innych fosfonianów 30.3 daje odpowiednie tiole 35.4.
Schemat 36 ilustruje alternatywny sposób otrzymywania tiofenoli o bezpośrednio przyłączonej grupie fosfonowej. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony podstawiony halogenkiem tiofenol 36.2 reaguje z metalem, przykładowo w reakcji z magnezem lub jest transmetalizowany odczynnikiem alkilolitowym dla otrzymania metalopochodnej 36.3. Ostatni związek reaguje z fosfonianem halodialkilu 36.4 po odblokowaniu jak opisano wcześniej dają produkt 36.5.
Przykładowo, 4-bromotiofenol 36.7 jest przekształcony do pochodnej S-trifenylometylu (trityl) 36.8, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 287. Produkt jest przekształcony do pochodnej litu 36.9 przez reakcję z butylolitem w roztworze alkoholowym w niskiej temperaturze i otrzymany związek litu reaguje z fosforynem dialkilochlorodietylu 36.10 dając fosfonian 36.11. Usunięcie grupy tritylowej, przykładowo przez działanie rozcieńczonym kwasem solnym w kwasie octowym jak opisano w J. Org. Chem., 31, 1118, 1966, daje tiol 36.12. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromu 36.7, różne związki halogenowe 36.2 i/lub różne fosforyny halogenku dialkilu 36.4, otrzymuje się odpowiednie tiole 36.6.
Schemat 37 ilustruje przygotowanie podstawionych fosfonianem tiofenoli, w których grupa fosfonianowa jest przyłączona przez jeden węgiel. W procedurze tej dogodny zabezpieczony podstawiony grupą metylową tiofenol 37.1 jest poddany bromowaniu wolnym rodnikiem dają bromometyl 37.1a. Związek ten reaguje z fosforynem dialkilu sodowego 37.2 lub fosforynem trialkilu, co daje zastąpienie lub przebudowę produktu 37.3, który po odblokowaniu daje tiofenole 37.4.
Przykładowo, 2-metylotiofenol 37.5 jest zablokowany przez przekształcenie pochodnej benzylowej 37.6 jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298. Produkt reaguje z imidem N-bromobursztynowym w octanie etylu dając bromometyl 37.7. Związek ten reaguje z fosforynem dialkilu sodowego 37.2, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt 37.8. Alternatywnie, związek bromometylowy 37.7 może być przekształcony do fosfonianu 37.8 przez reakcję Arbuzova, przykładowo jak opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. W procedurze tej związek bromometylu 37.7 jest ogrzany z fo1 sfonianem trialkilu P(OR1)3 w 100°C dając fosfonian 37.8. Odblokowanie 37.8, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje tiol 37.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromometylu 37.7, różne związki bromometylu 37.2, otrzymuje się odpowiednie tiole 37.4.
Schemat 38 ilustruje przygotowanie tiofenoli zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen lub siarkę. W procedurze tej, dogodnie podstawiony hydroksy lub tio podstawiony tiofenol 38.1 reaguje z hydroksyalkilofosfonianem dialkilu 38.2 w warunkach reakcji Mitsonobu, przykładowo jak opisano w Org. React., 1992, 42, 335, co daje produkt przyłączenia 38.3. Odblokowanie daje następnie O- lub S- podstawione produkty 38.4.
Przykładowo, substrat 3-hydroksytiofenol 38.5, jest przekształcony do monotrietyloeteru 38.6 przez reakcję z równoważnikiem chlorku tritylu, jak to opisano powyżej. Związek ten reaguje z dietyloazodikarboksylanem, trifenylofosforynem i fosfonianem, 1-hydroksymetylodialkilu 38.7 w benzenie jak to opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, co daje związek eteru 38.8. Usunięcie zabezpieczającej grupy tritylowej, jak opisano powyżej, da tiofenol 38.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fenolu 38.5, różne fenole lub tiofenole 38.1, i/lub różne fosfoniany 38.2 otrzymuje się odpowiednie tiole 38.4.
Schemat 39 ilustruje przygotowanie tiofenoli 39.4 zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen, siarkę lub azot. W procedurze tej, dogodnie zablokowany O, S
PL 211 979 B1 lub N podstawiony tiofenol 39.1 reaguje z aktywowanym estrem, przykładowo z trifluorometanosulfonianem 39.2, fosfonianem hydroksyalkilodialkilu, co daje przyłączony produkt 39.3. Odblokowanie daje tiol 39.4.
Przykładowo, 4-metyloaminotiofenol 39.5 reaguje z jednym równoważnikiem chlorku acetylu jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298, dając produkt 39.6. Materiał ten reaguje następnie z, przykładowo, fosfonianem, trifluorometanosulfonylometylowym dialkilu 39.7, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkt podstawienia 39.8. Korzystnie, molowo równe ilości fosfonianu 39.7 i aminy 39.6 reagują ze sobą w aprotycznym roztworze takim jak dichlorometan w obecności zasady takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze pokojowej, dając fosfonian 39.8. Odblokowanie, przykładowo przez działanie rozcieńczonym wodnym wodorotlenkiem sodu przez 2 minuty, jak to opisano w J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje tiofenol 39.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tioaminy 39.5 różne fenole, tiofenole lub aminy 39.1 i/lub różne fosfoniany 39.2 otrzymano odpowiednie produkty 39.4.
Schemat 40 ilustruje przygotowanie estrów fosfonianu przyłączonych do rdzenia tiofenolowego przez heteroatom i łańcuch wielowęglowy, wykorzystujące reakcję podstawienia nukleofilowego fosfonianu bromoalkilo dialkilowego 40.2. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony hydroksy, tio lub mino podstawiony tiofenol 40.1 reaguje z fosfonianem chromoalkilo dialkilowym 40.2 dając produkt 40.3. Odblokowanie daje wolny tiofenol 40.4.
Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 40.5 jest przekształcony do S-tritylu 40.6 jak to opisano powyżej. Związek ten następnie reaguje, przykładowo, z fosfonianem 4-bromobutylodialkilowym 40.7, syntezę którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909. Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, przykładowo dimetyloformamidzie w obecności zasady takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu w około 50°C, otrzymując eter 40.8. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje tiol 40.9.
Zastosowanie powyższych procedur, lecz użycie zamiast fenolu 40.5 innych fenoli, tiofenoli lub amin 40.1 i/lub różnych fosfonianów 40.2 pozwala otrzymać odpowiednie produkty 40.4.
Schemat 41 przedstawia przygotowanie estrów fosfonianowych przyłączonych do szkieletu tiofenolowego przez nienasycone i nasycone łańcuchy węglowe. Łączniki będące łańcuchami węglowymi są utworzone w katalizowanej palladem reakcji Heck'a, w której fosfonian olefiny 41.2 jest związany z aromatycznym związkiem bromu 41.1. Odblokowanie lub uwodornienie podwójnego wiązania po odblokowaniu daje odpowiednio nienasycony fosfonian 41.4 lub nasycony analog 41.6.
Przykładowo, 3-bromotifenol jest przekształcony do S-Fm pochodnej 41.7, jak opisano powyżej i związek ten reaguje z fosfonianem 1-butenylodietylu 41.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora palladowego (II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcje przeprowadzono w aprotonowym rozpuszczalniku dipolarnym takim jak, przykładowo, dimetyloformamid, w obecności trimetyloaminy w około 100°C otrzymując produkt przyłączenia 41.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje tiol 41.10. Warunkowo, początkowo utworzony nienasycony fosfonian 41.9 może być poddany katalitycznemu uwodornieniu przy pomocy, przykładowo palladu na węglu jako katalizatora, co daje nasycony produkt 41.11, który po odblokowaniu daje tiol 41.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromu 41.7 różne związki bromu 41.1 i/lub różne fosfoniany 41.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 41.4 i 41.6.
Schemat 42 ilustruje przygotowanie estru fosfonianu przyłączonego arylem 42.2 przez katalizowaną palladem(0) lub palladem(II) reakcje przyłączenia pomiędzy bromobenzenem i kwasem fenyloborowym jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Podstawiony siarką kwas fenyloborowy 42.1 jest otrzymany przez sekwencję podstawiania metalem-borowania zastosowaną dla zabezpieczonego podstawionego bromem tiofenolu, przykładowo jak to opisano w J. Org. Chem, 49, 5237, 1984. Reakcja przyłączenia daje następnie produkt będący diarylem 42.3, który jest zabezpieczony dając tiol 42.4.
Przykładowo, zabezpieczanie 4-bromotiofenolu przez reakcję z tert-butylochlorodimetylosilanem, w obecności zasady takiej jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 297, po podstawieniu metalem butylolitem i borowanie jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, daje boran 42.5. Związek ten reaguje z 4-bromofenylofosfonianem dietylu 42.6, przygotowanie którego opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i nieorganicznej zasady takiej jak
PL 211 979 B1 węglan sodu, co daje produkt przyłączenia 42.7. Usuwanie grupy zabezpieczającej, przykładowo przez użycie fluorku tetrabutyloamonowego w bezwodnym tetrahydrofuranie daje tiol 42.8. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast boranu 42.5 inne borany 42.1 i/lub inne fosfoniany 42.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 42.4.
Schemat 43 przedstawia przygotowanie fosfonianów dialkilu, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do grupy tiofenylowej przez łańcuch zawierający pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony O, S lub N podstawiony tiofenol 43.1 reaguje z arylem podstawionym bromometylodialkilem lub heteroarylofosfonianem 43.2, przygotowanym przykładowo przy pomocy reakcji Arbuzova pomiędzy równymi molarnie ilościami podstawionego bis(bromo-metylo) związku aromatycznego i fosforkiem trialkilu. Produkt reakcji 43.3 jest następnie odblokowany dając tiol 43.4. Przykładowo, 1,4-dimerkaptobenzen jest przekształcony do estru monobenzylowego 43.5 przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzoilu, w obecności zasady takiej jak pirydyna. Jednostronnie zabezpieczony tiol 43.5 reaguje następnie z, przykładowo, dietylo 4-(bromometylo)fenylofosfonianem 43.6, przygotowanie którego opisano w Tetrahedron, 1998, 54, 9341. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności zasady takiej jak węglan potasu, w około 50°C. Otrzymany w ten sposób tioeter 43.7 jest odblokowany jak to opisano powyżej, dając tiol 43.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tiofenolu 43.5 różne fenole, tiofenole lub aminy 43.1 i/lub różne fosfoniany 43.2, otrzymuje się odpowiednie produkty 43.4.
Schemat 44 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian tiofenoli, w których przyłączony łańcuch fosfonianowy tworzy pierścień z cząsteczką tiofenolu.
W tej procedurze dogodnie zabezpieczony tiofenol 44.1, przykładowo indolina (w której X-Y jest (CH2)2) i indol (X-Y jest CH=CH) lub tetrahydrochinolina (X-Y jest (CH2)3) i reaguje z fosfonianem trifluorometanosulfonyloketometylowym dialkilu 44.2, w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej, w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo dimetyloformamid, dając ester fosfonianu 44.3. Odblokowanie, jakie opisano powyżej, daje następnie tiol 44.4. Przygotowanie podstawionych tiolem indolin jest opisane w EP 209751. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą być również otrzymane z odpowiednich hydroksypodstawionych związków, przykładowo przez przebudowę termiczną estrów dimetylotiokarbamoilowych, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 3980, 1966. Przygotowanie hydroksypodstawionych indoli opisano w Syn., 1994, 10, 1018; przygotowanie hydroksypodstawionych indolin opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 4565, i przygotowanie hydroksypodstawionych tetrahydrochinolin opisano w J. Het. Chem., 1991, 28, 1517, i w J. Med. Chem., 1979, 22, 599. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydrochinoliny można również otrzymać z odpowiednich związków aminowych i bromowych, odpowiednio przez diazowanie, jak opisano w Sulfur Letters, 2000, 24, 123 lub przez reakcję pochodnych organolitowych lub pochodnych magnezu z siarką jak to opisano w Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky i wsp., wyd. Pergamon, 1995, tom 2, str. 707. Przykładowo, 2,3-difhydro-1H-indolo-5-tiol 44.5, przygotowanie którego opisano w EP 209751, jest przekształcony do estru benzylowego 44.6 jak opisano powyżej i następnie ester reaguje z triflanem 44.7, w warunkach opisanych powyżej dla otrzymywania 39.8, (Schemat 39, co daje fosfonian 44.8. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z rozcieńczonym roztworem wodnym amoniaku, jak opisano powyżej daje tiol 44.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tiolu 44.5 inne tiole 44.1 i/lub różne triflaty 44.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 44.4.
Schemat 35
Sposób
SH
Ha
35.1
35.3
36-2
SH
PL 211 979 B1
Przykład
Fm=9-fluorenylometyl Schemat 36
Sposób
Przykład
Schemat 37
Sposób
Przykład
Me
SCO Pb
X .Me
COPh
37.5
Schemat 38
Sposób u37.6 o
37.7
SGOPh '3r
XH
NaP(O){QR fe
37.2 37,8
37.9
Przykład
Tr=trifenylometyld
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
Schemat 43
Sposób
43.1
JSHJ
Przykład
Schemat 44
Sposób
Przykład
Przygotowanie tert-butylowych pochodnych z wbudowanymi grupami fosfonowymi.
Schemat 45 opisuje przygotowanie tert-butyloamin, w których cząsteczka fosfonianu jest bezpośrednio przyłączona do grupy tert-butylowej. Użyteczny, zabezpieczony bromek 2,2-dimetylo-2-aminoetylu 45.1 reaguje z fosforynem trialkilu 45.2 w warunkach reakcji Arbuzova, jak opisano powyżej, dając fosfonian 45.3, który jest następnie odblokowany jak to opisano wcześniej dając 45.4.
Przykładowo, pochodna cbz bromku 2,2-dimetylo-2-aminoetylowego 45.6 jest ogrzana z fosforynem trialkilu w około 150°C dając produkt 45.7. Odblokowanie, jak wcześniej opisano, daje wolną aminę 45.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując różne fosforyny trój podstawione otrzymuje się odpowiednie aminy 45.4.
Schemat 46 ilustruje przygotowanie estrów fosfonianowych przyłączonych do tert aminy butylowej przez heteroatom i łańcuch węglowy. Warunkowo zabezpieczony alkohol lub tiol 46.1 reaguje z fosfonianem bromoalkilu 46.2, dając produkt podstawienia 46.3. Odblokowanie, jeśli jest to potrzebne daje aminę 46.4.
Przykładowo, pochodna cbz 2-amino-2,2-dimetyloetanolu 46.5 reaguje z fosfonianem 4-bromobutylowym dialkilu, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909 w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu i jodek potasu w 60°C dając fosfonian 46.7. Odblokowanie daje następnie wolną aminę 46.8.
PL 211 979 B1
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując różne alkohole lub tiole 46.1 i/lub różne fosfoniany bromoalkilu 46.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 46.4.
Schemat 47 opisuje przygotowanie pochodnych fosfonianowych tert aminy butylowej z przyłączonym węglem, w której łańcuch węglowy może być nienasycony lub nasycony.
W procedurze, końcowa pochodna acetylenu z tert aminy butylowej 47.1 reaguje w warunkach zasadowych z chlorofosforynem dialkilu 47.2, jak opisano powyżej w preparatyce 36.5, (Schemat 36). Przyłączony produkt 47.3 jest odblokowany dając aminę 47.4. Częściowe lub całkowite katalityczne uwodorowanie tego związku daje produkty będące olefiną i nasycone odpowiednio 47.5 i 47.6.
Przykładowo, 2-ammo-2-metylopropylo-1-yne 47.7, przygotowanie którego opisano w WO 9320804 jest przekształcone do pochodnej N-imidu ftaleinowego 47.8 przez reakcję z bezwodnikiem ftaleinowym jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M.
Wuts, Wiley, 1991, str. 358. Związek ten reaguje z diizopropyloaminą litową w tetrahydrofuranie w -78°C. Otrzymany anion reaguje następnie z dialkilochlorofosforynem 47.2 dając fosfonian 47.9. Odblokowanie, przykładowo przez działanie hydrazyną, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320, 1978, dając wolną aminę 47.10. Częściowe katalityczne uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora Lindlar, jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. F. Fieser i M. Fieser, tom 1, str. 566, dając fosfonian olefiny 47.11 i tradycyjne katalityczne uwodorowanie, jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 3, przykładowo przy pomocy 5% palladu na węglu jako katalizatorze, co daje nasycony fosfonian 47.12. Stosując powyższe procedury, lecz wykorzystując różne aminy acetylenowe 47.1 i/lub różne halogeno fosforyny dialkilu otrzymuje się odpowiednie produkty 47.4, 47.5 i 47.6.
Schemat 48 ilustruje przygotowanie fosfonianu tert aminy butylowej, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do cyklicznej aminy.
W sposobie tym aminoetylo podstawiona cykliczna amina 48.1 reaguje z ograniczoną ilością fosfonianu bromoalkilu 48.2 przykładowo w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 40.3 (Schemat 40) dając produkt podstawienia 48.3.
Przykładowo, 3-(1-amino-1-metylo)etylopyrrolidyna 48.4, przygotowanie której opisano w Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1442, reaguje z fosfonianem 4-bromobutylowym dialkilu 48.5, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, dając produkt podstawienia 48.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując różne cykliczne aminy 48.1 i/lub różne fosfoniany bromoalkilowe 48.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 48.3.
Schemat 45
Sposób
Με. Me
Me Me
4a.1
45.2
Μ» Me
45.3
45-4
Przykład cbżK..
45.S
45.7
45.8
PL 211 979 B1
Schemat 46 Sposób
Przykład
Schemat 47 Sposób
Przykład
Μβ Mg X h2n =
47.7 phthNH
Me Me CIP<Ol<Cg^Me Mr -IteMA, ,X= 47,2 prt!łlNH-^=”P{O)(ORb-B H2NX^~P(C3{ORł)s
47.8 pMh - ptitJiahmido 47.9
47.10
Ma Me
Π^Χ^-ΡΡΧΟΒ^ *· μΧ*λοχ«’ι2
Hj>N '47.12
47.11
PL 211 979 B1
Schemat 48
Sposób
Przykład
Przygotowanie dekahydrochinolin z cząsteczkami fosfonianu w pozycji 6.
Schemat 48a ilustruje sposoby syntezy produktów pośrednich dla sporządzania dekahydrochinolin z cząsteczkami fosfonianu w pozycji 6. Przedstawiono sposoby przygotowania produktu pośredniego 48a.4.
W pierwszej kolejności 2-hydroksy-6-metylofenyloalanina 48a.1, przygotowanie której opisano w J. Med. Chem., 1969, 12, 1028, jest przekształcona do zabezpieczanej pochodnej 48a.2. Przykładowo, kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do estru benzylowego i produkt reaguje z bezwodnikiem octowym w obecności organicznej zasady takiej jak, przykładowo pirydyna, dając produkt 48a.2, w którym R jest benzylem. Związek ten reaguje z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym powodując bromowanie benzylu i dając produkt 48a.3. reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak przykładowo octan etylu lub tetrachlorek węgla przy skraplaniu. Bromowany związek 48a.3 jest następnie potraktowany kwasem, przykładowo rozcieńczonym kwasem solnym, co powoduje hydrolizę i cyklizację dając tetrahydroizochinolinę 48a.4, w której R jest benzylem.
Alternatywnie, tetrahydroizochinolina 48a.4 może być otrzymana z 2-hydroksyfenyloalaniny 48a.5, preparatykę której opisano w Can. J. Bioch., 1971, 49, 877. Związek ten jest poddany warunkom reakcji Pictet-Spengler przykładowo jak opisano w Chem.Rev., 1995,95, 1797.
Typowo substrat 48a.5 reaguje z wodnym formaldehydem lub odpowiednikiem takim jak paraformaldehyd lub dimetoksymetal w obecności kwasu solnego, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1986, 29, 784, co daje tetrahydroizochinolinę 48a.4, w której R jest H. Katalityczne uwodornienie ostatniego związku, przy pomocy przykładowo platyny jako katalizatora, jak to opisano w J. Amer. Chem. Soc., 69, 1250,1947, lub przy pomocy rodu lub glinu jako katalizatora jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 4446, daje hydroksy podstawioną dekahydroizochinolinę 48a.6. Redukcja może być również przeprowadzona elektrochemicznie jak opisano w Trans SAEST 1984, 19, 189.
Przykładowo, tetrahydroizochinolina 48a.4 jest poddana uwodorowaniu w rozpuszczalniku alkoholowym w obecności rozcieńczonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny i 5% rodu na glinie jako katalizatorze. Uwodorowanie zachodzi przy ciśnieniu około 750 psi i reakcja jest przeprowadzona w około 50°C dając dekahydroizochinolinę 48a.6. Zabezpieczanie grup karboksylowej i NH występujących w 48a.6, przykładowo przez przekształcenie kwasu karboksylowego do estru trichloroetylowego, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i przekształcenie grupy NH do N-cbz, jak opisano powyżej, a następnie utlenienie przy pomocy przykładowo, chlorochromianu pirydyny i podobnych, jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. P. Fieser i M. Fieser, tom 6, str. 498, daje zabezpieczony keton 48a.9, w którym R jest trichloroetylem i R1 jest cbz. Redukcja ketonu, przykładowo przez użycie borowodorku sodu, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 88, 2811, 1966, lub litowego tri-tertbutylo wodorku glinu jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 80, 5372, 1958, daje alkohol 48a.10.
PL 211 979 B1
Przykładowo, keton jest zredukowany przez działanie borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak izopropanol w temperaturze pokojowej, co daje alkohol 48a.10. Alkohol 48a.6 może być przekształcony do tiolu 48a.13 i aminy 48a.14 przy pomocy reakcji podstawienia dogodnymi nukleofilami ze zmianą stereochemii. Przykładowo, alkohol 48a.6 może być przekształcony do aktywowanego estru takiego jak ester trifluorometanosulfonylowy lub estru metanosulfonowego 48a.7, przez działanie chlorkiem metanosulfonowym i zasadą. Metanosulfonian 48a.7 jest następnie poddany działaniu nukleofilu siarkowego, przykładowo tiooctanu potasu, jak to opisano w Tet. Lett., 1992, 4099 lub tiofosforanu sodu, jak to opisano w Acta Chem. Scand., 1960, 1980, uzyskując podstawienie metanosulfonylu, a następnie łagodną hydrolizę zasadową, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, co daje tiol 48a.13.
Przykładowo, metanosulfonian 48a.7 reaguje z jednym równoważnikiem molowym tiooctanu sodu w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim jak, przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając tiooctan 48a.12, w którym R jest COCH3. Produkt jest następnie traktowany łagodną zasadą taką jak, przykładowo, wodny amoniak w obecności organicznego współrozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze pokojowej, dając tiol 48a.13.
Metanosulfonian 48a.7 może być potraktowany azotowym nukleofilem, przykładowo ftalowym imidem sodowym lub sodowym bis(trimetylosililo)amidem, jak to opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 399, a następnie przez odblokowanie jak opisano wcześniej, co daje aminę 48a.14.
Przykładowo, metanosulfonian 48a.7 reaguje jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968, z jednym równoważnikiem molowym potasowego imidu ftalowego w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej otrzymując ab produkt podstawienia 48a.8, w którym NRaRb jest imidem ftalowym. Usunięcie grupy imidoftalowej, przykładowo przez działanie alkoholowym roztworem hydrazyny w temperaturze pokojowej, jak to opisano w J. Org. Chem., 38, 3034, 1973, daje aminę 48a.14.
Zastosowanie wyżej opisanych procedur dla przekształcenia β-karbinolu 48a.6 do a-tiolu 48a.13 i a-aminy 48a.14 może być również zastosowane do a-karbinolu 48a.10, tak otrzymywane są β-tiol i β-amina 48a.11.
Schemat 49 ilustruje przygotowanie związków, w których cząsteczka fosfonianu jest dołączona do dekahydroizochinoliny przez heteroatom i łańcuch węglowy. W tej procedurze alkohol, tiol lub amina 49.1 reagują z fosfonianem bromoalkilu 49.2 w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania fosfonianu 40.3 (Schemat 40) co daje produkt podstawienia 49.3. Usunięcie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i N odblokowanie, jak opisano poniżej (Schemat 53), daje aminę 49.8.
Dla przykładu, związek 49.5, w którym grupa kwasu karboksylowego jest zabezpieczona jako ester trichloroetylu, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i amina jest zabezpieczona jako grupa cbz, reaguje z 3-bromopropylofosfonianem dialkilu 49.6, przygotowanie którego opisano w J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 1554 dając produkt podstawienia 49.7. Odblokowanie grupy estrowej, po przekształceniu do kwasu amidu R4NH i N-odblokowanie, jak opisano poniżej (Schemat 53), daje aminę 49.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast a-tiolu 49.5 alkohole, tiole lub aminy 48a.6, 48a.10, 48a.11, 48a.13, 48a.14, zarówno w orientacji a lub β otrzymywane są odpowiednie produkty 49.4, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak prekursorów O, N lub S.
Schemat 50 ilustruje przygotowanie fosfonianów przyłączonych do dekahydroizochinoliny przez atom azotu i łańcuch węglowy. Związki są przygotowane przez redukujące aminowanie, przykładowo jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 421.
W procedurze tej aminy 48a.14 lub 48a.11 reagują z aldehydem fosfonowym 50.1 w obecności czynnika redukującego co daje alkilowaną aminę 50.2. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N, jak opisano poniżej (Schemat 53) daje aminę 50.3.
Przykładowo, zabezpieczona amina 48a.14 reaguje z formylofosfonianem dialkilu 50.4, przygotowanie którego opisano w patencie U.S. 3,784,590, w obecności cyjanoborowodorku sodu i polarnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak kwas octowy, jak opisano w Org. Prep. Proc. Int., 11, 201,
1979, co daje fosfonian aminy 50.5. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N, jak opisano poniżej (Schemat 53) daje aminę 50.6.
PL 211 979 B1
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast α-aminy 48a.14 β-izomeru 48a.11 i/lub różnych aldehydów 50.1 otrzymano odpowiednie produkty 50.3, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak prekursora aminy.
Schemat 51 przedstawia przygotowanie fosfonianu dekahydroizochinoliny, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez atom siarki i łańcuch węglowy. W procedurze tej fosfonian tiolu 51.2 reaguje z metanosulfonianem 51.1, co daje zastąpienie grupy metanosulfonylowej z zamianą stereochemii, dając tioeter 51.3. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert-butylowego i odblokowanie N, jak opisano poniżej (Schemat 53) daje aminę 51.4. Przykładowo, zabezpieczony metanosulfonian 51.5 reaguje z równomolarną ilością fosfonianu 2-merkaptoetylo dialkilu 51.6, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, w obecności zasady takiej jak, przykładowo, węglan potasu, w temperaturze pokojowej, co daje tiofosfonian eteru 51.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert-butylowego i odblokowanie N, jak opisano poniżej (Schemat 53) daje aminę 51.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fosfonianu 51.6 różne fosfoniany 51.2, otrzymano odpowiednie produkty 51.4.
Schemat 52 ilustruje przygotowanie fosfonianów dekahydroizochinoliny 52.4, w których grupa fosfonianowa jest przyłączona do pierścienia aromatycznego lub heteroaromatycznego. Związki są przygotowane przy pomocy reakcji podstawienia pomiędzy substratami podstawionymi hydroksy, tio lub amino 52.1 i fosfonianem podstawionym bromometylem 52.2. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku w obecności zasady o dogodnej sile, zależnie od charakteru reaktanta 52.1. Jeśli X jest S lub NH, zastosowana może być słaba zasada organiczna lub nieorganiczna, taka jak trietyloamina lub węglan potasu. Jeśli X jest O wymagane jest użycie silnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub heksametylodisilazyd litu. Reakcja podstawienia dotyczy związków eteru, tioeteru lub aminy 52.3. Odblokowanie grupy estrowej, po którym następuje przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N, jak opisano poniżej (Schemat 53) daje aminę 52.4.
Przykładowo, zabezpieczony alkohol 52.5 reaguje w temperaturze pokojowej z fenylometylofosfonianem 3-bromometylodialkilu 52.6, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 43). Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo dioksan lub dimetyloformamid. Roztwór karbinolu jest traktowany jednym równoważnikiem silnej zasady, takiej jak przykładowo, heksametylodisialilazyd litu i do otrzymanej mieszaniny jest dodany 1 mol fosfonianu bromometylu 52.6, co daje produkt 52.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N, jak opisano poniżej (Schemat 53) daje następnie aminę 52.8. Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast β-karbinolu 52.5, różne karbinole, tiole lub aminy 52.1 zarówno w orientacji α lub β i/lub różne fosfoniany 52.2, zamiast fosfonianu 52.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 52.4, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak w materiale wyjściowym.
Schematy 49-52 ilustrują przygotowanie estrów dekahydroizochinoliny z wbudowaną grupą fosfonianową przyłączoną do rdzenia dekahydroizochinoliny. Schemat 53 ilustruje przekształcenie ostat1 niej grupy związków 53.1 (w którym grupa B jest Iink-P(O)(OR1)2 lub warunkowo zabezpieczonym prekursorem jego podstawników, takim jak przykładowo OH, SH, NH2) do odpowiednich amidów R4NH 53.5.
Jak pokazano na Schemacie 53, związki estru 53.1 są odblokowane tworząc odpowiednie kwasy karboksylowe 53.2. Sposoby użyte dla odblokowania są wybrane na podstawie charakteru zabez2 pieczającej grupy R, charakteru N-zabezpieczającej grupy R2 i charakteru podstawnika w pozycji 6. Przykładowo, jeśli R jest trichloroetylem, grupa estrowa jest usunięta przez działanie cynkiem w kwasie octowym jak to opisano w J. Amer. Chem. Soc., 88, 852,1966. Przekształcenie kwasu karboksylowego 53.2 do amidu R4NH 53.4 jest następnie osiągnięte przez reakcję kwasu karboksylowego lub jego aktywowanej pochodnej z aminą R4NH2 53.3, co daje amid 53.4, stosując warunki 2 opisane wyżej dla otrzymywania amidu 1.6. Odblokowanie grupy NR2, jak opisano powyżej, daje wolną aminę 53.5.
PL 211 979 B1
Schemat 48a. Produkty pośrednie dla przygotowania dekahydroizochinolin zawierających fosfonian.
PL 211 979 B1 iS- ΒυιΗΝ' ‘(CH^nP(O)(OR')a
P(0)(OR’>2
-Ρ(Ο}(ΟΠ1)2 o R^HtT '
BriCH2)nP(O)(OR')2
4B.2
X{CH2)„PiO)(Ofi ćb
Λ
ΒυΉΝ
49.4
49.1
493
NH
Przykład
Sposób (ĆHzłrPtOKOHbi RO
5Λ.1
50.2
4Ba.11/14 o ^¢0)(0^)2 rp
Bu'HN
60.3
Przykład xp
Η...Λ r
RCf
P(0)(OR1
60.4
50.6
50.5
4Ba. 14
Schemat 49
Sposób
BrfCH2hP(OXOR1b
P(OMORł)a
H^ PHORb
SH 486
Ϊ...Λ rp
TCO cbzJ «9.8
49.7
49.5
TC=trichloroetyl
Schemat 50
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 53
Wewnętrzne przekształcenie fosfonianów R-Iink-P(O)(OR1)2, R-Iink-P(O)(OR1)(OH) i R-IinkP(O)(OH)2.
Schematy 1-69 opisują przygotowanie estrów fosfonianowych o ogólnej strukturze R-Iink-P(O)(OR1)2, w których grupy R1, struktury których są określone na Zestawieniu 1, mogą być takie 1 same lub różne. Grupy R1 przyłączone do estrów fosfonianowych 1-6 lub do ich prekursorów mogą być zmienione przy pomocy znanych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznej przebudowy fosfonianów są przedstawione na Schemacie 54. Grupa R na Schemacie 54 przedstawia substruktu1 rę, do której przyłączony jest podstawnik Iink-P(O)(OR1)2, zarówno w związkach 1-6 lub ich prekurso1 rach. Grupa R1 może być zmieniona przy pomocy procedur opisanych poniżej, zarówno w związkach
PL 211 979 B1 prekursorowych lub w estrach 1-6. Sposoby zastosowania dla danego przekształcenia fosfonianu 1 zależą od charakteru podstawnika R1. Przygotowanie i hydroliza estrów fosfonianu jest opisane w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie diestru fosfonianu 54.1 do odpowiedniego monoestru fosfonianu 54.2 (Schemat 54, 1 reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 54.1, w którym R1 jest grupą aralkilową taką jak benzylowa, może być przekształcony do monoestru związku 54.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną, taką jak diazodicyklooktan (DABCO) lub chinuklidyną, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym węglowodanowym 1 rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie diestru 54.1, w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupą alkenylową, taką jak allilowa, do monoestru 54.2 może być spowodowane przez działanie na eter 54.1 zasada taka jak wodny wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie.
1
Diestry fosfonowe 54.1, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i inna jest alki1 lem, mogą być przekształcone do monoestrów 54.2, w których R1 jest alkilem przez uwodornienie, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego lub węglowego. Diestry fosfonianowe, w których 1 obie z grup R1 są alkenylami, takimi jak allil, mogą być przekształcone do monoestru 54.2, w którym 1
R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosforyno)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym roztworze etanolu, przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazobicyklooctanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38 3224 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie diestru fosfonianowego 54.1 lub monoestru fosfonianowego 54.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 54.3 (Schemat 54, Reakcje 2 i 3) mogą być uzyskane przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosialilo)trifluoroacetamid 1 w temperaturze pokojowej. Monoester fosfonianowy 54.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl, może być przekształcone do odpowiedniego kwasu fosfonowego 54.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak 1 dioksan. Monoester fosfonianowy 54.2, w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil, może być przekształcone do kwasu fosforynowego 54.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Uwodorowanie katalizo1 wane przez pallad estrów fosfonowych 54.1, w których R1 jest benzylem jest opisane w J. Org. Chem., 1
24, 434, 1959. Uwodorowanie katalizowane palladem estrów fosfonowych 54.1, w których R1 jest fenylem opisano w J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956.
Przekształcenie monoestru fosfonowego 54.2 do diestru fosfonowego 54.1 (Schemat 54, Reak1 cja 4), w którym nowo wprowadzona R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem takim jak chloroetyl lub aralkilem, może być spowodowane przez szereg reakcji, w których substrat 54.2 reaguje z hy1 droksylowym związkiem R1OH, w obecności czynnika przyłączającego. Dogodne czynniki przyłączające to te, użyte dla sporządzenia estrów karboksylanowych i obejmują one karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w którym to przypadku reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloketo)tripyrrolidynofosfonian heksafluorofosforanu (PYBOP, Sigma), w którym to przypadku reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku polarnym, takim jak dimetyloformamid w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldritiol-2 (Aldrich), w którego przypadku reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w obecności triarylofosfiny takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru 54.2 do diestru 54.1 może być wywołane przez użycie reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 25). Substrat reaguje ze 1 związkiem hydroksylowym R1OH w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 54.2 może być przekształcony do fosfonianu die1 stru 54.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcję monoestru 11 z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilacji jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru w dwu etapowej procedurze. W pierwszym etapie fosfonian monoestru 54.2 jest prze1 kształcony do chlorowcowego analogu RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi, jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir,
PL 211 979 B1 1 wyd., Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje następnie ze związkiem hy1 droksylowym R1OH w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając diester fosfonianowy 54.1.
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru 1
RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 54, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla przygoto1 wania fosfonianu diestru R-Iink-P(O)(OR1)2 54.1, z tym wyjątkiem, że użyte są tylko jedno molowe ilości składnika R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 54.3 może być przekształcony do fosfonianu diestru R-Iink1
P(O)(OR1)2 54.1 (Schemat 54, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym 1
R1OH w obecności czynnika przyłączającego takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwas fos1 fonowy 54.3 może być przekształcony do estrów fosfonowych 54.1, w których R1 jest arylem przy pomocy reakcji przyłączania, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu w pirydynie w 70°C. Alternatyw1 nie, kwasy fosfonowe 54.3 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych 54.1, w których R1 jest 1 alkenylem, przy pomocy reakcji alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu, w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając ester fosfonowy 54.1.
Schemat 55 Ogólna reakcja
ROM—_*- ROCOU —Hg AOCONHH'
55.1 55.2 SB .3 55-4
PL 211 979 B1
Przygotowanie estrów fosfonowych 1-6 zawierających cząsteczki karbaminianu.
Estry fosfonianowe 1-6, w których grupa R6CO pochodzi z kwasu karboksylowego syntonów C39-C49 jak przedstawiono na Zestawieniu 2c, zawierających cząsteczkę karbaminianu. Przygotowanie karbaminianów jest opisane w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str., 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 55 ilustruje różne sposoby, przy pomocy których zsyntetyzowany może być łącznik karbaminianowy. Jak przedstawiono na Schemacie 55 w ogólnej reakcji wytwarzania karbaminianów, karbinol 55.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 55.2, w której LV jest grupą opuszczającą, taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobna, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna 55.2 reaguje następnie z aminą 55.3 dając karbaminian 55.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 55 przedstawiają sposoby, dzięki którym przeprowadzona może być ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów.
Schemat 55, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów przy pomocy pochodnej chloro formylowej karbinolu 55.5. W procedurze tej karbinol 55.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w około 0°C, co opisano w Org. Syn. Coll. tom. 3, 167, 1965 lub z równoważnym odczynnikiem takim jak trichlorometoksychloromrówczan, jak opisano w Org. Syn. Coll. tom 6, 715, 1988, co daje chloromrówczan 55.6. ten ostatni związek reaguje następnie z aminą 55.3 w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady dając karbaminian 55.7. Przykładowo chloromrówczan 55.6 reaguje z aminą 55.3 w mieszaninie wodnej rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. Tom 3, 167, 1965, co daje karbaminian 55.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 55, Przykład 2 przedstawia reakcję chloromrówczanu 55.6 z imidazolem 55.7, co daje imidazolid 55.8. Imidazolid reaguje następnie z aminą 55.3 dając karbaminian 55.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak to opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357. Schemat 55, Przykład 3 przedstawia reakcję chloromrówczanu 55.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH co daje mieszany węglan estru 55.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady, takiej jak dicykloheksylamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wybrany z grupy związków 55.19-55.24 przedstawionej na Schemacie 55 i podobnych związków. Przykładowo, jeśli związek ROH jest hydroksybenzotriazolem 55.19, imidem N-hydroksybursztynowym 55.20, pentachlorofenolem 55.21, mieszany węglan 55.10 jest otrzymany przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksylaminy, jak to opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której składnik ROH jest pentafluorofenolem 55.22 lub 2-hydroksypirydyna 55.23 może być przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy jak to opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118,468, 1985.
Schemat 55, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których zastosowany jest alkiloketokarbonyloimidazol 55.8. w procedurze tej karbinol 55.5 reaguje z równomolarną ilością karbonylu diimidazolu 55.11, dając produkt pośredni 55.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Następnie acyloketoimidazol 55.8 reaguje z równą ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 55.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan jak to opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, co daje 55.7.
Schemat 55, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez produkt pośredni alkiloketokarbonylobenzotriazolu 55.13. W procedurze tej karbinol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością chlorku karbonylobenzotriazolu 55.12, co daje produkt alkiloketokarbonylowy 55.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej aminy organicznej, takiej jak trietyloamina, jak to opisano w Syn., 1977, 704. Produkt ten reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 55.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do 80°C jak to opisano w Syn., 1977, 704.
Schemat 55, Przykład 6 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (RO)2CO 55.14 reaguje z karbinolem 55.4 co daje alkiloketokarbonylowy produkt pośredni 55.15. Ten ostatni odczynnik reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 55.7. Procedura, w której odczynnik 55.15
PL 211 979 B1 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu 55.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura przy pomocy której odczynnik 55.15 jest otrzymany z imidu N-hydroksybursztynowego 55.20 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura przy pomocy której odczynnik 55.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny 55.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura przy pomocy której odczynnik 55.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu 55.24 jest opisana w Syn. 1993,103. Reakcja pomiędzy molowo równymi ilościami karbinolu ROH i węglanu 55.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 55, Przykład 7 ilustruje przygotowanie karbaminianów z azydków alkiloketokarbonylu 55.16 w procedurze tej chloromrówczan alkilu 5.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu dając azydek alkiloketokarbonylu 55.16. Ten ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 55.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu, jak to przykładowo opisano w Syn., 1982,404.
Schemat 5, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i pochodną chloroformylową aminy. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reaktanty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, co daje karbaminian 55.7.
Schemat 55, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 55.18. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reaktanty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak eter lub dichlorometan lub podobnym, dając karbaminian 55.7.
Schemat 55, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej, która jest opisana w Chem. Lett. 1972, 373, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran w obecności trzeciorzędowej zasady takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczany przez roztwór i zachodzi reakcja dając karbaminian 55.7.
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 5 i 6 z cząsteczkami fosfonianu wbudowanymi do grup R6COOH i R2NHCH(R3)CONHR4.
Przekształcenie chemiczne opisane na Schematach 1-55 ilustruje przygotowanie związków 1-4, w którym cząsteczka estru fosfonianu jest przyłączona do substruktury chinolino-2-karboksylanu (Schematy 1-8), cząsteczka fenyloalaniny lub tiofenolu (Schematy 9-13), cząsteczka aminy tertbutylowej (Schematy 14-18) i cząsteczka dekahydroizochinoliny (Schematy 19-22).
Różne sposoby chemiczne użyte tu (Schematy 25-69) dla przygotowania grup fosfonianowych mogą, po odpowiednich modyfikacjach znanych naukowcom, być użyte dla wprowadzenia grup estru fosfonianowego do związków R6COOH, jakie określono na Zestawieniach 3a, 3b i 3c i do związków 234
R2NHCH(R3)CONHR4 jakie określono na Zestawieniu 2. Przykładowo, Schematy 56-61 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian analogów kwasu fenoksyoctowego C8 (Zestawienie 3a), Schematy 62-65 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian analogów kwasu karboksylowego C4, Schematy 66-69 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian analogów aminy A12 (Zestawienie 2) i Schematy 70-75 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian analogów kwasu karboksylowego C38. Otrzymane, zawierające fosfonian analogi R6aCOOH i R2aNHCH(R3a)CONHR4 mogą być następnie użyte w wyżej opisanych procedurach dla sporządzenia związków 5 i 6. Procedury wymagane dla wprowadzenia zawierających fosfonian analogów R6aCOOH i R2aNHCH(R3a)CONHR4 są takie same jak opisane powyżej dla wprowadzenia cząsteczek R6CO i R2NHCH(R3)CONHR4.
Przygotowanie kwasów dimetylofenoksyoctowych z wbudowanymi cząsteczkami fosfonianu.
Schemat 56 ilustruje dwa alternatywne sposoby, dzięki którym mogą być przygotowane cząsteczki kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierające fosfonian. Grupa fosfonianowa może być wprowadzona do cząsteczki 2,6-dimetylofenolu po przyłączeniu grupy kwasu octowego lub grupa fosfonianowa może być wprowadzona do przygotowanego wcześniej produktu pośredniego kwasu
2,6-dimetylofenoksyoctowego. W pierwszej sekwencji reakcji podstawiony 2,6-dimetylofenol 56.1, 1 w którym podstawnik B jest prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 i w którym fenolowa grupa hydroksylowa może, ale nie musi być zabezpieczona, zależnie od przeprowadzonej reakcji, jest przekształcona do związku zawierającego fosfonian 56.2. Sposoby przekształcenia podjednostki B do grupy Iink1
P(O)(OR1)2 są opisane na schematach 25-69.
PL 211 979 B1
Zabezpieczona hydroksylowa grupa fenolu występująca w produkcie zawierającym fosfonian jest następnie odblokowana przy pomocy sposobów opisanych poniżej dając fenol 56.3.
Fenol 56.3 jest następnie przekształcony do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 56.4 przy pomocy dwuetapowej procedury. W pierwszym etapie, fenol 56.3 reaguje z estrem kwasu bromooctowego 56.5, w którym R jest grupą alkilową lub grupą zabezpieczającą. Sposoby zabezpieczania kwasów karboksylowych są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 224ff. Alkilacja fenoli dająca etery fenolowe jest opisana przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 446ff. Typowo, fenol i czynniki alkilujące reagują ze sobą w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo, diazabicyklononen (DBN) lub węglan potasu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo dimetyloformamid lub acetonitryl.
Korzystnie, równe molowo ilości fenolu 56.3 i bromooctanu etylu reagują ze sobą w obecności węglanu cezu, w dioksanie w temperaturze skraplania, przykładowo jak to opisano w patencie US 5,914,332, dając ester 56.6.
Tak otrzymany ester 56.6 jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 56.4. Sposoby użyte dla tej reakcji zależą od charakteru grupy R. Jeśli R jest grupą alkilową, taką jak metylowa, hydroliza może być wywołana przez traktowanie estru wodną lub wodno-akoholową zasadą lub przez użycie esterazy takiej jak świńska esteraza wątrobowa. Jeśli R jest grupą zabezpieczającą, sposoby hydrolizy są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, p. 224ff.
Korzystnie produkt będący estrem 56.6, w którym R jest zhydrolizowany do kwasu karboksylowego 56.4 przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym metanolu w temperaturze pokojowej jak to opisano w Patencie U.S. 5,914,332.
Alternatywnie, odpowiednio podstawiony 2,6-dimetylofenol 56.7, w którym podstawnik B jest 1 prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 jest przekształcony do odpowiedniego estru fenoksyoctowego 56.8. Warunki użyte dla reakcji alkilowania są podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia fenolu 56.3 do estru 56.6.
Ester fenolu 56.8 jest następnie przekształcony przez przekształcenie grupy B do grupy Iink1
P(O)(OR1)2 a następnie zachodzi hydroliza estru do kwasu karboksylowego 56.4. Grupa B występują1 ca w estrze 56.4 może być przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2 zarówno przed lub po hydrolizie cząsteczki estru do grupy kwasu karboksylowego zależnie od charakteru chemicznego wymaganych przekształceń.
Schematy 56-61 ilustrują przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych z wbudowanymi grupami estru fosfonianowego. Pokazane procedury mogą również być zastosowane dla otrzymywania kwasowych estrów fenoksyoctowych 56.8 z odpowiednimi modyfikacjami dokonanymi zgdonie z dostępną wiedzą.
Schemat 57 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowego z wbudowanym estrem fosfonianu, który jest przyłączony do grupy fenolowej przez łańcuch węglowy zawierający atom azotu. Związki 57.4 otrzymuje się przez reakcję redukującego alkilowania zachodzącą pomiędzy aldehydem 2,6-dimetylofenolowym 57.1 i estrem fosfonianu aminoalkilu 57.2. Przygotowanie amin przez aminowanie redukujące jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421. W procedurze tej amina 57.2 i aldehyd 57.1 reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy dając aminę 57.3. Produkt aminowania 57.3 jest następnie przekształcony do kwasu fenoksyoctowego 57.4 przy pomocy alkilowania i opisanych wyżej procedur hydrolizy estru (Schemat 56). Przykładowo, równe molarnie ilości 4-hydroksy-3,5-dimetylobenzaldehydu 57.5 (Aldrich) i aminoetylowego fosfonianu dialkilu 57.6, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, reagują ze sobą w obecności cyjanoborowodorku sodowego i kwasu octowego jak opisano przykładowo w J. Amer. Chem. Soc., 91, 3996, 1969, dając aminę 57.3. Produkt jest następnie przekształcony do kwasu octowego 57.8 jak to opisano powyżej. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast aldehydu 57.5 inne aldehydy 57.1 i/lub różne fosfoniany aminoalkilu 57.2 otrzymane są odpowiednie produkty 57.4.
W tym i w kolejnych przykładach, różnić mogą się właściwości grupy estru fosfonianowego, zarówno przed lub po wbudowaniu do szkieletu przez przekształcenia chemiczne. Przekształcenia i sposoby, dzięki którym są osiągnięte są opisane powyżej (Schemat 54).
PL 211 979 B1
Schemat 58 przedstawia przygotowanie 2,6-dimetylofenoli zawierających grupą fosfonową przyłączoną do pierścienia fenylowego za pośrednictwem nasyconego lub nienasyconego łańcucha alkilenowego. W procedurze tej warunkowo zabezpieczony, podstawiony bromem 2,6-dimetylofenol 58.1 jest przyłączony przez reakcję Hecka katalizowaną palladem do alkilenowego fosforanu dialkilu 58.2. Przyłączenie bromków arylu do olefin przez reakcję Hecka jest opisane przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503. Bromek arylu i olefina są połączone w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) lub pallad(2). Po reakcji przyłączenia, produkt 58.3 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 56) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 58.4. Alternatywnie, olefina 58.3 jest zredukowana dając nasyconą pochodną 2,6-dimetylofenolu 58.5. Sposoby redukowania podwójnych wiązań węgiel-węgiel są przykładowo opisane w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 6. Sposoby obejmują katalityczną redukcję lub użycie, przykładowo, diboranu lub diimidu. Po reakcji redukcji produkt 58.5 jest przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 56) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 58.6.
Przykładowo, 3-bromo-2,6-dimetylofenol 58.7, przygotowany jak opisano w Can. J. Chem., 1983, 61, 1045 jest przekształcony do eteru tert-butylodimetylosialilowego 58.8 przez reakcję z chlorotert-butylodimetylosilanem i zasadą taką jak imidazol, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990 str. 77. Produkt 58.8 reaguje z równą molarnie ilością allilowego fosfonianu dialkilu 58.9, przykładowo allilofosfonianu dietylu (Aldrich) w obecności około 3 mol% chlorku bis(trifenylofosforynowego) palladu(II) w dimetyloformamidzie w 60°C, co daje produkt przyłączenia 58.10. Grupa sialilowa jest usunięta przykładowo przez traktowanie eterem 58.10 z roztworem fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie jak to opisano w J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972, co daje fenol 58.11. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy opisanej wyżej procedury (Schemat 56) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 58.12. Alternatywnie, zredukowany jest nienasycony związek 58.11, przykładowo przez zastosowanie katalitycznego uwodorowania stosując jako katalizator 5% pallad na węglu, w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol, jak to opisano przykładowo w Hydrogenation Methods, przez R. N. Rylander, Academic Press, 1985, rozdział 2, co daje nasycony analog 58.13. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy wyżej opisanych procedur (Schemat 56) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 58.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 3-bromo-2,6-dimetylofenolu 58.7, różne bromofenole 58.1 i/lub różne alkenylowe fosfoniany dialkilu 58.2 otrzymane są odpowiednie produkty 58.4 i 58.6.
Schemat 59 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych 59.1, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do cząsteczki 2,6-dimetoksyfenoksy przez węglowy pierścień cykliczny. W procedurze tej podstawiony bromem 2,6-dimetylofenol 59.2 jest przekształcony, przy pomocy procedur przedstawionych na Schemacie 56 do odpowiedniego estru 2,6-dimetylofenoksyoctowego 59.3. Ten ostatni związek reaguje następnie w reakcji Hecka katalizowanej przez pallad, z cykloalkenonem 59.4, w której n jest 1 lub 2. Reakcja przyłączenia jest przeprowadzona w tych samych warunkach co opisana powyżej dla przygotowania 58.3 (Schemat 58). Produkt 59.5 jest następnie zredukowany katalitycznie, jak to opisano powyżej dla redukcji 58.3 (Schemat 58), dając podstawiony cykloalkenon 59.6. Keton jest następnie poddany procedurze redukującego aminowania przez reakcję z 2-aminoetylofosfonianem dialkilu 59.7 i triacetoksyborowodorkiem sodu, jak to opisano w J. Org. Chem., 61, 3849, 1996, dając fosfonian aminy 59.8. Reakcja redukującego aminowania jest przeprowadzona w tych samych warunkach co opisana powyżej, dla przygotowania aminy 57.3 (Schemat 57). Otrzymany ester 59.8 jest następnie zhydrolizowany, jak to opisano powyżej, dając kwas fenoksyoctowy 59.1.
Przykładowo, 4-bromo-2,6-dimetylofenol 59.9 (Aldrich) jest przekształcony jak opisano powyżej do fenoksyestru 59.10. Ostatni związek jest następnie związany, w roztworze dimetyloformamidu w 60°C, z cykloheksanonem 59.11, w obecności tetrakis(trifenylofosforyno)palladu(0) i trietyloaminy, dając cykloheksanon 59.12. Następnie enon jest zredukowany do nasyconego ketonu 59.13 przez katalityczne uwodorowanie przy pomocy 5% palladu na węglu jako katalizatora. Nasycony keton następnie reaguje z równą molarnie ilością aminoetylofosfonianu dialkilu 59.14, przygotowanego jak opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności cyjanoborowodorku sodu dając aminę 59.15. Hydroliza, przy pomocy wodorotlenku litu w wodnym metanolu w temperaturze pokojowej daje następnie kwas octowy 59.16.
PL 211 979 B1
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast 4-bromo-2,6-dimetylofenolu 59.9, innych podstawionych bromem 2,6-dimetylofenoli 59.2 i/lub różnych cykloalkenonów 59.4 i/lub różnych aminoalkilofosfonianów dialkilu 59.7 daje odpowiednie produkty 59.1.
Schemat 60 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do pierścienia fenylowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcję alkilowania, w której warunkowo zabezpieczony hydroksy, tio lub amino podstawiony 2,6-dimetylofenol 60.1 reaguje w obecności zasady, takiej jak przykładowo węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodu, tak jak jodku potasu z bromoalkilofosfonianem dialkilu 60.2. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w temperaturze od pokojowej do około 80°C. Produkt reakcji alkilowania 60.3 jest następnie przekształcony, jak to opisano powyżej (Schemat 56) do kwasu fenoksyoctowego 60.4.
Przykładowo, 2,6-dimetylo-4-merkaptofenol 60.5, przygotowany jak to opisano w EP 482342 reaguje w dimetyloformamidzie w około 60°C z równą molarnie ilością bromobutylofosfonianu dialkilu 60.6, przygotowanie którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, w obecności około 5 równoważników molowych węglanu potasu, dając tioeter 60.7. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy wyżej opisanych procedur (Schemat 56), do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 60.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 2,6-dimetylo-4-merkaptofenolu 60.5, inne hydroksy, tio lub aminofenole 60.1 i/lub inne bromoalkilofosfoniany dialkilu 60.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 60.4.
Schemat 61 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę estru fosfonowego przyłączoną do grupy aromatycznej lub heteroaromatycznej. W tej procedurze, odpowiednio zabezpieczony hydroksy, merkapto lub amino podstawiony 2,6-dimetylofenol 61.1 reaguje w warunkach zasadowych z bis(halometylo)arylem lub związkiem heteroarylu 61.2. Równe molowo ilości fenolu i związku halogenku metalu reagują w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub cezu lub dimetyloamino pirydyna dając eter, tioeter lub produkt będący aminą 61.3. Następnie, produkt 61.3 jest przekształcony, przy pomocy wyżej opisanych procedur (Schemat 56) do estru fenoksyoctowego 61.4. Ostatni związek jest następnie poddany reakcji Arbuzova przez reakcję z trialkilofosfiną 61.5 w około 100°C dając ester fosfonianu 61.6. Przygotowanie fosfonianów przy pomocy reakcji Arbuzova opisano, przykładowo, w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. Otrzymany produkt 61.6 jest następnie przekształcony do kwasu octowego 61.7 przez hydrolizę cząsteczki estru przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 56).
Przykładowo, 4-hydroksy-2,6-dimetylofenol 61.8 (Aldrich) reaguje z jednym równoważnikiem molowym 3,5-bis(chlorometylo)pirydyną, otrzymywanie której opisano w Eur. J. 10 Inorg. Chem., 1998, 2, 163, co daje eter 61.10.Reakcja jest prowadzona w acetonitrylu w temperaturze pokojowej w obecności 5 równoważników molowych węglanu potasu. Produkt 61.10 reaguje następnie z bromooctanem etylu, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 56) dając ester fenoksyoctowy 61.11. Produkt ten jest ogrzany do około 100°C przez 3 godz. z trzema równoważnikami molowymi fosforynu trietylu 61.12, dając ester fosfonianu 61.13. Hydroliza cząsteczki estru octowego, jaką opisano powyżej, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu w roztworze wodnym etanolu daje kwas fenoksyoctowy 61.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast bis(chlorometylo)pirydyny 61.9, inne aromatyczne bis(halometale) lub związki heteroaromatyczne 61.2 i/lub różne hydroksymerkapto lub amino podstawione 2,6-dimetylofenole 61.1 i/lub różne fosforyny trialkilu 61.5 otrzymywane są odpowiednie produkty 61.7.
PL 211 979 B1 (R10)2P{O){CH-JnNHCH2' {^OJaPtOKCHaW
Ό COOH
Schemat 56
S-S-) -(R1O)2P(O)-lnk—π— ϊ-·- (fi1O|2P(Ohlink -0- | HaCHnCOOA
Hm γ-.°Η, γ-οπ -^5
Me We
B - Br, OH, SH. Nrlg etc 5e 2
56.1
Me
56.3
O'~'CO0R β'Ύ (RO^OJ-Hnlc
56.6 (R^fePfOJ-Unk
56.4
Schemat 57 fi ηΓ Me /Y^O^COOH ^Y^O-^COOR Bv>
Me
56.8
Me
56.7
Sposób
O)2P(O)(CH2)nCH=CK (R
[OH]
CH(CHa)nP(O)(0n
CH2
5B
3
Me (P.O)2P(OKCHJ
O)2P(0)(CH2)nCH=CH
[R
COOH
Sposób
HoNiCHdnPiOKORha
57.2 (R'O)2P(O)(CH2)[1NHCH2 i
57.3
57.4
S7.1
Przykład
HiNfCHzłaPtOMOFffe
57.6
67.7
57.5
Schemat 58
COOH
57.8
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
Przygotowanie związków karbaminianu benzylu zawierających grupy fosfonianowe.
Schemat 62 przedstawia przygotowanie zawierających fosfonian analogów pochodnych benzylokarbaminianowych aminokwasu C4, w których cząsteczka fosfonianu jest zarówno bezpośrednio przyłączona do pierścienia fenylowego, lub przyłączona przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej alkilofosfonian hydroksymetylofenylowy dialkilu 62.1 jest przekształcony do aktywnej pochodnej 62.2, w której Lv jest pozostałą grupą, jak to opisano powyżej dla przygotowania karbaminianów (Schemat 55). Grupa zabezpieczająca grupę kwasu karboksylowego w produkcie 62.4 jest następnie usunięta dając wolny kwas karboksylowy 62.5. Sposoby zabezpieczania i odblokowania kwasów karboksylowych są opisane przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 224ff.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 62, Przykład 1, 4-hydroksymetylofenylo fosfonian dialkilu 62.6, przygotowany jak opisano w US 5569664 reaguje z fosgenem lub jego równoważnikiem jak opisano powyżej (Schemat 55) dając produkt będący chloromrówczanem 62.7. Związek ten następnie reaguje w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran z estrem tert butylowym aminokwasu 62.3 w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając produkt będący karbaminianem 62.8. Przekształcenia aminokwasów do estrów tert butylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 245ff. Ester może być przygotowany przez reakcję kwasu karboksylowego z izobutylenem w obecności kwasowego katalizatora lub przez tradycyjną procedurę estryfikacji, wykorzystującą tert butanol. Grupa zabezpieczająca resztę tert butylową jest następnie usunięta z produktu 62.8, przykładowo przez reakcje z kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę dając kwas karboksylowy 62.9.
Jak w dalszych przykładach, Schemat 62, Przykład 2 pokazuje przekształcenie fosfonianu 4-hydroksymetylobenzylowego dialkilu 62.10, przygotowanego jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5881, do pochodnej hydroksybenzotriazolu 62.11. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej (Schemat 55). Aktywowane pochodne reagują następnie z pochodną aminokwasu 62.3, jak opisano powyżej, dając karbaminian 62.12, odblokowanie, przeprowadzone jak wcześniej opisano daje kwas karboksylowy 62.13.
Zastosowanie powyższej procedury, lecz użycie zamiast fosfonianu 62.6 i 62.10 różnych fosfonianów 62.1 i/lub różnych pochodnych aminokwasu 62.3 pozwala otrzymać odpowiednie produkty 62.5.
Schemat 63 przedstawia przygotowanie zawierających fosfonian analogów benzylokarbamidowej pochodnej aminokwasu C4, w której cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenu. W procedurze tej, podstawiony bromem alkohol benzylowy 63.1 jest podstawiony przez katalizowaną palladem reakcję Heck'a, jak opisano powyżej (Schemat 26) alkenylofosfonianem dialkilu 63.2, dając produkt będący olefina 63.3. Produkt jest następnie przekształcony do aktywowanej pochodnej 63.4, która następnie reaguje z pochodną aminokwasu 62.3, jak opisano powyżej, dając po odblokowaniu grupy karboksylowej, karbaminian 63.5. Warunkowo, produkt przyłączenia olefiny może być zredukowany do nasyconego analogu 63.6. Reakcja redukcji może być uzyskana chemicznie, przykładowo przez użycie diimidu, lub diboranu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5. Produkt 63.6 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej karbaminianu 63.8.
Przykładowo alkohol 3-bromobenzylowy 63.9 jest przyłączony w roztworze acetonitrylu do allilofosfonianu dialkilu 63.10 (Aldrich), w obecności octanu palladu, trietyloaminy i triotolilofosfiny, jak opisano w Synthesis, 1983, 556, dając produkt 63.11. Materiał ten reaguje następnie z diimidazolem karbonylu, jak opisano powyżej (Schemat 55) dając imidazolid 63.12. Produkt jest następnie przyłączony do pochodnej aminokwasu 62.3, dając po odblokowaniu produkt 63.13. Alternatywnie, nienasycony fosfonian 63.11 jest zredukowany, przykładowo przez reakcje z diboranem w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, jak to opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5, dając nasycony analog 63.14. Ten ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do karbaminianowej pochodnej aminokwasu 63.15.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast alkoholu 3-bromobenzylowego 63.9, różne alkohole bromobenzylowe 63.1 i/lub różne fosfoniany alkenylu 63.2 i/lub różne pochodne aminokwasu uzyskuje się odpowiednie produkty 63.5 i 63.8.
Schemat 64 przedstawia przygotowanie analogów zawierających fosfonian pochodnej benzylo karbaminianowej aminokwasu C4, w której cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego przez łańcuch alkilenowy zawierający grupę aminową. W procedurze tej podstawiony mrówPL 211 979 B1 czanem alkohol benzylowy 64.1 jest przekształcony, przy pomocy powyżej opisanej procedury, Schematy 55 i 63, do karbaminianowej pochodnej aminokwasu 64.2. Produkt jest następnie poddany reakcji redukującego aminowania aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 64.3, dając fosfonian 64.4. Redukujące aminowanie związków karbonylowych jest opisane powyżej (Schemat 27). Przykładowo, alkohol 3-formylobenzylowy 64.5 jest przekształcony do pochodnej karbaminianu 64.6. Produkt reaguje następnie w roztworze etanolu i temperaturze pokojowej a aminoetylowym fosfonianem dialkilu
64.7, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności cyjanobromowodorku sodu dając fosfonian 64.8. Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast alkoholu 3-formylobenzylowego 64.5, różne alkohole formylobenzylowe 64.1 i/lub różne fosfoniany aminoalkilu 64.3 uzyskane są odpowiednie produkty 64.4.
Schemat 65 przedstawia przygotowanie zawierających fosfonian analogów benzylokarbaminianowej pochodnej aminokwasu C4, w której cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego, przez łańcuch alkilenowy zawierający O, S lub N. W procedurze tej alkohol benzylowy podstawiony chlorometylem 65.1 reaguje z hydroksydialkilem, merkapto lub alkiloaminoalkilo fosfonianem 65.2. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona pomiędzy równomolarnymi ilościami reagentów w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, dimetyloaminopirydyna, węglan potasu i podobne. Produkt alkilowania 65.3 jest następnie przekształcony jak to wcześniej opisano do karbaminianowej pochodnej aminokwasu 65.4.
Przykładowo, alkohol 4-chlorometylobenzylowy 65.5 (Aldrich) reaguje w ok. 60° w roztworze acetonitrylu z hydroksypropylofosfonianem dialkilu 65.6, przygotowanie którego opisano w Zh. Obschei. Khim., 1974, 44, 1834, w obecności dimetyloaminopirydyny otrzymując eter 65.7. Produkt jest następnie przekształcony, jak wcześniej opisano do pochodnej karbaminianu 65.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast alkoholu 4-(chlorometylowego) 65.5 różne alkohole chlorometylobenzylowe 65.1 i/lub różne hydroksy, merkapto lub alkiloamino fosfoniany 65.2, uzyskiwane są odpowiednie produkty 65.4.
Schemat 62
Sposób
OK
Γ
X
H-H -[CCCH]
52.1
Przykład 1 tabinP(o>(OK Έ 6Ł2
BŁ3 .Οχ^Κ UCCOH-i
Ó Rr 'ΧΑίιιΡΙβΚΟΗ1^
62.4
0_ ,t< ..COOH 6 r'
X γ f
Q
AcHi)nP(O)tQR1>!
6SLS
OH fV
R‘
7J X , o ZU_Z HjM ^COjBir1 ί * k * *s%/ €2,3 .Por1 łSŁW
53.11 r0FC
Por1 o
R „ O^-AAGaB1 r ϊ X
A ° R
U
L OT POR1
81.12 .O.„ ^H. ,CUCH
L·
SA1
61.13
PL 211 979 B1
Schemat 63 Sposób
Przykład
Schemat 64 Sposób
Przykład
OH
o
1CHO fń (λ. ..N. .CUCH
HiłMtCH^PCOHOS1^
54.7
H ,-COOH
1' ft7 •^ri-bSiHCCHTIsROHOR1 b,
JA,,
X s
64.B
84.5 «4.5
PL 211 979 B1
Schemat 65 Sposób
Przykład
Przygotowanie pirydynyloketometylo pochodnych piperydyny zawierających grupy fosfonianowe.
Schemat 63 ilustruje przygotowanie zawierających fosforan analogów aminy A12, w której cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia pirydyny przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej 2-bromo-4-hydroksymetylopirydyna, przygotowanie której opisano w Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2446, jest poddana reakcji podstawienia nukleofilowego hydroksydialkilem, tio lub aminoalkilo podstawionym fosfonianem alkilowym w 66.2. Przygotowanie estrów pirydyny, tioeterów i amin przez reakcje podstawienie 2-bromopirydyn alkoholami, tiolami i aminami opisano przykładowo w Heterocyclic Compounds, tom 3, R. A. Abramovitch, wyd., Wiley, 1975, str., odpowiednio, 597, 191, i 41. Równomolowe ilości reaktantów są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w 100°C, w obecności zasady takiej jak węglan potasu. Produkt podstawienia 66.3 jest następnie przekształcony do aktywowanej pochodnej 66.4, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenowa, metanosulfonyloketonowa, p-toluenosulfonyloketonowa i podobne. Przekształcenie alkoholi do chlorków i bromków jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 354ff i str. 356ff. Przykładowo, alkohole benzylowe mogą być przekształcone do związków chloru, w których Ha jest chlorem, przez reakcję z trifenylofosfiną i imidem N-chlorobursztynowym, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 106, 3286, 1984. Alkohole benzylowe mogą być przekształcone do związków bromu przez reakcję z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970. Alkohole mogą być przekształcone do estrów sulfonowych przez działanie alkilem lub chlorkiem sulfonylowym arylu i zasadą, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub pirydyna. Korzystnie, karbinol 66.3 jest przekształcony do odpowiedniego związku chloru 66.4, w którym Lv jest Cl, jak opisano powyżej. Produkt reaguje następnie z pochodną piperydynolową 66.5. Przygotowanie związków 66.5 jest opisane w US 5,614,533 i w J. Org. Chem., 1997, 62, 3440. Pochodna piperydynolowa 66.5 jest traktowana dimetyloformamidem z silną zasadą, taką jak wodorek sodu i następnie dodany jest czynnik alkilujący 66.4. Reakcja przebiega dając eter 66.6 i zabezpieczająca grupa BOC jest usunięta dając wolną aminę
66.7. Usunięcie zabezpieczających grup BOC jest opisane przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie można osiągnąć przez działanie na związek BOC bezwodnikami kwasowymi, przykładowo bezwodnikiem kwasu solnego lub kwasu trifluorooctowego lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu. Korzystnie, grupa BOC jest usunięta przez traktowanie substratu 66.6 kwasem solnym, jak to opisano w J. Org. Chem., 1997, 62, 3440.
Przykładowo, 2-bromo-4-hydropksymetylopirydyna 66.1, przygotowanie której opisano w Chem.
Phann. Bull., 1990, 38, 2446, i reaguje w roztworze dimetyloformamidu z 80°C z równą molarnie ilością merkaptoetylowego fosfonianu dialkilu 66.8, przygotowanego jak opisano w Zh. Obschei. Khim.,
1973, 43, 2364, i węglanu potasu dając tioeter 66.9. Produkt, następnie reaguje z równoważnikiem
PL 211 979 B1 molowym chlorku metanosulfonylowego w pirydynie w 0°C, dając związek metanosulfonianu 66.10. Materiał ten reaguje z piperydynolem 66.5 w opisanych wyżej warunkach, dając eter 66.11. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, jak to wcześniej opisano dając produkt aminowy 66.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fosfonianu merkaptoetylu 66.8, różne fosfoniany hydroksylowe, merkaptylowe lub alkiloaminowe 66.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 66.7.
Schemat 67 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian analogów aminy A12, w których cząsteczka fosfonianu jest bezpośrednio przyłączona do pierścienia pirydynowego. W procedurze tej podstawiona bromem 4-hydroksymetylopirydyna 67.1 jest przyłączona, w obecności katalizatora palladowego z fosforkiem dialkilu 67.2. Reakcja pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu dająca fosfoniany arylu jest opisana w Synthesis, 56, 1981, i w J. Med. Chem., 1992, 35,1371. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen lub ksylen w około 100°C, w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad i trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trimetyloamina. Tak otrzymany pirydylofosfonian 67.3 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 66) do aktywowanej pochodnej 67.4 i ten ostatni związek jest przekształcony, jak opisano powyżej, do aminy 67.5.
Przykładowo, 3-bromo-4-hydroksymetylopirydyna 67.5, przygotowana jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1619, reaguje z fosforkiem dialkilu 67.2, jak opisano powyżej, dając fosfonian 67.7. Produkt jest następnie przekształcony do chlorowcowej pochodnej przez reakcję z trifenylofosfiną i amidem N-chlorobursztynowym i produkt jest przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 66) do aminy 67.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej 3-bromopirydyny 67.6, różne bromopirydyny 67.1 i/lub różne fosforki otrzymywane są odpowiednie produkty 67.5.
Schemat 68 przedstawia przygotowanie zawierających fosfonian analogów aminy A12, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia pirydyny przez grupę aminową i łańcuch alkilowy. W procedurze tej podstawiona aminą 4-hydroksymetylopirydyna 68.1 jest poddana reakcji redukującego aminowania z fosfonianem formyloalkilowym dialkilu 68.2. Przygotowanie amin przy pomocy procedur redukującego aminowania jest opisane, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej składnik aminowy i składnik aldehydowy lub ketonowy reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo, boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoketoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewis'a takiego jak tetraizopropoksyd tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Amina 68.3 jest następnie przekształcona, jak opisano powyżej, do pochodnej piperydyny 68.5.
Przykładowo, 2-amino-4-hydrometylopirydyna 68.6, przygotowana jak opisano w Aust. J. Chem., 1993, 46, 9897, reaguje w roztworze etanolu z dialkiloformylometylo fosfonianem 68.7, przygotowanym jak opisano w Zh, Obschei. Khim., 1987, 57, 2793, w obecności cyjanoborowodorku sodu, dając aminę
68.8. Materiał ten jest następnie przekształcony do pochodnej chlorowcowej 68.9 przez reakcje z chlorowodorem w eterze. Chlorowcowy produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej piperydyny 68.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej 2-aminopirydyny 68.6, różne aminopirydyny 68.1 i/lub różne fosfoniany formyloalkilu 68.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 68.5.
Schemat 69 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian analogów aminy A12, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia pirydynowego przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy. W procedurze tej podstawiona bromem 4-hydroksymetylopirydyna 69.1 jest przyłączona, przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Heck'a, z dialkilowym fosfonianem alkenylu 69.2. Przyłączenie bromków arylu i olefin jest opisane powyżej (Schemat 26). Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej piperydyny 69.5. Warunkowo, ostatni związek może być zredukowany, przykładowo jak opisano powyżej na Schemacie 26, dając nasycony analog 69.6.
Przykładowo, 3-bromo-4-hydroksymetylopirydyna 69.7, przygotowana jak opisano w Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1619, jest połączona z winylofosfonianem dialkilu 69.8, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1983, 556, dając olefinę 69.9. Produkt reaguje z jednym równoważnikiem molowym chlorku p-toluenosulfonylowego w pirydynie, w temperaturze pokojowej, dając tozylan 69.10.
Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano wcześniej do pochodnej piperydyny 69.11.
PL 211 979 B1
Warunkowo, ostatni związek jest zredukowany, przykładowo przez reakcję z diiminą dając nasycony analog 69.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej 3-bromopirydyny 69.7, różne bromopirydyny 69.1 i/lub różne fosfoniany alkenylu 69.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 69.5 i 69.6.
Schemat 66
Sposób
Przykład
Schemat 67 Sposób
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 68 Sposób
C3H . ,.ΟΗ (nO)gPiOHCH2inCHO £
Γ^νη2 ......
Α 'Ν
68.1 CONHR4 68.3 /-<
„o—( NH
[Γ '^-NH(CHa),A0)(dR’:2 ''Ν
68.5 , Γ ( ^H(CHAP!OHOR Ίζ Ο
Ν
68.4
NHtCHAFtOKORTz
Przykład
Schemat 69 Sposób
PL 211 979 B1
Ogólne zastosowania sposobów wprowadzania podstawników fosfonowych.
Opisane tu procedury wprowadzania cząsteczek fosfonianu są, z odpowiednimi modyfikacjami, możliwe dla zastosowania w przypadku różnych substratów chemicznych. Przykładowo, wyżej opisane sposoby wprowadzenia grup fosfonowych do cząsteczki chinoliny-2-karboksylowej (Schematy 24-27) mogą, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcom być zastosowane dla wprowadzenia grup fosfonowych do fenyloalaniny, tiofenolu, aminy tert-butylowej i dekahydroizochinoliny. Podobnie, opisane powyżej sposoby wprowadzenia grup fosfonowych do cząsteczki fenyloalaniny (Schematy 28-34), tiofenolu (Schematy 35-44), aminy tert-butylowej (Schematy 45-48), dekahydroizochinoliny (Schematy 48a-52), kwasów dimetylofenoksyoctowych (Schematy 56-61), karbaminianów benzylu (Schematy 62-65) i pirydyn (Schematy 66-69) mogą być, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcom, zastosowane dla wprowadzenia grup fosfonowych do kwasu chinolino-2-karboksylowego.
Przygotowanie kwasów (pirydyno-3-iloksy)-octowych z wbudowanymi cząsteczkami fosfonianu.
Schemat 70 ilustruje dwa alternatywne sposoby, przy pomocy których przygotowane mogą być kwasy (pirydyno-3-iloksy)-octowe zawierające fosfonian. Grupa fosfonianowa może być wprowadzona do cząsteczki pirydylu po przyłączeniu grupy kwasu octowego lub grupa fosfonianowa może być wprowadzona do przygotowanego produktu pośredniego kwasu (pirydyno-3-iloksy)octowego. W pierwszej sekwencji, podstawiona 3-hydroksypirydyna 70.1, w której podstawnik B jest 1 prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 i gdzie aryl hydroksylowy może, lecz nie musi być zabezpieczony, zależnie od reakcji, która będzie przeprowadzona i jest przekształcony do związku zawierające1 go fosfonian 70.2. Sposoby przekształcenia podstawnika B do grupy Iink-P(O)(OR1)2 opisano na Schematach 25-75.
Zabezpieczona grupa hydroksylowa arylu występująca w produkcie zawierającym fosfonian 70.2 jest następnie odblokowana, przy pomocy sposobów opisanych poniżej, dając fenol 70.3.
Produkt 70.3 jest następnie przekształcony do odpowiedniego kwasu (pirydyno-3-iloksy) octowego 70.4 przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie fenol 70.3 reaguje z estrem kwasu bromooctowego 70.9, w którym R jest grupą alkilową lub grupą zabezpieczającą. Sposoby zabezpieczania kwasów karboksylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 224ff. Alkilowanie grup hydroksylowych arylu dające etery arylu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 446ff. Typowo, aryl i czynnik alkilujący reagują ze sobą w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo diazabicyklonanon (DBN) lub węglan potasu w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak, przykładowo, dimetyloformamid lub acetonitryl.
Korzystnie, równomolarne ilości fenolu 70.3 i bromooctanu etylu reagują ze sobą w obecności węglanu cezu, w dioksanie w temperaturze skraplania, przykładowo jak to opisano w patencie US
5,914,332 dając ester 70.4.
PL 211 979 B1
Tak otrzymany ester 70.4 jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 70.5. Sposoby użyte dla tej reakcji zależą od charakteru grupy R. Jeśli R jest grupą alkilową, taką jak metylowa, hydroliza może być spowodowana przez działanie na ester wodną lub wodnoalkoholową zasadą lub przy pomocy enzymu esterazy, takiego jak świńska esteraza z wątroby. Jeśli R jest grupą zabezpieczającą, sposoby hydrolizy są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 224ff. Korzystnie, ester 70.4, którego R jest etylem jest hydrolizowany do kwasu karboksylowego 70.5 przez reakcję z wodorotlenkiem litu w roztworze wodno-metanolowym w temperaturze pokojowej, jak to opisano w patencie US 5,914,332.
Alternatywnie, odpowiednio podstawiona 3-hydroksypirydyna 70.6, w której podstawnik B jest 1 prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 jest przekształcona do odpowiedniego estru kwasu octowego 70.7. Warunki zastosowane dla reakcji alkilowania są podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia fenolu 70.3 do estru 70.4.
Ester kwasu octowego 70.7 jest następnie przekształcony do kwasu karboksylowego 70.5 przy pomocy przedstawionej wyżej dwuetapowej procedury obejmującej transformacje grupy B do 1 grupy Iink-P(O)(OR1)2, a następnie hydrolizę estru kwasu octowego. Grupa B występująca w es1 trze 70.7 może być przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2, zarówno przed lub po hydrolizie cząsteczki estru do grupy kwasu karboksylowego, zależnie od charakteru chemicznego wymaganych transformacji.
Schematy 70-75 ilustrują przygotowanie kwasów (pirydyno-3-iloksy)-octowych zawierających grupy estru fosfonowego. Przedstawione procedury mogą również być zastosowane dla przygotowania estrów kwasów octowych 70.7 z, jeśli jest to odpowiednie, modyfikacjami dokonanymi zgodnie z wiedzą.
Schemat 71 przedstawia przygotowanie kwasów (pirydyno-3-iloksy) octowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia pirydylowego przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, warunkowo zabezpieczona 3-hydroksypirydyna podstawiona halogenkiem 71.1 jest przyłączona przez reakcję Heck'a katalizowaną palladem z alkenylowym fosfonianem dialkilu 71.2. Przyłączenie bromków arylu z olefinami przy pomocy reakcji Heck'a opisano przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503. Halogenki arylu i olefiny są związane w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan, w obecności palladu(0) lub palladu(2) jako katalizatora. Następnie, po reakcji przyłączenia, produkt 71.3 jest przekształcony przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 70) do odpowiedniego kwasu (pirydyno-3-iloksy) octowego 71.4. Alternatywnie, produkt będący olefina 71.3 jest zredukowany dając nasyconą pochodną 71.5. Sposoby redukowania podwójnych wiązań węgiel-węgiel są opisane, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 6. Sposoby obejmują katalityczną redukcję lub użycie redukcji chemicznej, przykładowo, diboranu i diimidu. Po reakcji redukcji, produkt 71.5 jest przekształcony, jak opisano powyżej, (Schemat 70) do odpowiednich kwasów (pirydyno-3-iloksy) octowego 71.6.
Przykładowo, 2-jodo-5-hydroksypirydyna 71.7 przygotowana jak to opisano w J. Org. Chem., 1990, 55, 18, str. 5287, jest przekształcona do eteru tert-butylodimetylowego 71.8 przez reakcję z chloro-tert-butylodimetylo silanem i zasadą taką jak imidazol, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990 str. 77. Produkt 71.8 reaguje z równomolarną ilością allilowego fosfonianu dialkilu 71.9, przykładowo alilo fosfonianu dietylu (Aldrich) w obecności łącznie 3 mole % chlorku bis(trifenylofosfinowego) palladu(II) w dimetyloformamidzie w 60°C, aby wytworzyć połączone produkty 71.10. Alternatywnie patrz J. Med. Chem. 1999, 42, 4, str. 669 dla alternatywnych warunków tej reakcji. Grupa sililowa jest usunięta, przykładowo przez działanie eterem 71,10 w roztworze fluorków tetrabutyloamonowych w teterahydrofuranie, jak to opisano w J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972, co daje fenol 71.11. Związek jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 70) do odpowiedniego kwasu octowego (pirydyno-3-iloksy) octowego 71.12. Alternatywnie, nienasycony związek 71.11 jest zredukowany przykładowo przy pomocy katalitycznego uwodorowania wykorzystującego jako katalizator 5% pallad na węglu, w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol, jak to opisano przykładowo w Hydrogenation Methods, przez R. N. Rylander, Academic Press, 1985, rozdział. 2, dając nasycony analog 71.13. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy opisanych wyżej procedur (Schemat 70) do odpowiedniego kwasu octowego (pirydyno-3-iloksy) 71.14.
PL 211 979 B1
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 2-jodo-5-hydroksypirydyny 71.7 inne jodo- lub bromohydroksypirydyny 71.1 i/lub różne alkenylo fosfoniany dialkilu 71.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 71.4 i 71.6.
W tym i kolejnych przykładach charakter grupy fosfonianowej estru może być różny, zarówno przed lub po wbudowaniu do szkieletu, przez przekształcenia chemiczne. Przekształcenia i sposoby, dzięki którym są one osiągnięte opisano powyżej (Schemat 54). Schemat 72 ilustruje przygotowanie analogów zawierających fosfonian kwasów (pirydyno-3-iloksy) octowy, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia pirydynowego za pośrednictwem heteroatomu i łańcucha alkilowego. W procedurze tej dogodnie zabezpieczona 2-halo-5-hydroksypirydyna (patrz Schemat 71) jest poddana reakcji podstawienia nukleofilowego hydroksydialkilem, tio lub aminoalkilo podstawionym fosfonianem alkilu 72.2. Przygotowanie estrów pirydynowych, tioeterów i amin przez reakcje podstawienia 2-bromopirydyn alkoholami, tiolami i aminami opisano przykładowo w Heterocyclic Compounds, tom 3, R. A. Abramovitch, wyd., Wiley, 1975, str. 597, 191, i 41 odpowiednio. Molowo równe ilości reaktantów połączono w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w około 100°C w obecności zasady takiej jak węglan potasu. Produkt podstawienia 72.3 jest następnie przekształcony do hydroksylowej pochodnej 72.4 i następnie do estru fosfonianowego kwasu (pirydyno-3-iloksy)octowego 72.5 przy pomocy wyżej opisanych procedur (Schemat 70).
Przykładowo, 2-jodo-5-hydroksypirydyna 71.7 (Schemat 71) jest poddana działaniu bromku benzylowego w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999, str. 266 dając 72.6. Eter benzylowy 72.6 reaguje w roztworze dimetyloformamidu w około 80°C z równą molowo ilością fosfonianu merkaptoetylu dialkilowego 72.7, przygotowaną jak to opisano w Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364 i węglanem potasu dając tioeter 72.8. Grupa benzylowa jest następnie usunięta przez katalityczne uwodorowanie z wykorzystaniem jako katalizatora 5% palladu na węglu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, jak to opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999 str. 266ff dając związek hydroksylowy 72.9. Związek 72.9 jest następnie przekształcony do fosfonianu estru kwasu (pirydyno-3-iloksy) octowego 72.10 przy pomocy opisanych wyżej procedur (Schemat 77).
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fosfonianu merkaptoetylowego 72.7 różne hydroksy, merkapto lub alkiloamino fosfoniany 72.2 i/lub zamiast pirydyny 71.7 inne halogenki pirydyn 71.1 otrzymuje się odpowiednie produkty 72.5.
Schemat 73 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian analogów kwasów (pirydyno-3-iloksy) octowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia pirydynowego. W procedurze tej dogodnie zabezpieczona 2-bromo-5-hydroksypirydyna 73.1 jest połączona, w obecności katalizatora palladowego, z fosforkiem dialkilu 73.2. Reakcja pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu dająca fosfoniany arylu jest opisana w Synthesis, 70, 1981, i w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen w około 100°C w obecności palladu(0) jako katalizatora, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad i trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trimetyloamina. Tak otrzymany fosfonian pirydylu 73.3 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 72) do fosfonianu estru kwasu (pirydyno-3-iloksy) octowego 73.5.
Przykładowo, 3-bromo-5-hydroksypirydyna 73.6 (Synchem OHG) jest poddana działaniu bromku benzylu w obecności zasady takiej jak węglan potasu, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999, str. 266 dając 73.7. Produkt 73.7 jest następnie poddany działaniu fosforku dialkilu 73.2 jak to opisano powyżej, dając fosfonian 73.8. Stosując opisane powyżej warunki (Schemat 72) 73.8 jest przekształcony w kilu etapach do fosfonianu estru kwasu (pirydyno-3-iloksy) octowego 73.10. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej 3-bromopirydyny 73.6, inne bromopirydyny 73.1 i/lub inne fosforki otrzymywane są odpowiednie produkty 73.5.
Schemat 74 ilustruje przygotowanie kwasów (pirydyno-3-iloksy) octowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia pirydylowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania, w których hydroksy, tio lub amino podstawiona 3-hydroksy pirydyna 74.1 zabezpieczona na grupie 3-hydroksylowej reaguje w obecności zasady, takiej jak przykładowo, węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodu, tak jak jodku potasu z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 74.6. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w temperaturze od około pokojowej do
PL 211 979 B1 około 80°C. Produkt reakcji alkilowania 74.2 jest następnie przekształcony, jak opisano to powyżej dla przekształcenia 72.3 do 72.5 (Schemat 72), do kwasu 74.5.
Alternatywnie, zabezpieczona pirydyna 74.7 jest przekształcona do pochodnej estru kwasu octowego 74.8 przy pomocy procedur opisanych powyżej na Schemacie 74. Ester kwasu octowego 74.8 jest następnie odblokowany przy pomocy procedur opisanych Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999, rozdział 3, 6, i 7, i produkt poddany działaniu bromoalkilowego fosfonianu dialkilu 74.6 dając 74.4. Ester 74.4 jest przekształcony do kwasu 74.5, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 70).
Przykładowo, 3,benzyloksy, 5-hydroksy pirydyna 74.10 przygotowana jak to opisano w Bioorg and Med. Chem. Lett. 1998, str. 2797, jest przekształcona do estru 74.11 przez działanie etylobromooctanem, jak opisano powyżej (Schemat 70). Grupa benzylowa jest usunięta, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie, przy pomocy katalizatora z 5% palladu na węglu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, jak to opisano przykładowo w Hydrogenation Methods, przez R. N. Rylander, Academic Press, 1985, rozdział 2, dając hydroksypirydynę 74.12. Produkt 74.12 reaguje w dimetyloformamidzie w około 60°C z molarnie równą ilością bromobutylowego fosfonianu dialkilu 74.14, przygotowanie którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, w obecności około pięciu równoważników molowych węglanu potasu dając fosfonian eteru 74.13. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy wyżej opisanych procedur (Schemat 70) do odpowiedniego kwasu 74.15.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pirydyny 74.10 inne hydroksy, tio lub aminofenole 74.1 i/lub inne bromoalkilofosfoniany dialkilu 74.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 74.5. Schemat 75 ilustruje przygotowanie kwasów (pirydyno-3-iloksy)-octowych zawierających fosfonian estru, który jest przyłączony do grupy pirydylowej przez łańcuch węglowy zawierający atom azotu. Związki 75.4 są otrzymane przez reakcję redukującego alkilowania pomiędzy zabezpieczoną grupą hydroksylową aldehydu 3-hydroksypirydylowego 75.1 i fosfonianem estru aminoalkilu 75.2. Przygotowanie aminokwasów przy pomocy redukującego aminowania opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421. W procedurze tej składnik aminowy 75.2 i związek aldehydowy 75.1 reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, dając produkt będący aminą 75.3. Produkt aminowania 75.3 jest następnie odblokowany zgodnie z procedurami opisanymi w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999, rozdział 3, i następnie przekształcony do związku kwasu (pirydyno-3-iloksy) octowego 75.4, przy pomocy procedur alkilowania i hydrolizy estru opisanych powyżej (Schemat 70).
Przykładowo, ester 75.5 (TCI-US) reaguje z bromkiem benzylu w obecności zasady takiej jak węglan potasu, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999, str. 266 dając 75.6. Eter benzylu 75.6 jest następnie przekształcony do aldehydu 75.7 przez reakcję z DIBAL (patrz przykładowo Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, 2-gie wydanie, 1999, str. 1267). Równe molarnie ilości aldehydu 75.7 i aminoetylowego fosfonianu dialkilu 75.8, przygotowanie których opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, reagują ze sobą w obecności cyjanoborowodorku sodu i kwasu octowego, jak to opisano przykładowo, w J. Amer. Chem. Soc., 91, 3996, 1969, dając produkt będący aminą 75.9. Następnie, grupa benzylowa jest usunięta przez katalityczne uwodorowanie wykorzystujące katalizator 5% pallad na węglu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, jak to opisano przykładowo w Hydrogenation Methods, przez R. N. Rylander, Academic Press, 1985, rozdział 2, dając związek hydroksylowy 75.10. Produkt 75.10 jest następnie przekształcony do kwasu octowego 75.11, jak to opisano powyżej (Schemat 70). Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast aldehydu 75.7 różne aldehydy 75.1 i/lub różne fosfoniany aminoalkilu 75.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 75.4.
PL 211 979 B1
Schemat 70
Schemat 71
100
PL 211 979 B1
Schemat 72
ΧΗ '>>-i/1
V
71.1 (ir WCH2)irXx^|OH]
72.2
X - O, S, N-alkii
N 72.3
Hal™ Cl, Br,) (R'oi2F(o)(CHs)„--xj^--u'--cc,QH in1oi2P{OKCiWX|^OH
H r—72.4
72.5
PL 211 979 B1
101
Przykład
Schemat 73
Przykład
102
PL 211 979 B1
Schemat 74
Przykład
Schemat 75
PL 211 979 B1
103
Przykład
Fosfonianowe inhibitory proteazy typu Ritonavir (RLPPI).
Chemia analogów ritonawiru.
Przygotowanie produktów pośrednich - estrów fosfonianowych.
1
Struktury produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 1 do 7 i struktury związku grup R1 2 3 4 z wynalazku przedstawiono na Zestawieniu 1. Struktury związków R2COOH, R3COOH i R4 są przedstawione na Zestawieniach 2a, 2b i 2c. Specyficzne stereoizomery niektórych struktur są przedstawione na Zestawieniach 1 i 2; jednakowoż, wszystkie stereoizomery są wykorzystane do syntezy związków 1 do 7. Szczególne modyfikacje chemiczne związków 1 do 7 są tu opisane i pozwalają na syntezę ostatecznych związków z wynalazku.
Produkty pośrednie dla związków od 1 do 7 zawierają cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do jądra przy pomocy różnych grup łącznikowych, oznaczonych jako „łącznik w przyłączonych strukturach. Zestawienia 3 i 4 ilustrują przykłady grup łącznikowych obecnych w strukturach 1-7, w których „etc oznacza szkielet, np. ritonawiru.
Schematy 1-28 ilustrują syntezę produktu pośredniego dla związków fosfonianowych według niniejszego wynalazku, 1-5 i produkty pośrednie niezbędne dla tej syntezy. Przygotowanie związków 6 23 i 7, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do grup R2COOH lub R3COOH jest również opisane poniżej.
Zestawienie 1
Struktury produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 1-7
104
PL 211 979 B1
3a 3
R3a = grupa R3 zawieraj 1
R1 = H, alkil, alkenyl, aralkil, aryl Zestawienie 2a
Struktury składniktów R2COOH i R3COOH
R4 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, amidaz-4-ylometylo, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
PL 211 979 B1
105
Zestawienie 2b
Struktury składników R2COOH i R3COOH
R4 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidaz-4-ylometylo, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
Zestawienie 2c
Struktury składniktów R2COOH i R3COOH
R4 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidaz-4-ylometylo, CH2NHAc,
CH2NHCICF3
106
PL 211 979 B1
Zestawienie 3
Przykłady grup łącznikowych pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu
PL 211 979 B1
107
Karta 4
Przykłady grup łącznikowych pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu.
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników
Zależnie od zastosowanych warunków reakcji może być niezbędnym zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników, przed niepożądanymi reakcjami, przez zabezpieczanie przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie po niej podstawników, zgodnie z aktualną wiedzą. Zabezpieczanie i odblokowanie grup funkcyjnych jest opisane przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczane są przedstawione na załączonych Schematach jako przykładowo [OH], [SH].
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 1.
Na Schematach 1 i 2 przedstawiono dwa sposoby przygotowania fosfonowego produktu pośredniego związku 1, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do grupy izopropylowej reagenta będącego kwasem karboksylowym 1.5. Wybór sposobu użytego dla danego związku jest dokonany po rozważeniu występujących podstawników i ich stabilności w warunkach wymaganych przez reakcję.
Jak pokazano na Schemacie 1, 5-amino-2-dibenzyloamino-1,6-difenylo-heksano-3-ol 1.1, przygotowanie którego opisano w Org. Process Res. Dev., 1994, 3, 94, reaguje z kwasem karboksylowym R2COOH 1.2 lub jego aktywowaną pochodną dając amid 1.3. Otrzymywanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych opisano przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R-Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274 i Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 972ff. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego takiego jak, przykładowo, dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, warunkowo w obecności hydroksybenzotriazolu, w nie protycznym rozpuszczalniku takim jak, przykładowo, pirydyna, dimetyloformamid lub dichlorometan, dając amid.
108
PL 211 979 B1
Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek, bezwodnik, imidazolid i podobne i następnie reaguje z aminą w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo pirydyna, dając amid. Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku może być wywołane przez działanie kwasem karboksylowym z odczynnikiem takim jak, przykładowo, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan.
Korzystnie, kwas karboksylowy 1.2 jest przekształcony do kwaśnego chlorku i ten ostatni związek reaguje z równą molarnie ilością aminy 1.1 w aerotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej. Reakcja jest przeprowadzona w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina tak, że daje amid 1.3.
Produkt będący amidem N,N-dibenzyloaminowym jest następnie przekształcony do związku będącego wolną aminą 1.4, przy pomocy procedury debenzylowania. Odblokowanie N-benzyloamin jest opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 365. Przekształcenie może być uzyskane w warunkach redukujących, przykładowo przez użycie wodoru lub dawcy wodoru, w obecności katalizatora palladowego lub przez traktowanie aminy N-benzylowej sodem lub ciepłym amoniakiem lub w warunkach utleniających, przykładowo przez traktowanie kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym i chlorkiem żelaza.
Korzystnie, związek N,N-dibenzylu 1.3 jest przekształcony do aminy 1.4 przez katalityczną wodorolizę z przeniesieniem wodoru, przykładowo przez działanie metanolowym mrówczanem amonu i katalizatorem 5% palladu na węglu w około 75°C przez około 6 godzin, przykładowo jak to opisano w patencie US 5,914,332.
Tak otrzymana amina 1.4 jest następnie przekształcona do amidu 1.6 przez reakcję z kwasem karboksylowym 1.5 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest zarówno grupą Iink1
P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem. Przygotowania kwasów karboksylowych 1.5 są opisane poniżej, Schematy 13-15. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w podobnych warunkach jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 1.3.
Korzystnie, kwas karboksylowy jest przekształcony do kwaśnego chlorku i kwaśny chlorek reaguje z aminą 1.4 w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu i woda w obecności zasady takiej jak węglan sodowy, przykładowo jak to opisano w Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264, otrzymując w produkt będący amidem 1.6. Schemat 2 ilustruje alternatywny sposób przygotowania diamidów zawierających fosfonian 1. W tej procedurze 2-fenylo-1-[4-fenylo-2-(1-winylopropenylo)-[1,3,2]oksazaborano-6-yl]-etyloamina 2.1, przygotowanie której 2 opisano w WO 9414436 reaguje z kwasem karboksylowym R2COOH 1.2 lub jego aktywowaną pochodną, dając produkt będący amidem 2.2. Reakcja jest przeprowadzona w takich samych warunkach jakie opisano powyżej dla przygotowania amidu 1.3. Korzystnie, molowo równe ilości kwaśnego chlorku otrzymanego z kwasu karboksylowego 1.2 reagują z aminą 2.1 w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid w temperaturze od pokojowej do około -60°C w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając amid 2.2. Produkt reaguje następnie z kwasem karboksylowym 1.5 lub jego aktywowaną pochodną, dając amid 1.6. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.3. Korzystnie, kwas 1.5 i amina 2.2 reagują w obecności hydroksybenzytriazolu i N-etylo-N'-dimetyloaminopropylo karbodiimidu w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej jak to opisano w patencie US 5,484,801 dając amid 1.6.
Reakcje zilustrowane na Schematach 1 i 2 przedstawiają przygotowanie związków 1.6, 1 w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, tak jak przykładowo, warunkowo blokowany OH, SH. NH, jak opisano poniżej. Schemat 3 przedstawia przekształcenie związków 1.6, w których A jest OH, SH, NH jak to opisano poniżej, do związków 1, w których A jest grupą Iink11
P(O)(OR1)2. Procedury przekształcenia grupy A do grupy Iink-P(O)(OR1)2 są opisane poniżej (Schematy 16-26). W tym i kolejnych przykładach różny może być charakter fosfonowej grupy estrowej, zarówno przed lub po wbudowaniu do szkieletu, przez przekształcenia chemiczne. Przekształcenia i sposoby, dzięki którym są one uzyskane są opisane poniżej (Schemat 27).
PL 211 979 B1
109
Schemat 1
Schemat 2
Schemat 3
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 2.
Na Schematach 4 i 5 przedstawiono dwa sposoby przygotowania fosfonowego produktu pośredniego związków 2. Wybór sposobu przygotowania danego związku jest dokonany po rozważeniu podstawników, które występują i ich stabilności w wymaganych warunkach reakcji.
Jak przedstawiono na Schemacie 4 tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 4.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, jak to opisano poniżej, reaguje
110
PL 211 979 B1 z anionem 4.2 otrzymanym z acetonitrylu, dając ketonitryl 4.3. przygotowanie tribenzylowanych pochodnych fenyloalaniny 4.1 opisano poniżej, Schematy 16-18. Anion acetonitrylu jest przygotowany przez działanie na acetonitryl silną zasadą, taką jak przykładowo heksametylodisililazyd litu lub wodorek sodu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, jak to opisano przykładowo w patencie US 5,491,253. Roztwór anionu acetonitrylu 4.2 w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan i podobne jest następnie dodany do roztworu na koniec 4.1 w niskiej temperaturze, aby uzyskać produkt podstawienia 4.3.
Korzystnie, roztwór około dwóch równoważników molowych acetonitrylu, przygotowany przez dodanie około dwóch równoważników molowych amidu sodowego do roztworu acetonitrylu w tetrahydrofuranie w 40°C jest dodany do roztworu jednego równoważnika molowego estru 4.1 w teterahydrofuranie w 40°C jak to opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, dając ketonitryl 4.3. Wyżej opisany związek ketonitrylu 4.3 reaguje następnie z organometalowym odczynnikiem benzylowym 4.4 takim jak benzylowy odczynnik Grignard'a lub benzyl litu, dając ketoenaminę 4.5. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym organicznym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak eter dietylu, tetrahydrofuran lub podobny w -80°C do temperatury pokojowej. Korzystnie, ketonitryl 4.3 reaguje z trzema równoważnikami molowymi chlorku magnezu benzylu w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, dając po przerwaniu reakcji, przez działanie organicznym kwasem karboksylowym, takim jak cytrynowy, jak to opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, ketoenaminę 4.5.
Ketoenamina 4.5 jest następnie zredukowana w dwóch etapach przez ketoaminę 4.6 dając alkohol aminowy 4.7. Przekształcenie ketoenaminy 4.5 do aminoalkoholu 4.7 może być wykonane w jednym etapie lub w dwóch etapach z lub bez produktu pośredniego ketaminy 4.6, jak to opisano w patencie US 5,491,253.
Przykładowo, ketoenamina 4.5 jest zredukowana odczynnikiem redukującym zawierającym boran, takim jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i podobne, w obecności kwasu takiego jak kwas metanosulfonowy, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, dając ketaminę 4.6. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym takim jak tetrahydrofuran lub eter metylo tert-butylowy. Ostatni związek jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu-kwasem trifluorooctowym, jak to opisano w patencie US 5,491,253 co daje aminoalkohol 4.7. Alternatywnie, ketoenamina 4.5 może być zredukowana do aminoalkoholu 4.7 bez izolowania produktu pośredniego ketoaminy 4.6. W procedurze tej, opisanej w patencie US 5,491,253 ketoenamina 4.5 reaguje z borowodorkiem sodu-kwasem metanosulfonowym w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dimetoksyetan i podobny. Mieszanina reakcyjna jest następnie poddana działaniu czynnika tłumiącego, takiego jak trietanoloamina i procedura jest kontynuowana przez dodanie borowodorku sodu i rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid lub podobnego, co daje aminoalkohol 4.7. Aminoalkohol 4.7 3 jest przekształcony do amidu 4.9 przez reakcję z R3COOH 4.8 lub jego aktywowaną pochodną, dając amid 4.9. Reakcja ta jest kontynuowana w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6. Wytworzony, dibenzylowany amid 4.9 jest odblokowany dając wolną aminę 4.10. Warunki reakcji debenzylowania są takie same jak opisane powyżej dla odblokowania aminy dibenzylowej 1.3 dając aminę 1.4 (Schemat 1). Amina 4.10 reaguje następnie z kwasem karboksylo2 wym R2COOH 1.2 lub jego aktywowaną pochodną, dając amid 4.11. Reakcja ta jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6.
Alternatywnie, amid 4.11 może być przygotowany przy pomocy sekwencji reakcji zilustrowanych na Schemacie 5.
W sekwencji tej tribenzylowana pochodna aminokwasu 4.1 jest przekształcona przez sekwencję reakcji pokazanych na Schemacie 4 do dibenzylowanej aminy 4.7. Związek ten jest następnie przekształcony do zabezpieczanej pochodnej, przykładowo pochodnej tert-butoksykarbonylowej (BOC) 5.1. Sposoby przekształcenia amin do pochodnej BOC są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 327. Przykładowo, amina może reagować z bezwodnikiem di-tert-butoksykarbonylowym (bezwodnik BOC) i zasadą lub z 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylem (BOC-ON) i podobnymi.
Korzystnie, amina reaguje z około 1,5 równoważnikami molowymi bezwodnika BOC i nadmiarem węglanu potasu, w eterze metylo tert-butylowym, w temperaturze pokojowej, przykładowo jak opisano to w patencie US 5,914,3332 dając produkt zabezpieczony BOC 5.1.
Zabezpieczane grupy N-benzylowe są następnie usunięte z wytworzonego amidu 5.1 dając wolną aminę 5.2. Warunki tego przekształcenia są podobne do opisanych powyżej dla przygotowania aminy 1.4 (Schemat 1).
PL 211 979 B1
111
Korzystnie, związek N,N-dibenzylu 5.1 jest przekształcony do aminy 5.2 przez katalityczną wodorolizę z przeniesieniem wodoru, przykładowo przez działanie mrówczanem metanolowoamonowym w obecności 5% palladu na węglu jako katalizatora, w około 75°C przez około 6 godzin, przykładowo jak to opisano w patencie U.S. 5,914, 332.
2
Związek aminy 5.2 reaguje następnie z kwasem karboksylowym R2COOH 1.2 lub jego aktywowaną pochodną dając aminę 5.3. Reakcja ta jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.3 i 1.6, daje produkt będący amidem 5.3.
Ostatni związek jest następnie przekształcony do aminy 5.4 przez usunięcie zabezpieczającej grupy BOC Usunięcie zabezpieczających grup BOC opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie może być osiągnięte przez działanie związkiem BOC z bezwodnikami kwasów, przykładowo chlorowodorem lub kwasem trójfluorooctowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosialilu lub chlorkiem glinu.
Korzystnie, grupa BOC jest usunięta przez działanie na substrat 5.3 kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie w temperaturze pokojowej, przykładowo jak to opisano w patencie US 5,914,232 co daje wolną aminę 5.4.
3
Następnie, tak otrzymana wolna amina reaguje z kwasem karboksylowym R3COOH 4.8 lub jego aktywowaną pochodną dając amid 4.11. Reakcja ta jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6.
Reakcje przedstawione na Schematach 4 i 5 ilustrują przygotowanie związków 4.11, w których 1
A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak przykładowo warunkowo zabezpieczony OH, SH, NH jak opisano poniżej. Schemat 6 przedstawia przekształcenie związków 4.11, w których A jest OH, SH, NH, jak opisano poniżej, do związków 2. Procedury przekształcenia grupy A 1 do grupy Iink-P(O)(OR1)2 są opisane poniżej (Schematy 16-26).
Schemat 4
112
PL 211 979 B1
Schemat 5
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 3.
Produkty pośrednie stanowiące fosfonian estru 3 mogą być przygotowane dwoma alternatywnymi sposobami, zobrazowanymi na Schematach 7 i 8. Wybór sposobu przygotowania dla danego związku jest dokonany po rozważeniu występujących podstawników i ich stabilności w wymaganych warunkach reakcji.
Jak pokazano na Schemacie 7, 4-dibenzyloamino-3-keto-5-fenylo-pentanonitryl 7.1, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, reaguje z podstawionym halogenkiem benzylomagnezowym 7.2, w którym grupa B jest podstawnikiem, zabezpieczonym jeśli jest to odpowiednie, który może być przekształcony, podczas lub po sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 7, do cząsteczki Iink-P(O)(OR1)2. Przykładami podstawników B są Br, [OH], [SH], [NH2] i podobne; procedury przekształcenia tych grup do cząsteczki fosfonianu są pokazane poniżej na Schematach 16-26. Warunki reakcji pomiędzy halogenkiem benzylomagnezowym i ketonitrylem są podobne do opisanych poniżej dla przygotowania ketoenaminy 4.5 (Schemat 4).
Korzystnie, ketonitryl 7.1 reaguje z 3 równoważnikami molowymi podstawionego chlorku benzylowomagnezowego 7.2 w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, dając po stłumieniu reakcji przez traktowanie organicznym kwasem karboksylowym, takim jak kwas cytrynowy, jak to opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, ketoenaminę 7.3.
Tak otrzymana ketoenamina jest następnie przekształcona, przez związki pośrednie 7.4, 7.5, 7.6 i 7.7 do diacylowanego karbinolu 7.8. Warunki każdego etapu przekształcenia ketoenaminy 7.3 do diacylowanego karbinolu 7.8 są takie same jak opisane powyżej (Schemat 4) dla przekształcenia ketoenaminy 4.5 do diacylowanego karbinolu 4.11.
Diacylowany karbinol 7.8 jest następnie przekształcony do fosfonianu estru 3 przy pomocy procedur przedstawionych poniżej na Schematach 16-26.
Alternatywnie, fosfoniany estrów 3 mogą być otrzymane przez reakcje zilustrowane na Schemacie 8. W procedurze tej, amina 7.5, przygotowanie której opisano powyżej (Schemat 7) jest przekształcona do pochodnej BOC 8.1. Warunki wprowadzenia grupy BOC są podobne do opisanych powyżej dla zabezpieczania aminy 5.1 (Schemat 5).
Korzystnie, amina reaguje z około 1,5 równoważnikami molowymi bezwodnika BOC i nadmiarem węglanu potasu w eterze metylo tert-butylowym, w temperaturze pokojowej, przykładowo jak to opisano w patencie US 5,914,332 co daje produkt zabezpieczony BOC 8.1.
Amina zabezpieczona BOC 8.1 jest następnie przekształcona, za pośrednictwem produktów pośrednich 8.2, 8.3 i 8.4 do diacylowanego karbinolu 8.5. Warunki reakcji dla tej sekwencji reakcji są
PL 211 979 B1
113 podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia aminy zabezpieczanej BOC 5.1 do diacylowanego karbinolu 5.4 (Schemat 5).
Następnie diacylowany karbinol 8.5 jest przekształcony do fosfonianu estru 3, przy pomocy procedur zilustrowanych poniżej, na Schematach 16-26.
Schemat 6
Schemat 7
114
PL 211 979 B1
Przygotowanie fosfonowych produktów pośrednich 4.
Schemat 9 ilustruje przygotowanie produktów pośrednich - fosfonianów estrów 9.2, w których podstawnik A, który jest cząsteczką fosfonianu estru lub jego grupą prekursorową jest dołączony do jednego z atomów azotu mocznika w kwasie karboksylowym 9.1. Przygotowanie kwasu karboksylowego 9.1 jest opisane poniżej, Schematy 24-25. W procedurze tej amina 1.4, przygotowana jak opisano na Schemacie 1, reaguje z kwasem karboksylowym 9.1 dając amid 9.2. Reakcja pomiędzy aminą 1.4 i kwasem karboksylowym 9.1 lub jego aktywowaną pochodną, jest przeprowadzona ogólnie w tych samych warunkach jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 1.6 (Schemat 1). Korzystnie, reagenty są połączone w obecności hydroksybenzotriazolu i karbodiimidu, jak opisano w patencie US
5,484,801, dając amid 9.2.
Procedury przedstawione na Schemacie 9 opisują przygotowanie związków 9.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH], jak opisano poniżej. Schemat 10 przedstawia przekształcenie związków 9.2, w których A jest [OH], [SH], [NH] do związków 4, w których grupa A została przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2. Sposób osiągnięcia tego przekształcenia opisano poniżej, Schematy 16-26.
PL 211 979 B1
115
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 5.
Schemat 11 ilustruje przygotowanie produktów pośrednich będących fosfonianami estrów 11.2, w których podstawnik A będący cząsteczką fosfonianu estru lub jego grupą prekursorową jest przyłączony do cząsteczki waliny w kwasie karboksylowym 11.1. Przygotowanie odczynnika będącego kwasem karboksylowym 11.1 jest opisane poniżej, Schemat 26. Reakcja pomiędzy aminą 1.4 i kwasem karboksylowym 11.1 lub jego aktywowaną pochodną jest przeprowadzona w warunkach ogólnie takich samych jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 1.3 (Schemat 1).
Korzystnie, reagenty są połączone w obecności hydroksybenzotriazolu i karbodiimidu, jak to opisano w patencie U.S. 5,484,801, co daje amid 11.2. Procedura przedstawiona na Schemacie 11 1 opisuje przygotowanie związków 11.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy takim jak [OH], [SH], [NH] Ha, jak opisano poniżej. Schemat 12 przedstawia przekształcenie związków 11.2, w których A jest [OH], [SH], [NH] Br, w związki 5, w których grupa A 1 została stransformowana do grupy Iink-P(O)(OR1)2. Sposoby uzyskania tego przekształcenia opisano poniżej, Schematy 16-26.
Schemat 11
116
PL 211 979 B1
Schemat 12
Przygotowanie kwasów karboksylowych 1.5 z cząsteczką fosfonianu przyłączoną do grupy izopropylowej.
Schemat 13 ilustruje przygotowanie reaktantów kwasu karboksylowego 1.5, w których pod1 stawnik A, przyłączony do grupy izopropylowej, jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy takim jak [OH], [SH], [NH] Br. W trakcie serii reakcji przedstawionych na Schemacie 13, gru1 pa A może na odpowiednim stadium, być przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2, zgdonie z wiedzą 1 naukowców. Alternatywnie, kwas karboksylowy 1.5, w którym A jest Iink-P(O)(OR1)2, może być włączony do związków diamidu 1.6, jak opisano powyżej, (Schematy 1 i 2) przed wywołaniem przekształ1 cenia grupy A do grupy Iink-P(O)(OR1)2.
Jak pokazano na Schemacie 13 przygotowanie reagentów kwasu karboksylowego 1.5, w któ1 rych podstawnik A, przyłączony do grupy izopropylowej jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH] Br. W czasie serii reakcji przedstawionych na Schema1 cie 13 grupa A może być, na odpowiednim stadium, przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2, zgodnie 1 z wiedzą naukowca. Alternatywnie, kwas karboksylowy 1.5, w którym A jest Iink-P(O)(OR1)2 może być wbudowana do związków diamidu 1.6, jak opisano powyżej, (Schematy 1 i 2) przed spowodowaniem 1 przekształcenia grupy A do grupy Iink-P(O)(OR1)2.
Jak pokazano na Schemacie 13 podstawiona pochodna amidu izomasłowego 13.1 jest przekształcona do odpowiedniego tioamidu 13.2. Przekształcenie amidów do tioamidów opisano w Synthetic Organic Chemistry, przez R. B. Wagner i H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 827. Amid reaguje z odczynnikiem zawierającym siarkę, takim jak pięciosiarczek fosforu lub odczynnik Lawessson'a, jak to opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. F. Fieser i M. Fieser, Wiley, tom 13, str. 38, dając tioamid 13.2. Korzystnie amid 13.1 reaguje z pięciosiarczkiem fosforu zarówno w roztworze, w temperaturze pokojowej, jak to opisano w Patencie U.S. 5,484,801, dając amid 13.2. Ten ostatni związek reaguje następnie z 1,3-dichloroacetonem 13.3 dając podstawiony tiazol 13.4. Przygotowanie tiazoli przez reakcję pomiędzy tioamidem i chloroketonem opisano przykładowo w Heterocyclic Chemistry, przez T. A. Gilchrist, Longman, 1997, str. 321. Korzystnie, równomolarne ilości reagentów są połączone w acetonie w temperaturze skraplania w obecności siarczanu magnezu, jak opisano w Patencie U.S. 5,484,801, dając tiazol 13.4. Tiazol chlorometylowy 13.4 reaguje następnie z metyloaminą dając podstawioną metyloaminę 13.6. Przygotowanie amin przez reakcję amin a halogenkami alkilu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C., Larock, VCH, 1989, str. 397. Typowo, związki reagują ze sobą w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkanol lub dimetylosulfonamid i podobnym. Korzystnie, związek chloru 13.4 reaguje z nadmiarem wodnej metyloaminy w temperaturze pokojowej, jak opisano w Patencie U.S. 5,484,801, dając aminę
13.6. Amina jest następnie przekształcona do pochodnej mocznika 13.8 przez reakcję z aktywowaną pochodną kwasu karbamikowego waliny 13.7, w którym X oznacza grupę opuszczającą, taką jak alkanyloksy lub 4-nitrofenoksy. Przygotowanie moczników przez reakcję pomiędzy pochodnymi kwasu karbamikowego i aminami opisano w Chem. Rev., 57, 47, 1957. Użyteczne pochodne kwasu karbamikowego są przygotowane przez reakcję pomiędzy aminą i alkilem lub chloromrówczanem arylowym, przykładowo jak opisano w WO 9312326. Korzystnie, reakcja jest przeprowadzona przy pomocy pochodnej kwasu karbamikowego 13.7, w której X jest 4-nitrofenoksy i amina 13.8; reakcja jest przeprowadzona w około 0°C w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w obecności organicznej zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna lub N-metylomorfolina, jak opisano w patencie U.S.
5,484,801, dając mocznik 13.8. Grupa estrowa obecna w wytworzonym moczniku 13.8 jest następnie zhydrolizowana dając odpowiedni kwas karboksylowy 1.5. Sposoby hydrolizy dla przekształcenia esPL 211 979 B1
117 trów w kwasy karboksylowe są opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 981. Sposoby obejmują użycie enzymów, takich jak esteraza z wątroby świni i sposobów chemicznych, takich jak użycie wodorotlenków metalu alkalicznego w mieszaninach rozpuszczalnika wodnego i organicznego. Korzystnie, ester metylowy jest zhydrolizowany przez działanie wodorotlenkiem litu w wodnym dioksanie, jak to opisano w patencie US
5,848,801, dając kwas karboksylowy 1.5.
Schemat 14 ilustruje przygotowanie kwasów karboksylowych 9.1, w których grupa A przyłączo1 na do cząsteczki aminy jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH],
[SH], [NH] Br. W czasie serii reakcji przedstawionych na Schemacie 14 grupa A może, na odpowied1 nim etapie, być przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2, zgodnie z wiedzą naukowca, kwas karbok1 sylowy 9.1, w którym A jest Iink-P(O)(OR1)2 może być wbudowany do związków diamidu 9.2, jak opi1 sano powyżej (Schemat 9) przed wywołaniem przekształcenia grupy A do grupy Iink-P(O)(OR1)2, jak pokazano na Schemacie 14. 4-chlorometylo-2-izopropylotiazol 14.1, przygotowany jak opisano w WO 9414436 reaguje z aminą 14.2, w której A jest opisane powyżej, dając aminę 13.6. Warunki reakcji alkilowania są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania aminy 13.6. Produkt jest następnie przekształcony przez produkt pośredni będący estrem 14.4, do kwasu karboksylowego 9.1. Warunki reakcji wymagają przekształcenia aminy 14.3 do kwasu karboksylowego 9.1 i są takie same, jak opisane powyżej (Schemat 13) dla analogicznych przekształceń chemicznych.
Schemat 15 ilustruje przygotowanie kwasów karboksylowych 11.1, w których grupa A, przyłą1 czona do cząsteczki waliny jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy takim jak
[OH], [SH], [NH] Br. Podczas serii reakcji przedstawionych na Schemacie 15 grupa A może, na odpo1 wiednim stadium, być przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2, zgodnie z wiedzą naukowca. Alterna1 tywnie, kwas karboksylowy 11.1, w którym A jest Iink-P(O)(OR1)2 może być wbudowany do związków diamidu 11.2, jak opisano powyżej (Schemat 11) przed wywołaniem przekształcenia grupy A do grupy Iink-P(O)(OR1)2.
Jak pokazano na Schemacie 15, (2-izopropylotiazo-4-ylmetylo)-metylo-amina 15.1 przygotowana jak opisano w WO 9414436 reaguje z podstawioną pochodną waliny 15.2, w której grupa A jest określona powyżej. Sposoby przygotowania pochodnej waliny 15.2 są opisane poniżej, Schemat 26. Otrzymany ester 15.3 jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 11.1.
Schemat 13
118
PL 211 979 B1
Schemat 14
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 4.1 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schemat 16 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego przez heteroatom lub łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania lub kondensacji hydroksy lub merkapto podstawionych pochodnych fenyloalaniny 16.1.
W procedurze tej hydroksy lub merkapto podstawiona fenyloalanina jest przekształcona do estru benzylowego 16.2 i następnie zabezpieczona. Przekształcenie kwasów karboksylowych do estrów jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 966. Przekształcenie może być uzyskane przez katalizowaną kwasem reakcje pomiędzy kwasem karboksylowym i alkoholem benzylowym lub przez katalizowaną zasadą reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i halogenkiem benzylu, przykładowo chlorkiem benzylu, Hydroksylowy lub merkaptylowy podstawnik występujący w estrze benzylowym 16.2 jest następnie zabezpieczony grupą zabezpieczającą. Sposoby zabezpieczania fenoli i tioli są opisane odpowiednio, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, użyteczne grupy zabezpieczające dla fenoli i tioli obejmują tert-butylodimetylosililową lub tert-butylodifenylosililową. Tiofenole mogą być również zabezpieczane jako grupy S-adamantylowe, jak to opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 289. Zabezpieczony hydroksy- Iub merkaptoester 16.3 reaguje następnie z benzylem lub podstawionym halogenkiem benzylu i zasadą, przykładowo, jak to opisano w patencie US 5,491,253 dając produkt N,N-dibenzylowy 16.4. Przykładowo, amina 16.3 reaguje w około 90°C z dwoma równoważnikami molowymi chlorku benzylu w roztworze wodno-alkoholowym zawierającym węglan potasu, dając produkt tribenzylowany 16.4, jak to opisano w patencie U.S. 5,491,253. Grupa zabezpieczająca występująca na podstawniku O lub S jest następnie usunięta. Usunięcie grup zabezpieczających O lub S jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, sililowe grupy zabezpieczające są usunięte przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym i podobnymi w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze pokojowej, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972. Grupy S-adamantylowe mogą być usunięte przez działanie trifluorooctanem rtęci w kwasie octowym jak to opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. OtrzyPL 211 979 B1
119 many fenol lub trifenol 16.5 reaguje następnie w różnych warunkach dostarczając zabezpieczonych pochodnych fenyloalaniny 16.9, 16.10 lub 16.11, zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone przez heteroatom i łańcuch alkilenowy.
Na tym etapie, fenol lub trifenol 16.5 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dilakilu 16.6 dając produkt 16.9. Reakcja alkilowania pomiędzy 16.5 i 16.6 zachodzi w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak, przykładowo, diazabicyklononen, węglan cezu lub węglan potasu. Reakcja jest przeprowadzana w temperaturze od pokojowej do około 80°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak, dimetyloformamid lub acetonitryl, dając produkt będący eterem lub tioeterem 16.9.
Przykładowo, jak przedstawiono na Schemacie 16, Przykład 1, pochodna fenyloalaniny podstawiona grupą hydroksylową, taka jak tyrozyna 16.12, jest przekształcona, jak opisano powyżej, do estru benzylu 16.13. Ten ostatni związek reaguje następnie z 1 równoważnikiem molowym chloro tert-butylodimetylosilanu, w obecności zasady takiej jak imidazol, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972, dając silil eteru 16.14. Związek ten jest następnie przekształcony, jak to opisano powyżej, do tribenzylowanej pochodnej 16.15. Sililowa grupa zabezpieczająca jest usunięta przez działanie na 16.15 roztworem amonowego fluorku tetrabutylu w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972, dając fenol 16.16. ten ostatni związek reaguje następnie w dimetyloformamidzie w około 60°C z 1 równoważnikiem molowym 3-bromopropylofosfonianu dialkilu 16.17 (Aldrich) w obecności węglanu cezu, dając produkt alkilowania 16.18.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej fenyloalaniny podstawionej grupą hydroksylową 16.12, inne hydroksy lub tio podstawione pochodne fenyloalaniny 16.1 i/lub różne fosfoniany bromoalkilu 16.6, otrzyma się odpowiednie produkty będące eterem lub tioeterem 16.9.
Alternatywnie, podstawiona hydroksy- lub merkapto-tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 16.5 reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dilakilu 16.7 w warunkach reakcji Mitsonobu, dając związki eteru lub tioeteru 16.10. Przygotowanie aromatycznych eterów przez reakcję Mitsonobu zostało opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholowy reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak, przykładowo, tetrahydrofuran w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając produkty będące eterem lub tioeterem 16.10. Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 16, Przykład 2, 3-merkaptofenyloalanina 16.19, przygotowana jak to opisano w WO 0036136, przekształcono jak to opisano powyżej do estru kwasu benzylowego 16.20. Otrzymany ester reaguje następnie w roztworze tetrahydrofuranu z jednym równoważnikiem molowym chlorku 4-metoksybenzylowego, w obecności wodorotlenku amonu, jak to opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974, dając 4-metoksybenzylotioeter 16.21. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej dla przygotowania związku 16.4 do pochodnej tribenzylu 16.22. Grupa 4-metoksybenzylowa jest następnie usunięta przez reakcję tioeteru 16.22 z trifluorooctanem rtęci i anizolem w kwasie trifluorooctowym, jak to opisano w J. Org. Chem., 52, 4420, 1987, dając tiol 16.23. Ostatni związek reaguje w warunkach reakcji Mitsonobu z hydroksymetylowym fosfonianem dietylu 16.7, dietyloazodikarboksylanem i trifenylofosfiną, przykładowo jak to opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając produkt będący tioeterem 16.24.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej fenyloalaniny podstawionej merkaptanem 16.19 różne hydroksy lub merkapto podstawione fenyloalaniny 16.1 i/lub różne dialkilohydroksymetylofosfoniany 16.7 otrzymywane są odpowiednie produkty 16.10.
Alternatywnie, merkaptopodstawiona tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 16.5 reaguje z aktywowaną pochodną hydroksymetylofosfonianu dialkilową 16.8, w której Lv jest grupą opuszczającą. Związki reagują ze sobą w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid lub dioksan, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan cezu, co daje eter lub tioeter 16.11. Przykładowo, jak przedstawiono na Schemacie 16, Przykład 3, 3-hydroksyfenyloalanina 16.25 (Fluka) jest przekształcona przy pomocy procedur opisanych powyżej do związku tribenzylowanego 16.26. Ostatni związek reaguje w dimetyloformamidzie w około 50°C, w obecności węglanu potasowego z trifluorometanosulfonyloketometylofosfonianem dietylowym 16.27, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając eter 16.28.
120
PL 211 979 B1
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast hydroksy podstawionej pochodnej fenyloalaniny 16.25 różne hydroksy lub merkaptopodstawione fenyloalaniny 16.1 i/lub różne trifluorometanosulfonyloketometylofosfoniany dialkilu 16.8 otrzymywane są odpowiednie produkty 16.11.
Schemat 17 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego przez łańcuch alkilenowy zawierający atom azotu. Związki są otrzymane przez redukującą reakcję alkilowania pomiędzy podstawioną mrówczanem tribenzylowaną pochodną fenyloalaniny 17.3 i aminoalkilofosfonianem dialkilu 17.4.
W procedurze tej podstawiona hydroksymetylem fenyloalanina 17.1 jest przekształcona do pochodnej tribenzylowanej 17.2 przez reakcję z trzema równoważnikami molowymi halogenku benzylu, przykładowo, chlorku benzylu w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak diazabicyklononen lub węglan potasu. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku warunkowo, dodatkowo w obecności wody. Przykładowo, aminokwas 17.1 reaguje trzema równoważnikami molowymi chlorku benzylu w wodnym etanolu zawierającym węglan potasu, jak to opisano w patencie U.S. 5,491,253 dając produkt 17.2. Ten ostatni związek jest następnie utleniany dając odpowiedni aldehyd 17.3. Przekształcenie alkoholi do aldehydów opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Typowo, alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra lub bezwodny sulfotlenek/octan dimetylu, dając aldehyd 17.3. Przykładowo, karbinol 17.2 reaguje z fosgenem, sulfotlenkiem dimetylu i trietyloamina, jak to opisano w J. Org. Chem., 43, 2480, 1978, dając aldehyd 17.3. Związek ten reaguje z aminoalkilofosfonianem dialkilu 17.4 w obecności dogodnego czynnika redukującego, dając aminę 17.5. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej amina i aldehyd lub keton reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo, boran cyjanoborowodorek sodu, triacetoketoborowodorek sodu lub wodzian diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tetraizopropoksyd tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55,2552, 1990.
Przykładowo, 3-(hydroksymetylo)-fenyloalanina 17.6, przygotowana jak opisano w Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109, jest przekształcona, jak opisano powyżej do formylowanej pochodnej
17.7. Związek ten reaguje następnie z aminoetylofosfonianem dialkilu 17.8, przygotowanego jak to opisano w J. Org. Chem., 200, 65, 676, w obecności cyjanoborowodorku sodowego dając alkilowany produkt 17.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 3-(hydroksymetylo)-fenyloalaniny 17.6, różne hydroksymetylofenyloalaniny 17.1 i/lub różne aminoalkilowane fosfoniany 17.4, otrzymywane są odpowiednie produkty 17.5.
Schemat 18 przedstawia przygotowanie pochodnych fenyloalaniny, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiona bromem fenyloalanina 18.1 jest przekształcona, jak opisano powyżej (Schemat 17) do tribenzylowanej pochodnej 18.2. Produkt jest przyłączony, w obecności katalizatora palladowego(0) z fosforkiem dialkilu (18.3) dając ester fosfonowy 18.4. Przygotowanie arylofosfonianów przez reakcją przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu jest opisane w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992.
Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 18.5, przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona, jak opisano powyżej (Schemat 17) do związku tribenzylowanego 18.6. Związek ten reaguje następnie w roztworze toluenu przy wykraplaniu z fosforkiem dietylu 18.7, trietyloamina i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) jak to opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt będący fosfonianem 18.8.
Stosując powyższe procedury, lecz wykorzystując zamiast 3-bromofenyloalaniny 18.5, różne bromofenyloalaniny 18.1 i/lub różne fosforki dialkilu 18.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 18.4.
PL 211 979 B1
121
Schemat 16
Sposób
Przykład 1
HOOC^.NHa BnOOC^NHa BiOOC^NHj BnOOC^NBng BnOOC^NBr^
CG On XX
OH
19.12 16-13 &tCH2)4P(OXOR1b
OH
BnOOC^NBłii
18.14
OTBDMS
TBDMS OH
19.15 1β.1«
19.17
Przykład 2
CA ‘CKCHEhfWOR1^
19.13
Przykład 3
122
PL 211 979 B1
Schemat 1 Sposób
Przykład
Schemat 18
Przykład
Przygotowanie estrów fosfonianowych o strukturze 3.
Schemat 19 ilustruje przygotowanie związków 3, w których cząsteczka estru fosfonianowego jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W tej procedurze, ketonitryl 7.1, przygotowany jak opisano w J. Org. Chem.,1994, 59, 4080, reaguje z halogenkiem bromobenzylomagnezowym 19.1. Otrzymana ketoamina 19.2 jest następnie przekształcona do diacylowanego bromofenylowego karbinolu 19.3. Warunki wymagane dla przekształcenia ketoenaminy 19.2 do karbinolu 19.3 są podobne do opisanych powyżej (Schemat 4) dla przekształcenia ketoenaminy 4.5 do karbinolu 4.12. Produkt 19.3 reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 18.3, w obecności katalizatora pallad(0) dając ester fosfonianu 19.4. Warunki reakcji przyłączenia są takie same jak opisane powyżej (Schemat 18) dla przygotowania estru fosfonianu 18.4.
Przykładowo, ketonitryl 7.1 reaguje w roztworze tetrahydrofuranu w -40°C z trzema równoważnikami molowymi bromku 4-bromobenzylomagnezowego 19.5, przygotowanie którego opisano w Tetrahedron, 2000, 56, 10067, dając ketoenaminę 19.6. Ostatni związek jest następnie przekształcony do karbinolu bromofenylowego 19.7 przy pomocy sekwencji reakcji opisanych powyżej (Schemat 4) dla przekształcenia ketoenaminy 4.5 do karbinolu 4.12. Uzyskany związek bromu 19.7 reaguje następnie z fosforkiem dietylu 18.3 i trietyloaminą w roztworze toluenu przy skraplaniu w obecności tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992 dając produkt będący fosfonianem 19.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast bromku 4-bromobenzylomagnezowego 19.5 różne halogenki bromobenzylomagnezowe 19.1 i/lub różne fosforki dialkilu 18.3 otrzymywane są odpowiednie fosfoniany estrów 19.4.
PL 211 979 B1
123
Schemat 20 ilustruje przygotowanie związków 3, w których cząsteczka estru fosfonianowego jest przyłączona do rdzenia przez pierścień fenylowy. W procedurze tej, podstawiony bromofenylem bromek benzylomagnezowy 20.1, przygotowany z odpowiedniego związku bromometylowego przez reakcję z magnezem reaguje z ketonitrylem 7.1. Warunki tej transformacji są takie same jak opisane powyżej (Schemat 4). Produkt reakcji addycji Grignard jest następnie przekształcony, przy pomocy opisanej wyżej sekwencji reakcji (Schemat 4) do diacylowanego karbinolu 20.2. Ten ostatni związek jest następnie przyłączony, w obecności katalizatora pallad(0) z fosforkiem dialkilu 18.3 dając fenylofosfonian 20.3. Produkt reakcji przyłączenia jest taki sam, jak opisany powyżej dla przygotowania fosfonianu 19.8.
Przykładowo, bromek 4-(4-bromofenylo)benzylowy, przygotowany jak opisano w DE 2262340 reaguje z magnezem dając bromek 4-(4-bromofenylo)benzylomagnezowy 20.4. Produkt ten reaguje następnie z ketonitrylem 7.1, jak opisano powyżej dając, po sekwencji reakcji przedstawionej na Schemacie 4, diacylowany karbinol 20.5. Ostatnie związki reagują następnie, jak opisano powyżej (Schemat 18) z fosforkiem dialkilowym 18.3, dając fenylofosfonian 20.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast bromku 4-(4-bromofenylo)benzylowego 20.4 różne bromki bromofenylobenzylowe 20.1 i/lub różne fosforki dialkilowe 18.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 20.3.
Schemat 21 przedstawia przygotowanie estrów fosfonianowych 3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez heteroatom i grupę metylenową. W procedurze tej hetero podstawiony alkohol benzylowy 20.1 jest zabezpieczany dając pochodną 21.2. Zabezpieczanie grup fenylohydroksylowej, tiolowej i aminowej opisano odpowiednio w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277, 309. Przykładowo, podstawniki hydroksylowy i tiolowy mogą być zabezpieczane jako grupy trialkilosililoketonowe. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcję fenolu lub tiofenolu z chlorotrialkilosilanem, przykładowo jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 68-86. Alternatywnie, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane przez przekształcenie do tioeterów tert-butylowych lub adamantylowych jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 289. Grupy aminowe mogą być zabezpieczane przykładowo przez bibenzylowanie. Przekształcenie amin do dibenzylamin, przykładowo przez traktowanie bromkiem benzylu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub wodny etanol, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglanu sodu, opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G. M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 364. Otrzymany zabezpieczony alkohol benzylowy 21.1 jest przekształcony do halogenowej pochodnej 21.2, w której Ha jest chlorem lub bromem. Przekształcenie alkoholi do chlorków lub bromków opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 354ff i str. 356ff. Przykładowo, alkohole benzylowe 21.2 mogą być przekształcone do związków chloru 21.3, w których Ha jest chlorem, przez reakcję z trifenylofosfiną i imidem N-chlorobursztynowym jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 106, 3286, 1984. Alkohole benzylowe mogą być przekształcone do związków bromu przez reakcją z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970. Otrzymany zabezpieczony halogenek benzylu 21.3 jest następnie przekształcony do odpowiedniego halogenku benzylomagnezowego 21.4 przez reakcję z metalicznym magnezem w rozpuszczalniku eterowym lub traktowanie halogenkiem alkilowa magnezowym w reakcji wymiany Grignarda. Otrzymany podstawiony halogenek benzylomagnezowy 21.4 jest następnie przekształcony przy pomocy opisanej wyżej sekwencji reakcji (Schemat 4) dla przygotowania diacylowanego karbinolu 14.11, do karbinolu 21.5, w którym dogodnie zabezpieczony jest podstawnik XH.
Grupa zabezpieczająca jest następnie usunięta dając fenol, tiofenol lub aminę 21.6. Odblokowanie fenoli, tiofenoli i amin opisano odpowiednio w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990. Przykładowo, etery trialkilosililowe lub tioetery mogą być odblokowane przez działanie fluorkiem tetraalkiloamonowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972. Tioestry tert-butylowe lub adamantylowe mogą być przekształcone do odpowiednich tioli przez traktowanie fluorooctanem rtęci w wodnym kwasie octowym, w temperaturze pokojowej jak to opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Aminy N,N-dibenzylowe mogą być przekształcone do niezabezpieczonych amin przez katalityczną redukcję w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej (Schemat 1). Otrzymany fenol, tiofenol lub amina 21.6 jest następnie przekształcona do estru fosfonianowego 21.7 przez
124
PL 211 979 B1 reakcję z aktywowaną pochodną hydroksymetylowego fosfonianu dialkilu 16.27, w którym Lv jest grupą opuszczającą. Reakcja jest przeprowadzona w takich samych warunkach jak opisane powyżej dla przekształcenia 16.5 w 16.11 (Schemat 16).
Przykładowo, alkohol 3-hydroksybenzylowy 21.8 (Aldrich) reaguje z chlorotriizopropylosilanem i imidazolem w dimetyloformamidzie, jak opisano w Tet. Lett., 2865, 1964, dając eter sililowy 29.9. Związek ten reaguje z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w dichlorometanie jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 109, 2738, 1987, dając bromowany produkt 21.10. Materiał ten reaguje z magnezem w eterze dając odczynnik Grignard 21.11, który jest następnie poddany serii reakcji przedstawionych na Schemacie 4, dając karbinol 21.12. Następnie, usunięta jest triizopropylosililowa grupa zabezpieczająca przez traktowanie eterem 21.12 z fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie, jak opisano w J. Org. Chem., 51, 4941, 1986. Otrzymany fenol 21.13 reaguje następnie z trifluorometanosulfonyloketometylofosfonianem dialkilu 16.27, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, w roztworze dimetyloformamidu w 60°C w obecności węglanu cezu, dając produkt fosfonianowy 21.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast alkoholu 3-hydroksybenzylowego
21.8, różne alkohole benzylowe podstawione hydroksy, merkapto lub amino podstawione 21.1 i/lub różne trifluorometanosulfonyloketometylofosfoniany dialkilu 16.27 otrzymywane są odpowiednie produkty 21.7.
Schemat 19
PL 211 979 B1
125
Schemat 20
Schemat 21 Sposób
126
PL 211 979 B1
Przygotowanie zawierających fosfonian kwasów karboksylowych 1.5.
Schemat 22 ilustruje sposoby przygotowania kwasów karboksylowych 1.5, w których A jest Br, i sposoby przekształcenia podstawników bromowych do różnych podstawników zawierających fosfonian.
W procedurze tej 3-bromo-2-metylopropamid 22.1 jest podstawiony pochodną amidu izomasłowego 13.1 przez sekwencję reakcji przedstawioną na Schemacie 13 tak, że uzyskiwany jest ester metylowy 2-{3-[2-(2-bromo-1-metylo-etylo)-tiazolo-4-ylmetylo]-3-metylo-ureo}-3-metylo-kwasu masłowego 22.2. Warunki wymagane dla różnych reakcji są takie same jak opisane powyżej (Schemat 13). Podstawiony bromem ester 22.2 jest następnie poddany różnym przekształceniom takim jak wprowadzenie podstawników zawierających fosfonian. Przykładowo, ester 22.2 reaguje z fosfonianem trialkilu
22.3 w reakcji Arbuzova dając fosfonian estru 22.4. Przygotowanie fosfonianów przy pomocy reakcji Arbuzova jest opisane, przykładowo w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. Reakcja jest przeprowadzona przez podgrzewanie substratu w 100 do 150°C z nadmiarem fosforku trialkilu. Następnie grupa estru metylowego w otrzymanym fosfonianie 22.4 jest zhydrolizowana przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 13) dla przygotowania kwasu karboksylowego 22.5. Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 22, Przykład 1, związek bromu 22.2 jest ogrzany w 120°C z nadmiarem molowym fosforku tribenzylu 22.6, dając fosfonian benzylowy 22.7. Hydroliza estru metylowego, jaką opisano powyżej, daje następnie kwas 2-{3-[2-(2-bromo-1-metylo-etylo)tiazolo-4-ylmetylo]-3-metylo-ureo}-3-metylo-masłowy 22.8.
Alternatywnie, bromoester 22.2 jest utleniony do odpowiedniego aldehydu 22.9. Sposoby utlenienia związków bromu do odpowiednich aldehydów są przykładowo opisane w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989 str. 599. Przekształcenie może być spowodowane przez reakcję aldehydu z sulfotlenkiem dimetylu, warunkowo w obecności soli srebra, jak to opisano w Chem. Rev., 67, 247, 1967. Alternatywnie, związek bromu reaguje z tlenkiem trimetyloaminy jak opisano w Ber., 94, 1360,1961, aby przygotować ester metylowy kwasu 3-metylo-2-{3-metylo-3-[2-(1-metylo-2-keto-etylo)tiazo-4-ylmetylo]-ureo}-masłowego 22.9. Aldehyd reaguje następnie z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 22.10 w reakcji redukującego amidowania dając aminofosfonian 22.11. Warunki reakcji redukującego aminowania są takie same, jak opisane powyżej dla przygotowania aminofosfonianu 17.5 (Schemat 17). Grupa estru metylowego występująca w produkcie 22.11 jest następnie zhydrolizowana jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 22.12.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 22, Przykład 2, związek bromu 22.2 jest ogrzany w 80°C w roztworze sulfotlenku dimetylu, w obecności jednego równoważnika molowego tetrafluoroboranu srebra i trietyloaminy, jak to opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1338, 1970, dając aldehyd 22.9. Redukujące aminowanie produktu, w obecności aminoetylowego fosfonianu dialkilu 22.13, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676 i triacetoketoborowodorku sodowego, daje następnie fosfonian aminy 22.14. Hydroliza estru metylowego, jak opisano powyżej, daje następnie kwas karboksylowy 22.15.
PL 211 979 B1
127
Alternatywnie, związek bromu 22.2 reaguje z tioalkilowym fosfonianem dialkilu 22.16 powodując zastąpienie podstawnika bromowego, co daje tioeter 22.17. Przygotowanie tioeterów przez reakcję związków bromu z tiolami opisano przykładowo w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 787. Reagenty są połączone w obecności dogodnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, dimetyloaminopirydyna, węglan potasu i podobne w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid lub etanol, dając tioeter 22.17. Następnie produkt jest poddany hydrolizie, jak to opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 22.18.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 22, Przykład 3, związek bromu 22.2 reaguje z tioetylofosfonianem dilakilu 22.19, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990, i dimetyloaminopirydyną w roztworze dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej, dając tioeter 22.20. Hydroliza grupy estru metylowego jak opisano powyżej, daje następnie kwas karboksylowy 22.21.
Schemat 23 ilustruje przygotowanie kwasów karboksylowych 23.7, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do grupy izopropylowej pierścienia fenylowego i heteroatomu. W procedurze tej, hydroksylowy lub merkaptylowy podstawnik amidu fenylobutanowego 23.1 jest zabezpieczony. Sposoby zabezpieczania grup hydroksylowej i tiolowej są opisane powyżej (Schemat 21). Zabezpieczony amid 23.2 jest następnie poddany seriom reakcji zilustrowanych na Schemacie 13 tak, że otrzymuje się O lub S zabezpieczony ester 23.3. Grupa zabezpieczająca jest następnie usunięta. Sposoby odblokowania fenoli i tiofenoli są opisane powyżej (Schemat 16). Otrzymany fenol lub tiofenol 23.4 reaguje następnie z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 23.5 dając eter lub tioeter 23.6. warunki alkilowania fenoli i tiofenoli opisano powyżej (Schemat 16). Grupy estrowe występujące na produkcie 23.6 są następnie zhydrolizowane, jak opisano powyżej, dając odpowiedni kwas karboksylowy 23.7.
Przykładowo, kwas 3-(4-hydroksyfenylo)masłowy 23.8 przygotowany jak opisano w J. Med. Chem., 1992, 35, 548, jest przekształcony z kwaśnego chlorku przez reakcję z chlorkiem tionylu. Kwaśny chlorek reaguje następnie z nadmiarem wodnego etanolowego amoniaku dając amid 23.9. Związek ten jest przekształcony do pochodnej tert. butylodimetylosililowej 23.10 przez działanie tertbutylochlorodimetylosilanem i imidazolem w dichlorometanie. Otrzymany amid 23.10 jest następnie poddany serii reakcji przedstawionych na Schemacie 13, dając ester 23.11. Desialilowanie, przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie daje następnie fenol 23.12. Związek ten reaguje z bromoetylowym fosfonianem dialkilu 23.13 (Aldrich) i węglanem potasu w dimetyloformamidzie w 80°C dając eter 23.14. Hydroliza grupy eterowej przez działanie wodnym, metanolowym wodorotlenkiem litu daje kwas karboksylowy 23.15.
Stosując powyższe procedury, lecz wykorzystując zamiast aminy 23.9 różne hydroksy- Iub tio podstawione amidy 23.23.1 i/lub różne bromoalkilofosfoniany 23.5 otrzymuje się odpowiednie produkty 23.7.
Schemat 24 i 25 opisuje przygotowanie kwasów karboksylowych 9.1, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do składnika aminy. W procedurze tej chlorometylotiazol 14.1 reaguje z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 24.1 wytwarzając podstawioną aminę 24.2. Przygotowanie amin przez reagowanie amin z halogenkami alkilu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, p. 397. Typowo, składniki reagują ze sobą w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkanol lub dimetyloformamid i podobny, co daje podstawioną aminę 24.2. Ten ostatni związek jest następnie przekształcony do kwasu karboksylowego 24.3 przez serię reakcji pokazanych na Schemacie 14. Przykładowo, chlorometylotiazol 14.1 reaguje w 50°C w roztworze acetonitrylu zawierającym węglan potasu z jednym równoważnikiem molowym aminometylowego fosfonianu dialkilu 24.4 przygotowanego jak to opisano w Bioorg. Chem., 2001, 29, 77, dając podstawioną aminę 24.5. Produkt jest następnie przekształcony, przy pomocy reakcji przedstawionej na Schemacie 14 do kwasu karboksylowego 24.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast aminoetylowego fosfonianu dialkilu
24.4 różne aminoalkilofosfoniany dialkilu 24.1 otrzymane są odpowiednie produkty 24.3.
Schemat 25 ilustruje przygotowanie kwasów karboksylowych 9.1, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do składnika aminowego przez nasycony lub nie nasycony łańcuch alkilowy i pierścień fenylowy. W procedurze tej chlorometylotiazol 14.1 reaguje z alilaminą 25.1, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 24), dając alil-(2-izopropylo-tiazol-4-ilmetylo)-aminę 25.2. Ester aminy jest następnie przekształcony, przez serię reakcji, pokazanych na Schemacie 14 do estru metylowego kwasu 2-[3-alilo-3-(2-izopropylo-tiazolo-4-ilmetylo)-ureo]-3-metylo-masłowego 25.3. Materiał ten jest związany z podstawionym bromem fenylofosfonianem dialkilu 25.4, w warunkach reakcji Hec128
PL 211 979 B1 ka katalizowanej palladem dając produkt przyłączenia 25.5. Przyłączenie halogenków arylu do olefin przez reakcję Hecka opisano, przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II) takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Hydroliza estru metylowego, jaką opisano powyżej daje następnie kwas karboksylowy 25.6.
Warunkowo, podwójne wiązanie występujące w produkcie 25.6 jest zredukowane do analogu dihydro 25.7. Podwójne wiązanie jest zredukowane w obecności katalizatora palladowego, takiego jak przykładowo 5% pallad na węglu, w rozpuszczalniku takim jak metanol lub etanol, dając produkt 25.7.
Przykładowo, alilo podstawiony mocznik 25.3 reaguje z 4-bromofenylo fosfonianem dialkilu 25.8 przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans.,1977,2, 789 w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i trietyloaminy dając ester fosfonowy 25.9. Hydroliza estru, jak opisano powyżej, daje kwas karboksylowy 25.10. Uwodorowanie, jak opisano powyżej daje nasycony analog 25.11.
Przy pomocy powyższych procedur i stosując zamiast fosfonianu 4-bromofenylowego 25.8 inne fosfoniany bromofenylowe 25.4 otrzymane są odpowiednie produkty 25.6 i 25.7.
Schemat 26 ilustruje przygotowanie kwasów karboksylowych 11.1, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do struktury waliny. W tej procedurze ester metylowy kwasu 2-amino-4-bromo-3-metylo-masłowego 26.1, przygotowanego jak opisano w patencie U.S. 5,346,899 reaguje z chloroformem, przykładowo 4-nitrofenylochloroformem, dla sporządzenia aktywowanej pochodnej 26.2, w której X jest pozostającą grupą. Przykładowo, aminoester 26.1 reaguje z 4-nitrofenylochloroformem w dichlorometanie w 0°C, jak opisano w patencie U.S. 5,484,801 dając produkt 26.2, w którym X jest 4-nitrofenoksy. Ten ostatni związek reaguje z (2-izopropylo-tiazolo-4-ilmetylo)-metylo-aminą 26.3, przygotowaną jak opisano w patencie U.S. 5,484,801, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub dimetyloaminopirydyna, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, co daje ester metylowy kwasu 4-bromo-2-[3-(2-izopropylo-tiazolo-4-ilmetylo)-3-metylo-ureo]-3-metylomasłowego 26.4. Związek bromu 26.4 jest następnie utleniony dając aldehyd 26.5. Utlenienie związku bromu dające odpowiednie aldehydy jest opisane powyżej (Schemat 22). W typowej procedurze związek bromu jest ogrzewany w 80°C w roztworze sulfotlenku dimetylu, warunkowo w obecności soli srebra, takiej jak nadchlorek srebra lub tetrafluoroboran srebra, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 81, 4113, 1959, dając ester metylowy kwasu 2-[3-(2-izopropylotiazolo-4-ilmetylo)-3-metylo-ureo]-3-metylo-4-keto-masłowego 26.5. Aldehyd jest następnie poddany procedurze redukującego aminowania w obecności aminoalkilowego fosfonianu dialkilu 26.6, dając aminę 26.7. Przygotowanie amin przez reakcję redukującego alkilowania jest opisane powyżej (Schemat 22). Równomolarne ilości aldehydu
26.5 i aminy 26.6 reagują w obecności czynnika redukującego zawierającego boran, takiego jak przykładowo triacetoketoborowodorek sodu, dając aminę 26.7. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 26.8.
Przykładowo, ester metylowy kwasu 2-[3-(2-izopropylo-tiazolo-4-ilmetylo)-3-metylo-ureo]-3-metylo-4-keto-masłowego 26.5 reaguje z aminoetylofosfonianem dialkilu 26.9 i cyjanoborowodorkiem sodowym dając aminę 26.10. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 26.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast aminoetylofosfonianu dialkilowego
26.9, różne fosfoniany aminoalkilu 26.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 26.8. Alternatywnie, podstawiony bromem ester metylowy 26.4 reaguje następnie z merkaptoalkilofosfonianem dialkilu 26.12 dając tioeter 26.13. Przygotowanie tioeterow przez reakcję związków bromu z tiolami jest opisane, przykładowo w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 787. Reagenty są połączone w obecności dogodnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, dimetyloaminopirydyna, węglan potasu lub cezu i podobne, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub etanol, dając tioeter 26.13. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej dając kwas karboksylowy 26.14.
Przykładowo, związek bromu 26.4 reaguje z merkaptoetylofosfonianem dialkilu 26.15, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990, w roztworze dimetyloformamidu, w obecności węglanu cezu, dając tioeter 26.16. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 26.17. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast merkaptoetylofosfonianu dialkilu 26.15, różne merkaptoetylofosfoniany 26.12 otrzymuje się odpowiednie produkty 26.14.
PL 211 979 B1
129
Schemat 22
130
PL 211 979 B1
Przykład 3
PL 211 979 B1
131
Schemat 23 Sposób
Przykład
132
PL 211 979 B1
Schemat 24 Sposób
Przykład
Schemat 25
PL 211 979 B1
133
Schemat 26
134
PL 211 979 B1
Wewnętrzne przekształcenia fosfonianów R-Iink-P(O)(OR1)2, R-Iink-P(O)(OR1)(OH) i R-IinkP(O)(OH)2.
Schematy 21-26 opisują przygotowanie estrów fosfonianu o ogólnej strukturze R-Iink11
P(O)(OR1)2, w którym grupa R1, struktury której określono w Zestawieniu 1, może być taka sama lub 1 różna. Grupy R1 przyłączone do estrów fosfonianu 1-7 lub jego prekursorów, mogą być zmienione przy pomocy znanych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznych przekształceń fosfonianów zilustrowano na Schemacie 27. Grupa R na Schemacie 27 przedstawia strukturę, do której podstaw11 nik Iink-P(O)(OR1)2, jest przyłączony zarówno w związkach 1-7 lub jego prekursorach. Grupa R1 może być zmieniona przy pomocy niżej opisanych procedur, zarówno w prekursorze związków lub w estrach 1
1-7. Sposoby użyte dla przekształcenia danego fosfonianu zależą od charakteru podstawnika R1. Przygotowanie i hydroliza estrów fosfonianu jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie diestru fosfonianu 27.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 27.2 (Schemat 1
27, Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 27.1, w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, może być przekształcony do monoestru związku 27.2, przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną, taką jak diazabicyklooctan (DABCO) lub chinuklidyny, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie diestru 27.1, 1 w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupą alkenylową, taką jak allilowa do monoestru 27.2, może być osiągnięte przez przekształcenie estru 27.1 z zasadą, taką jak wodny wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie. Diestry fosfonianowe 1
27.1, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl, i inna jest alkilem, mogą być prze1 kształcone do monoestrów 27.2, w których R1 jest alkilem, przez uwodorowanie przykładowo przy 1 pomocy katalizatora palladowego lub węglowego. Diestry fosfonianu, w których obie grupy R1 są alke1 nylami, takimi jak allil, mogą być przekształcone do monoestru 27.2, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rod (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazabicyklooctanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38 3224 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie fosfonianu diestru 27.1 lub fosfonianu monoestru 27.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 27.3 (Schemat 27, Reakcje 2 i 3) może być osiągnięte przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, w temperaturze pokojowej. Monoester fosfonianu 27.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl, może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 27.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladoPL 211 979 B1
135 wym lub przez działanie chlorowodoru w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan. Fosfonian 1 monoestru 27.2, w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil, może być przekształcony do kwasu fosfonowego 27.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizowana palladem hydrogenoliza estrów 1 fosfonianowych 27.1, w których R1 jest benzylem jest opisana w J. Org. Chem., 24, 434, 1959. Katali1 zowana platyną hydrogenoliza estrów fosfonianowych 27.1, w których R1 jest fenylem jest opisana w J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956.
Przekształcenie monoestru fosfonianowego 27.5 do fosfonianu diestru 27.1 (Schemat 27, Re1 akcja 4), w którym nowo wprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem takim jak chloroetyl lub aralkilem może być wywołana przez szereg reakcji, których substrat 27.2 reaguje ze związ1 kiem hydroksylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Użytecznymi czynnikami przyłączającymi są te, zastosowane dla przygotowania estrów karboksylowych i obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym takim jak pirydyna lub heksafluorofosforan (benzotriazolo-1-ilketo)tripirolidyno fosfonowy (PYBOP, Sigma), w którego przypadku reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w wypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności triarylofosfiny, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie monomeru fosfonianu 27.2 do diestru 27.1 może być uzyskane przy pomocy reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 16). Substrat 1 reaguje z hydroksylowym związkiem R1OH w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylowa. Alternatywnie, fosfonian monoestru 27.2 może być przekształcony do 1 fosfonianu diestru 27.1, do którego wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcję 11 monoestru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie, fosfonian mono1 estru 27.2 jest przekształcony do chlorowcowego analogu RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnie jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Koso1 lapoff, L. Maeir, wyd, Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje następnie ze 1 związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 27.1.
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru RP1 (O)(OR1)(OH) (Schemat 27, Reakcja 5) wyżej opisanymi sposobami dla przygotowania fosfonianu 1 diestru R-Iink-P(O)(OR1)2 27.1 z tym wyjątkiem, że użyta jest jedynie jednomolowa proporcja związku R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 27.3 może być przekształcony do fosfonianu diestru R-Iink11
P(O)(OR1)2 27.1 (Schemat 27, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia związku hydroksylowego R1OH, w obecności czynnika przyłączającego takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwas fosfonowy 1
27.3 może być przekształcony do estrów fosfonianowych 27.1, w których R1 jest arylem, przez reakcję przyłączenia wykorzystującą przykładowo, dicykloheksylokarbodiimid w pirydynie w 70°C. Alternatyw1 nie, kwasy fosfonowe 27.3 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych 27.1, w których R1 jest 1 alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady, takiej jak węglan cezu, co daje fosfonian estru 27.1.
136
PL 211 979 B1
Schemat 26 Przykład 2
Schemat 27 ο
R-iink- f(-OR*
27,°'
O
R,|ink_4-QR‘
Ofl1
27.Ί .0
R-lińk—R-OR OH
272
O
R-link- f(-or1 OH «/ <f4m*
O
Rdink-^-OH
OH
272 R.lin^?OH
OH
27.3
Hh·**
O
Ar link—
OH
27.2 O
FWnle-FfOH
OH
27.3
R link— rF-OH OH
27.3
O
R-lInk—lJGoR1
OH1
27.1
R-infc— f^OR’ OH
27.2
P 1
R-linfc—f?-ORl
Lr’
27.1
PL 211 979 B1
137
Ogólna możliwość zastosowania sposobów wprowadzania podstawników fosfonianowych.
Opisane powyżej procedury przekształcania różnych grup funkcyjnych do cząsteczek fosfonianu mają ogólne zastosowanie. Przykładowo, sposoby opisane powyżej dla wprowadzenia grup fosfonowych do cząsteczki fenyloalaniny mogą, po odpowiednich modyfikacjach, znanych naukowcom, być użyte dla wprowadzenia grup fosfonowych do związków tiazolu 1.5, 9.1 i 11.1 i dla przygotowania fosfonianu estrów 3. Podobnie, sposoby opisane powyżej, dla wprowadzenia grup fosfonowych do związków tiazolu 1.5, 9.1 i 11.1 mogą, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcowi, być użyte dla wprowadzenia grup fosfonianowych do fenyloalaniny będącej produktem pośrednim 4.1 i dla przygotowania związków 3.
Fosfoniany estrów 1.7 zawierające cząsteczki karbaminianu.
Fosfoniany estrów 1-7, w których grupy R2CO lub R3CO pochodzą z syntonów kwasu karboksylowego 14-16, 19, 21, 22, 25, 34, 51 lub 52, jak pokazano na Zestawieniach 2a, 2b i 2c zawierają cząsteczkę karbaminianu. Przygotowanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 28 ilustruje różne sposoby, dzięki którym może być zsyntetyzowany łącznik karbaminianowy. Jak pokazano na Schemacie 28, w ogólnej reakcji wytwarzania karbaminianów, karbinol
28.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 28.2, w której Lv jest grupą pozostającą, taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobne, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna
28.2 reaguje następnie z aminą 28.3 dając karbaminian 28.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 28 przedstawiają sposoby, przy pomocy których uzyskana może być ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów.
Schemat 28, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące chloroformylową pochodną karbinolu 28.5. W procedurze tej, karbinol 28.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. tom 3, 167, 1965 lub z równoważnym rozpuszczalnikiem jak trichlorometoksy chloromrówczan jak opisano w Org. Syn. Coll. tom 6, 715, 1988, co daje chloromrówczan 28.6. Ostatni związek reaguje następnie z aminą 28.3 w obecności organicznej lub nie organicznej zasady dając karbaminian 28.7. Przykładowo, chloromrówczan 28.6 reaguje z aminą w zawiesinie wodnej takiej jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. tom 3, 167, 1965, dając karbaminian 28.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 28, Przykład 2 przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 28.6 z imidazolem 28.7 dającą imidazolid 28.8. Otrzymany imidazolid reaguje następnie z aminą 28.3 dając karbaminian 28.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak to opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
Schemat 28, Przykład 3, przedstawia reakcję chloromrówczanu 28.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH co daje mieszany ester węglanowy 28.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady, takiej jak dicykloheksylamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wyselekcjonowany z grupy związków 28.19-28.24 przedstawionych na Schemacie 28 i podobnych związków. Przykładowo, jeśli związek ROH jest hydroksybenzotriazolem 28.19, imidem N-hydroksbursztynowym 28.20 lub pentachlorofenolem 28.21, mieszany węglan 28.10 jest uzyskany przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksylaminy jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której związek ROH jest pentafluorofenolem 28.22 lub 2-hydroksypirydyną 28.23, może być przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy jak opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118,468, 1985.
Schemat 28, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których wykorzystany jest alkiloksy, karbonylo imidazol 28.8. W procedurze tej karbinol 28.5 reaguje z równą ilością molową karbonylu diimidazolu 28.11 dla przygotowania produktu pośredniego 28.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Następnie acyloksyimidazol 28.8 reaguje z równą molowo ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 28.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, jak to opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, dając karbaminian 28.7.
138
PL 211 979 B1
Schemat 28, Przykład 5, ilustruje przygotowanie karbaminianu za pośrednictwem produktu pośredniego - alkoksykarbonylobenzotriazolu 28.13. W procedurze tej karbinol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością karbonylo chlorku benzotriazolu 28.12 dając produkt będący alkoksykarbonylem 28.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen w obecności trzeciorzędowej aminy organicznej, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Syn., 1977, 704. Produkt ten reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 28.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C jak opisano w Syn., 1977, 704.
Schemat 28, Przykład 6 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (RO)2CO
28.14 reaguje z karbinolem 28.5 dając alkiloksykarbonylowy produkt pośredni 28.15. Ostatni odczynnik reaguje następnie z aminą RNH2 dając karbaminian 28.7. Procedura, dzięki której odczynnik
28.15 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu 28.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, dzięki której odczynnik 28.15 jest otrzymany z imidu N-hydroksybursztynowego 28.20 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, dzięki której odczynnik 28.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny 28.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, dzięki której odczynnik 28.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu 28.24 jest opisana w Syn. 1993, 103. Reakcja pomiędzy równymi molarnie ilościami karbinolu ROH i węglanu 28.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 28, Przykład 7, ilustruje przygotowanie karbaminianów z azydków alkoksykarbonylowych 28.16, w procedurze tej chloromrówczan alkilu 28.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy 28.16. Ten ostatni związek reaguje następnie z równą molowo ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 28.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak opisano w Syn., 1982, 404.
Schemat 28, Przykład 8, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i pochodną chloroformylową aminy. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając karbaminian 28.7.
Schemat 28, Przykład 9, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 28.18. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub podobnym, dając karbaminian 28.7.
Schemat 28, Przykład 10, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i amina R'NH2. W procedurze tej, która jest opisana w Chem. Lett. 1972, 373, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i zachodzi reakcja dająca karbaminian 28.7.
PL 211 979 B1
139
Schemat 28
Ogólna reakcja
140
PL 211 979 B1
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 6 i 7 z cząsteczkami fosfonianu wbudowanymi do grup R2COOH i R3COOH.
Przekształcenia chemiczne opisane na Schematach 1-28 ilustrują przygotowanie związków 1-5, w których cząsteczka estru fosfonowego jest przyłączona do struktury tiazolu (Schematy 1-3, 9-10 i 11-12), cząsteczki fenyloalaniny (Schematy 4-6) i cząsteczki benzylu (Schematy 7-8).
Różne modyfikacje chemiczne użyte dla przygotowania grup fosfonowych mogą, z odpowiednimi modyfikacjami, znanymi naukowcom, być zastosowane dla wprowadzenia grup estru fos23 fonowego do związków R2COOH i R3COOH, jak to określono na Zestawieniach 2a, 2b i 2c. Otrzyma2a 3a ne analogi zawierające fosfonian oznaczone jako R2aCOOH i R3aCOOH mogą następnie, przy pomocy procedur opisanych powyżej, być użyte dla przygotowania związków 6 i 7. Procedury wymagane dla 2a 3a wprowadzenia zawierających fosfonian analogów R2aCOOH i R3aCOOH są takie same jak opisane 23 powyżej (Schematy 4, 5 i 28) dla wprowadzenia cząsteczek R2CO i R3CO.
Fosfonianowe inhibitory proteazy typu Indinavir (ILPPI).
Przygotowanie produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 1-24.
Struktury produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 1 do 22 i struktury wchodzących w ich
4 ft Q 11 skład grup R1, R4, R8, R9, R11, X i X' z wynalazku przedstawiono na Zestawieniach 1-3. Struktury składników R2R3NH przedstawiono na Zestawieniu 4; struktury składników amin R7NHCH(R6)45
CONHR4 przedstawiono jako struktury A1-A16 na Zestawieniu 4. Struktury grup R5XCH2 przedstawio10 7 no na Zestawieniu 5 i te, o składnikach R10HCO zilustrowano na Zestawieniu 6. Struktury R7NHCH(R6)COOH przedstawiono na Zestawieniu 10.
Specyficzne stereoizomery pewnych struktur przedstawiono na Zestawieniach 1-10; jednakowoż, wszystkie stereoizomery są wykorzystywane w syntezie związków 1 do 24. Szczególne, chemiczne modyfikacje związków 1 do 24, jakie tu opisano pozwalają na syntezę końcowych związków 1 według wynalazku. Produkty pośrednie 1 do 24 zawierają cząsteczkę fosfonianu (R1O)2P(O) połączoną z rdzeniem przez różne grupy łącznikowe oznaczone jako link w załączonych strukturach. Zestawienia 7, 8 i 9 ilustrują przykłady grup łącznikowych występujących w strukturach 1-24.
Schematy 1-207 ilustrują syntezy produktów pośrednich związków fosfonianowych z niniejszego wynalazku, 1-22, i produktu pośredniego związków niezbędnego do ich syntezy. Przygotowanie estrów fosfonianowych 23 i 24, w których cząsteczka fosfonianu jest wbudowana do jednej
O O c 1Π 11 z grup R2, R3, R5, R10 lub R11 również opisano poniżej. W związkach 2, 6, 23 i 24, gdzie dwie grupy są jak na Zestawieniu 4 zauważyć trzeba, że grupy te mogą być takie same lub niezależne.
PL 211 979 B1
141
Zestawienie 1
1
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl
R4 = CH(CH3)3; CH2CF3; CH2C6H4(CH3)-2; CH2C6H3(CH3)22,6
142
PL 211 979 B1
1
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl
PL 211 979 B1
143
R4 = CH(CH3)3; CH2CF3; CH2C6H4(CH3)-2; CH2C6H3(CH3)22,6 R9 = morfolino lub metoksy Zestawienie 3
Rxa = fosfonian zawierający Rx 1
R1 = H, alkil, halo alkil, alkenyl, aralkil, aryl
R4 = CH(CH3)3; CH2CF3; CH2C6H4(CH3)-2; CH2C6H3(CH3)22,6
R8= alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3,CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-il,etyl, CH2NHAc,
CH2NHCOCF3 R9= morfolino, alkoksy.
R11 = fenyl, alkil
X, X' = S, bezpośrednie wiazanie
144
PL 211 979 B1
Zestawienie 4
Struktura składników R2R3NH
PL 211 979 B1
145
Zestawienie 5
Struktura składników R5XCH2
Y = H, OC2H5, OCH2C6H5, MeO, (MeO)2, (MeO)3, CH2CH2OH, OH, Ha, CN, Ph, OCH2O, OCH2Ph
Zestawienie 6
Struktura składników R10CO
146
PL 211 979 B1
Zestawienie 7
PL 211 979 B1
147
Zestawienie 8
Przykłady grup łącznikowych
148
PL 211 979 B1
Zestawienie 9
Przykłady grup łącznikowych
PL 211 979 B1
149
Zestawienie 10
Struktura związków R7NHCH(R6)COOH
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników
Zależnie od użytych warunków reakcji może być niezbędne zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przez zabezpieczanie przed sekwencją opisanych reakcji i odblokowanie podstawników po niej, zgodnie z wiedzą naukowców. Przyłączanie i usuwanie grup zabezpieczających grupy funkcyjne opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczane przedstawiono na załączonych Schematach, tak jak przykładowo [OH], [SH].
150
PL 211 979 B1
Przygotowanie produktów pośrednich 1 dla estru fosfonianowego, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem.
Produkt pośredni dla estru fosfonianowego 1, w którym grupa A jest przyłączona do cząsteczki aminoindolu przygotowano jak pokazano na Schematach 1 i 2.
W procedurze tej kwas propionowy 1.1 lub jego aktywowana pochodna reaguje z pochodną 1 aminoindolu 1.2, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem, takim jak [OH], [SH], [NH], Br, dając aminę 1.3. Przygotowanie aminoindolowych pochodnych 1.2 opisano na Schematach 133-137. Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych opisano przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R-Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo, dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, warunkowo w obecności, przykładowo, hydroksybenzotriazolu w nieprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid.
Alternatywnie, kwas karboksylowy może być najpierw przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek lub bezwodnik i następnie reaguje z aminą w obecności organicznej zasady, jak przykładowo pirydyna, dając amid.
Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku jest spowodowane przez działanie kwasem karboksylowym z odczynnikiem takim jak, przykładowo chlorek tionylu lub chlorek oksalilu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan.
Korzystnie, kwas karboksylowy 1.1 reaguje z równą molowo ilością aminy 1.2 w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran, w temperaturze zbliżonej do pokojowej tak, że powstaje amid 1.3. Amid reaguje następnie z tiosilanem 2-(S)glicydowym 1.4 lub jego odpowiednikiem, takim jak przykładowo, 2-(S)glicydylo p-nitrobenzosulfonian jak to opisano w Tet Lett., 35, 673, 1994. Uzyskany w tej reakcji amid 1.3 jest najpierw przekształcony do α-anionu, przez działanie silną zasadą, taką jak przykładowo wodorek sodu tert. tlenek butylowy potasu i podobne. Anion reaguje następnie z epoksydem 1.4 lub jego równoważnikiem, jak opisano powyżej w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, dioksan i podobne. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze od 0°C do -100°C, dając alkilowany produkt 1.5. Korzystnie, równe molarnie ilości amidu 1.3 i epoksydu 1.4 są rozpuszczone w tetrahydrofuranie, w około -50°C i dodany jest nieznaczny nadmiar heksametylodisializydu litu, jak opisano w WO 9612492 i Tet. Lett., 35, 673, 1994. Temperatura jest podniesiona do około -25°C powodując stereo selektywne alkilowanie i przekształcenie do epoksydu 1.5. Tak otrzymany epoksyd 1.5 jest następnie poddany miejscowo specyficznej reakcji otwarcia pierścienia z aminą 1.6, dając hydroksyaminę 1.7. Przygotowanie hydroksyamin, przez reakcje pomiędzy aminą i epoksydem opisano przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 357. Amina i epoksyd reagują ze sobą w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid lub alkohol, co wywołuje reakcję otwarcia pierścienia.
Korzystnie, równe molowo ilości aminy 1.6 i epoksydu 1.5 są ogrzane w izopropanolu, przy skraplaniu przez około 24 godziny, dla przygotowania hydroksyaminy 1.7, przykładowo jak opisano w WO 9628439 i Tet. Lett., 35, 673, 1994. Hydroksyamina 1.7 jest następnie odblokowana dla usunięcia grupy acetonidowej i produkt będący związkiem 1.8, w którym A jest zarówno grupą link1
P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Grupy zabezpieczające acetonid są usunięte przez działanie kwasem, przykładowo kwasem octowym, lub rozcieńczonym kwasem solnym, warunkowo w obecności wody i wodnej mieszanki rozpuszczalnika organicznego, takiego jak przykładowo, tetrahydrofuran lub alkohol. Korzystnie, grupa zabezpieczająca acetonid jest usunięta przez działanie na acetonid 1.7 6N kwasem solnym w izopropanolu w temperaturze pokojowej, jak opisano w WO 9612492 dając indanol 1.8. Reakcja przedstawiona na Schemacie 1 ilustruje przygo1 towanie związków 1.8, w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak
[OH], [SH], [NH], Br. Schemat 2 przedstawia przekształcenie związku 1.8, w którym A jest [OH], [SH], 1
[NH], Br do związku 1, w którym A jest grupą Iink-P(O)(OR1)2. W procedurze tej związki 1.7 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 2.1. Odblokowanie przez usunięcie grupy zabezpieczającą grupę acetonidową, jak to opisano powyżej, daje następnie produkt pośredni - estry fosfonianowe 1, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem.
W poprzednich i poniższych Schematach, przekształcenie różnych podstawników do grupy Iink1
P(O)(OR1)2 może być osiągnięte na jakimkolwiek dogodnym stadium sekwencji syntezy lub na końcoPL 211 979 B1
151 wym etapie. Wybór odpowiedniego etapu dla wprowadzenia podstawnika fosfonowego jest dokonany po rozważeniu wymaganych procedur chemicznych i stabilności substratów w tych procedurach. Może być koniecznym zabezpieczanie reaktywnych grup, przykładowo hydroksylowej, podczas wprowadze1 nia grupy Iink-P(O)(OR1)2. W poprzednich i następnych przykładach, charakter grupy estru fosfonianowego może być różny, zarówno przed lub po wbudowaniu do szkieletu w sensie przekształceń chemicznych. Przekształcenia i sposoby, którymi są osiągnięte są opisane poniżej (Schemat 199).
Schemat 1
Schemat 2
Przygotowanie produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 1, w których X oznacza siarkę.
Schematy 3 i 4 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 1, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 3, 2-allilo-3-hydroksypropionian metylu 3.1, przygotowany jak opisano w Tet. Lett., 1973, 2429, jest przekształcony do estru benzylu 3.2. Przekształcenie alkoholi do estrów benzylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 47. Reakcja jest wywołana przez traktowanie karbinolu halogenkiem benzylu, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek potasu, tlenek srebra, wodorek sodu i podobne
152
PL 211 979 B1 w organicznym lub wodnym organicznym rozpuszczalniku, warunkowo w obecności katalizatora przenoszenia między fazami. Korzystnie, karbinol 3.1 reaguje z bromkiem benzylu i tlenkiem srebra w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin dając produkt 3.2. Ester benzylu jest następnie poddany reakcji epoksydowania dając epoksyd 3.3. Przekształcenie olefin do epoksydów opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 456. Reakcja jest przeprowadzona przez użycie nadkwasu, takiego jak kwas nadoctowy, kwas m-chloronadbenzoesowy lub kwas mononadftalowy, warunkowo w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub dwuwęglan sodu lub przez użycie tert. hydronadtlenku butylu, warunkowo w obecności towarzyszącego związku chiralnego, takiego jak winian dietylu. Korzystnie, równe molarnie ilości olefiny i kwasu m-chloronadbenzoesowego reagują w dichlorometanie w obecności dwuwęglanu sodu, jak opisano w Tet. Lett., 849, 1965, dając epoksyd 3.3. Związek ten reaguje następnie z aminą 1.6 dając hydroksyaminę 3.4. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej dla przygotowania hydroksyaminy 1.7. Podstawnik hydroksylowy jest następnie odblokowany przez przekształcenie do eteru sililowego 3.5, w którym OTBP jest tert. butylodimetylosililotlenkiem. Przygotowanie estrów sililowych jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 77. Reakcja jest uzyskana przez działanie na karbinol tert. butylochlorodimetylosilanem i zasadą taką jak imidazol, dimetyloaminopirydyna lub 2,6-lutydyna w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid. Korzystnie, równo molarne ilości karbinolu, tert. butylochlorodimetylosilanu i imidazolu reagują w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej dając eter sililu 3.5. Eter benzylowy jest następnie usunięty dając karbinol 3.6. Usunięcie grup zabezpieczających grupę benzylową jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 49. Przekształcenie jest osiągnięte przez katalityczne uwodorowanie nad katalizatorem palladowym, wodorem lub czynnikiem przenoszącym wodór lub przez redukcje elektrolityczną, przez działanie jodkiem trimetylosililu lub przez użycie kwasu Lewisa, takiego jak trifluorek boru lub chlorek cyny lub przez utlenienie chlorkiem żelaza lub dwutlenkiem rutenu. Korzystnie, eter benzylowy jest usunięty przez reakcję substratu z 5% palladem na węglu jako katalizatorem i mrówczanem amonu w skraplającym się metanolu, jak opisano w Synthesis, 76,1985. Otrzymany karbinol 3.6 jest następnie przekształcony do estru mezylanu 3.7 przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku metanosulfonowego lub bezwodnikiem w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan i w obecności zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna lub diizopro5 pyloetyloamina. Produkt 3.7 reaguje następnie z tiolem R5SH, aby otrzymać tioeter 3.9. Przygotowanie tioeterow przez alkilowanie tioli opisano w Synthetic Organic Chemistry, przez R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 787. Reakcja jest spowodowana przez działanie na tiol zasadą taką jak wodorotlenek sodu, węglan potasu lub diazobicyklononen w rozpuszczalniku takim jak etanol lub dioksan w obecności mezylanu 3.7, co daje produkt 3.9. Cząsteczka estru metylu obecna w ostatnim związku jest następnie zhydrolizowana dając kwas karboksylowy 3.10. Przekształcenie jest uzyskane hydrolitycznie, przykładowo przez użycie wodorotlenku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku wodno organicznym lub enzymatycznie, przykładowo przez użycie świńskiej esterazy wątrobowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 104,7294, 1982. Korzystnie, grupa estrowa jest zhydrolizowana przez traktowanie estru 3.9 jednym równoważnikiem molowym wodorotlenku litu w wodnym metanolu w temperaturze pokojowej, daje to kwas karboksylowy 3.10. Ten ostatni związek reaguje, jak opisano powyżej z acetonidem aminoindanolu 1.3 dając aminę 3.11. Usunięcie grupy acetonidowej, jak opisano powyżej, z równoczesnym desialilowaniem daje hydroksyaminę 3.12.
Reakcje przedstawione na Schemacie 3 ilustrują przygotowanie związków 3.12, w których A 1 jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 4 przedstawia przekształcenie związków 3.11, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 1, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 3.11 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 4.1. Odblokowanie przez usunięcie zabezpieczającej grupy acetonidowej, jak opisano powyżej daje następnie produkt pośredni - ester fosfonianowy 1, w którym X oznacza siarkę.
PL 211 979 B1
153
Schemat 3
Schemat 4
154
PL 211 979 B1
Przygotowanie Produktów pośrednich 2 dla estru fosfonianowego, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 5 i 6 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 5 podstawiony propionowy ester fenylowy 5.1, w którym 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br reagującą z tosylanem glicydylu 1.4 dając alkilowany produkt 5.2. Przygotowanie estrów fenylopropionowych 5.1 opisano poniżej (Schematy 138-143). Reakcję przeprowadzono jak opisano powyżej dla 23 przygotowania oksyranu 1.5. Produkt 5.2 reaguje następnie z aminą R2R3NH (1.6) dając hydroksyaminę 5.3. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano dla przygotowania hydroksyaminy 1.7. Drugorzędowa grupa hydroksylowa jest następnie odblokowana przykładowo przez przekształcenie do eteru tert. butylodimetylo sililu 5.4, przy pomocy warunków opisanych powyżej, dla przygotowania eteru sililu 3.5. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany, dając kwas karboksylowy 5.5 przy pomocy warunków opisanych powyżej dla hydrolizy estru metylu 3.9. Kwas karboksylowy jest następnie związany z aminą 1.6, dając amid 5.6. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.3. Produkt jest desililowany, przykładowo przez działanie 1 M fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972, co daje karbinol 5.7.
Reakcje pokazane na Schemacie 5 ilustrują przygotowanie związków 5.7, w których podstawnik A 1 jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br, jak tu opisano. Schemat 6 przedstawia przekształcenie związków 5.7, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br, do estrów fosfonianowych 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 5.7 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 2.
Schemat 5
PL 211 979 B1
155
Schemat 7
Przygotowanie produktów pośrednich 2 dla estru fosfonianowego, w którym X oznacza siarkę.
Schematy 7 i 8 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 2, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 7, mezylat 3.7 reaguje z tiofenolem 7.1, w którym podstawnik A jest zarówno 1
Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br, dając tioeter 7.2. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach jakie opisano powyżej dla przygotowania tioeteru 3.9. Przygotowanie tiofenoli 7.2 jest opisane na Schematach 144-153. Produkt 7.2 jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji opisanych powyżej dla przekształcenia estru 5.4 do aminoamidu 5.7 do aminoamidu 7.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 7 ilustrują przygotowanie związków 7.3, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 8 przedstawia przekształcenie związku 7.3, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br do fosfonianu estrów 2, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 7.3 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 2.
Przygotowanie produktów pośrednich 3 dla estru fosfonianowego, w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 9 i 10 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 9 ester metylu 9.1 reaguje, jak opisano powyżej (Schemat 1) z epoksydem 1.4 dając alkilowany ester 9.2. Produkt następnie reaguje z aminą 9.3, w której 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem, dając hydroksyaminę 9.4. Przygotowanie pochodnych tert. butyloaminy 9.3 opisano poniżej (Schematy 154-158). Hydroksyamina jest następnie przekształcona, przy pomocy opisanej powyżej sekwencji reakcji dla przekształcenia aminoestrów 5.3 do aminoamidu 5.7, do aminoamidu 5.9.
Reakcja przedstawiona na Schemacie 9 ilustruje przygotowanie związków 9.5, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 10 przedstawia przekształcenie związków 9.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 9.5 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 3.
Przygotowanie produktów pośrednich 3 dla estru fosfonianowego, w którym X oznacza siarkę. Schematy 11 i 12 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 3, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 11, zabezpieczony grupą benzylową oksiran 3.3 reaguje, jak opisano powyżej, z podstawioną tert-butyloaminą 9.3, dając hydroksyaminę 11.1. produkt jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 5 dla przekształcenia hydroksyaminy 5.3 do aminoamidu 5.7, do aminoamidu 11.2.
156
PL 211 979 B1
Reakcje przedstawione na Schemacie 11 ilustrują przygotowanie związków 11.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 12 przedstawia przekształcenie związków 11.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 3, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 11.2 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 3.
Schemat 9
Schemat 10
PL 211 979 B1
157
Schemat 12
Przygotowanie produktu pośredniego 4 dla fosfonianu, w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 13 i 14 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 13 oksyran 9.2 reaguje, jak opisano na Schemacie 1, z piperazynową pochodną pirydylu 13.1 dając hydroksyaminę 13.2. Przygotowanie piperazynowych pochodnych pirydylu 13.1 opisano na Schematach 159-164. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano wcześniej (Schemat 5) do aminy 13.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 13 ilustrują przygotowanie związków 13.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 12 przedstawia przekształcenie związków 13.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 13.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 4.
Przygotowanie produktów pośrednich 4 dla estrów fosfonianowych, w których X oxnacza siarkę. Schematy 15 i 16 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 4, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 15, zabezpieczony grupą benzylową oksiran 3.3 reaguje, jak opisano powyżej, z piperazynową pochodną pirydylu dając hydroksyaminę 15.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 5) do aminoamidu 15.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 15 ilustrują przygotowanie związków 15.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 16 przedstawia przekształcenie związków 15.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 4, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 15.2 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 4.
Przygotowanie produktów pośrednich 5 estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 17 i 18 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 17 oksyran 9.2 reaguje, jak opisano na Schemacie 1, z pochodną dekahydroizochinoliny 17.1 dając hydroksyaminę 17.2. Przygotowanie pochodnych dekahydroizochinoliny 17.1 opisano na Schematach 192-197. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano wcześniej (Schemat 3) do amidu 17.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 17 ilustrują przygotowanie związków 17.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 18 przedstawia przekształcenie związków 17.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 17.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 5.
Przygotowanie produktów pośrednich - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę. Schematy 19 i 20 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 5, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 19, zabezpieczony grupą benzylową oksiran 3.3 reaguje, jak opisano powyżej, z pochodną dekahydroizochinoliny 17.1 dając hydroksyaminę 19.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 5) do aminoamidu 19.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 19 ilustrują przygotowanie związków 19.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br.
Schemat 20 przedstawia przekształcenie związków 19.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 5, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 19.2 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 5.
158
PL 211 979 B1
Schemat 13
Schemat 14
Schemat 15
Schemat 16
PL 211 979 B1
159
Schemat 17
Schemat 18
Schemat 19
Schemat 20
Przygotowanie produktów pośrednich 6 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
160
PL 211 979 B1
Schematy 21 i 22 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 6, których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 21 tozylan glicydylu 1.4 reaguje, jak opisano na Schemacie 5, z anionem estru propionowego dimetoksyfenylu 21.1 dając alkilowany produkt 21.2. Przygotowanie pochodnych estru propionowego dimetoksyfenylu 21.1 opisano na Schemacie 186. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano wcześniej (Schemat 5) do amidu 21.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 21 ilustrują przygotowanie związków 21.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 22 przedstawia przekształcenie związków 21.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 6, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 21.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 6.
Przygotowanie produktów pośrednich 6 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę. Schematy 23 i 24 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 6, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 23, mezylan 3.7 reaguje, jak opisano na Schemacie 3, z merkaptanem dimetoksyfenylu 23.1 dając tioeter 23.2. Przygotowanie podstawionych tioli opisano poniżej na Schematach 170-173. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 5) do aminoamidu 23.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 23 ilustrują przygotowanie związków 23.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 24 przedstawia przekształcenie związków 23.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 6, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 23.3 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 6.
Przygotowanie produktów pośrednich 7 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 25 i 26 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 25, oksyran 9.2 reaguje, jak opisano powyżej (Schemat 1), z aminą 1.6 dając hydroksyaminę 25.1. Produkt jest następnie przekształcony, do sililu eteru 25.2, przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 3. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 25.3 i związek ten jest następnie związany z pochodną tert. butyloaminy 25.4, przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 1, dając aminę 25.5. Przygotowanie pochodnych tert. butyloaminy 25.4 opisano na Schematach 154-157. Następnie desililacja daje hydroksyamid 25.6.
Reakcje przedstawione na Schemacie 25 ilustrują przygotowanie związków 25.6, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 26 przedstawia przekształcenie związków 25.6, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 25.6 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 7.
Przygotowanie produktów pośrednich 7 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę. Schematy 27 i 28 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 7, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 27, kwas karboksylowy 3.10 jest połączony, jak opisano na Schemacie 3, z pochodną tert. butyloaminy 25.4 dając produkt będący amidem 27.1. Produkt jest następnie desililowany, jak opisano powyżej dając amid 27.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 27 ilustrują przygotowanie związków 27.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 28 przedstawia przekształcenie związków 27.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 7, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 27.2 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 7.
Przygotowanie produktów pośrednich 8 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 29 i 30 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 8, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 29 sililowany kwas karboksylowy 25.3 jest połączony jak opisano powyżej (Schemat 1) z aminą 29.1 dając amid 29.3, który po desililowaniu daje hydroksyamid 29.3. Przygotowanie pochodnych etanoloaminy 29.1 opisano na Schematach 174-178.
Reakcje przedstawione na Schemacie 29 ilustrują przygotowanie związków 29.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br.
Schemat 30 przedstawia przekształcenie związków 29.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 8, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 29.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 8.
PL 211 979 B1
161
Przygotowanie produktów pośrednich 8 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę. Schematy 31 i 32 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 8, w których X oznacza siarkę. Jak pokazano na Schemacie 31, kwas karboksylowy 3.10 jest połączony reaguje, jak opisano powyżej, z pochodną etanoloaminy 29.1 dając amid; produkt jest następnie desililowany, jak opisano powyżej dając hydroksyamid 31.1.
Reakcje przedstawione na Schemacie 31 ilustrują przygotowanie związków 31.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 32 przedstawia przekształcenie związków 31.1, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 8, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 31.1 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 8.
Przygotowanie produktów pośrednich 9 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 33 i 34 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 9, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 33 sililowany kwas karboksylowy 25.3 jest połączony jak opisano powyżej (Schemat 1) a chromianem aminy 33.1 dając odpowiedni amid, który po desililacji daje hydroksyamid 33.2. Przygotowanie chromianów amin 33.1 opisano na Schematach 179-181a.
Reakcje przedstawione na Schemacie 33 ilustrują przygotowanie związków 33.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 34 przedstawia przekształcenie związków 33.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 9, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 33.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 9.
Schemat 21
Schemat 22
Schemat 23
162
PL 211 979 B1
Schemat 24
Schemat 25
Schemat 26
Schemat 27
PL 211 979 B1
163
Schemat 28
Schemat 29
Schemat 30
Schemat 31
Schemat 32
164
PL 211 979 B1
Schemat 33
Schemat 34
Przygotowanie produktów pośrednich 9 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę. Schematy 35 i 36 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 9, w których X oznacza siarkę. Jak pokazano na Schemacie 35, kwas karboksylowy 3.10 jest połączony, jak opisano wcześniej z chromianem aminy 33.1, dając amid; produkt jest następnie desililowany jak opisano powyżej dając amid 35.1.
Reakcje przedstawione na Schemacie 35 ilustrują przygotowanie związków 35.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 36 przedstawia przekształcenie związków 35.1, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 9, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 35.1 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 9.
Przygotowanie produktów pośrednich 10 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 37 i 38 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 10, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 37 sililowany kwas karboksylowy 25.3 jest połączony, jak opisano powyżej, (Schemat 1) z pochodną fenyloalaniny 37.1 dając odpowiedni amid, który po desililowaniu daje hydroksyamid 37.2. Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 37.1 opisano na Schematach 182-185.
Reakcje przedstawione na Schemacie 37 ilustrują przygotowanie związków 37.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 38 przedstawia przekształcenie związków 37.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 10, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 37.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 10.
Przygotowanie produktów pośrednich 10 - estrów fosfonianowych, w którym X oznacza siarką. Schematy 39 i 40 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 10, w których X jest siarkę. Jak pokazano na Schemacie 39, kwas karboksylowy 3.10 jest połączony, jak opisano wcześniej, z pochodną fenyloalaniny 37.1 dając odpowiedni amid; produkt jest następnie desiliowany, jak opisano powyżej, dając amid 39.1.
Reakcje przedstawione na Schemacie 39 ilustrują przygotowanie związków 39.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 40 przedstawia przekształcenie związków 39.1, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 10, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 39.1 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 10.
Przygotowanie produktów pośrednich 11 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 41 i 42 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 11, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 41 sililowany kwas karboksylowy 25.3 jest połąPL 211 979 B1
165 czony, jak opisano powyżej, (Schemat 1) karboksyamidem dekahydroizochinoliny 41.1, przygotowanym jak opisano na Schemacie 158, dając odpowiedni amid, który po desililowaniu daje hydroksyamid 41.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 41 ilustrują przygotowanie związków 41.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 42 przedstawia przekształcenie związków 41.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 11, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 41.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków.
Przygotowanie produktów pośrednich 11 - estrów fosfonianowych, w którym X oznacza siarkę. Schematy 43 i 44 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 11, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 43, kwas karboksylowy 3.10 jest połączony, jak opisano wcześniej, z karboksyamidem dekahydroizochinoliny 41.1 dając odpowiedni amid; produkt jest następnie desililowany, jak opisano powyżej, dając amid 43.1.
Reakcje przedstawione na Schemacie 43 ilustrują przygotowanie związków 43.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 44 przedstawia przekształcenie związków 43.1, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 11, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 43.1 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 11.
Schemat 35
Schemat 36
Schemat 37
166
PL 211 979 B1
Schemat 38
Schemat 39
Schemat 40
Schemat 41
PL 211 979 B1
167
Schemat 42
Schemat 43
Schemat 44
Przygotowanie produktów pośrednich 12 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 45 i 46 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 12, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 45 sililowany kwas karboksylowy 25.3 jest połączony, jak opisano powyżej, (Schemat 1) z pochodną dekahydroizochinoliny dając odpowiedni amid, który po desililowaniu daje hydroksyamid 45.2. Przygotowanie pochodnych dekahydrochinoliny 45.1 opisano na Schematach 192-197.
Reakcje przedstawione na Schemacie 45 ilustrują przygotowanie związków 45.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 46 przedstawia przekształcenie związków 45.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 12, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 45.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 12.
Przygotowanie produktów pośrednich 12 - estrów fosfonianowych, w którym X oznacza siarkę.
Schematy 47 i 48 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 12, w których X oznacza siarkę. Jak pokazano na Schemacie 47, kwas karboksylowy 3.10 jest połączony, jak opisano wcześniej, z pochodną dekahydroizochinoliny 45.1 dając odpowiedni amid; produkt jest następnie desiliowany, jak opisano powyżej, dając amid 47.1.
168
PL 211 979 B1
Reakcje przedstawione na Schemacie 47 ilustrują przygotowanie związków 47.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 48 przedstawia przekształcenie związków 47.1, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 12, w których X jest siarką. W procedurze tej związki 47.1 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 12.
Przygotowanie produktów pośrednich 13 - estrów fosfonianowych, w którym X i X' oznaczają bezpośrednie wiązanie.
Schematy 49 i 50 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 12, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. Jak pokazano na Schemacie 49 aminokwas 49.1 zabezpieczony grupą BOC jest przekształcony do odpowiedniego aldehydu 49.2. znanych jest szereg sposobów przekształcenia kwasów karboksylowych i pochodnych do odpowiednich aldehydów, przykładowo jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 619-627. Przekształcenie jest osiągnięte przez bezpośrednią redukcję kwasu karboksylowego, przykładowo przy pomocy wodorku diizobutyloglinowego, jak opisano w J. Gen. Chem. USSR., 34,1021, 1964 lub boranu alkilu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 37, 2942, 1972. Alternatywnie, kwas karboksylowy jest przekształcony do amidu, takiego jak N-metoksy N-metylowy i następnie związek jest zredukowany glinowym wodorkiem litu, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 2918, dając aldehyd. Alternatywnie, kwas karboksylowy jest zredukowany do odpowiedniego karbinolu, który następnie jest utleniony do aldehydu. Redukcja kwasów karboksylowych do karbinoli jest opisana, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 548ff. Reakcja redukcji jest przeprowadzona przy pomocy czynników redukujących, takich jak boran, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 92, 1637,1970 lub przy pomocy glinowego wodorku litu, jak opisano w Org. Reac, 6, 649, 1951. Otrzymany karbinol jest następnie przekształcony do aldehydu przez reakcję utleniania. Utlenianie karbinolu do odpowiedniego aldehydu jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Przekształcenie jest osiągnięte przy pomocy czynników utleniających takich jak chlorochromian pirydyny, jak opisano w J. Org. Chem., 50, 262, 1985 lub węglan srebra jak opisano w Compt. Rend. Ser. C, 267, 900, 1968 lub sulfotlenku dimetylu/bezwodnik kwasu jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 87, 4214, 1965. Korzystnie, zastosowana jest procedura opisana w EP 708085. Kwas karboksylowy 49.1 reaguje najpierw z równymi molarnie ilościami chloromrówczanu izobutylu i trietyloamina w tetrahydrofuranie, dając mieszany bezwodnik, który jest następnie zredukowany przez działanie borowodorkiem sodu w wodnym tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, co daje karbinol 49.2. Karbinol jest następnie utleniony do aldehydu 49.3 przez reakcję z chlorkiem oksalilu i dimetylosulfotlenkiem w dichlorometanie w -60°C, jak opisano w EP 708085. Aby przekształcić aldehyd do hydroksyestru 49.5 3-jodopropionian etylu 49.4 reaguje najpierw z kompleksem cynk-miedź, przygotowanym jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 5, 855, 1973, i produkt reaguje następnie z tlenkiem izopropylowym trichloro tytanu, jak opisano w EP 708085. Otrzymany odczynnik jest następnie poddany działaniu aldehydu 49.3 w dichlorometanie w -20°C dając hydroksyester 49.5. Hydroksyester jest następnie zcyklizowany do laktonu 49.6 przez działanie kwasem octowym w toluenie w 100°C jak to opisano w EP 708085. Znany jest szereg alternatywnych sposobów otrzymywania laktonu 49.6, przykładowo jak to opisano w J. Org. Chem., 1985, 50, 4615, J. Org. Chem., 1995, 60, 7927 i J. Org. Chem., 1991, 56, 6500. Lakton 49.6 reaguje następnie z podstawionym jodkiem benzylu 49.7 dając alkilowany produkt 49.8. Przygotowanie halogenków benzylu 49.7 opisano poniżej (Schematy 165-169). Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub disililowany hydroksymetyl litu. Korzystnie, lakton reaguje najpierw z bis(trimetylosililo)amidem litowym w mieszaninie tetrahydrofuran i 1.3-dimetylotetrahydropirydynon i następnie dodany jest 3-jodopropionian etylu, jak opisano w EP 708085, dla przygotowania alkilowanego laktonu 49.8. Lakton jest następnie przekształcony do odpowiedniego hydroksykwasu 49.9 przez hydrolizę alkaliczną, przykładowo przez działanie wodorotlenkiem litu w wodnym dietoksyetanie, jak opisano w EP 708085. Hydroksykwas jest następnie przekształcony do eteru tert. butylodimetylosililowego 49.10 przez reakcję z nadmiarem tert. butylodimetylosilanu i imidazolu w dimetyloformamidzie, następnie przez hydrolizę alkaliczną wykorzystującą węglan potasu w wodno-metanolowym tetrahydrofuranie, jak opisano w EP 708085, co daje eter sililu 23
49.10. Kwas karboksylowy jest następnie przyłączony jak opisano powyżej (Schemat 5) z aminą R2R3 dając amid 49.11. Następnie jest usunięta grupa zabezpieczająca BOC dając wolną aminę 49.12. Usunięcie grup zabezpieczających BOC opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic SynPL 211 979 B1
169 thesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie może być osiągnięte przez działanie związkiem BOC z bezwodnikami kwasów, przykładowo, chlorowodorem lub kwasem trifluorooctowym, lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu. Korzystnie, grupa zabezpieczająca BOC jest usunięta przez traktowanie substratu 3 M chlorowodorem w octanie etylu, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2285, 1978, procedura, która usuwa również zabezpieczającą grupę sililową daje hydroksyaminę 49.12. Ostatni związek jest następnie połączony z kwasem karbok1 sylowym R1OCOOH lub jego funkcjonalnym równoważnikiem, dając amid lub karbaminian 49.13.
Przygotowanie amidów przez reakcję pomiędzy aminami i amidami opisano powyżej (Schemat 1).
Związki, w których grupa R10 jest alkoksy, są karbaminianami; przygotowanie karbaminianów opisano poniżej (Schemat 198).
Reakcje przedstawione na Schemacie 49 ilustrują przygotowanie związków 49.13, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 50 przedstawia przekształcenie związków 49.13, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 13, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki
49.13 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 13.
Przygotowanie produktów pośrednich 13 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 51 i 52 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 13, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej mezylowany metylowy ester BOC seryny 51.1, przygotowanie którego opisano w Syn. Lett., 1997, 169 reaguje z tiolem 51.2, w warunkach opisanych na Schemacie 3, dla przygotowania tioeteru 51.3. Grupa estru metylowego jest następnie przekształcona do odpowiedniego aldehydu 51.4. Redukcja estrów do aldehydów jest opisana, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 621. Przekształcenie uzyskane przez działanie glinowym wodorkiem diizobutylu, glinowym wodorkiem sodu, tritrzeciorzędowym butoksyglinowym wodorkiem litu i podobnymi. Korzystnie, ester 51.3 redukowany jest do aldehydu 51.4 przez reakcję ze stechiometrycznymi ilościami glinowego wodorku diizobutylu w toluenie w -80°C, jak opisano w Syn., 617, 1975. Aldehyd jest następnie przekształcony do diaminy 51.5 przy pomocy sekwencji reakcji i w warunkach reakcji opisanych powyżej (Schemat 49) dla przekształcenia aldehydu 49.3 do diamidu 49.13
Reakcje przedstawione na Schemacie 51 ilustrują przygotowanie związków 51.5, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 52 przedstawia przekształcenie związków 51.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 13, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 51.5 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 133-197, do związków 13.
Przygotowanie produktów pośrednich 13 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 53, 54 i 55 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 13, w których X i X' są siarką. Jak pokazano na Schemacie 53 aldehyd 51.4 reaguje z dianionem N-metylometakrylamidowym 53.1 tworząc hydroksyamid 53.2. Dianion jest wytworzony przez traktowanie N-metylometakrylamidu dwoma równoważnikami alkilu litowego, przykładowo n-butylolitu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, jak opisano w J. Org. Chem., 1986, 51, 3921. Następnie dianion reaguje z aldehydem w obecności tlenku triizopropylowego chlorotytanu, dając amid olefiny 53.2. Produkt jest następnie cyklizowany dając lakton metylenowy 53.3, przez ogrzanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak ksylen w temperaturze skraplania, jak opisano w J. Org. Chem., 1986, 51, 3921. Lakton metylenowy reaguje następnie z tiolem 53.4 dając tioeter 53.5. Przygotowanie tioli 53.4 jest opisane poniżej (Schematy 170-173). Dodanie tioli do analogów laktonów metylenowych do związku 53.3 opisano w J. Org. Chem., 1986, 51, 3921. Równomolarne ilości reaktantów są połączone w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol w około 60°C w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina, dając dodatkowy produkt 53.5. Ostatni związek jest następnie poddany zasadowej hydrolizie, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu, jak opisano powyżej (Schemat 49) dając kwas hydroksylowy 53.6. Produkt jest sililowany, jak opisano na Schemacie 49, dając sililowany karbinol 53.7 i produkt jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diaminy 53.8.
170
PL 211 979 B1
Schemat 54 ilustruje alternatywny sposób przygotowania diamidów 53,8. W procedurze tej anion laktonu 54.1, otrzymany jako produkt pośredni, przy przekształcaniu aldehydu 51.4 do diaminy 51.6 (Schemat 51) reaguje z formaldehydem lub jego funkcjonalnym równoważnikiem dając związek hydroksymetylu 54.2. Wytworzenie anionu analogów laktonów 54.1 i ich alkilowanie jest opisane powyżej na Schemacie 49. Korzystnie, anion jest przygotowany przez reakcję laktonu w mieszaninie rozpuszczalnika złożonej z tetrahydrofuranu i 1,3-dimetylotetrahydropirymidonu z bis(trimetylosililo)amidem jak opisano w EP 708085 i formaldehydem, wytworzonym przez pirolizę paraformaldehydu, a następnie wprowadzenie do strumienia obojętnego gazu. Produkt hydroksymetylowy jest następnie przekształcony do odpowiedniego mezylanu 54.3 przez reakcję z chlorkiem metanosulfonylowym w dichlorometanie zawierającym trzeciorzędową zasadę, taką jak trietyloamina lub dimetyloaminopirydyna i mezylan, reaguje następnie z tiolem 53.4 przy pomocy procedury opisanej powyżej dla otrzymywania tioeteru 51.3, dając tioeter 53.5. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do diaminy 53.8.
Reakcje przedstawione na Schematach 53 i 54 ilustrują przygotowanie związków 53.8, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 55 przedstawia przekształcenie związków 53.8, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 13, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 53.8 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 13
Schemat 45
Schemat 47
PL 211 979 B1
171
Schemat 48
Schemat 49
BOCHN
OH °—f
ΒΟΟΗΝγΟΗΟ
[ I _XR11 4“ X’ HC-i^E, X’ «,
BOCHN^-CHjOH !^>.CCjH T
T —* r11
R11 49.2
49.1
McCHpM® Ήί __A £1.4 , BOCHN. >k..
49.fi
Me
-jj-OMe
49.7 < OH <’^α OTBoO*^ ^BOCHN^>^XCO2H οοοΗΝ^Λ^>Χ2θ^ xBit -** L ..
Ό1
49.9
Ή11 49.10
Me
OMe ^OMe ΛΤ_ΑΧα,β
QTSQ-^is\^ -
A?
)Me j-OMe 1 f A
BOCHN.THv,HęoNR2H5 Rin H
OH
49.11
49.12 ϊ’ν o <Ri,
14θ“· on r
TONR^R3
40.19
Schemat 50
Schemat 51
172
PL 211 979 B1
Schemat 52
Schemat 53
Schemat 54
PL 211 979 B1
173
Schemat 55
Przygotowanie produktów pośrednich 13 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 56 i 57 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 13, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aldehyd zabezpieczony grupą BOC 49.3 jest przekształcony, jak opisano na Schemacie 53, do laktonu metylenowego 56.1. Lakton reaguje następnie z tiolem 53.4 i zasadą, jak opisano na Schemacie 53, dając tioeter 56.2. Tioeter jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 56.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 56 ilustrują przygotowanie związków 56.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 57 przedstawia przekształcenie związków 56.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 13, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 56.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 13.
Przygotowanie produktów pośrednich 14 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 58 i 59 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 14, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej lakton 49.6 reaguje jak opisano na Schemacie 49 z podstawionym jodkiem benzylu 58.1 dając alkilowany związek 58.2. Przygotowanie jodków benzylu 58.1 opisano na Schematach 187-191. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do diaminy 58.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 58 ilustrują przygotowanie związków 58.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 59 przedstawia przekształcenie związków 58.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 14, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 58.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 14.
Przygotowanie produktów pośrednich 14 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 60 i 61 ilustrują przygotowanie estrów 13, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej lakton 54.1 reaguje, jak opisano na Schemacie 49 z podstawionym jodkiem benzylu 58.1 dając alkilowany związek 60.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do diaminy 60.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 60 ilustrują przygotowanie związków 60.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 61 przedstawia przekształcenie związków 60.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 14, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 60.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 14.
Przygotowanie produktów pośrednich 14 estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 62, 63 i 64 ilustrują przygotowanie estrów 14, w których X i X' są siarką. Jak pokazano na Schemacie 62 lakton metylenowy 53.3 reaguje, jak opisano na Schemacie 53, z podstawionym tiofenolem 62.1 dając produkt addycji 62.2. Przygotowanie podstawionych tiofenoli 62.1 opisano poniżej (Schematy 144-153). Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 62.3.
174
PL 211 979 B1
Schemat 63 ilustruje alternatywny sposób przygotowania diaminy 62.3. W procedurze tej, mezylan 54.3 reaguje, jak opisano na Schemacie 54 z tiolem 62.1 dając produkt alkilowania 63.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 62.3.
Reakcje przedstawione na Schematach 62 i 63 ilustrują przygotowanie związków 62.3, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 64 przedstawia przekształcenie związków 62.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 14, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 62.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 14.
Przygotowanie produktów pośrednich 14 estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 65 i 66 ilustrują przygotowanie estrów 14, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej lakton metylenowy 56.1 reaguje, jak opisano na Schemacie 53 z podstawionym tiofenolem 62.1 dając tioeter 65.1. Następnie produkt jest przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 65.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 65 ilustrują przygotowanie związków 65.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 66 przedstawia przekształcenie związków 65.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 14, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 65.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 14.
Przygotowanie produktów pośrednich 15 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 67 i 68 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 15, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej pochodna fenyloalaniny 67.1 zabezpieczona grupą BOC do odpowiedniego aldehydu 67.2 przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 49). Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 67.1 opisano poniżej (Schematy 182-184). Aldehyd jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 49 do laktonu 67.3. Ostatni zwią5 zek jest następnie alkilowany, jak opisano na Schemacie 49, odczynnikiem R5CH2I (67.4) dając alkilowany produkt 67.5. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 67.6.
Reakcje przedstawione na Schemacie 67 ilustrują przygotowanie związków 67.6, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 68 przedstawia przekształcenie związków 67.6, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 15, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 67.6 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 15.
Schemat 56
PL 211 979 B1
175
Schemat 57
Schemat 58
Schemat 59
Schemat 60
Schemat 61
176
PL 211 979 B1
Schemat 62
HS
62-1
53-;
EOCHN
62.2
Schemat 63
Schemat 64
62.3
Schemat 65
Schemat 66
PL 211 979 B1
177
Schemat 67
Schemat 68
Przygotowanie produktów pośrednich 15 estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 69 i 70 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 15, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej mezylan 51.1 reaguje, jak opisano na Schemacie 51 z pochodną tiofenolu 69.1. Przygotowanie pochodnych tiofenolu 69.1 opisano poniżej, Schematy 144-153. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 51 do odpowiednich aldehydów 69.3 i ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do laktonu 5
69.4. lakton jest następnie alkilowany jak opisano na Schemacie 49 odczynnikiem R5CH2I (67.4) dając alkilowany produkt 69.5. związek ten jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diaminy 69.6.
Reakcje przedstawione na Schemacie 69 ilustrują przygotowanie związków 69.6, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 70 przedstawia przekształcenie związków 69.6, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 15, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 69.6 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 15.
Przygotowanie produktów pośrednich 15 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 71, 72 i 73 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 15, w których X i X' są siarką. Jak przedstawiono na Schemacie 71 aldehyd 69.3 jest przekształcony, jak opisano na Schemacie 53, do laktonu metylowego 71.1. Lakton reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 53 z tiolem 71.2 dając tioeter 71.3. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 71.4.
Schemat 72 ilustruje alternatywny sposób przygotowania diamidu 71.4, w procedurze tej lakton 69.4 reaguje, jak opisano na Schemacie 54, z formaldehydem lub odpowiednikiem formaldehydu, dając hydroksymetyl 71.1. Produkt jest następnie przekształcony przez mezylowanie po reakcji mezylanu z tiolem 71.2 przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 53 do tioeteru 71.3. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 71.4.
178
PL 211 979 B1
Reakcje przedstawione na Schematach 71 i 72 ilustrują przygotowanie związków 71.4, w któ1 rych podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 73 przedstawia przekształcenie związków 71.4, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 15, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 71.4 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 15.
Przygotowanie produktów pośrednich 15 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 60 i 61 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 15, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aldehyd 67.2 jest przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do laktonu metylu 74.1. Lakton reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 53 z tiolem 71.2, dając tioeter 74.2. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 53 do diaminy 74.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 74 ilustrują przygotowanie związków 74.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 75 przedstawia przekształcenie związków 74.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 15, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 74.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 15.
Przygotowanie produktów pośrednich 16 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 76 i 77 ilustrują przygotowanie estrów 16, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej lakton 49.6 reaguje, jak opisano na Schemacie 49 ze związkiem jodu 67.4 dając alkilowany lakton 76.1. Lakton jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do kwasu karboksylowego 76.2. Kwas karboksylowy jest następnie związany, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną aminoindanolu 1.2 dając amid 76.3. Ostatni związek jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 76.4.
Reakcje przedstawione na Schemacie 76 ilustrują przygotowanie związków 76.4, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 77 przedstawia przekształcenie związków 76.4, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 16, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 76.4 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 16.
Przygotowanie produktów pośrednich 16 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 78 i 79 ilustrują przygotowanie estrów 16, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej lakton 54.1 reaguje, jak opisano na Schemacie 49 ze związkiem jodu 67.4 dając alkilowany związek 78.1. Materiał ten jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do kwasu karboksylowego 78.2, który jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 76 do diaminy 78.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 78 ilustrują przygotowanie związków 78.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 79 przedstawia przekształcenie związków 78.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 16, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 78.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 16.
Przygotowanie produktów pośrednich 16 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 80, 81 i 82 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 15, w których X i X' oznaczają siarkę. Jak przedstawiono na Schemacie 80 lakton metylenowy 53.3 reaguje z tiolem 71.2, dając tioeter 80.1. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do kwasu karboksylowego 80.2 zabezpieczonego grupą sililową. Materiał ten jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 76 do diaminy 80.3.
Schemat 81 ilustruje alternatywny sposób przygotowania związków 80.2. W procedurze tej mezylan 54.3 reaguje, jak opisano na Schemacie 54 z tiolem 71.2 dając tioeter 80.1. Produkt ten jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 54 do diaminy 80.3.
PL 211 979 B1
179
Reakcje przedstawione na Schematach 80 i 81 ilustrują przygotowanie związków 80.3, w któ1 rych podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 82 przedstawia przekształcenie związków 80.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 16, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 80.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 16.
Przygotowanie produktów pośrednich 16 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 83 i 84 ilustrują przygotowanie estrów 16, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej lakton metylenowy 53.3 reaguje, jak opisano na Schemacie 53, z tiolem 71.2, dając tioeter 83.1. Produkt jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 76 do diamidu 83.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 83 ilustrują przygotowanie związków 83.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 84 przedstawia przekształcenie związków 83.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 16, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 83.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 16.
Schemat 69
180
PL 211 979 B1
Schemat 71
Schemat 72
Schemat 73
Schemat 74
Schemat 75
PL 211 979 B1
181
Schemat 76
Schemat 77
Schemat 78
182
PL 211 979 B1
Schemat 79
Schemat 80
Schemat 81
Schemat 82
Schemat 83
PL 211 979 B1
183
Schemat 84
Przygotowanie produktów pośrednich 17 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 85 i 86 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 17, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania. W procedurze tej kwas karboksylowy 76.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną aminochromową 33.1 dając amid 85.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 85.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 85 ilustrują przygotowanie związków 85.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [ΝΉ], Br. Schemat 86 przedstawia przekształcenie związków 85.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 17, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 85.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 17.
Przygotowanie produktów pośrednich 17 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 87 i 88 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 17, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej kwas karboksylowy 78.2 jest przyłączony do aminy 33.1 dając amid 87.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do diaminy 87.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 87 ilustrują przygotowanie związków 87.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 88 przedstawia przekształcenie związków 87.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 17, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 87.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 17.
Przygotowanie produktów pośrednich 17 - estry fosfonianowe, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 89 i 90 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 17, w których X i X' oznaczają siarkę. Jak pokazano na Schemacie 89 kwas karboksylowy 80.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z chromianem aminy 33.1 dajac amid 89.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 89.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 89 ilustrują przygotowanie związków 892, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 90 przedstawia przekształcenie związków 89.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 17, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 89.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 17.
Przygotowanie produktów pośrednich 17 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 91 i 92 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 17, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej kwas karboksylowy 91.1, który jest produktem pośrednim w przekształceniu laktonu 83.1 do diamidu 83.2, (Schemat 83), jest przyłączony jak opisano na Schemacie 1 do chromianu aminy 33.1 dając amid 91.2. Produkt jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 91.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 91 ilustrują przygotowanie związków 91.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br.
Schemat 92 przedstawia przekształcenie związków 91.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 17, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 91.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 17.
184
PL 211 979 B1
Przygotowanie produktów pośrednich 18 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 93 i 94 ilustrują przygotowanie estrów 18, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej kwas karboksylowy 76.2 jest przyłączony, jak opisano na Schemacie 1 do pochodnej etanoloaminy 29.1 dając amid 93.1. Produkt jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 93,2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 93 ilustrują przygotowanie związków 93.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 94 przedstawia przekształcenie związków 93.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 18, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 93.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 18.
Schemat 85
Schemat 86
Schemat 87
PL 211 979 B1
185
Schemat 88
Schemat 89
186
PL 211 979 B1
Schemat 92
Schemat 93
Schemat 94
Schemat 95
PL 211 979 B1
187
Schemat 96
Przygotowanie produktów pośrednich 18 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 97 i 98 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 18, w których X i X' oznaczają siarkę. Jak pokazano na Schemacie 97, kwas karboksylowy 80.2 jest przyłączony, jak opisano na Schemacie 1, do pochodnej etanoloaminy 29.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 97.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 97 ilustrują przygotowanie związków 97.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 98 przedstawia przekształcenie związków 97.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 18, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 97.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 18.
Przygotowanie produktów pośrednich 86 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 99 i 100 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 18, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie. W procedurze tej kwas karboksylowy 91.1 jest przyłączony jak opisano na Schemacie 1, do pochodnej etanoloaminy 29.1 dając amid 91.13. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 99.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 99 ilustrują przygotowanie związków 99.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 100 przedstawia przekształcenie związków 99.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 18, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 99.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 18.
Przygotowanie produktów pośrednich 19 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 101 i 102 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 19, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania. W procedurze tej kwas karboksylowy 76.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną fenyloalaniny 37.1 dając amid 101.1. Produkt jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 101.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 101 ilustrują przygotowanie związków 101.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 102 przedstawia przekształcenie związków 101.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 19, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 101.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 19.
Przygotowanie produktów pośrednich 19 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 103 i 104 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 19, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej kwas karboksylowy 78.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z aminą 37.1 dając amid 103.1. Produkt jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 49 do diamidu 103.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 103 ilustrują przygotowanie związków 103.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br.
Schemat 104 przedstawia przekształcenie związków 103.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 19, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej
188
PL 211 979 B1 związki 103.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 19.
Przygotowanie produktów pośrednich 19 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 105 i 106 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 19, w których X i X' oznaczają siarkę. Jak pokazano na Schemacie 105, kwas karboksylowy 80.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną fenyloalaniny 37.1 dając amid 105.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 105.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 105 ilustrują przygotowanie związków 105.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 106 przedstawia przekształcenie związków 105.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 19, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 105.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 19.
Schemat 97
Schemat 99
9S.2
PL 211 979 B1
189
Schemat 100
Schemat 101
Schemat 102
1U1.2
190
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
191
Schemat 106
105.2 1»
Przygotowanie produktów pośrednich 19 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 107 i 108 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 19, w których X oznacza siarke i X' oznacza bezpośrednie wiązanie. W procedurze tej kwas karboksylowy 91.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną fenyloalaniny 37.1 dając amid 107.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 107.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 107 ilustrują przygotowanie związków 107.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 108 przedstawia przekształcenie związków 107.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 19, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 107.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 19.
Przygotowanie produktów pośrednich 20 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 109 i 110 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 20, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej kwas karboksylowy 76.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1, z pochodną tert. butyloaminy 41.1 dając amid 109.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 109.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 109 ilustrują przygotowanie związków 109.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 110 przedstawia przekształcenie związków 109.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 20, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 109.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 20.
Przygotowanie produktów pośrednich 20 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 111 i 112 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianów 20, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę. W procedurze tej kwas karboksylowy 78.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1, z aminą 41.1 dając amid 111.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 111.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 111 ilustrują przygotowanie związków 111.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 112 przedstawia przekształcenie związków 111.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 20, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 111.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 20.
Przygotowanie produktów pośrednich 20 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznacza siarkę.
Schematy 113 i 114 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 20, w których X i X' oznaczają siarkę. Jak pokazano na Schemacie 113, kwas karboksylowy 80.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną tert. butyloaminy 41.1 dając amid 113.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 113.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 113 ilustrują przygotowanie związków 113.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br.
192
PL 211 979 B1
Schemat 114 przedstawia przekształcenie związków 113.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 20, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 113.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 20.
Przygotowanie produktów pośrednich 20 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 115 i 116 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 20, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej kwas karboksylowy 91.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1, z pochodną tert. butyloaminy 41.1 dając amid 115.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 115.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 115 ilustrują przygotowanie związków 115.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 116 przedstawia przekształcenie związków 115.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 20, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 115.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 20.
Przygotowanie produktów pośrednich 21 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania.
Schematy 117 i 118 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 21, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej kwas karboksylowy 76.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1, z pochodną dekahydroizochinoliny 45.1 dając amid 117.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 117.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 117 ilustrują przygotowanie związków 117.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 118 przedstawia przekształcenie związków 107.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 21, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurze tej związki 117.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 21.
Schemat 107
Schemat 108
107.2
PL 211 979 B1
193
Schemat 109
Schemat 110
Schemat 111
Schemat 112
194
PL 211 979 B1
Schemat 113
Schemat 114
Schemat 115
Schemat 116
PL 211 979 B1
195
Schemat 117
Schemat 118
Schemat 119
Schemat 120
Przygotowanie produktów pośrednich 21 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 121 i 122 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 21, w których X i X' są siarką. Jak pokazano na Schemacie 121, kwas karboksylowy 80.2 jest połączony z aminą 45.1 dając amid 121.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 121.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 121 ilustrują przygotowanie związków 121.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 122 przedstawia przekształcenie związków 121.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 21, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 121.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 21.
Przygotowanie produktów pośrednich 21 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
196
PL 211 979 B1
Schematy 123 i 124 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 21, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie. W procedurze tej, kwas karboksylowy 91.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z aminą 45.1 dając amid 123.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 49, do diamidu 123.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 123 ilustrują przygotowanie związków 123.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 124 przedstawia przekształcenie związków 121.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 21, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 123.2 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 21.
Przygotowanie produktów pośrednich 22 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczaj bezpośrednie wiązania.
Schematy 125 i 126 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 22, w których X i X' oznaczają bezpośrednie wiązania. W procedurze tej, kwas karboksylowy 76.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 5, z aminą 1.6 dając amid 125.1. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, jak opisano na Schemacie 49, dając aminę 125.2. Ostatni związek jest następnie połączony z kwasem karboksylowym 125.3 dając amid 125.4. Przygotowanie kwasu karboksylowego 125.3 opisano na Schemacie 191.
Reakcje przedstawione na Schemacie 125 ilustrują przygotowanie związków 125.4, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 126 przedstawia przekształcenie związków 125.4, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 22, w których X i X' są bezpośrednimi wiązaniami. W procedurach tych związki 125.4 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 22.
Przygotowanie produktów pośrednich 22 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i X' oznacza siarkę.
Schematy 127 i 128 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 22, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej kwas karboksylowy 78.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 5, z aminą 1.6 dając amid 127.1. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, jak opisano na Schemacie 49, dając aminę 127.2. Ten ostatni związek jest następnie połączony, jak opisano na Schemacie 1 z kwasem karboksylowym 125.3, dając amid 127.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 127 ilustrują przygotowanie związków 127.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 128 przedstawia przekształcenie związków 127.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 22, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i X' jest siarką. W procedurze tej związki 127.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 22.
Przygotowanie produktów pośrednich 22 - estrów fosfonianowych, w których X i X' oznaczają siarkę.
Schematy 129 i 130 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 22, w których X i X' są siarką. Jak pokazano na Schemacie 129 kwas karboksylowy 80.2 jest połączony, jak opisano na Schemacie 5, z aminą 1.6 dając amid 129.1. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, jak opisano na Schemacie 49, dając aminę 129.2. Ten ostatni związek jest następnie połączony, jak opisano na Schemacie 1 z kwasem karboksylowym 125.3, dając amid 129.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 129 ilustrują przygotowanie związków 129.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 130 przedstawia przekształcenie związków 129.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 22, w których X i X' są siarką. W procedurze tej związki 129.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 22.
Przygotowanie produktów pośrednich 22 - estrów fosfonianowych, w których X oznacza siarkę i X' oznacza bezpośrednie wiązanie.
Schematy 131 i 132 ilustrują przygotowanie estrów fosfonianowych 22, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej kwas karboksylowy 91.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 5, z aminą 1.6 dając amid 131.1. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, jak opisano na Schemacie 49, dając aminę 131.2. Ten ostatni związek jest następnie połączony, jak opisano na Schemacie 1 z kwasem karboksylowym 125.3, dając amid 131.3.
PL 211 979 B1
197
Reakcje przedstawione na Schemacie 131 ilustrują przygotowanie związków 131.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br. Schemat 132 przedstawia przekształcenie związków 131.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do estrów fosfonianowych 22, w których X jest siarką i X' jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 131.3 są przekształcone, przy pomocy poniżej opisanych procedur, Schematy 133-197, do związków 22.
Schemat 125
12S.4
Schemat 126
Schemat 127
Schemat 128
198
PL 211 979 B1
Schemat 130
Schemat 131
Schemat 132
PL 211 979 B1
199
Przygotowanie pochodnych aminoindanolu 1.2 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schemat 133 ilustruje przygotowanie różnie podstawionych pochodnych 3-aminoindano-1,2-diolu, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1991, 34, 1228. Alkohole, tiole, aminy i związki bromu przedstawione na Schemacie 133 mogą następnie być przekształcone do reagentów zawierających fosfonian 1.2, jak opisano poniżej (Schematy 134-137). Reagenty 1.2 są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 1 i 16. Celem spowodowania zmian w 1-podstawniku wyjściowy materiał 133.1 jest przekształcony do zabezpieczonego związku 133.2. Przykładowo, aminoalkohol 133.1 jest traktowany 2-metoksypropenem w obecności kwaśnego katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, jak opisano w WO 9628439, co daje produkt 133.2 zabezpieczony acetonidem.
Grupa aminowa występująca w 133.2 jest zabezpieczana dając produkt pośredni 133.3, w któ12 12 rym R12 jest grupą zabezpieczającą, stabilną w kolejnych reakcjach. Przykładowo, R12 może być karbobenzylotlenkiem (cbz), tert-butoksykarbonylem (BOC) i podobnymi, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, p.309.
Wolna grupa hydroksylowa obecna w N-zabezpieczonym acetonidzie 133.3 jest następnie przekształcona do dogodnej, pozostającej grupy, takiej jak przykładowo trifluorometylosulfotlenkowa, p-toluenosulfotlenkowa lub, korzystnie, metylenosulfoflenkowa. Przekształcenie to jest wywołane przez działanie na 133.3 nieznacznym nadmiarem molowym odpowiedniego kwaśnego chlorku lub bezwodnika, w obecności organicznej zasady. Przykładowo, działanie na 133.3 chlorkiem metanosulfonowym i pirydyną w dichlorometanie w temperaturze pokojowej daje mezylan 133.4.
Grupa α-mezylanowa w produkcie 133.4 jest następnie poddana reakcjom podstawienia azotem, siarką lub tlenowymi nukleofilami, co powoduje wprowadzenie różnych heteroatomów, ze zmianą stereochemii.
Przykładowo, mezylan 133.4 reaguje z nukleofilem azotowym, takim jak ftalimid potasu lub bis(trimetylosililo)amid sodu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations przez R. C. Larock, VCH, str. 399, dając aminę 133.9.
Korzystnie, mezylan 133.4 reaguje, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968, z jednym równoważnikiem molowym ftalimidu potasowego w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając podstawienie produktu ab
133.5, w którym NRaRb jest ftaloimidem. Usuniecie grupy ftaloimidowej, przykładowo przez działanie alkoholowym roztworem hydrazyny w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Org. Chem., 38, 3034, 1973, daje β-aminę 133.9.
Mezylan 133.4 jest traktowany nukleofilem siarkowym przykładowo tiooctanem potasu, jak opisano w Tet. Lett., 1992, 4099, lub tiofosforanem jak opisano w Acta Chem. Scand., 1960, 1980, dając podstawienie grupy mezylanowej, a następnie łagodną zasadową hydrolizę przez działanie wodnym dwuwęglanem sodowym lub wodnym amoniakiem, co β-tiol 133.12.
Korzystnie, mezylan 133.4 reaguje z jednym równoważnikiem molowym tiooctanu potasu w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak, przykładowo dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając tiooctan 133.8. Produkt jest następnie poddany działaniu łagodnej zasady, takiej jak przykładowo, wodny amoniak, w obecności organicznego współ rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej, dając β-tiol 133.12.
Mezylan 133.4 jest przekształcony do β-karbinolu 133.7 przez działanie nukleofilem tlenowym. Przekształcenie sulfonianów estrów i pokrewnych związków do odpowiednich karbinoli jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 481. Przykładowo, mezylan może reagować z nadtlenkiem potasowym w obecności eteru koronowego, takiego jak 18.koronowy-6 jak opisano w Tet. Lett., 3183, 1975, dając β-karbinol 133.7.
Karbinol 133.3 jest również przekształcony do związku β-bromu 133.6. Sposoby przekształcenia karbinoli dom związków bromu, są opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 356.
Przykładowo, a-karbinol 133 reaguje z heksabromometanem i trifenylofosfiną w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak octan etylu, jak opisano w Syn., 139, 1983, dając związek β-bromu 133.6.
200
PL 211 979 B1
Przy pomocy wyżej opisanych procedur dla przekształcenia a-karbinolu 133.3 do β-zorientowanej aminy 133.9, tiolu 133.12 i związku bromu 133.6 β-karbinol 133.7 jest przekształcony do a-zorientowanej aminy lub tiolu 133.11 lub związku bromu 133.10. Schematy 134-137 ilustrują przygo1 towanie pochodnych aminoindanolu zawierających grupę Iink-P(O)(OR1)2 pochodzącą z produktów pośrednich, których syntezy opisano powyżej (Schemat 133).
Schemat 134 przedstawia przygotowanie estrów fosfonianów przyłączonych do rdzenia aminoindanolu przez łańcuch węglowy lub heteroatom O, S lub N. W procedurze tej, hetero-podstawiony indanol 134.1 reaguje z fosfonianem bromoalkilowym 134.2 w obecności dogodnej zasady. Zasada wymagana dla tego przekształcenia zależy od charakteru heteroatomu X. Przykładowo, jeśli X jest N lub S, użyteczny jest nadmiar nieorganicznej zasady takiej jak, przykładowo, węglan potasu, w obecności organicznego rozpuszczalnika lub dimetyloformamidu. Reakcja przebiega w temperaturze od pokojowej do około 80°C dając produkty podstawienia 134.3. Jeśli X jest O, równomolarne ilości silnej zasady, takiej jak przykładowo, heksametylosililazyd litu i podobne, jest użyty w obecności rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran. Odblokowanie, przez usunięcie grupy R12 daje aminę 134.4.
Przykładowo, β-tiol 133.12 reaguje z równą molarnie ilością 4-bromobutylo fosfonianu dialkilu 134.5, przygotowanie którego opisano w Synthesis, 1999, 9, 909, w dimetyloformamidzie zawierającym nadmiar węglanu potasu w około 60°C, otrzymując fosfonian tioeteru 134.6. Odblokowany daje następnie aminę 134.7.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tiolu 133.12 różne karbinole, tiole lub aminy 134.1 i/lub różne fosfoniany bromoalkilu 134.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 134.4.
Schemat 135 ilustruje przygotowanie pochodnych aminoindanolu, w których grupa fosfonianu estru jest przyłączona przez atom azotu i łańcuch węglowy. W tym sposobie aminoindanol 135.1 reaguje z podstawionym formylem, fosfonianem estru, przy pomocy procedury redukującego aminowania. Przygotowanie amin przy pomocy procedur redukującego aminowania opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421. W procedurze tej amina 135.1 i aldehyd 135.2 reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo boran cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy dając aminę 135.3. Odblokowanie przez usunięcie grupy R12 daje następnie aminę 135.4. Przykładowo, równe molarnie ilości aminy 133.11 i fosfonianu dialkiloformylowego 135.5, przygotowanego jak opisano w U.S. 3784590, reagują ze sobą w obecności cyjanoborowodorku sodowego i kwasu octowego, jak opisano przykładowo w J. Am. Chem. Soc., 91, 3996, 1969, dając produkt 135.6, który jest następnie odblokowany dając aminę 135.7. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast a-aminy 133.11, β-aminę 133.9 i/lub inne podstawione formylem fosfoniany 135.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 135.4.
Schemat 136 przedstawia przygotowanie fosfonianów aminoindanolu, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do rdzenia przez heteroatom lub jeden węgiel. W procedurze tej karbinol, tiol lub amina 136.1 reagują z trifluorometylosulfotlenkiem fosfonianu dialkilu 136.2 w obecności dogodnej zasady dając produkt alkilowania 136.3. Odblokowanie produktu 136.3 daje następnie aminę 136.4. Zasada wymagana dla reakcji pomiędzy 136.1 i 136.2 zależy od charakteru heteroatomu X. Przykładowo, jeśli X jest N lub S, użyteczny jest nadmiar nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo węglan potasu, węglan sodu lub podobne, w obecności organicznego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid. Reakcja jest prowadzona w temperaturze od pokojowej do około 80°C dając produkty podstawienia 136.3. Jeśli X jest O, równomolarna ilość silnej zasady, takiej jak przykładowo heksametylodisialilazyd litu lub wodorek sodu, lub podobna, jest użyty w obecności rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran.
Przykładowo, a-karbinol 133 reaguje z równą molarnie ilością heksametylodisialiloazydku litu w tetrahydrofuranie, następnie dodana jest równomolarna ilość trifluorometylosulfonyloketametylofosfonianu dialkilu 136.5, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1497, co daje eter 136.6.
Odblokowanie, przez usunięcie grupy R12 daje aminę 136.7.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie, zamiast a-karbinolu 133.3 innych karbinoli, tioli lub amin 136.1 i/lub innych trifluorometylosulfonyloketometylo fosfonianów dilakilu 136.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 136.4.
PL 211 979 B1
201
Schemat 137 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów amidoindanolu, w których grupa fosfonowa jest bezpośrednio przyłączona do rdzenia aminoindanolu.
W procedurze tej pochodna bromoindanolu 137.1 reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu w dogodnym, aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidynon. Podstawienie podstawnika bromowego zachodzi dając fosfonian 137.3. Odblokowanie, 12 przez usunięcie grupy R daje aminę 137.4. Przykładowo, równomolarne ilości związku a-bromu 133.10 i sodowego fosforku dialkilu 137.2, rozpuszczono w dimetyloformamidzie i mieszaninę ogrzano do około 60°C, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając β-fosfonian 137.5. Alternatywnie, związek fosfonianu 137.5 jest otrzymany przez reakcję Arbuzova pomiędzy związkiem bromu 133.10 1 i fosforkiem trialkilu P(OR1)2. W procedurze tej, jak opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115 reagenty są ogrzane wspólnie w około 100°C dając produkt 137.5. Odblokowanie ostatniego związku daje aminę 137.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku a-bromu 133.10 związek β-bromu 133.6 i/lub inne fosforki 137.2 otrzymywane są odpowiednie fosfoniany 137.4.
Przygotowanie produktów pośrednich 5.1 kwasu fenylopropionowego zawierających cząsteczki fosfonianu.
1
Pochodne kwasu fenylopropionowego, zawierające podstawnik Iink-P(O)(OR1)2 są przygotowane przez reakcje przedstawione na Schematach 139-143 przy pomocy wyjściowego materiału różnorodnie podstawione kwasami fenylopropionowymi. Pochodne kwasu fenylopropionowego 5.1 są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Szereg podstawionych kwasów fenylopropionowych wymaganych dla reakcji, przedstawionych na Schematach 139-143, jest dostępny komercyjnie; ponadto, syntezy różnych podstawionych kwasów fenylopropionowych zostały opisane. Dla tych, podstawionych kwasów fenylopropionowych, które nie są komercyjnie dostępne i których syntezy nie zostały opisane, dostępnych jest szereg dobrze określonych sposobów syntezy. Reprezentatywne sposoby syntezy podstawionych kwasów fenylofosfonowych z komercyjnie dostępnych materiałów wyjściowych przedstawiono na Schemacie 138.
Przykładowo, różnie podstawione aldehydy benzylowe 138.1 są poddane reakcji Wittig z karboetoksymetylenotrifenylofosforanem 138.2, jak opisano w Ylid Chemistry, by A. W.Johnson, Academic Press, 1966, str. 132, dając odpowiednie estry cynamonianowe 138.3. Molarnie równe ilości reagentów 138.1 i 138.2 są ogrzane w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub dimetyloformamid, do około 50°C, dając produkt 138.3. Redukcja podwójnego wiązania w produkcie 138.3 daje następnie nasycony ester 138.6 (X=H), który po hydrolizie daje produkt pośredni, kwas fenylopropionowy 138.10.
Sposoby redukcji podwójnych wiązań węgiel-węgiel są opisane przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 6. Typowymi, dostępnymi sposobami redukcji są uwodorowanie katalityczne, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego, jak opisano w Hydrogenation Methods, by P. N. Rylander, Academic Press, Nowy Jork, 1985, hydroborowanie-protonoliza, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 81, 4108, 1959, lub redukcja diimidu, jak opisano w J. Org. Chem., 52, 4665, 1987. Wybór szczególnego sposobu redukowania jest dokonany przez naukowca zależnie od charakteru podstawiających grup podstawionych do estru kwasu cynamonowego 138.3.
Alternatywnie, estry cynamonowe 138.3 są otrzymane przez katalizowaną palladem reakcje Hecka pomiędzy odpowiednio podstawionym bromobenzenem 138.5 i akrylanem etylu 138.4. W procedurze tej podstawiony bromobenzen 138.5 reaguje z akrylanem etylu w obecności katalizatora pallad(II), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając ester cynamonowy 138.3. równomolarne ilości odczynników 138.4 i 138.5 rozpuszczono w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran w temperaturze około 60°C w obecności około 3% molowych, przykładowo chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) i trietyloaminy, dając produkt 138.3.
Alternatywnie, podstawione produkty pośrednie kwasu fenylopropionowego są otrzymane z odpowiednio podstawionych metylobenzenów 138.7. W procedurze tej metylobenzen 138.7 jest podany wolno rodnikowemu bromowaniu, przykładowo przez reakcję z równo molarną ilością imidu N-bromobursztynowego, jak to opisano w Chem. Rev., 63, 21, 1963, co daje pochodną bromometylu 138.8. Ostatni związek reaguje następnie z solą estru kwasu maleinowego, przykładowo z solą sodową malonianu dietylu 138.9 jak opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 489, dając produkt podstawienia 138.6 (X=COOEt). Ostatni związek jest poddany
202
PL 211 979 B1 hydrolizie i dekarboksylacji, przykładowo przez działanie wodnymi alkaliami lub rozcieńczonym wodnym kwasem, co daje kwas fenylopropionowy 138.10.
Schemat 139 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów fenylofosfonowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego przez grupę aromatyczną. W procedurze tej, grupa karboksylowa podstawionego bromem kwasu fenylopropionowego 139.1 jest zabezpieczona. Sposoby zabezpieczania kwasów karboksylowych opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 224. Produkt 139.2 jest następnie poddany wymianie halogenek-metyl przez reakcję, przykładowo z alkilolitem, dając produkt 139.3, w którym M jest Li. Ten ostatni związek jest poddany katalizowanemu przez pallad(II) lub pallad(0) przyłączeniu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Związek 139.3 jest najpierw przekształcony do kwasu boronowego 139.4 przez reakcję boranu trialkilu i otrzymany kwas boronowy jest połączony z bromofenylofosfonianem dialkilu 139.5 dając produkt 139.6. Następnie odblokowanie daje produkt pośredni, będący podstawionym fosfonianem kwasem fenylopropionowym 139.7.
Przykładowo, kwas 4-bromofenylopropionowy 139.8 przygotowany jak opisano w U.S. 4,032,533 jest przekształcony do kwaśnego chlorku przez działanie chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu i podobnymi. Kwaśny chlorek reaguje następnie z 3-metylo-oksatenametanolem 139.9 (Aldrich) w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak pirydyna, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, dając ester 139.10. produkt ten jest następnie przebudowany przez działanie eterowanego trifluorku boru w dichlorometanie w około 15°C, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 268 co daje ortoester 139.11, znany jako ester OBO. Ten ostatni produkt reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym n-butylolitu, w rozpuszczalniku takim jak eter, w około -80°C, dając pochodną litową reagującą z boranem trialkilu, jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, co daje boronian 139.12. Materiał ten jest połączony w obecności katalitycznych ilości tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 139.13, przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789, dając produkt przyłączenia 139.14. Odblokowanie, przykładowo przez działanie wodnym p-toluenosulfonianem pirydyny, jak opisano w Can. J. Chem., 61, 712, 1983, daje kwas karboksylowy 139.15.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast kwasu 4-bromofenylofosfonowego 139.8 inne kwasy bromofenylopropionowe 139.1 i/lub inne bromofenylofosfoniany dialkilu 139.5 otrzymywane są odpowiednie produkty 139.7.
Schemat 140 przedstawia przygotowanie kwasów fenylopropionowych, w których fosfonian estru jest przyłączony do pierścienia fenylowego przez heteroatom. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony hydroksy, tio lub amino podstawiony kwas fenylopropionowy 140.1 reaguje z pochodną hydroksymetylową fosfonianu dialkilu 140.2, w której Lv jest pozostającą grupą taką jak metylosulfonyloketonowa lub podobna. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając produkt podstawienia 140.3. Odblokowanie daje kwas karboksylowy 140.4.
Przykładowo, kwas trichloroetylo 3-hydroksyfenylopropionowy 140.5, przygotowany przez reakcję kwasu 3-hydroksyfenylopropionowego (Fluka) z trichloroetanolem i dicykloheksylokarbodiimidem, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966 reaguje z fosfonianem trifluorometanosulfonyloketometylo dialkilu 140.6, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając eter 140.7. Równomolarne ilości reagentów są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w około 50°C dając produkt 140.7. Usunięcie grupy trichloroetyloestrowej, przykładowo przez działanie cynkiem w kwasie octowym w 0°C, jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966, daje kwas karboksylowy 140.8. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fenolu 140.5, inne fenole, tiole lub aminy 140.1 i/lub inne fosfoniany 140.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 140.4.
Schemat 141 ilustruje przygotowanie kwasów fenylopropionowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch zawierający heteroatom. W procedurze tej, zabezpieczony karboksylan podstawiony halogenkiem metylu, kwas fenylopropionowy 141.1, reaguje z wodorotlenkiem dialkilu, tiolem lub podstawionym aminą alkilofosfonianem 141.2. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim jak dioksan lub N-metylopirolidynon. Zasada wykorzystywana w reakcji zależy od charakteru reagenta 141.2. Przykładowo, jeśli X jest O, silna zasada, taka jak przykładowo heksametylodisililazyd litu lub tert. tlenek butylowy
PL 211 979 B1
203 potasu jest użyta. Jeśli X jest S, NH lub N-alkilem użyta jest nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu i podobna.
Przykładowo, kwas 4-bromometylofenylopropionowy, przygotowany jak opisano w US 4,032,533 jest przekształcony do estru metoksymetylowego 141.5, przez reakcję z chlorkiem metoksymetylowym i trietyloaminą w dimetyloformamidzie, jak opisano w J. Chem. Soc, 2127, 1965. Równomolarne ilości estru 141.5 i fosfonianu 2-aminoetylowego dialkilu 141.6, przygotowano jak opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, i reakcję prowadzono w dimetyloformamidzie w 80°C w obecności węglanu potasu, otrzymując produkt podstawienia 141.7. Odblokowanie, przykładowo przez działanie bromkiem trimetylosililu i śladami metanolu, jak opisano w Aldrichimica Acta, 11, 23, 1978, daje kwas karboksylowy 141.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast aminy 141.6, różne aminy, alkohole lub tiole 141.2 i/lub inne, podstawione halogenkiem metylu kwasy fenylopropionowe 141.1, otrzymuje się odpowiednie produkty 141.4.
Schemat 142 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do pierścienia fenylowego przez tlen lub siarką, przy pomocy reakcji Mitsonobu. W procedurze tej, zabezpieczony hydroksy lub tio podstawiony kwas fenylopropionowy 142.1 reaguje z hydroksyalkilo fosfonianem dialkilu 142.2. Reakcja kondensacji pomiędzy 142.1 i 142.2 zachodzi w obecności fosfiny triarylu i dietyloazodikarboksylanu, jak to opisano w Org. React., 1992, 42, 335. Produkt 142.3 jest następnie odblokowany, dając kwas karboksylowy 142.4.
Przykładowo, kwas 3-merkaptofenylopropionowy (Apin Chemicals) jest przekształcony do estru tert. butylowego 142.5, przez działanie karbonylanem diimidazolu, tert. butanolem i diazabicykloundekanem, Synthesis, 833, 1982. Ester reaguje z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 142.6, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998 w obecności fosfiny trifenylowej, trietyloaminy i azodikarboksylanu dialkilu, dając tioeter 142.7. Grupa tert. butylowa jest usunięta przez działanie kwasem mrówkowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Org. Chem., 42, 3972, 1977, dając kwas karboksylowy 142.8. Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tiolu 142.5, różne fenole lub tiole 142.1 i/lub inne fosfoniany hydroksyalkilowe 142.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 142.4.
Schemat 143 przedstawia przygotowanie kwasów fenylopropionowych połączonych z estrem fosfonowym, przez pierścień aromatyczny, lub heteroaromatyczny. Produkty 143.3 otrzymano przez reakcję alkilowania, w której aryl bromometylowy lub fosfonian heteroarylu 143.1 reaguje z zabezpieczającym grupę karboksylową tiolem lub podstawionym aminą kwasem fenylopropionowym 140.1. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady, charakter której jest określony przez podstawnik X w tej reakcji 140.1. Przykładowo, jeśli X jest O zastosowana jest silna zasada taka jak, heksametylodisililazyd lub wodorek sodu. Jeśli X to S lub N, jest użyta organiczna lub nieorganiczna zasada, taka jak diizopropyloetyloamina lub węglan cezu. Produkt alkilowania 143.2 jest następnie odblokowany dając kwas karboksylowy 143.3.
Przykładowo, kwas 3-(4-aminofenylo)propionowy (Aldrich) reaguje z tert. butylo chlorodimetylosilanem i imidazolem w dimetyloformamidzie, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 262 dając ester sililu 143.4. związek ten reaguje z równą molarnie ilością 4-bromometylobenzylofosfonianu dialkilu 143.5, przygotowanego jak opisano w Tet. Lett., 1998, 54, 9341 w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej, dając produkt 143.6. Ester sililu jest usunięty przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym w teterahydrofuranie w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972, dając kwas karboksylowy 143.7.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związków aminowych 143.4, inne fenole, merkaptany lub aminy 140.1 i/lub różne fosfoniany halogenku metylu 143.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 143.3.
204
PL 211 979 B1
Schemat 133
Schemat 134 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
205
Schemat 135
Sposób
Przykład
Schemat 136 Sposób
Przykład
206
PL 211 979 B1
Schemat 137
Sposób
Przykład
Schemat 138
PL 211 979 B1
207
Schemat 139
Sposób
Przykład
208
PL 211 979 B1
Schemat 140
Sposób
Przykład
Schemat 141 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
209
Schemat 142
Przykład
Schemat 143 Sposób
Przykład
Przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 7.1.
Schematy 144-153 opisują przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 7.1, których użyto w przygotowaniu produktów pośrednich 2, 14 i 19 fosfonianu estru, w których X jest siarką i produktu pośredniego 15, w którym X' jest siarką.
210
PL 211 979 B1
Schemat 144 przedstawia przygotowanie pochodnych tiofenolu, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiony halogenkiem tiofenol 144.1 jest zabezpieczany dając produkt 144.2. Wprowadzanie iusuwanie grup zabezpieczających z tiofenoli jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 277. Przykładowo, podstawniki tiolowe są zabezpieczane jako grupy trialkilosililoketonowe. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcję tiofenolu z chlorotrialkilosilanem i zasadą taką jak imidazol. Alternatywnie, podstawniki tiolowe są zabezpieczane przez przekształcenie do tioeterow tert-butylowych lub adamantylowych lub tioeterow 4-metoksybenzylowych, przygotowanych przez reakcję pomiędzy tiolem i chlorkiem 4-metoksybenzylowym w obecności chlorowodorku amonu, jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974. Produkt jest następnie połączony, w obecności katalizatora palladowego, z fosforkiem dialkilu 144.3, dając fosfonian estru 144.4. Przygotowanie arylofosfonianów, przez połączenie halogenków arylu z fosforkami dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35,1371, 1992. Grupa zabezpieczająca tiol jest następnie usunięta, jak opisano powyżej, dając tiol 144.5. Przykładowo, 3-bromotiofenol 144.6 jest przekształcony do pochodnej 9-fluorenylometylu (Fm) 144.7 przez reakcje z chlorkiem 9-fluorenylometylowym i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie, jak opisano w Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982. Produkt reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 144.3 dając ester fosfonianowy 144.8. Przygotowanie fosfonianów arylu przez reakcję przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992. Związek 144.7 reaguje, w roztworze toluenu, przy skraplaniu z fosforkiem dialkilu 144.3, trietyloamina i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt fosfonianowy 144.8. Grupa zabezpieczająca Fm jest następnie usunięta przez działanie na produkt piperydyną w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1501, 1986, dając tiol 144.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast 3-bromotiofenolu 144.6 inne tiofenole 144.1 i/lub inne fosforki dialkilu 144.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 144.5.
Schemat 145 ilustruje alternatywny sposób otrzymywania tiofenoli z bezpośrednio przyłączoną grupą fosfonową. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony, podstawiony halogenkiem tiofenol 145.2 jest metalizowany, przykładowo przez reakcję z magnezem lub transmetalizowany z odczynnikiem alkilowolitowym dając metalizowaną pochodną 145.3. Ostatni związek reaguje z fosforkiem halogenku dialkilu 145.4 dając produkt 145.5; następnie odblokowanie daje tiofenol 145.6.
Przykładowo, 4-bromotiofenol 145.7 jest przekształcony do pochodnej S-trifenylometylu (trityl) 145.8, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, p. 287. Produkt jest przekształcony do pochodnej litu 145.9 przez reakcję z butylolitem w rozpuszczalniku eterowym w niskiej temperaturze i otrzymany związek litu reaguje z chlorofosforkiem dialkilu 145.10, dając fosfonian 145.11. Usunięcie grupy tritylowej, przykładowo przez działanie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym w kwasie octowym, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 1118, 1966, daje tiol 145.12.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast związku bromu 145.7, innych związków halogenowych 145.1 i/lub innych fosforków halogenku dialkilu 145.4 daje odpowiednie tiole 145.6.
Schemat 143 ilustruje przygotowanie podstawionych fosfonianem tiofenoli, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łącznik z jednego węgla. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony podstawiony metylem tiofenol 146.1 jest poddany bromowaniu wodnym rodnikiem, dając produkt bromometylowy 146.2. Związek ten reaguje z fosforkiem sodowego dialkilu 146.3 lub fosforkiem trialkilu, dając podstawienie lub przebudowę produktu 147.4, który po odblokowaniu daje tiofenol 146.5.
Przykładowo, 2-metylotiofenol 146.5 jest odblokowany przez przekształcenie do pochodnej benzylowej 146.7, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298. Produkt reaguje z imidem N-bromobursztynowym w octanie etylu dając produkt bromometylowy 146.8. Materiał ten reaguje z fosforkiem sodowego dialkilu 146.3, jak opisano w J. Med. Chem., 35,1371,1992, dając produkt 146.9.
Alternatywnie, związek bromometylu 146.8 jest przekształcony do fosfonianu 146.9 przez reakcję Arbuzova, przykładowo jak opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. W procedu1 rze tej związek bromometylu 146.8 jest ogrzany z fosforkiem trialkilu P(OR1)3 w około 100°C dając fosfonian 146.9. Odblokowanie fosfonianu 146.9, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje tiol 146.10.
Użycie powyższej procedury, lecz zastosowanie zamiast związku bromometylu 146.8, innych związków bromometylu 146.2, powoduje otrzymanie odpowiednich tioli 146.5.
PL 211 979 B1
211
Schemat 147 ilustruje przygotowanie tiofenoli zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen lub siarkę. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony hydroksy lub tio podstawiony tiofenol 147.1 reaguje z hydroksyaliklofosfonianem dialkilu 147.2 w warunkach reakcji Mitsonobu, przykładowo jak opisano w Org. React., 1992, 42, 335, daje produkt połączenia 147.3. Odblokowanie daje następnie O- lub S- połączone produkty 147.4.
Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 147.5 jest przekształcony do eteru monotritylu 147.6 przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku tritylu, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje z azodikarboksylanem dietylu, trifenylofosfiną i fosfonianem 1-hydroksymetylowym dialkilu 147.7 w benzenie, jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając związek eteru 147.8. Usunięcie tritylowej grupy zabezpieczającej, jak opisano powyżej, daje następnie tiofenol 147.9.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast fenolu 147.5 innych fenoli lub tiofenoli 147.1, pozwoli otrzymać odpowiednie tiole 147.4.
Schemat 148 ilustruje przygotowanie tiofenoli 148.4, zawierających grupę fosfonową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen, siarką lub azot. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczone O, S lub N podstawione tiofenolem 148.1 reagują z aktywowanym estrem, przykładowo trifluorometanosulfonowym 148.2 fosfonianu hydroksyalkilowego dialkilu dając produkt połączenia 148.3. Następnie odblokowanie daje tiol 148.4.
Przykładowo, 4-metyloaminotiofenol 148.5 reaguje w roztworze dichlorometanu z jednym równoważnikiem molowym chlorku acetylu i zasadą taką jak pirydyna, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298, dając produkt S-acetylowy 148.6. Materiał ten reaguje następnie z fosfonianem trifluorometanosulfonyloketometylowym dialkilu 148.7, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkt podstawienia 148.8. Korzystnie, równe molowo ilości fosfonianu 148.7 i aminy 148.6 reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze pokojowej, dając produkt fosfonianowy 148.8. Odblokowanie, przykładowo przez działanie rozcieńczonym wodnym chlorowodorkiem sodu przez 2 minuty, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje następnie tiofenol 148.9.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast tioaminy 148.5, różnych fenoli, tiofenoli lub amin 148.1 i/lub innych fosfonianów 148.2 powoduje otrzymywanie odpowiednich produktów
148.4.
Schemat 149 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z rdzeniem tiofenolu przez heteroatom i łańcuch wielowęglowy, przy pomocy reakcji zastąpienia nukleofilowego na bromoalkilowy fosfonian dialkilu 149.2. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony podstawiony hydroksy, tio lub amino tiofenol 149.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 149.2 dając produkt 149.3. Następnie odblokowanie daje wolny tiofenol 149.4.
Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 149.5 jest przekształcony do związku S-tritylu 149.6 jak opisano powyżej. Związek ten reaguje następnie z 4-bromobutylowym fosfonianem dialkilu 149.7, synteza którego jest opisana w Synthesis, 1994, 9, 909. Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, przykładowo dimetyloformamidzie, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu w około 50°C dając eter 149.8. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje tiol 149.9.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast fenolu 149.5, innych fenoli, tiofenoli lub amin 149.1 i/lub innych fosfonianów 149.2 powoduje otrzymywanie odpowiednich produktów
149.4.
Schemat 150 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do rdzenia tiofenolu przez nienasycone i nasycone łańcuchy węglowe. Wiązanie przez łańcuch węglowy jest utworzone przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Hecka, w której fosfonian olefiny 150.2 jest połączony z aromatycznym związkiem bromu 150.1. Połączenie halogenków arylu z olefinami, przy pomocy reakcji Hecka opisano, przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12, 146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan, w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglanu potasu, dając produkt połączenia 150.3. Odblokowanie lub uwodorowanie podwójnego wiązania, a następnie odblokowanie daje odpowiednio nienasycone fosfoniany 150.4 lub nasycone analogi 150.6.
212
PL 211 979 B1
Przykładowo, 3-bromotiofenol jest przekształcony do pochodnej S-Fm 150.7, jak opisano powyżej i związek ten reaguje z 1-butenylofosfonianem dialkilu 150.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora pallad(II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcję przeprowadzono w aprotycznym dipolarnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dimetyloformamid w obecności trietyloaminy, w około 100°C, otrzymując produkt połączenia 150.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 150.10. Warunkowo, utworzony początkowo nienasycony fosfonian 150.9 jest poddany redukcji katalitycznej lub chemicznej, przykładowo przy pomocy diimidu jak opisano na Schemacie 138, co daje nasycony produkt 150.11, który po odblokowaniu daje tiol 150.12.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast związku bromu 150.7, innych związków bromu 150.1 i/lub innych fosfonianów 150.2 daje odpowiednie produkty 150.4. i 150.6.
Schemat 151 ilustruje przygotowanie przyłączonego przez aryl fosfonianu estru 151.4 przez katalizowaną palladem(0) lub palladem(II) reakcje przyłączenia pomiędzy bromobenzenem i kwasem fenyloborowym, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Podstawiony siarką kwas fenyloborowy 151.1 jest otrzymany przez zastosowanie sekwencji metalizowania-borowania względem zabezpieczonego, podstawionego bromem tiofenolu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 49, 5237, 1984. Reakcja połączenia daje diaryl 151.3, który jest odblokowany dając tiol 151.4.
Przykładowo, zabezpieczanie 4-bromotiofenolu przez reakcję z tert-butylochlorodimetylosilanem, w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 297, a następnie metalizowanie butylolitem i borowanie jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, daje boronian 151.5. Materiał ten reaguje z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 151.6, przygotowanie którego opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, dając produkt połączenia 151,7. Odblokowanie, przykładowo przez użycie fluorku tetrabutyloamonowego w bezwodnym tetrahydrofuranie, daje następnie tiol 151.8.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast boranu 151.5, innych boranów 151.1 i/lub innych fosfonianów 151.2 powoduje otrzymywanie odpowiednich produktów 151.4.
Schemat 152 przedstawia przygotowanie fosfonianów dialkilu, w których cząsteczka fosfonianu jest połączona z grupą tiofenylową przez łańcuch zawierający pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczany O, S lub N podstawiony tiofenol 152.1 reaguje z podstawionym bromometylem dialkilem, arylem lub heteroarylofosfonianem 152.2, przygotowanym przykładowo przez reakcję Arbuzova pomiędzy równymi molarnie ilościami bis(bromo-metylo) podstawionym związkiem aromatycznym i fosforkiem trialkilu. Produkt reakcji 152.3 jest następnie odblokowany dając tiol 152.4.
Przykładowo, 1,4-dimerkaptobenzen jest przekształcony do estru monobenzylowego 152.5 przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzylu w obecności zasady takiej jak pirydyna. Jednostronnie zabezpieczany tiol 152.5 reaguje następnie z 4-(bromometylo)fenylofosfonianem dialkilu 152.6, przygotowanie którego jest opisane w Tetrahedron, 1998, 54, 9341. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w 50°C. Tak otrzymany tioeter 152.7 jest odblokowany, jak opisano powyżej, dając tiol 152.8.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast tiofenolu 152.5, innych fenoli, tiofenoli lub amin 152.1 i/lub innych fosfonianów 152.2 powoduje otrzymywanie odpowiednich produktów
152.4.
Schemat 153 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian tiofenoli, w których przyłaczony łańcuch fosfonianu tworzy pierścień z cząsteczką tiofenolu.
W procedurze tej, dogodnie zabezpieczany tiofenol 153.1, przykładowo indolina (w którym X-Y jest (CH2)2), indol (X-Y jest CH=CH) lub tetrahydrochinolina (X-Y jest (CH2)3) reaguje z trifluorometanosulfonyloketometylofosfonianem dialkilu 153.2 w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, dając fosfonian estru 153.3. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje tiol 153.4. Przygotowanie podstawionych tiolem indolin opisano w EP 209751. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydrochinoliny są również otrzymywane z odpowiednich związków hydroksypodstawionych, przykładowo przez przebudowę termiczną estrów dimetylotiokarbamoilu jak opisano w J. Org. Chem., 31, 3980, 1966. Przygotowanie hydroksypodstawionych indoli opisano w Syn., 1994, 10, 1018; przygotowanie hydroksypodPL 211 979 B1
213 stawionych indolin opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 4565, i przygotowanie hydroksypodstawionych tetrachinolin opisano w J. Het. Chem., 1991, 28, 1517 i w J. Med. Chem., 1979, 22, 599. Tiopodstawione indole, indoliny i tetrahydrochinoliny są również otrzymywane z odpowiedniego aminokwasu i związków bromu, odpowiednio przez diazotowanie, jak opisano w Sulfur Letters, 2000, 24, 123 lub przez reakcje pochodnej organolitowej lub pochodnej magnezowej z siarką, jak opisano w Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky i wsp., wyd., Pergamon, 1995, tom 2, str. 707. Przykładowo, 2,3-dihydro-1H-indolo-5-tiol 153.5, przygotowanie którego opisano w EP 209751, jest przekształcony do estru benzoilowego 153.6, jak opisano powyżej, i ester reaguje następnie z trifluorometanosulfonianem 153.7 w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania fosfonianu 148.8, (Schemat 148) co daje fosfonian 153.8. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z rozcieńczonym wodnym amoniakiem, jak opisano powyżej, daje tiol 153.9.
Użycie powyższych procedur, lecz zastosowanie zamiast tiolu 153.5, innych tioli 153.1 i/lub innych triflanów 153.2 powoduje otrzymywanie odpowiednich produktów 153.4.
Schemat 144 Sposób
Przykład
Fm = fluorenylometyl Schemat 145 Sposób
Przykład
145.8 145 5 145.11 145.12
214
PL 211 979 B1
Schemat 146 Sposób
Przykład
Schemat 147 Sposób
Przykład
Tr = trifenylometyl Schemat 148 Sposób
PL 211 979 B1
215
Przykład
Schemat 149 Sposób
Przykład
Schemat 150 Sposób
216
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 151 Sposób
Przykład
Schemat 152 Sposób
PL 211 979 B1
217
Przykład
Schemat 153 Sposób
Przykład
Przygotowanie tert-butyloaminowych pochodnych 9.3 i 25.4 zawierających grupy fosfonianowe.
Schematy 154-158 ilustrują przygotowanie tert. butylaminowych pochodnych 9.3 i 25.4, w których podstawnik A jest zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br, które są użyte dla przygotowania produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 3, 7, 11 i 20.
Schemat 154 opisuje przygotowanie tert-butyloamin, w których cząsteczka fosfonianu jest bezpośrednio przyłączona do grupy tert-butylowej. Dogodnie zabezpieczany bromek 2,2-dimetylo-2-aminoetylu 154.1 reaguje z fosforkiem trialkliu 154.2 w warunkach reakcji Arbuzova, jak opisano na Schemacie 137, dając fosfonian 154.3, który jest następnie odblokowany dając aminę 154.4.
Przykładowo, pochodna cbz bromku 2,2-dimetylo-2-aminoetylowego 154.6 jest ogrzana z fosforkiem trialkilu w około 150°C, dając produkt 154.7. Następnie odblokowanie daje wolną aminę 154.8. Usunięcie podstawników karbobenzyloketonowych daje odpowiednie aminy opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 335. Przekształcenie jest uzyskane przy pomocy katalitycznego uwodorowania w obecności wodoru lub dawcy wodoru i katalizatora palladowego. Alternatywnie, grupa cbz jest usunięta przez traktowanie substratu trietylosilanem, trietyloaminą i katalitycznymi ilościami chlorku palladu(II), jak to opisano w Chem. Ber., 94, 821, 1961, lub przy pomocy jodku trimetylosililu w acetonitrylu w temperaturze pokojowej jak to opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1277, 1988. Grupa cbz jest również usunięta przez działanie kwasem Lewisa, takim jak tribromek boru, jak opisano w J. Org. Chem., 39, 1247, 1974, lub chlorek glinu jak opisano w Tet. Lett., 2793, 1979.
Stosując powyższe procedury, lecz używając różnych fosforków trialkilu otrzymywane są odpowiednie aminy 154.4.
Schemat 155 ilustruje przygotowanie estrów fosfonianów przyłączonych do tert butyloaminy przez heteroatom lub łańcuch węglowy. Zabezpieczony alkohol lub tiol 155.1 reaguje z bromoalkilofosfonianem dialkilu 155.2, dając produkt podstawienia 155.3. Odblokowanie, jeśli potrzebne, daje następnie aminę 155.4.
218
PL 211 979 B1
Przykładowo, pochodna cbz 2-amino-2,2-dimetyloetanolu 155.5 reaguje z fosfonianem 4-bromobutylowym dialkilu 155.6, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu i katalityczne ilości jodku potasu, w około 60°C dając fosfonian 155.7. Odblokowanie przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym daje następnie wolną aminę 155.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając różnych alkoholi lub tioli 155.1 i/lub różnych fosfonianów bromoalkilowych 155.2, otrzymywane są odpowiednie etery i tioetery 155.4.
Schemat 156 opisuje przygotowanie połączonych przez węgiel pochodnych fosfonianu tert. butyloaminy, w którym łańcuch węglowy jest nienasycony lub nasycony.
W procedurze, końcowa pochodna acetylenowa tert-butyloaminy 156.1 reaguje, w warunkach zasadowych z chlorofosforkiem dilakilu 156.2 dając fosfonian acetylenu 156.3. Połączony produkt 156.3 jest odblokowany dając aminę 156.4. Częściowe lub całkowite katalityczne uwodorowanie tego związku, daje odpowiednio olefinowe lub nasycone produkty 156.5 i 156.6.
Przykładowo, 2-amino-2-metylopropylo-1-ine 156.7, przygotowanie której opisano w WO 9320804 jest przekształcona do N-ftalimido pochodnej 156.8 przez reakcję z bezwodnikiem ftalowym, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 358. Związek ten reaguje z diizopropylamidem litowym w tetrahydrofuranie w -78°C. Otrzymany anion reaguje następnie z chlorofosforkiem dialkilu 156.2 dając fosfonian 156.9. Odblokowanie, przykładowo przez działanie hydrazyną, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320, 1978, daje następnie wolną aminę 156.10. Częściowe katalityczne uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora Lindlara, jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. F. Fieser i M. Fieser, tom 1, str. 566, wytwarza fosfonian olefiny 156.11 i tradycyjne katalityczne uwodorowanie, jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 3, przykładowo przy pomocy 5% palladu na węglu, jako katalizatora, daje nasycony fosfonian 156.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych amin acetylenowych 156.1 i/lub innych halofosforków dialkilu, otrzymywane są odpowiednie produkty 156.4, 156.5 i 156.6.
Schemat 157 ilustruje przygotowanie fosfonianu tert butyloaminy, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do cyklicznej aminy. W sposobie tym podstawiona aminopropylem cykliczna amina 157.1 reaguje z ograniczoną ilością fosfonianu bromoalkilu 157.2, przy pomocy, przykładowo warunków opisanych powyżej (Schemat 149) dając produkt podstawienia 157.3.
Przykładowo, 3-(1-amino-1-metylo)etylopirolidyna 157.4, przygotowanie której opisano w Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1442, reaguje z jednym równoważnikiem molowym fosfonianu 4-bromobutylowego dialkilu 157.5, przygotowanego jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, dając produkt podstawienia 157.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-(1-amino-1-metylo)etylopirolidyny 157.4, inne aminy cykliczne 157.1 i/lub inne fosfoniany bromoalkilowe 157.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 157.3.
Schemat 158 ilustruje przygotowanie amidów 9.3, które są wykorzystane w sporządzaniu fosfonianów estrów 3. W procedurze tej, kwasy karboksylowe 158.1, struktury których są przedstawione na Zestawieniu 10, związki C1-C16 są przekształcone do pochodnych 155.8 zabezpieczonych grupą BOC Sposoby przekształcenia amin do pochodnej BOC opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley 2-gie wydanie 1990, str. 327. Przykładowo, amina reaguje z bezwodnikiem di-tert-butoksykarbonylowym (bezwodnik BOC) i zasadą lub z 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylem (BOC-ON) i podobnymi. Kwas karboksylowy jest następnie połączony, jak opisano na Schemacie 1 z pochodną tert. butyloaminy 25.4 lub jej prekursorami, przygotowanie których opisano na Schematach 154-157, dając amid 158.3. Grupa BOC jest następnie usunięta dając aminę 9.3. Usunięcie zabezpieczających grup BOC jest opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie jest osiągnięte przez działanie związkiem BOC z bezwodnikami kwasowym, przykładowo chlorowodorem lub kwasem trifluorooctowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu.
Przygotowanie produktów pośrednich 13.1 pirydyny zawierających podstawniki fosfonowe.
Schematy 159-163 opisują przygotowanie pochodnych chlorometylowych lub formylowych pirydyny zawierających cząsteczki fosfonianu. Schemat 164 ilustruje przekształcenie powyższych związków do pochodnych piperazyny 13.1, które są użyte dla sporządzenia fosfonianów estrów 4.
PL 211 979 B1
219
Schemat 159 ilustruje przygotowanie podstawionych chlorometylem pirydyn, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia pirydyny.
W procedurze tej podstawiona halogenkiem metylopirydyna 159.1 reaguje z fosforkiem dialkilu 159.2, dając fosfonian 159.3. Reakcja przyłączenia jest przeprowadzona w obecności katalizatora pallad(0), przykładowo, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992. Produkt 159.3 jest następnie przekształcony do pochodnej metylowej 159.4 przez reakcję chlorowania. Chlorowanie grup metylowych benzylu opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 313. Używane są różne wolne rodniki będące czynnikami chlorującymi.
Przykładowo, 3-bromo-5-metylopirydyna, 159.5 (ChemPacific) reaguje z równą molarnie ilością sodowego fosforku dilakilu 132.2 w obecności tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i trietyloaminy, w toluenie przy skraplaniu, dając fosfonian 159.6. ostatni związek jest następnie chlorowany, przykładowo przez użycie jednego równoważnika molowego dichlorku fenylidonu, jak opisano w J. Org. Chem., 29, 3692, 1964, dla przygotowania związku chlorometylowego 159.7.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast bromometylu pirydyny 159.5 innych metylowych halogenków pirydyn 159.1 i/lub innych fosforków dialkilu 159.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 159.4.
Schemat 160 przedstawia przygotowanie chlorometylo pirydyn zawierających przyłączoną grupę fosfonową do pierścienia pirydynowego przez węgiel będący łącznikiem. W procedurze tej, bis(chlorometylo)pirydyna 160.1 reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 146.3 przy pomocy, przykładowo, procedur opisanych w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt przyłączenia 160.2.
Przykładowo, 3,5-bis(chlorometylo)pirydyna 160.3, przygotowanie której opisano w Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163, reaguje z jednym równoważnikiem molowym sodowego fosforku dialkilu 146.3 w tetrahydrofuranie, w temperaturze pokojowej, dając produkt 160.4.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bis(chlorometylu) 160.3 innych pirydyn bis(chlorometylowych) 160.1 i/lub innych sodowych fosforków dialkilu 146.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 160.2.
Schemat 161 ilustruje przygotowanie aldehydów pirydyny zawierających grupę fosfonową przyłączoną do rdzenia pirydyny przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W procedurze tej, użytecznie zabezpieczony podstawiony halogenkiem aldehyd karboksylowy pirydyny 161.1 jest połączony przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Hecka, jak opisano na Schemacie 150, z alkenylowym fosfonianem dialkilu 161.2. Sposoby zabezpieczania aldehydów opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 175. Zabezpieczony aldehyd 161.1 reaguje z fosfonianem olefiny 161.2 w obecności katalizatora palladowego(0) dając produkt połączenie 161.3. Odblokowanie grupy aldehydowej daje następnie produkt 161.6. Alternatywnie, nienasycony związek 161.3 jest zredukowany dając nasycony analog 161.5, który po odblokowaniu daje nasycony analog 161.7. Sposoby redukowania podwójnych wiązań węgiel-węgiel są opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 6. Sposoby obejmują redukcję katalityczną i redukcję chemiczną, ten ostatni przykładowo wykorzystuje diboran lub diiminę.
Przykładowo, 5-bromopirydyno-3-aldehyd karboksylowy 161.8 (ChemPacific) jest przekształcony do acetylu dimetylu przez reakcję z metanolowym chlorkiem amonowym, jak opisano w J. Org. Chem., 26, 1156, 1961. Acetyl 161.9 reaguje następnie z butenylowym fosfonianem dialkilu 161.10, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem. 1996, 39, 949, w obecności chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) jak opisano w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371, dając produkt połączenia 161.11. Odblokowanie, przykładowo przez działanie kwasem mrówkowym w pentanie, jak opisano w Synthesis, 651, 1983, daje wolny aldehyd 161.13. Produkt jest zredukowany przykładowo przez reakcje z diimidem, jak opisano w J. Org. Chem., 30, 3965, 1965, dając nasycony produkt 161.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aldehydu 161.8, innych aldehydów 161.1 i/lub innych fosfonianów 161.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 161.6 i 161.7.
Schemat 162 ilustruje przygotowanie aldehydów pirydyny zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do pirydyny przez heteroatom lub łańcuch węglowy. W procedurze tej 2- lub 4podstawiony halogenkiem aldehyd pirydyny 162.1 reaguje z hydroksy- lub tio- alkilofosfonianem dialkilu 162.2. Przygotowanie alkiloketopirydyn przez reakcję tlenków alkilowych z halogenkami pirydyn opisano przykładowo w J. Am. Chem. Soc., 82, 4414, 1960. Przygotowanie tioeterów pirydyny, przez reakcję halogenków pirydyn z tiolami opisano przykładowo w Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its derivatives, E. Klingsberg, wyd., część 4, str. 358. Alkohole i tiole są przekształcone
220
PL 211 979 B1 do soli metalu przykładowo soli sodu lub potasu i następnie reagują z substratami będącymi halogenkiem pirydyny w podwyższonej temperaturze, warunkowo w obecności sproszkowanej miedzi jako katalizatora dając eter lub tioeter 162.3.
Przykładowo, roztwór w tetrahydrofuranie 2-bromo-pirydyno-5-aldehydu 162.4, przygotowanego jak opisano w Tet. Lett., 2001, 42, 4841, jest ogrzany do skraplania z równą molowo ilością 2-merkaptoetylofosfonianu dialkilu 162.5, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990, w obecności węglanu sodu, dając tioeter 162.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast halogenku aldehydu 162.4 innych halogenków aldehydów 162.1 i/lub innych hydroksy- lub tio-fosfonianów alkilu 162.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 162.3.
Schemat 163 przedstawia przygotowanie aldehydów pirydyny 163.3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do rdzenia pirydyny przez łańcuch zawierający atom azotu. W procedurze tej dikarboksyaldehyd pirydyny 163.1 reaguje z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 163.2, w obecności czynnika redukującego, tak, że wywołuje reakcje redukującego aminowania dając produkt 163.3. Przygotowanie amin przez redukujące aminowanie aldehydów opisano przykładowo w Advanced Organic Chemistry, F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, 2001, część B, str. 269. Reagenty są połączone w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol lub eter i poddane działaniu czynnika redukującego takiego jak przykładowo, cyjanoborowodorek sodowy lub triacetoketoborowodorek sodu, tak że dają aminę 163.3.
Przykładowo, równe molowo ilości 3,5-dikarboksyaldehydu pirydyny 163.4, przygotowanego jak opisano w Tet. Lett., 1994, 35, 6191, i 2-aminoetylofosfonianu dialkilu 163.5 przygotowanych jak opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, reagują z cyjanoborowodorkiem sodu w izopropanolu zawierającym kwas octowy, w temperaturze pokojowej tak, że wytwarzają aminę 163.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast dikarboksyaldehydu 163.4 innych dikarboksyaldehydów 163.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilu 163.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 163.3.
Schemat 164 ilustruje wbudowanie formylo lub chlorometylopirydyn, syntezę których opisano powyżej, do odczynnika piperazynowego 13.1. Związki 164.2, w których Z jest chlorometylem reagują z jednostronnie zabezpieczonymi pochodnymi piperazyny 164.1, przygotowanie której opisano w WO 9711698 dając alkilowany produkt 164.3. Przygotowanie amin przez reakcję alkilowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 397. Równomolarne ilości reagentów 164.1 i związków halogenowo metylowych pirydyny 164.2 połączono w organicznym rozpuszczalniku, takim jak alkohol lub dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu otrzymując alkilowane produkty 164.3. Alkilowanie pochodnej piperazyny przez 3-chlorometylopirydynę opisano w WO 9628439. Alternatywnie, amina 164.1 reaguje z aldehydem 164.2 dając produkt 164.3 w reakcji redukującego alkilowania. Przygotowanie amin przy pomocy procedur redukującego aminowania opisano na Schemacie 163. W procedurze tej amina i aldehyd reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tlenek tetraizopropylowy tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Reakcja redukującego alkilowania pomiędzy aldehydem 3-pirydynokarboksylowym i podstawioną piperazyną opisano w WO 9628439. Odblokowanie produktu 164.3 daje następnie wolną aminę 13.1.
Schemat 154
Sposób
Me MG
154.3
Me Me
1641
Przykład
154.4
Br
154.6
154.7
150
PL 211 979 B1
221
Schemat 155 Sposób
Przykład
Schemat 156 Sposób
Przykład
Me, Me V ,, cip(o)ion’)2..
Ma Me ' Me. Me
H2N' „mhuuAAA.......155.2 *· phthNH — DbthNH _Me Me
-p(0)(or1)2 H2rsrXs=~p(O)(ORl)2
156 7
156.8 piflh=|gr. ftalimidowa 153.5
155.10
Mfe Me . Ma Me * —P<°)(°RA
HfeN
156.11
Schemat 157 Sposób Me Me^CH^)
156.12
Me. M<UCHg)r
HaN
Ki'-” ®n . we we;
. ,^ΝΗ BdCHa^OKOFPb H£fsf-\ ‘{CHal
157.2
157.1 ,N '(CH2)nP(O)(OR\i2
157,3
222
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
223
Ofe{0)P„(HPC)
ROJ?
O OCH
HO
Br
A1OT
CHg-CHtCHgkPPKOR1);,
1B1.8
161.9
161.10
161.11
R1C<
CHO
161.13
181.12
Schemat 162
Schemat 161
Sposob
CHs=CH(CH2)nP(O)(0R1)E
161.2 £R1O)aP(0l(CHi>}n
181.3
161.1
IGHD]
CHO (R10hP(0)(&ta)n4a-ijP (R1O)2P(O)(CHa)n45
161.7
161.6
161.5
Przykład
Sposób €r°
N
162.1
Przykład
XT
CHO
162.4
HX(CH2)1P(O)(On1)2 (RiOfetOJPiCH^K x=o,s
162.2
162.3
HS(CHz)2PfO (OR >2
CHO
16Ł5
ObiOJPfCHab (R
162
224
PL 211 979 B1
Przygotowanie halogenków dimetyloketobenzylowych 49.7 zawierających grupy fosfonowe.
Schematy 165-169 ilustrują przygotowanie halogenków dimetyloketobenzylowych 49.7 zawierających grupy fosfonowe, które są zastosowane w syntezie fosfonianów estrów 6 i 13. Schemat 165 przedstawia przygotowanie alkoholi dimetyloketobenzylowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona zarówno bezpośrednio do pierścienia fenolowego lub przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej podstawiony bromem alkohol dimetoksybenzylowy jest połączony, w obecności katalizatora palladowego z alkenylowym fosfonianem dialkilu 165.2, dając produkt połączenia 165.3. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach opisanych na Schemacie 150. Produkt 165.3 jest następnie zredukowany, przykładowo przez działanie diimidem, jak opisano na Schemacie 150, dając nasycony analog 165.4. Alternatywnie, związek bromu 165.1 jest połączony, w obecności katalizatora palladowego jak opisano na Schemacie 144 z fosforkiem dialkilu 165.5 dając fosfonian 165.6.
Przykładowo, alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy 165.7, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1977, 20, 299, jest połączony z allilowym fosfonianem dialkilu 165.8 (Aldrich) w obecności chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku dipolarnym, takim jak przykładowo dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy w około 100°C dając produkt połączenia 165.9. Produkt jest zredukowany, przykładowo przez traktowanie diimidem, jak opisano w J. Org. Chem., 52, 4665, 1987, dając nasycony związek 165.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast alkoholu dimetyloketobromobenzylowego 165.7 innych alkoholi benzylowych 165.1 i/lub innych fosfonianów alkenylowych 165.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 165.3 i 165.4.
Dla dalszego przykładu, alkohol 3-bromo-4,5-dimetoksybenzylowy 165.11, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 1978, 43, 1580, jest połączony w roztworze toluenu, przy skraplaniu z fosforkiem dialkilu 165.5, trietyloaminą i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), jak opisano w J. Med.
Chem., 35, 1371, 1992, dając fosfonian fenylu 165.12.
PL 211 979 B1
225
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast alkoholu bromobenzylodimetyloketonowego 165.11 innych alkoholi benzylowych 165.1 i/lub innych fosforków dialkilu 165.5 otrzymywane są odpowiednie produkty 165.6.
Schemat 166 ilustruje przygotowanie alkoholi dimetoksybenzylowych zawierających grupy fosfonowe przyłączone przez grupę amidową. W procedurze tej karboksypodstawiony alkohol dimetoksybenzylowy 166.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1, z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 166.2 dając amid 166.3.
Przykładowo, kwas 2,6-dimetyloketo-4-(hydroksymetylo)benzoesowy 166.4, przygotowanie którego opisano w Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2118, jest połączony w roztworze dimetyloformamidu w obecności dicykloheksylokarbodiimidu z aminoetylowym fosfonianem dialkilu 166.5, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, dając amid 166.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast kwasu dimetoksybenzoesowego 166.4 innych kwasów benzoesowych 166.1 i/lub innych fosforków aminoalkilowych 166.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 166.3.
Schemat 167 ilustruje przygotowanie alkoholi dimetoksybenzylowych zawierających grupy fosfonowe przyłączone przez aminoalkil lub grupę amidową. W procedurze tej amino-podstawiony alkohol dimetoksybenzylowy 167.1 reaguje w warunkach aminowania jak opisano na Schemacie 163 z formyloalkilofosfonianem dialkilu 167.2, dając produkt aminoalkilowy 167.3. Alternatywnie, aminopodstawiony alkohol dimetoksybenzylowy 167.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z karboksyalkilowym fosfonianem dialkilu 167.4, dając amid 167.5.
Przykładowo, alkohol 3-amino-4,5-dimetoksybenzylowy 167.6, przygotowanie którego opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 1972, 45, 3455, reaguje w obecności triacetoksyborowodorku sodowego z formylometylofosfonianem dialkilu 167.7, jak opisano na Schemacie 135, dając fosfonian aminoetylowy 167.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aminy 167.6 innych amin 167.1 i/lub innych fosforków formyloalkilowych 167.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 167.3.
Dla dalszego przykładu, alkohol 4-amino-3,5-dimetoksybenzylowy 167.9, przygotowanie którego opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 1972,45, 3455, jest połączony w obecności karbodiimidu dicykloheksylu, z kwasem fosfonooctowym dialkilu 167.10 (Aldrich) dając amid 167.11.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aminy 167.6 innych amin 167.1 i/lub innych fosfonianów karboksyalkilu 167.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 167.5.
Schemat 168 ilustruje przygotowanie alkoholi dimetoksybenzylowych zawierających grupy fosfonowe, przyłączone do grupy alkoksylowej. W procedurze tej alkohol dimetoksyhydroksybenzylowy 168.1 reaguje z alkilofosfonianem dialkilu 168.2 z końcową, pozostawioną grupą, dając produkt alkoksylowy 168.3. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady takiej jak dimetyloaminopirydyna lub węglan cezu.
Przykładowo, alkohol 4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylowy 168,4, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem. 1999, 43, 3657, reaguje w 80°C z równą molarnie ilością bromopropylowego fosfonianu dialkilu 168.5, przygotowanego jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,1554, i węglanem cezu dając alkilowany produkt 168.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 168.4 innych fenoli 168.1 i/lub innych fosfonianów alkilowych 168.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 168.3.
W kolejnym przykładzie alkohol 4,5-dimetoksy-3-hydroksybenzylowy 168.7, przygotowany jak opisano w J. Org. Chem., 1989, 54, 4105, reaguje, jak opisano powyżej, trifluorometanosulfonyloketometylowym fosfonianem dialkilu 168.8, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27,1477, dając alkilowany produkt 168.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 168.7 innych fenoli 168.1 i/lub innych fosfonianów alkilowych 168.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 168.3.
Schemat 169 ilustruje przekształcenie alkoholi benzylowych 169.1, w których podstawnik A jest 1 grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem, przygotowanych jak opisano powyżej, do odpowiednich halogenków 169.2. Przekształcenie alkoholi do chlorków, bromków i jodków opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 354ff, str. 356ff i str. 358ff. Przykładowo, alkohole benzylowe są przekształcone do związków chloru, w których Ha jest chlorem, przez reakcję z trifenylofosfiną i imidem N-chlorobursztynowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 106, 3286, 1984. Alkohole benzylowe są przekształcone do związków bromu przez reakcję z czterobromkiem węgla i trifenylofosfiną, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970. Alkohole
226
PL 211 979 B1 benzylowe są przekształcone do jodków przez reakcję jodku sodu i eterowanego trifluoroboranu, jak opisano w Tet. Lett., 28, 4969, 1987 lub przez reakcje z tetrajodkiem difosforu jak opisano w Tet. Lett., 1801, 1979. Chlorki benzylowe lub bromki są przekształcone do odpowiednich jodków przez reakcję z jodkiem sodu w acetonie lub metanolu, przykładowo jak opisano w EP 708085.
Przygotowanie dimetoksytiofenoli 23.1 zawierających grupy fosfonowe.
Schematy 170-173 ilustrują przygotowanie dimetoksytiofenoli 23.1 zawierających grupy fosfonowe, które są użyte do syntezy estrów fosfonianu 6 i 13.
Schemat 170 ilustruje przygotowanie pochodnych dimetoksytiofenolu zawierających grupę fosfonową dołączoną przez grupę amidową. W procedurze tej podstawiony dimetoksyamino kwas benzoesowy 170.1 jest przekształcony do odpowiedniego tiolu 170.2. Przekształcenie amin do odpowiednich tioli jest opisane w Sulfur Lett., 2000, 24, 123. Amina jest najpierw przekształcona do soli diazoniowej przez reakcję z kwasem azotowym. Sól diazoniowa, korzystnie tetrafluoroboran diazoniowy, reaguje w roztworze acetonitrylu z sulfhydrylową żywicą jonowymienną, jak opisano w Sulfur Lett., 2000, 24, 123, dając tiol 170.2. Produkt jest następnie połączony, jak opisano powyżej z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 170.3, dając amid 170.4.
Przykładowo, kwas 5-amino-2,3-dimetoksybenzoesowy 170.5, przygotowanie którego opisano w JP 02028185, jest przekształcony, jak opisano powyżej, do kwasu 2,3-dimetoksy-5-merkaptobenzoesowego 170.6. Produkt jest następnie połączony, jak opisano na Schemacie 1, w obecności karboimidu dicykloheksylu z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 170.7 (Acros) dając amid 170.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aminy 170.5 innych amin 170.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 170.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 170.4.
Schemat 171 ilustruje przygotowanie pochodnych dimetoksytiofenolu zawierających grupę fosfonową przyłączoną przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej bromodimetoksyanilina 171.1 jest przekształcona, jak opisano na Schemacie 170 do odpowiedniego tiofenolu 171.2. Grupa tiolowa jest następnie zabezpieczana dając pochodną 171.3. Przyłączanie i usuwanie grup zabezpieczających grupy tiolowe jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 277. Przykładowo, podstawniki tiolowe są zabezpieczane jako grupy trialkilosililoketonowe. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcję tiofenolu z chlorotrialkilosilanem i zasadą taką jak imidazol. Alternatywnie, podstawniki tiolowe są zabezpieczane przez przekształcenie tert-butylowych lub adamantylowych tioeterów lub tioeterów 4-metoksybenzylowych, przygotowanych przez reakcję pomiędzy tiolem i chlorkiem 4-metoksybenzylowym, w obecności wodorotlenku amonowego, jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974. Produkt 171.3 jest następnie połączony, w obecności katalizatora palladowego, jak opisano na Schemacie 165 z alkenylowym fosfonianem dialkilu 171.4, dając produkt alkenylowy 171.5. Odblokowanie daje następnie tiol 171.6. Redukcja podwójnego wiązania, przykładowo przez reakcję z diimidem, jak opisano w J. Org. Chem., 52, 4665, 1987, daje nasycony produkt 171.7.
Przykładowo, 4-bromo-3,5-dimetoksyanilina 171.8, przygotowana jak opisano w WO 9936393 jest przekształcona, przez diazotowanie, do 4-bromo-3,5-dimetoksytiofenolu 171.9. Produkt jest następnie przekształcony do pochodnej S-benzoilowej 171.10 przez reakcję z chlorkiem benzoilu w pirydynie i produkt jest połączony, jak opisano na Schemacie 165 z butenylowym fosfonianem dialkilu 171.11, przygotowanie którego jest opisane w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, dając fosfonian 171.12. Odblokowanie, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje tiol 171.13. Podwójne wiązanie jest zredukowane diimidem dając nasycony analog 171.14.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aminy 171.8 innych amin 171.1 i/lub innych fosfonianów alkenylu 171.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 171.6 i 171.7.
Schemat 172 ilustruje przygotowanie pochodnych dimetoksytiofenolu zawierających grupę fosfonianową przyłączoną bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej zabezpieczony bromodimetoksytiofenol 172.1, przygotowany przykładowo z odpowiedniej aniliny, jak opisano powyżej, jest połączony w obecności katalizatora palladowego, jak opisano na Schemacie 165 z fosforkiem dialkilu 172.2. Produkt jest następnie odblokowany dając fosfonian estru 172.4.
Przykładowo, 3-bromo-4,5-dimetoksyanilina 172.5, przygotowana jak opisano w DE 2355394 jest przekształcona, jak opisano powyżej na Schematach 165 i 171 do S-benzoilo 3-bromo-4,5-dimetoksytiofenolu 172.6. Związek ten jest następnie połączony, w roztworze toluenu przy skraplaniu z fosforkiem dialkilu 172.2, trietyloamina i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), jak opisano w J. Med.
PL 211 979 B1
227
Chem., 35, 1371, 1992, dając fosfonian fenylu 172.7. Odblokowanie, jak opisano na Schemacie 171 daje następnie tiol 172.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast zabezpieczonego tiolu 172.6 inny tiol 172.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 172.4.
Schemat 173 ilustruje przygotowanie pochodnych dimetoksytiofenolu zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia fenolowego przez grupę alkoksylową. W procedurze tej dimetoksyaminofenol 173.1 jest przekształcony, za pośrednictwem związku diazowego, do odpowiedniego tiofenolu 173.2. Grupa tiolowa jest następnie zabezpieczana i produkt 173.3 jest alkilowany, jak opisano na Schemacie 168, bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 173.4. Odblokowanie produktu 173.5 daje tiofenol 173.6.
Przykładowo, 5-amino-2,3-dimetoksyfenol 173.7, przygotowany jak opisano w WO 9841512 jest przekształcony przez diazotowanie, jak opisano powyżej do tiofenolu 173.8 i produkt jest zabezpieczany przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzylu w pirydynie, dając produkt S-benzoilowy 173.5. Ten ostatni związek reaguje następnie, w roztworze dimetyloformamidu w 80°C z bromoetylowym fosfonianem dialkilu 173.10 (Aldrich) i chlorkiem cezu, dając etoksyfosfonian 173.11. Odblokowanie, jak opisano na Schemacie 171 daje następnie tiol 173.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tiolu 173.8 innych tioli 173.2 i/lub innych fosfonianów bromoalkilowych 173.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 173.6.
Schemat 165
Sposób
Przykład 1
Przykład 2
228
PL 211 979 B1
Schemat 166 Sposób
Przykład
Schemat 167 Sposób
Przykład 1
PL 211 979 B1
229
Przykład 2
Schemat 168 Sposób
OMe
188,1
OMg <R1O)aPiOXCH;)„L·’ jf^OtCH^OHOHlfe
168,2 Γ CMg OH
168.3
Przykład 1
Przykład 2
Schemat 169
230
PL 211 979 B1
Schemat 170 Sposób
Przykład 1
Schemat 171 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
231
Schemat 172 Przykład
Przykład
Schemat 173 Sposób
Przykład
Przygotowanie pochodnych etanoloaminy 29.1 zawierających grupy fosfonowe.
Schematy 174-178 ilustrują przygotowanie pochodnych etanoloaminy 29.1, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 18 i 8. Schemat 174 ilustruje przygotowanie pochodnych etanoloaminy, w których grupa fosfonowa jest połączona przez łańcuch alkilowy. W procedurze tej etanoloamina 174.1 jest zabezpieczana dając pochodną 174.2. Produkt reaguje następnie z alkilowym fosfonianem dialkilu 174.3, w którym grupa alkilowa zawiera pozostającą grupę Lv. Reakcja alkilowania jest
232
PL 211 979 B1 przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub heksametylodisilazydek litu, dając eter 174.4. Grupa zabezpieczająca jest następnie usunięta, dając aminę 174.5. Przyłączanie i usuwanie grup zabezpieczających z amin opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 309. Związek aminowy 174.5 jest następnie połączony, jak opisano na Schemacie 1, z aminokwasem 174.6 dając amid 174.7.
Przykładowo, równomolarne ilości imidu ftalowego i etanolaminy reagują w toluenie w 70°C jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320, 1978, dając pochodną imidu ftalowego 174.8, w której Phth jest grupą imidu ftalowego. Produkt reaguje następnie w tetrahydrofuranie z wodorkiem sodu i równą molarnie ilością trifluorometylosulfonyloketometylowego fosfonianu dialkilu 174.9, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1497 dając eter 174.10. Grupa imidu ftalowego jest następnie usunięta przez traktowanie produktu 174.10 etanolową hydrazyną w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320, 1978, dając aminę 174.11. Produkt jest następnie połączony, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, z aminokwasem 174.6, dając amid 174.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu metylu 174.9 innych fosfonianów alkilu 174.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 174.7.
Schemat 175 ilustruje przygotowanie pochodnych etanoloaminy, w których grupa fosfonianowa jest połączona przez łańcuch alkilenowy zawierający azot. W procedurze tej etanoloamina 174.1 i aminokwas 174.6 są połączone, jak opisano na Schemacie 1, tworząc amid 175.1. Produkt jest następnie alkilowany aldehydem bromoalkilowym 175.2, dając eter 175.3. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub dioksan w obecności silnej zasady, takiej jak tert. keton butylowy potasu lub wodorek sodu, w około 60°C. Powstający aldehyd reaguje następnie, w warunkach redukującego amidowania, jak opisano na Schemacie 135 z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 175.4, co daje aminę 175.5.
Przykładowo, amid 175.1 reaguje, jak opisano powyżej, z aldehydem bromoacetylowym 175.6, dając eter 175.7. Produkt jest następnie zredukowany w etanolu aminoetylowym fosfonianem dialkilu 175.8 (Aurora) i triacetoketoborowodorkiem sodu dając aminę 175.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aldehydu bromooctowego 175.6 innych aldehydów bromoalkilowych 175.2 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 175.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 175.5.
Schemat 176 ilustruje przygotowanie pochodnych etanoloaminy, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do pierścienia fenylowego. W procedurze tej bromoetyloamina 176.1 i aminokwas 174.6 są połączone, jak opisano na Schemacie 1 dając amid 176.2. Produkt reaguje następnie z podstawionym hydroksyalkilem fenylofosfonianem dialkilu 176.3, dając eter 176.4. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek dimetylu lub dioksan w obecności zasady takiej jak bis(trimetylosililo)amid litu, wodorek sodu lub piperydynian litu.
Przykładowo, amid 176.2 reaguje w dimetyloformamidzie z 4-(2-hydroksyetylo)fenyIowym fosfonianem dialkilu 176.5, przygotowanym jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5881 i wodorku sodowego dając eter 176.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenylofosfonianu hydroksyetylu 176.5 innych fosfonianów 176.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 176.4.
Schemat 177 ilustruje przygotowanie pochodnych etanoloaminy, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, aminokwas 174.6 jest połączony z podstawioną bromoalkiloketonem etyloaminą 177.1, dając amid 177.2. Produkt jest następnie pod1 dany reakcji Arbuzova z fosforkiem trialkilu P(OR1)3. W procedurze tej, opisanej w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115 reagenty są ogrzane razem w około 100°C dając produkt 177.4.
Przykładowo, aminokwas 170.6 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1, w roztworze acetonitrylu zawierającym dicykloheksylokarbodiimid z 2-bromoetoksyetyloaminą 177.5, przygotowaną jak opisano w Vop. Khim. Tekh., 1974, 34, 6, dając amid 177.6. Produkt jest następnie ogrzany w 120°C z nadmiarem fosforku trialkilu 177.3, dając fosfonian 177.7.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast bromoetoksyetyloaminy 177.5 innych etyloamin bromoalkilowych 177.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 177.4.
Schemat 178 przedstawia przygotowanie amin 29.1. Pochodne etyloaminy zabezpieczonej gru1 pą BOC 178.1, w których grupa A jest zarówno podstawnikiem Iink-P(O)(OR1)2 lub jego prekursorem, przygotowane jak opisano na Schematach 174-177, są odblokowane dając aminy 29.1. Usunięcie
PL 211 979 B1
233 zabezpieczających grup BOC opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie jest osiągnięte przez działanie na związek BOC bezwodnikami kwasów, przykładowo chlorowodorem w octanie etylu lub kwasem trifluorooctowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu.
Przygotowanie fosfonianowych estrów chromianu 33.1.
Schematy 179-181a ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów chromianu 33.1, które są użyte dla przygotowania estrów fosfonianu 17 i 9.
Schemat 179 przedstawia przygotowanie (2-metylo-3a,9b-dihydro-4H-chromiano[4,3-d]oksazolo-4-il)-metanolu 179.6, 2-metylo-3a,9b-dihydro-4H-chromiano[4,3-d]oksazolo-4-aldehydu karbolowego 179.7, kwasu 2-metylo-3a,9b-dihydro-4H-chromiano[4,3-d]oksazolo-4-karboksylowego 179.8, które są użyte dla przygotowania fosfonianu 33.1. W procedurze tej (2H-chromiano-2-il)-metanol 179.1, przygotowany jak opisano w J. Chem. Soc., (D), 344, 1973, jest przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 1) do eteru tert. butylodimetylosililowego 179.2. Produkt reaguje następnie, jak opisano w J. Het. Chem., 1975, 12, 1179, z cyjanianem i jodem w eterze, tak że powstaje produkt addycji 179.3. Związek ten jest następnie ogrzany w metanolu, dając pochodną karbaminianu 179.4. Ten ostatni związek jest ogrzany w ksylenie przy skraplaniu, jak opisano w J. Het. Chem., 1975, 12, 1179, dając pochodną oksazoliny 179.5. Grupa sililowa jest następnie usunięta przez reakcję z fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie dając karbinol 179.6. Karbinol jest utleniony dając aldehyd 179.7. Przekształcenie alkoholi do aldehydów jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra, dimetylosulfotlenek/bezwodnik octowy lub dimetylosulfotlenek-karbodiimid dicykloheksylowy. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub toluen. Aldehyd 179.7 jest utleniony do kwasu karboksylowego 179.8. utlenienie aldehydów do kwasów karboksylowych opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 838ff. Przekształcenie jest spowodowane działaniem czynników utleniających, takich jak nadmanganian potasu, czterotlenek rutenu, trójtlenek chromu w kwasie octowym lub, korzystnie, użycie tlenku srebra, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 73,2590, 1951.
Schemat 180 ilustruje przygotowanie pochodnych chromianu, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch aminoalkilowy. W procedurze tej aldehyd 179.7 reaguje w redukujących warunkach aminowania, jak opisano na Schemacie 175 z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 180.1, dając aminę 180.2. Następnie, grupa oksazoliny jest zhydrolizowana, przykładowo przez reakcję z wodnym wodorotlenkiem potasu, jak opisano w J. Het. Chem., 1975, 12,1179, dając hydroksyaminę 180.3.
Przykładowo, aldehyd 179.7 reaguje w etanolu z aminometylowym fosfonianem dialkilu 180.4 (Interchim) i triacetokarbonyloborowodorkiem, dając aminę 180.5. Oksazolina jest następnie zhydrolizowana, jak opisano powyżej, dając hydroksyaminę 180.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu aminoetylowego 180.4 innych fosfonianów 180.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 180.3.
Schemat 181 ilustruje przygotowanie pochodnych chromianu, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez grupę aminową. W procedurze tej kwas karboksylowy 179.8 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 180.1, dając amid 181.1. Hydroliza grupy oksazolinowej, jak opisano powyżej, daje hydroksyaminę 181.2.
Przykładowo, kwas karboksylowy 179.8 jest połączony z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 181.3 (Acros), dając amid 181.4, który jest następnie zhydrolizowany dając hydroksyaminę 181.5.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu aminopropylowego 181.3 innych fosfonianów 180.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 181.2.
Schemat 181.a ilustruje przygotowanie pochodnych chromianu, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do grupy tioalkilowej. W procedurze tej karbinol 179.6 jest przekształcony do pochodnej bromu 180a.1. Przekształcenie alkoholi do bromku jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 356ff. Przykładowo, alkohol reaguje z trifenylofosfiną i czterobromkiem węgla, bromkiem trimetylosililu, bromkiem tionylu i podobnymi. Związek bromu reaguje następnie z tioalkilowym fosfonianem dialkilu 1801a.2, powodując podstawienie bromu i utworzenie tioeteru 181a.3. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol w obecności zasady, takiej jak węglan potasu. Usunięcie grupy izoksazolinowej daje następnie hydroksyaminę 181a.4.
234
PL 211 979 B1
Przykładowo, związek bromu 181a.1 reaguje w etanolu z tioetylowym fosfonianem dialkilu 181a.5 przygotowanym jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1973,43, 2364, i węglanem potasu dając tioeter 181a.6. Hydroliza, jak opisano powyżej, daje następnie hydroksyaminę 181a.7.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu tioetylu 181a.5 innych fosfonianów 181a.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 181a.4.
Schemat 174
Sposób
HfeM <\X»H
174-1
[H2N]^-Oh {R-lS2!SCH2^gN]^^O(Ci ι?)πP£O3(OR1h 17 4.3
174.2 174.4
BOCHN^jCOOH q *H-.N''^°iCHa>nPi0H0R'^ & BOCHN^N^^OiCH^PiOKOR^ 6 174.6 Αβ H
174.5 M 174.7
Przykład
174.1
OH
PhlhN(R1Q)2P(OjCHgOTf ^-OH l74-® PhthNCi
4<łK1_ r‘iL»l
174.8
BOCHN. ^COOH
-O OK
174.10 οχΛ^ΓιΓ·^ ^Uwun θ
Η2Μ'Λ^'ΟΟΗ£Ρ{Ο^ΟΡ|1^ R® ΒΟΟΗΜ^Χί.^^-^^,ΟΟΗ2ΡίθχθΑ1)8 .........................................-a H
174.11
174.6
174.12
Schemat 175
Sposób
BOCHN^OOOH O ηχ^οη_Α βοοηνΧ^ bochn^^o^ho
174.6
174.1 r8 H BriCH^nCHO {ROffiPCOHCHaJmNHa
175.1 O
175.2
175.4
BOCHN^l n^O^CHA. ,iNH(CH2)mP<O)(on1)z
R' a H 17G.B
Przykład
BOCHN γ^Μ-^ΟΗ BrCH^HO KCm Αρ.«ΗίΗ0 iU H L H iR1OUI
175.1
175.6
R3 H 175.7 (RO)2F(O);;CH2kNHż 175.8 bochnA^ ,
A K ^H^sNHiCHgtePfOJfOHł^
R3 H 175.9
PL 211 979 B1
235
Schemat 176 Sposób
Przykład
Schemat 177 Sposób
B0CHN.
Ο
Λ,η i F re
174.S . _^Άνη,οηλο^.» B0CHN
Br(CH£!2O(CI W^Ng P{OR1j3 *
177.1 177J 177.3 '^Av«H(CH8)źOięHs)JIF(OKO R b177.4
Przykład
Schemat 178
O
29.1
236
PL 211 979 B1
Schemat 179
Schemat 180 Sposób
Przykład
Schemat 181 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
237
Schemat 181a Sposób
Przykład
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 37.1 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schematy 182-185 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych fenyloalaniny 37.1, które są użyte dla przygotowania produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 10 i 19.
Schemat 182 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny, zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego, przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania lub kondensacji hydroksy lub merkapto-podstawionych pochodnych fenyloalaniny 182.1.
W procedurze tej hydroksy lub merkapto-podstawiona fenyloalanina jest przekształcona do estru benzylowego 182.2. Przekształcenie kwasów karboksylowych do estrów opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 966. Przekształcenie jest uzyskane przez katalizowaną kwasem reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i alkoholem benzylowym lub przez katalizowaną zasadą reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i halogenkiem benzylu, przykładowo chlorkiem benzylu. Następnie zabezpieczany jest podstawnik hydroksylowy lub merkaptylowy, występujący w estrze benzylowym 182.2. Sposoby zabezpieczania fenoli i tioli są opisane odpowiednio, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, dogodne grupy zabezpieczające dla fenoli i tioli obejmują tert-butylodimetylosililową lub tert-butylodifenylosililową. Tiofenole są również zabezpieczane jako grupy S-adamantylowe, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 289. Zabezpieczony ester hydroksylowy lub merkaptylowy 182.3 jest następnie przekształcony do pochodnej BPC 182.4. Grupa zabezpieczająca obecna na podstawniku O lub S jest następnie usunięta. Usunięcie grup zabezpieczających O lub S opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, sililowe grupy zabezpieczające usuwa się przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972. Grupy S-adamantylowe są usunięte przez działanie trifluorooctanem rtęci w kwasie octowym jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978. Otrzymany fenol lub tiofenol 182.5 reaguje następnie w różnych warunkach dając zabezpieczone pochodne fenyloalaniny 182.9, 182.10 lub 182.11, zawierające cząsteczki fosfonianu przyłączone przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Na tym etapie fenol Iub tiofenol 182.5 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 182.6, co daje eter lub tioeter 182.9. Reakcja alkilowania jest prowadzona w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo, diazobi238
PL 211 979 B1 cyklononen, węglan sodu lub węglan potasu. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze od pokojowej do około 80°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, dając eter lub tioeter 182.9. Odblokowanie grupy estru benzylowego, przykładowo przez katalityczne uwodornienie na katalizatorze palladowym daje kwas karboksylowy 182.12. Estry benzylu
182.10 i 182.11, przygotowanie których opisano powyżej są podobnie odblokowane, dając odpowiednie kwasy karboksylowe.
Przykładowo, jak zilustrowano na Schemacie 182, Przykład 1, podstawiona hydroksylem pochodna fenyloalaniny, taka jak tyrozyna 182.13 jest przekształcona, jak opisano powyżej do estru benzylowego 182.14. Ten ostatni związek reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym chloro tert-butylodimetylosilanu w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190,1972, dając eter sililu 182.15. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej BOC 182.16. Sililowa grupa zabezpieczająca jest usunięta przez działanie eteru sililu 182.16 z roztworem tetrahydrofuranu fluorku tetrabutyloamonowego w temperaturze pokojowej jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190,1972, dając fenol 182.17. Ostatni związek reaguje następnie w dimetyloformamidzie w około 60°C z jednym równoważnikiem molowym 3-bromopropylofosfonianu dialkilu 182.18 (Aldrich) w obecności węglanu cezu dając alkilowany produkt 182.19. Debenzylowanie produktów daje kwas karboksylowy 182.20.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast hydroksy-podstawionej pochodnej fenyloalaniny 182.13 innych hydroksy lub tio-podstawionych pochodnych fenyloalaniny 182.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilu 182.6, otrzymywane są odpowiednie etery lub tioetery 182.12.
Alternatywnie, hydroksy lub merkapto-podstawiona pochodna fenyloalaniny 182.5 reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 182.7, w warunkach reakcji Mitsonobu dając eter lub tioeter 182.10. Przygotowanie aromatycznych eterów i tioeterów przez reakcję Mitsonobu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i związek alkoholu reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo tetrahydrofuran, w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając eter lub tioeter 182.10.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 182, Przykład 2, 2,3-merkaptofenyloalanina 182.21, przygotowana jak opisano w WO 0036136 jest przekształcona, jak opisano powyżej, do estru benzylowego 182.22. Otrzymany ester reaguje następnie w roztworze tetrahydrofuranu z jednym równoważnikiem molowym chlorku 4-metoksybenzylowego, w obecności wodorotlenku amonu, jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974, dając tioeter 4-metoksybenzylowy 182.23. Związek ten jest następnie przekształcony do pochodnej 182.24 zabezpieczonej grupą BOC Grupa 4-metoksybenzylowa jest następnie usunięta przez reakcję tioeteru 182.24 z trifluorooctanem rtęci i anizolem w kwasie trifluorooctowym, jak opisano w J. Org. Chem., 52, 4420, 1987, dając tiol 182.25. Ostatni związek reaguje w warunkach reakcji Mitsonobu z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 182.7, dietyloazodikarboksylanem i trifenylofosfiną, przykładowo jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając tioeter 182.26. Grupa zabezpieczająca estru benzylowego jest następnie usunięta dając kwas karboksylowy 182.27.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast merkapto-podstawionej pochodnej fenyloalaniny 182.21 innych hydroksy lub merkaptopodstawionych fenyloalanin 182.1 i/lub innych hydroksymetylo fosfonianów dialkilu 182.7 otrzymywane są odpowiednie produkty 182.10.
Alternatywnie, hydroksy lub merkapto-podstawiona zabezpieczająca pochodna fenyloalaniny 182.5 reaguje z aktywowaną pochodną hydroksymetylofosfonianu dialkilu 182.8, w którym Lv jest pozostającą grupą. Składniki reagują ze sobą w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo, dimetyloformamid lub dioksan, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan cezu, dając eter lub tioeter 182.11.
Przykładowo, jak zilustrowano na Schemacie 182, Przykład 3, 3-hydroksyfenyloalanina 182.28 (Fluka) jest przekształcona, przy pomocy opisanych powyżej procedur, do zabezpieczonego związku 182.29. Ostatni związek reaguje w dimetyloformamidzie w około 50°C, w obecności węglanu potasu z trifluorometanosulfonyloketometylofosfonianem dialkilu 182.30, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając eter 182.31. Następnie debenzylowanie daje kwas karboksylowy 182.32.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast hydroksypodstawionej pochodnej fenyloalaniny 182.28 innych hydroksy lub merkapto-podstawionych fenyloalanin 182.1 i/lub innych trifluorometanosulfonyloketometylofosfonianów dialkilu 182.8, otrzymywane są odpowiednie produkty 182.11.
PL 211 979 B1
239
Schemat 183 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego przez łańcuch alkilenu zawierający atom azotu. Związki są otrzymane przez reakcję redukującego alkilowania pomiędzy podstawioną formylem zabezpieczoną pochodną fenyloalaniny 183.3 i aminoalkilofosfonianem dialkilu 183.4.
W procedurze tej hydroksymetylo-podstawiona fenyloalanina 183.1 jest przekształcona, jak opisano powyżej do estru benzylowego 183.2 zabezpieczonego grupą BOC Ostatni związek jest następnie utleniony, dając odpowiedni aldehyd 183.3. Przekształcenie alkoholi do aldehydów jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Typowo, alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra lub sulfotlenek dimetylu/bezwodnik octowy, dając aldehyd 183.3. Przykładowo, karbinol 183.2 reaguje z fosgenem, sulfotlenkiem dimetylu i trietyloaminą, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2480, 1978, dając aldehyd 183.3. Związek ten reaguje z aminoalkilofosfonianem dialkilu 183.4 w obecności dogodnego czynnika redukującego dając aminę 183.5. Przygotowanie amin przy pomocy procedur redukującego aminowania opisano, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej amina i aldehyd lub keton reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoketoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tetraizopropylotlenek tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Grupa zabezpieczająca grupę benzylową jest następnie usunięta dając kwas karboksylowy 183.6.
Przykładowo, 3-(hydroksymetylo)-fenyloalanina 183.7, przygotowana jak opisano w Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109, jest przekształcona, jak opisano powyżej, do formylowanej pochodnej 183.8. Związek ten reaguje następnie z aminoetylofosfonianem dialkilu 183.9, przygotowanym jak opisano w J. Org. Chem., 200, 65, 676 w obecności cyjanoborowodorku sodowego, dając alkilowany produkt 183.10, który jest następnie odblokowany dając kwas karboksylowy 183.11.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-(hydroksymetylo)-fenyloalaniny 183.7 innych hydroksymetylofenyloalaniny 183.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 183.4, otrzymywane są odpowiednie produkty 183.6.
Schemat 184 przedstawia przygotowanie pochodnych fenylowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiona bromem fenyloalanina 184.1 jest przekształcona, jak opisano powyżej (Schemat 182) do zabezpieczonej pochodnej 184.2. Produkt jest następnie połączony, w obecności katalizatora palladowego(0) z fosforkiem dialkilu 184.3 dając ester fosfonowy 184.4. Przygotowanie arylofosfonianów przez reakcję przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosforkiem dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992. Produkt jest następnie odblokowany dając kwas karboksylowy 184.5.
Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 184.6, przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona, jak opisano powyżej (Schemat 182) do zabezpieczonego związku 184.7. Związek ten reaguje następnie w roztworze toluenu, przy skraplaniu, z fosforkiem dietylu 184.8, trietyloaminą i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt będący fosfonianem 184.9. Debenzylowanie daje następnie kwas karboksylowy 184.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromofenyloalaniny 184.6 innych bromofenyloalanin 184.1 i/lub innych fosforków dialkilu 184.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 184.5.
Schemat 185 przedstawia przygotowanie pochodnej aminokwasu 37.1, która jest użyta do otrzymywania fosfonianów estrów 10 i 19. W procedurze tej pochodne fenyloalaniny 185.1 zabezpie1 czone grupami BOC, w których podstawnik A jest grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub grupą prekursorową, przygotowanie których opisano na Schematach 182-184, jest przekształcony do estrów lub amidów 185.2, w których R9 jest grupą morfolinową lub alkoksylową. Przekształcenie jest osiągnięte przez połączenie kwasu, jak opisano na Schemacie 1, z morfoliną lub alkanolem w obecności karbodiimidu. Produkt 185.2 jest następnie odblokowany dając wolną aminę 185.3, przykładowo jak opisano na Schemacie 3. Amina 185.3 jest następnie połączona, jak opisano na Schemacie 1 z aminokwasem 174.6, dając amid 185.4. Grupa BOC jest następnie usunięta, jak opisano na Schemacie 49, dając aminę 37.1.
Przygotowanie estrów dimetoksyfenylopropionowych 21.1 zawierających grupy fosfonowe.
Schemat 186 ilustruje przygotowanie pochodnych kwasu dimetoksyfenylopropionowego 21.1, które są używane dla przygotowania estrów fosfonowych 6. W procedurze tej pochodna dimetoksy240
PL 211 979 B1 1 benzylowa alkoholu 186.1, w której podstawnik A jest grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub grupą prekursorową, przygotowanie której opisano na Schematach 165-168, jest przekształcony do odpowiedniego aldehydu 186.2. Utlenienie jest osiągnięte jak opisano na Schemacie 175. Aldehyd jest poddany następnie reakcji Wittig z trifenylofosforanylidenooctanem metylu 138.2, jak opisano na Schemacie 138, wytwarzając pochodną estru cynamonowego 186.3. Podwójne wiązanie jest następnie zredukowane, jak opisano na Schemacie 138, dając ester fenylopropionowy 21.1. Alternatywnie, bromek dimetoksybenzylowy 186.4, przygotowanie którego opisano na Schemacie 169 reaguje, jak opisano na Schemacie 138, z malonianem dimetylu 186.5, dając pochodną estru malonowego 186.6, który jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 138 do estru 21.1.
Przygotowanie jodków benzylu zawierających fosfonian 58.1 i benzylokarbaminianów 125.3.
Schematy 187-191 ilustrują sposoby przygotowania pochodnych jodku benzylowego 58.1, które są użyte dla syntezy fosfonianów estrów 14 i karbaminianów benzylu 125.3, które są zastosowane dla przygotowania fosfonianów estrów 22.
Schemat 187 ilustruje przygotowanie fosfonianów aldehydu benzylowego 187.3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy, zawierający atom azotu. W procedurze tej dialdehyd benzenowy 187.1 reaguje z jednym równoważnikiem molowym aminoalkilowego fosfonianu dialkilu 187.2 w warunkach redukującego aminowania, jak opisano powyżej na Schemacie 135, dając fosfonian 187.3.
Przykładowo, aldehyd benzeno-1,3-dialkilowy 187.4 reaguje z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 187.5 (Acros) i triacetoksyborowodorkiem sodu, dając produkt 187.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aldehydu benzeno-1,3-dikarboksylowego 187.4 innych aldehydów benzenowych 187.1 i/lub innych fosfonianów 187.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 187.3.
Schemat 188 ilustruje przygotowanie fosfonianów aldehydu benzenowego zarówno bezpośrednio połączonych z pierścieniem benzenowym, lub przyłączonych przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W procedurze tej aldehyd bromobenzenowy 188.1 jest połączony w obecności katalizatora palladowego, jak opisano na Schemacie 150 z alkenofosfonianem dialkilu 188.2, dając fosfonian alkenylu 188.3. Warunkowo, produkt jest zredukowany jak opisano na Schemacie 150, dając nasycony fosfonian estru 188.4. Alternatywnie, aldehyd bromobenzenowy jest przyłączony jak opisano na Schemacie 144 z fosforkiem dialkilu 188.5, dając formylofenylofosfonian 188.6. Przykładowo, jak pokazano w Przykładzie 1, aldehyd 3-bromobenzenowy 188.7 jest połączony z propenylofosfonianem dialkilu 188.8 (Aldrich) dając propenyl 188.9. Warunkowo, produkt jest zredukowany, jak opisano na Schemacie 150, dając fosfonian propylu 188.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aldehydu 3-bromobenzenowego 188.7 innych aldehydów bromobenzenowych 188.1 i/lub innych fosfonianów alkenylu 188.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 188.3 i 188.4.
Alternatywnie, jak pokazano na Przykładzie 2, aldehyd 4-bromobenzenowy 188.11 jest połączony, jak opisano na Schemacie 144 z fosforkiem dialkilu 188.5, dając fosfonian 4-formylofenylowy 188.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast aldehydu 4-bromobenzenowego 188.11 innych aldehydów bromobenzenowych 188.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 188.6.
Schemat 189 ilustruje przygotowanie fosfonianów formylofenylowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuchy alkilenowe zawierające dwa heteroatomy O, S lub N. W procedurze tej grupa formylo fenyloketonowa, fenylotiolowa lub fenyloaminoalkanolowa, alkanotilowa lub alkinoaminowa 189.1 reaguje z molarnie równą ilością haloalkilowego fosfonianu dialkilu 189.2, dając produkt fenyloketonowy, fenylotiolowy lub fosfonian fenyloaminowy 189.3. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady. Wykorzystanie zasady zależy od charakteru nukleofilu 189.1. W przypadku gdy Y jest O użyta jest silna zasada, taka jak wodorek sodu lub heksametylodisilazyd litu. W przypadku gdy Y jest S lub N użyta jest zasada taka jak węglan cezu lub dimetyloaminopirydyna.
Przykładowo, 2-(4-formylofenylotio)etanol 189.4, przygotowany jak opisano w Macromolecules, 1991, 24, 1710, reaguje w acetonitrylu w 60°C z jednym równoważnikiem molowym jodometylowego fosfonianu dialkilu 189.5 (Lancaster) dając eter 189.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast karbinolu 189.4 innych karbinoli, tioli lub amin 189.1 i/lub innych fosfonianów haloalkilowych 189.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 189.3.
PL 211 979 B1
241
Schemat 190 ilustruje przygotowanie fosfonianów formylofenylowych, w których grupa fosfonowa jest połączona z pierścieniem benzenowym przez pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej kwas formylobenzenoborowy 190.1 jest połączony, w obecności katalizatora palladowego z jednym równoważnikiem molowym dibromoarenu 190.2, w którym grupa Ar jest grupą aromatyczną lub heteroaromatyczną. Przyłączenie boranów arylu z bromkami arylu daje związki diarylu i jest opisane w Palladium Reagents and Catalysts, przez J. Tsuji, Wiley 1995, str. 218. Składniki reagują w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności katalizatora palladowego(0) i dwuwęglanu sodu. Produkt 190.3 jest następnie połączony, jak opisano powyżej (Schemat 144) z fosforkiem dialkilu 190.4, dając fosfonian 190.5.
Przykładowo, kwas 4-formylobenzoborowy 190.6 jest połączony z 2,5-dibromotiofenem 190.7 dając fenylotiofen 190.8. Związek ten jest następnie połączony z fosforkiem dialkilu 190.4 dając fosfonian tienylu 190.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast dibromotiofenu 190.7 innych dibromoarenów 190.2 i/lub innych boranów formylofenylowych 190.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 190.5.
Schemat 191 ilustruje przygotowanie karbaminianów benzylu 125.3 i jodków benzylu 58.1, które są odpowiednio użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 22 i 4. W procedurze tej, podstawione aldehydy benzenowe 191.1, przygotowane jak pokazano na Schematach 187-190 są przekształcone do odpowiednich alkoholi benzylowych 191.2. Redukcja aldehydów dająca alkohole jest opisana w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 527ff. Przeksztalcenie jest osiągnięte przez użycie czynników redukujących, takich jak borowodorek sodowy, tritertbutoksy wodorek litowo-glinowy, wodorek glinowodiizobutylowy i podobne. Otrzymany alkohol benzylowy reaguje następnie z aminoestrem 191.3 dając karbaminian 191.4. Reakcja jest przeprowadzona w opisanych niżej warunkach, Schemat 198. Przykładowo, alkohol benzylowy reaguje z karbonylodiimidazolem wytwarzając produkt pośredni benzyloketokarbonylo imidazol i produkt pośredni reagują z aminoestrem 191.3, dając karbaminian 191.4. Ester metylowy jest następnie zhydrolizowany, jak opisano na Schemacie 3, dając kwas karboksylowy 125.3. Alternatywnie, alkohol benzylowy 191.2 jest przekształcony, przy pomocy procedur ze Schematu 169 do jodku 58.1.
Schemat 182
Sposób
HO2C._.NH2 enOOC^NHs BnOOC- NH2 BriOOC. .NH3CC BnOOC^NHBOC (R1O>2PiO){CHs)nX (R'<%P(°KCH2)nX
182.12
182.10 182.11
182,9
242
PL 211 979 B1
Przykład 1
Przykład 2
Przykład 3
Schemat 183 Sposób
PL 211 979 B1
243
Przykład
Schemat 184
Schemat 185
244
PL 211 979 B1
Schemat 186
Schemat 187
Sposób
Przykład
Schemat 188
Sposób
PL 211 979 B1
245
Przykład 1
Przykład 2
Schemat 189 Sposób
Przykład
Schemat 190 Sposób
246
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 191
Przygotowanie podstawionych fosfonianem dekahydrochinolin 17.1.
Schematy 192-97 ilustrują przygotowanie pochodnych dekahydroizochinoliny 17.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], Br. Związki są użyte dla przygotowania produktów pośrednich - estrów fosfonianowych 5, 12 i 21.
Schemat 192 ilustruje sposoby syntezy produktów pośrednich dla przygotowania dekahydrochinolin z cząsteczkami fosfonianu w pozycji 6. Przedstawiono dwa sposoby przygotowania produktu pośredniego benzenowego 192.4.
W pierwszym sposobie, 2-hydroksy-6-metylofenyloalanina 192.1, przygotowanie której opisano w J. Med. Chem., 1969, 12, 1028, jest przekształcona do zabezpieczonej pochodnej 192.2. Przykładowo, kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do estru benzylowego i produkt reaguje z bezwodnikiem octowym w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo, pirydyna, dając produkt 192.2, w którym R jest benzylem. Związek ten reaguje z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym, powodując bromowanie benzylu i dając produkt 192.3. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo octan etylu lub czterochlorek węgla, przy skraplaniu. Bromowany związek 192.3 jest następnie poddany działaniu kwasu, przykładowo rozcieńczonego kwasu solnego, co powoduje hydrolizę i cyklizacje dając tetraizochinolinę 192.4, w której R jest benzylem.
Alternatywnie, tetrahydroizochinolina 192.4 jest otrzymana z 2-hydroksyfenyloalaniny 192.5, przygotowanie której opisano w Can. J. Bioch., 1971, 49, 877. Związek ten jest poddany warunkom reakcji Pictet-Spengler, przykładowo jak opisano w Chem. Rev., 1995, 95, 1797.
Typowo, substrat 192.5 reaguje z wodnym formaldehydem lub jego odpowiednikiem, takim jak paraformaldehyd lub dimetoksymetan w obecności kwasu solnego, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1986, 29, 784, dając tetrahydroizochinolinę 192.4, w której R jest H. Katalityczne uwodorowanie ostatniego związku, przy pomocy przykładowo katalizatora platynowego, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 69, 1250,1947 lub rodu na glinie jako katalizatora, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 4446, daje następnie hydroksy-podstawioną dekahydroizochinolinę 192.6. Reakcja
PL 211 979 B1
247 jest również przeprowadzona elektrochemicznie, jak opisano w Trans SAEST 1984, 19, 189. Przykładowo, tetrahydroizochinolina 192.4 jest poddana uwodorowaniu w rozpuszczalniku alkoholowym, w obecności rozcieńczonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny i 5% rodu na glinie jako katalizatora. Ciśnienie uwodorowania wynosi łącznie 750 psi i reakcja jest przeprowadzona w około 50°C dając dekahydroizochinolinę 192.6.
Zabezpieczanie grup karboksylowej i NH występujących w 192.6, przykładowo przez przekształcenie kwasu karboksylowego do estru trichloroetylowego, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i przekształcenie NH do grupy N-cbz, jak opisano powyżej, a następnie utlenienie, przy pomocy przykładowo chlorochromianu pirydyny i podobnych, jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. P. Fieser i M. Fieser, tom 6, str. 498, daje Zabezpieczony keton 192.9, w którym R jest trichloroetylem i R1 jest cbz. Redukcja ketonu, przykładowo przez użycie borowodorku sodu, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 2811, 1966, lub tri-trzeciorzędowego butoksyglinowego wodorku litu, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 80, 5372, 1958, daje alkohol 192.10.
Przykładowo, keton jest zredukowany przez działanie borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak izopropanol w temperaturze pokojowej, co daje alkohol 192.10. Alkohol 192.6 jest przekształcony do tiolu 192.13 i aminy 192.14 przez reakcję podstawienia dogodnymi nukleofilami ze zmianą stereochemii. Przykładowo, alkohol 192.6 jest przekształcony do aktywowanego estru, takiego jak ester trifluorometanosulfotlenkowy lub ester metanosulfonowy 192.7 przez działanie chlorkiem metanosulfonowym i zasadą. Następnie metanosulfonian 192.7 jest poddany działaniu siarkowego nukleofila, przykładowo tiooctanu potasu, jak opisano w Tet. Lett., 1992, 4099 lub tiofosforanu sodu, jak opisano w Acta Chem. Scand., 1960, 1980, czego efektem jest podstawienie metanosulfonianu, następnie przez łagodną hydrolizę zasadową, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, otrzymywany jest tiol 192.13.
Przykładowo, metanosulfonian 192.7 reaguje z jednym równoważnikiem molowym tiooctanu sodu w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając tiooctan 192.12, w którym R jest COCH3. Produkt jest następnie poddany działaniu łagodnej zasady takiej jak przykładowo wodny amoniak w obecności organicznego współrozpuszczalnika takiego jak etanol, w temperaturze pokojowej, dając tiol 192.13.
Metanosulfonian jest poddany działaniu azotowego nukleofila, przykładowo ftalowego imidu sodowego lub sodowego bis(trimetylosililo)amidu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 399, a następnie odblokowanie jak opisano wcześniej, co daje aminę 192.14.
Przykładowo, metanosulfonian 192.7 reaguje, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968, z jednym równoważnikiem molowym potasowego imidu ftalowego w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając produkt ab podstawienia 192.8,w których NRaRb jest grupą ftaloimidową. Usunięcie grupy ftaloimidowej, przykładowo przez działanie alkoholowym roztworem hydrazyny w temperaturze pokojowej, jak to opisano w J. Org. Chem., 38, 3034, 1973, daje następnie aminę 192.14.
Zastosowanie opisanych powyżej procedur dla przekształcenia β-karbinolu 192.6 do a-tiolu 192.13 i a-aminy 192.14, może być również zastosowane dla a-karbinolu 192.10 tak, że powstaje β-tiol i β-amina 192.11.
Schemat 193 ilustruje przygotowanie związków, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do dekahydroizochinoliny przez heteroatom i łańcuch węglowy. W procedurze tej alkohol, tiol lub amina 193.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem 193.2 w warunkach opisanych powyżej, dla przygotowania fosfonianu 155.4 (Schemat 155), dając produkt podstawienia 193.3. Usunięcie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 197) daje aminę 193.4.
Przykładowo, tiol 193.5, w którym grupa kwasu karboksylowego jest zabezpieczana jako ester trichloroetylowy, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i amina zabezpieczona grupą, taką jak cbz, reaguje z 3-bromopropylofosfonianem dialkilu 93.6, przygotowanie którego opisano w J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, dając produkt podstawienia 193.7.Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-konca, jak opisano poniżej (schemat 197) daje następnie aminę 193.8.
248
PL 211 979 B1
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast a-tiolu 193.5 alkohole, tiole lub aminy 192.6, 192.10, 192.11 192.13, 192.14, zarówno a- lub β-orientacji otrzymywane są odpowiednie produkty 193.4, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak w prekursorach O, N lub S.
Schemat 192
R1 = grupa zabezpieczająca
PL 211 979 B1
249
Schemat 193 Sposób
2
R2 = grupa zabezpieczająca Przykład
TC = trichloroetyl Schemat 194 Sposób
2
R2 = grupa zabezpieczająca Przykład
Schemat 194 ilustruje przygotowanie fosfonianów przyłączonych do cząsteczki dekahydroizochinoliny przez atom azotu i łańcuch węglowy. Związki są przygotowane przy pomocy procedury redukującego aminowania, przykładowo jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 421.
W procedurze tej, aminokwasy 192.14 lub 192.11 reagują z aldehydem fosfonowym 194.1, w obecności czynnika redukującego, dając alkilowaną aminę 192.2. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 197) daje następnie aminę 194.3.
250
PL 211 979 B1
Przykładowo, zabezpieczony związek aminy 192.14 reaguje z formylofosfonianem dialkilowym 194.4, przygotowanie którego opisano w patencie U.S. 3,784,590 w obecności cyjanoborowodorku sodowego i polarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak etanolowy kwas octowy, jak opisano w Org. Prep. Proc. Int., 11, 201, 1979, dając fosfonian aminy 194.5. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak pokazano na Schemacie 197, daje następnie aminę 194.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast a-aminy 192.14, β izomerów 192.11 i/lub innych aldehydów 194.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 194.3, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak aminy prekursorowej.
Schemat 195 przedstawia przygotowanie fosfonianu dekahydroizochinoliny, w którym cząsteczka fosfonianu jest połączona przez atom siarki i łańcuch węglowy.
W procedurze tej merkaptoalkilowy fosfonian dialkilu 195.2 reaguje z metanosulfonianem 195.1 powodując podstawienie grupy metanosulfonianowej ze zmianą stereochemii dając tioeter 195.3. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak opisano na Schemacie 197 daje aminę 195.4.
Przykładowo, zabezpieczony metanosulfonian 195.5 reaguje z równą molarnie ilością 2-merkaptoetylowego fosfonianu dialkilu 195.6, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, w obecności zasady takiej jak przykładowo, węglan potasu, w temperaturze pokojowej, dając fosfonian tioeteru 195.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak opisano na Schemacie 197 daje następnie aminę 195.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu 195.6 innych fosfonianów 195.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 195.4.
Schemat 196 ilustruje przygotowanie fosfonianów dekahydroizochinoliny 196.4, w których grupa fosfonowa jest połączona przez pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. Związki są przygotowane przez reakcję podstawienia pomiędzy hydroksy, tio lub amino-podstawionymi substratami 196.1 i podstawionym bromometylem arylofosfonianem 196.2. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, w obecności zasady o dogodnej sile, zależnie od charakteru reagenta 196.1. Jeśli X jest S lub NH, może być wykorzystana słaba organiczna lub nieorganiczna zasada taka jak trietyloaminą lub węglan potasu. Jeśli X jest O, wykorzystana jest silna zasada taka jak wodorotlenek sodu lub heksametylodisililo azydek litu. Reakcja podstawienia daje eter, tioeter lub związki aminy 196.3. Odblokowanie grupy aminowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak opisano na Schemacie 197, daje następnie aminę 196.4.
Przykładowo, alkohol 196.5 reaguje w temperaturze pokojowej z 3-bromometylowym benzylofosfonianem dialkilu 196.6, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 143). Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dioksan lub dimetyloformamid. Roztwór karbinolu jest potraktowany jednym równoważnikiem silnej zasady, takiej jak przykładowo, heksametylodisililo azydek litu i do otrzymanej mieszaniny jest dodany jeden równoważnik molowy fosfonianu bromometylowego 196.1, co daje produkt 196.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak opisano na Schemacie 197 daje następnie aminę 196.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast β-karbinolu 196.5 innych karbinoli, tioli lub amin 196.1, w zarówno a- lub β-orientacji i/lub innych fosfonianów 196.2 zamiast fosfonianu 196.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 196.4, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak w materiale wyjściowym 196.1.
Schematy 193-196 ilustrują przygotowanie estrów dekahydroizochinoliny zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia dekahydroizochinoliny.
Schemat 197 ilustruje przekształcenie ostatniej grupy związków 197.1 (w których grupa A jest 1
Iink-P(O)(OR1)2 lub warunkowo zabezpieczonym prekursorem podstawników, takim jak przykładowo OH, SH lub NH2, do odpowiednich amidów R4NH 17.1.
Jak pokazano na Schemacie 197, związki estrów 197.1 są odblokowane do postaci odpowiednich kwasów karboksylowych 197.2. Sposoby użyte dla odblokowania są wybrane w oparciu o charak2 ter grupy zabezpieczającej R, charakter N-zabezpieczającej grupy R2 i charakter podstawnika w pozycji 6. Przykładowo, jeśli R jest trichloroetylem, grupa estrowa jest usunięta przez działanie cynkiem w kwasie octowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966. Przekształcenie kwasu karboksylowego 197.2 do amidu R4NH 197.4 jest następnie osiągnięte przez reakcję, opisaną na
PL 211 979 B1
251
Schemacie 1, kwasu karboksylowego lub aktywowanej jego pochodnej z aminą R4NH2 (197.3), co 2 daje amid 197.4. Odblokowanie grupy NR2, jak opisano powyżej, daje wolną aminę 17.1.
Przygotowanie karbaminianów.
Fosfoniany estrów 13-20, w których R10 jest alkoksy i fosfonianem estrów 22 zawierającym łącznik karbaminianowy. Przygotowanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 198 ilustruje różne sposoby, dzięki którym zsyntetyzowany jest łącznik karbaminianowy. Jak pokazano na Schemacie 198, w ogólnej reakcji wytwarzaniu karbaminianów, karbinol 198.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 198.2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobna, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna 198.2 reaguje następnie z aminą 198.3 dając karbaminian 198.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 198 przedstawiają sposoby uzyskania ogólnej reakcji. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów.
Schemat 198, Przykład 1, ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujący chloroformylową pochodną karbinolu 198.1. W procedurze tej, karbinol reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965 lub z równoważnym odczynnikiem, takim jak chloromrówczan trichlorometoksylowy, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, dając chloromrówczan 198.6. Ostatni związek reaguje następnie ze związkiem aminy 198.3, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając karbaminian 198.7. Przykładowo, związek chloroformylu 198.6 reaguje z aminą 198.3 w mieszaninie wodnej rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, dając karbaminian 198.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 198, Przykład 2, przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 198.6 z imidazolem dającą imidazolid 198.8. Imidazolid reaguje następnie z aminą 198.3 dając karbaminian 198.7. Przygotowanie imidazolidu przeprowadzono w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu przeprowadzono w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
Schemat 198. Przykład 3, przedstawia reakcję chloromrówczanu 198.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH, dającą mieszany ester węglanowy 198.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady, takiej jak dicykloheksylamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wybrany z grupy związków 198.19-198.24 przedstawionej na Schemacie 198 i podobnych związków. Przykładowo, jeśli związek ROH jest hydroksybenzotriazolem 198.19, imidem N-hydroksybursztynowym 198.20 lub pentachlorofenolem 198.21, mieszany węglan 198.1 jest otrzymany przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksylaminy, jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, której związek ROH jest pentafluorofenolem 198.22 lub 2-hydroksypirydyną 198.23 jest przeprowadzona w eterowym rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118, 468, 1985.
Schemat 198, Przykład 4, ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których użyty jest alkiloksykarbonyloimidazol 198.8. W procedurze tej karbinol 198.5 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylu 198.11 dla przygotowania produktu pośredniego 198.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloksyimidazol 198.8 reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2, dając karbaminian 198.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, dając karbaminian 198.7.
Schemat 198, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez produkt pośredni alkoksykarbonylobenzotriazolu 198.13. W procedurze tej karbinol ROH, reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością karbonylowego chlorku benzotriazolu 198.12, dając produkt alkoksykarbonylowy 198.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloaminą, jak opisano w Syn., 1977, 704. Produkt reaguje następnie z aminą R'NH2, dając karbaminian 198.7. Reakcja jest przepro252
PL 211 979 B1 wadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C, jak opisano w Syn., 1977, 704.
Schemat 198, Przykład 6 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (RO)2CO
198.14 reaguje z karbinolem 198.5, dając produkt pośredni alkiloksykarbonylowy 198.15. Ostatni odczynnik reaguje następnie z aminą R”NH2, dając karbaminian 198.7. Procedura, w której odczynnik
198.15 jest wyprowadzony z hydroksybenzotriazolu 198.19, jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik 198.15 jest wyprowadzony z imidu N-hydroksybursztynowego 198.20 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura zgodnie z którą odczynnik 198.15, jest wyprowadzony z 2-hydroksypirydyny 198.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, zgodnie z którą odczynnik 198.15 jest wyprowadzony z 4-nitrofenolu 198.24 jest opisana w Syn. 1993, 199. Reakcja pomiędzy równomolarnymi ilościami karbinolu ROH i węglanem 198.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 198, Przykład 7, ilustruje przygotowanie karbaminianów z azydków alkoksykarbonylowych 198.16. W procedurze tej, chloromrówczan alkilu 198.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy 198.16. Ten ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 198.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej, w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek, przykładowo jak opisano w Syn., 1982, 404.
Schemat 198, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i pochodną chloromrówczanową aminy 198.17. W procedurze tej opisanej w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak trietyloaminą, dając karbaminian 198.7.
Schemat 198, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 198.18. W procedurze tej opisanej w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan lub podobne, dając karbaminian 198.7.
Schemat 198, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej opisanej w Chem. Lett. 1972, 373, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i selen. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i zachodzi reakcja, która daje karbaminian 198.7.
Schemat 195
Sposób
PL 211 979 B1
253
Przykład
R2 = grupa zabezpieczająca
Schemat 196
Sposób
R2 = grupa zabezpieczająca Przykład
254
PL 211 979 B1
Schemat 197 Sposób
R2 = grupa zabezpieczająca Schemat 198 Ogólna reakcja
Przykłady
PL 211 979 B1
255
Wewnętrzne przekształcenie fosfonianów R-Iink-P(O)(OR1)2, R-Iink-P(O)(OR1)(OH) i R-Iink-R(O)(OH)2.
1
Schemat 1-97 opisuje przygotowanie fosfonianów estrów o ogólnym wzorze R-Iink-P(O)(OR1)2, 1 w których grupy R1, struktury których są określone na Zestawieniu 1, mogą być takie same lub inne. 1
Grupy R1 dołączone do estrów fosfonianu 1-24 lub do jego prekursorów, mogą być zmienione przy pomocy ustalonych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznych przekształceń fosfonianów są zilustrowane na Schemacie 199. Grupa R na Schemacie 199 przedstawia podstrukturę, do której 1 przyłączony jest podstawnik Iink-P(O)(OR1)2, zarówno w związkach 1-24 lub ich prekursorach. Grupa 1
R1 może być zmieniona przy pomocy procedur opisanych poniżej, zarówno w związkach prekursora lub w estrach 1-24. Użyte sposoby dla uzyskania przekształcenia fosfonianu zależą od charakteru 1 podstawnika R1. Przygotowanie i hydroliza fosfonianów estrów jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9if.
Przekształcenie fosfonianu diestru 199.1 do odpowiednich fosfonianów monoestru 199.2 (Schemat 199, Reakcja 1) jest osiągnięte przy pomocy szeregu sposobów. Przykładowo, ester 199.1, 1 w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, jest przekształcony do monoestru związku
199.2, przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną, taką jak diazobicyklooctan (DABCO) lub chinocyklidyna, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie 1 diestru 199.1, w którym R1 jest grupą arylową taką jak fenylową lub grupą alkenylową, taką jak allil, do monoestru 199.2 jest osiągnięte przez działanie estrem 199.1 na zasadę, taką jak wodny wodorotlenek sodowy w acetonitrylu lub wodorotlenek litowy w wodnym tetrahydrofuranie. Fosfoniany diestrów 1
199.1, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i inna jest alkilem, są przekształcone 1 do monoestrów 199.2, w których R1 jest alkilem, przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy pal1 ladu na węglu, jak katalizatora. Pochodne fosfonianów, w których obie grupy R1 są alkenylem, takim 1 jak allil, są przekształcone do monoestru 199.2, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu, przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazabicyklooctanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38, 3224, 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie fosfonianu diestru 199.1 lub fosfonianu monoestru 199.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 199.3 (Schemat 199, Reakcje 2 i 3) jest osiągnięte przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem dimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid w temperaturze po1 kojowej. Monoester fosfonianu 199.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl, jest przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 199.3, przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan. Monoester fosfo1 nianu 199.2, w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil jest przekształcony do kwasu fosfonowego 199.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizowane przez pallad uwodorowanie estrów 1 fosfonowych 199.1, w których R1 jest benzylem opisano w J. Org. Chem., 24, 434, 1959. Katalizowana 1 platyną hydrogenoliza estrów fosfonowych 199.1, w których R1 jest fenylem opisano w J. Am. Chem. Soc., 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosforanu monoestru 199.2 do fosfonianu diestru 199.1 (Schemat 199, Reakcja 4), 1 w którym nowowprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem, takim jak chloroetyl lub aralkilem, jest spowodowana przez szereg reakcji, w których substrat 199.2 reaguje ze związkiem 1 hydroksylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Użyteczne czynniki przyłączające to te, użyte dla przygotowania estrów karboksylanowych, obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w którym to przypadku reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-ilketo)tripirrolidonofosfonowy heksafluorofosforan (PYBOP, Sigma), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w którym to przypadku reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w obecności trzeciorzędowej fosfiny, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru 192.2 do diestru 199.1 jest spowodowane przez zastosowanie reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 142). Substrat re256
PL 211 979 B1 1 aguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 199.2 jest przekształcony do fosfonianu 1 diestru 199.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcje monoestru 11 z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru jest przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie, fosfonian monoestru 199.2 1 jest przekształcony do analogu chlorowcowego RP(O)(OR1)Cl przez reakcje z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi, jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, 1
L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje następnie 1 z hydroksy związkiem R1OH, w obecności zasady, takiej jak trietyloaminą, dając fosfonian diestru
199.1.
1
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 jest przekształcony do fosfonianu monoestru RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 199, Reakcja 5) sposobami opisanymi powyżej dla przygotowania fosfonianu diestru 11
R-Iink-P(O)(OR1)2 199.1, z tym wyjątkiem, że użyta jest jedynie jedno molowa ilość związku R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 199.3 jest przekształcony do fosfonianu diestru R- Iink1
P(O)(OR1)2 199.1 (Schemat 199, Reakcja 6), przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym 1
R1OH, w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwasy 1 fosfonowe 199.3 są przekształcone do estrów fosfonowych 199.1, w których R1 jest arylem, przez reakcje przyłączenia wykorzystującą, przykładowo dicykloheksylokarbodiimid w pirydynie w około
70°C. Alternatywnie, kwasy fosforowe 199.3 są przekształcone do estrów fosfonowych 199.1, 1 w których R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu 1
R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu, w temperaturze skraplania, obecność zasady, takiej jak węglan cezu, powoduje wytworzenie estru fosfonowego 199.1.
Schemat 199
R-Ilnk—f^0R1 - 199.,or1 1 0 —*> R4in’<—ft-OR1 OH 199.2 P , R-linfc—fi-OR’ OR1 199.1 2 0 R-|lnk f(-OH OH 199.3
0 FHink—rt-OFp - 0H 199.2 3 £> —R-Iink—P^-OH OH 199.3 p R-lirk R-OR1 — OH 199.2 4 - OR1 199.1
p R-!infc— fiCoH — OH 199.3 5 OH 199.2 R-linW^OK OH 198.3 e OR1 199.1
Ogólne zastosowanie sposobów wprowadzenia podstawników fosfonowych.
Procedury opisują wprowadzenie cząsteczek fosfonianu (Schematy 133-192) z odpowiednimi modyfikacjami, znanymi naukowcom, które mogą być przeniesione na różne substraty chemiczne, co za tym idzie opisane powyżej sposoby wprowadzenia grup fosfonowych do indanoli (Schematy 133-137) znajdują zastosowanie dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do kwasów fenylopropionowych, tiofenoli, amin tert. butylowych, pirydyn, halogenków benzylu, etanoloamin, aminochromianów, fenyloalanin i alkoholi benzylowych i sposobów opisanych dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do wyżej wymienionych substratów (Schematy 138-192), które znajdują zastosowanie dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianów do substratów indanolu.
Przygotowanie produktów pośrednich fosfonianów 23 i 24 z cząsteczkami fosfonianu wprowadzonymi do grup R2, R3, R5, R10 lub R11.
Przekształcenia chemiczne opisane na Schematach 1-192 ilustrują przygotowanie związków 1-22, w których cząsteczka fosfonianu estru jest przyłączona do cząsteczki indanolu (Schematy 1-4, 76-84), grupy fenylowej (Schematy 5-8, 21-24, 37-40, 49-52, 58-61, 67-68, 74, 75, 101-108, 125-134),
PL 211 979 B1
257 grupy tert. butyloaminowej (Schematy 9-12, 25-28, 41-44, 109-116), grupy pirydynowej (Schematy 13-16), grupy dekahydroizochinoliny (Schematy 17-20, 45-48, 117-124), grupy etanoloaminy (Schematy 29-32, 93-100), grupy aminochromianowej (Schematy 33-36, 85-92) i grupy tiofenylowej (Schematy 53-57, 62-66, 69-73). Różne sposoby chemiczne użyte dla wprowadzenia grup fosfonowych do wyżej wspomnianych cząsteczek mogą, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcom, być
3 5 5 10 zastosowane dla wprowadzenia grupy fosfonianu estru do związków R2R3NH, R5SH, R5CH2I, R10CO, R11SH i R11CH2CH(NH2)COOH. Otrzymane analogi zawierające fosfonian, oznaczone jako R2aR3aNH, R5aSH, R5aCH2I, R10aCO, R11aSH, R11aCH2CH(NH2)COOH i następnie, przy pomocy opisanych wyżej procedur, wykorzystanych dla przygotowania związków 23 i 24. Procedury wymagane dla użycia analogów zawierających fosfonian są takie same, jak opisane powyżej, dla wykorzystania związków R2R3NH, R5SH, R5CH2I, R10CO, R11SH i R11CH2CH(NH2)COOH.
Przykładowo, Schematy 200-204 i Schematy 205-207 przedstawiają wprowadzenie grupy IinkP(O)(OR1)2 lub jej prekursora, takiego jak [OH], [NH2], [SH] do amin R2R3NH A10a i A10b z Zestawienia 2, dając odpowiednio aminy 200.5 i 205.10. Otrzymane aminy są następnie wykorzy2 3 2a 3a stane do wytworzenia związków, w których R2R3NH jest obecnie R2aR3aNH na Zestawieniu 3 po takich samych procedurach jakie podano na Schematach 13 i 15, lecz zastąpiwszy aminę 13.1 odpowiednio 200.5 lub 205.10.
Przygotowanie związków furanu piperazyny 200.5 z przyłączonym fosfonianem.
Schematy 200-204 przedstawiają przygotowanie związków arylowego fosfonianu furanu pipera23 zyny 200.5, które są użyte dla przygotowania fosfonianu estrów 23, gdzie R2R3NH jest obecnie
2a 3a
R2aR3aNH jak opisano powyżej.
Schemat 200 przedstawia przygotowanie biarylowych fosfonianów piperazyny, w których końcowy pierścień arylowy zawiera cząsteczkę fosfonianu połączoną przez grupę łącznikową. Sposoby przygotowania odczynników 200.2 są przedstawione na Schematach 201-204. Furan 200.1 przygotowany jak opisano w WO 02/096359 jest poddany działaniu bromku arylu 200.2, w obecności katalizatora palladowego, sposobem Gronowitz i wsp. (J. Heterocyclic Chemistry, 1995, 35, str. 771) dając
200.3. Produkt 200.3 jest poddany następnie sekwencji reakcji i warunkom opisanym w WO 02/096359 dla przygotowania piperazyny 200.5. Przygotowanie odczynnika 200.6, gdzie R4=CH2CF3 opisano w WO 02/096359. Alternatywnie, odblokowanie amin 164.1 przez działanie kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w Int. J. Pept. Protein Res., 12, 258,1978, następnie przez działanie allochloromrówczanem i zasadą taką jak pirydyna, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999 str. 526-527, dając 200.6, gdzie R4 jest jak określono na Zestawieniu 1.
Schemat 201 przedstawia przygotowanie fosfonianów 200.2, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego przez heteroatom i łańcuch alkilowy. Wiele halogenowanych związków aromatycznych jest dostępnych komercyjnie lub może być wytworzone z łatwo dostępnych związków aromatycznych przez aromatyczne podstawienie. Sposoby chlorowania lub bromowania pierścienia arylowego można znaleźć w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, 2-gie wydanie, 1999 str. 619. Fenol, tiol lub amina 201.1 reaguje z pochodną dialkilofosfonianu hydroksymetylu 140.2, w którym Lv jest pozostającą grupą, taką jak metanosulfonyloketonowa i podobne. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając produkt podstawienia 201.2. Przykładowo, fenole 201.5 (Aldrich) lub 201.9 (Apollo-Chem) reagują z trifluorometanosulfonyloketometylowym fosfonianem dialkilu 140.6, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkty eterowe. Równomolarne ilości reagentów połączono w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w około 50°C, co daje odpowiednio produkty 201.6 i 201.10. Alternatywnie, traktowanie aminy 201.11 (Apollo) lub 201.7 (Aldrich) trifluorometylosulfonyloketometylowym fosfonianem dialkilu 140.6 w obecności zasady, jak opisano powyżej, daje odpowiednio 201.12 i 201.8.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast fenoli i amin inne fenole, tiole lub aminy 201.1 i/lub inne difluorometylo-sulfonyloketometylowe fosfoniany 140.2 otrzymane są odpowiednie produkty 201.2.
Schemat 202 ilustruje przygotowanie związków, w których grupa fosfonianowa jest przyłączona przez łańcuch aminoalkilowy. W procedurze tej aldehyd 202.1 reaguje, w warunkach redukującego aminowania, jak opisano na Schemacie 135 z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 202.2, co daje aminę 202.3.
258
PL 211 979 B1
Przykładowo, aldehyd 202.4 (Aldrich) reaguje w etanolu z aminoetylowym fosfonianem dialkilu 166.5, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, i triacetoketoborowodorku sodowego, dając aminę 202.5.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast aldehydu 202.4 inne aldehydy 202.1 i inne fosfoniany 202.2, otrzymane są odpowiednie produkty 202.3.
Schemat 203 ilustruje przygotowanie halogenków arylu zawierających grupy fosfonowe przyłączone do grupy aminowej. W procedurze tej, podstawiony karboksylem halogenek arylu 203.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 202.2, dając amid 203.2.
Przykładowo, kwas 2-chloro-4-bromobenzoesowy 203.4, przygotowanie którego opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 10, str. 1257, jest połączony w roztworze dimetyloformamidu, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu z aminoetylowym fosfonianem dialkilu 166.5, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, dając amid 203.5.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast kwasu benzoesowego 203.4 inne kwasy benzoesowe 203.1 i/lub inne fosfoniany aminoalkilowe 202.2 otrzymane są odpowiednie produkty
203.2.
Schemat 204 ilustruje przygotowanie podstawionych fosfonianem halogenków arylu, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łącznik z jedną grupą karbonylową. W procedurze tej kwas benzoesowy 203.1 jest najpierw metylowany, dając ester metylu 204.1 i następnie zredukowany czynnikiem redukującym, jak opisano w J. Org Chem 1987, 52, str. 5419 dając alkohol 204.2. Alkohol 204.2 jest następnie zredukowany heksabromoetanem w obecności trifenylofosfiny jak opisano w Syn. 1983, str. 139 dając bromek 204.3. Bromek 204.3 reaguje z dialkilowym fosforkiem sodu 204.5 lub trialkilowym fosforkiem, dając produkt 204.4. Przykładowo, kwas 204.6 (Lancaster) jest przekształcony do estru metylowego 204.7 przez skraplanie w metanolu i stężonym kwasie siarkowym i następnie redukowany wodorkiem litowoglinowym w THF, dając 204.8 jak opisano powyżej. Produkt 204.8 reaguje z heksabromoetanem w obecności trifenylofosfiny, jak opisano w Syn. 1983, str. 139 dając bromek 204.9. Materiał ten reaguje następnie z dialkilowym fosforkiem sodu 204.5, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt 204.10. Alternatywnie, związek bromometylowy 204.9 jest przekształcony do fosfonianu 204.10 przez reakcję Arbuzova, przykładowo jak opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. W procedurze tej związek bromometylu 204.9 jest ogrzany 1 z fosforanem trialkilu P(OR )3 w około 100°C dając fosfonian 204.10.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast kwasu 204.6 inne kwasy 203.1 i inne fosforki 204.5, otrzymane są odpowiednie halogenki arylu 204.4.
Zawierające fosfonian pochodne bromobenzenu, przygotowane jak opisano na Schematach 201-204 są następnie przekształcone, jak opisano na Schemacie 200 do pochodnych fenylofuranu piperazyny 200.5.
Schemat 200
PL 211 979 B1
259
Schemat 201
Przykład
Schemat 202
Przykład
260
PL 211 979 B1
Schemat 203
Przygotowanie związków oksazolu piperazyny 205.10 zawierających przyłączony fosfonian.
Schematy 205-207 przedstawiają przygotowanie związków fosfonianu oksazolopiperazyny 205.10, które są użyte dla przygotowania estrów fosfonianu 23, gdzie R2R3NH jest teraz R2aR3aNH jak opisano powyżej.
Schemat 205 przedstawia przygotowanie fosfonianów oksazolu piperazyny 205.10, w których końcowy pierścień arylowy zawiera cząsteczkę fosfonianu. Kwas 205.1 jest przekształcony do amidu Weinreba, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 2918, i następnie reaguje z metylowym odczynnikiem Grignard np. MeMgBr. Przykłady tej procedury omówiono w Org Prep. Proc. Inti. 1993, 25, 15. Keton 205.3 jest następnie bromowany przy pomocy warunków opisanych w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, 2-gie wydanie, 1999, str. 710-711. PrzykłaPL 211 979 B1
261 dowo, traktowanie 205.3 bromkiem w kwasie octowym daje 205.4. Przekształcenie związku bromometylu 205.4 do pochodnej piperazyny 205.10 przez produkty pośrednie 205.5-205.9 jest uzyskane przez reakcje i procedury opisane w WO 02/096359 dla pokrewnych związków, w których R4 jest CH2CF3 i A jest H.
Schemat 206 ilustruje przygotowanie fosfonianów kwasu benzoesowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuchy alkilenowe i heteroatom O, S lub N. W procedurze tej kwas benzoesowy 206.1 jest zabezpieczony dogodną grupą zabezpieczającą (patrz Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999 rozdz. 5 i następnie reaguje z równą molarnie ilością fosfonianu dialkilu 206.3, w którym Ha jest pozostającą grupą, np. halogenkową, dając produkt będący fosfonianem alkilu 206.4. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady. Użycie zasady zależy od charakteru nukleofilu 206.2. W przypadkach, w których Y jest O, jest użyta silna zasada, taka jak wodorek sodu lub heksametylodisilazyd litu. W przypadku, gdy Y jest S lub N, użyta zasada jest taką jak węglan cezu lub dimetyloaminopirydyna. Po tej reakcji, produkt 206.4 jest zhydrolizowany przez traktowanie zasadą dając kwas 206.5.
Przykładowo, kwas benzoesowy 206.6 (Aldrich) reaguje z diazometanem w eterze w 0°C dając ester metylowy 206.7 lub po prostu jest skroplony w kwaśnym metanolu. Eter w acetonitrylu w 60°C jest poddany działaniu jednego równoważnika molowego jodometylowego fosfonianu dialkilu 206.8 (Lancaster) dając eter 206.9. Produkt ten 206.9 jest następnie zhydrolizowany przez traktowanie wodorotlenkiem litu w wodnym THF, co daje kwas 206.10.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast kwasu benzoesowego 206.6 inne kwasy 206.1 i/lub inne fosfoniany halogenku alkilu 206.3 otrzymane są odpowiednie produkty 206.5.
Schemat 207 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z rdzeniem kwasu benzoesowego przez nienasycone lub nasycone łańcuchy węglowe. Łącznikowy łańcuch węglowy jest utworzony przez katalizowaną palladem reakcje Heck, w której fosfonian olefiny 207.3 jest połączony z aromatycznym związkiem bromu 207.2. Połączenie halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka opisano przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12, 146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloaminą lub węglan potasu, dając produkt połączenia
207.4. Odblokowanie lub uwodorowanie podwójnego wiązania, a następnie odblokowanie daje odpowiednio nienasycony kwas fosfonowy lub odpowiednio nasycony analog 207.6.
Przykładowo, kwas 4-bromo-3-fluorobenzenowy 207.7 (Apollo) jest przekształcony do estru tert butylowego 207.8, przez działanie p-butanolem i DCC w obecności dimetyloaminopirydyny. Ester 207.8 reaguje następnie z 1-propenylofosfonianem dialkilu 150.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora pallad(II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfiny) palladu(II) jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku dipolarnym takim jak przykładowo dimetyloformamid w obecności trietyloaminy w około 100°C dając produkt przyłączenia 207.10. Odblokowanie jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3-cie wydanie 1999 str. 406-408, daje następnie kwas 207.11. Warunkowo, kwas 207.11 jest poddany katalitycznej lub chemicznej redukcji, przykładowo przy pomocy diimidu, jak opisano na Schemacie 138, dając nasycony produkt 207.12.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku kwasu 206.6 inne kwasy 207.7 inne związki kwasu 207.1 i/lub inne fosfoniany 207.3 otrzymane są odpowiednie produkty 207.5 i 207.6.
Zawierające fosfonian kwasy benzoesowe, przygotowane jak opisano na Schematach 206 i 207 są następnie przekształcone, przy pomocy procedur, przedstawionych na Schemacie 205 do pochodnych fenylooksazolu piperazyny 205.10.
262
PL 211 979 B1
Schemat 205
Schemat 206
PL 211 979 B1
263
264
PL 211 979 B1
Fosfonianowe inhibitory proteazy typu nelfinavir (NLPPI).
Przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów.
Produkty pośrednie fosfonianów estrów 1 do 4a z niniejszego wynalazku są przedstawione na Zestawieniu 1. Następnie modyfikacje chemiczne, jakie tu opisano, pozwalają na syntezę końcowych związków z wynalazku.
Struktury związków aminy R2NHCH(R3)CONHBut 6-20e pokazano na Zestawieniu 2. Choć specyficzne stereoizomery pewnych amin są pokazane, wszystkie stereoizomery związków aminy są wykorzystane. Zestawienie 2 pokazuje również, że dodatkowo do amin tert. butylowych, odpowiednie amidy 2,2,2-trifluoroetylowe i 2-metylobenzylowe są wykorzystane w syntezie fosfonianu produktu pośredniego związków z wynalazku.
Zestawienie 3 przedstawia struktury R4 związków 21-26. Zestawienia 4a-4c ilustrują struktury związków kwasu karboksylowego R5COOH, C1-C49.
Produkt pośredni związków 1 do 4a zawiera cząsteczkę fosfonianu połączoną z rdzeniem przez zmienną grupę łącznikową oznaczoną jako „link w załączonych strukturach. Zestawienia 5 i 5a ilustrują przykłady grup łącznikowych 38-59 obecnych w strukturach 1-4a, w których „etc oznacza szkielet, np. nelfmavir.
Schematy 1-50 ilustrują syntezę produktu pośredniego związku fosfonianu z niniejszego wynalazku, 1-4a i produkt pośredni związków niezbędnych dla jego syntezy.
PL 211 979 B1
265
Zestawienie 1
Struktury związków produktu pośredniego fosfonianu estru.
266
PL 211 979 B1
Zestawienie 2
Struktury związków aminy R2NHCH(R3)CONHBut
PL 211 979 B1
267
Zestawienie 3
Struktury związków aminy R4
Zestawienie 4a 5
Struktury związków aminy R5COOH
C22 C23 C24
R4 = alkil, CH2SO2CH3, CCCHshSO^CHs, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetylowy, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
268
PL 211 979 B1
Zestawienie 4b
Struktury związków R5COOH
R4 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetylowy, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
Zestawienie 4c
Struktury związków R5COOH
PL 211 979 B1
269
Zestawienie 5
Przykłady grupy łącznikowej pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu.
270
PL 211 979 B1
Zestawienie 5a
Przykłady grupy łącznikowej pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu.
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji może być konieczne zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przez zabezpieczanie przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie po niej, zgodnie z wiedzą naukowców. Przyłączanie i usuwanie grup zabezpieczających z grup funkcyjnych opisano przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G. M Wuts, 2-gie wydanie 1990. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczone są przedstawione na załączonych Schematach i są nimi przykładowo [OH], [SH].
Przygotowanie fosfonowych produktów pośrednich 1, w których X = S.
1
Syntezy fosfonianów 1, w których X = S i w których grupa Iink-P(O)(OR1)2 jest przyłączona do cząsteczki kwasu benzoesowego, są przedstawione na Schematach 1-3. Schemat 1 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego związków 1 lub jego prekursora. 4-amino-tetrahydrofuran-3-ol 60, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 2000, 41, 7017, reaguje z kwasem karboksylowym 61 lub jego aktywowaną pochodną, przygotowanie której opisano poniżej, do postaci amidu 62.
Przygotowanie amidów, przez reakcję kwasów karboksylowych i pochodnych opisano przykładowo w in Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo dicykloheksylokarbodiimid, warunkowo w obecności, przykładowo hydroksybenzotriazolu, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid.
PL 211 979 B1
271
Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek lub bezwodnik i następnie reagować z aminą w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo pirydyna, dając amid.
Korzystnie, kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do kwaśnego chlorku, przez reakcję przykładowo z chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu i podobnymi. Kwaśny chlorek 61, w którym X jest Cl, reaguje następnie z równą molowo ilością aminy 60, w obecności słabej, nieorganicznej zasady, takiej jak biwęglan sodu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze pokojowej, dając amid 62.
Grupa hydroksylowa na cząsteczce tak otrzymanego tetrahydrofuranu jest przekształcona do pozostającej grupy, takiej jak t-toluenosulfonylowa lub podobnej, przez reakcję z chlorkiem sulfonylu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna lub dichlorometan.
Korzystnie, hydroksyamid 62 reaguje z równomolarną ilością chlorku metanosulfonylu w pirydynie, w temperaturze pokojowej, dając ester metanosulfonowy 63. Produkt 63, zawierający dogodną grupę pozostającą estru sulfonylowego jest następnie poddany katalizowanej kwasem przebudowie dającej izoksazolinę 64. Reakcja przebudowy jest przeprowadzona w obecności czynnika acylującego, takiego jak bezwodnik karboksylowy w obecności katalizatora będącego silnym kwasem.
Korzystnie metanosulfonian 63 jest rozpuszczony w czynniku acylującym, takim jak bezwodnik octowy w około 0°C w obecności 5 moli% silnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, dając metanosulfonian izoksazoliny 64.
Pozostająca grupa, przykładowo grupa metanosulfonianowa jest następnie poddana reakcji podstawienia aminą.
Związek 64 reaguje z aminą 5, jak określono na Zestawieniu 2 w protycznym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając produkt podstawienia 65.
Korzystnie, związek metanosulfonianu 64 reaguje z równomolarną ilością aminy 5 w obecności nadmiaru nieorganicznej zasady, takiej jak węglan potasu, w temperaturze pokojowej, dając produkt 65.
Związek izoksazoliny 65 reaguje następnie z tiolem R4SH 66, w którym R4 jest fenylem, 4-fluorofenylem lub 2-naftylem jak pokazano na Zestawieniu 3, dając tioeter 1. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku takim jak DMF, pirydyna lub alkohol, w obecności słabej zasady organicznej lub nieorganicznej, dając produkt 1.
Korzystnie, izoksazolina 65 reaguje w metanolu z równą molarnie ilością tiolu R4SH 66 w obecności nadmiaru zasady takiej jak biwęglan potasu, w temperaturze pokojowej, dając tioeter 1.
Alternatywnie, związki 1 mogą być otrzymane przez reakcje pokazane na Schemacie 2. W tej sekwencji kwas metanosulfonowy ester 2-benzyloksykarbonyloamino-2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksalano-4-il)-etylowy, 67, przygotowany jak opisano w J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, reaguje z tiolem R4SH 66 jak określono powyżej, dając tioeter 68.
Reakcja jest przeprowadzona w dogodnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF i podobny w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady w 0 do 80°C przez 1-12 godz. dając 68.
Korzystnie, metanosulfonian 67 reaguje z równą molarnie ilością tiolu R4SH w mieszaninie woda-nierozpuszczalny rozpuszczalnik organiczny, taki jak toluen i woda w obecności katalizatora przejścia fazowego, takiego jak przykładowo bromek tetrabutyloamonowy i nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu w około 50°C dając produkt 68.
Grupa zabezpieczająca 1,3-dioksolan obecna w związku 68 jest usunięta przez katalizowaną kwasem hydrolizę lub wymianę reaktywnego związku karbinolu co daje diol 69. Sposoby przekształcenia 1,3-dioksolanów do odpowiednich tioli są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G. M Wuts, 2-gie wydanie 1990, str. 191. Przykładowo, związek 1,3-dioksolanu 68 jest zhydrolizowany przez reakcje z katalityczną ilością kwasu w mieszaninie rozpuszczalnika wodno-organicznego.
Korzystnie, 1,3-dioksylan 68 jest rozpuszczony w wodnym metanolu zawierającym kwas solny i ogrzany do około 50°C, dając produkt 69.
272
PL 211 979 B1
Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa diolu 69 jest następnie wybiórczo acylowana przez reakcję z odciągającym elektron halogenkiem alkilu, takim jak przykładowo chlorek pentafluorobenzylowy lub chlorki mono lub di-nitrobenzylowe. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i podobny w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady.
Korzystnie, równomolowe ilości diolu 69 i chlorku 4-nitrobenzoilu reagują w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak 2-pikolina w temperaturze pokojowej, dając ester 70.
Ester hydroksylowy 70 reaguje następnie z chlorkiem sulfonylu, takim jak chlorek metanosulfonylowy, chlorek 4-toluenosulfonylowy i podobne, w obecności zasady w aprotycznym polarnym rozpuszczalniku w niskiej temperaturze, dając odpowiedni ester sulfonylowy 71.
Korzystnie, równe molarnie ilości karbinolu 70 i chlorku metanosulfonylowego reagują ze sobą w octanie etylowym zawierającym trietyloaminę w około 10°C, dając metenosulfonian 71. Związek 71 jest następnie poddany reakcji hydrolizy-cyklizacji dając oksyran 72.
Metanosulfonian lub analogi pozostającej grupy występującej w 71 są zastąpione przez jon wodorotlenkowy i tak wytworzony karbinol, bez izolowania jest spontanicznie przekształcony do oksyranu 72 z pominięciem 4-nitrobezoesanu. Efekt tej transformacji, ester sulfonylowy 71, reaguje z wodorotlenkiem alkalicznego metalu lub wodorotlenkiem tetraalkiloamonowym w wodnym rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie, metanosulfonian 71 reaguje z wodorotlenkiem potasu w wodnym dioksanie w temperaturze pokojowej, przez około 1 godzinę dając oksyran 72.
Związek oksyranu 72 jest następnie poddany miejscowo specyficznej reakcji otwarcia pierścienia przez działanie aminą 5, dając aminoalkohol 73.
Amina i oksyran reagują w protycznym rozpuszczalniku organicznym, warunkowo, dodatkowo w obecności wody w 0 do 100°C i w obecności nieorganicznej zasady przez 1 do 12 godzin, dając produkt 73.
Korzystnie, równomolarne ilości reagentów 5 i 72 reagują w wodnym metanolu w około 60°C w obecności węglanu potasu, przez około 6 godzin dając 73.
Tlenek karbobenzylowy (cbz) będący grupą zabezpieczającą w produkcie 73 jest usunięty dając wolną aminę 74. Sposoby usunięcia grup są opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G. M. Wuts, 2-gie wydanie, str. 335. Sposoby obejmują uwodorowanie i hydrolizę kwaśną lub zasadową.
Przykładowo, amina 73 zabezpieczona grupą cbz reaguje z metalem alkalicznym lub wodorotlenkiem ziemi alkalicznej w wodnym, organicznym lub alkoholowym rozpuszczalniku, dając wolną aminę 74.
Korzystnie, grupa cbz jest usunięta przez reakcję 73 z wodorotlenkiem potasu w alkoholu takim jak izopropanol w około 60°C, dając aminę 74.
Amina 74 otrzymana w ten sposób, jest następnie acylowana kwasem karboksylowym, lub aktywowaną pochodną 61, przy pomocy warunków opisanych powyżej, dla przekształcenia 60 do 62, dając końcowy produkt będący amidem 75.
Reakcje pokazane na wyżej opisanych Schematach 1 i 2 przedstawiają przygotowanie produk1 tów pośrednich 1, w których A jest zarówno Iink-P(O)(OR1)2 lub grupą prekursorową dla IinkP(O)(OR1)2 taką jak OH, SH, NH jak tu opisano.
Schemat 3 przedstawia przekształcenie związków 75, w których A jest OH, SH, NH do związków 1, w których A jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń opisano poniżej. Schematy 20-48 w opisach przygotowania reagentów zawierających fosfonian.
PL 211 979 B1
273
Schemat 1
A = link-P(O)(OR1)2 lub A = OH, SH, NH itd.
274
PL 211 979 B1
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 2, w których X = S.
Synteza związków fosfonianu 2, w których grupa Iink-P(O)(OR1)2 jest przyłączona do cząsteczki fenylotiolu jest pokazana na Schemacie 4.
W tej sekwencji 4-amino-tetrahydro-furan-3-ol 60, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 2000, 41, 7017, reaguje z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną R5COX 76, w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania amidu 62, Schemat 1, dając amid 77. Związki 77 5 i analogiczne produkty acylowania opisane poniżej, w których kwas karboksylowy R5COOH jest jedną z pochodnych kwasu węglowego C36-C49 jak określono na Zestawieniu 4c są karbaminianami. Sposoby przygotowania karbaminianów opisano poniżej (Schemat 50).
PL 211 979 B1
275
Wytworzony amid 77 jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 4 do związku izoksazoliny 80. Warunki dla tej sekwencji przekształceń są takie same jak opisane dla przygotowania izoksazoliny 65 ze Schematu 1.
Związek izoksazoliny 80 reaguje następnie ze związkiem tiolu 66, w którym podstawnik A jest za1 równo grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak OH, SH, NH, jak tu opisano, dając tioeter 81.
Warunki tej reakcji są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania tioeteru 1 (Schemat 1). Alternatywnie, tioeter 81 może być przygotowany przez sekwencję reakcji pokazanych na Schemacie 5. W sekwencji tej, wcześniej opisany 1,3-dioksolan metanosulfonianu 67 reaguje ze związkiem 1 tiolu 66, w którym podstawnik A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak OH, SH, NH, jak tu opisano, dając tioeter 82. Warunki tej reakcji są takie same, jak opisane powyżej dla przygotowania tioeteru 68 (Schemat 2).
Tak otrzymany tioeter 82 jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 2 do związku 81.
Reakcje przedstawione na wyżej opisanych Schematach 4 i 5 przedstawiają przygotowanie 1 produktów pośrednich 81, w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak OH, SH, NH, jak tu opisano. Schemat 6 przedstawia przekształcenie związków 81, w których A jest OH, SH, NH do związków 2, w których A jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń są przedstawione na Schematach 20-48 i są dyskutowane w opisie przygotowania reagentów zawierających fosfonian.
Schemat 4
276
PL 211 979 B1
Schemat 5
A = link-(P)(OR1)2 lub A = O, SH, NH itd. Schemat 6
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 3, w których X = S.
1
Fosfonianowe produkty pośrednie 3, w których X = S i w których grupa Iink-P(O)(OR1)2 jest przyłączona do cząsteczki tert. butylu są przygotowane jak pokazano na Schematach 7 i 8.
Jak pokazano na Schemacie 7 izoksazoliny 79, przygotowanie których opisano powyżej reagują z aminami 83, w warunkach opisanych powyżej dla przekształcenia 64 do 65 (Schemat 1) dając produkt 84.
Związek jest następnie przekształcony przy pomocy sposobów opisanych powyżej (Schemat 1) do związku 85, w którym B jest zarówno Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2, takim jak OH, SH, NH jak tu opisano.
Alternatywnie, związki 85 mogą być przygotowane przez reakcje pokazane na Schemacie 8. W tym sposobie oksyran 72, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 2) reaguje z aminą 83 w warunkach reakcji opisanych powyżej dla przekształcenia 72 w 73 (Schemat 2), dając hydroksyaminę 86. Związek ten jest następnie przekształcony przy pomocy opisanych wyżej procedur do związ11 ku 85, w którym B jest zarówno Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2, takim jak OH, SH, NH jak tu opisano.
Reakcje przedstawione na wyżej opisanych Schematach 7 i 8 przedstawiają przygotowanie 1 produktów pośrednich 85, w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak OH, SH, NH, jak tu opisano.
PL 211 979 B1
277
Schemat 9 przedstawia przekształcenie związków 85, w których A jest OH, SH, NH do związków 3, w których A jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń są przedstawione na Schematach 20-48, gdzie przedstawiono przygotowanie reagentów zawierających fosfonian.
Przygotowanie fosfonianu produktu pośredniego 4, w których X = S.
1
Przygotowanie fosfonianów produktu pośredniego 4, w których grupa Iink-P(O)(OR1)2, jest przyłączona do cząsteczki dekahydroizochinoliny, przedstawiono na Schematach 10 do 12.
Jak pokazano na Schemacie 10, metanosulfonian izoksazoliny 79, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 4) reaguje z aminą 88, przygotowanie której opisano poniżej. Reakcja jest przeprowadzona przy pomocy procedur opisanych powyżej dla przygotowania 65 (Schemat 1).
Produkt reakcji 89 jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej 1 (Schemat 1) do związku 90, w którym B jest zarówno Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem grup IinkP(O)(OR1)2, takich jak OH, SH, NH jak tu opisano.
Alternatywnie, związek 90 może być przygotowany przez reakcje pokazane na Schemacie 11. W tym schemacie reakcji oksyran 72, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 2) reaguje z aminą 88 w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 73 (Schemat 2), dając hydroksyaminę 91. Związek ten jest następnie przekształcony przy pomocy schematów reakcji i warunków opisanych powyżej dla przygotowania 1 (Schemat 2) do związku 90, w którym B jest zarówno IinkP(O)(OR1)2 lub prekursorem grup Iink-P(O)(OR1)2, takim jak OH, SH, NH jak tu opisano.
Reakcje przedstawione na wyżej opisanych Schematach 10 i 11 przedstawiają przygotowanie 1 produktów pośrednich 90, w których B jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem grup takim jak OH, SH, NH, jak tu opisano.
Schemat 12 przedstawia przekształcenie związków 90, w których B jest OH, SH, NH do związków 4, w których A jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń są przedstawione poniżej na Schematach 20-48, gdzie przedstawiono przygotowanie reagentów zawierających fosfonian.
Przygotowanie fosfonianu produktów pośrednich 1, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Jak pokazano na Schemacie 13 oksyran 92, w którym X jest H, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1997, 40, 1995, i w Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2885, 1995, reagują z aminą 5. Związki reagują ze sobą w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 73 (Schemat 2), dając hydroksyaminę 93. Związek ten jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych po1 wyżej dla preparatyki 1 (Schemat 2) do związku 94, w którym A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub prekursorem grup takim jak OH, SH, NH, jak tu opisano.
Schemat 14 pokazuje przekształcenie związków 94, w których A jest OH, SH, NH, do związków 1, w których A jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń są przedstawione poniżej na Schematach 20-43, gdzie przedstawiono przygotowanie reagentów zawierających fosfonian.
Przygotowanie fosfonianu produktów pośrednich 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
1
Przygotowanie związków 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa Iink-P(O)(OR1)2 jest przyłączona do pierścienia fenylowego, przedstawiono na Schematach 14a i 14b.
W procedurze tej, przedstawionej na Schemacie 14a epoksyd 14a-1, przygotowany jak opisano poniżej (Schemat 45) reaguje z aminą 5, w warunkach opisanych powyżej, dla przygotowania hydroksyaminy 73 (Schemat 2), co daje hydroksyaminę 14a-2. Ostatni związek, po usunięciu grupy zabezpieczającej Boc, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G. M.
Wuts, 3-cie wydanie 1999, str. 520-522, jest następnie przekształcony, przez reakcję z kwasem kar5 boksylowym R5COOH lub aktywowaną jego pochodną do amidu 14a-3. Warunki tej reakcji są takie same, jak opisane powyżej, dla przygotowania amidu 62 (Schemat 1).
Reakcje przedstawione na Schemacie 14a ilustrują przygotowanie związków 14a-3, w których A 1 jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak OH, SH, NH2. Schemat 14b ilustruje przekształcenie związków 14a-3, w których A jest OH, SH, NH2 do związków 2, w których A jest grupą 1
Iink-P(O)(OR1)2. Sposoby tego przekształcenia opisano poniżej na Schematach 2-48, na których opisano przygotowanie reagentów zawierających fosfonian.
278
PL 211 979 B1
Schemat 7
B = link-(P)(OR1)2 lub B = OH, SH, NH itd. Schemat 8
B = link-(P)(OR1)2 lub B = OH, SH, NH itd. Schemat 9
B = OH, SH, NH itd.
PL 211 979 B1
279
Schemat 10
B = link-(P)(OR1)2 lub B = OH, SH, NH itd. Schemat 11
B = link-(P)(OR1)2 lub B = OH, SH, NH itd. Schemat 12
B = OH, SH, NH itd.
280
PL 211 979 B1
Schemat 13
Schemat 14
X = H, [OH]A = OH, SH, NH2 etc
Schemat 14a
PL 211 979 B1
281
Schemat 14b
CONHBu1
A = OH, SH, ΝΗ etc ^link-P(O)(OR1)2
14a-3
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Jak pokazano na Schemacie 15 oksyran 92, w którym X jest H reaguje z aminą 83, w której fosfonian lub grupa prekursorowa jest przyłączona do grupy tert. butylowej, dając produkt 95. Warunki tej reakcji są takie same jak opisano powyżej dla przygotowania 73 (Schemat 2). Związek ten jest następnie przekształcony przy pomocy wyżej opisanych procedur, dla przygotowania 1 (Schemat 2) do 1 związku 96, w którym B jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub grupami prekursorowymi dla IinkP(O)(OR1)2 takimi jak OH, SH, NH2, jak tu opisano.
Schemat 16 przedstawia przekształcenie związków 96, w których B jest OH, SH, NH do związku 3, w którym B jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń opisano poniżej na Schematach 20-48, na których przedstawiono otrzymywanie reagentów zawierających fosfonian.
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Jak pokazano na Schemacie 17 oksyran 92 reaguje z aminą 88, w której fosfonian lub prekursor grupy jest przyłączony do cząsteczki dekahydroizochinoliny, dając produkt 97. Warunki tej reakcji są takie same jak opisane powyżej, dla przygotowania 73 (Schemat 2). Związek ten jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej dla przygotowania 1 (Schemat 2) do związ1 ku 98, w którym B jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub grupami prekursorowymi dla Iink-P(O)(OR1)2 takimi jak OH, SH, NH2, jak tu opisano.
Schemat 18 przedstawia przekształcenie związków 98, w których B jest OH, SH, NH do związków 4, w których B jest Iink-P(O)(OR1)2.
Sposoby tych przekształceń opisano poniżej na Schematach 20-48, na których przedstawiono przygotowanie reagentów zawierających fosfonian.
Schematy 13-18 ilustrują przygotowanie związków 1, 3 i 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i w których pierścień fenylowy jest zarówno nie podstawiony lub zawiera zabezpieczoną grupę hydroksylową w pozycji 4.
Schemat 19 przedstawia syntezę związków 1, 3 i 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i w których pierścień fenylowy zawiera inne podstawniki, jak opisano powyżej (Zestawienie 3) w pozycji 4.
W procedurze tej ester [2-(4-hydroksyfenylo)-1-oksyranylo-etylo]-karbamidu kwasu tert butylowego 99, przygotowanie którego opisano w patencie US 5,492,910, reaguje z odpowiednim czynnikiem alkilującym, takim jak przykładowo jodek etylu, chlorek benzylu, morfolinian bromoetylowy lub morfolinian bromoacetylowy. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan lub dimetyloformamid, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady.
Korzystnie, związek hydroksylowy 99 reaguje z równą molarnie ilością czynnika alkilującego w dichlorometanie, w obecności diizopropyloetyloaminy w temperaturze pokojowej tak, że powstają produkty będące eterem 100. Związki 100 są następnie przekształcone, w warunkach opisanych powyżej dla reakcji przedstawionych na Schematach 13-18 do produktów 1, 3 i 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i w których R jest jak określono na Schemacie 19.
282
PL 211 979 B1
Schemat 15
B = link-(P)(OR1)2 lub B = OH, SH, NH itd. Schemat 16
B = OH, SH, NH, itp.
X = H, OH
Schemat 17
B = link-(P)(OR1)2 lub B = OH, SH, NH itd.
PL 211 979 B1
283
Schemat 18
X = H, [OH]
B = OH, SH, NH itp. Schemat 19
Przygotowanie pochodnych tiofenolu R4SH zawierających podstawniki fosfonowe.
Różne sposoby przygotowania tioli opisano w The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, wyd., Wiley, 1974, tom 14, część 3, p 42.
Zabezpieczanie/odblokowanie grup SH.
Przygotowanie tiofenoli zawierających cząsteczki fosfonianu przedstawiono na Schematach 20-30. Celem uniknięcia niepożądanych reakcji może być niezbędne zabezpieczanie grup SH i odblokowanie ich po przeprowadzeniu przekształceń. Zabezpieczone grupy SH pokazane są na Schematach jako [SH]. Zabezpieczanie i odblokowanie grup SH jest opisane w szeregu publikacji. Przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 277-308, jest opisane wprowadzenie i usunięcie szeregu grup SH. Wybór grupy zabezpieczającej SH dla danych serii reakcji wymaga aby były one stabilne w zastosowanych warunkach reakcji i aby grupa zabezpieczająca mogła być usunięta po zakończeniu sekwencji reakcji bez wystąpienia niepożądanych reakcji. W poniższych opisach wskazane są odpowiednie sposoby zabezpieczania i odblokowania.
284
PL 211 979 B1
Schemat 20 ilustruje przygotowanie tiofenoli, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia aromatycznego.
W procedurze tej podstawiony halogenkiem tiofenol jest poddany dogodnej procedurze zabezpieczania. Zabezpieczony związek 101 jest następnie połączony pod wpływem katalizatora z metalu przejściowego z fosforkiem dialkilu 102, dając produkt 103. Produkt jest następnie odblokowany dając wolny tiofenol 104.
Użyteczne grupy zabezpieczające dla tej procedury obejmują grupy alkilowe, takie jak tiofenylometylowa i podobne. Użyty jest katalizator pallad(0) i reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen i podobny, jak opisano w J. Med. Chem., 35,1371, 1992. Korzystnie 3-bromotiofenol 105 jest zabezpieczony przez przekształcenie pochodnej 9-fluorenylometylowej jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 284, i produkt 106 reaguje w toluenie z fosforkiem dialkilu w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i trietyloaminy dając produkt 108. Odblokowanie, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem w obecności organicznego współrozpuszczalnika jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1501, 1986, da następnie tiol 109.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 105, inne związki bromu 101 otrzymane są odpowiednie tiole 104.
Schemat 21 ilustruje alternatywny sposób otrzymywania tiofenoli z bezpośrednio przyłączoną grupą fosfonową. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony, podstawiony halogenkiem tiofenol 101 jest metalizowany przykładowo przez reakcję z magnezem lub transmetalizowanie odczynnikiem alkilolitowym, co daje metalizowaną pochodną 110. Ostatni związek reaguje z fosforanem halodialkilu 111 dając produkt 103.
Korzystnie, 4-bromotiofenol 112 jest przekształcony do pochodnej S-trimetylofenylu (trityl) jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 287. Produkt jest przekształcony do pochodnej litu 114 przez reakcję z butylolitem w rozpuszczalniku eterowym w niskiej temperaturze i powstający związek litu reaguje z chlorodietylowym fosforkiem dialkilu 115, dając fosfonian 116. Usunięcie grupy tritylowej, przykładowo przez działanie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym w kwasie octowym, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 1118,1966, daje następnie tiol 117.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku halogenu 112 inne związki halogenu 101 otrzymywane są odpowiednie tiole 104.
Schemat 22 ilustruje przygotowanie tiofenoli podstawionych fosfonianem, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez jedno węglowy łącznik. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony podstawiony metylem tiofenol jest poddany wolnorodnikowemu bromowaniu dając produkt bromometylowy 118. Związek ten reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 119 lub fosforkiem trialkilu, dając produkt podstawienia lub przebudowy 120, który po odblokowaniu daje tiofenole 121. Korzystnie, 2-metylotiofenol 123 jest zabezpieczony przez przekształcenie do pochodnej benzylowej 124, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298. Produkt reaguje z imidem N-bromobursztynowym w octanie etylu dając produkt bromoetylowania 125. Materiał ten reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 119, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt 126. Alternatywnie, bromometylowany związek 125 może być przekształcony do fosfonianu 126 przez reakcje Arbuzova, przykładowo jak opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1
1992, 115. W procedurze tej związek bromometylu 125 jest ogrzany z fosforanem trialkilu P(OR1)3 w 100°C dając fosfonian 126. Odblokowanie 126, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje następnie tiol 127.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromometylu 125 inne związki bromometylu 118, otrzymane są odpowiednie tiole 121.
Schemat 23 ilustruje przygotowanie tioli zawierających grupę fosfonową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen lub siarkę. W procedurze tej dogodnie zabezpieczona grupa hydroksylowa lub tio podstawiony tiofenol 128 reaguje z hydroksylakilofosfonianem dialkilu 129 w warunkach reakcji Mitsonobu, przykładowo jak opisano w Org. React., 1992, 42, 335, dając produkt przyłączenia 130. Odblokowanie daje następnie O- lub S- połączone produkty 131.
Korzystnie, substrat, przykładowo 3-hydroksyfenol 132 jest przekształcony do eteru monotritylowego 133 przez reakcję z jednym równoważnikiem chlorku tritylu, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje z jednym równoważnikiem chlorku tritylu, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje z azodikarboksylanem dietylu, fosfiną trifenylową i 1-hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 134
PL 211 979 B1
285 w benzenie, jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając związek eteru 135. Usunięcie grupy zabezpieczającej trityl, jak opisano powyżej daje następnie tiofenol 136.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fenolu 132 inne fenole lub tiofenole 128, otrzymane są odpowiednie tiole 131.
Schemat 24 ilustruje przygotowanie tiofenoli zawierających grupę fosfonową przyłączoną do rdzenia fenolu przez tlen, siarkę lub azot. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony O, S lub Npodstawiony tiofenol 137, reaguje z aktywowanym estrem, przykładowo trifluorometanosulfonianem hydroksyalkilowego fosfonianu dialkilu 138 dając produkt połączenia 139. Następnie odblokowanie daje tiol 140.
Przykładowo, substrat, 4-metyloaminotiofenol 141 reaguje z jednym równoważnikiem chlorku acetylu, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298, dając produkt 142. Materiał ten reaguje następnie z, przykładowo, trifluorometanosulfonylometylowym fosfonianem dialkilu 143, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkt podstawienia 144.
Korzystnie, równomolarne ilości fosfonianu 143 i aminy 142 reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze pokojowej, dając produkt będący fosfonianem 144. Odblokowanie, przykładowo przez działanie rozcieńczonym, wodnym wodorotlenkiem sodu, przez 2 minuty, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje następnie tiofenol 145.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tioaminy 142 inne fenole, tiofenole lub aminy 137 i/lub inne fosfoniany 138, otrzymane są odpowiednie produkty 140.
Schemat 25 ilustruje przygotowanie estrów fosfonianu połączonych z rdzeniem tiofenolowym, przez heteroatom i łańcuch wielowęglowy wykorzystujący reakcje podstawienia nukleofilowego, bromoalkilowego fosfonianu dialkilu 146.
W procedurze tej dogodnie zabezpieczony hydroksy-, tio- lub aminopodstawiony tiofenol 137, reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 146, dając produkt 147. Następnie odblokowanie daje wolny tiofenol 148.
Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 149 jest przekształcony do związku S-tritylowego 150, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje następnie z, przykładowo, bromobutylowym fosfonianem dialkilu 151, syntezę którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909. Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, przykładowo dimetyloformamidzie, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu w około 50°C, dając produkt będący eterem 152. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 153.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fenolu 149 inne fenole, tiofenole lub aminy 137 i/lub inne fosfoniany 146, otrzymane są odpowiednie produkty 148.
Schemat 26 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z rdzeniem tiofenolu przez nienasycone i nasycone łańcuchy węglowe. Wiązanie przez łańcuch węglowy jest utworzone przez reakcję Hecka katalizowaną palladem, w której fosfonian olefiny 155 jest przyłączony do aromatycznego związku bromu 154. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony podstawiony bromem tiofenol 154, reaguje z nienasyconym na końcu fosfonianem 155, dając produkt przyłączenia 156. Odblokowanie lub uwodorowanie podwójnego wiązania, a następnie odblokowanie daje odpowiednio nienasycony fosfonian 157 lub nasycony analog 159.
Przykładowo, 3-bromotiofenol jest przekształcony do pochodnej S-Fm 160, jak opisano powyżej i związek ten reaguje z 1-butenylowym fosfonianem dietylu 161, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora palladowego(II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfiny)palladu(II) jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym, takim jak przykładowo dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy, w około 100°C, dając produkt połączenia 162. Odblokowanie jak opisano powyżej, daje następnie tiol 163. Warunkowo, początkowo utworzony nienasycony fosfonian 162 może być poddany katalitycznemu uwodorowaniu, przy pomocy przykładowo palladu lub węgla jako katalizatora, dając nasycony produkt 164, który po odblokowaniu daje tiol 165.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromu 160 inne związki bromu 154 i inne fosfoniany 155, otrzymane są odpowiednie produkty 157 i 159.
Schemat 28 ilustruje przygotowanie przyłączonego przez aryl fosfonianu estru 169, przez katalizowaną palladem(0) lub palladem(II) reakcję połączenia pomiędzy bromobenzenem i kwasem feny286
PL 211 979 B1 lobornym, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57.
Podstawiony siarką kwas fenyloborny 166 jest otrzymany przez sekwencję reakcji metalizowania-borowania, zastosowanych do zabezpieczonego podstawionego bromem tiofenolu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 49, 5237, 1984. Reakcja przyłączenia daje następnie produkt diarylowy 168, który jest odblokowany dając tiol 169.
Przykładowo, zabezpieczanie 4-bromotiofenolu przez reakcję z tert-butylochlorodimetylosilanem, w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 297, po metalizowaniu butylem litu i borowaniu jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, daje boronian 170. Materiał ten reaguje z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 171, przygotowanie którego opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, dając produkt przyłączenia 172. Odblokowanie, przykładowo przez użycie amonowego fluorku tetrabutylowego w bezwodnym tetrahydrofuranie, daje następnie tiol 173.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast boronianu 170 inne boroniany 166 i/lub inne fosfoniany 167, otrzymane są odpowiednie produkty 169.
Schemat 29 przedstawia przygotowanie fosfonianu dialkilu, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do grupy fenylowęj, przez łańcuch zawierający pierścień aromatyczny lub pierścień z heteroatomem.
W procedurze tej dogodnie zabezpieczanie O, S lub N podstawiony tiofenol 137 reaguje z podstawionym bromometylowym dialkilem, arylem lub heteroarylofosfonianem 174, przygotowanym przykładowo przez reakcję Arbuzova pomiędzy równymi molarnie ilościami bis(bromo-metylu) podstawionymi związkiem aromatycznym i fosforkiem trialkilu. Produkt reakcji 175 jest następnie odblokowany dając tiol 176. Przykładowo, 1,4-dimerkaptobenzen jest przekształcony do estru monobenzoilowego 177 przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzoilu w obecności zasady, takiej jak pirydyna. Jednostronnie zabezpieczony tiol 177 reaguje następnie z przykładowo, 4-(bromometylowym)fenylofosfonianem dietylu 178, przygotowanie którego opisano w Tetrahedron, 1998, 54, 9341. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w około 50°C. Tak otrzymany produkt będący tioeterem 179 jest odblokowany, jak opisano powyżej, dając tiol 180.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tiofenolu 177 inne fenole, tiofenole lub aminy 137 i/lub inne fosfoniany 174, otrzymane są odpowiednie produkty 176.
Schemat 30 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian tioestrów, w których przyłączony łańcuch fosfonianu tworzy pierścień z cząsteczką tiofenolu.
W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony tiofenol 181, przykładowo indolina (w której X-Y jest (CH2)2) i indolem (X-Y jest CH=CH) lub tetrahydrochinoliną (CH-Y jest (CH2)3) i reaguje z trifluorometanosulfonyloksymetylowym fosfonianem dialkilu 138 w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, dając ester fosfonianu 182. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 183. Przygotowanie tiopodstawionych indoli opisano w EP 209751. Tiopodstawione indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą również być otrzymane z odpowiednich, hydroksypodstawionych związków, przykładowo przez przebudowę termiczną estrów dimetylotiokarbamoilowych, jak opisano w J. Org. Chem, 31, 3980, 1966. Przygotowanie hydroksypodstawionych indoli jest opisane w Syn., 1994, 10, 1018; przygotowanie hydroksypodstawionych indolin jest opisane w Tet. Lett., 1986, 27, 4565, i przygotowanie hydroksypodstawionych tetrahydrochinolin jest opisano w J. Het. Chem., 1991, 28, 1517, i w J. Med. Chem., 1979, 22, 599. Tio-podstawione indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą być również otrzymane z odpowiednich związków aminowych lub bromu, odpowiednio przez diazowanie, jak opisano w Sulfur Letters, 2000, 24, 123, lub przez reakcję organicznej pochodnej litu lub pochodnej magnezu z siarką, jak opisano w Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky i wsp., wyd., Pergamon, 1995, tom 2, str. 707. Przykładowo, 2,3-dihydro-1H-indolo-5-tiol 184, przygotowanie którego opisano w EP 209751, jest przekształcony do estru benzoilowego 185, jak opisano powyżej i ester reaguje następnie z triflanem 143, w warunkach opisanych powyżej, dla przygotowania 144 (Schemat 24) dając fosfonian 186. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z rozcieńczonym wodnym amoniakiem, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 187.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tiolu 184 inne tiole 181 i/lub inne triflany 138, otrzymane są odpowiednie produkty 183.
PL 211 979 B1
287
Schemat 20
Fm = 9-fluorenylometyl
Schemat 21
Sposób
Przykład
SH
112
288
PL 211 979 B1
Schemat 22 Sposób
Przykład
Schemat 23 Sposób
Przykład
Tr = trifenylometyl Schemat 24 Sposób
[SH]
ΧΗ
137
X = O, S, NH, N alkil
PL 211 979 B1
289
Przykład
Schemat 25 Sposób
X = O, S, NH, N alkil Przykład
Tr = trifenylometyl Schemat 26 Sposób
290
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 28
Sposób
Przykład
Schemat 29
Sposób
X = O, S, NH, N alkil
PL 211 979 B1
291
Przykład
Schemat 30 Sposób
Przykład
Przygotowanie pochodnych kwasu benzoesowego zawierających cząsteczki fosfonianu. Schemat 31 ilustruje sposób przygotowania odczynników kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony kwas bromohydroksymetylobenzoesowy 188 jest poddany zamianie halogen-metyl dając produkt pośredni organometaliczny 189. Związek ten reaguje z fosforkiem chlorodialkilowym 115, dając ester fenylofosfonowy 190, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 191.
Przykładowo, kwas 4-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 192, przygotowany przez bromowanie kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego, jak opisano przykładowo w J. Amer. Chem. Soc., 55, 1676, 1933, jest przekształcony do kwasowego chlorku, przykładowo przez reakcje z chlorkiem tionylu. Kwaśny chlorek reaguje następnie z 3-metylo-3-hydroksymetyloksyetanem 193, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 268, dając ester 194. Związek ten jest traktowany trifluorkiem boranu w 0°C co powoduje przebudowe do ortoestru 195, znanego jako ester OBO. Materiał ten jest potraktowany odczynnikiem sililującym, przykładowo chlorodimetylosilanem tert-butylu, w obecności zasady takiej jak imidazol, dając eter sililowy 196. Wymiana halogen-metal jest przeprowadzona przez reakcję 196 z butylem litu i litowany produkt pośredni jest następnie związany z fosforkiem chlorodialkilu 115, dając fosfonian 197. Odblokowanie, przykładowo przez działanie kwasem 4-toluenosulfonowym w wodnej pirydynie, jak opisano w Can. J. Chem., 61,712, 1983 usuwa zarówno ester OBO i grupę sililową dając kwas karboksylowy 198.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromu 192 inne związki bromu 188, otrzymane są odpowiednie produkty 191.
Schemat 32 ilustruje przygotowanie pochodnych kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez jedno węglowy łącznik.
W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony kwas dimetylohydroksybenzoesowy 199 reaguje z czynnikiem bromującym, tak że powoduje to bromowanie benzylu. Produkt 200 reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 119, powodując zastąpienie bromku benzylu, co daje fosfonian 201.
292
PL 211 979 B1
Przykładowo kwas 2,5-dimetylo-3-hydroksybenzoesowy 203, przygotowanie którego opisano w Can. J. Chem., 1970, 48,1346, reaguje z nadmiarem chlorku metoksymetylowego jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2-gie wydanie 1990, str. 17, dając ester eterowy 204. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności organicznej zasady, takiej jak N-metylomorfolina lub diizopropyloetyloamina. Produkt 204 reaguje następnie z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo octan etylu przy skraplaniu dając produkt bromometylowy 205. Związek ten reaguje następnie z sodowym fosforkiem dialkilu 119, w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 120 (Schemat 22) co daje fosfonian 206. Odblokowanie, przykładowo przez krótkie działanie śladami oleju mineralnego w metanolu, jak opisano w J. Chem Soc. Chem. Comm., 1974, 298, daje następnie kwas karboksylowy 207.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku metylu 203 inne związki metylu 199, otrzymane są odpowiednie produkty 202.
Schemat 33 ilustruje przygotowanie kwasów hydroksymetylobenzoesowych zawierających fosfonian, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom tlenu lub siarki. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony hydroksy- lub merkapto-podstawiony kwas hydroksymetylobenzoesowy 208 reaguje, w warunkach reakcji Mitsonobu z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 134, dając produkt połączenia 209, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 210.
Przykładowo, kwas 3,6-dihydroksy-2-metylobenzoesowy 211 przygotowanie którego opisano w Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257, jest przekształcony do estru difenylometylowego 212, przez traktowanie difenylodiazometanem jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 253. Produkt reaguje następnie z jednym równoważnikiem odczynnika sililującego, takiego jak przykładowo tert butylochlorodimetylosilan w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 170, dając eter mono-sililowy 213. Związek ten reaguje następnie z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 134 w warunkach reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej dla przygotowania 130 (Schemat 23) dając produkt przyłączenia 214. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc., C, 1191, 1966, daje następnie fenolowy kwas karboksylowy 215.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast fenolu 211 inne fenole lub tiofenole 208, otrzymane są odpowiednie produkty 210.
Schemat 34 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do cząsteczki kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez nienasycone lub nasycone łańcuchy węglowe. W sposobie tym alkenylofosfonian dialkilu 216 jest połączony przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Heck z dogodnie zabezpieczonym podstawionym bromem kwasem hydroksymetylobenzoesowym 217. Produkt 218 może być odblokowany dając fosfonian 219 lub być poddany katalitycznemu uwodorowaniu dając nasycony związek, który po odblokowaniu daje odpowiedni kwas karboksylowy 220.
Przykładowo kwas 5-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 220 przygotowany jak opisano w WO 9218490 jest przekształcony jak opisano powyżej do estru OBO eteru sililowego 222. Związek ten jest połączony, przykładowo z 4-butano-1-ilfosfonianem dialkilu 223, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 156 (Schemat 26), dając produkt 224. Odblokowanie lub uwodorowanie/odblokowanie tego związku, jak opisano powyżej daje odpowiednio nienasycone i nasycone produkty 225 i 227.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromu 221 inne związki bromu 217 i/lub inne fosfoniany 216, otrzymane są odpowiednie produkty 219 i 220.
Schemat 35 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do cząsteczki kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez pierścień aromatyczny. W sposobie tym dogodnie zabezpieczony podstawiony bromem kwas hydroksymetylobenzoesowy jest przekształcony do odpowiedniego kwasu borowego, jak opisano powyżej (Schemat 28). Produkt jest poddany reakcji przyłączenia Suzuki, jak opisano powyżej z bromofenylowym fosfonianem dialkilu 229. Produkt 230 jest następnie odblokowany dając produkt będący fosforanem diarylu 231.
Przykładowo, sililowany ester OBO 232, przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 31) jest przekształcony do kwasu borowego 233, jak opisano powyżej. Materiał ten jest połączony z 4-bromofenylowym fosfonianem dialkilu 234, przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789, używając katalizatora tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), jak opisano powyżej dla przygotowania 172 (Schemat 28), co daje fosfonian diarylu 235. Odblokowanie jak opisano powyżej, daje następnie kwas benzoesowy 236.
PL 211 979 B1
293
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast związku bromu 232 inne związki bromu 217 i/lub inne fosfoniany 229, otrzymane są odpowiednie produkty kwasu karboksylowego 231.
Schemat 31 Sposób
Przykład
294
PL 211 979 B1
Schemat 32
Sposób
Schemat 33 Sposób
PL 211 979 B1
295
Przykład
Schemat 34 Sposób
Przykład
296
PL 211 979 B1
Schemat 35
Sposób
Przykład
236
Przygotowanie pochodnych aminy tert-butylowej zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schemat 36 opisuje przygotowanie amin tert-butylowych, w których cząsteczka fosfonianu jest bezpośrednio przyłączona do grupy tert-butylowej. Dogodnie zabezpieczony bromek 2,2-dimetylo-2-aminoetylowy 237 reaguje z fosforkiem trialkilu w warunkach reakcji Arbuzova jak opisano powyżej, dając fosfonian 238.
Przykładowo, pochodna cbz bromku 2,2-dimetylo-2-aminoetylowego 240 jest ogrzana z fosforkiem trialkilu do około 150°C dając produkt 241. Odblokowanie, jak wcześniej opisano daje następnie wolną aminę 242.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych trójpodstawionych fosforków otrzymywane są odpowiednie aminy 239.
Schemat 37 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do aminy tert butylowej przez heteroatom i łańcuch węglowy.
Warunkowo, zabezpieczony alkohol lub tiol 243 reaguje z bromoalkilofosfonianem 146 dając produkt podstawienia 244. Odblokowanie, jeśli jest potrzebne daje następnie aminę 245. Przykładowo, pochodna cbz 2-amino-2,2-dimetyloetanolu 246 reaguje z 4-bromobutylowym fosfonianem dialkilu 247 przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909 w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu i jodek potasu w około 60°C dając fosfonian 248. Odblokowanie daje następnie wolną aminę 249.
PL 211 979 B1
297
Stosując powyższe procedury, lecz używając inne alkohole lub tiole 243 i/lub inne fosfoniany bromoalkilowe 146 otrzymywane są odpowiednie produkty 245.
Schemat 38 opisuje przygotowanie pochodnych fosfonianu aminy tert butylowej przyłączonych przez węgiel, w których łańcuch węglowy może być nienasycony lub nasycony.
W procedurze, końcowa pochodna acetylenowa aminy tert butylowej 250 reaguje w warunkach zasadowych z chlorofosforkiem dialkilu 115 jak opisano powyżej w przygotowaniu 104 (Schemat 21). Produkt przyłączenia 251 jest odblokowany dając aminę 252. Częściowe lub całkowite katalityczne uwodorowanie tego związku daje odpowiednio olefinę i nasycone produkty 253 i 254.
Przykładowo, 2-amino-2-metylopropylo-1-in 255, przygotowanie którego opisano w WO 9320804 jest przekształcony do pochodnej imidu N-ftalowego 256 przez reakcję z bezwodnikiem ftalowym, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 358. Związek ten reaguje z amidem diizopropylowym litu w tetrahydrofuranie w -78°C. Otrzymany anion reaguje następnie z chlorofosforkiem dialkilu 115, dając fosfonian 257. Odblokowanie, przykładowo przez działanie hydrazyną, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320, 1978, daje następnie wolną aminę 258. Częściowe, katalityczne uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora Lindlarm jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. F. Fieser and M. Fieser, tom 1, str. 566, daje fosfonian olefiny 259 i tradycyjne katalityczne uwodorowanie jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 3, przykładowo przy pomocy 5% katalizatora palladowego na węglu daje nasycony fosfonian 260.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych amin acetylenu 250 otrzymywane są odpowiednie produkty 252, 253 i 254.
Schemat 39 ilustruje przygotowanie fosfonianu aminy tert butylowej, w której cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez cykliczną aminę.
W tym sposobie cykliczna amina podstawiona aminoetylem 261 reaguje z ograniczoną ilością fosfonianu bromoalkilu 146, przykładowo w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania 147 (Schemat 25), dając produkt podstawienia 262.
Przykładowo, 3-(1-amino-1-metylo)etylopirrolidyna 263, przygotowanie której opisano w Chem. Pharm. Bull., 1994, 42,1442, reaguje z 4-bromobutylowym fosfonianem dialkilu 151, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, dając produkt podstawienia 264.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych cyklicznych amin 261 i/lub innych fosfonianów bromoalkilu 146 otrzymywane są odpowiednie produkty 262.
Schemat 36
Sposób
Ιη2νι
X
237
Br
Przykład
240 241
298
PL 211 979 B1
Schemat 37
Sposób
Przykład
Schemat 38 Sposób
CiP(0)(OR1)s \X 11^
[H2N]^(CH2)n^ 118 \/ nA
250 — y _ ł H2N-^(CH2)n~--P(O)(OFł1)2
[H2N3^(CH2)n-^^P(O)(OR1)2 252
251 y
H2N^(CH2}n+f»(O)(ORł)2 y
H2N^(CH2)n-=-P(O)(OR1)2
254
253
Przykład
occ
Al W W * C1P(O)(OR1)2 < , -V , phthNl^*X== 115* phthNhr^=-P(0)(OR1)2 HgN ~ p(°)(°R >2 258
256 257 phth = phthalimido
-— H2Ny=z< °x°Rik
260 259
PL 211 979 B1
299
Schemat 39
Sposób
261
BitCH2)nP(O)(OR
146
->.
\/ /(θΗ2)η
H n \ ^“(CH^PiOKOR1);» H2N >CH2)m
262
Przykład
Przygotowanie dekahydrochinolin z cząsteczką fosfonianu w pozycji 6.
Zestawienie 6 ilustruje sposoby syntezy produktów pośrednich dla przygotowania dekahydrochinolin z cząsteczkami fosfonianu w pozycji 6. Przedstawiono dwa sposoby przygotowania produktu pośredniego 265.
W pierwszym sposobie 2-hydroksy-6-metylofenyloalanina 266, przygotowanie której opisano w J. Med. Chem., 1969, 12, 1028, jest przekształcona do zabezpieczonej pochodnej 267. Przykładowo, kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do estru benzylowego i produkt reaguje z bezwodnikiem octowym w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo pirydyna dając produkt 267, w którym R jest benzylem. Produkt ten reaguje z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym, powodując bromowanie benzylu i dając produkt 268. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo octan etylu lub czterochlorek węgla przy skraplaniu. Bromowany związek 268 reaguje następnie z kwasem, przykładowo rozcieńczonym kwasem solnym, powodując hydrolizę i cyklizację, dając tetrahydroizochinolinę 265, w której R jest benzylem.
Alternatywnie, tetrahydroizochinolina 265 może być otrzymana z 2-hydroksyfenyloalaniny 269, przygotowanie której opisano w Can. J. Bioch., 1971, 49, 877. Związek ten jest poddany warunkom reakcji Pictet-Spengler, przykładowo, jak opisano w Chem. Rev.,1995, 95,1797.
Typowo, substrat 269 reaguje w wodnym formaldehydzie lub równoważniku takim jak, paraformaldehyd lub dimetoksymetan w obecności kwasu solnego, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1986, 29, 784, dając tetrahydroizochinolinę 265, w której R jest H.
Katalityczne uwodorowanie tego ostatniego związku przy pomocy, przykładowo, palladu jako katalizatora, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 69, 1250, 1947, lub przy pomocy rodu lub glinu jako katalizatora, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 4446, daje hydroksy podstawioną dekahydroizochinolinę 270. Reakcja może również być przeprowadzona elektrochemicznie, jak opisano w Trans SAEST 1984, 19, 189.
Przykładowo, tetrahydroizochinolina 265 jest poddana uwodorowaniu w rozpuszczalniku alkoholowym w obecności rozcieńczonego kwasu mineralnego i 5% rodu lub glinu jako katalizatora. Ciśnienie uwodorowania wynosi 750 psi i reakcja jest przeprowadzona w około 50°C, dając dekahydroizochinolinę 270.
300
PL 211 979 B1
Protekcja grup karboksylowej i NH występujących w 270, przykładowo przez przekształcenie kwasu karboksylowego do estru trichloroetylowego jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i przekształcenie NH do grupy N-cbz, jak opisano powyżej, następnie utlenienie przy pomocy przykładowo chlorochromianu pirydyny i podobnych jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. F. Fieser i M. Fieser, tom 6, str. 498, daje zabezpieczony keton 276, w którym R jest trichloroetylem i R1 jest cbz. Redukcja ketonu, przykładowo przez użycie bromowodoru sodu, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 88, 2811, 1966 lub litowego 3-czwartorzędowego butylowego wodorku glinu, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 80, 5372, 1958, daje alkohol 277.
Przykładowo, keton jest zredukowany przez działanie borowodorkiem sodowym w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak przykładowo izopropanol w temperaturze pokojowej, dając alkohol 277. W alkoholu 270 grupy karboksylowa i NH mogą być zabezpieczone, przykładowo przez przekształcenie kwasu karboksylowego do estru trichloroetylowego, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i przez przekształcenie NH do grupy N-cbz, jak opisano powyżej. Zabezpieczony alkohol 270 może być następnie przekształcony do tiolu 271 i aminy 272 przez reakcję podstawienia dogodnymi nukleofilami, ze zmianą stereochemii. Przykładowo, alkohol 270 może być przekształcony do aktywowanego estru, przykładowo estru trifluorometanosulfonowego lub estru metanosulfonowego 273 przez działanie chlorkiem metanosulfonowym jak opisano powyżej, dla przygotowania 63 (Schemat 1). Metanosulfonian 273 reaguje następnie z siarkowym nukleofilem, przykładowo tiooctanem potasu, jak opisano w Tet. Lett., 1992, 4099 lub tiofosforanem sodu jak opisano w Acta Chem. Scand., 1960,1980, dając podstawienie metanosulfonianu, a następnie łagodną zasadową hydrolizę, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, dając tiol 271.
Przykładowo, metanosulfonian 273 reaguje z jednym równoważnikiem molowym tiooctanu sodowego w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając tiooctan 274, w którym R2 jest COCH3. Produkt traktowany następnie słabą zasadą, taką jak przykładowo wodny amoniak w obecności organicznego współrozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze pokojowej, daje tiol 271.
Metanosulfonian 273 może być poddany działaniu azotowego nukleofilu, przykładowo ftalowego imidu sodu lub sodowego amidu bis(trimetylosililowego) jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, p. 399, dając aminę 272.
Przykładowo, metanosulfonian 273 reaguje, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968, z jednym równoważnikiem molowym potasowego imidu ftalowego w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim jak przykładowo dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając produkt podstaab wienia 275, w którym NRaRb jest grupą imidu ftalowego. Usunięcie grupy imidu ftalowego, przykładowo przez działanie alkoholowym roztworem hydrazyny w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Org. Chem., 38, 3034, 1973, daje następnie aminę 272.
Zastosowanie procedur opisanych powyżej dla przekształcenia β-karbinolu 270 do a-tiolu 271 i a-aminy 272 może również być zastosowane dla a-karbinolu 277 tak, że powstaje β-tiol i β-amina 278.
PL 211 979 B1
301
Zestawienie 6. Produkty pośrednie dla przygotowania zawierających fosfonian dekahydroizochinolin.
272 275
Schemat 40 ilustruje przygotowanie związków, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do dekahydroizochinoliny przez heteroatom i łańcuch węglowy. W procedurze tej, alkohol, tiol lub amina 279 reaguje z fosfonianem bromoalkilu 146 w opisanych wyżej warunkach dla przygotowania 147 (Schemat 25) dając produkt podstawienia 280. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 44) daje następnie aminę 281.
Przykładowo, związek 282, w którym grupa kwasu karboksylowego jest zabezpieczona jako ester trichloroetylowy, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240 i amina jest zabezpieczona jako grupa cbz i reaguje z 3-bromopropylofosfonianem dialkilu 283, przygotowanie którego opisano w J. Amer. Chem. Soc., 2000,
302
PL 211 979 B1
122, 1554, dając produkt podstawienia 284. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert butylowego i N-odblokowanie, jak opisano poniżej (Schemat 44) daje następnie aminę 285.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast a-tiolu 282, alkoholi, tioli lub amin 270, 272, 277 i 288 zarówno w orientacji a lub β otrzymywane są odpowiednie produkty 281, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak prekursorów O, N lub S.
Schemat 41 ilustruje przygotowanie cząsteczek dekahydroizochinoliny z fosfonianem przyłączonym przez atom azotu i łańcuch węglowy. Związki są przygotowane przez procedurę redukującego aminowania, przykładowo jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 421.
W procedurze tej aminy 272 lub 278 reagują z aldehydem fosfonowym 286 w obecności czynnika redukującego dając alkilowaną aminę 287. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca jak opisano poniżej (Schemat 44) daje następnie aminę 288.
Przykładowo, zabezpieczony związek aminowy 272 reaguje z formylofosfonianem dialkilu 289, przygotowanie którego opisano w patencie U.S. 3,784,590 w obecności cyjanoborowodorku sodowego i polarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak etanolowy kwas octowy, jak opisano w Org. Prep. Proc. Int., 11, 201, 1979, dając fosfonian aminy 290. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca jak opisano poniżej (Schemat 44) daje następnie aminę 291.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast a-aminy 272, β izomer 278 i/lub innych aldehydów 286, otrzymywane są odpowiednie produkty 288, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak w prekursorze aminy.
Schemat 43 przedstawia przygotowanie fosfonianu dekahydroizochinoliny, w którym cząsteczka fosfonianu jest połączona przez atom siarki i łańcuch węglowy.
W procedurze tej fosfonian tiolu 292 reaguje z metanosulfonianem 293 powodując podstawienie grupy metanosulfonowej, ze zmianą stereochemii, powodując powstanie tioeteru 294. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 44) daje następnie aminę 295. Przykładowo, zabezpieczony metanosulfonian 273 reaguje z równą molarnie ilością 2-merkaptoetylowego fosfonianu dialkilu 296, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol w obecności zasady, takiej jak przykładowo węglan potasu, w temperaturze pokojowej, dając tioeter fosfonowy 297. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 44) daje następnie aminę 298.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu 296 innych fosfonianów 292 otrzymywane są odpowiednie produkty 295.
Schemat 43 ilustruje przygotowanie fosfonianów dekahydroizochinoliny 299, w których grupa fosfonowa jest połączona przez pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. Związki są przygotowane przez reakcję wypierania pomiędzy hydroksy, tio lub amino podstawionymi substratami 300 i fosfonianami podstawionymi bromometylem 301. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku w obecności zasady o odpowiedniej sile, zależnej od charakteru reagenta 300. Jeśli X jest S lub NH użyta może być słaba, organiczna lub nieorganiczna zasada, taka jak trietyloamina lub węglan potasu. Jeśli X jest O wymagana jest silna zasada, taka jak wodorek sodu lub heksametylosililazydek litu. Reakcja wypierania daje eter, tioeter lub związki aminy 302. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca jak opisano poniżej (Schemat 44), daje następnie aminę 299.
Przykładowo, zabezpieczony alkohol 303 reaguje w temperaturze pokojowej z 3-bromometylowym fenylometylofosfonianem dialkilu 304, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 29). Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dioksan lub dimetyloformamid. Roztwór karbinolu jest poddany działaniu jednego równoważnika silnej zasady, takiej jak przykładowo heksametylodisililazyd litu i do otrzymanej mieszaniny jest dodany jeden równoważnik molowy fosfonianu bromometylowego 304 dając produkt 305. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu tert. butylowego i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 44), daje następnie aminę 306.
PL 211 979 B1
303
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast β-karbinolu 303, innych karbinoli tioli lub amin 300 zarówno w orientacji a lub β i/lub innych fosfonianów 301 zamiast fosfonianu 304, otrzymywane są odpowiednie produkty 299, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak wyjściowego materiału 300.
Schematy 43-43 ilustrują przygotowanie estrów dekahydroizochinolin zawierających grupę fosfonową przyłączoną do rdzenia dekahydroizochinoliny.
Schemat 44 ilustruje przekształcenie ostatniej grupy związków 307 (w których grupa B jest Iink1
P(O)(OR1)2 i jego związkami prekursorowymi, w których B jest warunkowo zabezpieczonym prekurso1 rem grupy Iink-P(O)(OR1)2 takim jak, przykładowo, OH, SH, NH2) do odpowiednich amidów tert butylowych 88.
Jak pokazano na Schemacie 44 związki estru 307 są odblokowane tworząc odpowiednie kwasy karboksylowe 308. Sposoby użyte dla odblokowania są wybrane na podstawie charakteru zabezpie2 czającej grupy R, charakteru grupy R2 zabezpieczającej N i charakteru podstawnika w pozycji 6. Przykładowo, jeśli R jest grupą trichloroetylową, grupa estrowa jest usunięta przez działanie cynkiem w kwasie octowym, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 88, 852, 1966. Przekształcenie kwasu karboksylowego 308 do amidu tert. butylowego 309 jest uzyskane przez reakcję kwasu karboksylowego lub jego aktywowanej pochodnej z tert. butyloaminą, jak opisano powyżej dla przygotowania 62 2 (Schemat 1). Odblokowanie grupy NR2, jak opisano powyżej daje następnie wolną aminę 88.
Schemat 40
Sposób
Przykład
TC = trichloroetyl
304
PL 211 979 B1
Schematy 41 (b) sposób
Przykład
Schemat 42 Sposób
PL 211 979 B1
305
Przykład
Schemat 43 Sposób
2
R2 = grupa zabezpieczająca Przykład
306
PL 211 979 B1
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schemat 45 ilustruje przekształcenie różne podstawionych pochodnych fenyloalaniny 311 doepoksydów 14a-1, wbudowanie których do związków 2 przedstawiono na Schemacie 14a.
Szereg związków 311 lub 312, przykładowo tych, w których X jest 2, 3 lub 4-OH lub X jest 4-NH2, jest dostępnych komercyjnie. Przygotowanie innych związków 311 lub 312 opisano w literaturze. Przykładowo, przygotowanie związków 311 lub 312, w których X jest 3-SH, 4-SH, 3-NH2, 3-CH2OH lub 4-CH2OH opisano odpowiednio w WO 0036136, J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 7173, Helv. Chim. Acta, 1978, 58, 1465, ActaChem. Scand., 1977, B31, 109 i Syn. Corn., 1998, 28, 4279. Rozdział związków 311, jeśli jest wymagany, może być osiągnięty dogodnymi sposobami przykładowo jak opisano w Recent Dev. Synth. Org. Chem., 1992, 2, 35.
Różnie podstawione aminokwasy 312 są zabezpieczane przykładowo przez przekształcenie do pochodnej BOC 313, przez działanie bezwodnikiem BOC, jak opisano w J. Med. Chem., 1998, 41, 1034. Produkt 313 jest następnie przekształcony do estru metylowego 314, przykładowo przez działanie eterowym diazometanem. Podstawnik I w 314 jest następnie przekształcony, przy pomocy sposobów opisanych poniżej, Schematy 46-48 do grupy A. Produkty 315 są następnie przekształcone, przez produkty pośrednie 316-319 do epoksydów 14a-1. Ester metylowy 315 jest najpierw zhydrolizowany, przykładowo przez działanie jednym równoważnikiem molowym wodnego, metalicznego wodorotlenku litu lub przez hydrolizę enzymatyczną przy pomocy, przykładowo świńskiej esterazy wątrobowej, co daje kwas karboksylowy 316. Następnie uzyskane jest przekształcenie kwasu karboksylowego 316 do epoksydu 14a-1, przykładowo przy pomocy sekwencji reakcji, które opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 1758. Najpierw kwas karboksylowy jest przekształcony do kwaśnego chlorku, przykładowo przez działanie chlorkiem oksalilu lub do mieszanego bezwodnika, przykładowo przez działanie chloromrówczanem izobutylowym i tak otrzymana aktywowana pochodna reaguje z eterowym diazometanem dając diazoketon 317. Diazoketon jest przekształcony do chloroketonu 318 przez reakcję z bezwodnym chlorowodorem w dogodnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylu. Ostatni związek jest następnie zredukowany, przykładowo przy pomocy borowodorku sodowego dając mieszaninę chlorohydryn, z których przez chromatografię wydzielone są pożądane 2S, 3S diastereomery 319. Materiał ten reaguje z etanolowym wodorotlenkiem potasu w temperaturze pokojowej, dając epoksyd 14a-1. Warunkowo, wyżej opisane serie reakcji mogą być przeprowadzone na estrze metylu 314, tak że dają epoksyd 14a-1, w którym A jest OH, SH, NH, N alkilem lub CH2OH.
Sposoby przekształcenia związków 314, w których X jest grupą prekursorową do podstawnika Iink-P(O)(OR1)2 zilustrowano na Schematach 46-48.
Schemat 46 przedstawia przygotowanie epoksydów 322 zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia fenolowego przez heteroatom O, S lub N. W procedurze tej fenol, tiol, amina lub karbinol 314 reagują z pochodną fosfonianu hydroksymetylowego dialkilu 320. Reakcja jest uzyskana w obecności zasady, charakter której zależy od charakteru podstawnika X. Przykładowo, jeśli X jest OH, SH, NH2 lub NH alkilem użyta może być nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu lub zasada organiczna, taka jak diazobicyklononen. Jeśli X jest CH2OH użyta może być zasada taka jak heksametylodisililazyd litu lub podobna. Reakcja kondensacji daje podstawiony fosfonianem ester 321, który przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 45 jest przekształcony do epoksydu 322.
PL 211 979 B1
307
Przykładowo, 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-hydroksyfenylo)-ester metylowy kwasu propionowego 323 (Fluka) reaguje z trifluorometanosulfonyloksy fosfonianem dialkilu 138, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie w około 60°C dając eter 324. Ostatni związek jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 45 do epoksydu 325.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując inne fenole, tiole, aminy i karbinole 314 zamiast 323 i/lub inne fosfoniany 320 otrzymywane są odpowiednie produkty 322.
Schemat 47 ilustruje przygotowanie cząsteczki fosfonianu przyłączonej do szkieletu fenyloalaniny przez heteroatom i wielowęglowy łańcuch.
W procedurze tej podstawiona pochodna fenyloalaniny 314 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 146, dając produkt 326. Warunki zastosowane dla tej reakcji są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania 148 (Schemat 25). Produkt 326 jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionej na Schemacie 45, do epoksydu 327. Przykładowo, zabezpieczony aminokwas 328, przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 45) z 3-merkaptofenyloalaniny, przygotowanie której opisano w WO 0036136, reaguje z 2-bromoetylowym fosfonianem dialkilu 329, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie w około 60°C dając tioeter 330. Ostatni związek jest następnie przekształcony przez sekwencję reakcji przedstawionych na Schemacie 45 do epoksydu 331.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując inne fenole, tiole i aminy 314 zamiast 328 i/lub inne fosfoniany 143, otrzymywane są odpowiednie produkty 327.
Schemat 48 przedstawia przygotowanie podstawionych fosfonianem pochodnych fenyloalaniny, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający heteroatom.
W procedurze tej zabezpieczona, podstawiona hydroksymetylem fenyloalanina 332 jest przekształcona do związku podstawionego halometylem 333. Przykładowo, karbinol 332 jest potraktowany trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc., 108, 1035, 1986, dając produkt 333, w którym Z jest Br. Związek bromu reaguje następnie z dialkilem hetero-podstawionym na końcu, alkilofosfonianem 334. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady, charakter której zależy od charakteru podstawnika X. Przykładowo, jeśli X jest SH, NH2 lub NH alkilem użyta może być nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu lub zasada organiczna taka jak dioazobicyklononen. Jeśli X jest OH użyta może być silna zasad, taka jak heksametylodisilio azydek litu. Reakcja kondensacji daje podstawiony fosfonianem ester 335, który przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 45 jest przekształcony do epoksydu 336.
Przykładowo, zabezpieczona 4-hydroksymetylo-podstawiona fenyloalanina 337, otrzymana z 4-hydroksymetylo fenyloalaniny, przygotowanie której opisano w Syn. Comm., 1998, 28, 4279 jest przekształcona do pochodnej bromu 338, jak opisano powyżej. Produkt reaguje następnie z 2-aminoetylowym fosfonianem dialkilu, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej, dając produkt aminowania 340. Ostatni związek jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 45, do epoksydu 341.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując inne karbinole 332 zamiast 327 i/lub inne fosfoniany 334 otrzymywane są odpowiednie produkty 336.
308
PL 211 979 B1
Schemat 45
Schemat 46 Sposób
Ο
BOCNH^JU.
OCH3
320 och3
BOCNH^X?
; LvCHRP(O)(OR1)2
X 314
X = OH, SH, NH2> NHalkyl, CH2OH
XCHRP{O){OR1fe 321
XCHRP(O){OR1)2
322
PL 211 979 B1
309
Przykład
Schemat 47 Sposób
310
PL 211 979 B1
Przykład Schemat 48 Sposób
Przykład
Wewnętrzne przekształcenie fosfonianów R-Iink-P(O)(OR1)2, R-Iink-P(O)(OR1)(OH) i R-Iink-P(O)(OH)2.
Schematy 1-48 opisują przygotowanie fosfonianów estrów o ogólnej strukturze R-Iink(O)1 (OR1)2, w których grupy R', struktury których określono na Zestawieniu 1 mogą być takie same lub 1 inne. Grupy R1 dołączone do fosfonianów estrów 1-4a lub ich prekursorów mogą być zmienione przy pomocy ustalonych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznego przekształcenia fosfonianów
PL 211 979 B1
311 zilustrowano na Schemacie 49. Grupa R na Schemacie 49 przedstawia strukturę, do której dołączony 1 jest podstawnik Iink-P(O)(OR1)2, który jest przyłączony zarówno do związków 1-4a lub ich prekurso1 rów. Grupa R1 może być zmieniona przy pomocy procedur opisanych poniżej zarówno w prekursorach lub w estrach 1-4a. Sposoby użyte dla przekształcenia danego fosfonianu zależą od charakteru pod1 stawnika R1. Przygotowanie i hydroliza estrów fosfonianu jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 342 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 343 (Schemat 49, 1
Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 342, w którym R1 jest grupą aralkilową taką jak benzylowa może być przekształcony do monoestru związku 343, przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną, taką jak diazobicyklooctan (DABCO) lub chinoklidyna, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku wę1 glowodorowym, takim jak toluen lub ksylen, w około 1100°C Przekształcenie diestru 342, w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupą alkenylową, taką jak allilowa, do monoestru 343, może być spowodowane przez traktowanie estru 342 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w tetrahydrofuranie. Fosfoniany diestrów 343, w których jedna 1 z grup R1 jest aralkilową, taką jak benzylowa i inna jest alkilową, mogą być przekształcone do mono1 estrów 343, w których R1 jest alkilem, przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy palladu na wę1 glu jako katalizatora. Fosfoniany diestrów, w których obie z grup R1 są alkenylami, takimi jak allil, mo1 gą być przekształcone do monoestru 343, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazobicyklooctanu, przykładowo przez procedurę opisaną w J. Org. Chem., 38 3224 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie diestru fosfonianu 342 lub monoestru fosfonianu 343 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 344 (Schemat 49, Reakcje 2 i 3) może być spowodowane przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililowym, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid w tempe1 raturze pokojowej. Monoester fosfonowy 343, w którym R1 jest aralkilem takim jak benzyl, może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 344, przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan.
1
Fosfonian monoestru 343, w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil, może być przekształcony do kwasu fosfonowego 344, przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618,1985. Katalizowane palladem uwodo1 rowanie fosfonianów estrów 342, w których R1 jest benzylem opisano w J. Org. Chem., 24, 434, 1959.
1
Katalizowane platyną uwodorowanie fosfonianów estrów 342, w których R1 jest fenylem opisano w J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 343 do fosfonianu diestru 342 (Schemat 49, Reakcja 4), 1 w którym nowowprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, halogenkiem alkilu, takim jak chloroetyl lub aralkilem może być osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat 343 reaguje ze związkiem 1 hydroksylowym R1OH, w obecności czynnika przyłączającego. Użyteczne czynniki przyłączające to te, użyte dla przygotowania estrów karboksylanu i obejmujące karbodiimid, taki jak bicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirolidynofosfonianu heksafluorofosforowego (PYBOP, Sigma), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności triarylofosfiny, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie monoestru fosfonianu 342 do diestru może być osiągnięte przez użycie reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 16). Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym 1
R1OH w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, monoester fosfonianu 343 może być przekształcony do diestru fosfonianu 342, w którym wprowadzo1 1 1 na grupa R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcję monoestru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu.
Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru w dwuetapowej
312
PL 211 979 B1 procedurze. W pierwszym etapie fosfonian monoestru 343 jest przekształcony do analogu chloru 1
RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt
RP(O)(OR1)Cl reaguje następnie z hydroksylowym związkiem R1OH w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 342.
Kwas fosforowy R-Iink-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru RP(O)1 (OR1)(OH) (Schemat 49, Reakcja 5) wyżej opisanymi sposobami dla przygotowania fosfonianu diestru 11
R-Iink-P(O)(OR1)2 342, z tym wyjątkiem, że użyta jest jedynie jednomolarna proporcja związku R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-Iink-P(O)(OH)2 344 może być przekształcony do fosfonianu diestru R-Iink1
P(O)(OR1)2 342 (Schemat 49, Reakcja 6) przez reakcję połączenia ze związkiem hydroksylowym 1
R1OH w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwasy 1 fosfonowe 344 mogą być przekształcone do fosfonianów estrów 342, w których R1 jest arylem, przez reakcje przyłączenia, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu w pirydynie w 70°C. Alternatywnie, 1 kwasy fosfonowe 344 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych 342, w których R1 jest alkeny1 lem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, obecności zasady, takiej jak węglan cezu, dając fosfonian estru 342.
Przygotowanie karbaminianów.
5
Związki fosfonianu estru 2-4a, w których grupa R5CO pochodzi z pochodnych kwasu węglowego C38-C49, struktury których pokazano na Zestawieniu 4c są karbaminianami. Związki mają ogólną 5 strukturę ROCONHR', gdzie podstruktura ROCO przedstawia grupę R5CO, jak to określono na Zestawieniu 4c, i podstawnik R' reprezentuje podstrukturę, do której przyłączona jest grupa aminowa. Przygotowanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 50 ilustruje różne sposoby, dzięki którym zsyntetyzowane mogą być wiązania karbaminianowe. Jak pokazano na Schemacie 50, w ogólnej reakcji wytworzenia karbaminianów karbinol 345 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 346, w której Lv jest pozostającą grupą taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobna, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna 346 reaguje następnie z aminą 347 dając produkt będący karbaminianem 348. Przykłady 1-7 na Schemacie 50 przedstawiają sposoby, dzięki którym przeprowadzona może być ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów.
Schemat 50, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące pochodną chloroformylową karbinolu 349. W procedurze tej karbinol 349 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965 lub z równoważnym odczynnikiem, takim jak trichlorometoksychloromrówczan jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 6,715, 1988, dając chloromrówczan 350. Ostatni związek reaguje następnie ze składnikiem aminowym 347 w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając karbaminian 351. Przykładowo, związek chloromrówczanu 350 reaguje z aminą 347 w wodnej zawiesinie rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167,1965, dając karbaminian 351. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlormetanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 50, Przykład 2 przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 350 z imidazolem 351 dającą imidazolid 352. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
Schemat 50, Przykład 3 przedstawia reakcję chloromrówczanu 350 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH dającą mieszany węglan estru 354. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady, takiej jak dicykloheksyloamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wybrany z grupy związków 363-368 przedstawionych na Schemacie 50 i podobnych związków. Przykładowo, jeśli związek ROH jest hydroksybenzotriazolem 363, imidem N-hydroksybursztynowym 364 lub pentachlorofenolem 365, mieszany węglan 354 jest otrzymany przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym
PL 211 979 B1
313 w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksyloaminy, jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której związek ROH jest pentafluorofenolem 366 lub 2-hydroksypirydyną
367 może być przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118,468, 1985.
Schemat 50, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, gdzie użyty jest imidazol alkiloksykarbonylowy 352. W procedurze tej, karbinol 349 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylowego 355 dla przygotowania produktu pośredniego 352. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloksyimidazol 352 reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 351. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, dając karbaminian 351.
Schemat 50, Przykład 5, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez produkt pośredni alkoksykarbonylowego benzotriazolu 357. W procedurze tej karbinol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością karbonylowego chlorku benzotriazolu 356, dając produkt alkoksykarbonylowy 357. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen w obecności trzeciorzędowej aminy organicznej, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Syn., 1977, 704. Produkt ten reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 351. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C jak opisano w Syn., 1977, 704.
Schemat 50, Przykład 6, ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (RO)2CO 358 reaguje a karbinolem 349 dając produkt pośredni alkoksykarbonylowy 359. Ten ostatni odczynnik reaguje następnie z aminą R'NH2, dając karbaminian 351. Procedura, w której odczynnik 359 jest wyprowadzony z hydroksybenzotriazolu 363 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik 359 jest wyprowadzony z imidu N-hydroksybursztynowego 364 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, w której odczynnik 359 jest wyprowadzony z 2-hydroksypirydyny 367 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, w której odczynnik 359 jest wyprowadzony z 4-nitrofenolu
368 jest opisana w Syn. 1993, 103. Reakcja pomiędzy równymi molarnie ilościami karbinolu ROH i węglanu 358 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 50, Przykład 7, ilustruje przygotowanie karbaminianów z azydków alkoksykarbonylowych 360. W procedurze tej chloromrówczan alkilu 350 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy 360. Ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2, dając karbaminian 351. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek, przykładowo jak opisano w Syn., 1982, 404.
Schemat 50, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i chloromrówczanową pochodną aminy. W procedurze tej, którą opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady takiej jak trietyloaminą, dając karbaminian 351.
Schemat 50, Przykład 9, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem z 362. W procedurze tej, którą opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan lub podobny, dając karbaminian 351.
Schemat 50, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej, którą opisano w Chem. Lett. 1972, 373 reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloaminą i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i przebiega reakcja dając karbaminian 351.
314
PL 211 979 B1
Schemat 49
p < R-firsk—pyOR1 OR’ W2 1 —w- . P . iUink—r-OR OH 343
R.ink_^on1 OR* 343 2 — O r-OH OH 344 OH 344
0 FHinJr-l(-0R1 OH 343 a
P OH 343 4 R4fo*_f(?0B· OR1 342
0 R-link—GOH OH 344 3 —1*. o | j π te·· O OH 343
p FWinfc~l*-OH — OH w*f Ί B -Jp- 0 R-lirk—ff OR1 ÓR' 342
Schemat 50
Reakcja ogólna
ROM_- ROCOLv ROCONHR’
345 346 347 346
PL 211 979 B1
315
Przykłady
Ogólne zastosowania sposobów wprowadzania podstawników fosfonowych.
Wyżej opisane sposoby przygotowania podstawionych fosfonianem tioli, Schematy 20 do 30, mogą z odpowiednimi modyfikacjami zgodnymi z dostępną wiedzą, być zastosowane dla przygotowania podstawionych fosfonianem kwasów benzoesowych, butyloamin, dekahydroizochinolin i fenylo-alanin.
Podobnie, sposoby otrzymywania opisane powyżej dla podstawionych fosfonianem kwasów benzoesowych, amin tert-butylowych, dekahydroizochinolin i fenyloalanin, Schematy 31 do 48 mogą, z odpowiednimi modyfikacjami, zgodnymi ze współczesną wiedzą, być zastosowane dla przygotowania podstawionych fosfonianem tiofenoli.
Przygotowanie związków 1-4a z cząsteczkami fosfonianu przyłączonymi do któregokolwiek ze składników podstruktury. Przekształcenia chemiczne, opisane na Schematach 1-50 ilustrują przygotowanie związków 1-4, w których cząsteczka estru fosfonowego jest przyłączona do grupy kwasu hydroksymetylobenzoesowego (Schemat 1-3), cząsteczki fenylotiolu (Schemat 4-6), cząsteczki aminy (Schematy 7-9), cząsteczki dekahydroizochinoliny (Schematy 10-12) i cząsteczki fenolu (Schematy 10-14b). Zestawienia 2-4 ilustrują różne podstawniki chemiczne, które mogą być podstawione cząsteczkami zawierającymi fosfonian. Przykładowo, na Zestawieniu 2 podstawniki 6,7 i 8-20e mogą być podstawione cząsteczką dekahydroizochinoliny i na Zestawieniu 3 podstruktury 21-26 mogą być podstawione grupą
CH2XR4 w związkach 1-4. Zestawienia 4a-c ilustrują struktury związków R5COOH, które mogą być wbu316
PL 211 979 B1 dowane do fosfonianów estrów 2-4. Wykorzystując tu opisane metody dla przygotowania i wbudowania cząsteczek zawierających fosfonian i przez zastosowanie współczesnej wiedzy opisane tu cząsteczki fosfonianu estru mogą być wbudowane do amin 6,7 i 8-20, do grup R4 21-26 i do kwasów karboksylowych lub ich funkcjonalnych równoważników, ze strukturami C1-C49. Następnie, tak otrzymane cząsteczki zawierające fosfonian estru mogą być wykorzystane w procedurach opisanych powyżej na Schematach 1-14b, przez wbudowanie do związków przedstawionych wzorem 4a (Zestawienie 1), w których jedna z grup R2NHCR3, R4, R5 lub Bu1 zawierających grupę fosforanową o ogólnym wzorze Iink-P(O)(OR1)2.
Fosfoniany inhibitorów proteazy typu Iopinavir (LLPPI).
Przygotowanie produktów pośrednich fosfonianów estrów.
1
Struktury produktów pośrednich fosfonianów estrów 1 do 5 i struktury składowych grup R1 z tego wynalazku przedstawiono na Zestawieniu 1.
Struktury związków R2COOH i R3COOH, związków C1-C49 przedstawiono na Zestawieniach 2a, 2b i 2c. Specyficzne stereoizomery pewnych struktur pokazano na Zestawieniach 1 i 2; jednakowoż wszystkie stereoizomery są wykorzystane do syntezy związków 1 do 5. Dalsze modyfikacje chemiczne związków 1 do 5, jakie tu opisano pozwalają na syntezę końcowych związków z niniejszego wynalazku.
Produkty pośrednie związków 1 do 5 zawierające cząsteczkę fosfonianów połączoną z rdzeniem przez różne grupy łącznikowe, oznaczono jako link w załączonych strukturach. Zestawienia 4 i 5 ilustrują przykłady grup łącznikowych obecnych w strukturach 1-5, na których etc określa szkielet, np. Iopinavir.
Schemat 1-33 ilustruje syntezy produktów pośrednich związków fosfonowych z niniejszego wynalazku, 1-3 i produkty pośrednie związków niezbędnych dla ich syntezy. Przygotowanie estrów 4 i 5, w których cząsteczka fosfonianu jest wbudowana do różnej liczby grup R2COOH i R3COOH również opisano poniżej.
Zestawienie 1
Produkty pośrednie fosfonianów estrów
2a 2
R2a = fosfonian zawierający R2 3a 3
R3a = fosfonian zawierający R3 1
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl
PL 211 979 B1
317
Zestawienie 2a
Struktury związków R2COOH i R3COOH
IZ
318
PL 211 979 B1
R « H, alkyl
C1fl Cl 9
R4 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2MHAc, CH2MHCOCF3
PL 211 979 B1
319
Zestawienie 2b
Struktury związków R2COOH i R3COOH
R4 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2MHAc,
CH2MHCOCF3 Zestawienie 2c
Struktury związków R2COOH i R3COOH
320
PL 211 979 B1
Zestawienie 4
Przykłady grup łączących szkielet i cząsteczkę fosfonianu
PL 211 979 B1
321
Zestawienie 5
Przykłady grup łączących szkielet i cząsteczkę fosfonianu
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji może być niezbędnym zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przez zabezpieczanie przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie podstawników po niej, zgodnie ze współczesną wiedzą. Zabezpieczanie i odblokowywanie grup funkcjonalnych opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczane są pokazane na załączonych Schematach przykładowo [OH], [SH].
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 1.
Dwa sposoby przygotowania fosfonianu produktu pośredniego związków 1 przedstawiono na Schematach 1 i 2. Wybór sposobu, który będzie użyty dla danego związku jest dokonany po rozważeniu występujących podstawników i ich stabilności w wymaganych warunkach.
Jak pokazano na Schemacie 1, 5-amino-2-dibenzyloamino-1,6-difenylo-heksano-3-ol 1.1, przygotowanie którego opisano w Org. Process Res. Dev., 1994, 3, 94, reaguje z kwasem karboksylowym 2
R2COOH lub jego aktywowaną pochodną 1.2, dając amid 1.3. Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych opisano przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274, i Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 972ff. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego tak jak przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu lub diizopropylokarbodiimidu, warunkowo w obecności hydroksybenzotriazolu w nieprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid.
Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek, bezwodnika, mieszanego bezwodnika, imidazolidu i podobnych i następnie reagować z aminą w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo pirydyna dając amid.
Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku może być uzyskane przez działanie kwasem karboksylowym z odczynnikiem takim jak przykładowo chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan.
Korzystnie, kwas karboksylowy jest przekształcony do kwaśnego chlorku 1.2, X = Cl i ostatni związek reaguje z równą molarnie ilością aminy 1.1 w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak przykła322
PL 211 979 B1 dowo tetrahydrofuran w temperaturze pokojowej. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady organicznej takiej jak trietyloamina, dając amid 1.3. Powstały amid N,N-dibenzyloaminowy 1.3 jest następnie przekształcony do wolnego związku aminy 1.4 przez procedurę debenzylowania. Odblokowanie amin N-benzylowych jest opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 365. Przekształcenie może być osiągnięte w warunkach redukujących, przykładowo przez użycie wodoru lub czynnika przenoszącego wodór w obecności katalizatora palladowego lub przez traktowanie aminy N-benzylowej sodem w ciekłym amoniaku lub warunkach utleniających, przykładowo przez działanie kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym i chlorkiem żelaza.
Korzystnie, związek N, N-dibenzylu 1.3 jest przekształcony do aminy 1.4 przez przeniesienie wodoru w wyniku katalitycznej hydrogenolizy, przykładowo przez działanie metanolowym mrówczanem amonu i 5% palladem na węglu jako katalizatorem w około 75°C przez około 6 godzin, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5,914,322.
Tak otrzymana amina 1.4 jest następnie przekształcona do amidu 1.5 przez reakcję kwasu karboksylowego 1.6 lub jego aktywowanej pochodnej, w której podstawnik A jest zarówno grupą Iink1
P(O)(OR1)2 lub jego prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], [CHO], Br jak opisano poniżej. Przygotowanie kwasów karboksylowych 1.6 opisano poniżej, Schematy 9-14. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w podobnych warunkach do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.3.
Korzystnie, kwas karboksylowy 1.6 jest przekształcony do kwaśnego chlorku i kwaśny chlorek reaguje z aminą 1.4 w mieszaninie rozpuszczalnika złożonej z rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu i wody w obecności zasady, takiej jak biwęglan sodu, przykładowo jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264, co daje amid 1.5. Alternatywnie, amid 1.5 może być otrzymany przez procedurę opisaną na Schemacie 2. W sposobie tym 2-tert-butoksykarbonyloamino-5-metylo-1,6-difenyloheksan-3-ol, 2.1, przygotowanie którego opisano w patencie U.S. 5,491,253 reaguje z kwasem karboksylowym 1.6 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest zarówno 1 grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.5.
Korzystnie, równomolarne ilości aminy 2.1 i kwasu karboksylowego 1.6 reagują w dimetyloformamidzie w obecności karbodiimidu, takiego jak przykładowo 1-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid, jak opisano przykładowo w patencie U.S. 5,914,332 dając amid 2.2. Następnie usunięta jest grupa tert-butoksykarbonylowa (BOC) z produktu 2.2, dając wolną aminę 2.3. Usunięcie grup zabezpieczających BOC jest opisane przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie może być osiągnięte przez działanie na związek BOC bezwodnikiem kwasowym, przykładowo chlorowodorem lub kwasem trifluorooctowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu.
Korzystnie, grupa BOC jest usunięta przez działanie na substrat 2.2 kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5,9142,32 2 dając wolną aminę 2.3. Amina 2.3 reaguje następnie z kwasem R2COOH 2.4 lub aktywowaną jego pochodną dając amid 2.5. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.5.
Korzystnie, równe molarnie ilości aminy 2.3 i kwasu karboksylowego 2.4 reagują w dimetyloformamidzie w obecności karbodiimidu, takiego jak przykładowo 1-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid, jak opisano przykładowo w patencie U.S. 5,914,332 dając amid 1.5.
Reakcje zilustrowane na Schematach 1 i 2 przedstawiają przygotowanie związków 1.5, 1 w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak przykładowo warunkowo zabezpieczona grupa OH, SH, NH, jak opisano poniżej. Schemat 3 przedstawia przekształcenie związków 1.5, w których A jest OH, SH, NH, jak opisano poniżej, do związków 1, w których A jest gru1 pą Iink-P(O)(OR1)2. W procedurze tej, związki 1.5 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 9-33, do związków 1.
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 2.
Dwa sposoby przygotowania fosfonianu produktu pośredniego związków 2 są przedstawione na Schematach 4 i 5. Wybór sposobu, który będzie użyty jest dokonany po rozważeniu występujących podstawników i ich stabilności w wymaganych warunkach reakcji.
Jak pokazano na Schemacie 4 pochodna tribenzylowanej fenyloalaniny 4.1, w której podstawnik A 1 jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, jak opisano poniżej, reaguje z anionem 4.2 pochodzącym z acetonitrylu, dając ketonitryl 4.3. Przygotowania pochodnych tribenzylowanych fenyPL 211 979 B1
323 loalaniny 4.1 opisano poniżej, Schematy 15-17. Anion acetonitrylowy jest sporządzony przez działanie na acetonitryl silną zasadą taką jak przykładowo litowy heksametylodisilazydek lub wodorek sodu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, jak opisano przykładowo w patencie U.S. 5,491,253. Roztwór anionu acetonitrylu 4.2 w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan i podobnym jest następnie dodany do roztworu estru 4.1 w niskiej temperaturze, dając produkt połączenia 4.3.
Korzystnie, roztwór około dwóch równoważników molowych acetonitrylu, przygotowany przez dodanie około dwóch równoważników molowych amidu sodowego do roztworu acetonitrylu w tetrahydrofuranie w -40°C, jest dodany do roztworu jednego równoważnika molowego estru 4.1 w tetrahydrofuranie w około -40°C, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, co daje ketonitryl 4.3.
Wyżej opisany związek ketonitrylu 4.3 reaguje następnie z organometalicznym odczynnikiem benzylowym, takim jak benzylowy odczynnik Grignard lub benzyl litowy, dając ketoenaminę 4.5. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub podobne, w od -80°C do temperatury pokojowej, dając benzylowany produkt 4.5. Korzystnie, ketonitryl 4.3 reaguje z trzema równoważnikami molowymi chlorku benzylomagnezowego w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej dając po wygaszeniu reakcji przez działanie organicznym kwasem karboksylowym, takim jak kwas cytrynowy, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, ketoenaminę 4.5.
Ketoenamina 4.5 jest następnie zredukowana, w dwóch etapach przez ketoaminę 4.6 do aminoalkoholu 4.7. Przekształcenie związku 4.5 do aminoalkoholu 4.7 może być osiągnięte w jednym lub dwóch etapach z lub bez izolowania produktu pośredniego będącego ketoaminą 4.6, jak opisano w patencie U.S. 5,491,253.
Przykładowo, ketoenamina 4.5 jest zredukowana czynnikiem redukującym zawierającym boran, takim jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i podobne, w obecności kwasu takiego jak kwas metanosulfonowy, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, dając ketoaminę 4.6. Reakcja jest przeprowadzona w eterowym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran lub metylowy eter tert-butylu. Produkt 4.6 jest następnie zredukowany sodowym borowodorkiem-kwasem trifluorooctowym, jak opisano w patencie U.S. 5,491,253 dając aminoalkohol 4.7. Alternatywnie, ketoenamina 4.5 może być zredukowana do aminoalkoholu 4.7 bez izolowania produktu pośredniego ketoaminy 4.6. W procedurze tej, jak opisano w patencie U.S. 5,491,253 ketoenamina 4.5 reaguje z borowodorkiem sodowym-kwasem metanosulfonowym w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dimetoksyetan lub podobne. Mieszanina reakcyjna jest następnie poddana działaniu czynnika tłumiącego, takiego jak trietanoamina i procedura jest kontynuowana przez dodanie borowodorku sodu w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid lub podobny, dając aminoalkohol 4.7.
2
Aminoalkohol 4.7 jest przekształcony do amidu 4.8 przez reakcję z R2COOH 2.4 lub jego aktywowaną pochodną, dając amid 4.8. Reakcja ta jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.5. Dibenzylowany amid 4.8 jest następnie odblokowany dając wolną aminę 4.9. Warunki reakcji debenzylowania są takie same jak opisane powyżej dla odblokowania aminy dibenzylowej 1.3 dając aminę 1.4 (Schemat 1). Amina 4.9 reaguje następnie 3 z kwasem karboksylowym R3COOH (4.10) jak określono na Zestawieniach 2a-2c lub aktywowaną jej pochodną dając amid 4.11. Reakcja ta jest przeprowadzona w podobnych warunkach do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.5.
Alternatywnie, amid 4.11 może być przygotowany przez sekwencję reakcji zilustrowanych na Schemacie 5.
W sekwencji tej tribenzylowana pochodna kwasu aminowego 4,1 jest przekształcona, przez sekwencję reakcji przedstawionych na Schemacie 4, do dibenzylowanej aminy 4.7. Związek ten jest następnie przekształcony do zabezpieczonej pochodnej, przykładowo pochodnej tert-butoksykarbonylowej (BOC) 5.1. Sposoby przekształcenia amin do pochodnej BOC są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 327. Przykładowo, amina może reagować z bezwodnikiem di-tert-butoksykarbonylowym (bezwodnik BOC) i zasadą lub z 2-(tert-butoksykarbonyloksyiminą)-2-fenyloacetonitrylem (BOC-ON) i podobnym.
324
PL 211 979 B1
Korzystnie, amina 4.7 reaguje z około 1,5 równoważnikami molowymi bezwodnika BOC i nadmiarem węglanu potasu w metylowym eterze tert-butylowym w temperaturze pokojowej, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 59143332 dając produkt 5.1 zabezpieczony grupą Boc N-benzylowe grupy zabezpieczające są następnie usunięte z amidu 5.1 dając wolną aminę 5.2. Warunki tego przekształcenia są podobne do opisanych powyżej dla przygotowania aminy 1.4 (Schemat 1).
Korzystnie, N,N-dibenzylowy 5.1 jest przekształcony do aminy 5.2 przez przeniesienie wodoru w katalitycznej hydrogenolizie, przykładowo przez traktowanie metanolowym mrówczanem amonu i 5% palladem na węglu jako katalizatorem w około 75°C przez około 6 godzin, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5914332.
3
Związek aminy 5.2 reaguje następnie z kwasem karboksylowym R3COOH lub jego aktywowaną postacią dając amid 5.3. Reakcja ta jest przeprowadzona w podobnych warunkach do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.5 (Schemat 1). BOC zabezpieczony amid 5.3 jest następnie przekształcony do aminy 5.4 przez usunięcie zabezpieczającej grupy BOC. Warunki tego przekształcenia są podobne do opisanych powyżej dla przygotowania aminy 2.3 (Schemat 2). Odblokowanie może być osiągnięte przez działanie na związek BOC bezwodnikami kwasowymi, przykładowo chlorowodorem lub kwasem trifluorooctowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu. Korzystnie, grupa BOC jest usunięta przez działanie na substrat 5.3 kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie w temperaturze pokojowej, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5914232 dając wolną aminę 5.4.
2
Tak otrzymana wolna amina reaguje następnie z kwasem karboksylowym R2COOH 2.4 lub jego aktywowaną pochodną, dając amid 4.11. Reakcja ta jest przeprowadzona w podobnych warunkach do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.5. Reakcje pokazane na Schematach 4 i 5 ilu1 strują przygotowanie związków 4.11, w których A jest zarówno grupą Iink-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak przykładowo, warunkowo zabezpieczone OH, SH, NH, jak opisano poniżej. Schemat 6 przedstawia przekształcenie związków 4.11, w których A jest OH, SH, NH, jak opisano poniżej, do związków 2. W procedurze tej związki 4.11 są przekształcone przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 9-33, do związków 2.
Schemat 1
PL 211 979 B1
325
Schemat 2
Schemat 3
Schemat 4
326
PL 211 979 B1
Schemat 5
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 3.
Fosfonian estru, produkt związku 3 może być przygotowany dwoma alternatywnymi sposobami na Schematach 7 i 8. Wybór sposobu, który będzie użyty dla danego związku będzie dokonany po rozważeniu występujących podstawników i ich stabilności w wymaganych warunkach reakcji.
Jak pokazano na Schemacie 7 4-dibenzyloamino-3-okso-5-fenylo-pentanonitryl 7.1, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, reaguje z podstawionym halogenkiem benzylomagnezowym 7.2, w którym grupa B jest podstawnikiem, zabezpieczonym jeśli to wskazane, który może być przekształcony po sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 7 do podstawnika IinkP(O)(OR1)2. Przykładami podstawników B są Br [OH], [SH], [NH2], [CHO] i podobne, procedury przekształcania tych grup do cząsteczki fosfonianu pokazano poniżej na Schematach 9-33.
Warunki reakcji pomiędzy halogenkiem benzylomagnezowym 7.2 i ketonitrylem 7.1 są podobne do opisanych powyżej dla przygotowania ketoenaminy 4.5 (Schemat 4). Korzystnie, ketonitryl 7.1 reaguje z trzema równoważnikami molowymi podstawionego chlorku benzylomagnezowego 7.2 w tetrahydrofuranie w około 0°C, produkt po stłumieniu reakcji przez działanie organicznym kwasem karboksylowym, takim jak kwas cytrynowy, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 4040, daje ketoenaminę 7.3.
Tak otrzymana ketoenamina 7.3 jest następnie przekształcona przez produkty pośrednie 7.4, 7.5, 7.6 i 7.7 do diacylowanego karbinolu 7.8. Warunki dla każdego etapu przekształcenia ketoenaminy 7.3 do diacylowanego karbinolu 7.8 są takie same jak opisane powyżej (Schemat 4) dla przekształcenia ketoenaminy 4.5 do diacylowanego karbinolu 4.11. Diacylowany karbinol 7.8 jest następnie przekształcony do fosfonianu estru 3, przy pomocy procedur zilustrowanych poniżej na Schematach 9-33.
Alternatywnie, fosfonian estrów 3 może być otrzymany przez reakcję przedstawioną na Schemacie 8. W procedurze tej amina 7.4, przygotowanie której opisano powyżej (Schemat 7) jest przekształcona do pochodnej BOC 8.1. Warunki wprowadzenia grupy BOC są podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia aminy 4.7 do produktu 5.1 zabezpieczonego grupą Boc (Schemat 5).
PL 211 979 B1
327
Korzystnie, amina 7.4 reaguje z około 1,5 równoważnika molowego bezwodnika BOC i nadmiarem węglanu potasu w metylowym eterze tert-butylowym w temperaturze pokojowej, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5914332, dając produkt 8.1 zabezpieczony grupą Boc.
Amina 8.1 zabezpieczona grupą Boc jest następnie przekształcona przez produkty pośrednie 8.2, 8.3 i 8.4 do diacylowanego karbinolu 7.8. Warunki reakcji dla tej sekwencji reakcji są podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia aminy 5.1 zabezpieczonej grupą Boc do diacylowanego karbinolu 4.11 (Schemat 5). Diacylowany karbinol 7.8 jest następnie przekształcony do fosfonianu estru 3, przy pomocy procedur zilustrowanych poniżej na Schematach 18-20.
Przygotowanie kwasów dimetylofenoksyoctowych zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schemat 9 ilustruje alternatywne sposoby dzięki którym mogą być przygotowane kwasy 2,6-dimetylofenoksyoctowe zawierające cząsteczki fosfonianu. Grupa fosfonowa może być wprowadzona do cząsteczki 2,6-dimetylofenolu, a następnie przyłączona grupa kwasu octowego lub grupa fosfonowa może być wprowadzona do wcześniej przygotowanego produktu pośredniego kwasu 2,6-dimetylofenoksyoctowego. W pierwszej sekwencji reakcji podstawiony 2,6-dimetylofenol 9.1, w którym 1 podstawnik B jest prekursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 i w którym hydroksyfenol może lub nie być zabezpieczony zależnie od reakcji, które będą przeprowadzone jest przekształcony do związku zawiera1 jącego fosfonian 9.2. Sposoby przekształcenia podstawnika b do grupy Iink-P(O)(OR1)2 są opisane poniżej na Schematach 9-33.
Zabezpieczona grupa hydroksylowa fenolu występująca w produkcie zawierającym fosfonian 9.2 jest następnie odblokowana przy pomocy sposobów opisanych poniżej, dając fenol 9.3.
Produkt fenolowy 9.3 jest następnie przekształcony do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 9.4 w dwuetapowej procedurze. W pierwszym etapie fenol 9.3 reaguje z estrem kwasu bromooctowego 9.5, w którym R jest grupą alkilową lub grupą zabezpieczającą. Sposoby zabezpieczania kwasów karboksylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 224ff. Alkilowanie fenoli dające estry fenolowe jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 446ff. Typowo fenol i czynnik alkilujący reagują ze sobą w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo diazobicyklononen (DBN) lub węglanu potasu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo dimetyloformamid lub acetonitryl.
Korzystnie, równomolarne ilości fenolu 9.3 i bromooctanu etylu reagują ze sobą w obecności węglanu cezu, w dioksanie w temperaturze skraplania, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5914332, dając ester 9.6.
Tak otrzymany ester 9.6 jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 9.4. Sposoby użyte dla tej reakcji zależą od charakteru grupy R. Jeśli R jest grupą alkilową, taką jak metylowa, hydroliza może być osiągnięta przez działanie na ester wodną lub wodno alkoholową zasadą lub przez użycie enzymu esterazy, takiego jak świńska esteraza wątrobowa. Jeśli R jest grupą zabezpieczającą, sposoby hydrolizy są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, p. 224ff. Korzystnie, ester 9.6, w którym R jest etylem jest zhydrolizowany do kwasu karboksylowego 9.4 przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym metanolu w temperaturze pokojowej, jak opisano w patencie U.S. 9514332.
Alternatywnie, odpowiednio podstawiony 2,6-dimetylofenol 9.7, w którym podstawnik B jest pre1 kursorem grupy Iink-P(O)(OR1)2 jest przekształcony do odpowiedniego estru fenoksyoctowego 9.8. Warunki użyte dla reakcji alkilowania są podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia fenolu 9.3 do estru 9.6.
Ester fenolowy 9.8 jest następnie przekształcony przez transformację grupy B do grupy Iink1
P(O)(OR1)2, a następnie przez hydrolizę estru do kwasu karboksylowego 9.4. Grupa B występująca 1 w estrze 9.4 może być przekształcona do grupy Iink-P(O)(OR1)2 zarówno przed lub po hydrolizie cząsteczki estru do grupy kwasu karboksylowego, zależnie od charakteru wymaganych przekształceń chemicznych.
Schematy 9-14 ilustruję przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupy fosfonianu estru. Przedstawione procedury mogą również być zastosowane dla przygotowania estrów kwasów fenoksyoctowych 9.8, które jeśli odpowiednie modyfikacje mogą być zgodne ze stanem współczesnej wiedzy.
Schemat 10 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających fosfonian estru, który jest przyłączony do grupy fenolowej przez łańcuch węglowy zawierający atom azotu. Związki 10.4 są otrzymane przez reakcję redukującego alkilowania pomiędzy aldehydem 2,6-di328
PL 211 979 B1 metylofenoIowym 10.1 i estrem fosfonianu aminoalkilowego 10.2. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421. W procedurze tej związek aminy 10.2 i związek aldehydu 10.1 reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, dając aminę 10.3. Produkt aminowania 10.3 jest następnie przekształcony do związku kwasu fenoksyoctowego 10.4, przy pomocy alkilowania i opisanych powyżej procedur hydrolizy estru (Schemat 9). Przykładowo, równomolarne ilości aldehydu 4-hydroksy-3,5-dimetylobenzylowego 10.5 (Aldrich) i aminoetylowego fosfonianu dialkilu 10.6, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, reagują ze sobą w obecności cyjanoboro wodorku sodu i kwasu octowego jak opisano, przykładowo w J. Amer. Chem. Soc., 91, 3996, 1969, dając aminę 10.3. Produkt jest następnie przekształcony do kwasu octowego 10.8, jak opisano powyżej.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 10.5 innych aldehydów 10.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 10.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 10.4.
W tym i kolejnych przykładach różny może być charakter grupy fosfonianu estru, zarówno przed lub po wbudowaniu do szkieletu, w sensie przekształceń chemicznych. Przekształcenia i sposoby, którymi są zrealizowane opisano poniżej (Schemat 21).
Schemat 11 przedstawia przygotowanie 2,6-dimetylofenoli zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia fenolowego przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, warunkowo zabezpieczony podstawiony bromem 2,6-dimetylofenol 11.1 jest przyłączony przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Hecka z alkenylowym fosfonianem dialkilu 11.2. Przyłączenia bromków arylu z olefinami przez reakcję Hecka, opisano przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) lub pallad(II). Po reakcji przyłączenia produkt 11.3 jest przekształcony przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 9) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 11.4. Alternatywnie, produkt olefinowy 11.3 jest zredukowany dając nasyconą pochodną 2,6-dimetylofenolu 11.5. Sposoby redukcji podwójnych wiązań wegiel-węgiel opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 6. Sposoby obejmują redukcje katalityczną lub użycie redukcji chemicznej, przykładowo diboranem lub diimidem. Po reakcji redukcji, produkt 11.5 jest przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 9) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 11.6.
Przykładowo, 3-bromo-2,6-dimetylofenol 11.7 przygotowany jak opisano w Can. J. Chem., 1983, 61, 1045, jest przekształcony do eteru tert-butylodimetylosililu 11.8 przez reakcję z chloro-tertbutylodimetylosilanem i zasadą taką jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990 str. 77. Produkt 11.8 reaguje z równą molarnie ilością allilowego fosfonianu dialkilu 11.9, przykładowo allilofosfonianu dietylu (Aldrich) w obecności około 3 mol% chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) w dimetyloformamidzie w około 60°C dając produkt przyłączenia 11.10. Grupa sililowa jest usunięta, przykładowo przez działanie eterem 11.10 z roztworem fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie jak opisano w J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972, dając fenol 11.11. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej (Schemat 9) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 11.12. Alternatywnie, nienasycony związek 11.11 jest zredukowany, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie przy pomocy 5% palladu na węglu jako katalizatora w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, jak opisano przykładowo w Hydrogenation Methods, przez R. N. Rylander, Academic Press, 1985, rozdział 2, otrzymując nasycony analog 11.13. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 9) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 11.14.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromo-2,6-dimetylofenole 11.7, innych bromofenoli 11.1 i/lub innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 11.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 11.4 i 11.6.
Schemat 12 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych 12.1, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do cząsteczki 2,6-dimetylofenoksy przez węglowy pierścień cykliczny. W procedurze tej podstawiony bromem 2,6-dimetylofenol 12.2 jest przekształcony przy pomocy procedur zilustrowanych na Schemacie 9 do odpowiedniego estru 2,6-dimetylofenoksyoctowego. Ostatni związek reaguje następnie, w reakcji Hecka, katalizowanej palladem, z cykloalkenonem 12.4, w którym n jest 1 lub 2. Reakcja przyłączenia jest przeprowadzona w tych samych warunkach co opisane powyżej dla przygotowania 11.3 (Schemat 11). Produkt 12.5 jest następnie katalitycznie zredukowany, jak opisano powyżej dla redukcji 11.3 (Schemat 11) dając podstaPL 211 979 B1
329 wiony cykloalkenon 12.6. Keton jest następnie poddany procedurze redukującego aminowania przez reakcje z fosfonianem 2-aminoetylowym dialkilu 12.7 i triacetoksyborowodorkiem sodu jak opisano w J. Org. Chem., 61, 3849, 1996, dając fosfonian aminy 12.8. Reakcja redukującego aminowania jest przeprowadzona w tych samych warunkach jakie opisano powyżej dla przygotowania aminy 10.3 (Schemat 10). Otrzymany ester 12.8 jest następnie zhydrolizowany jak opisano powyżej, dając kwas fenoksyoctowy 12.1.
Przykładowo, 4-bromo-2,6-dimetylofenol 12.9 (Aldrich) jest przekształcony jak opisano powyżej do estru fenoksylowego 12.10. Ostatni związek jest następnie połączony w roztworze dimetyloformamidu w około 60°C z cykloheksanem 12.11 w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i trietyloaminy, dając cykloheksanon 12.12. Enon jest następnie zredukowany do nasyconego ketonu 12.13 przez katalityczne uwodorowanie wykorzystujące jako katalizator 5% pallad na węglu. Nasycony keton reaguje następnie z równomolarną ilością aminoetylowego fosfonianu dialkilu 12.14, przygotowanego jak opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności cyjanoborowodorku sodu, dając aminę 12.15. Hydroliza przy pomocy wodorotlenki litu w wodnym metanolu w temperaturze pokojowej daje następnie kwas octowy 12.16.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 4-bromo-2,6-dimetylofenolu 12.9, innych podstawionych bromem 2,6-dimetylofenoli 12.2 i/lub innych cykloalkenonów 12.4 i/lub innych aminoalkilowych fosfonianów dialkilu 12.7 otrzymuje się odpowiednie produkty 12.1.
Schemat 13 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia fenylowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania, w których warunkowo zabezpieczony hydroksy-, tio- lub aminopodstawiony 2,6-dimetylofenol 13.1 reaguje w obecności zasady, takiej jak przykładowo węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodu, takiego jak jodek potasu z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 13.2. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w temperaturze od pokojowej do około 80°C. Produkt reakcji alkilowania 13.3 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 9) do kwasu fenoksyoctowego 13.4.
Przykładowo, 2,6-dimetylo-4-merkaptofenol 13.5, przygotowany jak opisano w EP 482342 reaguje w dimetyloformamidzie w około 60°C z równą ilością bromobutylowego fosfonianu dialkilu 13.6, przygotowanie którego opisano w Synthesis, 9, 909 w obecności około pięciu równoważników molowych karbaminianu potasu, dając tioeter 13.7. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy opisanych wyżej procedur (Schemat 9) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 13.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 2,6-dimetylo-4-merkaptoetanolu 13.5, innych hydroksy, tio lub aminofenole 13.1 i/lub innych bromoalkilowych fosfonianów dialkilu 13.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 13.4.
Schemat 14 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę estru fosfonowego przyłączoną przez grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną. W procedurze tej, warunkowo zabezpieczony hydroksy, merkapto- lub aminopodstawiony 2,6-dimetylofenol 14.1 reaguje w zasadowych warunkach ze związkiem bis(halometylo)arylu lub heteroarylu 14.2. Równe molarnie ilości związków fenolu i halometylu reagują w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub cezu lub dimetyloaminopirydyna dając eter, tioeter lub produkt aminowy 14.3. Produkt 14.3 jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 9) do estru fenoksyoctowego 14.4. Ten ostatni związek jest następnie poddany reakcji Arbuzova przez reakcję z fosforkiem trialkilu 14.5 w około 100°C dając ester fosfonowy 14.6. Przygotowanie fosfonianów przez reakcję Arbuzova opisano przykładowo w Handb. Organophosphorus Chem, 1992, 115. Otrzymany produkt 14.6 jest przekształcony następnie do kwasu octowego 14.7 przez hydrolizę cząsteczki estru, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 9).
Przykładowo, 4-hydroksy-2,6-dimetylofenol 14.8 (Aldrich) reaguje z jednym równoważnikiem molowym 3,5-bis(chlorometylo)pirydyny, przygotowanie której opisano w Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163, dając eter 14.10. Reakcja jest przeprowadzona w acetonitrylu w temperaturze pokojowej w obecności pięciu równoważników molowych węglanu potasu. Produkt 14.10 reaguje następnie z bromooctanem etylu, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 9) dając ester fenoksyoctowy 14.11. Produkt ten jest ogrzany w 100°C przez 3 godziny z trzema równoważnikami molowymi fosforku trietylu 14.12, dając ester fosfonowy 14.13. Hydroliza cząsteczki estru octowego, jak
330
PL 211 979 B1 opisano powyżej, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym etanolu, daje następnie kwas fenoksyoctowy 14.14.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast bis(chlorometylo) pirydyny 14.9, innych związków bis(halometylowe) aromatyczne lub heteroaromatyczne 14.2 i/lub innych hydroksy, merkapto lub aminopodstawionych 2,6-dimetylofenoli 14.1 i/lub innych fosforków trialkilu 14.5 11.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 14.7.
Schemat 7
Schemat 8
PL 211 979 B1
331
Schemat 9
Schemat 10 Sposób
Przykład
332
PL 211 979 B1
Schemat 11 Sposób
,.Μθ
SrV
Me
11.1
[OH] (R10)2P(O)(0H2LCH=CH .Me
CH^HtCH^PCOKOR1^ Me
11.8
11.8
ΤΊΟΗ]
-Cf γηοΗ]
Me
11.5 {R^JaPfOJiCH^CHssGH-fr· Ί (^0^(0)(0^^2-6. AT
Me
11Λ
O 'OOQH
T
Me
11.6 cA'COOH
Przykład
PL 211 979 B1
333
Schemat 12
Sposób
Przykład
334
PL 211 979 B1
Schemat 13 Sposób
Przykład
Schemat 14 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
335
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 4.1 zawierających cząsteczki fosfonianu lub jego prekursowy.
Schematy 15-17 opisują różne sposoby przygotowania analogów fenyloalaniny zawierających fosfonian. Związki są następnie użyte jak opisano powyżej (Schematy 4 i 5) dla przygotowania związków 2.
Schemat 15 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania lub kondensacji hydroksy lub merkapto podstawionych pochodnych fenyloalaniny 15.5.
W procedurze tej hydroksy lub merkapto podstawiona fenyloalanina 15.1 jest przekształcona do estru benzylowego 15.2. Przekształcenie kwasów karboksylowych do estrów opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 966. Przekształcenie może być osiągnięte przez katalizowaną kwasem reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i alkoholem benzylowym lub przez katalizowaną zasadą reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i halogenkiem benzylu, przykładowo chlorkiem benzylu. Podstawnik hydroksylowy lub merkaptylowy obecny w estrze benzylowym 15.2 jest następnie zabezpieczony. Sposoby zabezpieczania fenoli i tioli są opisane odpowiednio, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, dogodne grupy zabezpieczające OH i SH obejmują tert-butylodimetylosilan lub tert-butylodifenylosilan. Alternatywnie, grupy zabezpieczające SH obejmują 4-metoksybenzyl i S-adamantyl. Następnie, hydroksy- lub merkapto- zabezpieczone estry 15.3 reagują z benzylem lub podstawionym halogenkiem benzylu i zasadą, przykładowo jak opisano w patencie U.S. 5,491.253 dając produkt N,N-dibenzyl 15.4. Przykładowo, amina 15.3 reaguje w około 90°C z dwoma równoważnikami molowymi chlorku benzylu w wodnym etanolu zawierającym węglan potasu, dając tribenzylowany produkt 15.4, jak opisano w patencie U.S. 5,491,253. Grupa zabezpieczająca występująca na podstawniku O lub S jest następnie usunięta. Usunięcie grup zabezpieczających O lub S opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2-gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, grupy sililowe zabezpieczające są usunięte przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym i podobnymi i rozpuszczal-nikiem takim jak tetrahydrofuran w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972. S-adamatylowe grupy zabezpieczające są usunięte przez działanie trifluorooctanem rtęci w kwasie trifluorooctowym, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978.
Otrzymany fenol lub tiofenol 15.5 reaguje następnie w różnych warunkach dając zabezpieczone pochodne fenyloalaniny 15.6, 15.7 lub 15.8, zawierające cząsteczki fosfonianu przyłączone przez heteroatom i łańcuch alkilenowy.
Jako jeden wariant fenol lub tiofenol 15.5 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 15.9 dając produkt 15.6. Reakcja alkilowania pomiędzy 15.5 i 15.9 zachodzi w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo diazabicyklononen, węglan cezu lub węglan potasu. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej do około 80°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, dając eter lub tioeter 15.6.
Przykładowo, jak przedstawiono na Schemacie 15, Przykład 1, hydroksy podstawiona pochodna fenyloalaniny, taka jak tyrozyna 15.12, jest przekształcona, jak opisano powyżej do estru benzylu 15.13. ten ostatni związek reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym chloro tert-butylodimetylosilanu w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972, dając eter sililu 15.14. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej tribenzylowanej 15.15. Grupa zabezpieczająca silil jest usunięta przez działanie 15.15 z roztworem tetrahydrofuranu we fluorku tetrabutyloamonowym, w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972, dając fenol 15.16. Ostatni związek reaguje następnie w dimetyloformamidzie w około 60°C z jednym równoważnikiem molowym 3-bromopropylowym fosfonianem dialkilu 15.17 (Aldrich) w obecności węglanu cezu, dając alkilowany produkt 15.18.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 4-hydroksy fenyloalaniny 15.12, innych hydroksy lub tio podstawionych pochodnych fenyloalaniny 15.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilowych 15.9 otrzymuje się odpowiednie produkty 15.6.
Alternatywnie, hydroksy lub merkapto podstawiona tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 15.5 reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 15.10 w warunkach reakcji Mitsonobu, dając
336
PL 211 979 B1 związki eteru lub tioeteru 15.7. Przygotowanie aromatycznych eterów, przy pomocy reakcji Mitsonobu jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholowy reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 15, Przykład 2, 3-merkaptofenyloalanina 15.19, przygotowana jak opisano w WO 0036136 jest przekształcona jak opisano powyżej do estru benzylowego 15.20. Otrzymany ester reaguje następnie w roztworze tetrahydrofuranu z jednym równoważnikiem molowym chlorku 4-metoksybenzylowego w obecności wodorotlenku amonu, jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974, dając tioeter 4-metoksybenzylowy 15.21. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, dla przygotowania tribenzylowanej pochodnej fenyloalaniny 15.4 do tribenzylowanej pochodnej 15.22. Grupa 4-metoksybenzylowa jest następnie usunięta przez reakcję tioeteru 15.22 z trifluorooctanem rtęci i anizolem w kwasie fluorooctowym jak opisano w J. Org. Chem., 52, 4420, 1987, dając tiol 15.23. Ostatni związek reaguje, w warunkach reakcji Mitsonobu, z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 15.24, dietyloazodikarboksylanem i trifenylofosfi-ną, przykładowo jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając tioeter 15.25.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast merkapto podstawionej pochodnej fenyloalaniny 15.19, innych hydroksy lub merkapto podstawionych pochodnych fenyloalaniny 15.1 i/lub innych fosfonianów dialkilohydroksymetylowych 15.10 otrzymuje się odpowiednie produkty 15.7.
Alternatywnie, hydroksy lub merkapto podstawiona tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 15.5 reaguje z aktywowaną pochodną hydroksymetylo fosfonianu dialkilu 15.11, w której Lv jest pozostającą grupą. Składniki reagują ze sobą w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid lub dioksan w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan cezu, dając eter lub tioeter 15.8. Przykładowo, jak zilustrowano na Schemacie 15, Przykład 3, 3-hydroksyfenyloalanina 15.26 (Fluka) jest przekształcona, przy pomocy procedur opisanych powyżej do tribenzylowanego związku 15.27. Ostatni związek reaguje w dimetyloformamidzie w około 50°C, w obecności węglanu potasu z trifluorometanosulfonyloksymetylofosfonianem dietylu 15.28 przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając eter 15.29.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast hydroksy podstawionej pochodnej fenyloalaniny 15.26, innych hydroksy lub merkapto podstawionych fenyloalanin 15.1 i/lub innych trifluorometanosulfonyloksymetylowych fosfonianów dialkilu 15.11 otrzymuje się odpowiednie produkty 15.8.
Schemat 16 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego przez łańcuch alkilenowy zawierający atom azotu. Związki są otrzymane przez reakcję redukującego alkilowania pomiędzy podstawioną mrówczanem pochodną tribenzylowanej fenyloalaniny 16.1 i aminoalkilofosfonianem dialkilu 16.2.
W procedurze tej, podstawiona hydroksymetylem fenyloalanina 16.3 jest przekształcona do tribenzylowanej pochodnej 16.4 przez reakcję z trzema równoważnikami halogenku benzylu, przykładowo chlorku benzylu w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak diazabicyklononen lub węglan potasu. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, warunkowo dodatkowo w obecności wody. Przykładowo, aminokwas 16.3 reaguje z trzema równoważnikami chlorku benzylu w wodnym etanolu zawierającym węglan potasu, jak opisano w patencie U.S. 5,491,253 dając produkt 16.4. Ostatni związek jest następnie utleniony dając odpowiedni aldehyd 16.1. Przekształcenie alkoholi do aldehydów jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Typowo, alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra lub sulfotlenek dimetylu/bezwodnik octowy dając aldehyd 16.1. Przykładowo, karbinol 16.4 reaguje z fosgenem, sulfotlenkiem dimetylu i trietyloaminą, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2480, 1978, dając aldehyd 16.1. Związek ten reaguje z aminoalkilofosfonianem dialkilu 16.2 w obecności dogodnego czynnika redukującego dając aminę 16.5. Przygotowanie amin przez reakcję redukującego aminowania opisano powyżej (Schemat 10).
Przykładowo, 3-(hydroksymetylo)fenyloalanina 16.6 przygotowana jak opisano w Acta Chem.
Scand. Ser. B, 1977, B31, 109, jest przekształcona jak opisano powyżej do formylowanej pochodnej
16.8. Związek ten reaguje następnie w etanolu, w temperaturze pokojowej z jednym równoważnikiem molowym aminoetylofosfonianu dialkilu 16.9, przygotowanym jak opisano w J. Org. Chem., 200, 65,
676, w obecności cyjanoborowodorku sodowego dając alkilowany produkt 16.10.
PL 211 979 B1
337
Stosując powyższe procedury, lecz używając 3-(hydroksymetylo)fenyloalaniny 16.6, innych hydroksymetylofenyloalanin 16.3 i/lub innych aminoalkilowych fenyloalanin 16.2 otrzymuje się odpowiednie produkty 16.5.
Schemat 17 przedstawia przygotowanie pochodnych fenyloalaniny, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej dogodnie zabezpieczona, podstawiona bromem fenyloalanina 17.2 jest przyłączona, w obecności katalizatora pallad(0) z fosforkiem dialkilu 17.3 dając ester fosfonianu 17.4. Przygotowanie arylofosfonianów przez reakcję przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992.
Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 17.5 przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona jak opisano powyżej (Schemat 15) do związku tribenzylowanego 17.6. Związek ten reaguje następnie w roztworze toluenu przy skraplaniu z fosforkiem dietylu 17.7, trietyloamina i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) jak opisano w J. Med. Chem., 35, dając produkt fosfonianowy 17.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromofenyloalaniny 17.5, innych bromofenyloalanin 17.1 i/lub innych dialkilofosforków 17 otrzymuje się odpowiednie produkty 17.4.
Schemat 15
Sposób rhN- -COOH . .COOBn Hihk_ΧΟΟΒί Dn^N^COOBn Bii2N. XOCBii
XH
16.1
X = 0. s
XH 15.2 u·
15.3
Λ?
15.4
[ΧΗΙ
Bn2N^>COOBn
ΩΓ
BriCH2)n P(O)(Ofl1 )2 μ QCH2P(Q)(OR1 >z 15.9 ^/10.10
BrłsN^-COOBn ^XH
5.5 (R^P^CHgL·/
15.11 r
Bri2N^COOBn
X(CH2:lnP(O)iOR1)2
15.6
XCH2P(O)(OR‘)2
15.7
XCH2P(0)i:OR1k 15.8
Przykład 1
338
PL 211 979 B1
Przykład 2
H2N.^COOH HjN^-CCOBn HaN.^.OOORn Βπ^-^ΌΟΟΒη Br^N^COOfcin
Przykład 3
Schemat 16 Sposób
Η,Ν^ΟΟΟΗ Bn2N^COCBn Bn2NxxCOOBn
--f^f^W£WPK0R1)2
Bn2Nx^COOBn i ..
163 ch2oh
4 ch2oh
Άΐ-ΙΟ 16.2 16.1
Ci-hNH{CH2)p,P<O}(0R1>2 16.5 ‘
Przykład
H2NxxCOOH En?Nv xC003o Bn2N^C00Bn
Brt2Nv>3OOBn ch2oh iB.e
Schemat 17 ęrch2oh
16.7
CHO
16.8
HąNtCHgkPtOKOn1)? 16.9 τ
CH2NH(CH2)2P{OXORł)2 1B.10 ”
PL 211 979 B1
339
Przykład
HgN^COOH Bn2N, ^COOBn BngN^COOBn
|fV.............. > O' I . f
1 HP(O)(OEtte
Ł 17,5 Bi 17.6 17.7 P(O)(OEti2 17.8
Przygotowanie fosfonianowych estrów o strukturze 3.
Schemat 18 ilustruje przygotowanie związków 3, w których cząsteczka fosfonianu estru jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej ketonitryl 7.1, przygotowany jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59,4080, reaguje, jak opisano powyżej (Schemat n) z halogenkiem bromobenzylomagnezowym 18.1. Otrzymana ketoenamina 18.2 jest następnie przekształcona do diacylowanego bromofenylokarbinolu 18.3. Warunki wymagane dla przekształcenia ketoenaminy 18.2 do karbinolu 18.3 są podobne do opisanych powyżej (Schemat 7) dla przekształcenia ketoenaminy 7.3 do karbinolu 7.8. Produkt 18.3 reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 17.3 w obecności katalizatora pallad(0), dając fosfonian estru 3. Warunki reakcji przyłączenia są takie same jak opisane powyżej (Schemat 17) dla przygotowania fosfonianu estru 17.8.
Przykładowo, ketonitryl 17.1 reaguje w roztworze tetrahydrofuranu w 0°C z trzema równoważnikami molowymi bromku 4-bromobenzylomagnezowego 18.4 przygotowanie którego opisano w Tetrahedron, 2000, 56, 10067, dając ketoenaminę 18.5. Ostatni związek jest następnie przekształcony do diacylowanego bromofenylowego karbinolu 18.6 przy pomocy sekwencji reakcji opisanych powyżej (Schemat 7) dla przekształcenia ketoenaminy 7.3 do karbinolu 7.8. Otrzymany związek bromu 18.6 reaguje następnie z fosforkiem dietylowym 18.7 i trietyloaminą, w roztworze toluenu, przy skraplaniu, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt fosfonianowy 18.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast bromku 4-bromobenzylomagnezowego 18.4, innych halogenków bromobenzylomagnezowych 18.1 i/lub innych fosforków dialkilu 17.3 otrzymuje się odpowiednie fosfoniany estrów 3.
Schemat 19 ilustruje przygotowanie związków 3, w których cząsteczka fosfonianu estru jest przyłączona do rdzenia przez pierścień fenylowy. W procedurze tej podstawiony bromofenylem bromek benzylomagnezowy 19.1, przygotowany z odpowiedniego związku bromometylowego przez reakcję z magnezem, reaguje z ketonitrylem 7.1. Warunki tego przekształcenia są takie same jak opisane powyżej (Schemat 7). Produkt reakcji addycji Grignard, jest następnie przekształcony, przy pomocy serii reakcji opisanych powyżej (Schemat 7) do diacylowanego karbinolu 19.2. Ostatni związek jest następnie połączony w obecności katalizatora pallad(0) z fosforkiem dialkilu 17.3 dając fenylofosfonian 3. Procedura reakcji przyłączenia jest taka sama jak ta opisana powyżej, dla przygotowania fosfonianu 17.4.
Przykładowo, bromek 4-(4-bromofenylo)benzylowy, przygotowany jak opisano w DE 2262340, reaguje z magnezem dając bromek 4-(4-bromofenylo)benzylomagnezowy 19.3. Produkt ten reaguje następnie z ketonitrylem 7.1, jak opisano powyżej, dając po sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 7, diacylowany karbinol 19.4. Ostatni związek reaguje następnie, jak opisano powyżej (Schemat 17) z fosforkiem dietylu 17.3 dając fenylofosfonian 19.5.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast bromku 4-(4-bromofenylo)benzylowego 19.3, innych bromków bromofenylobenzylowych 19.1 i/lub innych fosforków dialkilu 17.3 otrzymuje się odpowiednie produkty 3.
Schemat 20 przedstawia przygotowanie estrów fosfonianu 3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez heteroatom i grupę metylenową. W procedurze tej, hetero-podstawiony alkohol benzylowy 20.1 jest zabezpieczony dając pochodną 20.2. Zabezpieczanie grupy fenylohydroksylowej, tiolowej i aminowej opisano odpowiednio Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 277, 309. Przykładowo, podstawniki hydroksylowe i tiolowe mogą być zabezpieczane jako grupy trialkilosililoksylowe. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcje fenolu lub tiofenolu z chlorotrialkilosilanem, przykładowo jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M
340
PL 211 979 B1
Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 68-86. Alternatywnie, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane przez przekształcenie do tioestrów tert-butylowych lub adamantylowych, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 289. Grupy aminowe mogą być zabezpieczane, przykładowo, przez dibenzylowanie. Przekształcenie amin do dibenzyloamin, przykładowo przez działanie bromkiem benzylu w polarnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub w wodnym etanolu, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan sodu opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 364. Otrzymany zabezpieczony alkohol benzylowy jest przekształcony do halogenkowej pochodnej 20.3, w której Ha jest chlorem lub bromem. Przekształcenie alkoholi do chlorków i bromków opisano w, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez C. Larock, VCH, 1989, str. 354ff i str. 356ff. Przykładowo, alkohole benzylowe 20.2 mogą być przekształcone do związków chloru 20.3, w których Ha jest chlorem, przez reakcję z trifenylofosfiną i imidem N-chlorobursztynowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 106, 3286, 1984. Alkohole benzylowe mogą być przekształcone do związków bromu, przez reakcję z tetrabromkiem węgła i trifenylofosfiną jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 92, 2139, 1970. Otrzymany zabezpieczony halogenek benzylu 20.3 jest następnie przekształcony do odpowiedniego halogenku benzylomagnezowego 20.4 przez reakcje z metalicznym magnezem w rozpuszczalniku eterowym lub przez reakcję wymiany Grignard z halogenkiem magnezowym alkilu. Otrzymany, podstawiony halogenek benzylomagnezowy 20.4 jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji opisanych powyżej (Schemat 7) dla przygotowania 7.8, do karbinolu 20.5, w którym podstawnik XH jest dogodnie zabezpieczony.
Grupa zabezpieczająca jest następnie usunięta dając fenol, tiofenol lub aminę 20.6. Odblokowanie fenoli, tiofenoli i amin opisano odpowiednio w Protective Groups In Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990.
Przykładowo, etery trialkilosililowe lub tioetery mogą być odblokowane przez działanie fluorkiem tetraalkiloamonowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, jak opisano w J. Am Chem. Soc, 94, 6190, 1972. Tioetery tert-butylowy lub adamantylowy mogą być przekształcone do odpowiednich tioli przez działanie trifluorooctanem rtęci w wodnym kwasie octowym, w temperaturze pokojowej, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Aminy N,N-dibenzylowe, mogą być przekształcone do odblokowanych amin przez redukcję katalityczną w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej (Schemat 1). Otrzymany fenol, tiofenol lub amina 20.6 jest następnie przekształcony do fosfonianu estru 3 przez reakcję z aktywowaną pochodną lub hydroksymetylofosfonianem dialkilu 15.11, w którym Lv jest grupą pozostającą. Reakcja jest przeprowadzona w takich samych warunkach, jak opisane powyżej dla alkilowania fenolu 15.5 dają eter lub tioeter 15.8 (Schemat 15).
Przykładowo, alkohol 3-hydroksybenzylowy 20.7 (Aldrich) reaguje z chlorotriizopropylosilanem i imidazolem w dimetyloformamidzie, jak opisano w Tet. Lett., 2865, 1964, dając eter sililu 20.8. Związek ten reaguje z czterobromkiem węgla i trifenylofosfiną w dichlorometanie, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 109, 2738, 1987, dając bromowany produkt 20.9. Materiał ten reaguje z magnezem w eterze dając odczynnik Grignard 20.10, który jest następnie poddany serii reakcji przedstawionych na Schemacie 7 dając karbinol 20.11. Grupa zabezpieczająca triizopropylosilil jest następnie usunięta przez działanie eterem 20.11 z fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie, jak opisano w J. Org. Chem., 51, 4941, 1986. Otrzymany fenol 20.12 reaguje następnie w roztworze dimetyloformamidu z trifluorometanosulfonyloksymetylowym fosfonianem dialkilu 15.28, przygotowanym jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, w obecności zasady takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak opisano powyżej (Schemat 15) dając produkt fosfonianowy 20.13.
Używając powyższych procedur, lecz stosując zamiast alkoholu 3-hydroksybenzylowego 20.7 innych hydroksy, merkapto lub amino-podstawionych alkoholi benzylowych 20.1 i/lub innych pochodnych hydroksymetylofosfonianu dialkilu 15.11, otrzymywane są produkty 3.
PL 211 979 B1
341
Schemat 18 Sposób
Przykład
Schemat 19 Sposób
342
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 20
Przykład
PL 211 979 B1
343
Wewnętrzne przekształcenia fosfonianów R-link-P(O)(OR1)2, R-link-P(O)(OR1)(OH) i R-link-P(O)(OH)2.
Schematy 1-33 opisują przygotowanie fosfonianów estrów o ogólnej strukturze R-link11
-P(O)(OR1)2, w których grupy R1, struktury których określono na Zestawieniu 1, mogą być takie 1 same lub inne. Grupy R1 przyłączone do fosfonianów estrów 1-5 lub ich prekursorów mogą być zmienione przy pomocy ustalonych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznych przekształceń fosfonianów są przedstawione na Schemacie 21. Grupa R na Schemacie 21 przedsta1 wia substrukturę, do której podstawnik R-link-P(O)(OR1)2 jest przyłączony, zarówno w związkach 1
1-5 lub ich prekursorach. Grupa R1 może być zmieniona, przy pomocy procedur opisanych poniżej, zarówno w związkach prekursorowych lub w estrach 1-5. Sposoby użyte dla przekształcenia 1 danego fosfonianu zależą od charakteru R1. Przygotowanie i hydroliza fosfonianów estrów jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 21.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 21.2 (Schemat 21, Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 21.1, 1 w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa może być przekształcony do związku monoestru 21.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazabicyklooctan (DABCO) lub chinuklidyna, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Prze1 kształcenie diestru 21.1, w którym grupa arylowa R1, taka jak fenylowa lub grupa alkenylowa taka jak allilowa, do monoestru 21.2, może być osiągnięte przez traktowanie estru 21.1 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie. 1
Pochodne fosfonowe 21.1, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i inna jest 1 alkilem mogą być przekształcone do monoestrów 21.2, w których R1 jest alkilem przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego na węglu. Pochodne fosfonowe, 1 w których obie grupy R1 są alkenylem, takim jak allil, mogą być przekształcone do monoestru 1
21.2, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu, przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazabicyklooctanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38 3224 1973 dla cięcia karboksylanów alkilowych.
Przekształcenie fosfonianu diestru 21.1 lub fosfonianu monoestru 21.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 21.3 (Schemat 11, Reakcje 2 i 3) może być osiągnięte przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid 1 w temperaturze pokojowej. Fosfonian monoestru 21.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 21.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak 1 dioksan. Fosforan monoestru 21.2, w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil, może być przekształcony do kwasu fosfonowego 21.3 przez reakcje z katalizatora Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizo1 wane palladem uwodorowanie fosfonianów estrów 21.1, w których R1 jest benzylem opisano w J. Org.
Chem., 24, 434, 1959. Katalizowane platyną uwodorowanie fosfonianów estrów 21.1, w których 1
R1 jest fenylem opisano w J. Amer. Chem. Soc, 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 21.2 do fosfonianu diestru 21.1 (Schemat 21, Reak1 cja 4), w którym nowowprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem, takim jak chloroetyl lub aralkilem, może być osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat 21.2 reaguje ze 1 związkiem hydroksylowym R1 OH w obecności czynnika przyłączającego. Korzystne czynniki przyłączające to te, użyte dla przygotowania karboksylanów estrów i obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfonowy heksafluorofosforanu (PYBOP, Sigma), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w obecności fosfiny triarylu, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie fosfo344
PL 211 979 B1 nianu monoestru 21.2 do diestru 21.1 może być spowodowane przez użycie reakcji Mitsonobu, 1 jak opisano powyżej (Schemat 15). Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylowa. Alternatywnie, fosfonian monoestru 21.2 może być przekształcony do fosfonianu diestru 21.1, w którym wprowa1 1 dzona grupa R1 jest alkenylową lub aralkilową, przez reakcję monoestru z halogenkiem R1Br, 1 w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszcalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie fosfonian monoestru 21.2 jest prze1 kształcony do chlorowego analogu RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi, jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, 1 wyd., Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje następnie ze związkiem 1 hydroksylowym R1OH, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 21.1.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru 1
RP(PO)(OR1)(OH) (Schemat 21, Reakcja 5) sposobami opisanymi powyżej dla przygotowania 1 fosfonianu diestru R-link-P(O)(OR1)2 21.1, z tym wyjątkiem, że użyte są jedynie jednomolowe 1 ilości związku R1OH.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 23 może być przekształcony do fosfonianu diestru R-link1
-P(O)(OR1)2 21.1 (Schemat 21, Reakcja 6) przez reakcje przyłączenia ze związkiem hydroksylo1 wym R1OH w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatyw1 nie, kwasy fosfonowe 21.3 mogą być przekształcone do fosfonianów estrów 21.1, w których R1 jest arylem, przez reakcje przyłączenia, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidem w pirydynie w około 70°C. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 21.3 mogą być przekształcone do estrów fosfono1 wych 21.1, w których R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje 1 z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady, takiej jak węglan cezu, dając ester fosfonowy 21.1.
Estry fosfonowe 1-5 zawierające cząsteczki karbaminianu.
Estry fosfonowe 1-5, w których grupy R2CO lub R3CO w rzeczywistości pochodzą od syntonów kwasu karboksylowego C38-C49, przedstawiono na Zestawieniu 2c zawierającej cząsteczkę karbaminianu. Przygotowanie karbaminianów jest opisane w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 22 ilustruje różne sposoby, dzięki którym zsyntetyzowane może być wiązanie karbaminianowe. Jak pokazano na Schemacie 22 w ogólnej reakcji wytwarzania karbaminianów, karbinol 22.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 22.2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobne, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna 22.2 reaguje następnie z aminą 22.3, dając karbaminian 22.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 22 przedstawiają sposoby, przy pomocy których może być przeprowadzona ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów. Schemat 22, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów przy pomocy chloromrówczanowej pochodnej karbinolu 22.5. W procedurze tej, karbinol 22.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w około 0°C jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, lub z równoważnikiem odczynnika takiego jak trichlorometoksy chloromrówczan jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, dając chloromrówczan 22.6. Ostatni związek reaguje następnie ze składnikiem aminy 22.3 w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając karbaminian 22.7. Przykładowo, związek chloromrówczanu reaguje z aminą 22.3 w zawiesinie wodnej rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, dając karbaminiany 22.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 22, Przykład 2 przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 22.6 z imidazolem 22.7 dającą imidazolid 22.8. Imidazolid reaguje następnie z aminą 22.3 dając karbaminian 22.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
PL 211 979 B1
345
Schemat 22, Przykład 3 przedstawia reakcję chloromrówczanu 22.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH dającą mieszany węglan estru 22.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady, takiej jak dicykloheksyloamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wyselekcjonowany z grupy związków 22.19-22.24 przedstawionych na Schemacie 22 i związków podobnych. Przykładowo, jeśli związek ROH jest hydroksybenzotriazolem 22.19, imidem N-hydroksybursztynowym 22.20 lub pentachlorofenolem 22.21 otrzymywany jest mieszany węglan 22.10, przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksyloaminy, jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której związek ROH jest pentafluorofenolem 22.22 lub 2-hydroksypirydyną 22.23 może być przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118, 468, 1985.
Schemat 22, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w którym użyty jest alkiloksy karbonyloimidazol 22.8. W procedurze tej, karbinol 22.5 reaguje z równymi molarnie ilościami diimidazolu karbonylowego 22.11 dla przygotowania produktu pośredniego 22.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloksyimidazol 22.8 reaguje następnie z równo molarną ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 22.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett, 42, 2001, 5227, dając karbaminian 22.7.
Schemat 22, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów, przez produkt pośredni alkoksykarbonylobenzotriazol 22.13. W procedurze tej, karbinol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością karbonylowego chlorku benzotriazolu dając produkt alkoksykarbonylowy 22.13. Reakcja jest przeprowadzona w organicznym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Syn., 1977, 704. Produkt ten reaguje następnie aminą R'NH2 dając karbaminian 22.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu, w temperaturze pokojowej do około 80°C, jak opisano w Syn., 1977, 704.
Schemat 22, Przykład 6 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (RO)2CO 22.14 reaguje z karbinolem 22.5, dając produkt pośredni alkiloksykarbonylowy 22.15. Ostatni związek reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 22.7. Produkt, w którym odczynnik 22.15 pochodzi z hydroksybenzylotriazolu 22.19 jest opisany w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik 22.15 pochodzi z imidu N-hydroksy-bursztynowego 22.20 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, w której odczynnik 20.15 pochodzi z 2-hydroksypirydyny 22.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, w której odczynnik 22.15 pochodzi z 4-nitrofenolu 22.24 jest opisana w Syn. 1993, 103. Reakcja pomiędzy równymi molarnie ilościami karbinolu ROH i węglanu 22.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 22, Przykład 7 ilustruje przygotowanie karbaminianów, azydków alkoksykarbonylowych 22.16. W procedurze tej, chloromrówczan alkilu 22.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy 22.16. Ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 22.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w polarnym aprotycznym, takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak opisano w Syn. 1982,404.
Schemat 22, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i chloromrówczanową pochodną aminy. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając karbaminian 22.7.
Schemat 22, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 22.8. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan i podobne, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając karbaminian 22.7.
Schemat 22, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej, która jest opisana w Chem. Lett. 1972, 373, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym,
346
PL 211 979 B1 takim jak tetrahydrofuran, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i reakcja przebiega dając karbaminian 22.7.
Schemat 21
Schemat 22
Ogólna reakcja
ROH-22.1
ROCOHHn
22,4
PL 211 979 B1
347
Przygotowanie fosfonianowych produktów pośrednich 4 i 5 z cząsteczką fosfonianu wbudowaną do grup R2COOH i R3COOH.
Przekształcenia chemiczne opisane na Schematach 1-22 ilustrują przygotowanie związków 1-3, w których cząsteczka fosfonianu estru jest przyłączona do substruktury dimetylofenoksyacetylu (R3), (Schematy 1-3), cząsteczki fenyloalaniny (Schematy 4-6) i cząsteczki benzylu (Schematy 7,8).
Różne użyte tu sposoby chemiczne (Schematy 9-22) dla przygotowania grup fosfonowych mogą, po odpowiednich modyfikacjach znanych naukowcom, być użyte dla wprowadzenia grup fosfonia23 nu estru do związków R2COOH i R3COOH, jak określono na Zestawieniach 2a, 2b i 2c. Otrzymane analogi zawierające fosfonian R2aCOOH i R3aCOOH mogą następnie, przy pomocy procedur opisanych powyżej, być użyte dla przygotowania związków 4 i 5. Procedury wymagane dla wprowadzenia
2a 3a zawierających fosfonian analogów R2aCOOH i R3aCOOH są takie same jak opisane powyżej (Schematy 4, 5 i 22) dla wprowadzenia cząsteczek R2CO i R3CO.
348
PL 211 979 B1
Przykładowo, Schematy 23-27 ilustrują sposoby przygotowania podstawionych hydroksymetylem kwasów benzoesowych (struktura C25, Zestawienie 2b) zawierających cząsteczki fosfonianu; schematy 28-30 ilustrują przygotowanie pochodnych tetrahydropirymidynowych aminokwasu (struktura C27, Schemat 2b) zawierających cząsteczki fosfonianów estrów i Schematy 31-33 przedstawiają syntezę karbaminobenzylowych pochodnych aminokwasu (struktura C4, Zestawienie 2a) zawierających fosfonian estru. Tak otrzymane syntony fosfonianu estru są następnie wbudowane do związków 4 i 5.
Schemat 23 ilustruje sposób przygotowania reagentów kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony bromohydroksymetylowy kwas benzoesowy 23.1 jest poddany wymianie halogenek-metyl dając metaloorganiczny produkt pośredni 23.2. Związek ten reaguje z fosforkiem chlorodialkilu 23.3 dając ester fenylofosfonowy 23.4, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 23.5.
Przykładowo, kwas 4-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 23.6 przygotowany przez bromowanie kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego, jak opisano przykładowo w J. Amer. Chem. Soc, 55, 1676, 1933 jest przekształcony do kwaśnego chlorku, przykładowo przez reakcję z chlorkiem tionylu. Kwaśny chlorek reaguje następnie z 3-metylo-3-hydroksymetyloksyetenem 23.7 jak opisano Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 268, dając ester 23.8. Związek ten jest traktowany trifluorkiem boru w 0°C, co powoduje przebudowę do ortoestru 23.9, znanego jako ester CBO. Materiał ten jest potraktowany czynnikiem sililującym, przykładowo chlorodimetylosilanem z tert-butylowym, w obecności zasady takiej jak imidazol, dając eter sililowy 23.10. Wymiana halogenek-metal jest przeprowadzona przez reakcję 23.10 z butylolitem i litowany produkt pośredni jest następnie połączony z fosforkiem chlorodialkilu 23.3, dając fosfonian 23.11. Odblokowanie, przykładowo przez działanie kwasem 4-toluenosulfonowym w wodnej pirydynie, jak opisano w Can. J. Chem., 61, 712,1983, usuwa zarówno ester OBO i grupę sililową dając kwas karboksylowy 23.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 23.6, innych związków bromu 23.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 23.5.
Schemat 24 ilustruje przygotowanie pochodnych kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łącznik jednowęglowy. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony kwas dimetylohydroksybenzoesowy 24.1 reaguje z czynnikiem bromującym tak, że powoduje bromowanie benzylowe. Produkt 24.2 reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 24.3 jak opisano w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371, dając wymianę bromku benzylowego do odpowiedniego fosfonianu 24.4. Odblokowanie grupy karboksylowej, daje następnie kwas karboksylowy 24.5.
Przykładowo, kwas 2,5-dimetylo-3-hydroksybenzoesowy 24.6, przygotowanie którego opisano w Can. J. Chem., 1970, 48, 1346, reaguje z nadmiarem chlorku metoksymetylowego, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2gie wydanie 1990, str. 17, dając ester eterowy 24.7. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w obecności zasady organicznej takiej jak N-metylomorfolina lub diizopropyloetyloamina. Produkt 24.7 reaguje następnie z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo octan etylu, przy skraplaniu dając produkt bromometylowy 24.8. Związek ten reaguje następnie z dialkilowym fosforkiem sodowym
24.3 w tetrahydrofuranie, jak opisano powyżej, dając fosfonian 24.9. Odblokowanie, przykładowo przez krótkie działanie śladami kwasu mineralnego w metanolu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298, daje następnie kwas karboksylowy 24.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku metylu 24.6, innych związków metylu 24.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 24.5.
Schemat 25 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów hydroksymetylobenzoesowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom tlenu lub siarki. W sposobie tym dogodnie zabezpieczony hydroksy- lub merkaptopodstawiony kwas hydroksymetylowy 25.1 reaguje, w warunkach reakcji Mitsonobu z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 25.2, dając produkt połączenia 25.3, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 25.4.
Przykładowo, kwas 3,6-dihydroksy-2-metylobenzoesowy 25.6, przygotowanie którego opisano w Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257, jest przekształcony do estru difenylometylowego 25.7 przez działanie difenylodiazometanem, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 253. Produkt reaguje następnie z jednym równoważnikiem czynPL 211 979 B1
349 nika sililującego, takiego jak, przykładowo, tert butylochlorodimetylosilan, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 77, dając eter mono-sililowy 25.8. Związek ten reaguje następnie z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 25.2, w warunkach reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 15) dając produkt przyłączenia
25.9. Odblokowanie, przykładowo przez działanie kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc, C, 1191, 1966, daje następnie fenolowy kwas karboksylowy 25.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 25.6, innych związków fenoli lub tiofenoli 25.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 25.4.
Schemat 26 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do cząsteczki kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez nienasycone lub nasycone łańcuchy węglowe. W sposobie tym, alkenylofosfoniany dialkilu 26.2 są połączone, przez katalizowaną palladem reakcję Hecka z dogodnie zabezpieczonym podstawionym bromem kwasem hydroksymetylobenzoesowym 26.1. Produkt
26.3 może być odblokowany, dając fosfonian 26.4 lub poddany katalitycznemu uwodorowaniu, co daje nasycony związek, który po odblokowaniu daje odpowiedni kwas karboksylowy 26.5.
Przykładowo, kwas 5-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 26.6, przygotowany jak opisano w WO 9218490 jest przekształcony jak opisano powyżej do estru eteru sililowego OBO 26.7. Związek ten jest połączony z, przykładowo, 4-buteno-1-il fosfonianu dialkilu 26.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w warunkach opisanych powyżej (Schemat 11) dając produkt
26.9. Odblokowanie lub uwodorowanie/odblokowanie tego związku, jak opisano powyżej daje następnie odpowiednio nienasycone i nasycone produkty 26.10 i 26.11.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 26.6, innych związków bromu 26.1 i/lub innych fosfonianów 26.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 26.4 i 26.5.
Schemat 27 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do cząsteczki kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez pierścień aromatyczny.
W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony, podstawiony bromem kwas hydroksymetylobenzoesowy 27.1 jest przekształcony do odpowiedniego kwasu bornego 27.2 przez metalowanie butylolitem i borowanie, jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82. Produkt ten jest poddany reakcji połączenia Suzuki z bromofenylowym fosfonianem dialkilu 27.3. Produkt 27.4 jest następnie odblokowany dając produkt będący fosfonianem diarylu 27.5.
Przykładowo, sililowany ester OBO 27.6 przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 23) jest przekształcony do kwasu bornego 27.7, jak opisano powyżej. Materiał ten jest połączony z 4-bromofenylowym fosfonianem dialkilu 27.8, przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789, używając jako katalizatora tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), w obecności dwuwęglanu sodowego, jak opisano przykładowo w Palladium reagents and catalysts J. Tsuji, Wiley 1995, str. 218, dając fosfonian diarylu 27.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje następnie kwas benzoesowy
27.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 27.6, innych związków bromu 27.1 i/lub innych fosfonianów 27.3, otrzymywane są odpowiednie produkty kwasu karboksylowego 27.5.
Schemat 28 ilustruje przygotowanie analogów tetrahydropirymidynowego kwasu karboksylowego C27, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający heteroatom O, S lub N. W procedurze tej aminokwas 28.1, w którym R4 jest określone na Zestawieniu 2b, jest przekształcone do odpowiedniego karbaminianu fenylu 28.2. Przygotowanie karbaminianu fenylu opisano w Tet. Lett., 1977, 1936, i w J. Chem. Soc, C, 1967, 2015. Substrat będący aminą reaguje z chloromrówczanem fenylowym w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady, takiej jak węglan potasu lub trietyloamina w organicznym wodnym lub wodnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub woda lub pirydyna. Korzystnie, aminokwas 28.1 reaguje z chloromrówczanem fenylowym w wodzie zawierającej wodorotlenek litu, chlorek litu lub glin w pH około 9,5, jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264, dając karbaminian fenylu 28.2. Związek ten reaguje następnie z di(3-chloropropylo)aminą 28.3, przygotowaną jak opisano w Tet. 1995, 51,1197, dając amid 28.4. Przygotowanie amidów przez reakcję estru z amidem opisano, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 987. Reakcja wypierania jest uzyskana przez traktowanie substratu aminą, warunkowo w obecności zasady, takiej jak tlenek metylowy sodu i podobnej, dając amid 28.4. Korzystnie, karbaminian 28.2 i amina 28.3 reagują ze sobą w tetrahydrofuranie, w obecności wodorotlenku sodu lub wodorotlenku litu, dając amid 28.4. Ostatni związek jest następnie przekształcony, warunkowo bez izolowania, do podstawionej chloro350
PL 211 979 B1 propylem tetrahydropirymidyny 28.5 przez reakcję z silną zasadą, taką jak tert. tlenek butylowy potasu w tetrahydrofuranie, jak opisano w Org. Process. Res. Dev., 2000, 4, 264. Związek 28.5 reaguje następnie z hydroksydialkilo, merkapto lub alkiloamino podstawionym fosfonianem alkilu 28.6, dając produkt wypierania 28.7. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, heksametylosiliazydek litu, węglan potasu lub podobnej, warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, dając eter, tioetery lub aminę 28.7.
Alternatywnie, podstawiony chloropropylem związek tetrahydropirymidyny 28.5 jest przekształcony do odpowiedniej aminy propylowej 28.8. Przekształcenie pochodnych halogenowych do amin jest opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 397ff lub Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953 str. 665ff. Związek chloru reaguje z wodorotlenkiem amonu, bezwodnym amoniakiem lub tetraaminą heksametylenową lub z amidem metalu alkalicznego, takim jak amid sodu, dając główny produkt. Korzystnie, związek chloru reaguje z imidem ftalowym potasu i produkt imidoftalowy jest następnie przecięty przez działanie hydrazyną, jak opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953 p. 679, dając aminę 28.8. Produkt jest następnie poddany reakcji redukującego aminowania z formyloalkilowym fosfonianem dialkilu 28.9, dając fosfonian 28.10.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 28, Przykład 1, 3-metylo-2-fenoksykarbonyloamino-kwas masłowy 28.11, przygotowany jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264, reaguje z di(3-chloropropylo)aminą, w warunkach opisanych powyżej, dając kwas 2-[3,3-bis(3-chIoro-propylo)-ureido]-3-metylo-masłowy 28.4. Produkt ten reaguje następnie sekwencyjnie z wodorotlenkiem sodu i następnie z tlenkiem tert. butylowym potasu w tetrahydrofuranie, jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264, dając cykliczny produkt będący kwasem 2-[3-(3-chloro-propylo)-2-okso-tetrahydropirymidyno-1-il]-3-metylo-masłowym 28.13. Ostatni związek reaguje następnie w roztworze dimetyloformamidu w około 70°C, z 2-merkaptoetylowym fosfonianem dialkilu 28.14, przygotowanym jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364, węglanem potasu i katalitycznymi ilościami jodku potasu, dając ester fosfonowy 28.13.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast karbaminianu waliny 28.11, innych karbaminianów 28.2 i/lub innych heteropodstawionych fosfonianów alkilu 28.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 28.7.
Jak dalej pokazano, Schemat 28, Przykład 2 przedstawia reakcję tetrahydropirymidynowej pochodnej chloropropylu 28.13 z imidem ftalowym potasu 28.16. Molarnie równe ilości reagentów są połączone w dimetyloformamidzie w około 80°C, w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, dając kwas 2-{3-[3-(1,3-dioksy-1,3-dihydroizoindolo-2-il)-propylo]-2-okso-tetrahydro-pirymidyno-1-il}-3-metylomasłowy 28.17. Produkt reaguje następnie w warunkach redukującego aminowania, jak opisano powyżej (Schemat 10) z formylofenylowym fosfonianem dialkilu 28.19 (Epsilon) dając produkt będący fosfonianem estru 28.20.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast karbaminianu waliny 28.11, innych karbaminianów 28.2 i/lub innych podstawionych mrówczanem fosfonianów alkilu 28.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 28.10.
Schemat 29 ilustruje przygotowanie analogów kwasu tetrahydropirymidynokarboksylowego C27, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej aminokwas 29.1 jest poddany reakcji alkilowania z pochodną propanolu 29.2, w której pozostającą grupą Lv, jest taka jak halogenkowa lub sulfonylowa. Reakcja jest przeprowadzona w wodnym lub wodno-organicznym rozpuszczalniku, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, węglan potasu i podobne, dając produkt 29.3. Związek ten jest następnie utleniony do odpowiedniego aldehydu 29.4. Przekształcenie alkoholi do aldehydów jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff.
Typowo, alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra lub sulfotlenek dimetylu/bezwodnik octowy. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak pirydyna, dichlorometan lub toluen. Korzystnie, alkohol 29.3 reaguje z równą molarnie ilością chlorochromianu pirydyny w dichlorometanie w temperaturze pokojowej, dając aldehyd 29.4. Materiał ten jest następnie poddany reakcji redukującego aminowania z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 29.5, przy pomocy wyżej opisanych warunków (Schemat 10) dla wytworzenia fosfonianu estru 29.6. Ostatni związek reaguje następnie z fosgenem lub karbonylodiimidazolem lub równoważnym odczynnikiem dając tetrahydropirymidynę 29.7. Równomolarne ilości
PL 211 979 B1
351 odczynników są połączone w obojętnym, polarnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid w temperaturze pokojowej, powodując reakcję cyklizacji.
Przykładowo, kwas 2-(3-hydroksy-propyloamino)-3-metylo-masłowy, przygotowanie którego opisano w Toxicol. Appl. Pharm., 1995, 131, 73, jest utleniony jak opisano powyżej, dając kwas 3-metylo-2-(3-okso-propyloamino)-masłowy 29.9. produkt reaguje następnie z aminoetylowym fosfonianem dialkilu 29.10, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w warunkach redukującego aminowania co daje produkt 29.11. Produkt ten reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym karbonylodiimidazolu w dichlorometanie, jak opisano w patencie U.S. 5914332, dając tetrahydropirymidynę 29.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast pochodnej waliny 29.8, innych pochodnych aminokwasu 29.3 i/lub innych aminopodstawionych fosfonianów alkilu 29.5, otrzymywane są odpowiednie produkty 29.7.
Schemat 30 ilustruje przygotowanie analogów tetrahydropirymidynowych kwasu karboksylowego C27, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej tetrahydropirymidynowa pochodna aminokwasu, przygotowana jak opisano w patencie U.S. 5,914,332 jest przekształcona do związku z zabezpieczoną grupą karboksylową 30.2. Zabezpieczanie i odblokowanie grup karboksylowych jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 224ff. Przykładowo, grupa karboksylową jest zabezpieczana jako benzyl lub podstawiony ester benzylowy, który można usunąć przez hydrogenolizę lub jako ester tert. butylowy, który można usunąć przez traktowanie bezwodnym kwasem. Pochodna z zabezpieczoną grupą karboksylową 30.2 reaguje następnie z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 30.3 w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodowy, tlenek tert. butylowy potasu, azydek heksametylodisililowy litu i podobne, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dając produkt alkilowania 30.4. Grupa karboksylowa jest następnie odblokowana, dając kwas karboksylowy 30.5.
Przykładowo, kwas 3-metylo-2-(3-metylo-2-oksy-tetrahydro-pirymidyno-1-il)-masłowy 30.6, przygotowany jak opisano w Org. Process Res. Dev., 200, 4, 264, jest przekształcony do estru benzylu 30.7 przez reakcje z alkoholem benzylowym, dicykloheksylokarbodiimidem i dimetyloaminopirydyną w dichlorometanie, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1982, 1132. Produkt jest następnie poddany działaniu jednego równoważnika molowego azydku heksametylodisililowego litu w dimetyloformamidzie i otrzymany anion reaguje z jednym równoważnikiem molowym 3-bromopropylowego fosfonianu dialkilu 30.8 (Aldrich), dla przygotowania alkilowanego produktu 30.9. Ester benzylowy jest następnie przekształcony do kwasu karboksylowego 30.10 przez hydrogenolizę na katalizatorze palladowym, jak opisano w Org. React., VII, 263,1953.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast pochodnej waliny 30.6, innych pochodnych aminokwasu 30.1 i/lub innych podstawionych bromem fosfonianów alkilu 30.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 30.5.
Schemat 31 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych kwasu karboksylowego C4 (Zestawienie 2a), w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy i heteroatom O, S lub N. W procedurze tej, podstawiony alkohol benzylowy 31.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 31.2, dla przygotowania eteru, tioeteru lub aminy 31.3. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady takiej jak węglan potasu, warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu. Otrzymany alkohol benzylowy 31.3 jest następnie przekształcony do pochodnej mrówczanu 31.4, w której Lv jest pozostającą grupą, jak opisano powyżej (Schemat 22). Pochodna mrówczanu
31.4 reaguje następnie z karboksy zabezpieczonym aminokwasem 31.5 przy pomocy procedur opisanych powyżej, dla przygotowania karbaminianów (Schemat 22), co daje karbaminian 31.6. Następnie usunięta jest grupa zabezpieczająca karboksylową, co daje kwas karboksylowy 31.7. grupa zabezpieczająca grupę karboksylową, obecną w aminokwasie 31.5 jest tak wybrana, że warunki jej usunięcia nie powodują cięcia cząsteczki karbaminianu benzylu w substracie 31.6.
Przykładowo, alkohol 3-metyloaminobenzylowy 31.8 reaguje w roztworze dimetyloformamidu w około 70°C z jednym równoważnikiem molowym bromoetylowego fosfonianu dialkilu 31.9 (Aldrich) i węglanu potasu, dając aminę 31.10. Produkt następnie reaguje z jednym równoważnikiem molowym karbonylodiimidazolu w tetrahydrofuranie, dając produkt imidazolid 31.11. Związek reaguje następnie z estrem tert. butylowym waliny 31.12 w pirymidynie w temperaturze pokojowej, dając karbaminian
352
PL 211 979 B1
31.13. Ester tert. butylowy jest następnie usunięty przez działanie estrem 31.13 z kwasem trifluorooctowym w 0°C, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 99, 2353, 1977, dając kwas karboksylowy 31.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast pochodnej alkoholu benzylowego 31.8 inne alkohole benzylowe 31.1 i/lub inne podstawione bromem fosfoniany alkilu 31.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 31.7.
Schemat 32 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych kwasu karboksylowego C4 (Zestawienie 2a), w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, podstawiony bromem alkohol benzylowy 32.1 jest połączony, w obecności katalizatora palladowego alkenylofosfonianem dialkilu 32.2. Reakcja połączenia pomiędzy bromkami arylu i olefinami jest opisana powyżej (Schemat 11). Produkt połączenia 32.3 jest następnie przekształcony do pochodnej karbaminianu 32.5 przez serię reakcji przedstawionych powyżej (Schemat 31) dla przekształcenia alkoholu benzylowego 31.3 do pochodnej karbaminianu 31.7. Alternatywnie, nienasycony związek 32.3 jest zredukowany, diimid lub diboran jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 8, dając nasycony analog 32.4. Materiał ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej karbaminianu 32.6.
Przykładowo, alkohol 4-bromobenzylowy 32.7 jest połączony, w obecności winylofosfonianu dietylu, przygotowanego jak opisano w Synthesis, 1983, 556, w obecności około 3 moli% octanu palladu(II), trietyloaminy i tri(o-tolilo)fosfiny w acetonitrylu w około 100°C w szczelnie zamkniętej probówce, jak opisano w Synthesis, 1983, 556, dając produkt połączenia 32.9. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do nienasyconych i nasyconych pochodnych karbaminianu 32.10 i 32.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast alkoholu 4-bromobenzylowego 32.7 inne alkohole benzylowe 32.1 i/lub inne alkenylowe fosfoniany dialkilu 32.2.otrzymywane są odpowiednie produkty 32.5 i 32.6.
Schemat 33 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych kwasu karboksylowego C4 (Zestawienie 2a), w których grupa fosfonianowa jest przyłączona przez pierścień fenylowy. W procedurze tej aldehyd benzylowy kwasu bornego jest połączony przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 27) z bromofenylofosfonianem dialkilu 33.2 dając pochodną bifenylową 33.3. Grupa aldehydowa jest następnie zredukowana dając odpowiedni alkohol benzylowy 33.4. Reakcja aldehydów dająca alkohole jest opisana, przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968. Przekształcenie może być uzyskane przez użycie czynników redukujących, takich jak borowodorek sodu, wodorek litowoglinowy trzecio-czwartorzędowy tlenku butylu, diboran i podobne. Korzystnie, aldehyd 33.3 jest zredukowany do karbinolu 33.4 przez reakcję z borowodorkiem sodu w etanolu w temperaturze pokojowej. Otrzymany alkohol benzylowy jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 31) do pochodnej karbaminianu 33.5.
Przykładowo, kwas 3-formylofenyloborny 33.6 (Fluka) jest połączony z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 33.7 przygotowanym jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 62, w obecności tetrakis(trifenylofosfiny)palladu i biwęglanu sodu jak opisano w Palladium Reagents and Catalysts, przez J. Tsuji, Wiley 1995, str. 218, dając związek difenylu 33.8. Grupa aldehydowa jest zredukowana dając karbinol 33.9 i ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej karbaminianu 33.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast aldehydu benzylowego 33.6 inne aldehydy benzylowe 33.1 i/lub inne bromofenylowe fosfoniany dialkilu 33.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 33.4.
Schemat 23
Sposób
AA
Br ία —
[OH Ύ [COOH] ώο [OH]
23.1
M
Me
23.2
CIP(O)(OR1;i2 P(0)(0R1}2 ΛΡΐοχοπ1)ζ (Q
AcO 'γ COOl· Mo 233
23.3
[COOH] (OH]
r [coghj
Me 23.4
PL 211 979 B1
353
Schemat 24 Sposób
Przykład
Schemat 25 Sposób
ΧΗ
HOCHzPiCiKOR1^ ^XCH2P(O)(ORT)2
[OH]' Ύ^' ίΟΟΟΗ] 25.2 JYjL fj
Ma Y CCOOH1 Ac^YSooH
25.1 Me Me
X = O, S 25 3 25.4
KCHęFiOjiOR1^
354
PL 211 979 B1
Przykład
Η
Schemat 26 Sposób
CH2=CI W2}r,P(O)COPl)2 ,/r CP/-CH{CH2)nP(0)iOR’)2 A —- 1JL
AcO Y COOH fi α
Pff '[CCOH] [OH]
|COOH]
Me
3
Me
26.1
Przykład
Me
264 (CH2U2P(0){OR1h
AcO ψ 'COOH M©
26.5
Br
Λ
IIO^X'Y°HrBDMS M© O
26.0
T CH2-CH(CH2|2P(O)OR1)o β ' 1
Me
26.7 ‘P{O)(OR1)2
O Q
TBDM3OX -Ρ-Λ >k <M26.9
Me ,OH
HO Ϋγ™ Ma O 26.11 >(0)[0R1)a ^-^P(O)(OR1)a — K ?
ho Ϋγ Ma 0
26.10
PL 211 979 B1
355
Schemat 27 Sposób
356
PL 211 979 B1
Schemat 28 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
357
Schemat 29
Schemat 30 Sposób
Przykład
358
PL 211 979 B1
Schemat 31 Sposób
31.6 31.7
Przykład
Schemat 32 Sposób
32.5 32.6
PL 211 979 B1
359
Przykład
Schemat 33
Ogólne zastosowanie sposobów wprowadzenia podstawników fosfonowych.
Opisane tu sposoby przygotowania związków produktu pośredniego fosfonianu estru są, po odpowiednich modyfikacjach, ogólnie stosowane dla innych podstawników, takich jak kwasy karboksylowe przedstawione na Zestawieniach 2a, 2b i 2c. Co za tym idzie, sposoby opisane powyżej wprowadzenia grup fosfonowych do cząsteczki kwasu dimetylofenoksyoctowego (Schematy 9-14) mogą po odpowiednich modyfikacjach, znanych naukowcom, być zastosowane dla wprowadzenia grup fosfonowych do syntonu fenyloalaniny dla przygotowania fosfonianów estrów 3. Podobnie, sposoby opisane powyżej dla wprowadzenia grup fosfonowych do cząsteczki fenyloalaniny (Schematy 15-17) podstawionych hydroksymetylem kwasów benzoesowych (Schematy 23-27), analogów tetrahydropirymidyny (Schematy 28-30) i karbaminianów benzylu (Schematy 31-33) mogą być, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcom, zastosowane dla wprowadzenia grup fosfonowych do związku kwasu dimetylofenoksyoctowego.
Fosfonianowe inhibitory proteazy typu atazanavir (ATLPPI).
Przygotowanie produktu pośredniego fosfonianu estrów.
360
PL 211 979 B1
Struktury produktu pośredniego fosfonianów estrów 1 do 7 i struktury grup składnika X, R1, R7 i R8 z niniejszego wynalazku są przedstawione na Zestawieniu 1. Struktury składników R2COOH 53 i R5COOH są przedstawione na Zestawieniach 2a, 2b i 2c i struktury składników R3XCH2 są przedstawione na Zestawieniu 3. Struktury związków R4 są przedstawione na Zestawieniu 4. Specyficzne stereoizomery pewnych struktur są przedstawione na Zestawieniach 1-4; jednakowoż, wszystkie stereoizomery są wykorzystane w syntezie związków 1 do 7. Dalsze modyfikacje chemiczne związków 1 do 7, jak tu opisano, pozwalają na syntezę końcowych związków z niniejszego wynalazku.
Związki produktu pośredniego 1 do 7 zawierają cząsteczkę fosfonianu (R1O)2P(O) połączono do rdzenia przez różne grupy łącznikowe oznaczone jako „link” w załączonych strukturach. Zestawienia 5 i 6 ilustrują przykłady grup łącznikowych obecnych w strukturach 1-7. Termin „etc na Zestawieniach 3, 5 i 6 określa szkielet atazanawiru.
Schematy 1-56 ilustrują syntezy produktu pośredniego fosfonianu związków z niniejszego wynalazku 1-5 i produktu pośredniego związków niezbędnych dla ich syntezy. Przygotowanie fosfonianów estrów 6 i 7, w których cząsteczka fosfonianu jest wbudowana do grup R2COOH i R5COOH opisano poniżej.
PL 211 979 B1
361
R5a = R5 zawierający fosfonian
2α 2
R2a = R2 zawierający fosfonian *1
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl R7, R8 = H, alkil
X = bezpośrednie wiązanie; siarka
Zestawienie 2a Struktury związków R2COOH i R5COOH.
R6 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3
362
PL 211 979 B1
Zestawienie 2b Struktury związków R2COOH i R5COOH.
R6 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, NHAc, NHCOCF3
Zestawienie 2c Struktury związków R2COOH i R5COOH.
PL 211 979 B1
363 3
Zestawienie 3 Struktury grup R3XCH2
Zestawienie 4 Struktury grup R4
R4 = alkil, (CH2)naryl, (CH2)ncykloalkil, ιί'^ι •/1, I] ~r~ aryl l| -r-hcTcroaryl
IΙ/Τ Η//
Zestawienie 5 Przykłady grup łącznikowych pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu
364
PL 211 979 B1
Zestawienie 6. Przykłady grup łącznikowych pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu
PL 211 979 B1
365
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji może być niezbędne zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie podstawników po niej, zgodnie z wiedzą naukowców. Zabezpieczanie i odblokowanie grup funkcjonalnych opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczane są przedstawione na załączonych Schematach, przykładowo [OH], [SH].
Przygotowanie produktów pośrednich 1 fosfonianu estru, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 1 i 2 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 1, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 1, oksyran 1.1 reaguje z pochodną hydrazyny zabezpieczoną grupą Boc 1.2 dając aminoalkohol 1.3. Przygotowanie oksyranów 1.1, w których Y jest określone na Schemacie 1, opisano poniżej (Schemat 3). Przygotowanie pochodnych hydrazyny R4NHNHBOC opisano poniżej. Reakcja pomiędzy oksyranem 1.1 i hydrazyną 1.2 jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl lub, korzystnie niższy alkanol. Przykładowo, równe molarnie ilości reagentów są połączone w izopropanolu i ogrzane do około 80°C przez około 16 godzin, jak opisano w WO 9740029, dając aminoalkohol 1.3. Zabezpieczająca grupa cbz jest następnie usunięta z produktu dając wolną aminę 1.4. Usunięcie podstawników karbobenzyloksylowych, dające odpowiednie aminy jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 335. Przekształcenie może być osiągnięte przez użycie katalitycznego uwodorowania w obecności wodoru lub dawcy wodoru i katalizatora palladowego. Alternatywnie, grupa cbz może być usunięta przez traktowanie substratu trietylosilanem, trietyloaminą i katalitycznymi ilościami chlorku palladu(II), jak opisano w Chem. Ber., 94, 821,1961 lub przez użycie jodku trimetylosililu w acetonitrylu w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1277,1988. Grupa cbz może być również usunięta przez działanie kwasem Lewisa, takim jak tribromek boru, jak opisano w J. Org. Chem., 39, 1247, 1974 lub chlorkiem glinu jak opisano w Tet. Lett., 2793, 1979.
Korzystnie, zabezpieczona amina 1.3 jest przekształcona do wolnej aminy 1.4 przez uwodorowanie w etanolu na 10% palladzie na węglu jako katalizatorze, jak opisano w patencie U.S. 5196438.
Wytworzona amina 1.4 reaguje następnie z kwasem karboksylowym 1.5, dając amid 1.6. Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych opisano, przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R-Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274, i w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 972ff. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo, dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, warunkowo w obecności przykładowo, hydroksybenzytriazolu, imidu N-hydroksybursztynowego lub N-hydroksypirydonu, w nieprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid.
Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej takiej jak kwaśny chlorek, imidazolid i podobnej i następnie reagować z aminą, w obecności organicznej zasady, takiej jak, przykładowo, pirydyna, dając amid.
Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku może być osiągnięte przez traktowanie kwasu karboksylowego takim odczynnikiem jak, przykładowo chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan. Korzystnie, równo molarne ilości aminy i kwasu karboksylowego reagują w tetrahydrofuranie w około -10°C, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, jak opisano w patencie U.S.5,196,438 dając aminoamid 1.6.
366
PL 211 979 B1
Aminoamid reaguje następnie z odczynnikiem A-CR7R8OCOX (1.7), w którym podstawnik A jest grupą 1 (R1O)2P(O)-link lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH], Br, jak opisano poniżej i gdzie podstawnik X jest pozostającą grupą, dając karbaminian 1.8. Odczynnik A-CR7R8OCOX jest otrzymany z odpowiedniego alkoholu A-CR7R8OH, przy pomocy sposobów opisanych poniżej (Schemat 20). Przygotowanie reagentów A-CR7R8OCOX opisano na Schematach 21-26. Przygotowanie karbaminianów przez reakcje pomiędzy alkoholami i aminami opisano na Schemacie 20.
Amina zabezpieczona grupą Boc obecna w karbamidzie 1.8 jest następnie odblokowana dając wolną aminę 1.9. Usunięcie grup zabezpieczających Boc jest opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie może być osiągnięte przez działanie na związek BOC bezwodnikami kwasów, przykładowo chlorowodorem lub kwasem trifluorooctowym lub kwasem mrówkowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu. Korzystnie, grupa BOC jest usunięta przez traktowanie substratu 1.8 chlorowodorem w tetrahydrofuranie, przykładowo jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 323. Powstająca amina 1.9 jest następnie związana z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną 1.10, dając amid 1.11, w warunkach opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.6.
Przykładowo, amina 1.9 reaguje z kwasem karboksylowym 1.10, X = OH, w obecności rozpuszczalnego w wodzie karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, hydroksybenzotriazolu i trietyloaminy, jak opisano w J. Med. Chem., 41, 1988, 3387, dając amid 1.11.
Procedury, przedstawione na Schemacie 1 obrazują przygotowanie związków 1.11, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 2 ilustruje przekształcenie związków 1.11, w których A jest prekursorem grupy link11
-P(O)(OR1)2 do związków 1. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 są przedstawione poniżej (Schematy 21-56). W procedurach przedstawionych powyżej (Schemat 1) i w procedurach przedstawionych poniżej (Schematy 3-19), dla przygotowania estrów fosfonianu 1-7, 1 związki, w których grupa A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 mogą być przekształcone do 1 związków, w których A jest link-P(O)(OR1)2 na jakimkolwiek, odpowiednim stadium sekwencji reakcji lub jak przedstawiono na Schemacie 2, na koniec sekwencji. Wybór odpowiedniego stadium, dla uzy1 skania przekształcenia grupy A do grupy link-P(O)(OR1)2 jest dokonany po rozważeniu charakteru reakcji wymaganej do przekształcenia i stabilności różnych składników substratu w tych warunkach reakcji.
Schemat 3 ilustruje przygotowanie epoksydów 1.1 użytych powyżej na Schemacie 1. Przygotowanie epoksydu 1.1, w którym R7 jest H opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 3656. Analogi, w których R7 jest jednym z podstawników określonych na Zestawieniu 3 są przygotowane jak pokazano na Schemacie 3. Podstawiona fenyloalanina 3.1 jest najpierw przekształcona do pochodnej benzyloksykarbonylowej (cbz) 3.2. Przygotowanie amin benzyloksykarbonylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 335. Aminokwas 3.1 reaguje z chloromrówczanem benzylu lub węglanem dibenzylu w obecności dogodnej zasady, takiej jak węglan sodu lub trietyloamina, dając produkt będący zabezpieczoną aminą 3.2.
Następnie jest osiągnięte przekształcenie kwasu karboksylowego 3.2 do epoksydu 1.1 przykładowo przy pomocy sekwencji reakcji, które opisano w J. Med. Chem., 1994, 37,1758, i w J. Org. Chem., 1994, 59, 3656. Kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek 3.3, w którym X jest Cl, przykładowo przez traktowanie chlorkiem oksalilu lub mieszanym bezwodnikiem, przykładowo przez traktowanie chloromrówczanem izobutylu i tak otrzymana aktywowana pochodna reaguje z eterowym diazometanem, dając diazoketon 4.3. Reakcja jest przeprowadzona przez dodanie roztworu aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego do roztworu eterowego trzech lub więcej równoważników molowych diazometanu w 0°C. Diazoketon 3.4 jest przekształcony do chloroketonu 3.5 przez reakcje z bezwodnym chlorowodorem w dogodnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 3656. Ostatni związek jest następnie zredukowany, przykładowo przez użycie równych molarnie ilości borowodorku sodu w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran w 0°C, dając mieszaninę chlorohydryn, z których rzadki diastereomer 3.6 jest wydzielony przez chromatografię. Następnie chlorohydryna 3.6 jest przekształcona do epoksydu 1.1 przez działanie zasadą taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowy, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1997, 40, 3979. Korzystnie, związek 3.6 reaguje z etanolowym wodorotlenkiem potasu w temperaturze pokojowej, dając epoksyd 1.1. Przygotowania analogów oksyranu 1.1, w których grupa aminowa jest zabezpieczona,
PL 211 979 B1
367 odpowiednio jako tert-butoksykarbonylowa i pochodna trifluoroacetylowa są opisane odpowiednio w J. Med. Chem., 1994, 37, 1758 i J. Med. Chem., 1996, 39, 3203.
Schemat 4 przedstawia przygotowanie pochodnych hydrazyny 1.2, w których R4 jest CH2-arylem, CH2-alkilem, CH2-cykloalkilem jak pokazano na Zestawieniu 4. Ogólna procedura przygotowania pochodnych hydrazyny zabezpieczonych grupami Boc z odpowiedniego aldehydu RCHO (4.1) jest przedstawiona na Schemacie 4. Aldehyd reaguje z karbazanem tert. butylowym 4.2 w rozpuszczalniku takim jak alkanol, węglowodorze takim jak toluen lub polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, dając podstawiony hydrazon 4.3. Korzystnie, równomolarne ilości reagentów są ogrzane w mieszaninie toluenu i izopropanolu, jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 323, dla przygotowania hydrazonu 4.3. Produkt jest następnie zredukowany do odpowiedniej pochodnej hydrazyny 4.4. Przekształcenie może być osiągnięte przez redukcję chemiczną, przykładowo przez użycie borowodorku sodu, cyjanoborowodorku sodu lub triacetoksyborowodorku sodu lub podobnych lub katalizowaną palladem redukcję w obecności wodoru lub dawcy wodoru, takiego jak mrówczan amonu. Korzystnie, hydrazon 4.3 jest zredukowany do hydrazyny 4.4 przez uwodorowanie w temperaturze pokojowej i ciśnieniu, w obecności wodorotlenku palladu na węglu, jak opisano w Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 323.
Przygotowanie pochodnych hydrazyny 1.2, w których występuje cząsteczka diarylu przedstawiono na Schemacie 4, Przykład 1. W procedurze tej podstawiony mrówczanem boran fenylu 4.5 (synteza Lancastera) jest przekształcony przez katalizowane palladem połączenie z arylem lub bromkiem heteroarylu 4.6, dając aldehyd 4.7. Połączenia bromków arylu z boranami arylu jest opisane przykładowo w Palladium Reagents and Catalysts, przez J. Tsuji, Wiley 1995, str. 218 i w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Typowo, reagenty 4.5 i 4.6 są połączone w aprotycznym rozpuszcalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad i zasady, takiej jak biwęglan sodu lub octan potasu, dając produkt połączenia 4.7. Materiał ten reaguje następnie z zabezpieczoną pochodną hydrazyny, taką jak tert-butoksykarbonylohydrazyna (tert-butylokarbazyd) 4.2 dając hydrazon 4.8. Reakcja pomiędzy równomolarnymi ilościami aldehydu i zabezpieczonej hydrazyny jest przeprowadzona w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, w temperaturze skraplania, przykładowo jak opisano w WO 9740029, dając hydrazon 4.8. Ostatni związek jest następnie zredukowany, przykładowo przy pomocy wodoru w obecności katalizatora palladowego, jak opisano w WO 9740029 lub przy pomocy cyjanoborowodorku sodu i kwasu p-toluenosulfonowego w tetrahydrofuranie, jak opisano w J. Med. Chem., 1998, 41, 3387, dając podstawioną hydrazynę 1.2. Inne reagenty 1.2, w których R4 jest określone na Zestawieniu 4 są przygotowane z odpowiednich aldehydów, przy pomocy procedur ze Schematu 4.
Schemat 4, Przykład 2 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych hydrazyny pirydylofenylowej 4.11, których użyto do przygotowania fosfonianów estrów 3a. W procedurze tej podstawione fosfonianem aldehydy benzylowe pirydyna 4.9, przygotowanie których opisano powyżej (Schematy 40 i 41) reagują, jak opisano powyżej z karbazanem tert. butylowym 4.2, dając hydrazon 4.10. Związek ten reaguje następnie, w obecności wodorotlenku palladu jako katalizatora, jak opisano powyżej, dając hydrazynę 4.11.
Schemat 4, Przykład 3 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych bifenylowych hydrazyny 4.13, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 3b. W procedurze tej, podstawiony fosfonianem fenylowy aldehyd benzylu 4.12 przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 42-44) jest przekształcony, jak opisano poniżej w Przykładzie 2 do hydrazyny 4.13.
Schemat 4, Przykład 4 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych hydrazyny fenylowej 4.15, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 3d. W procedurze tej podstawiony fosfonianem aldehyd benzylowy fenylu 4.14, przygotowanie którego opisano poniżej (Schematy 45-48) jest przekształcony, jak opisano powyżej w Przykładzie 2 do hydrazyny 4.15.
Schemat 4, Przykład 5 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych karboksyheksylohydrazyny 4.17, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 3c. W procedurze tej podstawiony fosfonianem aldehyd karboksylowy cykloheksanu 4.16, w przygotowanie którego opisano poniżej (Schematy 49-52) jest przekształcony, jak opisano powyżej w Przykładzie 2 do hydrazyny 4.17.
368
PL 211 979 B1
Schemat 2
Schemat 3
PL 211 979 B1
369
Schemat 4
Ogólna reakcja
RCHO
4.1
EOCM-NI-h
4,2
RCH=NNHBGG~
4,3 rch2nhnhboc
4.4
Przykład 1
Przykład 2
Przykład 3
Przykład 4
Przykład 5
370
PL 211 979 B1
Przygotowanie produktów pośrednich 1 fosfonianu estru, w których X jest siarką. Schematy 5 i 6 ilustrują przygotowanie związków 1, w których X jest siarką. W sekwencji tej ester kwasu metanosulfonowego 2-benzoksykarbonyloamino-2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksylano-4-il)-etylowy 5.1, przygotowany 3 jak opisano w J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, reaguje z tiolem R3SH 5.2, dając tioeter 5.3.
Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo pirydyna,
DMF, toluen i podobne, warunkowo w obecności wody, w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady w od 0 do 80°C przez 1-12 godzin. Korzystnie metanosulfonian 5.1 reaguje z równą molarnie 3 ilością tiolu R3SH 5.2, w mieszaninie woda-rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą, taki jak toluen i woda, w obecności katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak, przykładowo, bromek amonowy tetrabutylu i nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu w około 50°C, jak opisano w J. Org. Chem., 1994, 59, 3656, dając produkt 5.3. 1,3-dioksolan grupa zabezpieczająca występująca w związku 5.3 przez katalizowaną kwasem hydrolizę lub przez wymianę z reaktywnym związkiem karbonylowym, dając diol 5.4. Sposoby przekształcenia 1,3-dioksolanów do odpowiednich dioli są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2gie wydanie 1990, str. 191. Przykładowo, związek 1,3 dioksolanu 5.3 jest zhydrolizowany przez reakcję z katalityczną ilością kwasu w wodnej mieszaninie organicznego rozpuszczalnika. Korzystnie, 1,3-dioksan 5.3 jest rozpuszczony w wodnym metanolu zawierającym kwas solny i ogrzany do około 50°C dając diol 5.4.
Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa diolu 5.4 jest następnie wybiórczo aktywowana przez reakcję z odczynnikiem odciągającym elektron, takim jak przykładowo chlorek dinitrobenzylu lub chlorek p-toluenosulfonylowy. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, dichlorometan i podobne, w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady. Korzystnie równe molarnie ilości diolu 5.4 i chlorku p-toluenosulfonylowego reagują w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak 2-pikolina w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, dając ester p-toluenosulfonylowy 5.5.
Ostatni związek reaguje następnie z pochodną hydrazyny 1.2, dając hydrazynę 5.6. Reakcja wypierania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl, dioksan i podobne, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając produkt 5.6. korzystnie, równe molarnie ilości reagentów są połączone w dimetyloformamidzie w około 80°C, w obecności węglanu potasu, dając hydrazynę 5.6. Następnie usunięta jest grupa zabezpieczająca cbz, dając amid 5.7.
Usunięcie karbobenzyloksylowych podstawników dające odpowiednie aminy jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, drugie wydanie
1990, str. 335. Przekształcenie może być uzyskane przy pomocy katalitycznego uwodorowania w obecności wodoru lub dawcy wodoru i katalizatora palladowego. Alternatywnie, grupa cbz może być usunięta przez działanie na substrat trietylosilanem, trietyloaminą i katalitycznymi ilościami chlorku palladu(II), jak opisano w Chem. Ber., 94, 821,1961 lub przy pomocy jodku trimetylosililu w acetonitrylu w temperaturze pokojowej jak opisano w J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1277, 1988. Grupa cbz może również być usunięta przez działanie kwasem Lewisa, takim jak tribromoboran, jak opisano w J. Org.
Chem., 39, 1247, 1974 lub chlorkiem glinu, jak opisano w Tet. Lett., 2793, 1979. Korzystnie, grupa zabezpieczająca cbz jest usunięta przez uwodorowanie substratu 5.6 w obecności 5% palladu na węglu jako katalizatora, dając aminę 5.7. Amina jest następnie połączona z aminokwasem 5.8, dając aminę 5.9. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 1.6. Amina reaguje następnie z odczynnikiem A-CR7R8OCOX (1.7), w którym 1 podstawnik A jest grupą (R1O)2P(O)-link lub jej prekursorem takim jak [OH], [NH], Br, jak opisano poniżej i w którym podstawnik X jest pozostającą grupą, dając karbaminian 5.10. Odczynnik A-CR7R8OCOX jest uzyskiwany z odpowiedniego alkoholu A-CR7R8OH przy pomocy sposobów opisanych poniżej (Schemat 20). Przygotowanie reagenta A-CR7R8OCOX opisano na Schematach 21-26. Przygotowanie karbaminianów przez reakcje pomiędzy alkoholami i aminami opisano poniżej na Schemacie 20.
Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta z produktu 5.10 dając hydrazynę 5.11. Warunki usunięcia grupy BOC są takie same jak opisane powyżej (Schemat 1). Produkt jest następnie acylowany kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną 1.10 przy pomocy wyżej opisanych warunków (Schemat 1) dając produkt 5.12. Procedury przedstawione na Schemacie 5 przedsta1 wiają przygotowanie związków 5.11, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 6 ilustruje przekształcenie
PL 211 979 B1
371 1 związków 5.12, w których A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 1. Procedury prze1 kształcenia podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schemat 21-56).
Schemat 5
Schemat 6
Przygotowanie produktów pośrednich 2 fosfonianu estru, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 7 i 8 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 7, oksiran zabezpieczony cbz 7.1, w którym pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, reagującym z pochodną hydrazyny 1.2 dając produkt z otwartym pierścieniem 7.3. Warunki reakcji są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania pochodnej hydrazyny 1.3 (Schemat 1). Przygotowanie podstawionych oksiranów opisano poniżej na Schemacie 9. Produkt 7.3 jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 7, do produktu 7.8. Warunki użyte dla poszczególnych reakcji w tej sekwencji są takie same jak dla analogicznych reakcji na Schemacie 1.
Procedury przedstawione na Schemacie 7 obrazują przygotowanie związków 7.8, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 8 ilustruje przekształcenie związków 7.8, w których A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR )i do związków 2. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy link1
P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56).
Schemat 9 ilustruje przygotowanie oksiranów 7.1. W tej sekwencji reakcji, podstawiona fe1 nyloalanina 9.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej, jest przekształcony do pochodnej zabezpieczonej cbz 9.2, przy pomocy warunków opisanych powyżej dla przygotowania pochodnej cbz 3.2 (Schemat 3). Ostatni związek jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji przedsta372
PL 211 979 B1 wionych na Schemacie 3, do produktu 7.1. Warunki poszczególnych reakcji w tej sekwencji są takie same jak analogicznych reakcji na Schemacie 3.
Przygotowanie produktów pośrednich 2 fosfonianu estru, w którym X jest siarką.
Schematy 10 i 11 ilustrują przygotowanie związków 2, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 10, metanosulfonian 5.1 reaguje z podstawionym tiofenolem 10.1, w którym 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej (Schemat 30-39) dając tioeter 10.2. Warunki reakcji są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania tioeteru 5.3, Schemat 5. Produkt 10.2 jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 5, do diacylowanego tioeteru 10.3. Warunki użyte dla poszczególnych reakcji w tej sekwencji są takie same jak dla analogicznych reakcji na Schemacie 5.
Procedury przedstawione na Schemacie 10 obrazują przygotowanie związków 10.3, w któ1 rych podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH],
Br, jak opisano poniżej. Schemat 11 ilustruje przekształcenie związków 10.3, w których A jest 1 prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 2. Procedury przekształcenia podstawnika A do 1 grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56).
Przygotowanie produktów pośrednich 3 fosfonianu estru, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 12 i 13 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 3a, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 12, oksiran 1.1 reaguje z zabezpieczoną grupą 1
BOC pochodną fenylohydrazyny 12.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Przygotowanie pochodnych hydrazyny 12.1 jest opisane na Schematach 4, 40 i 41. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jakie opisano powyżej dla przygotowania hydrazyny 7.3, Schemat 7. Produkt 12.2 jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 7 dla przekształcenia hydrazyny 7.3 do diacylowanego związku 7.8, do diacylowanego związku 12.3. Warunki poszczególnych reakcji w tej sekwencji reakcji są takie same jak analogicznych reakcji przedstawionych na Schemacie 7.
Procedury przedstawione na Schemacie 12 obrazują przygotowanie fosfonianów estrów 1
12.3, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak
[OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 13 ilustruje przekształcenie związków 12.3, w któ1 rych A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 3a, w których X jest bezpośrednim 1 wiązaniem. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56).
Fosfoniany estrów 3b, 3c i 3d, w których X jest bezpośrednim wiązaniem są przygotowane przy pomocy procedur ze Schematów 12 i 13 z tym wyjątkiem, że pochodne hydrazyny 4.13, 4.17 i 4.15 są przygotowane jak opisano na Schematach 42-52 i są użyte zamiast pochodnych hydrazyny 12.1.
Przygotowanie produktów pośrednich 3 fosfonianu estru, w których X jest siarką.
Schematy 14 i 15 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 3a, w których X jest siarką.
Jak pokazano na Schemacie 14, ester p-toluenosulfonowy 5.5 reaguje z pochodną fenylohydra1 zyny 12.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej, dając pochodną hydrazyny 14.1. Warunki reakcji są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania hydrazyny 5.6.
Schemat 5. Produkt 14.1 jest następnie przekształcony, do diacylowanego produktu 14.2, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 5. Warunki użyte dla poszczególnych reakcji w tej sekwencji są takie same jak dla analogicznych reakcji na Schemacie 5.
Procedury przedstawione na Schemacie 14 obrazują przygotowanie fosfonianów estrów 1
14.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak
[OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 15 ilustruje przekształcenie związków 14.2, w których 1
A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 3a, w których X jest S. Procedury przekształ1 cenia podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56).
Fosfoniany estrów 3b, 3c i 3d, w których X jest S są przygotowane przy pomocy procedur ze Schematów 12 i 13 z tym wyjątkiem, że pochodne hydrazyny 4.13, 4.17 i 4.15 są przygotowane jak opisano na Schematach 42-52 i są użyte zamiast pochodnych hydrazyny 12.1.
PL 211 979 B1
373
Schemat 7
Schemat 9
Schemat 10
cbzNH
OMs
5.1
Mę jLm
O
Me
10.2
374
PL 211 979 B1
Schemat 11
Schemat 12
Schemat 13
Schemat 14
PL 211 979 B1
375
Przygotowanie produktów pośrednich 4 fosfonianu estru, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 16 i 17 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 16, amina 1.4, przygotowana jak opisano na
Ο
Schemacie 1, reaguje z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną R2COX 7.5 dając amid 16.1. Warunki reakcji tworzenia amidu są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 11.1 (Schemat 1). Produkt jest następnie odblokowany przez usunięcie grupy BOC, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 1), dając hydrazynę 16.2. Materiał ten jest następnie połączony z aminokwasem 1.5, przy pomocy procedur połączenia opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6, dając amid 16.3. Produkt reaguje następnie z czynnikiem acylują7 ft cym A-CR7R8OCOX 1.7, w którym A i X są jak opisano powyżej, Schemat 1, dając karbaminian
16.4.
Procedury przedstawione na Schemacie 16 obrazują przygotowanie fosfonianów estrów ή
16.4, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak
[OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 17 ilustruje przekształcenie związków 16.4, w któ1 rych A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 4. Procedury przekształcenia podή stawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56).
Przygotowanie produktów pośrednich 4 fosfonianu estru, w których X jest siarką.
Schematy 18 i 19 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 4, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 18, amina 5.7, przygotowana jak opisano na Schemacie 5, reaguje z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną 7.5 dając amid 18.1. Warunki reakcji są takie same jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 1.11. Grupa BOC obecna w amidzie 18.1 jest następnie usunięta, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 1), dając aminę 18.2. Materiał ten jest następnie połączony z aminokwasem 1.5, przy pomocy procedur opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6, dając amid 18.3. Ostatni związek reaguje następnie ft z czynnikiem arylującym A-CR7R8OCOX 1.7, w którym A i X są jak opisano powyżej, Schemat 1, dając karbaminian 18.4.
Procedury przedstawione na Schemacie 18 obrazują przygotowanie fosfonianów estrów
18.4, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak
[OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 19 ilustruje przekształcenie związków 18.4, w któ1 rych A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 4. Procedury przekształcenia podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56).
Przygotowanie produktów pośrednich 5 fosfonianu estru, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 19a i 19b ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 19a, amina 1.6, reaguje z pochodną kwasu 1 chinolino-2--karboksylowego 19a.1, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, dając amid 19a.2. Reakcja jest przeprowadzona jak opisane powyżej dla przygotowania amidu 1.6 (Schemat 1). Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 1, dając aminę 19a.3. Związek ten reaguje następnie jak opisano powyżej z kwasem karboksylowym R5COOH lub aktywowaną jego pochodną 19a dając amid 19a.5.
Procedury przedstawione na Schemacie 19a obrazują przygotowanie fosfonianów estrów
19a.5, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 19b ilustruje przekształcenie związków 19a.5,
376
PL 211 979 B1 1 w których A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 5. Procedury przekształcenia ή
podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56). Przygotowanie odczynników chinoliny kwasu karboksylowego 19a.1 opisano poniżej (Schematy 53-56).
Przygotowanie produktów pośrednich 5 fosfonianu estru, w których X jest siarką.
Schematy 19c i 19d ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 5, w których X jest siarką.
Jak pokazano na Schemacie 19c, amina 5.9, reaguje jak opisano powyżej z pochodną chinoliny kwasu karboksylowego 19a.1 dając amid 19c.1. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta, jak opisano powyżej, dając aminę 19c.2. Ostatni związek reaguje następnie jak opisano 5 powyżej z kwasem karboksylowym R5COOH lub jego aktywowaną pochodną 19a.4, dając amid 19c.3.
Procedury przedstawione na Schemacie 19c obrazują przygotowanie fosfonianów estrów ή
19c.3, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak
[OH], [SH], Br, jak opisano poniżej. Schemat 19d ilustruje przekształcenie związków 19c.3, w któή rych A jest prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 do związków 5. Procedury przekształcenia pod1 stawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 przedstawiono poniżej (Schematy 21-56). Przygotowanie odczynników chinoliny kwasu karboksylowego 19a.1 opisano poniżej (Schematy 53-56).
Schemat 16
Schemat 17
OH R4 Ο
Ν'
Η Η OH Ο Η
OH R4 Ο
ΝχΧ ,k.
Η Η
Ν link-P(O){OR1 )2
16.4
XX
V V R6 β R^R*
I
PL 211 979 B1
377
Schemat 18
Schemat 19
Schemat 19a
378
PL 211 979 B1
Schemat 19d
Przygotowanie karbaminianów.
Fosfoniany estrów 1 i 4 i fosfoniany estrów 1-7, w których grupy R2CO lub R5CO pochodzą w rzeczywistości z kwasów karboksylowych C38-C49 (Zestawienie 2c) zawierających łącznik karbaminianowy. Przygotowanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, Vol. 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 20 ilustruje różne sposoby, dzięki którym zsyntetyzowany jest łącznik karbaminianowy. Jak pokazano na Schemacie 20, w ogólnej reakcji wytworzenia karbaminianów karbinol 20.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 20.2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobną, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna 20.2 reaguje następnie z aminą 20.3 dając karbaminian 20.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 20 obrazują sposoby, dzięki którym przeprowadzona może być ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów 1.
Schemat 20, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące chloromrówczanową pochodną karbinolu 20.5. W procedurze tej karbinol 20.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, lub z równoważnym odczynnikiem, takim jak trichlorometoksychloromrówczan, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, dając chloromrówczan 20.6. Ostatni związek reaguje następnie ze składnikiem aminy 20.3 w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając karbaminian 20.7. Przykładowo, związek chloroformylowy 20.6 reaguje z aminą 20.3 w wodnym-zawieszonym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, dając karbaminian 20.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 20, Przykład 2, przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 20.6 z imidazolem dla wytworzenia imidazolidu 20.8. Imidazolid reaguje następnie z miną 20.3 dając karbaminian 20.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady, takiej dimetyloaminopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
PL 211 979 B1
379
Schemat 20, Przykład 3, przedstawia reakcję chloromrówczanu 20.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH dającą mieszany węglan estru 20.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak dicykloheksylamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wybrany z grupy związków 20.19-20.24 pokazanych na Schemacie 20 i związków podobnych. Przykładowo, składnik ROH jest hydroksybenzytriazolem 20.19, imidem N-hydroksybursztynowym 20.20 lub pentachlorofenolem 20.21, mieszany węglan 20.10 jest otrzymany przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksyloaminy, jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której związek ROH jest pentafluorofenolem 20.22 lub 2-hydroksypirydyną 20.23 może być przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118, 468, 1985.
Schemat 20, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których użyty jest alkiloksykarbonyloimidazol 20.8. W procedurze tej karbinol 20.5 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylu 20.11 dając produkt pośredni 20.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloksyimidazol 20.8 reaguje 1 następnie z równą molarnie ilością aminy R1NH2, dając karbaminian 20.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, dając karbaminian 20.7.
Schemat 20, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez Schemat 20, Przykład 6 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (R”O)2CO 20.14 reaguje z karbinolem 20.5 dając produkt pośredni alkiloksykarbonylowy 20.15. Ostatni odczynnik reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 20.7. Procedura, w której odczynnik 20.15 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu 20.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik 20.15 jest otrzymany z imidu N-hydroksybursztynowego 20.20 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, w której odczynnik 20.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny 20.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, w której odczynnik 20.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu 20.24 jest opisana w Syn. 1993, 103. Reakcja pomiędzy równymi molarnie ilościami karbinolu ROH i węglanu 20.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze pokojowej.
Schemat 20, Przykład 7 ilustruje przygotowanie karbaminianów z azydków alkoksykarbonylowych 20.16. W procedurze tej chloromrówczan alkilu 20.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy 20.16. Ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2 dając karbaminian 20.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak opisano w Syn., 1982, 404.
Schemat 20, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i pochodną chloromrówczanową aminy 20.17. W procedurze tej, którą opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina dając karbaminian 20.7.
Schemat 20, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 20.18. W procedurze tej, którą opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan i podobne, dając karbaminian 20.7.
Schemat 20, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej, którą opisano w Chem. Lett. 1972, 373 reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i reakcja przebiega dając karbaminian 20.7.
Schemat 20
Reakcja ogólna
ROH
2D.1 *- ROCOLv ...........» hoconhr'
20.2 20,3 20.4
20.4
380
PL 211 979 B1
Przygotowanie odczynników A-CR7R8OCOX.
Odczynniki A-CR7R8OCOX 1.7 są przygotowane z odpowiednich karbinoli A-CR7R8OH przy pomocy procedur takich jak opisano powyżej na Schemacie 20. Przykładowo, przygotowanie karbinoli A-CR7R8OH i pochodnych odczynników 1.7 pokazano poniżej na Schematach 21-26. Sposoby aktywowania dla przekształcenia karbinoli A-CR7R8OH do odczynników A-CR7R8OCOX są wymienne dla różnych alkoholi A-CR7R8OH.
Schemat 11 przedstawia przygotowanie zawierających fosfonian odczynników 21.2, w których fosfonian jest przyłączony przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej hydroksyalkilowy fosfonian dialkilu 21.1 reaguje z fosgenem lub równoważnym reagentem dając chloromrówczan 21.2 jak opisano powyżej na Schemacie 20, Przykład 1. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub toluen w około 0°C do temperatury pokojowej.
PL 211 979 B1
381
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 21, Przykład 1 hydroksymetylowy fosfonian dialkilu
21.3 (Aldrich) reaguje z nadmiarem fosgenu w toluenie w 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 197, 1965, dając chloroformylowy produkt 21.4.
Schemat 21, Przykład 2 ilustruje analogiczne przekształcenie hydroksyetylowego fosfonianu dialkilu 21.5 (Aldrich) do chloromrówczanowej pochodnej 21.6. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej, dla przygotowania chloromrówczanu 21.4.
Schemat 21, Przykład 3, ilustruje analogiczne przekształcenie podstawionego fosfonianem tert. butanolowego dialkilu 21.7, przygotowanego jak opisano w Fr.2462440, do pochodnej chloromrówczanu
21.8. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej dla przygotowania chloromrówczanu 21.4.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fosfonianów 21.3, 21.5 lub 21.7 innych hydroksyalkilowych fosfonianów dialkilu 21.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 21.2.
Schemat 22 przedstawia przygotowanie reagentów zawierających fosfonian 22.2, w których fosfonian jest połączony przez pierścień fenylowy. W procedurze tej hydroksyalkilofenylofosfonian dialkilu 22.1 jest przekształcony, jak opisano powyżej do aktywowanej pochodnej chloroformylowej 22.2, przy pomocy procedur opisanych powyżej na Schemacie 20. Przykładowo, 4-hydroksymetylofenylofosfonian dialkilu 22.3 (Aldrich) reaguje w tetrahydrofuranie z równą molarnie ilością węglanu 2-pirydyly 22.4, przygotowany jak opisano w Tet. Let., 1991, 4251, dając produkt 22.5.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast hydroksyfenylo fosfonianu dialkilu
22.3 innych hydroksyfenylo fosfonianów dialkilu 22.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 22.2.
Schemat 23 przedstawia przygotowanie odczynników zawierających fosfonian 23.4, w których grupa fosfonowa jest połączona przez łańcuch alkilenowy zawierający heteroatom O, S lub N. W procedurze tej hydroksy-, tio- lub alkiloaminoalkilowy fosfonian dialkilu 23.1 jest alkilowany przez reakcję z bromoalkanolem 23.2. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w temperaturze od pokojowej do około 70°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, dioksan lub acetonitryl w obecności zasady. W przypadkach, w których X jest tlenem użyta jest silna zasada, taka jak heksametylodisilioazydek litu lub tlenek tert-butylowy potasu. W przypadkach, gdy X jest siarką lub alkiloaminą, użyta jest nieorganiczna zasada, taka jak węglan potasu lub węglan cezu. Następnie produkt 23.3 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 23.4 przy pomocy jednego ze sposobów opisanych na Schemacie 20.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 23, Przykład 1, 2-merkaptoetylofosfonian dialkilu
23.5 przygotowany jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364, reaguje z jednym równoważnikiem molowym bromoetanolu 23.6 w dimetyloformamidzie w 60°C w obecności węglanu cezu dając produkt będący tioeterem 23.7. Związek ten reaguje następnie z węglanem pentafluorofenylowym 23.8 (Fluorochem) w roztworze dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej w obecności trietyloaminy, dając produkt będący pentafluorofenoksykarbonylem 23.9. Jako kolejny przykład sposobu ze Schematu 23, jaki pokazano w Przykładzie 2, metyloaminometylowy fosfonian dialkilu 23.10 (AsInEx Inc.) reaguje w dimetyloformamidzie w 70°C z jednym równoważnikiem molowym 5-bromo-2-hydroksy-2-metylopentanu 23.11, przygotowany jak opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 2343, i węglanu potasu dając aminę 23.12. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej mrówczanowej pentafluorofenylu 23.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-merkaptoetylofosfonianu dialkilu
23.5 lub metyloaminometylo fosfonianu dialkilu 23.10, innych hydroksy, merkapto lub aminoalkilo fosfonianów 23.1 i/lub innych bromoalkanoli 23.2 i/lub innych sposobów aktywowania otrzymywane są odpowiednie produkty 23.4.
Schemat 24 ilustruje przygotowanie reagentów zawierających fosfonian 24.4, w których grupa fosfonowa jest połączona przez łańcuch alkilenowy zawierający grupę N-alkilową. W procedurze tej dialkilowy fosfonian mrówczanu alkilu 24.1 reaguje z alkiloaminoalkanolem 24.2 w warunkach redukującego aminowania tak, że powstaje produkt 24.3. Przygotowanie amin przy pomocy procedur redukującego aminowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W reakcji tej składnik aminowy i składnik aldehydowy lub keton reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tlenek tetraizopropylowy tytanu jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552,1990. Reakcja redukcji może również być przeprowadzona przez uwodorowanie w obecności katalizatora palladowego i wodoru lub dawcy wodoru. Produkt reakcji 24.3 jest następnie przekształcony do aktywowanej pochodnej 24.4 przy pomocy jednej z procedur opisanych powyżej, na Schemacie 20.
382
PL 211 979 B1
Jak pokazano na Schemacie 24, Przykład 1 mrówczan fenylowy fosfonianu dialkilu 24.5 (Aurora) reaguje z metyloaminometanolem 24.6 w obecności cyjanoborowodorku sodowego dając produkt połączenia 24.7. Związek ten reaguje następnie z równą molarnie ilością chlorokarbonylobenzotriazolu 20.13 w toluenie w 80°C, w obecności jednego równoważnika molowego trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1977, 704, dając produkt 24.8.
Jako kolejny przykład przedstawiony jest sposób ze Schematu 24 w Przykładzie 2, aldehyd
24.5 reaguje z 2-hydroksy-2-metylo-3-metyloaminopropanem 24.10 w warunkach redukującego aminowania, dając aminę 24.11. Ostatni związek reaguje następnie z fosgenem lub jego równoważnikiem, jak opisano powyżej, dając produkt będący chloromrówczanem 24.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fosfonianów 24.5 innych fosfonianów 24.1 i/lub zamiast aminoalkanoli 24.6 lub 24.10 innych aminoalkiloalkanoli 24.2 i/lub innych sposobów aktywowania opisanych na Schemacie 20 otrzymywane są odpowiednie produkty 24.4.
Schemat 25 ilustruje przygotowanie reagentów zawierających fosfonian 25.2, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający wiązanie acetylenowe. W procedurze tej hydroksyalkinylowy fosfonian dialkilu 25.1 jest przekształcony przy pomocy jednej z procedur opisanych na Schemacie 20 do aktywowanej pochodnej mrówczanowej 25.2.
Przykładowo, hydroksypropynylowy fosfonian dialkilu 25.3 przygotowany jak opisano w J. Org. Chem., 1987, 52, 4810, reaguje z jednym równoważnikiem molowym węglanu di(bursztynowego imidotlenku) 25.4, przygotowanego jak opisano w Tet. Lett, 1992, 2781, w dichlorometanie w temperaturze pokojowej dając produkt 25.5.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast hydroksypropynylowego fosfonianu dialkilu 25.3 innych hydroksyalkinylowych fosfonianów dialkilu 25.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 25.2.
Schemat 26 ilustruje przygotowanie odczynników zawierających fosfonian 26.2, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający wiązanie olefinowe. W procedurze tej hydroksyalkenylowy fosfonian dialkilu 26.1 jest przekształcony, przy pomocy jednej z procedur opisanych na Schemacie 20, do aktywowanej pochodnej mrówczanowej 26.2.
Przykładowo, propenylowy fosfonian dialkilu 26.3 przygotowany jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1974, 44, 18343, reaguje z fosgenem w toluenie w 0°C jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, dając produkt chloromrówczanowy 26.4.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast hydroksypropenylowego fosfonianu dialkilu 26.3 innych hydroksalkinylowych fosfonianów dialkilu 26.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 26.2.
Schemat 21
Sposób (R10^PfOJiCHsJnCR^^OH
21.1
Przykład 1 (R1O}2P(n)CH2QH
21.3
Przykład 2 (R^PiOKCiynCRWoCOL·
21.2 (R10)2P(0)CH20COCI
21.4 (R1O}2P(OKCH2)2OH
21.5
Przykład 3 (n1O)3P(O)CH2C(CH3)2OH
21.7 (R1O)2P{Oj(CH2)2CCOCI .S (R1O)2P(O)CH2C(CH3)2OCOCI
21.3
PL 211 979 B1
383
Schemat 22 Sposób
Schemat 23 Sposób (Ρ^ΡίΟχΟΗ^ΧΗ
23.1
X = 0, G, N-alkyl
Dr{CH2)mCn7naOH t □}2P(O)(CHz)nX|CH2)n.,C R7R°OH
23.2
23.3 (H1O)2P(Oj (GHg)nXl,CHg )n,ĆK7H'3OCOLv
23.4
Przykład 1
Przykład 2 .nObP(n1r.n2KHnHAr!nH2b?CH:]hOH'POl2P<°)CHgM(CHs)iCH;I3C(CH3)i0H 23.10 2311 23.12 (R10}2PiO)CH2N(CH3){CH2>3C{CH3}2OCOCeF5
23.13
384
PL 211 979 B1
Schemat 24 Sposób
AlkylNH(CH^n,CR7R8OH .
[RiO'’2P(0)i'CH23nCHO (R'O)3P(OKCH2)rtCH2N(alkylXCH2)mCR7ReOH
24-2 24.3
24.1 (RO^PtOJtCH^pCHaNfaJkylJiCHgjnCR^OCOLtf
24.4
Przykład 1
Przykład 2
Ci laNi-ICi biCHs^OH (R^PCOJCHbCHO ——*· {R1O)2PiO)CK2CH2N(CH3)CH2(CH3}£OH
24.10
24.5 24.11 (R10)2P{0;iCH2CH2N(CH3}CH2iCK3:'20C0CI
24.12
Schemat 25 Sposób
Schemat 26 Sposób
OCOLv
26.2
PL 211 979 B1
385
Przykład
Przygotowanie reagentów oksiranu 7.1.
Reagenty oksiranu 7.1 są otrzymywane przez przekształcenia chemiczne stosowane dla różnych pochodnych podstawionej fenyloalaniny. W sposobach opisanych poniżej, cząsteczka fosfonianu może być wprowadzona do cząsteczki na jakimkolwiek odpowiednim etapie sekwencji reakcji syntezy lub po wbudowaniu produktów pośrednich do fosfonianów estrów 2.
Schemat 27 przedstawia przygotowanie reagentów oksiranu 27.5, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiona bromem fenyloalanina 27.1 jest przekształcona do pochodnej zabezpieczonej grupą cbz, przy pomocy procedur opisanych powyżej na Schemacie 3. Zabezpieczony produkt 27.2 jest następnie przekształcony przez serie reakcji przedstawionych na Schemacie 3 do oksiranu 27.3. Ostatni związek reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 27.4 w obecności katalizatora palladowego dając fosfonian estru 27.5. Przygotowanie arylofosfonianów przez reakcję połączenia bromków arylu i fosforków dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992.
Przykładowo, 4-bromofenyloalanina 27.6 przygotowana jak opisano w Biotech. Lett., 1994, 16, 373, jest przekształcona jak opisano powyżej (Schemat 3) do oksiranu 27.7. Związek ten reaguje następnie, w roztworze toluenu, przy skraplaniu z fosforkiem dialkilu 27.4, trietyloaminą i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając fosfonian
27.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 4-bromofenyloalaniny 27.6 innych podstawionych bromem fenyloalanin 27.1 i/lub innych fosforków dialkilu otrzymywane są odpowiednie produkty 27.5.
Schemat 28 ilustruje przygotowanie oksiranów 28.4, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, zabezpieczona grupa karbobenzyloksylowa, podstawiona bromem fenyloalanina 27.2, przygotowana jak opisano powyżej jest połączona w obecności katalizatora palladowego z alkenylofosfonianem dialkilu 28.1, dając produkt przyłączenia 28.2. Przygotowanie alkenylowych fosfonianów arylu przez reakcję przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosfonianami alkenylu opisano w Syn., 1983, 556. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności katalizatora pallad(II), trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i fosfiny takiej jak trifenylofosfina i podobnych, dając alkenylowy fosfonian arylu 28.2. Ostatni związek reaguje następnie, przykładowo przez reakcje z diimidem, jak opisano w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 262, dając nasycony produkt 28.3. Ostatni związek jest następnie przekształcony przez serie reakcji pokazanych na Schemacie 3 do oksiranu 28.4.
Przykładowo, zabezpieczona grupą cbz 3-bromofenyloalanina 28.5, przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3,176, jest połączona w roztworze acetonitrylu w 100°C, w zamkniętej probówce z winylowym fosfonianem dialkilu 28.6, w obecności octanu palladu(II), tri-(o-tolilo)fosfiny i trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1983, 556, dając produkt połączenia 28.7. Produkt jest następnie zredukowany diimidem wytworzonym przez traktowanie azodikarboksylanu disodowego kwasem octowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 83, 3725, 1961, co daje nasycony produkt 28.8. Materiał ten jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur przedstawionych na Schemacie 3 do oksiranu 28.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast pochodnej 3-bromofenyloalaniny 28.5 innych związków bromu 27.2 i/lub innych fosfonianów alkenylu 28.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 28.4.
Schemat 29 ilustruje przygotowanie oksiranów 29.9, w których grupa fosfonowa jest połączona przez łańcuch alkilenowy i atom tlenu lub siarki. W procedurze tej, podstawiona fenyloalanina 29.1 jest przekształcona do estru metylowego 29.2 przez tradycyjną, katalizowaną kwasem reakcje estryfikacji. Podstawnik hydroksylowy lub merkaptylowy jest następnie zabezpieczony dając pochodną 29.3. Zabezpieczanie grup hydroksyfenylowej i merkaptylowej opisano odpo386
PL 211 979 B1 wiednio w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, i str. 277. Przykładowo, podstawniki hydroksylowy i tiolowy mogą być zabezpieczane przez grupy trialkilosililotlenku. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcję fenolu lub tiofenolu z chlorotrialkilosilanem i zasadą taką jak imidazol, przykładowo jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 68-86. Alternatywnie, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane przez przekształcenie tioestrów tert-butylowych, 9-fluorenylometylowych lub adamantylowych lub tioestrów 4-metoksybenzylowych przygotowanych przez reakcję pomiędzy tiolem i chlorkiem 4-metoksybenzylowym w obecności wodorotlenku amonu jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974. Zabezpieczony związek 29.3 jest następnie przekształcony do pochodnej cbz 29.4, przy pomocy procedury opisanej powyżej (Schemat 3). Grupy zabezpieczające O lub S są następnie usunięte dając fenol lub tiofenol 29.5. Odblokowanie fenoli i tiofenoli jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990. Przykładowo, etery trialkilosililowe lub tioetery mogą być odblokowane przez działanie fluorkiem tetraalkiloamonowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, jak opisano w J. Am Chem. Soc, 94, 6190, 1972. Tioetery tert-butylowy lub adamantylowy mogą być przekształcone do odpowiednich tioli przez działanie trifluorooctanem rtęci w wodnym kwasie octowym, w temperaturze pokojowej, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978 lub przez użycie octanu rtęci w kwasie trifluorooctowym. Otrzymany fenol lub tiofenol 29.5 reaguje następnie z halogenkiem dialkilu lub fosfonianem alkilosulfonyloksyalkilowym 29.6 dając eter lub tioeter 29.7. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w temperaturze od pokojowej do około 80°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, węglan potasu, lub węglan cezu. Ester metylowy jest następnie zhydrolizowany przykładowo przez działanie wodorotlenkiem litu w wodnym tetrahydrofuranie, dając kwas karboksylowy 29.8. Ostatni związek jest następnie przekształcony przez reakcje pokazane na Schemacie 3 do oksiranu 29.9.
Przykładowo, jak zilustrowano na Schemacie 29, Przykład 1, 4-merkaptofenyloalanina 29.10, przygotowana jak opisano w J. Amer. Chem. Soc, 1997,119, 7173, reaguje z metanolem w temperaturze skraplania w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, dając ester metylu 29.11. Następnie, podstawnik tiolowy jest zabezpieczony przez przekształcenie do pochodnej S-adamantylowej 29.12, przykładowo przez reakcje z adamantanolem w kwasie trifluorooctowym, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Grupa aminowa w produkcie 29.12 jest następnie zabezpieczona przez przekształcenie pochodnej cbz 29.13, przy pomocy procedury opisanej na Schemacie 3. Usunięcie grupy zabezpieczającej S, przykładowo przez działanie na tioeter 29.13 trifluorooctanem rtęci w kwasie octowym, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978, daje następnie tiofenol 29.14. Ostatni związek reaguje następnie w roztworze dimetyloformamidu z bromoalkilofosfonianem dialkilu, przykładowo bromoetylofosfonianem dialkilu 29.15 (Aldrich) w obecności zasady, takiej jak węglan cezu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, dając tioeter 29.16. Ester metylowy jest następnie zhydrolizowany jak opisano powyżej i otrzymany kwas karboksylowy 29.17 przekształcony, przez reakcje przedstawione na Schemacie 3 do oksiranu 29.18.
Dla dalszego przykładu sposobu ze Schematu 29, jak pokazano w Przykładzie 2, 3-hydroksyfenyloalanina 29.19 (Fluka) jest przekształcona do estru metylowego 29.20 i grupa hydroksyfenylowa jest następnie zabezpieczona przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym tert-butylo-chlorodimetylosilanu i imidazolu w dimetyloformamidzie, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc, 94, 6190, 1972, dając eter sililowy 29.21. Przekształcenie pochodnej cbz 29.22, jak opisano powyżej, a następnie desililowanie, przy pomocy fluorku tetrabutyloamonowego w tetr ahydrofuranie, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc, 94, 6190, 1972, daje następnie fenol 29.23. Grupa hydroksyfenylowa reaguje następnie w roztworze dimetyloformamidu z trifluorometanosulfonyloksymetylowym fosfonianem dialkilu, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, i zasadą taką jak trietyloamina, dając eter 29.25. ester metylowy jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej i otrzymany kwas karboksylowy 29.26 jest następnie przekształcony, przy pomocy serii reakcji przedstawionych na Schemacie 3 do oksiranu 29.27.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fosfonianu bromoetylu 29.15 lub fosfonianu trifluorometanosulfonyloksymetylowego 29.24 innych bromoalkilowych lub trifluoromePL 211 979 B1
387 tanosulfonyloksyalkilowych fosfonianów 29.6 i/lub innych pochodnych fenyloalaniny 29.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 29.9.
Schemat 27 Sposób
Przykład
274 'Br
27.G
27.7
Schemat 28 Sposób
Przykład
CbzNH.^COOri CbzNH^.CCOH CbzNH ^COOH
388
PL 211 979 B1
Schemat 29
Przykład 1
L^COOH 29.1 x = o,s HgN^COOMe X>xh 29.2 HaN^COOMe 29 3
CbzNH^COOMe CbzNH, ^.COOMe
;xh] ΊΟ-ΧΠ
29.4 29.5
CbzNH^COOMe
Lv(CH2)nPiO)(OR’)2 'jA-X(CH2)nP(O)(ORt)2
29.6
28.7
CtaNHvzOOOH CbzNH.
Ξ γ ^[^--X(CH2)|,P{O)(0n1 }2 ^A-XfC H2)np(0)(OR1 )a
29.8
29.9
PL 211 979 B1
389
Przykład 2
H;N^^COOH HaNs.xCOOMv H^N^COOMc CbzNH ,^ΟΟΜβ CbzNI
ΎΎ f l
I 3 γ x ....... 9
OH OH OTBDWB OTBDMS
29.19 29.20 29.21 23.22 p
CbzNH^COOMe CbzNH ^COOH
TfOCH2P(O)(ORł)s
29.24
Ό x COOMe
29_23 f
OCHgP(0)(OR1)j
29.27
ΟϋΗ2Ρ(0)(ΟΑΊ2 29.25
OCH^OJiOR1^
29.26
Przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 10.1.
Schematy 30-39 opisują przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 10.1, które są użyte jak opisano powyżej (Schematy 10 i 11) dla przygotowania produktów pośrednich 2 fosfonianu estru.
Schemat 30 przedstawia przygotowanie pochodnych tiofenolu, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiony halogenkiem tiofenol 30.1 jest zabezpieczony jak opisano powyżej (Schemat 29) dając zabezpieczony produkt 30.2. Produkt jest połączony, w obecności katalizatora palladowego z fosforkiem dialkilu 30.3. Przygotowanie arylofosfonianów przez połączenie halogenków arylu z fosforkami dialkilu opisano powyżej (Schemat 29). Następnie jest usunięta grupa zabezpieczająca tiol, jak opisano powyżej, dając tiol 30.4.
Przykładowo, 3-bromotiofenol 30.5 jest przekształcony do pochodnej 9-fluorenylometylowej (Fm) 30.6 przez reakcję z chlorkiem 9-fluorenylometylowym i diizopropyloaminą w dimetyloformamidzie, jak opisano w Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982. Produkt reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 30.3, jak opisano dla przygotowania fosfonianu 27.8 (Schemat 27) dając ester fosfonianu 30.7. Grupa zabezpieczająca Fm jest następnie usunięta przez traktowanie produktu piperydyna w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc, Chem. Comm, 1501, 1986, dając tiol 30.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-bromotiofenolu 30.5 innych tiofenoli i/lub innych fosforków dialkilu 30.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 30.4.
Schemat 31 ilustruje alternatywne sposoby otrzymywania tiofenoli z bezpośrednio przyłączoną grupą fosfonową. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony, podstawiony halogenkiem tiofenol 31.2 jest metalizowany, przykładowo przez reakcje z magnezem lub przez transmetalizowanie z odczynnikiem alkilolitowym, dając metalizowaną pochodną 31.3. Ostatni związek reaguje z fosforkiem halodialkilu 31.4, dając produkt 31.5; następnie odblokowanie daje tiofenol 31.6. Przykładowo, 4-bromotiofenol 31.7 jest przekształcony do pochodnej S-trifenylometylowej (trityl)
31.8, jak opisano w Protective Groups In Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 287. Produkt jest przekształcony do pochodnej litu 31.9 przez reakcję z butylolitem w rozpuszczalniku eterowym w niskiej temperaturze i powstający związek litu reaguje z chlorodialkilowym fosforkiem dialkilu 31.10 dając fosfonian 31.11. Usunięcie grupy tritylowej, przykładowo przez działanie rozcieńczonym kwasem solnym w kwasie octowym, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 1118, 1966, daje następnie tiol 31.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 31.7 innych związków halogenowych 31.2 i/lub innych dialkilowych fosforków halogenu 31.4 otrzymywane są odpowiednie tiole 31.6.
Schemat 32 ilustruje przygotowanie podstawionych fosfonianem tiofenoli, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez jednowęglowy łącznik. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony podstawiony metylem tiofenol jest poddany wolnorodnikowemu bromowaniu dając produkt bromometylo390
PL 211 979 B1 wy 32.1. Związek ten reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 32.2 lub fosforkiem trialkilu dając produkt wypierania lub przebudowy 32.3, który po odblokowaniu daje tiofenol 32.4.
Przykładowo, 2-metylotiofenol 32.5 jest zabezpieczony przez przekształcenie do pochodnej benzylowej 32.6, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M.
Wuts, Wiley, 1991, str. 298. Produkt reaguje z imidem N-bromobursztynowym w octanie etylu dając produkt bromometylowy 32.7. Materiał ten reaguje z dialkilowym fosforkiem sodu 32.2, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt 32.8. Alternatywnie, związek bromometylowy 32.7 może być przekształcony do fosfonianu 32.8 przez reakcję Arbuzova, przykładowo jak opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. W procedurze tej związek bromometylu 32.7 jest 1 ogrzany z fosforanem trialkilu P(OR1)3 w około 100°C dając fosfonian 32.8. Odblokowanie fosfonianu
32.8, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc, 85, 1337, 1963, daje następnie tiol 32.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromometylu 32.7 związków bromometylu 32. otrzymywane są odpowiednie tiole 32.4.
Schemat 33 ilustruje przygotowanie tiofenoli zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen lub siarkę. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony hydroksy- lub tiopodstawiony tiofenol 33.1 reaguje z hydroksyalkilofosfonianem dialkilu 33.2 w warunkach reakcji Mitsonobu, przykładowo jak opisano w Org. React., 1992, 42, 335, dając produkt połączenia 33.3. Następnie odblokowanie daje O- lub S- przyłączone produkty 33.4.
Przykładowo, substrat 3-hydroksytiofenol 33.5 jest przekształcony do eteru monotritylowego 33.6, przez reakcję z równoważnikiem chlorku tritylu, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje z azodikarboksylanem dietylu, trifenylofosfiną i 1-hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 33.7 w benzenie, jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając związek eteru 33.8. Usunięcie zabezpieczającej grupy tritylowej, jak opisano powyżej, daje następnie tiofenol 33.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fenolu 33.5 innych fenoli lub tiofenoli 33.1 i innych dialkilofosfonianów 33.2 otrzymywane są odpowiednie tiole 33.4.
Schemat 34 ilustruje przygotowanie tiofenoli 34.4 zawierających grupę fosfonową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen, siarkę lub azot. W procedurze tej dogodnie zabezpieczony, podstawiony O, S lub N tiofenol 34.1 reaguje z aktywowanym estrem, przykładowo trifluorometanosulfonowym 34.2, hydroksyalkilowym fosfonianem dialkilu, dając produkt połączenia 34.3. Następnie odblokowanie daje tiol 34.4.
Przykładowo, 4-metyloaminotiofenol 34.5 reaguje z odpowiednikiem chlorku acetylu jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298, dając produkt 34.6. Materiał ten reaguje następnie z przykładowo, trifluorometanosulfonylometylowym fosfonianem dialkilu 34.7, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkt wypierania 34.8. Korzystnie, równomolarne ilości fosfonianu 34.7 i aminy 34.6 reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady takiej jak 2,6-lutydyuna, w temperaturze pokojowej, dając fosfonian 34.8. Odblokowanie, przykładowo przez działanie rozcieńczonym wodnym wodorotlenkiem sodu przez 2 minuty, jak opisano w J. Amer. Chem. Soc, 85, 1337, 1963, daje następnie tiofenol 34.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tioaminy 34.5 innych fenoli, tiofenoli lub amin 34.1 i/lub innych fosfonianów 34.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 34.4.
Schemat 35 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do rdzenia tiofenolu przez heteroatom i wielowęglowy łańcuch, przy pomocy reakcji nukleofilowego wypierania z bromoalkilowego fosfonianu dialkilu 35.2. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony hydroksy-, tio- lub amino-podstawiony tiofenol 35.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 35.2, dając produkt 35.3. Następnie odblokowanie daje wolny tiofenol 35.4.
Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 35.5 jest przekształcony do związku S-tritylu 35.6, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje następnie z, przykładowo, 4-bromobutylowym fosfonianem dialkilu 35.7, syntezę którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909. Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, przykładowo dimetyloformamidzie w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, w około 50°C, dając eter 35.8. Odblokowanie jak opisano powyżej, daje następnie tiol 35.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fenolu 35.5 innych fenoli, tiofenoli lub amin 35.1 i/lub innych fosfonianów 35.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 35.4.
PL 211 979 B1
391
Schemat 36 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do rdzenia tiofenolu przez nienasycone i nasycone łańcuchy węglowe. Łącznikowy łańcuch węglowy jest utworzony przez katalizowaną palladem reakcję Hecka, w której fosfonian olefiny 36.2 jest połączony z aromatycznym związkiem bromu 36.1. Połączenie halogenków arylu z olefinami przy pomocy reakcji Hecka opisano, przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12, 146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II) takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Odblokowanie lub uwodorowanie podwójnego wiązania po odblokowaniu, daje odpowiednio nienasycony fosfonian 36.4 lub nasycony analog 36.6.
Przykładowo, 3-bromotiofenol jest przekształcony do S-Fm pochodnej 36.7, jak opisano powyżej, i związek ten reaguje z 1-butenylofosfonianem dialkilu 36.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora pallad(II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym, dipolarnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy, w około 100°C, dając produkt przyłączenia 36.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 36.10. Warunkowo, początkowo utworzony nienasycony fosfonian 36.9 jest poddany redukcji, przykładowo przy pomocy diimidu, jak opisano powyżej, dając nasycony produkt 36.11, który po odblokowaniu daje tiol 36.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 36.7 innych związków bromu 36.1 i/lub innych fosfonianów 36.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 36.4 i 36.6.
Schemat 37 ilustruje przygotowanie przyłączonego przez aryl fosfonianu estru 37.4 przy pomocy reakcji przyłączenia katalizowanej przez pallad(0) lub pallad(II) pomiędzy bromobenzenem i kwasem fenylobornym, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Podstawiony siarką kwas fenyloborowy 37.1 jest otrzymywany przez sekwencję reakcji metalizowania-borowania zastosowanych dla zabezpieczonego, podstawionego bromem tiofenolu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 49, 5237, 1984. Reakcja przyłączenia daje następnie produkt diarylu 37.3, który odblokowany daje tiol 37.4.
Przykładowo, zabezpieczanie 4-bromotiofenolu przez reakcję z tert-butylochlorodimetylosilanem, w obecności zasady takiej jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, p. 297, a następnie metalizowanie butylolitem i borowanie jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, daje borany 37.5. Materiał ten reaguje z 4-bromofenylowym fosfonianem dietylu 37.6, przygotowanie którego opisano w J. Chem. Soc., Perkin Trans.; 1977, 2, 789, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, dając produkt połączenia 37.7. Odblokowanie, przykładowo przez użycie fluorku tetrabutyloamonowego w bezwodnym tetrahydrofuranie daje tiol 37.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast boranu 37.5 innych boranów 37.1 i/lub innych fosfonianów 37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 37.4.
Schemat 38 przedstawia przygotowanie fosfonianów dialkilu, w których cząsteczka fosfonianu jest połączona z grupą tiofenylową przez łańcuch zawierający pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony, podstawiony O, S lub N tiofenol 38.1 reaguje z podstawionym bromometylem dialkilowym arylem lub fosfonianem heteroarylu 38.2, przygotowanym, przykładowo przez reakcję Arbuzova pomiędzy równymi molarnie ilościami aromatycznego związku podstawionego bis(bromo-metylem) i fosforku trialkilu. Następnie produkt reakcji 38.3 jest odblokowany dając tiol 38.4. Przykładowo, 1,4-dimerkaptobenzen jest przekształcony do estru monobenzoilowego 38.5 przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzoilu w obecności zasady, takiej jak pirydyna. Jednostronnie zabezpieczony tiol 38.5 reaguje następnie z, przykładowo 4-(bromometylowym) fosfonianem dietylu 38.6 przygotowanie którego opisano w Tetrahedron, 1998, 54, 9341. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w około 50°C. Tak otrzymany tioeter 38.7 jest odblokowany, jak opisano powyżej, dając tiol 38.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tiofenolu 38.5 innych fenoli, tiofenoli lub amin 38.1 i/lub innych fosfonianów 38.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 38.4.
Schemat 39 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian tiofenoli, w których przyłączony łańcuch fosfonowy tworzy pierścień z cząsteczką tiofenolu.
392
PL 211 979 B1
W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony tiofenol 39.1, przykładowo indolina (w której X-Y jest (CH2)2), indol (X-Y jest CH=CH) lub tetrahydrochinolina (X-Y jest (CH2)3) reagujący z trifluorometanosulfonyloksymetylowym fosfonianem dialkilu 39.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dimetyloformamid, dając fosfonian estru 39.3. Odblokowanie, jak opisano powyżej da następnie tiol 39.4. Przygotowanie podstawionych tiolem indoli opisano w EP 209751. Tiopodstawione indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą być również otrzymane z odpowiednich hydroksypodstawionych związków, przykładowo przebudowę termiczną estrów dimetylokarbamoilowych, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 3980,1966. Przygotowanie hydroksypodstawionych indoli opisano w Syn., 1994, 10, 1018; przygotowanie hydroksypodstawionych indolin opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 4565, i przygotowanie hydroksypodstawionych tetrahydrochinolin opisano w J. Het. Chem., 1991, 28, 1517 i J. Med. Chem., 1979, 22, 599. Tiopodstawione indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą również być otrzymane z odpowiednich związków aminowych i bromowych, odpowiednio przez diazotowanie, jak opisano w Sulfur Letters, 2000, 24, 123 lub przez reakcje pochodnej organolitowej lub magnezowej z siarką, jak opisano w Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky i wsp., wyd., Pergamon, 1995, tom 2, str. 707. Przykładowo, 2,3-dihydro-1H-indolo-5-tiol 39.5, przygotowanie którego opisano w EP 209751 jest przekształcony do estru benzylu 39.6, jak opisano powyżej i ester reaguje następnie z trifluorometanosulfonianem 39.7, przy pomocy warunków opisanych powyżej dla przygotowania fosfonianu 34.8 (Schemat 34) otrzymując fosfonian 39.8. Odblokowanie, przykładowo przez reakcje z rozcieńczonym wolnym amoniakiem, jak opisano powyżej daje następnie tiol 39.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tiolu 39.5 innych tioli 39.1 i/lub innych triflanów 39.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 39.4.
Schemat 30 Sposób
Przykład
SH
LI 'Br
30.5
SFm HP(Oi(OR1)i ?Fm
Q IX
Br
30.6
OR1
30.7 O 0R’
SH ώ
30,f
OR1 - OR1
Fm = 9-fluorenylometyl
Schemat 31 Sposób
SH tSH] A
[SH] Λ
Ha
31.1
31.2
[SH]
HaP(O)(0R1)2 An g u—r
M P(O)(OH1)2
31.3 31.5
SH ń
w
PtOKOH1^
31.6
PL 211 979 B1
393
Przykład
Schemat 32 Sposób
Przykład
Schemat 33 Sposób
394
PL 211 979 B1
Przykład
33.5
33.9
Tr = trifenylometyl
Schemat 34
Sposób
SH
XCHRP(C){OR1}2
34.4
X = O, S, NH, Nalkil
Przykład
Schemat 35
Sposób
[SH] „ i β^0Ι44)„Ρ(0)(03')2
O .
XH
35.1
X = O, S, NH, Alkil
PL 211 979 B1
395
Przykład
Tr = trifenylometyl
Schemat 36
Sposób
Przykład
Schemat 37 Sposób
396
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 38 Sposób
X = O, S, NH, Nalkil Przykład
Schemat 39 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
397
Przygotowanie fenylopirydylo fosfonianu aldehydów 4.9.
Schematy 40 i 41 ilustrują sposoby przygotowania aldehydów 4-(2-pirydylo)benzylowych 4.9 zawierających grupy fosfonowe, które są użyte dla przygotowania fosfonianu estru produktów pośrednich 3a.
Schemat 40 ilustruje przygotowanie podstawionych w pozycji 4 aldehydów benzylowych z podstawioną bromem grupą 2-pirydynową i przekształcenie podstawnika bromowego do różnych podstawników fosfonowych, połączonych z pierścieniem pirydynowym, zarówno bezpośrednio lub przez nasycony, lub nienasycony łańcuch alkilenowy lub przez heteroatom i łańcuch alkilenowy.
W procedurze tej, boran 4-formylometylowy 40.1 (synteza Lancaster) jest połączony z dibromopirydyną 40.2 dając aldehyd benzylowy bromopirydylu 40.3. Równomolarne ilości reagentów są połączone w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej (Schemat 4). Bromopirydyna 40.3 reaguje następnie z fosfonianem dialkilu 40.4 w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej (Schemat 27), dając ester pirydylofosfonowy 40.5. Przygotowanie arylofosfonianów przez reakcję przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35, 1371,1992.
Alternatywnie, związek bromopirydyny 40.3 jest połączony w obecności katalizatora palladowego z alkenylofosfonianem dialkilu 40.6 dając fosfonian alkenylu 40.9, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 29). Wiązanie olefinowe obecne w produkcie jest następnie zredukowane dając nasycony analog 40.8. Reakcja redukcji jest przeprowadzona katalitycznie, przykładowo przy pomocy palladu na węglu i wodoru lub dawcy wodoru lub chemicznie, przykładowo przez zastosowanie diimidu, ogólnie przez traktowanie azodikarboksylanu sodu kwasem octowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 83, 3725,1961. Alternatywnie, związek bromopirydyny 40.3, w którym brom jest podstawiony zarówno w pozycji 4 lub w pozycji 6 jest przekształcony, przez reakcję z hydroksydialkilem, merkapto lub aminoalkilowanym fosfonianem 40.7 do eteru, tioeteru lub aminy 40.10. Przygotowanie eterów pirydyny, tioeterów i amin przez reakcję podstawienia 2- lub 4-bromopirydyn przez alkohole, tiole i aminy opisano, przykładowo odpowiednio w Heterocyclic Compounds, tom 3, R. A. Abramovitch, wyd., Wiley, 1975, str. 597, 191, i 41. Równomolarne ilości reagentów są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, w około 100°C w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, dając reakcję wypierania.
Schemat 40, Przykład 1 ilustruje reakcję przyłączenia kwasu 4-formylofenyloborowego 40.1 z 2,5-dibromopirydyną 40.1 przy pomocy procedury opisanej powyżej, dając 4-(5-bromo-2-pirydylo) aldehyd benzylowy 40.12. Związek ten jest następnie połączony, jak opisano powyżej z fosforkiem dialkilu 40.4 dając fosfonian pirydylu 40.13.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2,5-dibromopirydyny 40.11 innych dibromopirydyn 40.2 i/lub innych fosforków dialkilu 40.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 40.5.
Alternatywnie, jak przedstawiono na Schemacie 40, Przykład 2, kwas fenyloborowy 40.1 jest połączony, jak opisano powyżej, z 2,4-dibromopirydyną 40.14 dając aldehyd 4-(4-bromo-2-pirydylo)benzenowy 40.15. Produkt następnie reaguje z merkaptoetylofosfonianem dialkilu 40.16, przygotowanie którego opisano w Zh. Obschei. Khim., 1973,43, 2364, dając tioeter 40.17. Równomolarne ilości reagentów sa połączone w dimetyloformamidzie w 80°C w obecności węglanu potasu dając reakcję wypierania.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast merkaptoetylowego fosfonianu dialkilu 40.16 innych hydroksy, merkapto lub aminoalkilowych fosfonianów dialkilu 40.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 40.10.
Alternatywnie, jak pokazano na Schemacie 40, Przykład 3, aldehyd 4-(5-bromo-2-pirydylo)benzenowy 40.12 jest połączony z winylowym fosfonianem dialkilu 40.18, w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej, dając nienasycony fosfonian 40.19. Wamnkowo, produkt może być zredukowany do nasyconego analogu 40.20, przykładowo przy pomocy diimidu, jak opisano powyżej.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu bromowego 40.12 innych aldehydów bromowych 40.13 i/lub zamiast winylowego fosfonianu dialkilu 40.18, innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 40.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 40.8 i 40.9.
Schemat 41 ilustruje przygotowanie aldehydu 4-(2-pirydylo)benzenowego zawierającego grupę fosfonową przyłączoną przez łańcuch alkilenowy zawierający atom zotu. W procedurze tej, podstawiona mrówczanem 2-bromopirydyna 41.2 jest połączona, jak opisano powyżej (Schemat 40) z kwasem 4-(hydroksymetylo)fenylobomym 41.1 przygotowanym jak opisano w Macromolecules, 2001, 34, 3130, dając alkohol 4-(2-pirydylo)benzylowy 40.3. produkt reaguje następnie z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 41.4 w warunkach redukującego aminowania. Przygotowanie amin przez redukujące aminowanie aldehydu opisano powyżej (Schemat 24). Otrzymany alkohol benzylowy 41.5 jest następ398
PL 211 979 B1 nie utleniony, dając odpowiedni aldehyd benzenowy 41.6. Przekształcenie alkoholi do aldehydów opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Typowo, alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra lub sulfotlenek dimetylu/bezwodnik octowy. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dichlorometan lub toluen. Korzystnie, alkohol 41.5 jest utleniony do aldehydu 41.6 przez reakcję z chlorochromianem pirydyny w dichlorometanie.
Przykładowo, kwas fenyloborny 41.1 jest połączony z aldehydem 2-bromopirydyno-4-karboksylowym 41.7, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett. 2001, 42, 6815, dając alkohol 4-(4-formylo-2-pirydylo)benzylowym 41.8. Aldehyd jest następnie aminowany redukująco przez reakcję z aminoetylowym fosfonianem dialkilu 41.9, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676 i czynnikiem redukującym dając aminę 41.10. Ostatni związek jest następnie utleniony, przykładowo przez działanie chlorochromianem pirydyny, dając fosfonian aldehydu 41.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu bromopirydynowego 41.7 innych aldehydów 41.2 i/lub innych aminoalkilowanych fosfonianów dialkilu 41.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 41.6.
Schemat 4 Sposób
Przykład
Przykład 2
PL 211 979 B1
399
Przykład 3
Rys. 847°
Schemat 41
Przygotowanie bifenylofosfonianów aldehydów 4.12.
Schematy 42-44 ilustrują sposoby przygotowania bifenylofosfonianów aldehydów 4.12, których użyto do syntezy fosfonianów estrów 3b.
Schemat 42 przedstawia przygotowanie fosfonianów aldehydu bifenylowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego zarówno bezpośrednio lub przez nasycony, lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej kwas 4-formylobenzoborny 24.1 i dibromobenzen 42.2 są połączone w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej, dając aldehyd bromobifenylowy 42.3. Aldehyd jest następnie połączony, jak opisano powyżej, z fosforkiem dialkilu 42.4, dając ester fosfonianu 42.5. Alternatywnie, aldehyd bromowy 42.3 jest połączony z alkenylofosfonianem dialkilu 42.6 przy pomocy procedur opisanych powyżej, dając fosfonian alkenylu 42.8. Warunkowo, ostatni związek jest zredukowany, dając nasycony analog 42.7.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 42, Przykład 1, kwas 4-formylobenzoborowy 42.1 jest połączony z 1,3-dibromobenzenem 42.9, dając 3'-bromo-4-formylobifenyl 42.10. Produkt jest
400
PL 211 979 B1 następnie połączony, jak opisano powyżej z fosforkiem dialkilu 42.4, dając fosfonowy ester bifenylu 42.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 1,3-dibromobenzenu 42.9 innych dibromobenzenów 42.2 i/lub innych fosforków dialkilu 42.4 otrzymywane są odpowiednie produkty 42.5.
Dla dalszego przykładu sposobów ze Schematu 42, jak pokazano w Przykładzie 2, 4-bromobifenylo-4-aldehyd 42.12 jest połączony z propenylofosfonianem dialkilu 42.13 (Aldrich) w obecności katalizatora palladowego, dając fosfonian propenylu 42.15. Warunkowo, produkt jest zredukowany, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie na katalizatorze palladowym, dając nasycony produkt 42.16.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 4-bromobifenylowego
42.12 innych aldehydów bromobifenylowych i/lub innych fosfonianów alkenylowych 42.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 42.7 i 42.8.
Schemat 43 ilustruje przygotowanie fosfonianów bifenylu, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez pojedynczy węgiel lub przez heteroatom O, S lub N i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, bromotoluen 43.2 jest połączony z kwasem formylobenzylobornym 43.1, dając podstawiony metylem aldehyd bifenylowy 43.3. Produkt jest następnie poddany bromowaniu wolnym rodnikiem, dając związek bromometylowy 43.4. Przekształcenie aromatycznych grup metylowych do odpowiedniego bromku benzylowego opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH,
1989, p. 313. Przekształcenie jest spowodowane, przykładowo przez użycie bromianu, imidu N-bromobursztynowego, tetrabromku węgla lub bromotrichlorometanu. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrachlorek węgla, octan etylu i podobny, w temperaturze skraplania, warunkowo w obecności wyzwalacza, takiego jak nadtlenek dibenzoilowy. Korzystnie, przekształcenie związku metylu 40.3 do produktu bromometylowego 43.4 jest spowodowane przez użycie jednego równoważnika molowego imidu N-bromobursztynowego w skraplającym się czterochlorku węgla. Związek bromometylowy reaguje następnie z fosfonianem dialkilowym 43.5, dając fosfonian 43.6. Reakcja wypierania jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze od pokojowej do temperatury skraplania, jak opisano w J. Med. Chem., 1992, 35,1371.
Alternatywnie, związek bromometylu 43.4 reaguje z hydroksy, merkapto lub aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 43.7 dla przygotowania odpowiedniego fosfonianu eteru, tioeteru lub aminoalkilu 43.8. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl i podobny, w temperaturze od pokojowej do około 80°C, w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady. Dla przygotowania eterów 43.8, w których X jest O użyta jest silna zasada, taka jak wodorek sodu lub tlenek tert. butylowy potasu. Dla przygotowania tioeterów lub amin 43.8 użyta jest zasada taka jak węglan cezu, dimetyloaminopirydyna lub diizopropyloetyloamina.
Schemat 43, Przykład 1 przedstawia reakcję przyłączenia kwasu 4-formylobenzobornego 43.1 z 3-bromotoluenem 43.9, dając 3'-metylobifenylo-4-aldehyd 43.10. produkt reaguje następnie z imidem N-bromobursztynowym, jak opisano powyżej, dając bromometyl 43.11. Materiał ten reaguje z dialkilowym fosfonianem sodu 43.5, dając fosfonian estru 43.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-bromotoluenu 43.9 innych bromotoluenów 43.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 43.6.
Schemat 43, Przykład 2, pokazuje wolnorodnikowe bromowanie 4'-metylobifenylowego-4-aldehydu do 4'-bromometylobifenylowego-4-aldehydu 43.14. produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu w 70°C z jednym równoważnikiem molowym aminoetylowego fosfonianu dialkilu 43.15, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676 i węglanu cezu, daje aminę 43.16.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fosfonianu aminoetylu 43.15 innych hydroksy, merkapto lub aminoalkilowych fosfonianów 43.7 i/lub irmych aldehydów bifenylowych 43.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 43.8.
Schemat 44 ilustruje przygotowanie fosfonianów bifenylu 44.3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej hydroksy, merkapto lub amino podstawiony aldehyd bifenylu 44.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 44.2 dając produkt alkilowania 44.3. Reakcja jest przeprowadzona pomiędzy równymi molarnie ilościami reagentów w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid i podobny, w temperaturze od pokojowej do około 80°C, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych
PL 211 979 B1
401 ilości nieorganicznego jodu, takiego jak jodek potasu. Przykładowo, 3'-hydroksybifenylowy-4-aldehyd 4.4 reaguje z bromoetylowym fosfonianem dialkilu 44.5 (Aldrich) i węglanem potasu w dimetyloformamidzie w 80°C, dając eter 44.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3'-hydroksybifenylowego-4-aldehydu 44.4 innych hydroksy, merkapto lub aminofenylowych 4-aldehydów 44.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilowych 44.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 44.3.
Przygotowanie fosfonianów aldehydu benzylowego 4.14.
Schematy 45-48 ilustrują sposoby przygotowania fosfonianów aldehydu benzylowego 4.14, które są użyte dla syntazy fosfonianów estrów 3d.
Schemat 45 ilustruje przygotowanie fosfonianów aldehydu benzylowego 45.3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający atom azotu. W procedurze tej dialdehyd benzenowy 45.1 reaguje z jednym równoważnikiem molowym aminoalkilowego fosfonianu dialkilu 45.2 w warunkach redukującego aminowania, jak opisano powyżej na Schemacie 24, dając fosfonian 45.3.
Przykładowo, benzeno-1,3-dialdehyd 45.4 reaguje z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 45.5 (Acros) i triacetoksyborowodorkiem sodu, dając produkt 45.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu benzeno-1,3-dikarboksylowego 45.4 innych dialdehydów benzenowych 45.1 i/lub innych fosfonianów 45.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 45.3.
Schemat 43 ilustruje przygotowanie fosfonianów aldehydu benzenowego przyłączonych zarówno bezpośrednio do pierścienia benzenowego lub przyłączonych przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W procedurze tej aldehyd bromobenzenowy 46.1 jest połączony w warunkach reakcji katalizowanej palladem jak opisano powyżej z alkenylowym fosfonianem dialkilu 46.2 dając fosfonian alkenylu 46.3. Warunkowo, produkt może być zredukowany, jak opisano powyżej, dając nasycony fosfonian estru 46.4. Alternatywnie, aldehyd bromobenzenowy może być połączony jak opisano powyżej, z fosforkiem dialkilu 46.5 dając fosfonian formylofenylowy 46.6.
Przykładowo, jak pokazano w Przykładzie 1, aldehyd 3-bromobenzenowy 46.7 jest połączony z propenylowym fosfonianem dialkilu 46.8 dając propenyl 46.9. Warunkowo, produkt jest zredukowany dając fosfonian propenylu 46.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 3-bromobenzenowego 46.7 innych aldehydów bromobenzenowych 46.1 i/lub innych fosfonianów alkenylu 46.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 46.3 i 46.4.
Alternatywnie, jak pokazano w Przykładzie 2 aldehyd 4-bromobenzenowy 46.11 jest połączony z fosforkiem dialkilu 46.5 dając fosfonian 4-formylofenolowy 46.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 4-bromobenzenowego 46.11 innych aldehydów bromobenzenowych 46.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 46.3 i 46.4.
Schemat 47 ilustruje przygotowanie fosfonianów formylofenylowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający dwa heteroatomy O, S lub N. W procedurze tej, fenoksymrówczan, fenylotio lub fenyloamino alkanol, alkanotiol lub alkiloamina 47.1 reaguje z równą molarnie ilością haloalkilowego fosfonianu dialkilu 47.2, dając fenoksy, fenylotio lub fenyloaminofosfonian 47.3. Reakcja alkilowania jest wywołana w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady. Użyta zasada zależy od charaktem nukleofilu 47.1. W przypadkach, w których Y jest O użyta jest silna zasada, taka jak wodorek sodu lub heksametylodisililoazydek litu. W przypadku, w którym Y jest O lub N użyta jest zasada taka jak węglan cezu lub dimetyloaminopirydyna.
Przykładowo, 2-(4-formylofenylotio)etanol 47.4 przygotowany jak opisano w Macromolecules, 1991, 24, 1710, reaguje w acetonitrylu w 60°C z jednym równoważnikiem molowym jodometylowego fosfonianu dialkilu 47.5 (Lancaster) dając eter 47.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast karbinolu 47.4 innych karbinoli, tioli lub amin 47.1 i/lub innych fosfonianów haloalkilu 47.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 47.3.
Schemat 48 ilustruje przygotowanie fosfonianów formylofenolowych, w których grupa fosfonowa jest połączona z pierścieniem benzenowym przez pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze, kwas 4-formylobezoborny 43.1 jest połączony, jak opisano wcześniej z równoważnikiem molowym dibromoarenu 48.1, w którym grupa Ar jest grupą aromatyczną lub
402
PL 211 979 B1 heteroaromatyczną. Produkt 48.2 jest połączony, jak opisano powyżej (Schemat 46) z fosforkiem dialkilu 40.4, dając fosfonian 48.3
Przykładowo, kwas 4-formylobenzoborny 43.1 jest połączony z 2,5-dibromotiofenem 48.4, dając fenylotiofen 48.5. Związek ten jest następnie połączony z fosforkiem dialkilu 40.4, dając fosfonian tienylu 48.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast dibromotiofenu 48.4 innych dibromoarenów 48.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 48.3.
Schemat 42 Sposób
Przykład 1
42.1 4Ł10
PL 211 979 B1
403
Przykład 2
Schemat 43 Sposób
Przykład 1
404
PL 211 979 B1
Przykład 2
Schemat 44
Sposób
X = O, S, NH, Nalkil
Przykład
Schemat 45 Sposób
PL 211 979 B1
405
Przykład
Schemat 46
Sposób
Przykład 1
Przykład 2
406
PL 211 979 B1
Schemat 47 Sposób
Przykład
47.4 47.6
Schemat 48
Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
407
Przygotowanie fosfonianów aldehydu cykloheksanokarboksylowego.
Schematy 49-51 przedstawiają sposoby przygotowania fosfonianów aldehydu cyklokarboksylowego 4.16, które są użyte do syntezy fosfonianów estrów 3c. Schemat 49 przedstawia przygotowanie fosfonianów cykloheksylowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez azot i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej aldehyd dikarboksylanowy cykloheksanu 49.1 reaguje z jednym równoważnikiem molowym aminoalkilowego fosfonianu dialkilu 49.2 w warunkach redukującego aminowania, jak opisano powyżej, co daje fosfonian 49.3.
Przykładowo, cykloheksano-1,3-dialdehyd 49.4 przygotowanie którego opisano w J. Macromol. Sci. Chem., 1971, 5, 1873, reaguje z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 49.3 (Acros) i jednym równoważnikiem molowym triacetoksyborowodorku sodowego dając fosfonian 49.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast cykloheksano-1,3-dialdehydu 49.4 innych dialdehydów cykloheksanu 49.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 49.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 49.3.
Schemat 50 przedstawia przygotowanie fosfonianów cykloheksylowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez winyl lub grupę etylenową i pierścień fenolowy. W procedurze tej podstawiony winylem aldehyd karboksylowy cykloheksanu 50.1 jest połączony w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej (Schemat 36) z bromofenylofosfonianem dialkilu 50.2, dając fosfonian 50.3. Warunkowo, produkt jest zredukowany, dając analog połączony etylenem 50.4. Reakcja redukcji jest przeprowadzona katalitycznie, przykładowo przy pomocy wodoru, w obecności katalizatora palladowego lub chemicznie, przykładowo przy pomocy diimidu.
Przykładowo, aldehyd 4-winylocykloheksanokarboksylowy 50.5 przygotowanie którego opisano w WO 9935822 jest połączony z 3-bromofenylowym fosfonianem dialkilu 50.6, przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1977, 2, 789, dając produkt połączenia 50.7. Produkt jest następnie zredukowany diimidem, wytworzonym przez traktowanie azodikarboksylanu disodowego kwasem octowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 83, 3725, 1961, dając nasycony produkt 50.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 4-winylocykloheksanokarboksylowego 50.5 innych aldehydów karboksylowych winylocykloheksanu 50.1 i/lub innych fosfonianów bromofenylu 50.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 50.3 i 50.4.
Schemat 51 przedstawia przygotowanie fosfonianów cykloheksylu, w których grupa fosfonianowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający atom tlenu. W procedurze tej podstawiony hydroksymetylem aldehyd karboksylowy cykloheksanu 51.1 reaguje w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub tlenek tert. butylowy potasu z jednym równoważnikiem molowym bromoalkilowego fosfonianu dialkilu 51.2, dla przygotowania fosfonianu 51.3. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub acetonitryl w temperaturze od pokojowej do około 60°C.
Przykładowo, aldehyd 3-(hydroksymetylo)cykloheksanokarboksylowy 51.4 przygotowany jak opisano w WO 0107382 jest poddany działaniu jednego równoważnika molowego wodorku sodu w tetrahydrofuranie w 50°C i jednego równoważnika molowego bromoetylowego fosfonianu dialkilu 51.5 (Aldrich), dając produkt alkilowania 51.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 3-(hydroksymetylo)cykloheksanokarboksylowego 51.4 innych aldehydów hydroksymetylocykloheksanokarboksylowych 51.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilu 51.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 51.3.
Schemat 52 przedstawia przygotowanie fosfonianów cykloheksylu, w których grupa fosfonowa jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia cykloheksanu. W procedurze tej podstawiony hydroksylem aldehyd cykloheksanokarboksylowy 52.1 jest przekształcony do odpowiedniej pochodnej bromu 52.2. Przekształcenie alkoholi do związków bromu opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 354ff i str. 356ff. Przekształcenie jest uzyskane przez traktowanie alkoholem z kwasem bromowodorowym lub przez reakcję z heksabromoetanem i trifenylofosfiną, jak opisano w Synthesis, 139, 1983. Otrzymany związek bromu 52.2 jest następnie poddany reakcji Arbuzova przez działanie fosforkiem trialkilu 52.3 w około 100°C. Przygotowanie fosfonianów przez reakcje Arbuzova opisano w Handb. Organophosphorus Chem., 1992,115.
Przykładowo, aldehyd 4-hydroksycykloheksanokarboksylowy 52.5 reaguje z jednym równoważnikiem molowym heksabromometanu i fosforku trifenylu w dichlorometanie dając aldehyd 4-bromocykloheksanokarboksylowy 52.6. Produkt jest ogrzany w 100°C z fosforkiem trialkilu 52.3, dając fosfonian cykloheksylowy 52.7.
408
PL 211 979 B1
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 4-(hydroksymetylo)cykloheksanokarboksylowego 52.5, innych hydroksy podstawionych aldehydów cykloheksanokarboksylowych 52.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 52.4.
Przygotowanie kwasów 2-karboksylowych chinoliny 19a.1 zawierających cząsteczki fosfonianu lub ich prekursory.
Sekwencja reakcji przedstawionych na Schematach 19a-19d wymaga użycia odczynnika kwasu 1 chinolino-2-karboksylowego, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH] Br.
Szereg dogodnie podstawionych kwasów chinolino-2-karboksylowych jest dostępnych komercyjnie lub opisanych w literaturze chemicznej. Przykładowo, przygotowanie kwasów 6-hydroksy, 6-amino i 6-bromochinolino-2-karboksylowego opisano odpowiednio w DE 3004370, J. Het. Chem., 1989, 26, 929 i J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, i przygotowanie kwasu 7-aminochinolino-2-karboksylowego opisano w J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 620. Dogodnie podstawione kwasy 7-aminochinolino-2-karboksylowe mogą być również przygotowane przy pomocy procedur znanych naukowcom. Synteza różnorodnie podstawionych chinolin jest opisana przykładowo w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 32, G. Jones, wyd., Wiley, 1977, str. 93ff. Kwasy chinolino-2-karboksylowe mogą być przygotowane przez reakcję Friedlandera, która jest opisana w Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, R. C. Elderfield, wyd., Wiley, 1952, str. 204.
Schemat 53 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych przez reakcję Friedlandera i następnie przekształcenie otrzymanego produktu. W tej sekwencji reakcji, podstawiony aldehyd 2-aminobenzenowy 53.1 reaguje z pirogronianowym estrem alkilu 53.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając podstawiony ester chinolino-2-karboksylowy 53.3. Hydroliza estru, przykładowo przez użycie wodnej zasady, daje następnie odpowiedni kwas karboksylowy 53.4. Otrzymany kwas karboksylowy 53.4, w którym X jest NH2 może być następnie przekształcony do odpowiednich związków 53.6, w których Z jest OH, SH lub Br. Ostatnie przekształcenia są uzyskane przez reakcję diazotowania. Przekształcenie aromatycznych amin do odpowiednich fenoli i bromków przez reakcje diazotowania jest opisane odpowiednio w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, strony 167 i 94; przekształcenie amin do odpowiednich tioli jest opisane w Sulfur Lett., 2000, 24, 123. Amina jest najpierw przekształcona do soli diazoniowej przez reakcje z kwasem azotowym. Sól diazoniowa, korzystnie tetrafluoroboran diazoniowy, jest następnie ogrzana w roztworze wodnym, przykładowo jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 83, dając odpowiedni fenol 53.6, X = OH. Alternatywnie, sól diazoniowa reaguje w wodnym roztworze z bromkiem miedzi i bromkiem litu jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 138, dając odpowiedni związek bromu 53.6 Y = Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy reaguje w roztworze acetonitrylu z żywicą jonowymienną z jonem sulfhydrylowym, jak opisano w Sulfur Lett., 200, 24, 123, dając tiol 53.6, Y = SH. Warunkowo, reakcje diazotowania opisane powyżej mogą być przeprowadzone na estrach karboksylowych 53.3 zamiast na kwasach karboksylowych 53.5.
Przykładowo, aldehyd 2,4-diaminobenzenowy 53.7 (Apin Chemicals) reaguje z jednym równoważnikiem molowym pirogronianu metylu 53.2 w metanolu, w obecności zasady, takiej jak piperydyna dając metylo-7-aminochinolino-2-karboksylan 53.8. Hydroliza zasadowa produktu, przy pomocy jednego równoważnika molowego wodorotlenku litu w wodnym metanolu daje następnie kwas karboksylowy 53.9. Podstawiony aminą kwas karboksylowy jest następnie przekształcony do tetrafluoroboranu diazoniowego 53.10 przez reakcję z azotanem sodu i kwasem tetrafluoroborowym. Sól diazoniowa jest ogrzana w roztworze wodnym, dając kwas 7-hydroksychinolino-2-karboksylowy 53.11, Z = OH. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy jest ogrzany w wodnym rozpuszczalniku organicznym z jednym równoważnikiem molowym bromku miedzi i bromku litu, dając kwas 7-bromochinolino-2-karboksylowy 53.11, X = Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy 53.10 reaguje w roztworze acetonitrylu z sulfhydrylową postacią żywicy jonowymiennej, jak opisano w Sulfur Lett., 2000, 24, 123, dając kwas 7-merkaptochinolino-2-karboksylowy 53.11, Z = SH.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 2,4-diaminobenzenowego
53.7 innych aldehydów aminobenzenowe 53.1, otrzymywane są odpowiednie amino, hydroksy, bromo lub merkapto podstawione kwasy chinolino-2-karboksylowe 53.6.
Różnie podstawione kwasy chinolinokarboksylowe i estry mogą być następnie przekształcone jak opisano poniżej (Schematy 54-56) do pochodnych zawierających fosfonian.
PL 211 979 B1
409
Schemat 49
Sposób
Przykład
Schemat 50 Sposób
50.4
Przykład
Schemat 51 Sposób
410
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 52 Sposób
Przykład
Schemat 53
Sposób
PL 211 979 B1
411
Schemat 54 przedstawia przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do pierścienia chinoliny przez atom tlenu lub siarki. W procedurze tej podstawiony aminą ester chinolino-2-karboksylowy 54.1 jest przekształcony, przez procedurę diazotowania jak opisano powyżej (Schemat 53) do odpowiedniego fenolu lub tiolu 54.2. Ostatni związek reaguje następnie z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 54.3 w warunkach reakcji Mitsonobu, dając fosfonian estru 54.4. Przygotowanie aromatycznych estrów przez reakcję Mitsonobu jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholowy reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, tetrahydrofuran w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając tioeter 54.2. Zasadowa hydroliza grupy estrowej, przykładowo przy pomocy jednego równoważnika molowego wodorotlenku litu w wodnym metanolu, daje następnie kwas karboksylowy 56.4. Przykładowo, karboksylan metylo 6-amino-2-chinoliny 54.7, przygotowany jak opisano w J. Het. Chem., 1989, 26, 929, jest przekształcony przez opisaną niżej procedurę diazowania do 6-merkaptochinolino-2-karboksylanu metylu 54.8. Materiał ten reaguje z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 54.9 (Aldrich) w obecności azodikarboksylanu dietylu i trietylofosfiny w roztworze tetrahydrofuranu, dając tioeter 54.10. Zasadowa hydroliza daje następnie kwas karboksylowy 54.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast karboksylanu metylowego 6-amino-2-chinoliny 54.7, innych estrów karboksylowych aminochinoliny 54.1 i/lub innych hydroksymetylowych fosfonianów dialkilu 54.3 otrzymywane są fosfoniany estru 54.6.
Schemat 55 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych zawierających estry fosfonowe przyłączone do pierścienia chinoliny przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W tej sekwencji reakcji, podstawiony bromem ester karboksylowy chinoliny jest połączony przy pomocy katalizowanej palladem reakcji Hecka z alkenylowym fosfonianem dialkilu 55.2. Połączenie halogenków arylu z olefinami przy pomocy reakcji Hecka jest opisane przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub pallad(II) takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Następnie, reakcja Hecka powoduje połączenie związku bromu 55.1 i olefiny 55.2 dając ester olefiny 55.3. Hydroliza, przykładowo reakcja z wodorotlenkiem litu w wodnym metanolu lub traktowanie świńską esterazą wątrobową daje następnie kwas karboksylowy 55.4. Warunkowo, nienasycony kwas karboksylowy 55.4 może być zredukowany dając nasycone analogi 55.4. Reakcja redukcji może być spowodowana chemicznie, przykładowo przez użycie diimidu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5. Przykładowo, 7-bromochinolino-2-karboksylan metylu 55.6, przygotowany jak opisano w J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, reaguje w dimetyloformamidzie w 60°C z winylowym fosfonianem dialkilu 55.7 (Aldrich) w obecności 2% molowych tetrakis(trifenylofosfino)palladu i trietyloaminy, dając produkt połączenia 55.8. Produkt reaguje następnie z wodorotlenkiem litu w wodnym tetrahydrofuranie, dając kwas karboksylowy 55.9. Ostatni związek reaguje z diimidem, przygotowanym przez zasadową hydrolizę azodikarboksylanu dietylu, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965, 5 dając nasycony produkt 55.10.
412
PL 211 979 B1
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 6-bromo-2-chinolinokarboksylanu metylu 55.6 innych karboksylowych estrów bromochinoliny 55.1 i/lub innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 55.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 55.4 i 55.5.
Schemat 56 przedstawia przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych 56.5, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom azotu i łańcuch alkilenowy. W tej sekwencji reakcji, aminochinolino-2-karboksylany metylu 56.1 reagują z aldehydem fosfonowym 56.2 w warunkach redukującego aminowania, dając produkt aminoalkilowy 56.3. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej związek aminy i związek aldehydu lub ketonu reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tlenek tetraizopropylowy tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Otrzymany ester 56.4 jest następnie zhydrolizowany, dając wolny kwas karboksylowy 56,5.
Przykładowo 7-aminochinolino-2-karboksylan metylu 56.6, przygotowany jak opisano w J. Amer. Chem. Soc, 1987, 109, 620, reaguje z formylometylowym fosfonianem dialkilu 56.7 (Aurora) w roztworze metanolowym w obecności borowodorku sodu, dając alkilowany produkt 56.8. Ester jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 56.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast formylometylowego fosfonianu 56.2 innych fosfonianów formyloalkilowych i/lub innych aminochinolin 56.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 56.5.
Wewnętrzna przebudowa fosfonianów R-link-P(O)(OR1)2, R-link-P(O)(OR1)(OH) i R-link-P(O)(OH)2.
Schematy 1-56 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów o ogólnym wzorze R-link11
-P(O)(OR1)2, w których grupy R1, struktury których określono w Zestawieniu 1 mogą być takie same 1 lub inne. Grupy R1 przyłączone do fosfonianów estrów 1-7 lub ich prekursorów mogą być zmienione przy pomocy znanych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznego przekształcenia fosfonianów są przedstawione na Schemacie 57. Grupa R na Schemacie 57 przedstawia substrukturę, do 1 której przyłączony jest podstawnik link-P(O)(OR1)2, zarówno w związkach 1-7 lub ich prekursorach. 1
Grupa R1 może być zmieniona, przy pomocy procedur opisanych poniżej, zarówno w związkach prekursora lub w estrach 1-7. Sposoby użyte dla danego przekształcenia fosfonianu zależą od charakteru 1 podstawnika R1. Przygotowanie i hydroliza fosfonianów estrów jest opisana w Organic Phosphorus
Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 57.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 57.2 (Schemat 57, 1
Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 57.1, w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa może być przekształcony do związku monoestru 57.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazobicyklooktan (DABCO) lub chinoklidyna jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglo1 wodorowym, takim jak toluen lub ksylen z około 110°C. Przekształcenie diestru 57.1, w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupa alkenylowa taka jak allilowa, do monoestru 57.2, może być osiągnięte przez traktowanie estru 57.1 zasadą taka jak wodny wodorotlenek sodowy w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie.
1
Fosfoniany diestru, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i druga jest alki1 lem, może być przekształcony do monoestrów 57.2, w których R1 jest alkilem przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego na węglu. Fosfoniany diestrów, w których obie 11 grupy R1 są alkenylem, takim jak allil mogą być przekształcone do monoestru 57.2, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu. Warunkowo w obecności diazabicyklooktanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38, 3224, 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie fosfonianu diestru 57.1 lub fosfonianu monoestru 57.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 57.3 (Schemat 57, Reakcje 2 i 3) mogą być spowodowane przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 739, 1979.
Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, w tem1 peraturze pokojowej. Monoester fosfonianu 57.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 57.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan.
PL 211 979 B1
413 1
Fosfonian monoestru 57.2, w którym R1 jest alkenylem takim jak, przykładowo allil, może być przekształcony do kwasu fosfonowego 57.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizowana palladem hydro1 genoliza fosfonianów estrów 57.1, w których R1 jest benzylem jest opisana w J. Org. Chem., 24,434, 1
1959. Katalizowana platyną hydrogenoliza fosfonianów estrów 57.1, w których R1 jest fenolem opisano w J. Amer. Chem. Soc, 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 57.2 do fosfonianu diestru 57.1 (Schemat 57, Reakcja 4), 1 w którym nowowprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem, takim jak chloroetyl lub aralkilem może być osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat 57.2 reaguje ze związkiem 1 hydroksylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Dogodne czynniki przyłączające to takie, użyte dla przygotowania estrów karboksylanu i obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirolidynofosfonian heksafluorofosforowy (PYBOP, Sigma) w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności fosfiny triarylu, takiej jak trifenylofosfiną. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru 57.2 do diestru 57.1 może być osiągnięte przy pomocy reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 54). Substrat reaguje ze związkiem hydroksylo1 wym R1OH, w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 57.2 może być przekształcony do fosfonianu diestru 57.1, w którym 1 wprowadzona grupa jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcje monoestru z halogenkiem R1Br, 1 w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie, fosfonian monoestru 57.2 jest przekształcony do 1 chlorowcowego analogu RP(O)(OR1)Cl z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i na11 stępnie tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 57.1.
Kwas fosforowy R-link-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru 1
RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 57, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla przygoto1 wania fosfonianu diestru R-link-P(O)(OR1)2 57.1 z tym wyjątkiem, że użyta jest jednomolowa proporcja składnika R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 57.3 może być przekształcony do fosfonianu diestru R-link1
-P(O)(OR1)2 57.1 (Schemat 57, reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym R'0H, w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwasy 1 fosfonowe 57.3 mogą być przekształcone do fosfonianów estrów 57.1, w których R1 jest arylem, przy pomocy reakcji przyłączenia, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu w pirydynie w około 70°C. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 57.3 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych 57.1, w których
R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając fosfonian estru 57.1.
Ogólne zastosowania sposobów wprowadzania podstawników fosfonowych.
Opisane tu procedury wprowadzenia cząsteczek fosfonianu (Schematy 21-56) są, po odpowiednich modyfikacjach znanych naukowcom zastosowane dla innych substratów chemicznych. Co za tym idzie, opisane powyżej sposoby wprowadzenia grup fosfonowych do karbinoli (Schematy 21-26) są stosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do oksiranu, tiofenolu, aldehydu i substratu chinoliny i opisane tu sposoby dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do oksiranu, tiofenolu, aldehydu i chinoliny (Schematy 27-56) są stosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do karbinolu.
414
PL 211 979 B1
Schemat 54 Sposób
Przykład
Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
415
Schemat 56 Sposób
Przykład
Schemat 57
LJ -I Μ
R-link—P-OR1 -*- R-link—P-OR1
OR1 OH
57.1 57.2
2 O
R-link—(f-OR1 —-► R-Hnk—p'-OH
Καί X.
t)R1 OH
57.1 57.3
p R-link — F> OR1 OH 3 ,0 R-link—P-OH
OH
57.2 57.3
O 0
R-link—Ip-OR1 — OH 4 —*- R-llriR—P-OR1
OR1
57.2 57.1
p R-link—P-OH — 5 —f*- R-link—p-OR1
OH OH
57.3 57.2
p R-link—ą-OH — OH 6 — 0 R.link—p-OR1
OR*
57.3 57.1
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 6 i 7 z cząsteczkami fosfonianu wbudowanymi do grup R2COOH i R5COOH.
Przekształcenia chemiczne opisane na Schematach 1-56 ilustrują przygotowanie związków 1-5, w których cząsteczka fosfonianu estru jest przyłączona do cząsteczki karbinolu (Schematy 21-26), cząsteczki oksiranu (Schematy 27-29), cząsteczki tiofenolu (Schematy 30-39), cząsteczki aldehydu (Schematy 40-52) lub cząsteczki chinoliny (Schematy 53-56). Różne sposoby chemiczne użyte dla
416
PL 211 979 B1 przygotowania grup fosfonowych mogą być zastosowane, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi 25 naukowcom, dla wprowadzenia grup fosfonowych do związków R2COOH i R5COOH jak określono na 2a
Zestawieniach 2a, 2b i 2c. Otrzymane analogi zawierające fosfonian oznaczone jako R2aCOOH i R5aCOOH mogą następnie, przy pomocy procedur opisanych powyżej, być użyte dla przygotowania 2a związków 6 i 7. Procedury wymagane dla wprowadzenia zawierających fosfonian analogów R2aCOOH 5a i R5aCOOH są takie same jak opisano powyżej (Schematy 1, 5, 7 i 10) dla wprowadzenia cząsteczek R2CO i R5CO.
Fosfoniany inhibitorów proteazy typu tripanawir (TLPPI).
Zestawienie 1 ilustruje docelowe związki z wynalazku. Grupa łącznikowa (link) jest częścią struktury łączącej dwie podstruktury, z których jedna jest szkieletem o strukturach pokazanych powyżej, inna cząsteczką fosfonianu zawierającą odpowiednie grupy R i R0, jak określono poniżej. Link posiada przynajmniej jeden nie zaburzony łańcuch atomów innych niż wodór, typowo do 25 atomów, korzystniej mniej niż 10 atomów (bez wodoru). Link może być utworzony przy pomocy różnych grup funkcjonalnych takich jak heteroatom, węgiel, alkenyl, aryl itd. Zestawienie 2 ilustruje fosfonian produktu pośredniego związków z niniejszego wynalazku, które są użyte dla przygotowania cząsteczek docelowych. Zestawienie 1. Zestawienie 3 przedstawia pewne przykłady zilustrowanych poniżej grup łącznikowych obecnych w strukturach z Zestawień 1 i 2. Grupy R i R0 mogą być zarówno estrami naturalnych lub nienaturalnych aminokwasów przyłączonymi przez azot grupy aminowej lub alternatywnie, jedna z grup może być podstawiona przyłączoną przez tlen grupą arylową, alkilową, aralkilową, itd. Alternatywnie, jedna z grup może być przyłączona przez tlen grupą arylową, alkilową, aralkilową itd. i inna estrem mleczanu.
PL 211 979 B1
417
Wewnętrzna przebudowa fosfonianu.
Końcowe związki opisane powyżej są zsyntetyzowane zgodnie ze sposobami opisanymi w poniższych Schematach 1-16. Produkty pośrednie będące fosfonianami estrów są pokazane na Zestawieniu 2 i związki te mogą być użyte dla sporządzenia końcowych związków przedstawionych na Zestawieniu 1, przez naukowca przy pomocy znanych sposobów syntezy podstawionych fosfonianów. Sposoby te są podobne do opisanych dla syntezy amidów. Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych opisano przykładowo, w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274. Dalsze sposoby syntezy fosfonianów diestru są opisane poniżej na Schemacie 16 i mogą w pewnych przypadkach być zastosowane dla syntezy amidów fosforowych.
418
PL 211 979 B1
W poniższych Schematach przekształcenie różnych podstawników do grupy link11
P(O)(OR1)2, gdzie R1 jest określone na Zestawieniu 2 lub w rzeczywistości końcowe stadium
P(O)RR0, jak określono powyżej, może być osiągnięte na jakimkolwiek dogodnym etapie syntezy lub na etapie końcowym. Selekcja odpowiedniego etapu dla wprowadzenia podstawnika fosfonowego jest dokonana po rozważeniu wymaganych procedur chemicznych i stabilności substratów w tych procedurach. Może być niezbędne zabezpieczanie reaktywnych grup, hydroksylowej, ami10 nowej, podczas wprowadzania grupy l ink-P(O)(OR1)2 lub P(O)RR0. W kolejnych przykładach, cha1 rakter grupy fosfonianu estru P(O)(OR1)2 może być różny, zarówno przed lub po wprowadzeniu do szkieletu, z uwagi na przekształcenia chemiczne. Przekształcenia i sposoby przy pomocy których są osiągnięte są opisane poniżej (Schemat 16). Przykłady przedstawione na Zestawieniach 1-3 wskazują na specyficzną stereochemię. Jednakowoż, sposoby są zastosowane dla syntezy wszystkich możliwych stereoizomerów i rozdział możliwych izomerów może być osiągnięty na każdym etapie syntezy po wprowadzeniu centrum stereoizomerii. Cel syntezy będzie określony przez rozdział, który będzie uzyskany przez naukowca.
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji może być niezbędne zabezpieczanie określonych, reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przez zabezpieczanie przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie podstawników po niej, zgodnie z wiedzą naukowca. Zabezpieczanie i odblokowywanie grup funkcyjnych opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczone są pokazane na załączonych Schematach, przykładowo [OH], [SH], itd.
Przygotowanie fosfonianów produktu pośredniego pokazanych na Zestawieniu 2. Schemat 1-3 ilustruje syntezę docelowych cząsteczek typu 1, Zestawienie 2, w których A jest Br, Cl, [OH], [NH] 1 lub grupą link-P(O)(OR1)2. Procedury opisane w J. Med. Chem. 1998, 41, str. 3467 są użyte dla wytworzenia związków typu 1 z 1.2, w którym A jest wodorem. Przekształcenie 1.1 do 1.2 przebiega zgodnie z procedurami opisanymi w Bioorg Med. Chem 1999, 7, str. 2775 dla przygotowania podobnych związków. Przygotowanie 1.1 jest opisane na Schemacie 13-14. Przykładowo, kwas 1.1 jest przekształcony za pośrednictwem amidu Wienreba do ketonu 1.2. Keton 1.2 jest następnie poddany działaniu estru metylowego kwasu 3-keto-masłowego jak opisano w J. Med Chem. 1998, 41, 3467, dając piron 1.3. Mieszanina izomerów R i S może być dalej używana lub alternatywnie rozdzielona na tym etapie przez chromatografię chiralną. Chlorek glinu katalizuje kondensację aldehydu 3-nitrobenzenowego z pironem 1.3, jak opisano w J. Med Chem. 1998, 41,
3467-3476, dając nitropiron 1.4. Nitropiron 1.4 potraktowany trietyloglinem w obecności bromosiarczku dimetylu miedzi(1) jak opisano w J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476, daje dihydropiron 1.5. Protekcja hydroksydihydropiranu 1.5 dogodna grupa zabezpieczającą, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str.249ff, daje związek 1.6 z zabezpieczoną grupą hydroksylową. Przykładowo, działanie SEMCI w obecności zasady np. węglanu potasu daje zabezpieczony SEM, eter 1.6. Katalityczna wodoroliza grupy nitrowej, jak opisano w J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476, daje aryloaminę 1.7, która jest następnie połączona z chlorkiem 5-trifluorometylowej-pirydyny-2-sulfonylowej w obecności pirydyny, jak opisano w J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476, dając sulfonamid 1.8. Ostatecznie, usunięcie grupy zabezpieczającej jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 249ff, daje produkt 1.9. Przykładowo, traktowanie podanego wyżej zabezpieczonego produktu SEM produktami TBAF daje desililowany produkt (6R, 3R/S) 1.9. Następnie przez chromatografię na żelu krzemowym rozdzielone są diastereoizomery.
Schemat 2 ilustruje również syntezę docelowych cząsteczek typu 1, Zestawienie 2, w któ1 rych A jest Br, Cl, [OH], [NH] lub grupą link-P(O)(OR1)2 lecz produkty w tym przykładzie posiadają absolutną stereochemię (6R, 3R). Keton 1.2 przygotowany jak podano na Schemacie 1, jest przekształcony do dihydropironu 2.2, jak opisano w Drugs of the Future, 1998, 23(2), str. 146. Ta dwuetapowa reakcja wymaga reakcji ketonu z dioksalonem 2.1, przygotowanym jak opisano w Drugs of the Future, 1998, 23(2), str. 146 w obecności Ti(Obu)Cl3, następnie traktowania zasadą taką jak tlenek tert-butylowy potasu. Traktowanie dihydropironu 2.2 zgodnie z tymi samymi procedurami podanymi na Schemacie 1, dla przekształcenia 1.5 do 1.9, daje następnie końcowy produkt 1.9 w postaci chiralnej (6R, 3R). Przykładowo, hydroksypiron 2.2 jest najpierw zabezpiePL 211 979 B1
419 czony jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 249ff, dając 2.3 i następnie grupy dibenzylowe są usunięte z 2.3 przez katalityczna wodorolizę jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 579 dając aminę 1.7. Amina 1.7 jest następnie przekształcona do 1.9 jak opisano na Schemacie 1.
Reakcje przedstawione na Schemacie 1-2 ilustrują przygotowanie związków 1.9, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 3 przedstawia przekształcenie związków 1.9, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br do fosfonianów estrów 1. W procedurze tej, związki 1.9 są przekształcone przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 10-15, do związków 1.
Schemat 1
420
PL 211 979 B1
Schemat 4 ilustruje syntezę docelowych cząsteczek typu 2, Zestawienie 2, w których A jest Br, 1
Cl, [OH], [NH] lub grupą link-P(O)(OR1)2. Kwas 4.1 przygotowany jak opisano poniżej (Schemat 15) jest przekształcony do 4.2 przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 1 lub Schemacie 2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 4 ilustrują przygotowanie związków 4.2, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 5 przedstawia przekształcenie związków 4.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do fosfonianów estrów 2. W procedurze tej związki 4.2 są przekształcone przy pomocy procedur opisanych poniżej. Schemat 10-15 do związku 2.
PL 211 979 B1
421
Schematy 6-7 ilustrują syntezę docelowych cząsteczek typu 3, Zestawienie 2, w których A jest 1
Br, Cl, [OH], [NH] lub grupą link-P(O)(OR1)2. Amina 6.1 przygotowana jak opisano w Drugs of the Future, 1998, 23(2), str. 146 lub patencie US 5852195 jest przekształcona do amidu sulfonowego 6.2 przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 1 lub Schemacie 2 dla przygotowania 1.8 z 1.7. Synteza chlorków sulfonylowych 6.3 jest przedstawiona poniżej na Schematach 11-12.
Reakcje przedstawione na Schemacie 6 ilustrują przygotowanie związków 6.2, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 7 przedstawia przekształcenie związków 6.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do fosfonianów estrów 3. W procedurze tej związki 6.2 są przekształcone przy pomocy procedur opisanych poniżej. Schematy 10-15 do związków 3.
1
Cl, [OH], [NH] lub grupą link-P(O)(OR1)2. Amina 6.1 przygotowana jak opisano w Drugs of the Future, 1998, 23(2), str. 146 lub patencie US 5852195 jest przekształcona do amidu sulfonowego 8.1 przez
422
PL 211 979 B1 traktowanie 8.2 przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 1 lub Schemacie 2. Synteza chlorków sulfonylowych 8.2 jest przedstawiona poniżej na Schemacie 10.
Reakcje przedstawione na Schemacie 8 ilustrują przygotowanie związków 8.1, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 9 przedstawia przekształcenie związków 8.1, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do fosfonianów estrów 4. W procedurze tej związki 8.1 są przekształcone przy pomocy procedur opisanych poniżej. Schematy 10-15, do związków 4.
Przygotowanie odczynników fosfonianu użytych w syntezie związków 1-4.
Schemat 10 opisuje przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych 8.2, w których fosfonian jest przyłączony przez heteroatom, które są wykorzystywane dla przygotowania fosfonianów estru produktów pośrednich 4. Najpierw ester pirydylowy 10.1 (Acros) jest zredukowany do alkoholu 10.2. Przekształcenie to wymaga redukcji estru wodorkiem glinowolitowym lub innym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku takim jak THF lub dioksan. Alkohol 10.2 jest następnie przekształcony do bromku 10.3 przez typowe reakcje przekształcenia grupy hydroksylowej do bromku opisane w Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2gie wydanie, str. 693-697. Przykładowo, traktowanie 10.2 tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w THF lub dioksanie daje bromek 10.3. Traktowanie bromku 10.3 tiolo, amino lub hydroksyfosfonianem alkilu 10.6 daje następnie fosfonian 10.4. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dioksan lub N-metylopirolidon. Zasada użyta w reakcji zależy od charakteru reagenta 10.6. Przykładowo, jeśli X jest O użyta będzie silna zasada taka jak, przykładowo, heksametylodisialiloazydek litu lub tlenek tert. butylowy potasu. Jeśli X jest S, NH lub N-alkilem użyta jest nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu i podobna. Chlorek 10.4 jest następnie poddany działaniu KHS w metanolu jak opisano w Justus Liebigs Annalen Chemie, 1931, str. 105 lub traktowany tiomocznikiem, a następnie wodorotlenkiem potasu, jak opisano w Heterocycles 1984, str. 117, dając α-siarczek 10.5. Jeśli jest to odpowiednie, zabezpieczone są sposobami znanymi naukowcom reaktywne grupy, np. aminowe w łańcuchu fosfonowym. Następnie α-siarczek 10.5 jest przekształcony do chlorku sulfonylu 8.2 przez traktowanie chloranem w HCl jak opisano w Synthesis 1987, 4, str. 409 lub J. Med. Chem 1980,12, str. 1376.
Przykładowo, bromek pirydyny 10.3, opisany powyżej jest poddany działaniu aminofosfonianu 10.7 przygotowanego jak opisano w J. Org. Chem. 2000, 65, str. 676, w obecności węglanu potasu i DMF, dając fosfonian 10.8. Zabezpieczanie aminy przez przekształcenie do karbaminianu CBZ 10.9 jest przeprowadzone przez traktowanie 10.8 chloromrówczanem benzylowym w obecności trietyloaminy. Ponadto, traktowanie 10.9 tiomocznikiem w etanolu przy skraplaniu, a następnie traktowanie wodorotlenkiem potasu w wodzie, daje tiol 10.10. Tiol 10.10 jest następnie poddany działaniu chlorynu w HCl
PL 211 979 B1
423 (wodny) dając chlorek sulfonylu 10.11. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fosfonianu aminoalkilowego 10.7 innych fosfonianów alkilu 10.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 8.2.
Alternatywnie, (Przykład 2) ilustruje przygotowanie fosfonianów, w których połączenie jest przez atom tlenu. Bromek pirydylu 10.3 opisany powyżej jest poddany działaniu fosfonianu hydroksylowego 10.12, przygotowanego jak opisano w Synthesis 1998, 4, str. 327, w obecności węglanu potasu i DMF dając fosfonian 10.13. Dalsze traktowanie 10.13, jak opisano powyżej, dla przekształcenia 10.8 w 10.11, daje chlorek sulfonylu 10.6. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast hydroksyfosfonianu alkilu 10.12 innych fosfonianów alkilu 10.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 8.2.
Schemat 10
424
PL 211 979 B1
Schematy 11-12 opisują przygotowanie pochodnych zawierających fosfonian 6.3, które są użyte dla przygotowania produktów pośrednich 3 fosfonianu estru. Schemat 11 ilustruje związki typu 6.3, w których łącznik jest przez heteroatom tlenu, siarki lub azotu. Halogenek pirydylu 11.1 jest poddany działaniu hydroksy, tio lub aminopodstawionego alkilofosfonianu dialkilu 10.6 dając produkt 11.3. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub N-metylopirolidon. Zasada użyta w reakcji zależy od charakteru reagenta 10.6. Przykładowo, jeśli X jest O użyta jest silna zasada, taka jak przykładowo heksametylodisililoazydek litu lub tlenek tert. butylowy potasu. Jeśli X jest S, NH lub N-alkilem użyta jest nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu i podobne. Po utworzeniu 1.3 pirydyna jest przekształcona do α-chloropirydyny 1.4 przez działanie chlorynem w wysokiej temperaturze w z amkniętym naczyniu jak opisano w Recl. Trav. Chim Pays-Bas 1939, 58, str. 709 lub korzystnie wytworzony jest związek α-chloru przez traktowanie 1.3 butylem litowym w heksanie i Me2N(CH2)2Oli, a następnie dodanie źródła chloru, takiego jak heksachloroetan, jak opisano w Chem Commun. 2000, 11, str. 951. Chlorek 11.4 jest następnie przekształcony do tiolu 11.4 jak opisano powyżej (Schemat 10). Tiol 10.5 jest następnie przekształcony do chlorku sulfonylu 6.3, jak opisano na Schemacie 10.
Przykładowo, bromopirydyna (Apollo) 11.6 jest potraktowana aminą 10.7 w obecności węglanu cezu w THF lub alternatywnego rozpuszczalnika przy skraplaniu, dając aminę 11.7. Amina jest następnie przekształcona do chlorku sulfonylowego 11.9 przez chlorkowy produkt pośredni 11.8 jak opisano na Schemacie 10. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aminofosfonianu alkilu 10.7 innych fosfonianów alkilu 10.6 i zamiast pirydyny 10.6 innych halogenków pirydyn 11.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 6.3.
Alternatywnie, bromopirydyna 11.6 (Apollo) jest poddana działaniu tiolu 11.10 przygotowanego jak opisano w Zh. Obschei. Khim 1973, 43, str. 2364, w obecności węglanu cezu w THF lub alternatywnym rozpuszczalniku, przy skraplaniu dając tiol 11.11. Tiol jest następnie przekształcony do chlorku sulfonylu 11.12 jak opisano powyżej dla przekształcenia 11.7 do 11.9. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tiofosfonianu alkilu 11.10 innych fosfonianów alkilu 10.6 i zamiast pirydyny 11.6 innych halogenków pirydyn 11.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 6.3.
Schemat 20 ilustruje przygotowanie związków typu 6.3, w których fosfonian jest przyłączony przez nienasycony lub nasycony łącznik węglowy. W procedurze tej związek bromku pirydylu jest poddany działaniu w warunkach katalizowanej palladem reakcji połącze n ia Hecka z alkenem 12.1 dając połączony alken 12.2. Połączenia halogenków arylu z olefinami, przy pomocy reakcji Hecka, jest opisane przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12, 146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu, dając produkt połączenia 12.2. Warunkowo, produkt 12.2 może być zredukowany dając nasycony fosfonian 12.4. Sposoby redukcji podwójnych wiązań węgiel-węgiel sa opisane, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 6. Sposoby obejmują redukcję katalityczną i redukcję chemiczną, ostatnia przykładowo przy pomocy diboranu lub diimidu. Po reakcji Hecka lub redukcji związki pirydylu 12.2 i 12.4 są przekształcone do chlorków sulfonylowych, odpowiednio 12.3 i 12.5, przy pomocy procedur opisanych na Schemacie 11, dla przekształcenia 11.3 do 6.3.
Przykładowo, pirydyna 11.6 (Aldrich) reaguje z propenylowym fosfonianem dialkilu 12.6, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jak opisano w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371, dając produkt przyłączenia 12.7. Produkt 12.7 jest następnie zredukowany, przykładowo przez reakcję z diimidem, jak opisano w J. Org. Chem., 30, 3965, 1965, dając nasycony produkt 12.9. Przekształcenie produktu 12.7 i 12.9 do chlorków sulfonylu odpowiednio 12.8 i 12.10, przebiega zgodnie z procedurami opisanymi powyżej dla przekształcenia pirydyny 11.7 do 11.9. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku halogenku pirydyny 11.6 innych pirydyn 11.1 i/lub innych fosfonianów 12.1 zamiast 12.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 12.3 i 12.5.
PL 211 979 B1
425
Schemat 11
Przykład 2
426
PL 211 979 B1
Schemat 12
Przykład
Schematy 13-14 ilustrują przygotowanie fosfonianu zawierającego związki 1.1, które są użyte dla przygotowania związków typu 1, Zestawienie 2. Schemat 13 ilustruje przygotowanie fosfonianów
1.1, w których fosfonian jest przyłączony przez heteroatom taki jak S, O lub N. Halogenek arylu 13.1 zawierający grupę hydroksylową, aminową lub tiolową jest poddany działaniu równoważnika fosfonianu czynnika alkilującego 13.2, w którym Lv jest grupą taką jak mezylowa, trifluorometanosulfonylowa, Br, I, Cl, tozylowa, itd., w obecności zasady np. potasu lub węglanu sodu w DMF, dając związek 13.3. Produkt 13.3 jest następnie przekształcony do alkanu 13.4, przy pomocy reakcji przyłączenia Hecka, przy udziale palladu z akrylanem metylu jak opisano powyżej, Schemat 12. Akrylan jest zredukowany, jak opisano na Schemacie 12 i następnie ester jest zhydrolizowany przez działanie zasadą, taką jak wodorotlenek litu lub sodu, dając kwas 1.1.
Przykładowo, halogenek 13.6 (Aldrich) jest potraktowany fosfonianem triflanu 13.7 przygotowanym jak opisano w Tet. Lett. 1986, 27, str. 1497, i węglanem potasu w DMF, dając eter 13.8. Eter jest następnie poddany działaniu akrylanu metylowego w warunkach reakcji przyłączenia Hecka jak opisano w J. Med. Chem. 1992, 35, str.1371, dając alken 13.9. 13.9 jest zredukowany przez działanie diimidem, jak analogicznie opisano w Bioorg Med. Chem. 1999, 7, str. 2775 dając nasycony ester arylu 13.10. Traktowanie 13.10 wodorotlenkiem litu w THF i wodą daje następnie kwas 13.11. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast halogenku arylu 13.6 innych halogenków arylu
13.1 i/lub innych fosfonianów 13.2 zamiast 13.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.1.
Schemat 14 ilustruje przygotowanie fosfonianów 1.1, w których połączenie jest przez węgiel i heteroatom azotu. Halogenek arylu zawierający grupę karbonylową jest potraktowany jednym rówPL 211 979 B1
427 noważnikiem alkilowego fosfonianu aminowego 14.2 w warunkach redukującego aminowania, dając aminę 14.3. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, 2gie wydanie, str. 835. W procedurze tej, związek aminy i związek aldehydu reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak, przykładowo, boran, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy dając aminę 14.3. Amina 14.3 jest następnie przekształcona do alkenu przy pomocy reakcji przyłączenia Hecka przy udziale palladu z akrylanem metylu jak opisano powyżej. Schemat 13. Akrylan jest następnie zredukowany jak opisano na Schemacie 13, dając 14.5 i następnie ester jest zhydrolizowany przez działanie zasadą, taką jak wodorotlenek litu lub sodu, dając kwas 1.1.
Przykładowo, halogenek 14.6 (Aldrich) jest traktowany fosfonianem aminy 10.7, przygotowanym jak opisano powyżej, w metanolu przez 30 minut. Po 30 min. dodany jest borowodorek sodu dając aminę 14.7. Amina 14.7 reaguje następnie z akrylanem metylowym w warunkach reakcji przyłączenia Hecka jak opisano powyżej, dając alken 14.8. Alken 14.8 jest zredukowany jak opisano na Schemacie 13, dając nasycony ester 14.9. Traktowanie 14.9 wodorotlenkiem litu w THF i wodzie, daje następnie kwas 14.10. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast halogenku arylu 14.6 innych halogenków arylu 14.1 i/lub innych fosfonianów amin 14.2, zamiast 10.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.1.
428
PL 211 979 B1
Schemat 15 opisuje przygotowanie pochodnych zawierających fosfonian 4.1, które są użyte dla przygotowania fosfonianu estru produktów pośrednich 2, Zestawienie 2. Alkohol 15.1 przygotowany jak opisano w J. Org Chem. 1994, 59, str. 3445, jest traktowany glikolem etylenowym i katalityczną ilością kwasu tosylowego w benzenie, przy skraplaniu, co daje 1,3-dioksolan 15.2. Dioksolan jest następnie traktowany tetrabromkiem węgla i fosforkiem trifenylu w acetonitrylu lub alternatywnych warunkach jakie opisano w Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2gie wydanie, str. 693-697, dając bromek 15.3. Bromek 15.3 jest następnie traktowany dialkilem hydroksy, tio lub aminopodstawionego fosfonianu alkilowego 10.6 dając produkt 15.4. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dioksan lub N-metylopirolidon. Zasada użyta w reakcji zależy od charakteru reagenta 10.6. Przykładowo, jeśli X jest O użyta jest silna zasada taka jak, przykładowo heksametylodisililoazydek litu lub tlenek tert. butylowy potasu. Jeśli X jest S, NH lub N-alkilem użyta jest nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu. Po przygotowaniu 15.4 dioksolan jest usunięty jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 317.
Przykładowo, 15.5 jakie opisano powyżej jest poddany działaniu alkoholu 10.12, przygotowanego jak opisano na Schemaeie 10, w DMF i węglanie potasu w około 80°C, dając fosfonian 15.7. Alternatywnie bromek 15.5 jest następnie ogrzany przy skraplaniu z równą molarnie ilością 2-merkaptoetylofosfonianu dialkilu 11.10, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990, w obecności węglanu sodu, dając tioeter 15.9.
PL 211 979 B1
429
Działanie na 15.7 i 15.9 wodnym HCl w THF daje następnie ketony 15.8 i 15.10, odpowiednio. Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 10.12 i 11.10 innych fosfonianów alkilu 10.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 4.1.
Procedury opisane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu (Schematy 10-15) są, po odpowiednich modyfikacjach znanych naukowcom zastosowane dla innych substratów chemicznych. Co za tym idzie, przykładowo sposoby opisane powyżej dla wprowadzenia grup fosfonowych do pierścienia pirydylowego 11.1 mogą również być zastosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do pierścieni arylowych 13.1 i 14.1 i odwrotnie jest również możliwe.
Wewnętrzne przekształcenie fosfonianów pomiędzy R-link-P(O)(OR1)2, R-link-P(O)(OR1)(OH) i R-link-P(O)(OH)2.
Powyżej opisane Schematy przygotowania fosfonianów o ogólnej strukturze R-link-P(O)(OR1)2, w których grupy R1 są określone jak podano na Zestawieniu 2 i grupa R określa szkielet. Grupy R1 są określone jak pokazano na Zestawieniu 2 i grupa R określa szkielet. Grupy R1 dołączone do estrów fosfonowych na Zestawieniu 2 mogą być zmienione przy pomocy ustalonych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznego przekształcenia fosfonianów przyłączonych przez grupę łącznikową do szkieletu (R) są zilustrowane na Schemacie 16. Wewnętrzna przebudowa może być przeprowadzona w obecności związków prekursorowych lub końcowych produktów przy pomocy sposobów opisanych 1 poniżej. Sposoby użyte dla przekształcenia danego fosfonianu zależą od charakteru podstawnika R1.
430
PL 211 979 B1
Przygotowanie i hydroliza fosfonianów estrów jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 16.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 16.2 (Schemat 16, 1
Reakcja 1) może być osiągnięte przez szereg sposobów. Przykładowo, ester 16.1, w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, może być przekształcona do monoestru 16.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazabicyklooktan (DABCO) lub chinoklidyna, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku wę1 glowodorowym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie diestru 16.1, w którym R jest grupą arylową taką jak fenol lub grupą alkenylową taką jak alkil, do monoestru 16.2 może być osiągnięte przez działanie estrem 16.1 z zasadą taką jak wodny wodorotlenek potasu w acetonitrylu 1 lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie. Diestry fosfonowe 16.2, w których jedna z grup R1 jest aralkilem takim jak benzyl, i inna jest alkilem, mogą być przekształcone do monoestrów 16.2, 1 w których R1 jest alkilem, przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego na 1 węglu. Diestry fosfonianowe, w których obie grupy R1 są alkenylem, takim jak allil, mogą być prze1 kształcone do monoestru 16.2, w którym R1 jest alkenylem, przez traktowanie chlorotris(trifenylofosfina)rodu (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu warunkowo w obecności diazabicyklooktanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38 3224 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie diestru fosfonowego 16.1 lub monoestru fosfonowego 16.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 16.3 (Schemat 16, Reakcje 2 i 3) są użyte przez reakcję diestru lub monoestru z trimetylosililem bromu, jak opisano w J. Chem. Soc, Chem. Comm., 739,1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluorooctowego w temperaturze pokojowej.
1
Ester fosforowy 16.2, w którym R1 jest alkilem takim jak benzyl może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 16.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan. Fosfonian monoestru 16.2, 1 w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil, może być przekształcony do kwasu fosfonowego 16.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedur opisanych w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizowana palladem wodoroliza estrów fosfonowych
16.1, w których R' jest benzylem, jest opisana w J. Org. Chem., 24, 434, 1959. Katalizowana platyną 1 hydrogenoliza estrów fosfonowych 16.1, w których R1 jest fenylem jest opisana w J. Amer. Chem. Soc, 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 16.2 do fosfonianu diestru 16.1 (Schemat 16, Reak1 cja 4), w którym nowowprowadzona grupa R1 jest alkilową, aralkilową, halogenkowoalkilową taką jak chloroetylową lub aralkilową, może być uzyskana przez szereg reakcji, w których substrat 16.2 1 reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Dogodnie, czynnikami przyłączającymi są te, użyte dla przygotowania karboksylanów estrów i obejmują karbodiimid taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazol-1 -iloksy)tripirrolidyno fosfonian heksafluorofosforanu (PYBOP, Sigma), w którym to przypadku reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna, w obecności fosfiny triarylu, takiej jak trifenylofosfiną. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru 16.1 do diestru 16.1 może być osiągnięte przy pomocy reakcji Mitsonobu. Sub1 strat reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 16.2 może być przekształ1 cony do fosfonianu diestru 16.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem, lub aralkilem 11 przez reakcje monoestru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestm przez dwuetapową procedurę. W pierwszym 1 etapie fosfonian monoestru 16.2 jest przekształcony do chlorowego analogu RP(O)(OR1)Cl przez reakcje z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnym, jak opisano w Organic Phosphoms Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl
PL 211 979 B1
431 *1 reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 16.1.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru
RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 16, Reakcja 5) sposobami opisanymi powyżej dla przygotowania fosfonia*1 nu diestru R-link-P(O)(OR1)2 16.1, z tym wyjątkiem, że użyta jest tylko jednomolowa proporcja związku
R1OH lub R1Br. Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 16.3 może być przekształcony do fosfonianu die*1 stru R-link-P(O)(OR1)2 16.1 (Schemat 16, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia z związkiem hydroksylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrothiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna.
Alternatywnie, kwasy fosfonowe 16.3 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych *1
16.1, w których R1 jest arylem, przez reakcję przyłączenia wykorzystującą, przykładowo dicykloheksylokarbodiimid w pirydynie w około 70°C. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 16.3 mogą być *1 przekształcone do estrów fosfonowych 16.1, w których R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady, takiej jak węglan cezu, dając fosfonian estru 16.1.
Schemat 16
Fosfonianowe inhibitory proteaz typu amprenavir (AMLPPI).
Przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 1.13.
Struktury produktu pośredniego fosfonianu estrów 1 do 13 i struktury składników grup R1, R5, X z niniejszego wynalazku są pokazane na Zestawieniach 1-2. Struktury związków R1NH2 sa pokazane ο
na Zestawieniu 3; struktury składników R3Cl są przedstawione na Zestawieniu 4; struktury grup
R4COOH są przedstawione na Zestawieniu 5a-c i struktury związków aminy R9CH2NH2 są przedstawione na Zestawieniu 6.
Specyficzne stereoizomery pewnych struktur sa przedstawione na Zestawieniach 1-6; jednakowoż, wszystkie stereoizomery są wykorzystane w syntezie związków 1 do 13. Dalsze modyfikacje
432
PL 211 979 B1 chemiczne związków 1 do 10, jak tu opisano, pozwalają na syntezę końcowych związków z niniejszego wynalazku.
*1
Produkt pośredni związków 1 do 10 zawiera cząsteczkę fosfonianu (R1O)2P(O) połączone z rdzeniem przez różnej długości grupę łącznikową oznaczoną na załączonych strukturach jako „link. Zestawienia 7 i 8 ilustrują przykłady grup łącznikowych obecnych w strukturach 1-10.
Schematy 1-99 ilustrują syntezy produktu pośredniego związków fosfonianu z niniejszego wynalazku, 1-10 i produktu pośredniego związków niezbędnych dla ich syntezy. Przygotowanie fosfonianów estrów 11, 12 i 13, w których cząsteczka fosfonianu jest włączona odpowiednie do jednej z grup
4^2
R4, R3, R2, również opisano poniżej.
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl
X = S lub bezpośrednie wiązanie
R5 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3, tert-butyl
PL 211 979 B1
433
ή
R1 = H, alkyl, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl
X = S lub bezpośrednie wiązanie
R5 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3, tert-butyl
Zestawienie 3 Struktury zawierające składniki R2-NH2.
ο
Zestawienie 4 Struktury zawierające składniki R3-Cl
434
PL 211 979 B1
Zestawienie 5a Struktury składników R4COOH
R5 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAC, CH2NHCOCF3, tert-butyl
PL 211 979 B1
435
CH2NHCOCF3, tert-butyl
Zestaw 5c Struktury składników R4COOH
436
PL 211 979 B1
Zestawienie 6 Struktury R9CH2NH2
PL 211 979 B1
437
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji może być konieczne zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przez zabezpieczanie przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie podstawników po niej, zgodnie ze współczesną wiedzą. Zabezpieczanie i odblokowywanie grup funkcjonalnych opisano, przykładowo, w Protective Groups in Organic Synthesis przez T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 2-gie wyd. 1990 lub 3-cie wyd. 1999. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczone są przedstawione na załączonych Schematach jako przykładowo [OH], [SH] itd.
Przygotowanie produktów pośrednich 1 fosfonianu estru, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Produkt pośredni fosfonianu estrów 1, w którym grupa A jest przyłączona do cząsteczki arylu, grupa R4COOH nie zawiera drugorzędowej aminy i w której podstawnik A jest zarówno grupą link1
-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. są przygotowane jak pokazano na 1
Schematach 1-2. Epoksyd 1.1, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH] i Br, jest przygotowany jak opisano poniżej na Schematach 56-59.
1
Traktowanie epoksydu 1.1 amin1 1.2 daje aminoalkohol 1.3. Przygotowanie aminoalkoholi przez reakcję pomiędzy aminą i epoksydem opisano przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez
J. March, McGraw Hill, 1968, str. 334. W typowej procedurze, równomolarne ilości reagentów są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak alkohol lub dimetyloformamid i podobnym w temperatu438
PL 211 979 B1 rze od pokojowej do około 100°C, przez 1 do 24 godzin dając produkt 1.3. Aminoalkohol 1.3 jest następnie poddany działaniu czynnika acylującego 1.4 dając produkt 1.5. Czynnikiem acylującym jest typowo chloromrówczan lub chlorek sulfonylu, jak pokazano na Zestawieniu 4. Warunki połączenia dla amin z chlorkami sulfonylu opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 603-615 lub dla chloromrówczanów, str. 494ff. Korzystnie amina 1.3 jest traktowana chlorkiem sulfonylowym 1.4 w obecności zasady, takiej jak pirydyna, węglan potasu itd. i THF/woda dając produkt 1.5. Produkt 1.5 jest odblokowany przy pomocy warunków opisanych w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 503ff. Korzystnie, amina BOC jest traktowana TFA w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak THF. Przekształcenie aminy 1.8 jest przeprowadzone przy pomocy typowych warunków przyłączenia pomiędzy kwasem 1.7 i aminą. Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych jest opisane przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R.Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, warunkowo w obecności, przykładowo, hydroksybenzotriazolu, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid.
Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek lub bezwodnik i następnie reagować z aminą w obecności organicznej zasady, takiej jak, przykładowo pirydyna, dając amid.
Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku jest osiągnięte przez traktowanie kwasu karboksylowego odczynnikiem, takim jak przykładowo, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan.
Korzystnie, kwas karboksylowy 1.7 reaguje z równą molarnie ilością aminy 1.6 w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolu, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran w temperaturze zbliżonej do pokojowej, tak że daje amid 1.8. Związek 1.8 i opisane poniżej analogiczne produkty acylowania, w których kwas karboksylowy R4COOH jest jedną z pochodnych kwasu węglowego C38-C49, jak określono na Zestawieniu 5c, są karbaminianami. Sposoby przygotowania karbaminianów opisano poniżej. Schemat 98.
Schemat 2 ilustruje altematywny sposób przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 1, w których grupa A jest przyłączona do cząsteczki arylu, grupa R4COOH nie zawiera drugorzę1 dowej aminy i w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH]. Br itd. oksazolidon 2.1, przygotowany jak opisano na Schematach 60-62 jest najpierw aktywowany jak pokazano na 2.2 i następnie traktowany aminą 1.2, daje drugorzędową aminę
2.3. Grupa hydroksylowa może być aktywowana przez przekształcenie do pochodnej bromu, przykładowo przez reakcję z trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 92,
2139, 1970, lub pochodną metanosulfotlenku, przez reakcję chlorku metanosulfonylu i zasady lub korzystnie do pochodnej tlenku 4-nitrobenzenosulfonylowego 2.2 przez reakcję w rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran, z chlorkiem 4-nitrobenzenosulfonylowym i zasadą taką jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, jak opisano w WO 9607642. Otrzymany nozylan 2.2 reaguje następnie z aminą 1.2, dając produkt wypierania 2.3. Równe molarnie ilości reagentów są połączone w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl lub aceton, wamnkowo w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan sodu w od około 0 do 100°C dając aminę 2.3. Korzystnie, reakcja jest przeprowadzona w izobutylowym ketonie metylowym w 80°C w obecności węglanu sodu, jak opisano w WO 9607642. Traktowanie aminy 2.3 chlorkiem R3 1.4 jak opisano na Schemacie 1 daje następnie produkt 2.4. Grupa oksazolidynowa obecna na produkcie 2.4 jest następnie zhydrolizowana dając hydroksyaminę 2.5. Reakcja hydrolizy jest uzyskana w obecności wodnego roztworu zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, warunkowo w obecności organicznego współrozpuszczalnika. Korzystnie, związek oksalidynonu 2.4 reaguje z wodnym etanolowym wodorotlenkiem sodu w temperaturze skraplania jak opisano w WO 9607642 dając aminę 2.5. Produkt ten reaguje z kwasem karboksylowym R4COOH lub jego aktywowaną pochodną 1.7, dając produkt 1.8. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej (Schemat 1).
PL 211 979 B1
439
Schemat 1
Schemat 2
Schemat 3 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 1, w których grupa A jest przyłączona do cząsteczki arylu, grupa R4COOH zawiera drugorzędową aminę i w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Amina dibenzylu 3.2 jest przygotowana z epoksydu 3.1 i aminy 1.2, po tych samych procedurach opisanych na Schemacie 1 dla przygotowania 1.3. Epoksyd 3.1 jest przygotowany jak opisano poniżej na Schematach 56a. Amina 3.2 jest następnie przekształcona do aminy 3.4 jak opisano w U.S. 6391919. Korzystnie, amina jest najpierw zabezpieczona jako karbaminian BOC i następnie działaniu wodorotlenku palladu na węglu (20%) w metanolu pod wodorem, przy wysokim ciśnieniu dając aminę 3.4. Traktowanie 3.4 kwasem R4COOH 1.7 zawierającym drugorzędową lub pierwszorzędową aminę w standardowych warunkach tworzenia wiązania amidowego, jak opisano powyżej Schemat 1, daje następnie amid 3.5. Korzystnie, kwas 1.7, EDC i n-hydroksybenzotriazol w DMF jest poddany działaniu aminy 3.4 dając amid 3.5. Usunięcie grupy BOC jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 3cie wydanie 1999 str. 520-525, daje następnie aminę 3.6. Korzystnie, amina BOC 3.5 jest poddana działaniu HCl w dioksanie i wodzie dając wolną aminę 3.6. Amina 3.6 jest następnie poddana działaniu czynnika acylującego, takiego jak kwas, chloromrówczan lub chlorek sulfonylu, dając ostateczny produkt 1.8. Standardowe warunki przyłączenia dla amin z kwasami lub chlorkami sulfonylu są podane powyżej. Schemat 1. Korzystnie, amina 3.6 jest poddana działaniu chlorku nitrosulfonylowego w THF i wodzie w obecności zasady takiej jak węglan potasu, dając amid sulfonowy 1.8.
440
PL 211 979 B1
Reakcje przedstawione na Schemacie 1-3 ilustrują przygotowanie związku 1.8, w którym pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 4 przedstawia przekształcenie 1.8, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu estru 1, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej 1.8 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej. Schematy 47-99, do związku 1. Również na poprzednich i kolejnych Schematach podstawione aminą reagenty sulfonoamidowe są typowo wprowadzone jako reagenty nitrosulfonoamidowe. Co za tym idzie, gdy jest to odpowiednie, przeprowadzony jest dodatkowy etap redukcji grupy nitrowej, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, by R. C. Larock, 2gie wydanie, 1999, str. 821ff, dając końcowy produkt aminowy.
Schemat 4
Schemat 5 ilustruje alternatywne sposoby przygotowania związku 1, w którym grupa A jest przyłączona do cząsteczki arylu, grupa R4COOH zawiera pierwszorzędową lub drugorzędową aminę 1 i w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Amina 3.4 (Schemat 3) jest poddana działaniu aminokwasu 5.1 w typowych warunkach tworzenia wiązania amidowego dając amid 5.2 jak opisano powyżej. Schemat 1. Korzystnie, kwas 5.1 jest najpierw poddany działaniu EDC i n-hydroksybenzotriazolu w DMF i następnie dodana jest amina 3.4 w DMF, a następnie N-metylomorfolina dając amid 5.2. Redukcja amidu w tych samych warunkach katalitycznego uwodorowania jak opisano powyżej na Schemacie 3, daje wolną aminę 5.3. Amina jest następnie poddana działaniu chlorku chloroacetylowego dając związek chloru 5.4. Korzystnie, traktowanie chlorkiem chloroacetylu jest przeprowadzone w mieszaninie octanu etylu i wody w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan potasowy. Związek chloru 5.4 jest poddany działaniu kwasu
PL 211 979 B1
441 solnego w dioksanie i octanie etylu dając sól wolnej aminy 5.5. Sól 5.5 jest następnie poddana działaniu chlorku nitrosulfonowego 1.4 w THF i wodzie w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, dając amid sulfonowy 5.6. Altematywnie, wolna amina 5.5 jest poddana działaniu chloromrówczanu 1.4 w obecności zasady, takiej jak trietyloamina dając karbaminian. Sposób przygotowania karbaminianów jest również opisany poniżej. Schemat 98. Związek 5.6 jest następnie traktowany aminą 5.7 dając drugorzędową aminę 5.8. Korzystnie, chlorek jest skroplony w obecności aminy 5.7 w THF.
Reakcje przedstawione na Schemacie 5 ilustrują związek 5.8, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 6 przedstawia przekształcenie 5.8, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu estru 1, w którym X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej 5.8 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 1.
Na poprzednich i kolejnych Schematach przekształcenie różnych podstawników do gmpy link*1
-P(O)(OR1)2 może być osiągnięte na którymkolwiek dogodnym etapie syntezy lub po jej zakończeniu. Wybór odpowiedniego etapy wprowadzenia podstawnika fosfonowego, jest dokonany po rozważeniu wymaganych procedur chemicznych i stabilności substratów tych procedur. Może być niezbędne zabezpieczanie reaktywnych grup, przykładowo hydroksylowej, podczas wprowadzania grupy link-P(O)(OR1)2.
W poprzednich i kolejnych przykładach, charakter grupy fosfonianu estru może być różny, zarówno przed lub po wprowadzeniu do szkieletu, przez przekształcenia chemiczne.
Przekształcenia i sposoby ich uzyskania są opisane poniżej (Schemat 99).
Schemat 5
Schemat 6
442
PL 211 979 B1
Przygotowanie produktów pośrednich 1 fosfonianów estrów, w których X jest siarką.
Produkty pośrednie fosfonianów estrów 1, w których X jest siarką, grupa R4COOH nie zawiera 1 grupy aminowej i w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., są przygotowane jak pokazano na Schematach 7-9.
Schemat 7 ilustruje jeden sposób przygotowania związków 1, w których podstawnik X jest S 1 i w których grupa A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. W tej sekwencji reakcji ester metanosulfonowy kwasu 2-benzoilooksykarbonyloamino-2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksylano-4-il)-etylowego 7.1, przygotowany jak opisano w J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, reaguje z tiolem 7.2, dając tioeter 7.3. Przygotowanie tiolu 7.2 opisano na Schematach 63-72. Reakcja jest przeprowadzona w dogodnym rozpuszczalniku takim jak, przykładowo pirydyna, DMF i podobne w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady w od 0°C do 80°C przez 1-12 godzin, dając tioeter 7.3. Korzystnie, metanosulfonian 7.1 reaguje z równą molarnie ilością tiolu w mieszaninie woda, nierozpuszczalny rozpuszczalnik organiczny, taki jak toluen i woda, w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak przykładowo, bromek amonowy tetrabutylu i nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu w około 50°C, dając produkt 7.3. Gmpa zabezpieczająca 1,3-dioksolan obecna w związku 7.3 jest następnie usunięta przez hydrolizę katalizowaną kwasem lub wymianę z reaktywnym związkiem karbonylu, dając diol 7.4. Sposoby przekształcenia 1,3-dioksolanów do odpowiednich dioli opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2gie wydanie 1990, str. 191. Przykładowo, związek 1,3-dioksolanu 7.3 jest zhydrolizowany przez reakcję z katalityczną ilością kwasu w mieszaninie wodnego rozpuszczalnika organicznego. Korzystnie, 1,3-dioksolan jest rozpuszczony w wodnym metanolu zawierającym kwas solny i ogrzany do około 50°C, dając produkt 7.4. Następnie pierwszorzędowa grupa hydroksylowa jest wybiórczo acylowana przez reakcję z odbierającym elektron halogenkiem acylu, jak przykładowo, chlorek pentafluorobenzoilowy lub chlorki mono- lub di-nitrobenzoilowe. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i podobny w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady. Korzystnie, równomolarne ilości diolu 7.4 i chlorku 4-nitrobenzylowego reagują w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak 2-pikolina, w temperaturze pokojowej, dając hydroksyester 7.5. Hydroksyester reaguje następnie z chlorkiem sulfonylowym, takim jak chlorek metanosulfonylowy, chlorek 4-toluenosulfonylowy i podobne, w obecności zasady w aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku w niskiej temperaturze, dając odpowiedni ester sulfonylowy 7.6. Korzystnie, równomolarne ilości karbinolu 7.5 i chlorku metanosulfonylowego reagują ze sobą w octanie etylu zawierającym trietyloaminę w około 10°C dając metanosulfonian 7.6. Związek 7.6 jest następnie poddany reakcji hydrolizy-cyklizacji, dając oksiran 7.7. Metanosulfonian lub analogiczna, pozostająca grupa obecna w 7.6 jest zastąpiona przez jon hydroksylowy i tak otrzymany karbinol jest bez izolowania, spontanicznie przekształcony do oksiranu 7.7 z pominięciem 4-nitrobenzoesanu. Dla spowodowania przekształcenia, ester sulfonylowy 7.6 reaguje z wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub wodorotlenkiem tetraalkiloamonowym w wodnym rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie, metanosulfonian 7.6 reaguje z wodorotlenkiem potasu w wodnym dioksanie w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę, dając oksiran 7.7.
Oksiran 7.7 jest następnie poddany miejscowo specyficznej reakcji otwarcia pierścienia przez traktowanie drugorzędową aminą 1.2, co daje aminoalkohol 7.8. Amina i oksiran reagują w protycznym rozpuszczalniku organicznym, warunkowo dodatkowo w obecności wody, w 0 do 100°C i w obecności nieorganicznej zasady, przez 1 do 12 godzin, dając produkt 7.8. Korzystnie, równo molarne ilości reagentów 7.7 i 1.2 reagują w wodnym metanolu w około 60°C w obecności węglanu potasu, przez około 6 godzin, dając aminoalkohol 7.8. Wolna amina jest następnie podstawiona przez traktowanie kwasem, chloromrówczanem lub chlorkiem sulfonylowym jak opisano powyżej na Schemacie 1, dając aminę 7.9. Grupa zabezpieczająca karbobenzylotlenkowa (cbz) w produkcie 7.9 jest usunięta, dając wolną aminę 7.10. Sposoby usunięcia grup cbz są opisane, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2gie wydanie, str. 335. Sposoby obejmują katalityczne uwodorowanie i kwaśną lub zasadową hydrolizę. Przykładowo, amina zabezpieczona cbz 7.9 reaguje z alkalicznym metalem lub wodorotlenkiem ziemi alkalicznej w wodnym, organicznym lub alkoholowym rozpuszczalniku, dając wolną aminę 7.10. Korzystnie, grupa cbz jest usunięta przez reakcję 7.9 z wodorotlenkiem potasu w alkoholu, takim jak izopropanol w około 60°C dając aminę 7.10. Tak otrzymana amina 7.10 jest następnie acylowana kwasem karboksylowym lub aktywowaną pochodną 1.7, w warunkach opisanych powyżej na Schemacie 1, dając produkt 7.11.
PL 211 979 B1
443
Schemat 8 ilustruje alternatywny sposób przygotowania związków 1, w których podstawnik X 1 jest S i w których grupa A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. W tej sekwencji reakcji 4-aminotetrahydro-furan-3-ol 8.1, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 2000, 41, 7017, reaguje z kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną R4COOH 1.7, w warunkach opisanych powyżej na Schemacie 1, dla przygotowania amidów, dając amid 8.2. Amid 8.2 jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 8 do związku izoksazoliny 8.5. Grupa hydroksylowa cząsteczki tetrahydrofuranu w 8.2 jest przekształcona do pozostającej grupy takiej jak p-toluenosulfonylowa lub podobna, przez reakcję z chlorkiem sulfonylu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna lub dichlorometan. Korzystnie, hydroksyamid 8.2 reaguje z równą molarnie ilością chlorku metanosulfonylowego w pirydynie w temperaturze pokojowej, dając ester metanosulfonylowy 8.3. Produkt 8.3 zawierający dogodną pozostającą grupę estru sulfonylowego jest następnie poddany katalizowanej kwasem przebudowie, dając izoksazolinę 8.4. Reakcja przebudowy jest przeprowadzona w obecności czynnika acylującego, takiego jak bezwodnik karboksylowy, w obecności silnego, kwasowego katalizatora. Korzystnie, metanosulfonian 8.3 jest rozpuszczony w czynniku acylującym, takim jak bezwodnik octowy w około 0°C, w obecności około 5% molowych silnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, dając mezylat izoksazoliny 8.4. Pozostająca grupa, przykładowo grupa metanosulfonianowa jest następnie poddana reakcji wypierania z aminą. Związek 8.4 reaguje z aminą 1.2 jak określono w Zestawieniu 3 w protycznym rozpuszczalniku, takim jak alkohol w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając produkt wypierania 8.5. Korzystnie, związek metanosulfonianu 8.4 reaguje z równą molarnie ilością aminy 1.2 w obecności nadmiaru nieorganicznej zasady, takiej jak węglan potasu, w temperaturze pokojowej, 3 dając produkt 8.5. Produkt 8.5 jest następnie traktowany R3Cl, Zestawienie 6 jak opisano powyżej na Schemacie 1, dając aminę 8.6. Związek 8.6 reaguje następnie z tiolem 7.2, dając tioeter 7.11. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, pirydyna lub alkohol w obecności słabej, organicznej lub nieorganicznej zasady, dając produkt 7.11. Korzystnie, izoksazolina 8.6 reaguje w metanolu z równą molarnie ilością tiolu 7.2, w obecności nadmiaru zasady, takiej jak dwuwęglan potasu, w temperaturze pokojowej, dając tioeter 7.11.
444
PL 211 979 B1
Procedury przedstawione na Schemacie 7-8 przedstawiają przygotowanie związków 7.11, 1 w których X jest S i w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jak opisano poniżej. Schemat 9 ilustruje przekształcenie związków 1
7.11, w których A jest prekursorem grupy link link-P(O)(OR1)2 do związków 1, w których X = S. Procedury 1 przekształcenia podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 są przedstawione poniżej (Schemat 47-99).
Schemat 9a-9b przedstawia przygotowanie fosfonianu estrów 1, w których X jest siarką, grupa 1
R4COOH nie zawiera grupy aminowej i w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Amina 7.10 przygotowana jak na Schemacie 7 poddana jest działaniu aminy zabezpieczonej Cbz 5.1, w tych samych warunkach jakie opisano na Schemacie 5 dla przygotowania 5.2, co daje aminę CBZ 9a.1. Usunięcie grupy CBZ jak opisano na Schemacie 5 daje 9a.2, a następnie traktowanie chlorkiem chloroacetylu, jak opisano na Schemacie 5, daje chlorek 9a.3. Chlorek 9a.3 jest następnie traktowany aminą 5.7, dając aminę 9a.4 jak opisano na Schemacie 5.
Reakcje przedstawione na Schemacie 9a ilustrują przygotowanie związku 9a.4, w którym pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 9b przedstawia przekształcenie 9a.4, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu estru 1, w którym X jest siarką. W procedurze tej 9a.4 jest przekształcone przy pomocy procedur opisanych poniżej. Schematy 47-99, do związku 1.
PL 211 979 B1
445
Schemat 9a
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 2 i 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 10-12 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 2 i 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa R4COOH nie zawiera pierwszo lub drugorzędowej grupy aminowej.
Jak pokazano na Schemacie 10 epoksyd 10.1, przygotowany jak opisano w J. Med. Chem 1994, 1
37, 1758 reaguje z aminą 10.2 lub 10.5, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., dając odpowiednio aminę 10.3 i 10.6. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej, Schemat 1, dla przygotowania aminy 1.3. Przygotowanie amin 10.2 jest opisane na Schematach 73-75 i amin 10.5 na Schematach 76-78. Następnie, produkty 10.3 i 10.6 są przekształcone, przy pomocy sekwencji reakcji opisanych powyżej. Schemat 1, dla przekształcenia aminy 1.3 do amidu 1.8, do odpowiednio aminoamidu 10.4 i 10.7.
Alternatywny sposób otrzymywania amin 10.4 i 10.7 jest przedstawiony na Schemacie 11, gdzie ester sulfonylowy 11.1 przygotowany zgodnie z Chimia 1996, 50, 532 jest poddany działaniu w warunkach opisanych na Schemacie 2 amin 10.2 lub 10.5 dając odpowiednio aminy 11.2 lub 11.3. Aminy te są następnie przekształcone jak opisano powyżej (Schemat 2) do odpowiednio amidów 10.4 i 10.7.
Reakcje przedstawione na Schemacie 10 i 11 ilustrują przygotowanie związków 10.4 i 10.7, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH],
446
PL 211 979 B1
[NH], Br itd.. Schemat 12 przedstawia przekształcenie związków 10.4 i 10.7, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do odpowiednio fosfonianów estrów 2 i 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aminy 10.4 i 10.7 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, odpowiednio do związków 2 i 3.
Schemat 10
PL 211 979 B1
447
Schematy 13-14 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 2 i 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa R4COOH zawiera aminę. Epoksyd 13.1, przygotowany jak opisano w US 6391919B1 lub J. Org. Chem. 1996, 61, 3635 reaguje, jak opisano powyżej (Schemat 1) z aminą 10.2 lub 10.5, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., dając odpowiednio alkohole 13.2 i 13.4. Aminy te są następnie przekształcone jak opisano na Schemacie 3 dla przekształcenia 3.2 do 3.4 i Schemacie 5 dla przekształcenia 3.4 do 5.8 do odpowiednio, aminy 13.3 i 13.5.
Reakcje przedstawione na Schemacie 13 ilustrują przygotowanie związków 13.3 i 13.5, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 14 przedstawia przekształcenie związków 13.3 i 13.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do fosfonianów estrów 2 i 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związki 13.3 i 13.5 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, odpowiednio do związków 2 i 3.
448
PL 211 979 B1
Przygotowanie fosfonianów estrów produktów pośrednich 2 i 3, w których X jest siarką.
Produkty pośrednie fosfonianów estrów 2 i 3, w których A jest przyłączony przez siarkę do cząsteczki arylu i grupa R4COOH nie zawiera grupy aminowej, są przygotowane jak pokazano na Schematach 15-17. Na Schemacie 15, epoksyd 15.1 jest przygotowany z metanosulfonianu 7.1 w warunkach opisanych na Schemacie 7 dla przygotowania 7.7 z 7.1, z wyjątkiem wbudowania tiofenolu do fenolu 7.2. Epoksyd 15.1 jest następnie poddany działaniu aminy 10.2 lub 10.5, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jak opisano na Schemacie 7, dając aminy 15.2 i 15.4. Dalsze zastosowania Schematu 7 do amin 15.2 i 15.4 dają odpowiednio, alkohole 15.3 i 15.5. Altematywnie, Schemat 16 przedstawia przygotowanie 15.3 i 15.5 przy pomocy metanosulfonianu 8.4. Aminy 10.2 i 10.5 reagują z metanosulfonianem 8.4, w warunkach opisanych na Schemacie 8 dając odpowiednio aminy 16.1 i 16.2. Dalsza modyfikacja 16.1 i 16.2, zgdonie z warunkami opisanymi na Schemacie 8 daje następnie odpowiednio alkohole 15.3 i 15.5.
Reakcje przedstawione na Schemacie 15-16 ilustrują przygotowanie związków 15.3 i 15.5, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 17 przedstawia przekształcenie 15.3 i 15.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu estru 2 i 3, w którym X jest siarką. W procedurze tej 15.3 lub 15.5 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 2 i 3.
PL 211 979 B1
449
Schematy 18-19 przedstawiają przygotowanie fosfonianu estru 2 i 3, w którym grupa A jest przyłączona do siarki łączącej z cząsteczką arylu i grupa R4COOH zawiera grupę aminową. Aminy
15.2 i 15.4, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., przygotowane jak na Schemacie 15, są przekształcone w warunkach jakie przedstawiono na Schemacie 7 dla przygotowania aminy 7.10 z 7.8 i Schemacie 9a, dla przygotowania 9a.4 z 7.10, dając odpowiednio 18.1 i 18.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 18 ilustrują przygotowanie związku 18.1 i 18.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.
Schemat 19 przedstawia przekształcenia 18.1 i 18.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., odpowiednio do fosfonianu estru 2 i 3, w których X jest siarką. W procedurze 18.1 i 18.2 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 347-99, do związków 2 i 3.
450
PL 211 979 B1
Schemat 18
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 20-22 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa R nie zawiera pierwszo- lub drugorzędowej grupy aminowej. Jak pokazano na Schemacie 20, amina 20.1 reaguje z chlorkiem sulfonylu 20.2, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., dając produkt 20.3. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej, Schemat 1, dla przygotowania sulfonamidu 1.5. Amina 20.1 jest przygotowana przez traktowanie epoksydu 10.1 aminą 1.2 jak opisano na Schemacie 1, dla przygotowania 1.3. Przygotowanie chlorku sulfonylu 20.2 opisano na Schematach 92-97. Produkt 20.3 jest następnie przekształcony, przy pomocy opisanych powyżej sekwencji reakcji, Schemat 1, dla przekształcenia amidu 1.5 do amidu 1.8, dając produkt 20.4.
PL 211 979 B1
451
Alternatywny sposób otrzymywania 20.4 jest przedstawiony na Schemacie 21, gdzie amina
11.1 jest traktowana w warunkach opisanych na Schemacie 2 aminą 1.2 dając aminę 21.1. Amina
21.1 jest następnie sulfonylowana 20.2, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link1
-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jak opisano na Schemacie 2, dając produkt 21.2. Produkt 21.2 jest następnie przekształcony jak opisano powyżej, Schemat 2, do sulfonamidu 20.4.
Reakcje przedstawione na Schemacie 20 i 21 ilustrują przygotowanie związku 20.4, w którym 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 22 przedstawia przekształcenie związków 20.4, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do odpowiednio fosfonianów estrów 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aminy 20.4 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związków 4.
Schemat 22
Schemat 23 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa R4COOH zawiera grupę aminową. Amina 23.1, przygotowana z epoksydu 13.1 i aminy
1.2 jak opisano na Schemacie 13 dla syntezy 13.2 z 13.1 reaguje, jak z chlorkiem sulfonylu 20.2, 1 w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jak opisano na Schemacie 1 dla syntezy 1.5, dając produkt 23.2. Produkt 23.2 jest następnie zredukowany do aminy 23.3 zgodnie z warunkami opisanymi na Schemacie 3, dla przygotowania 3.4 z 3.3. Amina jest następnie przekształcona, jak opisano na Schemacie 5 do chlorku 23.4. Chlorek jest poddany działaniu aminy 5.7, dając aminę 23.5, jak opisano na Schemacie 5, dla przygotowania 5.8 z 5.7.
Reakcje przedstawione na Schemacie 23 ilustrują przygotowanie związku 23.5, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 24 przedstawia przekształcenie związku 23.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do
452
PL 211 979 B1 fosfonianów estrów 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związek 23.5 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 4.
Przygotowanie fosfonianów estrów produktów pośrednich 4, w których X jest siarką.
Produkt pośredni fosfonianów estru 4, w którym grupa A jest przyłączona przez siarkę do cząsteczki arylu i grupa R4COOH nie zawiera aminy, jest przygotowany jak pokazano na Schematach 25-27.
Amina 25.1 przygotowana z epoksydu 15.1 i amina 1.2 jak opisano na Schemacie 15, jest poddana 1 działaniu sulfonamidu 20.2, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., w warunkach opisanych na Schemacie 7, dając sulfonamid 25.2. Sulfonamid 25.2 jest następnie przekształcony jak opisano na Schemacie 7 dla przekształcenia 7.9 do 7.10 i Schemacie 9a dla przekształcenia 7.10 do 9a.4, dając produkt 25.3. Alternatywnie, Schemat 26 ilustruje jak amina 8.5 przygotowana zgodnie ze Schematem 8 reaguje z 20.2 w warunkach opisanych na Schemacie 8, dla przygotowania 8.6 z 8.5, dając sulfonamid 26.1. Dalsza modyfikacja zgodna z warunkami opisanymi na Schemacie 8, dla przygotowania 7.11 daje sulfonamid 25.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 25-26 ilustrują przygotowanie związków sulfonamidu 1
25.3, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 27 przedstawia przekształcenie 25.3, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu 4, w którym X jest siarką. W procedurze tej 25.3 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 4.
Przygotowanie produktu pośredniego fosfonianu estru 4, w którym grupa A jest przyłączona do cząsteczki arylu przez siarkę i grupa R4COOH zawierająca aminę jest przygotowana jak pokazano na 1
Schemacie 28-29. Amina 25.2 (Schemat 25), której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jest przekształcona do 28.1, jak opisano na
Schemacie 7 dla przygotowania aminy 7.10 z 7.9 i Schemacie 9a, dla przygotowania 9a.4 z 7.10.
Reakcje przedstawione na Schemacie 28 ilustruje przygotowanie związków sulfonamidu 28.1, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH],
[NH], Br itd.. Schemat 29 przedstawia przekształcenie 28.1, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu 4, w którym X jest siarką. W procedurze tej 28.1 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 4.
PL 211 979 B1
453
Schemat 25
Schemat 27
454
PL 211 979 B1
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 30 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa R nie zawiera pierwszo- lub drugorzędowej grupy aminowej. Jak pokazano na Schemacie 30, amina 23.1 (Schemat 23) reaguje z alkoholem 30.1, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., dając produkt 30.2. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej, Schemat 98, dla przygotowania karbaminianów z amin i alkoholi. Przygotowanie 30.1 jest opisane na Schematach 83-86. Karbamid 30.2 jest następnie odblokowany w warunkach opisanych na Schemacie 3 dla usunięcia grupy benzylowej, dając 30.3. Traktowanie 30.3 kwasem R4COOH 1.7 w warunkach opisanych na schemacie 1 daje następnie amid 30.4.
Reakcje przedstawione na Schemacie 30 ilustrują przygotowanie związku 30.4, w którym pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 31 przedstawia przekształcenie związków 30.4, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do odpowiednio fosfonianów estrów 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aminy 30.4 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związków 5.
Schematy 32 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i grupa R4COOH zawiera aminę. Karbaminian 30.2 w którym podstawnik A jest zarówno gru1 pą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jest przekształcony do chlorPL 211 979 B1
455 ku 32.1 w warunkach opisanych na Schemacie 9a. Chlorek 32.1 jest następnie potraktowany aminą
5.7 dając aminę 32.2, jak opisano na schemacie 9a dla przekształcenia 7.10 w 9a.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 32 ilustrują przygotowanie związku 32.2, w którym pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak w [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 33 przedstawia przekształcenie związków 32.2, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do odpowiednio fosfonianów estrów 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej związek
32.2 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związków 5.
Schemat 30
23.1
Bn OH R2 ι - ι
Schemat 31
30.4
Schemat 32
Schemat 33
456
PL 211 979 B1
Przygotowanie fosfonianów estrów produktów pośrednich 5, w których X jest siarką.
Produkt pośredni fosfonianów estru 5, w którym grupa A jest przyłączona przez siarkę do cząsteczki arylu, przygotowany jak pokazano na Schematach 34-36. Amina 25.1 przygotowana jak opisano na Schemacie 25, jest poddana działaniu alkoholu 30.1, w którym podstawnik A jest zarówno *1 grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., w warunkach opisanych poniżej na Schemacie 98, dając karbaminian 34.1. Karbaminian 34.1, dając produkt 34.2. Alternatywnie, amina 8.5 przygotowana zgodnie ze Schematem 8 może reagować z alkoholem 30.1 w warunkach opisanych na Schemacie 98, dając karbaminian 35.1. Dalsza modyfikacja zgodna z warunkami opisanymi na Schemacie 8, z wyjątkiem wbudowania tiofenolu, daje sulfonamid 34.2.
Reakcje przedstawione na Schemacie 34-35 ilustrują przygotowanie związków sulfonamidu *1
34.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 36 przedstawia przekształcenie 34.2, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu 5, w którym X jest siarką. W procedurze tej 34.2 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 5.
Przygotowanie produktu pośredniego fosfonianu estru 5, w którym grupa A jest przyłączona do cząsteczki arylu przez siarkę i grupa R4COOH zawierająca aminę jest przygotowana jak pokazano na Schemacie 37-38. Karbaminian 34.1 (Schemat 35), w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jest przekształcony do 37.1, jak opisano na Schemacie 7 dla przygotowania aminy 7.10 z 7.9 i Schemacie 9a, dla przygotowania 9a.4 z 7.10.
Reakcje przedstawione na Schemacie 37 ilustrują przygotowanie związków sulfonamidu 37.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 38 przedstawia przekształcenie 37.1, w którym A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu 5, w którym X jest siarką. W procedurze tej 37.1 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związku 5.
Schemat 34
PL 211 979 B1
457
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 6 i 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 39-40 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 6 i 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 39, epoksyd 13.1 przygotowany jak opisano na Schemacie 13 jest przekształcony do chlorku 39.1, jak opisano na Schemacie 3, dla przygotowania 3.4 i Schemacie 5, dla przekształcenia 3.4 do 5.6. Chlorek 39.1 reaguje następnie z aminą 39.2 lub 39.4,w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., dając odpowiednio aminę 39.3 i 39.5. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej, Schemat 5, dla przygotowania aminy 5.8 z 5.6. Przygotowanie amin 39.2 i 39.4, w których A jest link-P(O)(OR1)2 jest przedstawione odpowiednio na Schematach 79-80 i 81-82.
458
PL 211 979 B1
Reakcje przedstawione na Schemacie 39 ilustrują przygotowanie związków 39.3 i 39.5, w któ1 rych podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 40 przedstawia przekształcenie związków 39.3 i 39.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd. do odpowiednio fosfonianów estrów 6 i 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aminy 39.3 i 39.5 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, odpowiednio do związków 6 i 7.
Schemat 40
Przygotowanie fosfonianów estrów produktów pośrednich 6 i 7, w których X jest siarką.
Produkt pośredni fosfonianów estrów 6 i 7, w których grupa A jest przyłączona przez siarkę do cząsteczki arylu, przygotowano jak pokazano na Schematach 41-42. Amina 25.1 (Schemat 25), jest przekształcona do chlorku 41.1 jak opisano na Schemacie 7 dla przygotowania 7.10 z 7.8 i Schemacie
9a dla przekształcenia 7.10 w 9a3. Chlorek 41.1 jest następnie poddany działaniu aminy 39.2 lub ami1 ny 39.4, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., jak opisano na Schemacie 5, dając odpowiednio aminy 41.2 i 41.3.
Reakcje przedstawione na Schemacie 41 ilustrują przygotowanie związków 41.2 i 41.3, w któ1 rych podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd.. Schemat 42 przedstawia przekształcenia 41.2 i 41.3, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu estru 6 i 7, w którym X jest siarką. W procedurze tej 41.2 lub 41.3 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, do związków 6 i 7.
PL 211 979 B1
459
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 8-10, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 43-44 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 8-10, w których X jest bezpośrednim. Jak pokazano na Schemacie 43, amina 43.1, przygotowana z 10.1 lub 21.2 reaguje z kwasem 1
43.2, 43.4 lub 43.6, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd., dając odpowiednio amid 43.3, 43.5 i 43.7. Reakcja jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisano powyżej, Schemat 1, dla przygotowania amidu 1.8. Amina 43.1 jest przygotowana z epoksydu 10.1, w warunkach opisanych na Schemacie 1 z wyjątkiem użycia 10.1 zamiast 1.1. Amina 43.1 jest otrzymana z 21.2 zgodnie z warunkami opisanymi na Schemacie 2, z wyjątkiem wykorzystania 21.2 zamiast 2.1. Przygotowanie kwasu 43.2 opisano na Schematach 47-51, kwas 43.4 tej opisany na Schematach 87-91 i kwas 43.6 jest opisany na Schematach 52-55.
Reakcje przedstawione na Schemacie 43 ilustrują przygotowanie związków 43.3, 43.5 i 43.7, 1 w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH],
[NH], Br itd.. Schemat 44 przedstawia przekształcenie związków 43.3, 43.5 i 43.7, w których A jest
[OH], [SH], [NH], Br itd. do odpowiednio fosfonianów estrów 8, 9 i 10, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej aminy 43.3, 43.5 i 43.7 są przekształcone, przy pomocy procedur opisanych poniżej, Schematy 47-99, odpowiednio do związków 8, 9 i 10.
460
PL 211 979 B1
Przygotowanie produktów pośrednich fosfonianów estrów 8-10, w których X jest siarką.
Produkty pośrednie fosfonianów estrów 8-10, w których grupa A jest przyłączona przez siarkę do cząsteczki arylu, przygotowano jak pokazano na Schematach 45-46. Na Schemacie 45 epoksyd
15.1 jest przygotowany z metanosulfonianu 7.1, w warunkach opisanych na Schemacie 7, z wyjątkiem wbudowania tiofenolu do tiolu 7.2. Epoksyd 15.1 jest następnie przekształcony do aminy 45.1 zgodnie z warunkami opisanymi na Schemacie 7 dla przygotowania 7.10 z 7.7. Amina 45.1 jest następnie
PL 211 979 B1
461 poddana działaniu kwasu 43.2, 43.4 lub 43.6, w którym podstawnik A jest zarówno grupą linkή
-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br it., jak opisano na Schemacie 7, dając odpowiednio amidy 45.2, 45.3 i 45.4.
Reakcje przedstawione na Schemacie 45 ilustrują przygotowanie związków 45.2, 45.3 i 45.4, ή
w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], [NH], Br itd. Schemat 46 przedstawia przekształcenie 45.2, 45.3 i 45.5, w których A jest [OH], [SH], [NH], Br itd., do fosfonianu estru odpowiednio 8, 9 i 10, w którym X jest siarką. W procedurze tej 45.2,
45.3 i 45.4 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych poniżej. Schematy 47-99, odpowiednio do związków 8, 9 i 10.
Schemat 45
462
PL 211 979 B1
Przygotowanie zawierających fosfonian hydroksymetylowych kwasów benzoesowych 43.2.
Schematy 47-51 ilustrują sposoby przugotowania zawierających fosfonian hydroksymetylowych kwasów benzoesowych 43.2, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 8.
Schemat 47 ilustruje sposób przygotowania reagentów kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony bromohydrokysmetylowy kwas benzoesowy 47.1 jest poddany wypieraniu halogen-metyl dając organometalowy produkt pośredni 47.2. Związek ten reaguje z fosforkiem chlorodialkilu 47.3, dając ester fenylofosfonowy 47.4, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 47.5.
Przykładowo, kwas 4-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 47.6, przygotowany przez bromowanie kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego, jak opisano, przykładowo w J. Am. Soc., 55, 1676, 1933 jest przekształcony do kwaśnego chlorku, przykładowo przez reakcję z chlorkiem tionylo. Kwaśny chlorek reaguje następnie z 3-metylo-3-hydroksymetoksyetenem 47.7, jak opisano w Protective Groups In Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 268, dając ester 47.8. Związek ten jest poddany działaniu trifluorku boru w 0°C, co powoduje przebudowę do ortoestru 47.9, znanego jako ester OBO. Materiał ten jest poddany działaniu odczynnika sililującego, przykładowo chlorodimetylosilanu tert-butylowego, w obecności zasady, takiej jak imidazol, dając eter sililowy 47.10. Wypieranie halogen-metal jest przeprowadzone przez reakcję substratu 47.10 z butylolitem i litowany produkt pośredni jest następnie połączony z fosforkiem chlorodialkilu 47.3, dając fosfonian 47.11. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie kwasem 4-toluenosulfonowym w wodnej pirydynie, jak opisano w Can. J. Chem., 61, 712, 1983, usuwa zarówno grupę sililową jak i ester OBO, dając kwas karboksylowy 47.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz uzywając zamiast związku bromu 47.6 innych związków bromu 47.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 47.5.
Schemat 48 ilustruje przygotowanie pochodnych kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez jednowęglowy łącznik.
W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony kwas dimetylohydroksybenzoesowy 48.1 reaguje z czynnikiem bromującym tak, że zachodzi bromowanie benzylu. Produkt 48.2 reaguje z fosforkiem dialkilowym sodu 48.3 jak opisano w J. Med. Chem., 1992,, 35, 1371, powodując wypieranie bromku benzylowego, dając fosfonian 48.4. Odblokowanie karboksylowej grupy funkcyjnej daje następnie kwas karboksylowy 48.5.
Przykładowo, kwas 2,5-dimetylo-3-hydroksybenzoesowy 48.6, przygotowanie którego jest opisane w Can. J. Chem., 1970, 48, 1346, reaguje z nadmiarem chlorku metoksymetylowego, jak opisano w protective Groups In Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M Wuts, 2gie wydanie 1990, str. 17, dając ester etylowy 48.7. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności organicznej zasady, takiej jak N-metylomorfina lub diizopropyloetyloamina. Produkt 48.7 reaguje następnie z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo octan etylu, przy skraplaniu, dając produkt bromometylowy 48.8. Związek ten reaguje następnie z dialkilowym fosforkiem sodu 48.3 w tetrahydrofuranie, jak opisano powyżej, dając fosfonian 48.9. Odblokowanie, przykładowo przez krótkie traktowanie śladowymi ilościami oleju mineralnego w metanolu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298, daje nastepnie kwas karboksylowy 48.10. Przy pomocy powyższych procedur, lecz uzywając zamiast związku metylu 48.6 innych związków metylu 48.1, są otrzymywane odpowiednie produkty 48.5.
Schemat 49 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów hydroksymetylobenzoesowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom tlenu lub siarki. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony, podstawiony hydroksy lub merkapto kwas hydroksymetylobenzoesowy 49.1 reaguje w warunkach reakcji Mitsonobu z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 49.2, dając produkt połączenia 49.3, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 49.4.
Przykładowo, kwas 3,6-dihydroksy-2-metylobenzoesowy 49.5, przygotowanie którego opisano w Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257, jest przekształcony do estru difenylometylowego 49.6 przez działanie difenylodiazometanem, jak opisano w Protective Groups In Organic Synthesie, przez T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, str. 253. Produkt reaguje następnie z jednym równoważnikiem odczynnika sililującego, takiego jak przykładowo tert butylochlorodimetylosilan, jak opisano w Protective Groups In Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 77, dając eter monosililowy 49.7. Związek ten reaguje następnie z hydroksymetylofosfonianem dialkilu
PL 211 979 B1
463
49.2 w warunkach reakcji Mitsonobu. Przygotowanie estrów aromatycznych, przez reakcję Mitsonobu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F. A. Carez i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str., 153-4. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholu reagują ze sobą w aerotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran, w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając eter lub tioeter. Procedura jest również opisana w Org. React. 1992, 42, 335-656. Reakcja daje produkt przyłączenia 49.8. Odblokowanie, przykładowo przez działanie kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej jak opisane w J. Chem. Soc., C, 1191, 1966, daje następnie fenolowy kwas karboksylowy 49.9.
Przy pomocy powyższych procedur lecz uzywając zamiast fenolu 49.5, innych fenoli lub tiofenoli 49.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 49.4.
Schemat 50 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do cząsteczki kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez nienasycone lub nasycone łańcuchy węglowe. W sposobie tym, alkenylofosfonian dialkilu 50.2 jest połączony przez katalizowaną palladem reakcję Hecka z dogodnie zabezpieczonym podstawionym bromem kwasem hydroksymetylobenzoesowym 50.1. Przyłączenia halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka opisano, przykładowo, w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001 str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12, 146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Produkt 50.3 jest odblokowany dając fosfonian 50.4; ostatni związek jest poddany katalitycznemu uwodorowaniu dając nasycony kwas karboksylowy 50.5.
Przykładowo, kwas 5-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 50.6, przygotowany jak opisano w WO 9218490 jest przekształcony jak opisano powyżej, do estru eteru sililowego OBO 50.7 jak opisano powyżej. Związek ten jest połączony z, przykładowo, 4-buteno-1-il fosfonianem dialkilu 50.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, stosując warunki opisane powyżej dla uzyskania produktu 50.9. Odblokowanie lub uwodorowanie/odblokowanie tego związku, jak opisano powyżej da następnie odpowiednio nienasycone lub nasycone produkty 50.10 i 50.11.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 50.6 innych związków bromu 50.1 i/lub innych fosfonianów 50.2, otrzymane są odpowiednie produkty 50.4 i 50.5.
Schemat 51 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z cząsteczką kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez pierścień aromatyczny. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony podstawiony bromem kwas hydroksymetylobenzoesowy 51.1 jest przekształcony do odpowiedniego kwasu borowego 51.2, przez metalizowanie butylolitem i borowanie, jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82. Produkt jest poddany reakcji przyłączenia Suzuki z bromofenylowym fosfonianem dialkilu 51.3. Produkt 51.4 jest następnie odblokowany dając fosfonian dilakilu 51.5.
Przykładowo, sililowany ester OBO 51.6, przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 47) z kwasu 5-bromo-3-hydroksybenzoesowego, przygotowanie którego opisano w J. Labelled. Comp. Radiopharm., 1992, 31, 175, jest przekształcony do kwasu borowego 51.7, jak opisano powyżej. Materiał ten jest połączony z 4-bromofenylowym fosfonianem dialkilu 51.8, przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789, przy pomocy tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) jako katalizatora, w obecności biwęglanu sodu, jak opisano przykładowo, w Palladium J. Tsuji, Wiley 1995, str. 218, dając fosfonian diarylu 5.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje następnie kwas benzoesowy 51.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 51.6 innych związków bromu 51.1 i/lub innych fosfonianów 51.3, otrzymane są odpowiednie produkty kwasu karboksylowego 51.5.
Schemat 47
Sposób
464
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 48
Sposób
Przykład
Schemat 49 Sposób
PL 211 979 B1
465
Przykład
Schemat 50
Sposób
Przykład
50.10 50.11
Schemat 51
Sposób
466
PL 211 979 B1
Przykład
Przygotowanie kwasów 2-karboksylowych chinoliny 43.6 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Sekwencja reakcji przedstawionych na Schematach 43-46 dla przygotowania fosfonianów estrów 10, wymaga użycia odczynnika kwasu chinolino-2-karboksylowego 43.6, w którym podstawnik A 1 jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH] Br.
Szereg dogodnie podstawionych kwasów chinolino-2-karboksylowych jest dostępnych komercyjnie lub opisanych w literaturze chemicznej. Przykładowo, przygotowanie kwasów 6-hydroksy, 6-amino i 6-bromochinolino-2-karboksylowego opisano odpowiednio w DE 3004370, J. Het. Chem., 1989, 26, 929 i J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, i przygotowanie kwasu 7-aminochinolino-2-karboksylowego opisano w J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 620. Dogodnie podstawione kwasy chinolino-2-karboksylowe mogą być również przygotowane przy pomocy procedur znanych naukowcom. Synteza różnorodnie podstawionych chinolin jest opisana przykładowo w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 32, G. Jones, wyd., Wiley, 1977, str. 93ff. Kwasy chinolino-2-karboksylowe mogą być przygotowane przez reakcję Friedlandera, która jest opisana w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 4, R. C. Elderfield, wyd., Wiley, 1952, str. 204.
Schemat 52 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych przez reakcję Friedlandera i następnie przekształcenie otrzymanego produktu. W tej sekwencji reakcji, podstawiony aldehyd 2-aminobenzenowy 52.1 reaguje z pirogronianowym estrem alkilu 52.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając podstawiony ester chinolino-2-karboksylowy 52.3. Hydroliza estru, przykładowo przez użycie wodnej zasady, daje następnie odpowiedni kwas karboksylowy 52.4. Otrzymany kwas karboksylowy 52.4, w którym X jest NH2 może być następnie przekształcony do odpowiedniego związku 52.6, w których Z jest OH, SH lub Br. Ostatnie przekształcenia są uzyskane przez reakcję diazotowania. Przekształcenie aromatycznych amin do odpowiednich fenoli i bromków przez reakcję diazotowania jest opisane odpowiednio w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, strony 167 i 94; przekształcenie amin do odpowiednich tioli jest opisane w Sulfur Lett., 2000, 24, 123. Amina jest najpierw przekształcona do soli diazoniowej przez reakcję z kwasem azotowym. Sól diazoniowa, korzystnie tetrafluoroboran diazoniowy, jest następnie ogrzana w roztworze wodnym, przykładowo jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 83, dając odpowiedni fenol 52.6, Y = OH. Alternatywnie, sól diazoniowa reaguje w wodnym roztworze z bromkiem miedzi i bromkiem litu jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 138, dając odpowiedni związek bromu 52.6, Y = Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy reaguje w roztworze acetonitrylu z żywicą jonowymienną z jonem sulfhydrylowym, jak opisano w Sulfur Lett., 200, 24, 123, dając tiol 52.6, Y = SH. Warunkowo, reakcje diazotowania opisane powyżej mogą być przeprowadzone na estrach karboksylowych 52.3 zamiast na kwasach karboksylowych 52.5.
Przykładowo, aldehyd 2,4-diaminobenzenowy 52.7 (Apin Chemicals) reaguje z jednym równoważnikiem molowym pirogronianu metylu 52.2 w metanolu, w obecności zasady, takiej jak piperydyna dając metylo-7-aminochinolino-2-karboksylan 52.8. Hydroliza zasadowa produktu, przy pomocy jednego równoważnika molowego wodorotlenku litu w wodnym metanolu, daje następnie kwas karboksylowy 52.9. Podstawiony aminą kwas karboksylowy jest następnie przekształcony do tetrafluoroboranu diazoniowego 52.10 przez reakcję z azotynem sodu i kwasem tetrafluoroborowym. Sól diazoniowa jest ogrzana w roztworze wodnym, dając kwas 7-hydroksychinolino-2-karboksylowy 52.11, Z = OH. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy jest ogrzany w wodnym rozpuszczalniku organicznym z jednym równoważnikiem molowym bromku miedzi i bromku litu, dając kwas 7-bromochinolino-2PL 211 979 B1
467
-karboksylowy 52.11, Z = Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy 52.10 reaguje w roztworze acetonitrylu z sulfhydrylową postacią żywicy jonowymiennej, jak opisano w Sulfur Lett., 2000, 24, 123, dając kwas 7 merkaptochinolino-2-karboksylowy 52.11, Z=SH.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 2,4-diaminobenzenowego 52.7 innych aldehydów aminobenzenowych 52.1, otrzymywane są odpowiednie amino, hydroksy, bromo lub merkapto podstawione kwasy chinolino-2-karboksylowe 52.6. Różnie podstawione kwasy chinolinokarboksylowe i estry mogą być następnie przekształcone jak tu opisano (Schematy 53-55) do pochodnych zawierających fosfonian.
Schemat 53 przedstawia przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych, zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do pierścienia chinoliny przez atom tlenu lub siarki. W procedurze tej podstawiony aminą ester chinolino-2-karboksylanu 53.1 jest przekształcony, przez procedurę diazotowania jak opisano powyżej (Schemat 52) do odpowiedniego fenolu lub tiolu 53.2. Ostatni związek reaguje następnie z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 53.3 w warunkach reakcji Mitsonobu, dając fosfonian estru 53.4. Przygotowanie aromatycznych eterów przez reakcję Mitsonobu jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, 5 i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholu reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran, w obecności dialkilowego azodikarboksylanu i triarylofosfiny dając eter lub tioeter 53.4. Zasadowa hydroliza grupy estrowej, przykładowo wykorzystująca jeden równoważnik molowy wodorotlenku litu w wodnym metanolu, da następnie kwas karboksylowy 53.5. Produkt jest następnie połączony z dogodnie zabezpieczoną pochodną aminokwasu 53.6, dając amid 53.7. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej na Schemacie 1. Grupa zabezpieczająca ester jest następnie usunięta, dając kwas karboksylowy 53.8.
Przykładowo, metylowy karboksylan 6-amino-2-chinoliny 53.9, przygotowany jak opisano w J. Het. Chem., 1989, 26, 929, jest przekształcony przez opisaną wyżej procedurę diazotowania do metylowego 6-merkaptochinolino-2-karboksylanu 53.10. Materiał ten reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 53.11 (Aldrich) w obecności azodikarboksylanu dietylu i trifenylofosfiny w roztworze tetrahydrofuranu, dając tioeter 53.12. Zasadowa hydroliza daje następnie kwas karboksylowy 53.13. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej aminokwasu 53.16.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast metylowego karboksylanu 6-amino-2-chinoliny 53.9 innych karboksylowych estrów aminochinoliny 53.1 i/lub innych hydroksymetylofosfonianów dialkilu 53.3, otrzymywane są odpowiednie produkty będące fosfonianami estrów 53.8.
Schemat 54 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych zawierających fosfoniany estrów przyłączone do pierścienia chinoliny przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W tej sekwencji reakcji, podstawiony bromem ester karboksylowy chinoliny 54.1 jest połączony, przez reakcję Hecka, katalizowaną palladem z alkenylofosfonianem dialkilu 54.2. Połączenie halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka jest opisane, przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglanu potasu. Co za tym idzie, przyłączenie przez reakcję Hecka związku bromu 54.1 i olefiny 54.2 daje ester olefinowy 54.3. Hydroliza, przykładowo przez reakcję wodorotlenku litu z wodnym metanolem lub przez traktowanie świńską esterazą wątrobową daje następnie kwas karboksylowy 54.4. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do homologu 54.5. Warunkowo, nienasycony kwas karboksylowy
54.4 może być zredukowany dając nasycony analog 54.6. Reakcja redukcji może być uzyskana chemicznie, przykładowo przez użycie diimidu lub diboranu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5 lub katalitycznie. Produkt 54.6 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 53) do pochodnej aminokwasu 54.7. Przykładowo, metylowy 7-bromochinolino-2-karboksylan 54.8, przygotowany jak opisano w J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, reaguje w dimetyloformamidzie w 60°C z winylofosfonianem dialkilu 54.9 (Aldrich) w obecności 2% molowych tetrakis(trifenylofosfino)palladu i trietyloaminy, dając produkt połączenia 54.10. Produkt reaguje następnie z wodorotlenkiem litu w wodnym tetrahydrofuranie dając kwas karboksylowy 54.11. Ostatni związek reaguje z diimidem, przygotowanym przez zasadową hy468
PL 211 979 B1 drolizę azodikarboksylanu dietylu, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965, dając nasycony produkt 54.13. Nasycony produkt 54.11 jest podobnie przekształcony do analogu 54.14.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast karboksylanu metylowego 6-bromo-2-chinoliny 54.8 innych karboksylowych estrów bromochinoliny 54.1 i/lub innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 54.2, otrzymywane są odpowiednie produkty będące fosfonianami estrów 54.5 i 54.7.
Schemat 52
Schemat 53
PL 211 979 B1
469
Przykład
Schemat 54 Sposób
Przykład
470
PL 211 979 B1
Schemat 55 przedstawia przygotowanie pochodnych kwasu chinolino-2-karboksylowego 55.5, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom azotu i łańcuch alkilenowy. W tej sekwencji reakcji metylowy aminochinolino-2-karboksylan 55.1 reaguje z fosfonianem aldehydu 55.2 w warunkach redukującego aminowania, dając produkt aminoalkilowy 55.3. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej składnik aminowy i składnik aldehydowy lub ketonowy reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak, przykładowo, boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksy borowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tlenek tetraizopropylowy tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Otrzymany ester 55.3 jest następnie zhydrolizowany dając wolny kwas karboksylowy 55.4. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej aminokwasu 55.5. Przykładowo, metylowy 7-aminochinolino-2-karboksylan 55.6, przygotowany jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 620, reaguje z formylometylofosfonianem dialkilu 55.7 (Aurora) w roztworze metanolu, w obecności borowodorku sodu, dając alkilowany produkt 55.8. Ester jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 55.9. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej aminokwasu 55.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu formylometylowego 55.7 innych fosfonianów formyloalkilowych 55.2 i/lub innych aminochinolin 55.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 55.5.
Schemat 55
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 1.1 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schemat 56 ilustruje przekształcenie różnie podstawionych pochodnych fenyloalaniny 56.1 do epoksydów 1.1, wbudowanie których do związków 1 przedstawiono na Schematach 1 i 3.
Szereg związków 56.1 lub 56.2, przykładowo tych, w których X jest 2, 3 lub 4-OH lub X jest
4-NH2 jest dostępnych komercyjnie. Przygotowanie innych związków 56.1 lub 56.2 jest opisane w literaturze. Przykładowo, przygotowanie związków 56.1 lub 56.2, w których X jest 3-SH, 4-SH, 3-NH2, 3-CH2OH lub 4-CH2OH opisano odpowiednio w WO 0036136, J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 7173, Helv. Chim. Acta, 1978, 58,1465, Acta Chem. Scand., 1977, B31, 109 i Syn. Com., 1998, 28, 4279. Rozdział związków 56.1, jeśli wymagany, może być uzyskany typowymi sposobami, przykładowo jak opisano w Recent Dev. Synth. Org. Chem., 1992, 2, 35.
PL 211 979 B1
471
Różnie podstawione aminokwasy 56.2 są przygotowane, przykładowo przez przekształcenie pochodnej BOC 56.3 przez traktowanie bezwodnym BOC, jak opisano w J. Med. Chem., 1998, 41,1034. Produkt 56.3 jest następnie przekształcony do estru metylowego 56.4, przykładowo przez traktowanie eterowym diazometanem. Podstawnik X w 56.4 jest następnie przekształcony, przy pomocy sposobów opisanych poniżej, Schematy 57-59, do grupy A. Produkty 56.5 są następnie przekształcone, przez produkty pośrednie 56.6-56.9 do epoksydów 1.1. Ester metylowy 56.5 jest najpierw zhydrolizowany, przykładowo przez traktowanie jednym równoważnikiem molowym wodno metanolowego wodorotlenku litu lub przez hydrolizę enzymatyczną, przy pomocy przykładowo, świńskiej esterazy wątrobowej dając kwas karboksylowy 56.6. Następnie uzyskane jest przekształcenie kwasu karboksylowego 56.6 do epoksydu 1.1, przykładowo przy pomocy sekwencji reakcji, które opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 1758. Kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do kwaśnego chlorku, przykładowo przez traktowanie chlorkiem oksalilu lub do mieszanego bezwodnika, przykładowo przez traktowanie chloromrówczanem izobutylowym i aktywowana pochodna, tak otrzymana, reaguje z eterowym diazometanem, dając diazoketon 56.7. Diazoketon jest przekształcony do chloroketonu 56.8 przez reakcję z bezwodnym chlorowodorem w dogodnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylu. Ostatni związek jest następnie zredukowany, przykładowo przy pomocy borowodorku sodu, dając mieszaninę chlorohydryn, z której pożądane diastereoizomery 2S, 3S 56.9 są rozdzielone przez chromatografię. Materiał ten reaguje z etanolowym wodorotlenkiem potasu w temperaturze pokojowej, dając epoksyd 1.1. Warunkowo, wyżej opisane serie reakcji mogą być przeprowadzone na estrze metylu 56.4, tak że dają epoksyd 1.1, w którym A jest OH, SH, NH, N-alkilem lub CH2OH.
Sposoby przekształcenia związków 56.4, w których X jest grupą prekursorową do podstawnika 1 link-P(O)(OR1)2 przedstawiono na Schematach 57-59.
Schemat 56a ilustruje przekształcenie różnie podstawionych pochodnych fenyloalaniny 56a.1 do epoksydów 3.1, których wbudowanie do związku 1 przedstawiono na Schemacie 3. Począwszy od reagentów opisanych powyżej, Schemat 56, związek 56.2 jest przekształcony do epoksydu 56a.6 jak opisano w J. Org. Chem 1996, 61, 3635. Aminokwas 56.2 jest przekształcony do estru tribenzylu 56a.3 przez traktowanie bromkiem benzylu w etanolu w obecności węglanu potasu. Podstawnik X w 56a.3 jest następnie przekształcony, przy pomocy sposobów opisanych poniżej, Schematy 57-59 do grupy A związku 56a.4. Sposób ten opisuje procedury, w których zabezpieczona jest amina BOC. Jednakowoż, te same procedury są stosowane dla innych grup zabezpieczających, takich jak dibenzylowa. Produkty 56a.4 są następnie przekształcone poprzez produkty pośrednie 56a.5 do epoksydów 3.1. Ester 56a.4 jest następnie zredukowany glinowym wodorkiem litu do alkoholu, który jest następnie utleniony do aldehydu 56a.4 przez traktowanie trójtlenkiem siarki pirydyny w DMSO i trietyloaminie. Aldehyd 56a.4 jest następnie przekształcony do epoksydu 3.1 przez traktowanie bromkiem chlorometylowym i nadmiarem litu w THF w 65°C. Wytworzona jest mieszanina izomerów, które są rozdzielone przez chromatografię.
Schemat 57 przedstawia przygotowanie epoksydów 57.4 zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do pierścienia fenylowego przez heteroatom O, S lub N. W procedurze tej fenol, tiol, amina lub karbinol 57.1 reagują z pochodną hydroksymetylowego fosfonianu dialkilu 57.2. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady, charakter której zależy od charakteru podstawnika X. Przykładowo, jeśli X jest OH, SH, NH2 lub NH alkilem użyta może być nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu lub zasada organiczna taka jak diazabicyklononen. Jeśli X jest CH2OH użyta może być zasada taka jak heksametylodisialiloazydek litu lub podobna. Reakcja kondensacji dająca ester podstawiony fosfonianem 57.3, wykorzystująca sekwencję reakcji przedstawionych na Schemacie 56 lub 56a jest przekształcony do epoksydu 57.4.
Przykładowo, ester metylowy kwasu 2-tert.-butoksykarbonyloamino-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego 57.5 (Fluka) reaguje z tlenkiem trifluorometanosulfonylowym fosfonianu dialkilu 57.6, przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, w obecności węglanu cezu, w dimetyloformamidzie w około 60°C, dając eter 57.5. Ostatni związek jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji, pokazanych na Schemacie 56, do epoksydu 57.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych fenoli, tioli, amin i karbinoli 57.1 zamiast
57.5 i/lub innych fosfonianów 57.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 57.4.
Schemat 58 ilustruje przygotowanie cząsteczki fosfonianu przyłączonej do szkieletu fenyloalaniny przez heteroatom i łańcuch wielowęglowy.
W procedurze tej, podstawiona pochodna fenyloalaniny 58.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 58.2, dając produkt 58.3. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności dogodnej zasady, takiej jak wo472
PL 211 979 B1 dorek sodu lub węglan cezu. Produkt jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 56 do epoksydu 58.4.
Przykładowo, zabezpieczony aminokwas 58.5 przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 56) z 3-merkaptofenyloalaniny, przygotowanie której opisano w WO 0036136, reaguje z 2-bromoetylowym fosfonianem dilakilu 58.6 przygotowanym jak opisano w Syntehsis, 1994, 9, 909, w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie w około 60°C pochodnej aminokwasu 55.5. Przykładowo, metylowy 7-aminochinolino-2-karboksylan 55.6, przygotowany jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 620, reaguje z formylometylofosfonianem dialkilu 55.7 (Aurora) w roztworze metanolu, w obecności borowodorku sodu, dając alkilowany produkt 20 dając tioeter 58.7. Ostatni związek jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 56 do epoksydu 58.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych fenoli, tioli i amin 58.1 zamiast 58.5 i/lub innych fosfonianów 58.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 58.4. 5
Schemat 59 przedstawia przygotowanie podstawionych fosfonianem pochodnych fenyloalaniny, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający heteroatom.
W procedurze tej, zabezpieczona podstawiona hydroksymetylem fenyloalanina 59.1 jest przekształcona do związku podstawionego halogenkiem metylu 59.2. Przykładowo, karbinol 59.1 jest poddany działaniu trifenylofosfiny i tetrabromku węgla, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 108, 1035, 1986 dając produkt 59.2, w którym Z jest Br. Związek bromu reaguje następnie w końcowo heteropodstawionym alkilofosfonianem dialkilu 59.3. Reakcja jest przeprowadzona w obecności zasady, charakter której zależy od charakteru podstawnika X. Przykładowo, jeśli X jest SH, NH2 lub NH alkilem użyta może być nieorganiczna zasada, taka jak węglan cezu lub organiczna zasada, taka jak diazabicyklononen. Jeśli X jest OH, użyta może być silna zasada, taka jak heksametylodisialiloazydek litu lub podobna. Reakcja kondensacji daje ester podstawiony fosfonianem 59.4, który przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 56 jest przekształcony do epoksydu 59.5.
Przykładowo, zabezpieczona 4-hydroksymetylo podstawiona pochodna fenyloalaniny 59.6, otrzymana z 4-hydroksymetylofenyloalaniny, przygotowanie której opisano w Syn. Comm., 1998, 28, 4279, jest przekształcona do pochodnej bromowej 59.7, jak opisano powyżej. Produkt reaguje następnie z fosfonianem 2-aminoetylowym 59.8, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności węglanu cezu w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej, dając aminę 59.9. Ostatni związek jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 56 do epoksydu 59.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych karbinoli 59.1 zamiast 59.6 i/lub innych fosfonianów 59.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 59.5.
Schemat 56
PL 211 979 B1
473
Schemat 57 Sposób
BOCNH. X
X = OH, SH, NH2, NHałkyl, CHZOH
Przykład
Przykład 56a
X = OH, SH, NH2, NHalkyl, CH2OH
Schemat 58 Sposób
474
PL 211 979 B1
Przykład bocnh^A^ ^Aoch, bocnh^Z?
Br(CH2)2P(O){OR1)s
»................................>
58,6 (R10)2P(0)(CH2)2S
SH
58.5 58.7 58.8
Schemat 59
(RO)2P{O)(CH2}2S
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 2.1 zawierających cząsteczki fosfonianu lub jego prekursory.
Schemat 60 ilustruje przygotowanie pochodnych hydroksymetylowych oksazolidyny 2.1, w któ1 rych podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br, itd. W tej sekwencji reakcji, podstawiona fenyloalanina 60.1, w której A jest określone powyżej, jest przekształcona przez produkty pośrednie 60.2-60.9, do hydroksymetylowego produktu 2.1. W tej procedurze, fenyloalanina lub jej podstawiona pochodna 60.1 jest przekształcona do pochodnej imidu ftaleinowego 60.2. Przekształcenie amin do pochodnych imidu ftaleinowego opisano, przykładowo w Protective Groups In Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 358. Amina reaguje z bezwodnym ftalanem, chlorkiem 2-karboetoksybenzoilowym lub imidem N-karboetoksyftaleinowym, warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan sodu, dając zabezpieczoną aminę 60.2. Korzystnie aminokwas reaguje z bezwodnym ftalanem w toluenie przy skraplaniu, dając produkt będący imidem ftaleinowym. Kwas karboksylowy jest następnie przekształcony do aktywowanej pochodnej takiej jak kwaśny chlorek 60.3, w której X jest Cl. Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku może być osiągnięte przez traktowanie kwasu karboksylowego odczynnikiem, takim jak przykładowo chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, warunkowo w obecności katalitycznych ilości trzeciorzędowego amidu, takiego jak dimetyloformamid. Korzystnie, kwas karboksylowy jest przekształcony do kwaśnego chlorku, przez reakcję z chlorkiem oksalilu i katalityczną iloPL 211 979 B1
475 ścią dimetyloformamidu w roztworze toluenu w temperaturze pokojowej, jak opisano w WO 9607642. Kwaśny chlorek 60.3, X = Cl jest następnie przekształcony do aldehydu 60.4 przez reakcję redukcji. Procedura ta jest opisana, przykładowo, w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 620. Przekształcenie może być spowodowane przez katalityczne uwodorowanie, które jest określane tu jako reakcja Rosemunda lub przez chemiczną redukcję, przykładowo borowodorkiem sodu, tri-tertbutoksy wodorkiem litowoglinowym lub trietylosilanem. Korzystnie kwaśny chlorek 60.3, X = Cl, jest uwodorowany w roztworze toluenu na katalizatorze 5% pallad na węglu w obecności tlenku butylenu, jak opisano w WO 9607642, dając aldehyd 60.4. Aldehyd 60.4 jest następnie przekształcony do pochodnej cyjanohydryny 60.5. Przekształcenie aldehydów do cyjanohydryn jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley,
2gie wydanie 1990, str. 211. Przykładowo, aldehyd 60.4 jest przekształcony do cyjanhydryny 60.5 przez reakcję z cyjankiem trimetylosililu w obojętnym roztworze takim jak dichlorometan, a następnie traktowanie kwasem organicznym, takim jak kwas cytrynowy, jak opisano w WO 9607642 lub przy pomocy alternatywnych, opisanych tu sposobów. Cyjanhydryna jest następnie poddana kwaśnej hydrolizie powodując przekształcenie grupy cyjanowej do odpowiedniej grupy karboksylowej z równoczesną hydrolizą podstawnika ftaloimidowego, dając aminokwas 60.6. Reakcje hydrolizy są spowodowane przez użycie wodnych kwasów mineralnych. Przykładowo, substrat 60.5 reaguje z wodnym kwasem solnym, przy skraplaniu, jak opisano w WO 9607642, dając kwas karboksylowy 60.6. Aminokwas jest następnie przekształcony do karbaminianu, przykładowo karbaminianu etylu 60.7. Przekształcenie amin do karbaminianów jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 317. Amina reaguje z chloromrówczanem, przykładowo chloromrówczanem etylu w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, dając karbaminian 60.7. Przykładowo, aminokwas 60.6 reaguje w roztworze wodnym z chloromrówczanem etylu i odpowiednim, wodnym wodorotlenkiem sodu utrzymującym obojętne pH, jak opisano w WO 9607642, dając karbaminian 60.7. Ostatni związek jest następnie przekształcony do oksazolidynonu 60.8, przykładowo przez traktowanie wodnym wodorotlenkiem sodu w temperaturze pokojowej, jak opisano w WO 9607642. Otrzymany kwas karboksylowy jest przekształcony do estru metylowego 60.9 przy pomocy tradycyjnej reakcji estryfikacji. Przekształcenie kwasów karboksylowych do estrów jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 966. Przekształcenie może być spowodowane przez katalizowaną kwasem reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i alkoholem lub przez katalizowaną zasadą reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i halogenkiem alkilu, przykładowo w bromku alkilu. Przykładowo, kwas karboksylowy 60.8 jest przekształcony do estru metylowego 60.9 przez działanie metanolem w temperaturze skraplania, w obecności katalitycznych ilości kwasu siarkowego, jak opisano w WO 9607642. Grupa karbometoksylowa obecna w związku 60.9 jest następnie zredukowana dając odpowiedni karbinol 2.1. Reakcja estrów karboksylowych do karbinoli jest opisana w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 550. Przekształcenie może być uzyskane przez użycie czynników redukujących, takich jak boran, siarczek dimetylu, borowodorek litu, wodorek glinowodiizobutylowy, wodorek glinowo litowy i podobne. Przykładowo, ester 60.9 jest zredukowany do karbinolu 2.1 przez reakcję z borowodorkiem sodu w etanolu w temperaturze pokojowej, jak opisano w WO 9607642. Przekształ1 cenie podstawnika A do grupy link-P(O)(OR1)2 może być osiągnięte na którymkolwiek dogodnym etapie sekwencji reakcji lub po tym jak reagent 2.1 zostanie wbudowany do produktu pośredniego 1. Specyficzne przykłady przygotowania reagenta oksalidynohydroksymetylowego 2.1 są przedstawione poniżej (Schematy 61-62).
Schemat 61 przedstawia przygotowanie hydroksymetyloksyazolidynonów 61.9, w których cząsteczka estru fosfonowego jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W procedurze tej podstawiona bromem fenyloalanina 61.1 jest przekształcona, przy pomocy serii reakcji przedstawionych na Schemacie 60, do bromofenyloksyazolidynonów 61.2. Związek bromofenylu jest następnie połączony w obecności katalizatora pallad(0) z fosforkiem dialkilu 61.3, dając fosfonian 61.4. Reakcja pomiędzy bromkiem arylu i fosforkiem dialkilu daje fosfoniany arylu i jest opisana w Synthesis, 56, 1981, i w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen w około 100°C w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad i trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina. Podstawnik karbometoksylowy w otrzymanym fosfonianie estrów 61.4 jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu do odpowiedniej pochodnej hydroksymetylowej 61.5, przy pomocy opisanej powyżej procedury (Schemat 60).
476
PL 211 979 B1
Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 61.6, przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 60 do estru metylowego kwasu 4-(3-bromo-benzylo)-2-keto-oksazylidono-5-karboksylowego 61.7. Związek ten jest następnie połączony z fosforkiem dialkilu 61.3 w roztworze toluenu przy skraplaniu, w obecności katalitycznej ilości tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i trietyloaminy dając fosfonian estru 61.8. Podstawnik karbometoksylowy jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu, jak opisano powyżej, dając produkt hydroksymetylowy 61.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromofenyloalaniny 61.6 innych bromofenyloalanin 61.1 i/lub innych fosforków dialkilu 61.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 61.5.
Schemat 62 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian oksazolidynonów hydroksymetylowych 62.9 i 62.12, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez heteroatom i łańcuch węglowy. W tych sekwencjach reakcji hydroksy lub tio podstawiona fenyloalanina 62.1 jest przekształcona do estru benzylowego 62.2 przez tradycyjną reakcję estryfikacji katalizowaną kwasem. Grupa hydroksy lub merkaptylowa jest następnie zabezpieczona. Zabezpieczanie grup hydroksyfenylowej i tiolowej opisano odpowiednio w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, i str. 277. Przykładowo, podstawniki hydroksylowy i tiolowy mogą być zabezpieczane jako grupy trialkilosililoketonowe. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcję fenolu lub tiofenolu z chlorotrialkilosilanem i zasadą, taką jak imidazol, przykładowo jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 68-86. Alternatywnie, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane przez przekształcenie tioeteru tert-butylowego lub adamantylowego lub tioeterów 4-metoksybenzylowych, przygotowanych przez reakcję pomiędzy tiolem i chlorkiem 4-metoksybenzylowym w obecności wodorotlenku amonu jak opisano w Bull Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974. Zabezpieczony ester 62.3 reaguje następnie z bezwodnikiem ftalowym, jak opisano powyżej (Schemat 60) dając imid ftalowy 62.4. Ester benzylowy jest następnie usunięty, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie lub traktowanie wodną zasadą, dając kwas karboksylowy 62.5. Związek ten jest przekształcony, przez serie reakcji pokazanych na Schemacie 60 do oksazolidynonu karbometoksylowego 62.5 stosując na każdym etapie te same warunki jakie opisano powyżej (Schemat 60). Zabezpieczane grupy OH lub SH są następnie odblokowane. Odblokowanie fenoli i tiofenoli jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990. Przykładowo, etery trialkilosililowe lub tioetery mogą być odblokowane przez traktowanie fluorkiem tetraalkiloamonowym w obojętny rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran jak opisano w J. Am Chem. Soc., 94, 6190, 1972. Tioetery tert-butylowy lub adamantylowy mogą być przekształcone do odpowiednich tioli przez działanie trifluorooctanem rtęci w wodnym kwasie octowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Otrzymany fenol lub tiofenol 62.7 reaguje następnie z fosfonianem hydroksyalkilowym 62.20 w warunkach reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 49) dając eter lub tioeter 62.8. Ostatni związek jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu, jak opisano powyżej (Schemat 60) dając analog hydroksymetylowy 62.9.
Alternatywnie, fenol lub tiofenol 62.7 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 62.10 dając produkt alkilowania 62.11. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl i podobny, warunkowo w obecności jodku potasu i w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan potasu lub cezu lub zasady organicznej takiej jak diazabicyklononen lub dimetyloaminopirydyna. Otrzymany eter lub tioeter jest następnie zredukowany borowodorkiem sodu, dając związek hydroksymetylowy 62.12.
Przykładowo, 3-hydroksyfenyloalanina 62.13 (Fluka) jest przekształcona do estru benzylowego 62.14 przez tradycyjną katalizowaną kwasem reakcję estryfikacji. Ester jest następnie zredukowany tert-butylochlorodimetylosilanem i imidazolem w dimetyloformamidzie dając eter sililowy 62.15. Przygotowany eter reaguje następnie z bezwodnikiem ftalowym, jak opisano powyżej (Schemat 60), dając związek zabezpieczonego imidu ftalowego 62.16. Zasadowa hydroliza, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym etanolu, dają następnie kwas karboksylowy 62.17. Związek ten jest następnie przekształcony, przez serię reakcji pokazanych na Schemacie 60 do karbometoksy podstawionego oksazolidynonu 62.18. Zabezpieczająca grupa sililowa jest następnie usunięta przez traktowanie fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, dając fenol 62.19. Ostatni związek reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 62.20 dietyloazodikarboksylanem i trifenylofosfiną w reakcji Mitsonobu. PrzygoPL 211 979 B1
477 towanie aromatycznych eterów przez reakcję Mitsonobu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4 i w Org. React., 1992, 42, 335. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholowy reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając eter lub tioeter. Procedura jest również opisana w Org. React., 1992, 42, 335-656. Reakcja daje eter fenolowy 62.21. Grupa karbometoksylowa jest następnie zredukowana przez reakcję z borowodorkiem sodu, jak opisano powyżej dając karbinol 62.22.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-hydroksyfenyloalaniny 62.13 innych hydroksy lub merkapto podstawionych fenyloalanin 62.1 i/lub innych hydroksyalkilowych fosfonianów dialkilu 62.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 62.9. Dla dalszego przykładu sposobów zilustrowanych na Schemacie 62, 4-merkaptofenyloalanina 62.23, przygotowana jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7173, jest przekształcona do estru benzylowego 62.4 przez tradycyjną, katalizowaną kwasem reakcję estryfikacji. Grupa merkaptylowa jest następnie zabezpieczona przez przekształcenie do grupy S-adamantylowej przez reakcje z 1-adamantolem i kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Grupa aminowa jest następnie przekształcona do grupy ftaloimidowej, jak opisano powyżej i cząsteczka estru jest zhydrolizowana wodną zasadą, dając kwas karboksylowy 62.27. Ostatni związek jest następnie przekształcony, przez serię reakcji przedstawionych na Schemacie 60 do karboksymetoksylowego oksazolidynonu 62.28. Grupa zabezpieczająca adamantyl jest następnie usunięta przez traktowanie tioeterem 62.28 z octanem rtęci w kwasie trifluorooctowym w 0°C, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978, dając tiol 62.29. Tiol reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym bromoetylowego fosfonianu dialkilu 62.30 (Aldrich) i węglanem cezu w dimetyloformamidzie w 70°C, dając tioeter 62.31. Grupa karbometoksylowa jest następnie zredukow ana borowodorkiem sodu, jak opisano powyżej, dla przygotowania karbinolu 62.32.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 4-merkaptofenyloalaniny 62.23 innych hydroksy lub merkapto podstawionych fenyloalanin 62.1 i/lub innych bromoalkilowych fosfonianów dialkilu 62.10, otrzymywane są odpowiednie produkty 62.12.
Schemat 60
Schemat 61
Sposób
478
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 62 Sposób
Schemat 62 Przykład 1
PL 211 979 B1
479
Przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 7.2.
Schematy 63-83 opisują przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 7.2, które są użyte jak opisano powyżej (Schematy 7-9) dla przygotowania fosfonianu estru produktów pośrednich 1, w których X jest siarką.
Schemat 63 przedstawia przygotowanie pochodnych tiofenolu, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenolowego. W procedurze tej, podstawiony halogenkiem tiofenol 63.1 jest zabezpieczony dając produkt 63.2. Zabezpieczanie grup fenylotiolowych jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 277. Przykładowo, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane jako grupy trialkilosililoketonowe. Grupy trialkilosililowe są wprowadzone przez reakcję tiofenolu z chlorotrialkilosilanem i zasadą taką jak imidazol, przykładowo jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 68-86. Alternatywnie, podstawniki tiolowe mogą być zabezpieczane przez przekształcenie do tioestrów, tert-butylowego lub adamantylowego lub 4-metoksybenzylowego, przygotowanego przez reakcję pomiędzy chlorkiem tiolu i 4metoksybenzylu w obecności wodorotlenku amonu jak opisano w Buli. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974. Produkt jest następnie połączony w obecności trietyloaminy i tetrakis(tiifenylofosfino)palladu(0), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, z fosforkiem dialkilu 63.3, dając fosfonian estru 63.4. Tiolowa grupa zabezpieczaj ąca jest następnie usunięta, jak opisano powyżej, dając tiol 63.5.
Przykładowo, 3-bromotiolfenol 63.6 jest przekształcony do pochodnej 9-fluorenylometylowej (Fm) 63.7 przez reakcję z chlorkiem 9-fluorenylometylowym i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie, jak opisano w Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982. Produkt reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 63.3 jak opisano powyżej, dając fosfonian estru 63.8. Grupa zabezpieczająca Fm jest następnie usunięta przez traktowanie produktu piperydyną w dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1501, 1986, dając tiol 63.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromotiofenolu 63.6 innych tiofenoli 63.1 i/lub innych fosforków dialkilu 63.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 63.5.
Schemat 64 ilustruje alternatywny sposób otrzymania tiofenoli o bezpośrednio przyłączonej grupie fosfonowej. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczany, podstawiony halogenkiem tiofenol 64.2 jest metalizowany, przykładowo przez reakcje z magnezem lub przez transmetalizowanie z odczynnikiem alkilolitowym, dając metalizowaną pochodną 64.3. Ostatni związek reaguje z fosforkiem halodialkilu 64.4, dając produkt 64.5; następnie odblokowanie daje tiofenol 64.6.
480
PL 211 979 B1
Przykładowo, 4-bromotiofenol 64.7 jest przekształcony do pochodnej S-trifenylometylowej (trityl) jak opisano w Protective Groups in Organiec Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 287. Produkt jest przekształcony do pochodnej litu 64.9 przez reakcję z butylolitem w rozpuszczalniku eterowym w niskiej temperaturze i otrzymany związek litu reaguje z chlorofosforkiem dialkilu 64.10, dając fosfonian 64.11. Usunięcie grupy tritylowej, przykładowo przez traktowanie rozcieńczonym kwasem solnym w kwasie octowym opisano w J. Org. Chem., 31, 1118, 1966, daje następnie tiol 64.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 64.7 innych związków halogenu 64.1 i/lub innych halogenowych fosforków dialkilu 64.4 otrzymywane są odpowiednie tiole 64.6.
Schemat 65 ilustruje przygotowanie podstawionych fosfonianem tiofenoli, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez jednowęglowy łącznik. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony podstawiony metylem tiofenol 65.1 jest poddany wolnorodnikowemu bromowaniu dając bromometyl 65.2. Związek ten reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 65.3 lub fosforkiem trialkilu, dając produkt wypierania lub przebudowy 65.4, który po odblokowaniu daje tiofenol 65.5.
Przykładowo, 2-metylotiofenol 65.6 jest zabezpieczony przez przekształcenie do pochodnej benzoilowej 65.7, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M.
Wuts, Wiley, 1991, str. 298. Produkt reaguje z imidem N-bromobursztynowym w octanie etylu dając produkt bromometylowy 65.8. Materiał ten reaguje z dialkilowym fosforkiem sodu 65.3, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt 65.9. Alternatywnie, związek bromometylowy 65.8 jest przekształcony do fosfonianu 65.9 przez reakcję Arbuzova przykładowo jak opisano w Handb.
Organophosphorus Chem., 1992, 115. W procedurze tej związek bromometylu 65.8 jest ogrzany 1 z fosforkiem trialkliu P(OR1)3 w około 100°C dając fosfonian 65.9. Odblokowanie fosfonianu 65.9, przykładowo przez traktowanie wodnym amoniakiem jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963, daje następnie tiol 65.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromometylu 65.8 innych związków bromometylu 65.2 otrzymywane są odpowiednie tiole 65.5.
Schemat 66 ilustruje przygotowanie tiofenoli zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen lub siarkę. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony hydroksy- lub tio-podstawiony tiofenol 66.1 reaguje z hydroksyalkilowym fosfonianem dialkilu 66.2 w warunkach reakcji Mitsonobu, przykładowo jak opisano w Org. React., 1992, 42, 335, dając produkt przyłączenia 66.3. Odblokowanie daje następnie O- lub S-przyłączone produkty 66.4.
Przykładowo, substrat 3-hydroksytiofenolowy 66.5 jest przekształcony do eteru monotritylowego
66.6 przez reakcję z równoważnikiem chlorku tritylu, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje z azodikarboksylanem dietylu, trifenylofosfiną i 1-hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu w benzenie, jak opisano w Synthesis, 4, 327,1998, dając związek eteru 66.8. Usunięcie zabezpieczającej grupy tritylowej, jak opisano powyżej, da następnie tiofenol 66.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 66.5 innych fenoli lub tiofenoli 66.1 otrzymywane są odpowiednie tiole 66.4.
Schemat 63 Sposób
PL 211 979 B1
481
Przykład
Fm = fluorenylometyl
Schemat 64 Sposób
Przykład
Schemat 65 Sposób
Przykład
482
PL 211 979 B1
Schemat 66 Sposób
Przykład
Schemat 67 przedstawia przygotowanie tiofenoli 67.4 zawierających grupę fosfonową połączoną z rdzeniem fenolowym przez tlen, siarkę lub azot. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony O, S lub N-podstawiony tiofenol 67.1 reaguje z aktywowanym estrem, przykładowo trifluorometanosulfonowym 67.2, hydroksyalkilowym fosfonianem dialkilu, dając produkt połączenia 67.3. Odblokowanie daje następnie tiol 67.4.
Przykładowo, 4-metyloaminotiofenol 67.5 reaguje w roztworze dichlorometanu z równoważnikiem chlorku acetylu w zasadzie takiej jak pirydyna, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298, dając produkt S-acetylowy 67.6. materiał ten reaguje następnie z trifluorometanosulfonylometylowym fosfonianem dialkilu 67.7, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkt wypierania 67.8. Korzystnie, równomolarne ilości fosfonianu 67.7 i aminy 67.6 reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w obecności zasady, takiej jak 2,6-lutydyna w temperaturze pokojowej, dając fosfonian 67.8. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu przez 2 minuty, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 85, 1337, 1963, daje następnie tiofenol 67.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tioaminy 67.5 innych fenoli, tiofenoli lub amin 67.1 i/lub innych fosfonianów 67.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 67.4.
Schemat 68 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z rdzeniem tiofenolu, przez heteroatom i wielowęglowy łańcuch, przy pomocy reakcji nukleofilowego wypierania bromoalkilowego fosfonianu dialkilu 68.2. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony hydroksy-, tio- lub aminopodstawiony tiofenol 68.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 68.2, dając produkt 68.3. Następnie, odblokowanie daje wolny tiofenol 68.4.
Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 68.5 jest przekształcony do związku S-tritylu 68.6, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje następnie z, przykładowo, 4-bromobutylowym fosfonianem dilakilu 68.7,
PL 211 979 B1
483 synteza którego jest opisana w Synthesis, 1994, 9, 909. Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, przykładowo dimetyloformamidzie, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznej ilości jodku potasu, w około 50°C, dając eter 68.8. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje następnie tiol 68.9. Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 68.5, innych fenoli tiofenoli lub amin 68.1 i/lub innych fosfonianów 68.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 68.4.
Schemat 69 przedstawia estry fosfonianu, połączone z rdzeniem tiofenolu przez nienasycone i nasycone łańcuchy węglowe. Łącznik z łańcucha węglowego jest utworzony przez katalizowaną palladem reakcje Hecka, w której fosfonian olefiny 69.2 jest połączony z aromatycznym związkiem bromu 69.1. Przyłączenie halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka jest opisane, przykładowo, w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12,146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu, dając produkt przyłączenia 69.3. Odblokowanie lub uwodorowanie podwójnego wiązania po odblokowaniu, daje odpowiednio nienasycony fosfonian 69.4 lub nasycony analog 69.6.
Przykładowo, 3-bromotiofenol jest przekształcony do pochodnej S-Fm 69.7, jak opisano powyżej i związek ten reaguje z 1-butenylowym fosfonianem dialkilu 69.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora pallad(II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym dipolarnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy, w około 100°C, dając produkt przyłączenie 69.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 69.10. Warunkowo, pierwotnie utworzony, nienasycony fosfonian 69.9 jest poddany redukcji, przykładowo przy pomocy diimidu, jak opisano powyżej, dając nasycony produkt 69.11, który po odblokowaniu daje tiol 69.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 69.4, innych związków bromu 69.1 i/lub innych fosfonianów 69.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 69.4 i 69.6.
Schemat 67
Sposób
Przykład
SH
67.5
SAc
SAc
484
PL 211 979 B1
Schemat 68
Sposób
Przykład
Schemat 69
Sposób
PL 211 979 B1
485
Przykład
Schemat 70 ilustruje przygotowanie fosfonianu estru przyłączonego arylem 70.4, przez katalizowaną palladem(0) lub palladem(II) reakcje przyłączenia pomiędzy bromobenzenem i kwasem fenylobornym jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Podstawiony siarką kwas fenyloborny 70.1 jest otrzymany przez sekwencję metalizowania-borowania zastosowaną dla zabezpieczonego, podstawionego bromem tiofenolu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 49, 5237, 1984. Reakcja przyłączenia daje następnie diaryl 70.3, który jest odblokowany dając tiol 70.4.
Przykładowo, zabezpieczanie 4-bromotiofenolu przez reakcję z tert-butylochlorodimetylosilanem w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 297, a następnie metalizowanie butylolitem i borowanie jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, daje boran 70.5. Materiał ten reaguje z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 70.6, przygotowanie którego opisano w J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1977, 2, 789, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, dając produkt przyłączenia 70.7. Odblokowanie, przykładowo przez użycie fluorku tetrabutyloamonowego w bezwodnym tetrahydrofuranie, daje następnie tiol 70.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast boranu 70.5, innych boranów 70.1 i/lub innych fosfonianów 70.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 70.4.
Schemat 71 przedstawia przygotowanie fosfonianów dialkilu, w których cząsteczka fosfonianu jest połączona z grupą tiofenylową przez łańcuch zawierający pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony, podstawiony O, S lub N tiofenol 71.1 reaguje z podstawionym bromometylem arylem dialkilowym lub fosfonianem heteroarylu 71.2, przygotowanym, przykładowo przez reakcję Arbuzova pomiędzy równymi molarnie ilościami podstawionego bis(bromo-metylo) związku aromatycznego i fosforku trialkilu. Produkt reakcji 71.3 jest następnie odblokowany dając tiol 71.4. Przykładowo 1,4-dimerkaptobenzen jest przekształcony do estru monobenzoilowego 71.5, przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzoilu, w obecności zasady, takiej jak pirydyna. Jednostronnie zabezpieczony tiol 71.5 reaguje następnie z 4-(bromometylowym)fenylofosfonianem dialkilu 71.6, przygotowanie którego jest opisane w Tetrahedron, 1998, 54, 9341. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w około 50°C. Otrzymany tioeter 71.7 jest odblokowany, jak opisano powyżej dając tiol 71.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tiofenolu 71.5, innych fenoli, tiofenoli lub amin 71.1 i/lub innych fosfonianów 71.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 71.4.
Schemat 72 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian tiofenoli, w których łańcuch przyłączonego fosfonianu tworzy pierścień z cząsteczką tiofenolu.
W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony tiofenol 72.1, przykładowo indolina (w której X-Y jest (CH2)2), indol (X-Y jest CH=CH) lub tetrahydrochinolina (X-Y jest (CH2)3) reaguje z trifluorometanosulfonylooksymetylowym fosfonianem dialkilu 72.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo dimetyloformamid, dając fosfonian estru 72.3. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 72.4. Przygotowanie
486
PL 211 979 B1 podstawionych tiolem indolin jest opisane w EP 209751. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydroindoliny można również otrzymać z odpowiednich hydroksy podstawionych związków, przykładowo przez przebudowę termiczną estrów dimetylotiokarbamoilowych, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 3980, 1966. Przygotowanie hydroksypodstawionych indoli opisano Syn., 1994, 10, 1018; przygotowanie hydroksy podstawionych indolin opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 4565, i przygotowanie hydroksy podstawionych tetrahydrochinolin opisano w J. Het. Chem., 1991, 28, 1517, i w J. Med. Chem., 1979, 22, 599. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą również być otrzymane z odpowiednich związków aminowych i bromowych, odpowiednio przez diazotowanie, jak opisano w Sulfur Letters, 2000, 24, 123, lub przez reakcję pochodnej organolitowej lub pochodnej magnezowej z siarką, jak opisano w Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky i wsp., wyd., Pergamon, 1995, tom 2, str. 707.
Przykładowo, 2,3-dihydro-1H-indolo-5-tiol 72.5, przygotowanie którego opisano w EP 209751 jest przekształcony do estru benzoilowego 72.6, jak opisano powyżej i ester reaguje następnie z trifluorometanosulfonianem 72.7 w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, dając fosfonian 72.8. Odblokowanie, przykładowo przez reakcje z wodnym amoniakiem, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 72.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tiolu 72.5, innych tioli 72.1 i/lub innych triflatów 72.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 72.4.
Schemat 70
Sposób
Przykład
Schemat 71 Sposób
PL 211 979 B1
487
Przygotowanie zawierających fosfonian analogów aminy izobutylowej 10.2.
Schematy 73-75 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian analogów aminy izobutylowej, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 2.
Schemat 73 przedstawia przygotowanie fosfonianów, które są przyłączone do aminy izobutylowej przez łącznik amidowy. W procedurze tej aminokwas 73.1 jest zabezpieczony dając produkt 73.2. Zabezpieczanie grup aminowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, 309. Grupy aminowe są zabezpieczane, przykładowo przez przekształcenie do karbaminianów, takich jak pochodne tert. butoksykarbaminianu (BOC) lub przez reakcję bezwodnika ftalowego dającą pochodne ftaloimidowe (phth). Aminokwas z zabezpieczoną grupą aminową 73.2 jest następnie połączony z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 73.3, dając amid 73.4. Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych opisano, przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R-Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274, i Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 972ff. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo, dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, warunkowo w obecności przykładowo, hydroksybenzotriazolu, imidu N-hydroksybursztynowego lub N-hydroksypirydonu w nieprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid. Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek, bezwodnik, mieszany bezwodnik, imidazolid i podobny i następnie reagować z aminą w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo pirydyna, dając amid. Grupa zabezpieczająca jest następnie usunięta, dając aminę 73.5. Odblokowanie amin opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 309ff. Przykładowo, grupy BOC są usunięte przez traktowanie kwasami, takimi jak kwas trifluorooctowy i grupy ftaloimidowe są usunięte przez reakcję z wodzianem hydrazyny.
Przykładowo, kwas 2-metylo-4-aminomasłowy 73.6 (Acros) reaguje z bezwodnikiem ftalowym w skraplającym się toluenie jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 358, dając pochodną ftaloimidową 73.7. Produkt jest połączony z aminoetylowym fosfonianem dialkilu 73.8 przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, dając amid 73.9. Grupa zabezpieczająca jest usunięta przez reakcję produktu z etanolową hydrazyną w temperaturze pokojowej, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 358, dając aminę 73.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast kwasu 73.6, innych kwasów 73.1 i/lub innych amin 73.3, otrzymywane są odpowiednie amidy 73.5.
Schemat 74 przedstawia przygotowanie fosfonianów izobutyloaminowych, w których fosfonian jest przyłączony do pierścienia aromatycznego. W procedurze tej, 2-metylo-but-3-enyloamina 74.1 przygotowana jak opisano w Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 75, jest połączona w obecności katalizatora palladowego, jak opisano wyżej (Schemat 50) z bromofenylowym fosfonianem dialkilu 74.2, dając olefinę 74.3. Warunkowo, produkt jest zredukowany dając nasycony analog 74.4. Redukcja jest uzyskana katalitycznie, przykładowo przez użycie katalizatora palladowego lub chemicznie, przykładowo przez użycie diimidu.
Przykładowo, amina 74.1 jest połączona z 4-bromofenylowym fosfonianem dialkilu 74.5, przygotowanym jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 62, dając produkt 74.6. Katalityczne uwodorowanie w etanolu, przy pomocy 5% katalizatora palladowego daje następnie nasycony związek 74.7.
488
PL 211 979 B1
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu 74.5, innych fosfonianów 74.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 74.3 i 74.4.
Schemat 75 ilustruje przygotowanie fosfonianów izobutyloaminowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej bromoamina 75.1 jest zabezpieczona, jak opisano na Schemacie 73, dając pochodną 75.2. Produkt reaguje następnie z fosforkiem trialkilu 75.3 w reakcji Arbuzova, jak opisano na Schemacie 65, dając fosfonian 75.4. Odblokowanie daje następnie aminę 75.5.
Przykładowo, amina 4-bromo-2-metylo-butylowa 75.6, przygotowana jak opisano w Tet., 1998, 54, 2365, jest przekształcona jak opisano powyżej, do pochodnej imidu ftalowego 75.7. Produkt jest następnie ogrzany w 110°C z fosforkiem trialkilu 75.3, dając fosfonian 75.8, który po reakcji z etanolową hydrazyną daje aminę 75.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast bromku 75.6, innych bromków 75.1 i/lub innych fosforków 75.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 75.5.
Schemat 72
Sposób
[HS]-
72.1
Χ-Υ = (CH2)2,3 ; CH=CH ;x TfOCHRP(0)(OA1)2 fHSl-ί j 'X - — ► ΑΑ-γ'
72.2
72.3 y-P{0)(OR1)2 hsCx?
72.4 yp(O)(0R1)2
Przykład
Schemat 73 Sposób (CH^COOH
NHj ~
73.1 (CH^nCOOH {CH^CONHMnPiOKOR1);, (CH2)nCONH(CH2)nP(O)(OR’)2
H2N(CH2)„P(O){OR1)Z 1 -1
Me _ę Me p Me
[NH2] 73.3 [NHg] NH2
73.5 r>
73.2
73.4
Przykład
PL 211 979 B1
489
Schemat 74 Sposób
Przykład
Schemat 75 Sposób
Przykład
Przygotowanie fosfonianów cyklopentylometyloaminy.
Schematy 76-78 ilustrują przygotowanie fosfonianów cyklopentylometyloaminy, które są użyte, jak pokazano na Schematach 10-12, dla przygotowania fosfonianów estrów 3.
Schemat 76 przedstawia przygotowanie fosfonianów przyłączonych do pierścienia cyklopentylowego, zarówno bezpośrednio lub przez wiązanie alkoksylowe. W procedurze tej hydroksy podstawiona cyklopentylometyloamina 76.1 jest zabezpieczona i zabezpieczona pochodna 76.2 jest przekształcona do odpowiedniego bromku 76.3, przykładowo przez działanie tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, jak opisano na Schemacie 59. Związek bromu reaguje następnie z fosforkiem trialkilu 76.4 w reakcji Arbuzova, jak opisano powyżej, dając fosfonian 76.5, który jest następnie odblokowany dając aminę 76.6. Alternatywnie, zabezpieczona amina 76.2 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 76.7, dając eter 76.8. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w około 100°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub heksametylowy disililazyd litu. Produkt jest następnie odblokowany dając aminę 76.9.
490
PL 211 979 B1
Przykładowo, 3-aminometylo-cyklopentanol 76.10, przygotowany jak opisano w Tet, 1999, 55, 10815, jest przekształcony jak opisano powyżej do pochodnej ftaloimidowej 76.11. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej ftaloimidowej 76.11. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do analogu bromu 76.12. Ostatni związek reaguje w około 120°C z fosforkiem trialkilu 76.4, dając fosfonian 76.13, który po odblokowaniu przez reakcję z hydrazyną daje aminę 76.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast bromku 76.12, innych bromków 76.3 i/lub innych fosforków 76.4, otrzymywane są odpowiednie produkty 76.6.
Alternatywnie, 2-aminometylo-cyklopentanol 76.15, przygotowany jak opisano w Tet., 1999, 55, 10815, jest przekształcony do pochodnej ftaloimidowej 76.16. Produkt reaguje następnie w roztworze dimetyloformamidu z równą molarnie ilością bromopropylowego fosfonianu dilakilu 76.17, przygotowanego jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 1554 i wodorku sodu, dając eter 76.18. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie aminę 76.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast karbinolu 76.15, innych karbinoli
76.1 i/lub innych fosfonianów 76.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 76.9.
Schemat 77 ilustruje przygotowanie cyklopentylometyloamin, w których grupa fosfonowa jest dołączona przez grupę amidową. W procedurze tej, podstawiona karboksyalkilem amina cyklopentylometylowa 77.1 jest zabezpieczona dając pochodną 77.2. produkt jest następnie połączony, jak opisano powyżej (Schemat 1) z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu, dając amid 77.4. Odblokowanie daje następnie aminę 77.5.
Przykładowo, kwas 3-aminometylo-cyklopentanokarboksylowy 77.6 przygotowany jak opisano w J. Chem. Soc. Perkin 2,1995, 1381, jest przekształcony do pochodnej BOC przez reakcje z bezwodnikiem BOC w wodnym wodorotlenku sodu, jak opisano w Proc. Nat. Acad. Sci., 69, 730, 1972. Produkt jest następnie połączony w obecności dicykloheksylokarbodiimidu z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 77.8, dając amid 77.9. Usunięcie grupy BOC, przykładowo przez traktowanie chlorowodorem w octanie etylu, daje następnie aminę 77.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast kwasu karboksylowego 77.6, innych kwasów karboksylowych i/lub innych fosfonianów 77.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 77.5.
Schemat 78 ilustruje przygotowanie amin cyklopentylometylowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez grupę aminoalkilową. W procedurze tej bardziej reaktywna grupa aminowa podstawionej aminą cyklopentylometyloaminy 78.1 jest zabezpieczona dając pochodną 78.2. Produkt jest następnie połączony przez reakcję redukującego aminowania, jak opisano na Schemacie 55 z formyloalkilowym fosfonianem dialkilu 78.3 dając aminę 78.4, która po odblokowaniu daje aminę 78.5.
Przykładowo, 2-aminometylo-cyklopentyloamina 78.6 przygotowana jak opisano w WO 9811052 reaguje z jednym równoważnikiem molowym bezwodnika ftalowego, przy skraplaniu tetrahydrofuranu, dając pochodną ftaloimidową 78.7. Ostatni związek reaguje, w obecności cyjanoborowodorku sodu z formylometylowym fosfonianem dialkilu 78.8 przygotowanym jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1987, 57, 2793, dając produkt 78.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie aminę 78.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast diaminy 78.6, innych diamin 78.1 i/lub innych fosfonianów 78.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 78.5.
Schemat 76
PL 211 979 B1
491
Przykład 1
Przykład 2
Schemat 77
Przykład
Schemat 78 Sposób
492
PL 211 979 B1
Przykład
78.6-
Przygotowanie podstawionych fosfonianem fluorobenzyloamin 39.2.
Schematy 79 i 80 ilustrują przygotowanie podstawionych fosfonianem amin 3-fluorobenzylowych 39.2, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 6.
Schemat 79 przedstawia przygotowanie amin fluorobenzylowych, w których fosfonian jest przyłączony przez amid lub łącznik aminoalkilowy. W procedurze tej, zabezpieczona jest bardziej reaktywna grupa aminowa w podstawionej aminą aminie 3-fluorobenzylowej 79.1. Produkt 79.2 jest następnie połączony z karboksyalkilowym fosfonianem dialkilu 79.3, dając amid 79.4, który po odblokowaniu daje wolną aminę 79.5. Alternatywnie, jednostronnie zabezpieczona diamina 79.2 jest połączona w warunkach redukującego aminowania z formyloalkilowym fosfonianem dialkilu 79.6, dając produkt, aminę 79.7, która po odblokowaniu daje aminę benzylową 79.8.
Przykładowo, 4-amino-3-fluorobenzyloamina 79.9, przygotowana jak opisano w WO 9417035 reaguje w roztworze pirydyny z jednym równoważnikiem molowym bezwodnika kwasowego, dając produkt acetyloaminowy 79.10. Produkt reaguje z karboksyetylowym fosfonianem dialkilu 79.11 (Epsilon) i karbodiimidem dicykloheksylowym, dając amid 79.12. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z 85% hydrazyną, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 4593, 1978, daje następnie aminę 79.13.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast diaminy 79.9, innych diamin
79.1 i/lub innych fosfonianów 79.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 79.5.
W następnym przykładzie, jednostronnie zabezpieczona diamina 79.10 reaguje, jak opisano powyżej, z formylowym fosfonianem dialkilu 79.13 (Aurora) i cyjanoborowodorkiem sodu, dając produkt aminowania 79.14. Odblokowanie daje aminę 79.15.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast diaminy 79.10, innych diamin
79.2 i/lub innych fosfonianów 79.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 79.8.
Schemat 80 przedstawia przygotowanie amin fluorobenzylowych, w których fosfonian jest przyłączony zarówno bezpośrednio lub przez nasycony lub nienasycony łącznik alkilenowy. W procedurze tej zabezpieczona jest podstawiona bromem amina 3-fluorobenzylowa 80.1. Produkt 80.2 jest połączony, przez katalizowaną palladem reakcję Hecka, jak opisano na Schemacie 50 z alkenylowym fosfonianem dialkilu 80.3, dając olefinę 80.4, która po odblokowaniu daje aminę 80.5. Warunkowo, podwójne wiązanie jest zredukowane, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie na katalizatorze palladowym, dając nasycony analog 80.9. Alternatywnie, zabezpieczona bromobenzyloamina 80.6 jest połączona, jak opisano na Schemacie 61 w obecności katalizatora palladowego z fosforkiem dialkilu 80.6, dając fosfonian 80.7. Odblokowanie daje następnie aminę 80.8.
Przykładowo, 2-bromo-5-fluorobenzyloamina 80.10 (Esprix Fine Chemicals) jest przekształcona, jak opisano powyżej, do pochodnej N-acetylowej 80.11. Produkt jest połączony w roztworze dimetyloformamidu z winylowym fosfonianem dialkilu 80.12 (Fluka) w obecności octanu palladu(II) i trietyloaminy, dając produkt połączenia 80.13. Odblokowanie daje następnie aminę 80.14 i uwodorowanie ostatniego związku daje nasycony analog 80.15.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 80.10, innych związków bromu 80.1 i/lub innych fosfonianów 80.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 80.5 i 80.9.
W kolejnym przykładzie zabezpieczona amina 80.11 jest połączona w toluenie w 100°C z fosforkiem dialkilu 80.6, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu i trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak trietyloamina, dając fosfonian 80.16. Odblokowanie da następnie aminę 80.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 80.11, innych związków bromu 80.2 i/lub innych fosforków 80.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 80.8.
PL 211 979 B1
493
Schemat 79 Sposób
Przykład 1
Przykład 2
Schemat 60
494
PL 211 979 B1
Przykład 1
Przykład 2
Przygotowanie podstawionych fosfonianem amin fiuorobenzylowych 39.4.
Schematy 81 i 82 ilustrują przygotowanie podstawionych fosfonianem amin 3-fluorobenzylowych
39.4, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 7.
Schemat 81 przedstawia przygotowanie amin 3-fiuorobenzylowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez wiązanie amidowe. W procedurze tej 3-fluorofenyloalanina 81.1 (α Aesar) jest przekształcona do pochodnej BOC 81.2. Produkt jest następnie połączony z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 81.3, dając amid 81.4, który po odblokowaniu da aminę 81.5.
Przykładowo, aminokwas 81.2 zabezpieczony grupą Boc jest połączony, w obecności karbodiimidu dicykloheksylowego z aminometylowym fosfonianem dialkilu 81.6 (Interchim) dla przygotowania amidu 81.7. odblokowanie daje następnie aminę 81.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aminy 81.6, innych aminokwasów 81.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 81.5.
Schemat 82 ilustruje przygotowanie pochodnych aminy fluorobenzylowej, w której grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilowy lub alkoksylowy. W procedurze tej podstawiona hydroksyalkilem amina 3-fluorobenzylowa 82.1 jest przekształcona do pochodnej BOC 82.2. Związek ten reaguje następnie z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 82.3, dając eter 82.4. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak N-metylopirolidon w obecności silnej zasady, takiej jak bis(trimetylosililo)amid sodowy. Odblokowanie produktu daje następnie aminę 82.5. Alternatywnie, N-zabezpieczony karbinol 82.2 jest przekształcony do odpowiedniego bromku 82.6, przykładowo przez reakcję z N-bromoacetamidem i trifenylofosfiną. Związek bromu reaguje następnie z fosforkiem trialkilu w reakcji Arbuzova, jak opisano powyżej, dając fosfonian 82.8, który po odblokowaniu daje aminę 82.9.
Przykładowo, 2-amino-2-(3-fluoro-fenylo)-etanol 82.10, przygotowany jak opisano w DE 4443892, jest przekształcony do pochodnej BOC 82.11. Ostatni związek reaguje następnie w dimetyloformamidzie w 100°C z bromoetylowym fosfonianem dialkilu 82.12 (Aldrich) i wodorkiem sodu, dając eter 82.13. Usunięcie grupy BOC daje następnie aminę 82.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast karbinolu 82.10, innych karbinoli 82.11 i/lub innych fosfonianów 82.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 82.5.
W dalszym przykładzie, karbinol 82.11 zabezpieczony grupą Boc reaguje z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, dając związek bromu 82.15. Materiał ten jest ogrzany w 120°C z nadmiarem fosforku trialkilu 82.7, dając fosfonian 82.16. Odblokowanie daje następnie aminę 82.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast karbinolu 82.11, innych karbinoli
82.2 i/lub innych fosfonianów 82.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 82.9.
PL 211 979 B1
495
Schemat 81 Sposób
Przykład
Schemat 82 Sposób
Przykład 1
Przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tert. butanolu 30.1.
Schematy 83-86 ilustrują przygotowanie pochodnych tert. butanolu 30.1, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 5.
Schemat 83 przedstawia przygotowanie pochodnych tert. butanolu, w których fosfonian jest przyłączony przez łańcuch alkilenowy. W procedurze tej karbinol bromoalkilowy 83.1 reaguje z fosforkiem trialkilu 83.2 w reakcji Arbuzova dając fosfonian 83.3. Przykładowo, 4-bromo-2-metylo-butano-2496
PL 211 979 B1
-ol 83.4 przygotowany jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 9, 525 i fosforek trialkilu 83.2 są ogrzane w około 120°C dając fosfonian 83.5.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 83.4, innych związków bromu 83.1 i/lub innych fosforków 83.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 83.3.
Schemat 74 przedstawia przygotowanie pochodnych tert. butanolu, w których fosfonian jest przyłączony przez wiązanie amidowe. W procedurze tej kwas karboksylowy 84.1 jest połączony z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 84.2, dając amid 84.3. Reakcja jest przeprowadzona we wcześniej opisanych warunkach (Schemat 1) dla przygotowania amidów.
Przykładowo, równomolarne ilości kwasu 3-hydroksy-3-metylo-masłowego 84.4 (Fluka) i aminoetylowego fosfonianu dialkilu 84.5, przygotowanie których opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676 reagują w tetrahydrofuranie w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, dając amid 84.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast kwasu karboksylowego 84.4, innych kwasów 84.1 i/lub innych amin 84.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 84.3.
Schemat 85 przedstawia przygotowanie pochodnych tert. butanolu, w których fosfonian jest przyłączony przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, hydroksy, merkapto lub amino podstawiony karbinol 85.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 85.2, dając eter, tioeter lub aminę 85.3. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym w obecności dogodnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan sodu. Przykładowo, 4-merkapto-2-metylo-butan2-ol 85.4 przygotowany jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1715, reaguje w tetrahydrofuranie zawierającym węglan cezu z bromobutylowym fosfonianem dialkilu 85.5, przygotowanie którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, dając tioeter 85.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tiolu 85.4, innych alkoholi, tioli lub amin 85.1 i/lub innych bromków 85.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 85.3.
Schemat 86 przedstawia przygotowanie pochodnych tert. butanolu, w których fosfonian jest przyłączony przez azot i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, aldehyd hydroksylowy 86.1 reaguje z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 86.2 w warunkach redukującego aminowania, jak opisano powyżej (Schemat 55), dając aminę 86.3.
Przykładowo, aldehyd 3-hydroksy-3-metylo-masłowy 86.4 i aminoetylowy fosfonian dialkilu 86.5, przygotowanie których opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676 reagują ze sobą w obecności triacetoksyborowodorku sodu, dając aminę 86.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 86.4, innych aldehydów 86.1 i/lub innych amin 86.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 86.3.
Schemat 82 Przykład 2
Schemat 83 Sposób
Przykład
PL 211 979 B1
497
Schemat 84 Sposób
Przykład
Schemat 85 Sposób
Przykład
Schemat 86 Sposób
Przykład
498
PL 211 979 B1
Przygotowanie zawierających fosfonian karbaminianów benzylu 43.4.
Schematy 87-91 ilustrują sposoby przygotowania karbaminianów benzylu 43.4, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 9. Alkohole benzylowe są otrzymane przez redukcje odpowiednich aldehydów benzenowych, przygotowanie których opisano na Schematach 87-90.
Schemat 87 ilustruje przygotowanie fosfonianów aldehydu benzenowego 81.3, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez łańcuch alkilenowy zawierający atom azotu. W procedurze tej dialdehyd benzenowy 87.1 reaguje z jednym równoważnikiem molowym aminoalkilowego fosfonianu dialkilu 87.2 w warunkach redukującego aminowania, jak opisano powyżej na Schemacie 55, dając fosfonian 87.3. Przykładowo, benzeno-1,3-dialdehyd 87.4 reaguje z aminopropylowym fosfonianem dialkilu 87.5 (Acros) i triacetoketoborowodorkiem sodu, dając produkt 87.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast benzeno-1,3-dikarboksyaldehydu 87.4 innych aldehydów benzenowych 87.1 i/lub innych fosfonianów 87.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 87.3.
Schemat 88 ilustruje przygotowanie fosfonianów aldehydu benzenowego zarówno bezpośrednio przyłączonych do pierścienia benzenowego lub przyłączonych przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W procedurze tej, aldehyd bromobenzenowy 88.1 jest połączony, jak opisano powyżej z alkenylofosfonianem dialkilu 88.2, dając fosfonian alkenylowy 88.3. Warunkowo, produkt jest zredukowany dając nasycony fosfonian estru 88.4. Alternatywnie, aldehyd bromobenzenowy jest połączony, jak opisano powyżej z fosforkiem dialkilu 88.5 dając fosfonian formylometylowy 88.6.
Przykładowo, jak pokazano w Przykładzie 1, aldehyd 3-bromobenzenowy 88.7 jest połączony z propenylofosfonianem dialkilu 88.8 (Aldrich), dając produkt propenylowy 88.9. Warunkowo, produkt jest zredukowany, przykładowo przez użycie diimidu, dając fosfonian propylowy 88.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 3-bromobenzenowego
88.7 innych aldehydów bromobenzenowych 88.1 i/lub innych fosfonianów alkenylowych 88.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 88.3 i 88.4.
Alternatywnie, jak pokazano w Przykładzie 2 aldehyd 4-bromobenzenowy jest połączony, w obecności katalizatora palladowego, z fosforkiem dialkilu 88.5, dając fosfonian 4-formylometylowy 88.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 4-bromobenzenowego 88.11 innych aldehydów bromobenzenowych 88.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 88.6.
Schemat 89 ilustruje przygotowanie fosfonianów formylofenylowych, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez łańcuchy alkilenowe zawierające dwa heteroatomy O, S lub N. W procedurze tej tlenek fenylomrówczanu, fenylotio lub fenyloaminoalkanol, alkanetiol lub alkilamina 89.1 reaguje z równą molarnie ilością haloalkilowego fosfonianu dialkilu 89.2, dając fenoksy, fenylotio lub fenyloaminofosfonian 89.3. Reakcja alkilowania jest uzyskana w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak difenyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady. Użyta zasada zależy od charakteru nukleofilu 89.1. W przypadku, w którym Y jest O użyta jest silna zasada, taka jak wodorek sodu lub heksametylodisilazyd litu. W przypadkach, w których Y jest S lub N, użyta jest zasada taka jak węglan cezu lub dimetyloaminopirydyna.
Przykładowo, 2-(4-formylofenylotio)etanol 89.4, przygotowany jak opisano w Macromolecules, 1991, 24, 1710, reaguje w acetonitrylu w 60°C z jednym równoważnikiem molowym jodometylowego fosfonianu dialkilu 89.5 (Lancaster), dając eter 89.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast karbinolu 89.4 innych karbinoli, tioli lub amin 89.1 i/lub innych fosfonianów haloalkilu 89.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 89.3.
Schemat 90 ilustruje przygotowanie fosfonianów formylofenylowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do pierścienia benzenowego przez pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej kwas formylobenzoborny 90.1 jest połączony w obecności katalizatora palladowego z jednym równoważnikiem molowym dibromoarenu 90.2, w którym grupa Ar jest grupą aromatyczną lub heteroaromatyczną. Przyłączenie boranów arylu z bromkami arylu daje związki diarylowe i jest opisana w Palladium Reagents and Catalysts, przez J. Tsuji, Wiley 1995, str. 218. Związki reagują w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności katalizatora pallad(0) lub biwęglanu sodu. Produkt 90.3 jest następnie połączony jak opisano powyżej (Schemat 50) z fosforkiem dialkilu
90.4, dając fosfonian 90.5. Przykładowo, kwas 4-formylobenzenoborowy 90.6 jest połączony z 2,5 dibromotiofenem 90.7, dając produkt fenylotiofen 90.8. Produkt ten jest następnie połączony z fosforkiem dialkilu 90.4, dając fosfonian tienylu 90.9.
PL 211 979 B1
499
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast dibromotiofenu 90.7 innych dibromoarenów 90.2 i/lub innych boranów formylometylowych 90.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 90.5.
Schemat 91 ilustruje przygotowanie karbaminianów benzylu 43.4, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 9. W procedurze tej, podstawione aldehydy benzenowe 91.1, przygotowane jak pokazano na Schematach 81-90 są przekształcone do odpowiednich alkoholi benzylowych 91.2. Reakcja aldehydów dająca alkohole jest opisana w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 527ff. Przekształcenie jest uzyskane przez użycie czynników redukujących, takich jak borowodorek sodu, tri-trzeciorzędowy tlenek butylowy wodorku glinowolitowego, diizobutylowy wodorek glinowy i podobne. Otrzymany alkohol benzylowy reaguje następnie z aminoestrem 91.3, dając karbaminian 91.4. Reakcja jest przeprowadzona w opisanych poniżej warunkach, Schemat 98. Przykładowo, alkohol benzylowy reaguje z karbonylodiimidazolem, dając produkt pośredni imidazol benzyloksykarbonylowy i produkt pośredni reaguje z aminoestrem 91.3, dając karbaminian
91.4.ester metylowy jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 43.4.
Schemat 87
Sposób
Przykład
Schemat 88
500
PL 211 979 B1
Przykład 1
Przykład 2
Schemat 89
Sposób
Przykład
Schemat 90 Sposób
PL 211 979 B1
501
Przykład
Schemat 91
CHO
91.1
CH2OH
91.2
91.3
R5 ί-A H2N^CO2Me
Przygotowanie zawierających fosfonian chlorków benzenowosulfonowych 20.2.
Schematy 92-97 ilustrują sposoby przygotowania chlorków sulfonylowych 20.2, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 4. Kwas sulfonowy i/lub halogenki sulfonylowe są otrzymane przez utlenienie odpowiednich tioli, jak opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 813, i w Tet. 1965, 21, 2271. Przykładowo, tiole zawierające fosfonian, które są przygotowane zgodnie ze Schematami 63-72 są przekształcone do odpowiednich kwasów sulfonowych przez utlenianie bromem w wodnych rozpuszczalnikach organicznych, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 59, 811 1937 lub przez utlenienie nadtlenkiem wodoru, jak opisano w Rec. Trav. Chim., 54, 205, 1935, lub przez reakcje z tlenem w roztworze zasadowym jak opisano w Tet. Let., 1963,1131, lub przez użycie nadtlenku potasu jak opisano w Aust. J. Chem., 1984, 37, 2231. Schematy 92-96 opisują przygotowanie podstawionych fosfonianem kwasów benzenosulfonowych; Schemat 97 opisuje przekształcenie kwasów sulfonowych do odpowiednich chlorków sulfonylu. Alternatywnie, produkty pośrednie tioli, gdy są wytworzone mogą być bezpośrednio przekształcone do chlorku sulfonylowego, jak opisano na Schemacie 97a.
Schemat 92 przedstawia przygotowanie różnie podstawionych kwasów benzenosulfonowych, w których grupa sulfonowa jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia benzenowego. W procedurze tej, podstawiony bromem benzenotiol 92.1 jest zabezpieczony, jak opisano wcześniej. Zabezpieczony produkt 92.2 reaguje następnie, w obecności katalizatora palladowego z fosforkiem dialkilu 92.3, dając odpowiedni fosfonian 92.4. Grupa tiolowa jest następnie odblokowana dając tiol 92.5 i związek ten jest utleniony dając kwas sulfonowy 92.6.
Przykładowo, 4-bromobenzenotiol 92.7 jest przekształcony do pochodnej S-adamantylowej 92.8, przez reakcję z 1-adamantanolem w kwasie trifluorooctowym jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. Produkt reaguje następnie z fosforkiem dialkilu i katalizatorem palladowym, jak wcześniej opisano, dając fosfonian 92.9. Grupa adamantylowa jest następnie usunięta przez reakcję z octanem rtęci w kwasie trifluorooctowym, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978, dając tiol 92.10. produkt reaguje następnie z bromkiem w roztworze wodnym, dając kwas sulfonowy 92.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tiolu 92.7 innych tioli 92.1 i/lub innych fosforków dialkilu 92.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 92.6.
Schemat 93 ilustruje przygotowanie podstawionych aminą kwasów benzenosulfonowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do grupy alkoksylowej. W procedurze tej podstawiony hydroksyaminą kwas benzenosulfonowy 93.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 93.2, dając eter 93.3. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu. Wydajność otrzymywania produktu 93.3 jest zwiększo502
PL 211 979 B1 na przez traktowanie nieoczyszczonego produktu reakcji rozcieńczoną wodną zasadą, tak aby zhydrolizować jakiekolwiek, wytworzone estry sulfonowe.
Przykładowo, kwas 3-amino-4-hydroksbenzosulfonowy 93.4 (Fluka) reaguje z bromopropylowym fosfonianem dialkilu 93.5 przygotowanym jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,1554, w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu, a następnie dodano wody dla wytworzenia eteru 93.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fenolu 93.4 innych fenoli 93.1 i/lub innych fosfonianów 93.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 93.3.
Schemat 94 ilustruje przygotowanie podstawionych metoksylowo kwasów benzenosulfonowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez grupę amidową. W procedurze tej metoksyamino podstawiony kwas benzenosulfonowy 94.1 reaguje, jak opisano wcześniej dla przygotowania amidów, z karboksylowym fosfonianem dialkilu 94.2, dając amid 94.3.
Przykładowo, kwas 3-amino-4-metoksybenzosulfonowy 94.4 (Acros) reaguje w roztworze dimetyloformamidu z dialkilowym kwasem fosfonooctowym 94.2 (Aldrich) i dicykloheksylokarbodiimidem, dając amid 94.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aminy 94.4 innych amin 94.1 i/lub innych fosfonianów 94.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 94.3.
Schemat 95 ilustruje przygotowanie podstawionych kwasów benzenosulfonowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez nasyconą lub nienasycona grupę alkilenową. W procedurze tej podstawiony halogenkiem kwas benzenosulfonowy 95.1 jest połączony, przez katalizowaną palladem reakcję Hecka z alkenylowym fosfonianem dialkilu 95.2, dając fosfonian 95.3. Warunkowo, produkt jest zredukowany przykładowo przez katalityczne uwodorowanie na katalizatorze palladowym, dając nasycony analog 95.4.
Przykładowo, kwas 4-amino-3-chlorobenzenosulfonowy 95.5 (Acros) reaguje w roztworze N-metylopirolidynonu w 80°C z winylowym fosfonianem dialkilu 95.6 (Aldrich), chlorkiem palladu(II) bis(acetonitrylu), octanem sodu i chlorkiem tetrafenylofosfonowym, jak opisano w Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 481, 1998, dając olefinę 95.7. Katalityczne uwodorowanie przy pomocy 5% palladu na katalizatorze węglowym daje następnie nasycony analog 95.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku chloru 95.5 innych chlorków 95.1 i/lub innych fosfonianów 95.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 95.3 i 95.4.
Schemat 96 przedstawia przygotowanie kwasów benzenosulfonowych, w których grupa fosfonianowa jest przyłączona przez łącznik amidowy. W procedurze tej, aminokarboksy podstawiony tiol benzenowy 96.1 jest połączony z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 96.2, dając amid 96.3. Produkt jest następnie utleniony, jak opisano powyżej, dając odpowiedni kwas sulfonowy 96.4.
Przykładowo, kwas 2-amino-5-merkaptobenzoesowy 96.5, przygotowany jak opisano w Pharmazie, 1973, 28, 433, reaguje z aminometylowym fosfonianem dialkilu 96.6 i dicykloheksylokarbodiimidem, dla przygotowania amidu 96.7. Produkt jest następnie utleniony wodnym nadtlenkiem wodoru, dając kwas sulfonowy 96.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast kwasu karboksylowego 96.5 innych kwasów 96.1 i/lub innych fosfonianów 96.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 96.4.
Schemat 97 ilustruje przekształcenie kwasów benzenosulfonowych do odpowiednich chlorków sulfonylu. Przekształcenie kwasów sulfonowych do chlorków sulfonylu opisano w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 821. Przekształcenie jest osiągnięte przez użycie odczynników, takich jak chlorek tionylu lub pentachlorek fosforu. Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 97 różnie podstawione zawierające fosfonian kwasy benzenosulfonowe 97.1, przygotowane jak opisano powyżej, są poddane działaniu chlorku tionylu, chlorku oksalilu, pentachlorku fosforu, oksychlorku fosforu i podobnych, dla przygotowania odpowiednich chlorków sulfonylu 97.2.
Schemat 97a ilustruje przekształcenie tioli do odpowiednich chlorków sulfonylu, które mogą być użyte dla któregokolwiek z produktów pośrednich tiolu, jak na Schematach 92-96. Tiol jest utleniony, jak opisano w Synthesis 1987, 4, 409 lub J. Med. Chem, 1980, 12, 1376 dając bezpośrednio chlorek sulfonylu. Przykładowo, traktowanie zabezpieczonego tiolu 97a.1, przygotowanego z 96.7 przy pomocy typowych grup zabezpieczających aminy, jak opisano w Greene i Wuts, 3cie wydanie, rozdział 7, HCl i chlorynem, daje chlorek sulfonylu 97a.2. Alternatywnie, traktowanie 92.10 w tych samych warunkach, daje chlorek sulfonylu 97a.3.
PL 211 979 B1
503
Schemat 92
Sposób
Przykład
Schemat 93
Sposób
Przykład
Schemat 94 Sposób
504
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 95
Sposób
A CH2=CH(CH2)„P(O)<OR1)z a HaT^ -95J* (RW(O)(CHa)nCH=CH-ip ’SO,H
SO3H (^OhPiOHCHjUzjn- 'Ί
A = H, OMe, NHZ 95.1
9S.4
95.3
Przykład
Schemat 96
Sposób
Przykład
Schemat 97
PL 211 979 B1
505
Schemat 96a
Przygotowanie karbaminianów.
Przygotowanie estrów 1-4, w których R4 pochodzi w rzeczywistości z kwasów karboksylowych, pokazano na Zestawieniu 5c i fosfoniany estrów 5 i 9 zawierają wiązanie karbaminianowe. Przygotowanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katdtzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 98 ilustruje różne sposób, dzięki którym zsyntetyzowany jest łącznik karbaminianowy. Jak pokazano na Schemacie 98, w ogólnej reakcji wytwarzania karbaminianu, karbinol 98 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 98.2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobna, jak opisano poniżej. Aktywowana pochodna 98.2 reaguje następnie z aminą 98.3 dając karbaminian 98.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 98 przedstawiają sposoby, przy pomocy których przeprowadzona jest ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów.
Schemat 98, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące chloroformylową pochodną karbinolu 98.1. W procedurze tej karbinol reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, lub z równomolarną ilością odczynnika takiego jak chloromrówczan trichlorometoksylowy, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, dając chloromrówczan 98.6. Ostatni związek reaguje następnie ze związkiem aminy 98.3, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając karbaminian 98.7. Przykładowo, związek chloromrówczanu 98.6 reaguje z aminą 98.3 w emulsji wodnej rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, dając karbaminian 98.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 98, Przykład 2 przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 98.6 z imidazolem dającą imidazolid 98.8. Imidazolid reaguje następnie z aminą 98.3 dając karbaminian 98.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32,357.
506
PL 211 979 B1
Schemat 98, Przykład 3 przedstawia reakcję chloromrówczanu 98.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym ROH, dającą mieszany ester węglanu 98.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak dicykloheksylamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wyselekcjonowany z grupy związków 98.19-98.24 przedstawionych na Schemacie 98 i podobnych związków. Przykładowo, jeśli składnik ROH jest hydroksybenzotriazolem 98.19, imidem N-hydroksybursztynowym 98.20 lub pentachlorofenolem 98.21 otrzymany jest mieszany węglan 98.10 przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksylaminy, jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której składnik ROH jest pentafluorofenolem 98.22 lub 2-hydroksypirydyną 98.23 jest przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1986, 303 i Chem. Ber. 118, 468, 1985. Schemat 98, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których użyty jest alkiloketokarbonyloimidazol 98.8. W procedurze tej karbinol 98.5 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylu 98.11, dal przygotowania produktu pośredniego 98.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloketoimidazol 98.8 reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy RNH2, dając karbaminian 98.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, dając karbaminian 98.7.
Schemat 98, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez produkt pośredni alkiloketokarbonylobenzotriazolu 98.13. W procedurze tej, karbinol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością karbonylowego chlorku benzotriazolu 98.12, dając produkt alkiloketokarbonylowy 98.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Syn., 1977, 704. Produkt reaguje następnie z aminą R'NH2, dając karbaminian 98.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C jak opisano Syn., 1977, 704.
Schemat 98, Przykład 6 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (RO)2CO reaguje z karbinolem 98.5, dając produkt pośredni alkiloketokarbonylowy 98.15. Ostatni odczynnik reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 98.7. Procedura, w której odczynnik 98.15 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu 98.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik 98.15 jest otrzymany z imidu N-hydroksybursztynowego 98.20 jest opisana w Tet. Lett, 1992, 2781; procedura, w której odczynnik 98.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny 98.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, w której odczynnik 98.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu 98.24 jest opisana w Syn. 1993, 199. Reakcja pomiędzy równomolarnymi ilościami karbinolu ROH i węglanu 98.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 98, Przykład 7 ilustruje otrzymanie karbaminianu z alkiloketokarbonylowych azydków 98.16. W procedurze tej chloromrówczan alkilu 98.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkiloketokarbonylowy 98.16. Ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2, dając karbaminian 98.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak opisano w Syn., 1982, 404.
Schemat 98, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i pochodną chloromrówczanową aminy 98.17. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając karbaminian 98.7.
Schemat 98, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 98.18. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan i podobny, dając karbaminian 98.1.
Schemat 98, Przykład 10, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej, która jest opisana w Chem. Lett. 1972, 373 reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym, rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i przebiega reakcja dająca karbaminian 98.7.
PL 211 979 B1
507
Schemat 98
Ogólna reakcja
Przykłady
Wewnętrzna przebudowa fosfonianów R-link-P(O)(OR1)2, R-link-P(O)(OR1)(OH) i R-link-P(O)(OH)2.
Schematy 1-97 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów o ogólnym wzorze R-link11
-P(O)(OR1)2, w których grupy R1, struktury których określono na Zestawieniu 1 i 2 mogą być takie sa1 me lub inne. Grupy R1 przyłączone do fosfonianów estrów 1-13 lub ich prekursorów mogą być zmienione przy pomocy znanych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznego przekształcenia fosfonianów są przedstawione na Schemacie 99. Grupa R na Schemacie 99 przedstawia substrukturę, 1 do której przyłączony jest podstawnik link-P(O)(OR1)2, zarówno w związkach 1-13 lub ich prekurso1 rach. Grupa R1 może być zmieniona, przy pomocy procedur opisanych poniżej, zarówno w związkach prekursora lub w estrach 1-13. Sposoby użyte dla danego przekształcenia fosfonianu zależą od cha508
PL 211 979 B1 1 rakteru podstawnika R1. Przygotowanie i hydroliza fosfonianów estrów jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 99.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 99.2 (Schemat 99, 1
Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 99.1, w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, jest być przekształcony do związku monoestru 99.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazobicyklooktan (DABCO) lub chinoklidyna jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglo1 wodorowym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie diestru 99.1, w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupą alkenylową taką jak allilowa, do monoestru 99.2, może być osiągnięte przez traktowanie estru 99.1 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodowy w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie.
1
Fosfoniany diestru 99.1, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i druga jest 1 alkilem, są przekształcone do monoestrów 99.2, w których R1 jest alkilem przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego na węglu. Fosfoniany diestrów, w których obie grupy
R1 są alkenylem, takim jak allil mogą być przekształcone do monoestru 99.2, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazabicyklooktanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38, 3224, 1973 dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie fosfonianu diestru 99.1 lub fosfonianu monoestru 99.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 99.3 (Schemat 99, Reakcje 2 i 3) jest osiągnięte przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, 1 w temperaturze pokojowej. Monoester fosfonianu 99.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl jest przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 99.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim 1 jak dioksan. Fosfonian monoestru 99.2, w którym R1 jest alkenylem takim jak, przykładowo allil, jest przekształcony do kwasu fosfonowego 99.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizo1 wana palladem hydrogenoliza fosfonianów estrów 99.1, w których R1 jest benzylem jest opisana w J. Org. Chem., 24, 434, 1959. Katalizowana platyną hydrogenoliza fosfonianów estrów 99.1, 1 w których R1 jest fenolem opisano w J. Amer. Chem. Soc, 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 99.2 do fosfonianu diestru 99.1 (Schemat 99, Reak1 cja 4), w którym nowo wprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem, takim jak chloroetyl lub aralkilem, jest osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat 99.2 reaguje ze związkiem hydroksylowym R'OH w obecności czynnika przyłączającego. Dogodne czynniki przyłączające to takie, użyte dla przygotowania estrów karboksylanu i obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirolidynofosfonian heksafluorofosforowy (PYBOP, Sigma) w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności fosfiny triarylu, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru
99.2 do diestru 99.1 jest osiągnięte przy pomocy reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Sche1 mat 49). Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym P1OH, w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 99.2 jest 1 przekształcony do fosfonianu diestru 99.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub 11 aralkilem, przez reakcję monoestru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem.
Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę.
W pierwszym etapie, fosfonian monoestru 99.2 jest przekształcony do chlorowcowego analogu 1
RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i naPL 211 979 B1
509 stępnie tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 99.1.
1
Kwas fosforowy R-link-P(O)(OH)2 jest przekształcony do fosfonianu monoestru RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 99, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla przygotowania fosfonianu diestru R-link-P(O)(OR1)2 99.1, z tym wyjątkiem, że użyta jest jednomolowa proporcja składnika R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 99.3 jest przekształcony do fosfonianu diestru R-linkP(O)(OR1)2 99.1 (Schemat 99, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym R'OH, w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 99.3 są przekształcone do fosfonianów estrów 99.1, w których R1 jest arylem, przy pomocy reakcji przyłączenia, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu w pirydynie w około 70°C. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 99.3 są przekształcone do estrów fosfonowych 99.1, w których R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając fosfonian estru 99.1.
Schemat 99
.0 R-link—P'-0R1 — V 99.1 1 —·*- R-llnk—p(?OR1 OH 99.2 O R-llnk—py—OR1 XOR1 99.1 2 .0 —»► R-link—R-OH OH 99.3
Ρ R-link—ą~0R1 3 p —► R-link—A-OH O R-link R-OR1 4 P —»- R-link P OR OR1
OH OH OH
99.2 99.3 99.2 99.1
,0 R-link—ą-OH — OH 5 .0 —*> R-link—P-OR1 OH .O R-link—P-OH — OH 6 P R-link—P-OR XOR1
99.3 99.2 99.3 99.1
Ogólne zastosowania sposobów wprowadzania podstawników fosfonowych.
Opisane tu procedury wprowadzenia cząsteczek fosfonianu (Schematy 47-97) są, po odpowiednich modyfikacjach znanych naukowcom, zastosowane dla innych substratów chemicznych. Co za tym idzie, opisane powyżej sposoby wprowadzenia grup fosfonowych do kwasów hydroksymetylobenzoesowych (Schematy 47-51) mogą być stosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do chinolin, tiofenoli, amin izobutylowych, amin cyklopentylowych, tert. butanoli, alkoholi benzylowych, fenyloalanin, amin benzylowych i kwasów benzenosulfonowych i opisane tu sposoby dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do wyżej wspomnianych substratów (Schematy 52-97) mogą być stosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do kwasu hydroksymetylobenzoesowego.
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 11-13 z cząsteczkami fosfonianu wbudowanymi do grup R2, R3 lub R4.
Przekształcenia chemiczne opisane na Schematach 1-99 ilustrują przygotowanie związków 1-10, w których cząsteczki fosfonianu estru są przyłączone do wymienionych wyżej substratów. Różne modyfikacje chemiczne użyte dla wprowadzenia grup fosfonianu estru do wyżej wspomnianych cząsteczek mogą, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcom, być zastosowane dla wprowadzenia grupy fosfonianu estru do związku R4COOH, R3Cl, R2NH2. Otrzymane analogi zawierające fosfonian oznaczone jako R4aCOOH, R3aCl i NH2R2a są następnie, przy pomocy procedur opisanych powyżej, użyte dla przygotowania związków 11, 12 i 13. Procedury wymagane dla wykorzystania analogów zawierających fosfonian są takie same, jak opisane powyżej dla wykorzystania związków R2NH2, R3Cl, R4COOH.
Fosfoniany inhibitorów proteazy typu KNI (KNILPPI).
Przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 1-12.
510
PL 211 979 B1
Struktury produktów pośrednich fosfonianów estrów 1 do 12 i struktury składników grup R1, ο 7 Q
R2, R3, R7, R9, X i Y z niniejszego wynalazku są przedstawione na Zestawieniach 1 i 2. Struktury ο 1 ΓΊ 1 1 związków R8COOH są przedstawione na Zestawieniach 3a, 3b i 3c. Struktury związków R10R11NH i R4R5NH są odpowiednio przedstawione na Zestawieniach 4a i 4b. Struktury grup R6XCH2 są przedstawione na Zestawieniu 5. Specyficzne stereoizomery pewnych struktur są przedstawione na Zestawieniach 1-5; jednakowoż, wszystkie stereoizomery są wykorzystane dla syntezy związków 1 do 12. Dalsze modyfikacje chemiczne związków 1 do 12, jak tu opisano, pozwalają na syntezę końcowych związków z niniejszego wynalazku.
Produkty pośrednie 1 do 12 zawierające cząsteczkę fosfonianu (R1O)2P(O) przyłączoną do rdzenia przez różne grupy łącznikowe, oznaczone na załączonych strukturach jako „link. Rozdziały 6 i 7 ilustrują przykłady grup łącznikowych obecnych w strukturach 1-12.
Schematy 1-103 ilustrują syntezy produktu pośredniego fosfonianów związków z niniejszego wynalazku 1-10 i produktu pośredniego związków niezbędnych dla ich syntezy. Przygotowanie fosfonianów estrów 11 i 12, w których cząsteczka fosfonianu jest wbudowana do grup R8COOH i R10R11NH jest również opisane poniżej.
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl R2, R3 = H,H; H, metyl; metyl, metyl; H, Cl
PL 211 979 B1
511
R7 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3,
X = S lub bezpośrednie wiązanie Y = S, CH2 Zestawienie 2
R8a = fosfonian zawierający R8
R10a,R11a = fosfonian zawierający R10 lub R11
R1 = H, alkil, haloalkil, alkenyl, aralkil, aryl R2, R3 = H,H; H, metyl; metyl, metyl; H, Cl R9 = H, metyl
X = S lub bezpośrednie wiązanie
Y = S, CH2
512
PL 211 979 B1
Zestawienie 3a. Struktury zawierające składniki R8COOH.
R7 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc, CH2NHCOCF3,
Zestawienie 3b Struktury zawierające składniki R8COOH.
R7 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc,
CH2NHCOCF3,
PL 211 979 B1
513
Zestawienie 3c Struktury zawierające składniki R8COOH.
Zestawienie 4a Struktury zawierające składniki R10R11NH
R7 = alkil, CH2SO2CH3, C(CH3)2SO2CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidazo-4-ilmetyl, CH2NHAc,
CH2NHCOCF3,
514
PL 211 979 B1
Zestawienie 5 Struktury grup R6XCH2
Zestawienie 6 Przykłady grup łącznikowych pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu
PL 211 979 B1
515
Zestawienie 7 Przykłady grup łącznikowych pomiędzy szkieletem i cząsteczką fosfonianu
Zabezpieczanie reaktywnych podstawników.
Zależnie od użytych warunków reakcji może być konieczne zabezpieczanie określonych reaktywnych podstawników przed niepożądanymi reakcjami przez zabezpieczanie przed opisaną sekwencją reakcji i odblokowanie podstawników po niej, zgodnie ze współczesną wiedzą. Zabezpieczanie i odblokowywanie grup funkcjonalnych opisano, przykładowo, w Protective Groups in Organic Synthesis przez T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990 lub 3cie wydanie 1999. Reaktywne podstawniki, które mogą być zabezpieczane są przedstawione na załączonych Schematach jako przykładowo [OH], [SH] itd..
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 1, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 1 i 2 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 1, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 1, BOC zabezpieczony cykliczny aminokwas 1.1 reaguje 23 z aminą 1.2 dając amid 1.3. Kwas karboksylowy 1.1, w którym Y jest CH2 i R2 i R3 są H i są dostępne 23 komercyjnie (Bahen). Przygotowanie kwasu karboksylowego 1.1, w którym Y jest S i R2 oraz R3 są CH3 jest opisane w Tet. Asym., 13, 2002, 1201; przygotowanie kwasu karboksylowego 1.1, w którym Y jest S i R2 jest H, a R3 jest CH3 jest opisane w JP 60190795; przygotowanie kwasu karboksylowego 1.1, w którym Y jest S i R2 oraz R3 są H jest opisane w EP 0574135; przygotowanie kwasu karboksylowego 1.1, w którym Y jest CH2 i R2 jest H oraz R3 jest Cl jest opisane w EP 587311.
Przygotowanie amidów z kwasów karboksylowych i pochodnych jest opisane przykładowo w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 274,
516
PL 211 979 B1 i Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 972ff. Kwas karboksylowy reaguje z aminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, warunkowo w obecności, przykładowo hydroksybenzotriazolu, imidu N-hydroksybursztynowego lub N-hydroksypirydonu w nieprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo pirydyna, DMF lub dichlorometan, dając amid. Alternatywnie, kwas karboksylowy może najpierw być przekształcony do aktywowanej pochodnej, takiej jak kwaśny chlorek, bezwodnik, mieszany bezwodnik, imidazolid i podobny i następnie reaguje z aminą, w obecności organicznej zasady, takiej jak, przykładowo pirydyna, dając amid.
Przekształcenie kwasu karboksylowego do odpowiedniego kwaśnego chlorku, może być osiągnięte przez działanie na kwas karboksylowy odczynnikiem takim jak, przykładowo, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, warunkowo w obecności katalitycznych ilości dimetyloformamidu. Korzystnie, równomolarne ilości kwasu karboksylowego 1.1 i aminy 1.2 reagują ze sobą w roztworze tetrahydrofuranu w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i imidu N-hydroksybursztynowego, przykładowo jak opisano w EP 574135, dając amid 1.3. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta dając wolną aminę 1.4. Usunięcie grup zabezpieczających BOC jest opisane, przykładowo, w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 328. Odblokowanie może być osiągnięte przez traktowanie związku BOC bezwodnikami kwasów, przykładowo chlorowodorem lub kwasem trifiuorooctowym lub przez reakcję z jodkiem trimetylosililu lub chlorkiem glinu. Korzystnie, grupa zabezpieczająca BOC jest usunięta przez traktowanie związku 1.3 8 M kwasem metanosulfonowym w acetonitrylu, jak opisano w Tet. Asym., 13, 2000, 1201, dając aminę 1.4. Ostatni związek reaguje następnie z kwasem karboksylowym 1.5, dając amid 1.6. Przygotowanie odczynników kwasu karboksylowego 1.5 jest opisane poniżej, (Schematy 41, 42). Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.3. Korzystnie, równe molarnie ilości aminy 1.4 i kwasu karboksylowego 1.6 reagują w roztworze tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolu, przykładowo jak opisano w EP 574135, dając amid 1.6. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta z produktu 1.6, dając aminę 1.7, przy pomocy podobnych warunków do opisanych powyżej dla usunięcia grupy zabezpieczającej BOC, ze związku 1.3. Korzystnie, grupa BOC jest usunięta przez traktowanie substratu 1.6, 4 M roztworem chlorowodoru w dioksanie w 0°C, przykładowo jak opisano w EP 574135, dając aminę 1.7. Amina reaguje następnie z kwasem karboksylowym 1.8 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A 1 jest grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br, itd., jak tu opisano, dając amid 1.9. Przygotowanie kwasów karboksylowych 1.8 jest opisane poniżej na Schematach 45-49. Reakcja pomiędzy aminą 1.7 i kwasem karboksylowym 1.8 jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6.
Procedury zilustrowane na Schemacie 1 opisują przygotowanie związków 1.9, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem takiej grupy takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 2 przedstawia przekształcenie związków 1.9, w których A jest prekursorem podstawni1 ka link-P(O)(OR1)2 do związków 1. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br itd.
1 do podstawnika link-P(O)(OR1)2 są opisane poniżej na Schematach 45-101.
Na poprzednich i kolejnych Schematach, przekształcenie różnych podstawników do grupy 1 link-P(O)(OR1)2 może być osiągnięte na którymkolwiek dogodnym etapie sekwencji syntezy, jak również po jej zakończeniu. Wybór odpowiedniego etapu dla wprowadzenia fosfonowego podstawnika jest dokonany po rozważeniu wymaganych procedur chemicznych i stabilności substratów dla tych procedur.
Fosfoniany estrów 5.12, w których podstawnik R8CO pochodzi z jednego z kwasów karboksylowych C38 - C49 jak pokazano na Zestawieniu 3c, zawiera łącznik karbaminianowy. Różne sposoby przygotowania grup karbaminianowych są opisane poniżej na Schemacie 102. W powyższych i kolejnych Przykładach, charakter grupy fosfonianu estru może różnić się zarówno przed jak i po włączeniu do szkieletu, przy pomocy przekształceń chemicznych. Przekształcenia i sposoby, którymi są one osiągnięte są opisane poniżej (Schemat 103).
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 1, w których X jest siarką.
Schemat 3 i 4 ilustruje przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 1, w których X jest siarką. Schemat 3 ilustruje reakcję aminy 1.3, przygotowanej jak opisano na Schemacie 1, z kwasem karboksylowym 3.1, dającej amid 3.2. Przygotowanie odczynników kwasu karboksylowego 3.1 jest
PL 211 979 B1
517 opisane poniżej, na Schematach 43 i 44. Reakcja pomiędzy kwasem karboksylowym 3.1 i aminą 1.3 jest przeprowadzona w warunkach podobnych, do tych opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6. Otrzymany amid 3.2 jest następnie poddany reakcji odblokowania dla usunięcia podstawnika BOC i otrzymania aminy 3.3. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych na
Schemacie 1, dla usunięcia grup zabezpieczających BOC. Amina 3.3 reaguje następnie z kwasem ή
karboksylowym 1.8 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 3.4. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w podobnych warunkach do opisanych dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 3 opisują przygotowanie związków 3.4, w których podή stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano.
Schemat 4 przedstawia przekształcenie związku 3.4, w którym A jest prekursorem podstawnika ή
link-P(O)(OR1)2 do związków 1. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br itd., do ή
podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Schemat 1
Schemat 2
Schemat 3
518
PL 211 979 B1
Schemat 4
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schemat 5 i 6 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estru 2, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 5, amina 1.7, przygotowana jak opisano na Schemacie 1 reaguje z kwasem karboksylowym 5.1, lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 5.2. Przygotowanie kwasów karboksylowych 5.1 jest opisane poniżej, na Schematach 50-56. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 5 opisują przygotowanie związków 5.2, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 6 przedstawia przekształcenie związków 5.2, w których A jest prekursorem podstawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 2. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 2, w których X jest siarką.
Schemat 7 i 8 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 2, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 7 amina 3.3, przygotowana jak opisano na Schemacie3 reaguje z kwasem karboksylowym 5.1 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 7.1. Przygotowanie kwasów karboksylowych 5.1 jest opisane poniżej na Schematach 50-56. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 7 opisują przygotowanie związków 7.1 w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 8 przedstawia przekształcenie związku 7.1, w którym A jest prekursorem podstawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 2. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Schemat 5
PL 211 979 B1
519
Schemat 7
Schemat 8
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Schematy 9 i 10 ilustrują przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estru 3, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 9, amina 1.7, przygotowana jak opisano na Schemacie 1 reaguje z kwasem karboksylowym 9.1, lub jego aktywowaną pochodną, w której podή stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 9.2. Przygotowanie kwasów karboksylowych 9.1 jest opisane poniżej, na Schematach 57-60. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 9 opisują przygotowanie związków 9.2, w których podή stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 10 przedstawia przekształcenie związków 9.2, w których A jest prekursorem podstawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 3. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br ή
itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 3, w których X jest siarką.
Schemat 11 i 12 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 3, w których
X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 11 amina 3.3, przygotowana jak opisano na Schemacie 3 reaguje z kwasem karboksylowym 9.1 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 11.1. Przygotowanie kwasów karboksylowych 9.1 jest opisane poniżej na Schematach 57-60. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 11 opisują przygotowanie związków 11.1, w których ή
podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 12 przedstawia przekształcenie związku 11.1, w którym A jest prekursorem podstawή nika link-P(O)(OR1)2 do związków 3. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br ή
itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Schemat 9
520
PL 211 979 B1
Schemat 10
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Schemat 13 i 14 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estru 4, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 13, amina 1.7, przygotowana jak opisano na Schemacie 1 reaguje z kwasem karboksylowym 13.1, lub jego aktywowaną pochodną, w której 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 13.2. Przygotowanie kwasów karboksylowych 13.1 jest opisane poniżej, na Schematach 61-66. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 13 opisują przygotowanie związków 13.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 14 przedstawia przekształcenie związków 13.2, w których A jest prekursorem pod1 stawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 4. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], 1
Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 4, w których X jest siarką.
Schemat 15 i 16 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 4, w których
X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 15 amina 3.3, przygotowana jak opisano na Schemacie 3 reaguje z kwasem karboksylowym 13.1 lub jego aktywowaną pochodną, w której podstawnik A jest 1 grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak tu opisano, dając amid 15.1. Przygotowanie kwasów karboksylowych 13.1 jest opisane poniżej na Schematach 61-66. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.9.
Procedury zilustrowane na Schemacie 15 opisują przygotowanie związków 15.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 16 przedstawia przekształcenie związku 15.1, w którym A jest prekursorem podstaw1 nika link-P(O)(OR1)2 do związków 4. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
PL 211 979 B1
521
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schemat 17 i 18 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estru 5, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 17, amina 1.4, przygotowana jak opisano na Schemacie 1 reaguje z kwasem karboksylowym 17.1, lub jego aktywowaną pochodną, dając amid
17.2. Przygotowanie kwasów karboksylowych 17.1 w których podstawnik A jest zarówno grupą 1 link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak jest opisane na Schematach 67-71. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.6. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta z produktu 17.2, dając aminę 17.3. Reakcja odblokowania jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej na Schemacie 1. Otrzymana amina 17.3 reaguje następnie z kwasem karboksylowym R8COOH lub jego aktywowana pochodną 17.4, dając amid 17.5. Dla tych kwasów karboksylowych R8COOH podanych na Zestawieniach 3a i 3b, reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.9 (Schemat 1); dla kwasów karboksylowych R8COOH podanych na Zestawieniu 3c reakcja jest przeprowadzona w warunkach opisanych poniżej (Schemat 102) dla przygotowania karbaminianów.
Procedury zilustrowane na Schemacie 17 opisują przygotowanie związków 17.5, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 18 przedstawia przekształcenie związków 17.5, w których A jest prekursorem pod1 stawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 5. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], 1
Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 5, w których X jest siarką.
Schemat 19 i 20 ilustruje przygotowanie produktu pośredniego fosfonianów estrów 5, w których
X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 19 amina 1.4, przygotowana jak opisano na Schemacie 1 reaguje z kwasem karboksylowym 19.1 lub jego aktywowaną pochodną, dając amid 19.2. Przygoto1 wanie kwasów karboksylowych, w których podstawnik A jest grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], NH2, Br itd., jak jest opisane na Schematach 72-83. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie usunięta z produktu 19.2, dając aminę 19.3. Reakcja odblokowania jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej na Schemacie 1. Otrzymana amina 19.3 reaguje następnie z kwasem karboksylowym R8COOH lub jego aktywowana pochodną 19.4, dając amid 19.4. Dla tych kwasów karboksylowych R8COOH podanych na Zestawieniach 3a i 3b, reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.9 (Schemat 1); dla kwasów karboksylowych R8COOH podanych na Zestawieniu 3c reakcja jest przeprowadzona w warunkach opisanych poniżej (Schemat 102) dla przygotowania karbaminianów.
Procedury zilustrowane na Schemacie 19 opisują przygotowanie związków 19.4 w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 20 przedstawia przekształcenie związku 19.4, w którym A jest prekursorem podstaw1 nika link-P(O)(OR1)2 do związków 5. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Schemat 13
13.1
1.7
13.2
522
PL 211 979 B1
Schemat 14
Schemat 15
Schemat 16
Schemat 17
Schemat 18
PL 211 979 B1
523
Schemat 20 A~ir e. Λ (R1O)2P(0i-link /W” * ΙΛ^
OH
19.4 jn 'Μ α
R4 ® 'k 0.>^.N.c
O I o Y R5 OH b/Si3
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 6, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 21 i 23 ilustrują przygotowanie fosfonianów estru 6, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. W procedurze tej kwas karboksylowy 21.1, w którym grupa A jest podstawnikiem link-P(O)(OR1)2 lub jego prekursorem, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano, i reaguje z aminą 1.2, dając amid 21.2. Przygotowanie kwasów karboksylowych 21.1 jest opisane poniżej, na Schematach 98-101. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych na Schemacie 1, dla przygotowania amidu 1.3. Produkt 21.2 jest następnie odblokowany dając wolną aminę 21.3, przy pomocy procedur opisanych powyżej dla usunięcia grup BOC. Amina 21.3 jest następnie przekształcona przez reakcję z kwasem karboksylowym 1.5 do amidu 21.4, w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6. Amid 21.4 jest następnie odblokowany, dając aminę 21.5 i ostatni związek jest acylowany kwasem karboksylowym 17.4, dając amid 21.6.
Procedury zilustrowane na Schemacie 21 opisują przygotowanie związków 21.6, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 22 przedstawia przekształcenie związków 21.6, w których A jest prekursorem podstawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 6. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 6, w których X jest siarką.
Schematy 23 i 24 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 6, w których X jest siarką. W procedurze przedstawionej na Schemacie 23 amina 21.3, przygotowana jak opisano na Schemacie 21 reaguje z kwasem karboksylowym 3.1 dając amid 23.1. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych na Schemacie 1, dla przygotowania amidu 1.3. Produkt 23.1 jest następnie przekształcony, przez odblokowanie i acylowanie, jak pokazano na Schemacie 21, dla przekształcenia związku 21.4 do związku 21.6, do amidu 23.2.
Procedury zilustrowane na Schemacie 23 opisują przygotowanie związków 23.2, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
524
PL 211 979 B1
Schemat 24 przedstawia przekształcenie związku 23.2, w którym A jest prekursorem podstawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 6. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 25 i 26 ilustrują przygotowanie fosfonianów estru 7, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 25, kwas karboksylowy 1.1, i reaguje z aminą 25.1, w której 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH],
[NH2], Br itd., jak tu opisano, dając amid 25.2. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych na powyżej, dla przygotowania amidu 1.3. Przygotowanie amidów 25.1 opisano poniżej na Schematach 84-87. Otrzymany amid 25.2 jest przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 21 dla przekształcenia amidu 21.2, do związku 21.6, do związku 25.3
Procedury zilustrowane na Schemacie 25 opisują przygotowanie związków 25.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 25 przedstawia przekształcenie związków 25.3, w których A jest prekursorem pod1 stawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 7. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], 1
Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 7, w których X jest siarką.
Schematy 27 i 28 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 7, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 27 amina zabezpieczona BOC 25.2, jest odblokowana dając wolną aminę 27.1, we wcześniej opisanych warunkach. Amina 27.1 reaguje następnie z kwasem karboksylowym 3.1, dając amid 27.1. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 23) do produktu 27.3.
Procedury zilustrowane na Schemacie 27 opisują przygotowanie związków 27.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 28 przedstawia przekształcenie związku 27.3, w którym A jest prekursorem podstaw1 nika link-P(O)(OR1)2 do związków 7. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Schemat 21
PL 211 979 B1
525
Schemat 23 nbs..
HOG.
LA
CH-jA r
OH
21.3
3.1
COOH
23,1
A4
Schemat 24
Schemat 26
526
PL 211 979 B1
Schemat 28
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 8, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 29 i 30 ilustrują przygotowanie fosfonianów estru 8, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 29, kwas karboksylowy 1.1, reaguje z aminą 29.1, w której 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano, dając amid 29.2. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.3. Przygotowanie amidów 29.1 opisano poniżej na Schematach 86-88. Otrzymany amid 29.2 jest przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 21, dla przekształcenia amidu 21.2 do związku 21.6, do związku 29.3.
Procedury zilustrowane na Schemacie 29 opisują przygotowanie związków 29.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 30 przedstawia przekształcenie związków 29.3, w których A jest prekursorem pod1 stawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 8. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], 1
Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 8, w których X jest siarką.
Schematy 31 i 32 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 8, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 31 amina zabezpieczona BOC 29.2, jest odblokowana dając wolną aminę 31.1, we wcześniej opisanych warunkach. Amina 31.1 reaguje następnie, jak opisano powyżej, z kwasem karboksylowym 3.1, dając amid 31.2. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 23) do produktu 31.3.
Procedury zilustrowane na Schemacie 31 opisują przygotowanie związków 31.3, w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 32 przedstawia przekształcenie związku 31.3, w którym A jest prekursorem podstaw1 nika link-P(O)(OR1)2 do związków 8. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 9, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 33 i 34 ilustrują przygotowanie fosfonianów estru 9, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 33, kwas karboksylowy 1.5, i reaguje z aminą 33.1, w której 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano, dając amid 33.2. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.6, na Schemacie 1. Przygotowanie amidów 33.1 opisano poniżej na Schematach 91-97. Amid 33.2 jest następnie przekształcony do związku 33.3, przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 21 dla przekształcenia amidu 21.4, do związku 21.6.
Procedury zilustrowane na Schemacie 33 opisują przygotowanie związków 33.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 34 przedstawia przekształcenie związków 33.3, w których A jest prekursorem podstawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 9. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 9, w których X jest siarką.
Schematy 35 i 36 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 9, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 35 amina 33.2, jest przekształcona do 35.1 w sposób podobny, do opisanego powyżej (Schemat 23), dla przekształcenia 21.3 do 23.2.
PL 211 979 B1
527
Procedury zilustrowane na Schemacie 35 opisują przygotowanie związków 35.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 36 przedstawia przekształcenie związku 35.1, w którym A jest prekursorem podstaw1 nika link-P(O)(OR1)2 do związków 9. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 10, w których X jest bezpośrednim wiązaniem.
Schematy 37 i 38 ilustrują przygotowanie fosfonianów estru 10, w których X jest bezpośrednim wiązaniem. Jak pokazano na Schemacie 37, kwas karboksylowy 1.5 reaguje z aminą 37.1, w której 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano, dając amid 37.2. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej, dla przygotowania amidu 1.6. Przygotowanie amin 37.1 opisano poniżej na Schematach 91-97. Amina 37.2 jest następnie przekształcona, do związku 37.3 przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 21, dla przekształcenia amidu 21.4, do związku 21.6.
Procedury zilustrowane na Schemacie 37 opisują przygotowanie związków 37.3, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 38 przedstawia przekształcenie związków 37.3, w których A jest prekursorem pod1 stawnika link-P(O)(OR1)2 do związków 10. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], 1
Br itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Przygotowanie fosfonianu estru produktów pośrednich 10, w których X jest siarką.
Schematy 39 i 40 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów 10, w których X jest siarką. Jak pokazano na Schemacie 39 amina 37.1, jest przekształcona do produktu 39.1, jak opisano powyżej (Schemat 23) dla przekształcenia 21.3 do 23.2.
Procedury zilustrowane na Schemacie 39 opisują przygotowanie związków 39.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy, takim jak [OH], [SH], [NH2], Br itd., jak tu opisano.
Schemat 40 przedstawia przekształcenie związku 39.1, w którym A jest prekursorem podstaw1 nika link-P(O)(OR1)2 do związków 10. Procedury przekształcenia podstawników [OH], [SH], [NH2], Br 1 itd., do podstawnika link-P(O)(OR1)2 opisano poniżej na Schematach 45-101.
Schemat 29
Schemat 30
528
PL 211 979 B1
Schemat 31
Schemat 35
PL 211 979 B1
529
Schemat 36
Schemat 37
Schemat 38
Schemat 40
Przygotowanie zabezpieczonych grupą Boc kwasów aminohydroksyfenylomasłowych 1.5. Przygotowanie pochodnych kwasu masłowego 1.5, w których R6 jest fenylem opisano przykładowo w Tet. Asym., 2002, 13, 1201, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 887, Chem. Pharai. BuU., 2000, 48, 1310, J. Med. Chem., 1994, 37, 2918, J. Chem. Res., 1999, 282 i J. Med. Chem., 1993, 36, 211.
Analogi 1.5, w których podstawnik R6 jest opisany na Zestawieniu 5 są przygotowane przez analogiczne sekwencje reakcji.
Schematy 41 i 42 ilustrują dwie alternatywne procedury przygotowania reagentów 1.5.
Jak pokazano na Schemacie 41, aminokwas zabezpieczony BOC 41.1 jest przekształcony do odpowiedniego aldehydu 41.3. Znanych jest szereg sposobów przekształcenia kwasów karboksylowych i pochodnych do odpowiednich aldehydów, przykładowo jak opisano w Comprehensive Organic
530
PL 211 979 B1
Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 619-627. Przekształcenie jest uzyskane przez bezpośrednią redukcję kwasu karboksylowego, przykładowo przy pomocy diizobutylowodorku glinu, jak opisano w J. Gen. Chem, USSR., 34, 1021, 1964 lub boranu alkilu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 37, 2942, 1972. Alternatywnie, kwas karboksylowy jest przekształcony do amidu, takiego jak amid N-metoksy N-metylowy i ostatni związek jest zredukowany wodorkiem litowo glinowym, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1994, 37, 2918, dają aldehyd 41.3. Alternatywnie, kwas karboksylowy jest zredukowany do odpowiedniego karbinolu 41.2. Redukcja kwasów karboksylowych do karbinoli jest opisana, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 548ff. Reakcja redukcji jest przeprowadzona przy pomocy czynników redukujących, takich jak boran, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 92, 1637, 1970, lub przez wodorek litowo glinowy jak opisano w Org. Reac, 6, 649, 1951. Otrzymany karbinol 41.2 jest następnie przekształcony do aldehydu 41.3 przez reakcję utlenienia. Utlenienie karbinolu do odpowiedniego aldehydu jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Przekształcenie jest osiągnięte przy pomocy czynników utleniających, takich jak chlorochromian pirydyny, jak opisano w J.Org. Chem., 50, 262, 1985, lub węglan srebra, jak opisano w Compt. Rend. Ser. C, 267, 900, 1968, lub dimetylosulfotlenek/bezwodnik octowy, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 87,4214, 1965. Korzystnie karbinol 41.2 jest przekształcony do aldehydu 41.3 przez utlenienie trójtlenkiem pirydyno-siarkowym w sulfotlenku dimetylu, jak opisano w Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887. Aldehyd 41.3 jest następnie przekształcony do cyjanohydryny 1.4. Przekształcenie aldehydu do odpowiedniej cyjanohydryny jest uzyskane przez reakcję z cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek potasu, w mieszaninie wodnej rozpuszczalnika organicznego. Korzystnie, roztwór aldehydu w octanie etylu reaguje z wodnym roztworem cyjanku potasu, jak opisano w Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887, dając cyjanhydrynę 41.4. Warunkowo, roztwór metanolowy aldehydu jest najpierw poddany działaniu wodnego roztworu bisiarczku sodu i addukty bisiarczkowe, które utworzą się in situ reagują następnie z roztworem wodnym cyjanku sodu, jak opisano w J. Med. Chem., 37, 1994, 2918, dając cyjanhydrynę 41.4. Ostatni związek jest następnie zhydrolizowany, dając hydroksykwas 41.5. Hydroliza jest uzyskana w kwaśnych warunkach; przykładowo cyjanhydryna 41.4 jest ogrzana w mieszaninie stężonego kwasu solnego i dioksanu, jak opisano w Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887, warunkowo w obecności anizolu, jak opisano w J. Med. Chem., 37, 1994, 2918, dając hydroksykwas, z którego wyizolowany jest izomer (2S), (3S) 41.5. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie przyłączona przykładowo przez reakcję aminokwasu 41.5 z bezwodnikiem BOC w wodnym tetrahydrofuranie zawierającym trietyloaminę, jak opisano w Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887.
Alternatywnie, zabezpieczone grupami BOC kwasy aminohydroksyfenylomasłowe 1.5 są otrzymane przez sekwencję reakcji przedstawioną na Schemacie 42. W sekwencji tej ester N,N-dibenzylowy aminokwasów 42.1, przygotowany jak opisano w Tet, 1995, 51, 6397, jest przekształcony przy pomocy procedur opisanych powyżej na Schemacie 41, do odpowiedniego aldehydu 42.2. Ostatni związek reaguje następnie z sililometylowym odczynnikiem Grignard, przykładowo chlorkiem izopropoksydimetylosililometylomagnezowym 42.3, dając karbinol 42.4. Korzystnie, aldehyd i łącznie dwa równoważniki molowe odczynnika Grignard'a reagują w roztworze tetrahydrofuranu w 0°C jak opisano w Tet. Asym., 2002, 13,1201. Sililokarbinol 42.4 reaguje następnie z wodnym chlorkiem amonu, jak opisano w Tet. Asym., 2002,13, 1201, dając diol 42.5. Grupy N-benzylowe są następnie usunięte dając wolną aminę 42.6. Usunięcie grup N-benzylowej opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 365. Grupy benzylowe są usunięte przez katalityczne uwodorowanie w obecności wodoru lub dawcy wodoru, przez redukcje sodem w amoniaku, przez traktowanie chloromrówczanem trichloroetylu lub przez utlenienie, przykładowo przy pomocy tetratlenku rutenu lub kwasu 3-chloroproksybenzoesowego i chlorku żelaza. Korzystnie, debenzylowanie jest uzyskane przez uwodorowanie substratu 42.5 w etanolu w około 50°C w obecności 5% palladu na węglu, jako katalizatora, jak opisano w Tet. Asym., 2002,13, 1201, dając aminę 42.6. Grupa zabezpieczająca BOC jest następnie przyłączona przy pomocy procedur opisanych powyżej i otrzymany produkt 42.7 jest utleniony, dając kwas karboksylowy 1.5. Utlenienie karbinoli dające odpowiednie kwasy karboksylowe jest opisane w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 835. Przekształcenie może być osiągnięte przy pomocy czynników utleniających takich jak trójtlenek chromu w kwasie octowym, nadmanganian potasu, czterotlenek rutenu lub tlenek srebra. Korzystnie, przekształcenie jest osiągnięte przy pomocy chlorku sodu i podchlorynu sodu w wodnym acetonitrylu w obecności
PL 211 979 B1
531 buforu fosforanowego pH 6.7 i katalitycznych ilości 2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksylu jak opisano w Tet. Asym., 2002, 13, 1201, dając kwas karboksylowy 1.5.
Przygotowanie zabezpieczonych grupami BOC kwasów aminohydroksyarylotiomasłowych 3.1.
Schematy 43 i 44 ilustrują dwa alternatywne sposoby przygotowania zabezpieczonych BOC kwasów aminohydroksyarylotiomasłowych 3.1. Jak pokazano na Schemacie 43 ester metylowy N,N-dibenzyloseryny 43.1, przygotowany jak opisano w J. Org. Chem., 1986, 63,1709, jest przekształcony do estru metanosulfonowego 43.2. karbinol reaguje z chlorkiem metanosulfonylowym i trietyloaminą w toluenie, jak opisano w J. Org. Chem., 65, 2000, 1623, dając metanosulfonian 43.2. ostatni związek reaguje następnie z tiofenolem R6SH, w obecności zasady, dając tioeter 43.4. Reakcja wypierania jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub w wodnej mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub dimetyloaminopirydyna lub nieorganicznej zasady, takiej jak węglan potasu i podobne. Korzystnie, reagenty są połączone w roztworze toluenu w obecności wodnego wodorotlenku sodu i katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak tetrabutylowy bromek amonu, jak opisano w J. Org. Chem., 65, 2000, 1623, dając produkt 43.4. Otrzymany ester jest następnie przekształcony do odpowiedniego aldehydu 43.5, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 41). Aldehyd jest następnie przekształcony przy pomocy sekwencji reakcji przedstawionych na Schemacie 41 do zabezpieczonych BOC kwasów aminohydroksy arylotiomasłowych 3.1.
Alternatywnie, jak pokazano na Schemacie 44, aldehyd 43.5 jest przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji pokazanych na Schemacie 42 do produktu 3.1. Poszczególne reakcje w tej sekwencji są przeprowadzone w warunkach podobnych do opisanych dla analogicznych reakcji na Schemacie 42.
Przygotowanie zawierających fosfonian kwasów hydroksymetylobenzoesowych 1.8.
Schematy 45-49 ilustrują sposoby przygotowania zawierających fosfonian kwasów hydroksymetylobenzoesowych 1.8, które są użyte dla przygotowania fosfonianu estru 1.
Schemat 45 ilustruje sposób przygotowania reagentów kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenylowego. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony kwas bromohydroksymetylobenzoesowy 45.1 jest poddany wymianie halogen-metyl dając produkt pośredni organometalowy 45.2. Związek ten reaguje z fosforkiem chlorodialkilu 45.3 dając ester fenylofosfonowy 45.4, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 45.5
Przykładowo kwas 4-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 45.6, przygotowany przez bromowanie kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego, jak opisano, przykładowo J. Am. Chem. Soc., 55, 1676,1933, jest przekształcony do kwaśnego chlorku, przykładowo przez reakcję z chlorkiem tionylu. Kwaśny chlorek reaguje następnie z 3-metylo-3-hydroksymetyloksyetanu 45.7, jak opisano w Protective Groups in Organie Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 268, dając ester 45.8. Związek ten jest poddany działaniu trifluorku boru w 0°C co powoduje przebudowę do ortoestru 45.9, znanego jako ester OBO. Materiał ten jest poddany działaniu odczynnika sililującego, przykładowo tert-butylowego chlorodimetylosilanu, w obecności zasady, takiej jak imidazol, dając eter sililowy 45.10. Wymiana halogen-metal jest przeprowadzona przez reakcje substratu 45.10 z butylolitem i produkt pośredni litowy jest następnie połączony z fosforkiem chlorodialkilu 45.3, dając fosfonian 45.11. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie kwasem 4-toluenosulfonowym w wodnej pirydynie, jak opisano w Can. J. Chem., 61, 712, 1983, usuwa zarówno ester OBO i grupę sililową dając kwas karboksylowy 45.12.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 45.6, innych związków bromu 45.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 45.5.
Schemat 46 ilustruje przygotowanie pochodnych kwasu hydroksymetylobenzoesowego, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez jednowęglowy łącznik.
W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony kwas dimetylohydroksybenzoesowy 46.1 reaguje z czynnikiem bromującym tak, że powoduje to bromowanie benzylu. Produkt 46.2 reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 46.3, jak opisano w J. Med. Chem., 1992, 35, 1371, powodując wypieranie bromku benzylu, co daje fosfonian 46.4. Odblokowanie karboksylowej grupy funkcyjnej daje następnie kwas karboksylowy 46.5.
Przykładowo, kwas 2,5-dimetylo-3-hydroksybenzoesowy 46.6, przygotowanie którego opisano w Can. J. Chem., 1970, 48, 1346, reaguje z nadmiarem chlorku metoksymetylowego jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, 2gie wydanie 1990,
532
PL 211 979 B1 str. 17, dając ester eteru 46.7. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w obecności zasady organicznej, takiej N-metylomorfolina lub diizopropyloetyloamina. Produkt 46.7 reaguje następnie z czynnikiem bromującym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo octan etylu, przy skraplaniu, dając produkt bromometylowy 46.8. Związek ten reaguje następnie z fosforkiem sodowym dialkilu 46.3 w tetrahydrofuranie, jak opisano powyżej, dając fosfonian 46.9. odblokowanie, przykładowo przez krótkie traktowanie śladami kwasu mineralnego w metanolu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298, daje następnie kwas karboksylowy 46.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku metylu 46.6, innych związków metylu 46.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 46.5.
Schemat 47 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów hydroksymetylobenzoesowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom tlenu lub siarki. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony hydroksy lub merkapto podstawiony kwas hydroksymetylobenzoesowy 47.1 reaguje, w warunkach reakcji Mitsonobu z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 47.2 dając produkt przyłączenia 47.3, który po odblokowaniu daje kwas karboksylowy 47.4.
Przykładowo, kwas 3,6-dihydroksy-2-metylobenzoesowy 47.5, przygotowanie którego opisano w Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257, jest przekształcony do estru difenylometylowego 47.6, przez działanie difenylodiazometanem, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 253. Produkt reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym odczynnika sililującego, takiego jak przykładowo, tert butylochlorodimetylosilan, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 77, dając eter mono-sililowy 47.7. Związek ten reaguje następnie z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 47.2, w warunkach reakcji Mitsonobu. Przygotowanie aromatycznych eterów przez reakcję Mitsonobu opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4 i w Org. React, 1992, 42, 335. Związek fenolu lub tiofenolu i alkohol reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran, w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając eter lub tioeter. Procedura jest również opisana w Org. React., 1992, 42, 335-656. Reakcja daje produkt przyłączenia 47.5. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc, C, 1191, 1966, daje następnie kwas fenylokarboksylowy 47.9.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fenolu 47.5, innych fenoli lub tiofenoli 47.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 47.4.
Schemat 48 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do cząsteczki kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez nienasycony lub nasycone łańcuchy węglowe. W sposobie tym alkenylofosfonian dialkilu 48.2 jest połączony przez katalizowaną palladem reakcję Hecka z dogodnie zabezpieczonym podstawionym bromem kwasem hydroksymetylobenzoesowym 48.1. Przyłączenie halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka opisano, przykładowo, w Advanced Organic Chemistry, przez P. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12, 146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Produkt 48.3 jest odblokowany, dając fosfonian 48.4; ostatni związek jest poddany katalitycznemu uwodorowaniu dając nasycony kwas karboksylowy 48.5.
Przykładowo, kwas 5-bromo-3-hydroksy-2-metylobenzoesowy 48.6, przygotowany jak opisano w WO 9218490 jest przekształcony jak opisano powyżej do estru OBO eteru sililu 48.7. Związek ten jest połączony, przykładowo z 4-buteno-1-il fosfonianem dilakilu 48.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w warunkach opisanych powyżej dla produktu 48.9. Odblokowanie lub uwodorowanie/odblokowanie tego związku, jak opisano powyżej, da następnie odpowiednio nienasycone i nasycone produkty 48.10 i 48.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 48.6, innych związków bromu 48.1 i/lub innych fosfonianów 48.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 48.4 i 48.5.
Schemat 49 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z cząsteczką kwasu hydroksymetylobenzoesowego przez pierścień aromatyczny. W sposobie tym, dogodnie zabezpieczony podstawiony bromem kwas hydroksymetylobenzoesowy 49.1 jest przekształcony do odpowiedniego kwasu borowego 49.2 przez metalizowanie butylowym litem i borowanie, jak opisano w J. Organomet.
PL 211 979 B1
533
Chem., 1999, 581, 82. Produkt jest poddany reakcji przyłączenia Suzuki z bromofenylowym fosfonianem dialkilu 49.3. Produkt 49.4 jest następnie odblokowany dając fosfonian dialkilu 49.5.
Przykładowo, sililowany ester OBO 49.6, przygotowany jak opisano powyżej (Schemat 45) z kwasu 5-bromo-3-hydroksybenzoesowego, przygotowanie którego opisano w J. Labelled. Comp. Radiopharm., 1992, 31, 175, jest przekształcony do kwasu borowego 49.7, jak opisano powyżej. Materiał ten jest połączony z 4-bromofenylowym fosfonianem dialkilu 49.8, przygotowanym jak opisano w J. Chem. Soc. PerkinTrans., 1977, 2, 789, przy pomocy tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) jako katalizatora, w obecności biwęglanu sodu, jak opisano przykładowo w Palladium reagents and catalysts J. Tsuji, Wiley 1995, p 218, dając fosfonian diarylu 49.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje następnie kwas benzoesowy 49.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast związku bromu 49.6, innych związków bromu 49.1 i/lub innych fosfonianów 49.3, otrzymywane są odpowiednie kwasy karboksylowe 49.5.
Schemat 41
Schemat 43
534
PL 211 979 B1
Schemat 44
Schemat 49 Sposób
Przykład
Przygotowanie kwasów dimetylofenoksyoctowych 5.1 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Przygotowanie kwasów dimetylofenoksyoctowych 5.1 zawierających cząsteczki fosfonianu, które są użyte dla przygotowania fosfonianów estrów 2 opisano na Schematach 50-56.
Schemat 50 ilustruje dwa alternatywne sposoby, przy pomocy których mogą być przygotowane cząsteczki fosfonianu zawierające kwasy 2,6-dimetylofenoksyoctowe. Grupa fosfonowa może być wprowadzona do cząsteczki 2,6-dimetylofenolu, po przyłączeniu grupy kwasu octowego lub grupa fosfonowa może być wprowadzona do preferowanego produktu pośredniego kwasu 2,6-dimetylofenoksyoctowego. W pierwszej sekwencji reakcji podstawiony 2,6-dimetylofenol 50.1, w którym pod1 stawnik B występuje w grupie link-P(O)(OR1)2 i w którym grupa hydroksyfenolowa może lub nie, być zabezpieczona, zależnie od przeprowadzanej reakcji, jest przekształcony do związku zawierającego fosfonian 50.2. Sposoby przekształcenia podstawnika B do grupy link-P(O)(OR1)2 są opisane na Schematach 46-101.
Zabezpieczona grupa fenylohydroksylowa w produkcie zawierającym fosfonian 50.2 jest następnie odblokowana przy pomocy sposobów opisanych poniżej dając fenol 50.3.
Otrzymany produkt fenolowy 50.3 jest następnie przekształcony do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 50.4, przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie fenol 50.3 reaguje z estrem kwasu bromooctowego 50.4, w którym R jest grupą alkilową lub grupą zabezpieczającą. Sposoby zabezpieczania kwasów karboksylowych opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 224ff. Alkilowanie fenoli dające estry fenolowe jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 446ff. Typowo, fenol i czynnik alkilujący reagują ze sobą w obecności organicznej lub niePL 211 979 B1
535 organicznej zasady, takiej jak przykładowo diazabicyklononen (DBN) lub węglan potasu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo dimetyloformamid lub acetonitryl.
Korzystnie, równomolarne ilości fenolu 50.3 i bromooctanu etylu reagują ze sobą w obecności węglanu cezu, w dioksanie w temperaturze skraplania, przykładowo jak opisano w patencie US 5914332, dając ester 50.5.
Tak otrzymany ester 50.5 jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 50.6.
Sposoby użyte dla tej reakcji zależą od charakteru grupy R. Jeśli R jest grupą alkilową taką jak metylowa, hydroliza może być uzyskana przez traktowanie estru wodną lub wodno-alkoholową zasadą lub przez użycie esterazy takiej jak świńska esteraza wątrobowa. Jeśli R jest grupą zabezpieczającą, sposoby hydrolizy są opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 224ff. Korzystnie, otrzymany ester 50.5, w którym R jest etylem jest zhydrolizowany do kwasu karboksylowego 50.6 przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym metanolu, w temperaturze pokojowej, jak opisano w patencie US 5914332.
Alternatywnie, odpowiednio podstawiony 2,6-dimetylofenol 50.8, w którym podstawnik B jest 1 prekursorem grupy link-P(O)(OR1)2 jest przekształcony do odpowiedniego estru 50.7. warunki użyte dla reakcji alkilowania są podobne do opisanych powyżej dla przekształcenia fenolu 50.3 do estru
50.5. Ester fenolu 50.7 jest następnie przekształcony przez przekształcenie grupy B do grupy link1
P(O)(OR1)2, a następnie przez hydrolizę estru do kwasu karboksylowego 50.6. Grupa B, która wystę1 puje w estrze 50.6 może być przekształcona do grupy link-P(O)(OR1)2 zarówno przed lub po hydrolizie cząsteczki estru do grupy kwasu karboksylowego, zależnie od charakteru wymaganych przekształceń chemicznych.
Schematy 51-56 ilustrują przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupy fosfonianu estru. Przedstawione procedury mogą również być zastosowane dla przygotowania estrów kwasów fenoksyoctowych 50.7, po odpowiednich modyfikacjach dokonanych zgodnie z dostępną wiedzą. Schemat 51 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających fosfonian estru, który jest przyłączony do grupy fenolowej przez łańcuch węglowy zawierający atom azotu. Związki 51.4 są otrzymane przez reakcję redukującego alkilowania pomiędzy aldehydem 2,6-dimetylofenolowym 51.1 i fosfonianem estru aminoalkilowego 51.2. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano, przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421. W procedurze tej składnik aminowy 51.2 i składnik aldehydowy 51.1 reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo, boran, cyjanoborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, dając aminę 51.3. Produkt aminowania 51.3 jest następnie przekształcony do związku kwasu fenoksyoctowego 51.4, przy pomocy alkilowania i hydrolizy estru, procedur opisanych powyżej (Schemat 50). Przykładowo, równe molarnie ilości aldehydu 4-hydroksy-3,5-dimetylobenzenowego 51.5 (Aldrich) i aminoetylowego fosfonianu dialkilu 51.6, przygotowanie których opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, reagują ze sobą w obecności cyjanoborowodorku sodu i kwasu octowego, jak opisano przykładowo w J. Am. Chem. Soc, 91, 3996,1969, dając aminę 51.7. Produkt jest następnie przekształcony do kwasu octowego 51.8, jak opisano powyżej.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 51.5, innych związków aldehydów 51.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 51.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 51.4.
Schemat 52 przedstawia przygotowanie 2,6-dimetylofenoli zawierających grupę fosfonową przyłączoną do pierścienia fenolowego przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej warunkowo zabezpieczony, podstawiony bromem 2,6-dimetylofenol 52.1 jest połączony przez katalizowaną palladem reakcję Hecka z alkenylowym fosfonianem dialkilu 52.2. Połączenie bromków arylu z olefinami przez reakcję Hecka jest opisane, przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) lub pallad(II). Po reakcji połączenia, produkt 52.3 jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 52.4. Alternatywnie, olefina 52.3 jest zredukowana dając nasyconą pochodną 2,6-dimetylofenolu 52.5. Sposoby redukcji podwójnych wiązań węgiel-węgiel są opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R, C. Larock, VCH, 1989, str. 6. Sposoby obejmują redukcję katalityczną lub redukcję chemiczną przy pomocy przykładowo diboranu lub diimidu. Po reakcji redukcji produkt 52.5 jest przekształcony jak opisano powyżej (Schemat 50) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 52.6.
536
PL 211 979 B1
Przykładowo, 3-bromo-2,6-dimetylofenol 52.7, przygotowany jak opisano w Can. J. Chem., 1983, 61, 1045 jest przekształcony do eteru tert-butylodimetylosililowego 52.8, przez reakcję z chloro-tert-butylodimetylosilanem i zasadą taką jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990 str. 77. Produkt 52.8 reaguje z równą molarnie ilością allilowego fosfonianu dialkilu 52.9, przykładowo allilofosfonianu dietylu (Aldrich) w obecności ok. 3 mol% chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) w dimetyloformamidzie w około 60°C, dając produkt przyłączenia 52.10. Grupa sililowa jest usunięta, przykładowo przez traktowanie eterem 52.10 z roztworem fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie, jak opisano w J. Am. Chem., Soc, 94, 6190, 1972, dając fenol 52.11. Związek ten jest przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 52.12. Alternatywnie, nienasycony związek 52.11 jest zredukowany, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie przy pomocy katalizatora 5% pallad na węglu w roztworze alkoholowym, takim jak metanol, jak opisano przykładowo w Hydrogenation Methods, przez R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Rozdział. 2, dając nasycony analog 52.13. związek ten jest przekształcony przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 52.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-bromo-2,6-dimetylofenolu 52.7, innych bromofenoli 52.1 i/lub innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 52.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 52.4 i 52.6.
Schemat 53 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych, w których grupa fosfonowa jest przyłączona do cząsteczki 2,6-dimetylofenoksy przez cykliczny pierścień węglowy. W procedurze tej podstawiony bromem 2,6-dimetylofenol 53.2 jest przekształcony, przy pomocy procedur zilustrowanych na Schemacie 50 do odpowiedniego estru 2,6-dimetylofenoksyoctowego 53.3. Ostatni związek reaguje następnie w reakcji Hecka, katalizowanej palladem z cykloalkenonem 53.4, w którym n jest 1 lub 2. Reakcja przyłączenia jest przeprowadzona w tych samych warunkach, jakie opisano powyżej dla przygotowania nienasyconego fosfonianu 52.3 (Schemat 52). Produkt 52.3 jest następnie zredukowany katalitycznie, jak opisano powyżej, dla redukcji fosfonianu 52.3 (Schemat 52), dając podstawiony cykloalkenon 53.6. Keton jest następnie poddany procedurze redukującego aminowania przez reakcję z 2-aminoalkilofosfonianem dialkilu 53.7 i triacetoksyborowodorkiem sodu, jak opisano w J. Org. Chem., 61, 3849, 1996, dając fosfonian aminy 53.8.
Reakcja redukującego aminowania jest przeprowadzona w tych samych warunkach jak opisane powyżej dla przygotowania aminy 51.3 (Schemat 51). Otrzymany ester 53.8 jest następnie zhydrolizowany jak opisano powyżej, dając kwas fenoksyoctowy 53.1. Przykładowo, 4-bromo-2,6-dimetylofenol 53.9 (Aldrich) jest przekształcony, jak opisano powyżej do fenoksyestru 53.10. Ostatni związek jest następnie przyłączony, w dimetyloformamidzie w około 60°C, z cykloheksanem 53.11, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i trietyloaminy, dając cykloheksanon 53.12. Enon jest następnie zredukowany do nasyconego ketonu 53.13, przez katalityczne uwodorowanie przy pomocy katalizatora 5% pallad na węglu. Nasycony keton reaguje następnie z równą molarnie ilością aminoetylofosfonianu dialkilu 53.14, jak opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w obecności cyjanoborowodorku sodu, dając aminę 53.15. Hydroliza, przy pomocy wodorotlenku litu w wodnym metanolu, w temperaturze pokojowej daje następnie kwas octowy 53.16.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 4-bromo-2,6-dimetylofennolu 53.9, innych podstawionych bromem 2,6-dimetylofenoli 53.2 i/lub innych cykloalkenonów 53.4 i/lub innych aminoalkilofosfonianów dialkilu 53.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 53.1.
Schemat 54 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę fosfonową, przyłączoną do pierścienia fenylowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania, w których warunkowo zabezpieczony hydroksy, tio lub amino podstawiony 2,6-dimetylofenol 54.1 reaguje w obecności zasady, takiej jak przykładowo węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku, takiego jak jodek potasu z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 54.2. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w temperaturze od pokojowej do około 80°C. Produkt reakcji alkilowania 54.3 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 50) do kwasu fenoksyoctowego 54.4.
Przykładowo, 2,6-dimetylo-4-merkaptofenol 54.5, przygotowany jak opisano w EP 482342 reaguje w dimetyloformamidzie w około 60°C z równą molarnie ilością bromobutylowego fosfonianu dialkilu 54.6, przygotowanie którego opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, w obecności około pięciu
PL 211 979 B1
537 równoważników molowych węglanu potasu, dając tioeter 54.7. Związek ten jest przekształcony przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 54.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2,6-dimetylo-4-merkapto fenolu 54.5, innych hydroksy, tio lub aminofenoli 54.1 i/lub innych bromoalkilowych fosfonianów dialkilu 54.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 54.4.
Schemat 55 ilustruje przygotowanie kwasów 2,6-dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę fosfonianu estru przyłączoną przez grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną. W procedurze tej warunkowo zabezpieczony hydroksy, merkapto lub amino podstawiony 2,6-dimetylofenol 55.1 reaguje w warunkach zasadowych ze związkiem bis(halometylo)arylu lub heteroarylu 55.2. Równe molarnie ilości fenolu i związku halometylu reagują w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub cezu lub dimetyloaminopirydyna, dając eter, tioeter lub produkt aminowy 55.3. produkt 55.3 jest następnie przekształcony, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50) do estru fenoksyoctowego 55.4. Ostatni związek jest następnie poddany reakcji Arbuzova przez reakcję z trialkilofosfiną 55.5 w około 100°C dając ester fosfonianu 55.6. Przygotowanie fosfonianów przez reakcję Arbuzova jest opisane przykładowo w Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115. Otrzymany produkt 55.6 jest następnie przekształcony do kwasu octowego 55.7 przez hydrolizę cząsteczki estru przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50).
Przykładowo 4-hydroksy-2,6-dimetylofenol 55.8 (Aldrich) reaguje z jednym równoważnikiem molowym 3,5-bis(chlorometylo)pirydyny, przygotowanie której opisano w Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163, dając eter 55.10. Reakcja jest przeprowadzona w acetonitrylu w temperaturze pokojowej w obecności 5 równoważników molowych węglanu potasu. Produkt 55.10 reaguje następnie z bromooctanem etylu, przy pomocy procedur opisanych powyżej (Schemat 50), dając ester fenoksyoctowy 55.12, dając fosfonian estru 55.13. Hydroliza cząsteczki estru octowego, jak opisano powyżej, przykładowo przez reakcję z wodorotlenkiem litu w wodnym etanolu, daje następnie kwas fenoksyoctowy 55.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast bis(chlorometylo)pirydyny 55.9, innych bis(halometylo) aromatycznych lub heteroaromatycznych związków 55.2 i/lub innych hydroksy, merkapto lub amino podstawionych 2,6-dimetylofenoli 55.1 i/lub innych fosforków trialkilu 55.5, otrzymywane są odpowiednie produkty 55.7.
Schemat 56 ilustruje przygotowanie kwasów dimetylofenoksyoctowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną przez grupę amidową. W procedurze tej karboksy podstawiony 2,6-dimetylofenol 56.1 reaguje z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 56.2, dając amid 56.3. Reakcja tworzenia amidu jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6. Produkt 56.3 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 50) do kwasu fenoksyoctowego 56.4. Przykładowo, kwas 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzoesowy 56.5 (Aldrich) reaguje z aminoetylofosfonianem dialkilu 56.6, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 2000, 65, 676, w roztworze tetrahydrofuranu w obecności dicykloheksylokarbodiimidu dając amid 56.7. produkt jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 50) do odpowiedniego kwasu fenoksyoctowego 56.8.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast kwasu 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzoesowego 56.5, innych karboksy podstawionych 2,6-dimetylofenoli 56.1, i/lub innych aminoalkilowych fosfonianów dialkilu 56.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 56.4.
Schemat 56 Sposób
538
PL 211 979 B1
Przykład
Przygotowanie kwasów 2-karboksylowych chinoliny 9.1 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Sekwencja reakcji przedstawionych na Schematach 9-12 dla przygotowania fosfonianów estrów 3, wymaga użycia odczynnika kwasu chinolino-2-karboksylowego 9.1, w którym podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH] Br.
Szereg dogodnie podstawionych kwasów chinolino-2-karboksylowych jest dostępnych komercyjnie lub opisanych w literaturze chemicznej. Przykładowo, przygotowanie kwasów 6-hydroksy, 6-amino i 6-bromochinolino-2-karboksylowego opisano odpowiednio w DE 3004370, J. Het. Chem., 1989, 26, 929 i J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, i przygotowanie kwasu 7-aminochinolino-2-karboksylowego opisano w J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 620. Dogodnie podstawione kwasy chinolino-2-karboksylowe mogą być również przygotowane przy pomocy procedur znanych naukowcom. Synteza różnorodnie podstawionych chinolin jest opisana przykładowo w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 32, G. Jones, wyd., Wiley, 1977, str. 93ff. Kwasy chinolino-2-karboksylowe mogą być przygotowane przez reakcję Friedlandera, która jest opisana w Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 4, R. C. Elderfield, wyd., Wiley, 1952, str. 204.
Schemat 57 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych przez reakcję Friedlandera i następnie przekształcenie otrzymanego produktu. W tej sekwencji reakcji, podstawiony aldehyd 2-aminobenzenowy 57.1 reaguje z pirogronianowym estrem alkilu 57.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając podstawiony ester chinolino-2-karboksylowy 57.3. Hydroliza estru, przykładowo przez użycie wodnej zasady, daje następnie odpowiedni kwas karboksylowy 57.4. Otrzymany kwas karboksylowy 57.4, w którym X jest NH2 może być następnie przekształcony do odpowiednich związków 57.6, w których Z jest OH, SH lub Br. Ostatnie przekształcenia są uzyskane przez reakcję diazotowania. Przekształcenie aromatycznych amin do odpowiednich fenoli i bromków przez reakcję diazotowania jest opisane odpowiednio w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, strony 167 i 94; przekształcenie amin do odpowiednich tioli jest opisane w Sulfur Lett., 2000, 24, 123. Amina jest najpierw przekształcona do soli diazoniowej przez reakcję z kwasem azotowym. Sól diazoniowa, korzystnie tetrafluoroboran diazoniowy, jest następnie ogrzana w roztworze wodnym, przykładowo jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 83, dając odpowiedni fenol 57.6, Y=OH. Alternatywnie, sól diazoniowa reaguje w wodnym roztworze z bromkiem miedzi i bromkiem litu jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandler i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 138, dając odpowiedni związek bromu 52.6, Y=Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy reaguje w roztworze acetonitrylu z żywicą jonowymienną z jonem sulfhydrylowym, jak opisano w Sulfur Lett., 200, 24, 123, dając tiol 57.6, Y=SH. Warunkowo, reakcje diazotowania opisane powyżej mogą być przeprowadzone na estrach karboksylowych 57.3 zamiast na kwasach karboksylowych 57.5.
Przykładowo, aldehyd 2,4-diaminobenzenowy 57.7 (Apin Chemicals) reaguje z jednym równoważnikiem molowym pirogronianu metylu 57.2 w metanolu, w obecności zasady, takiej jak piperydyna dając metylo-7-aminochinolino-2-karboksylan 57.8. Hydroliza zasadowa produktu, przy pomocy jednego równoważnika molowego wodorotlenku litu w wodnym metanolu, daje następnie kwas karboksylowy 57.9. Podstawiony aminą kwas karboksylowy jest następnie przekształcony do tetrafluoroboranu diazoniowego 57.10 przez reakcję z azotynem sodu i kwasem tetrafluoroborowym. Sól diazoniowa jest ogrzana w roztworze wodnym, dając kwas 7-hydroksychinolino-2-karboksylowy 57.11, Z=OH. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy jest ogrzany w wodnym rozpuszczalniku organicznym z jednym równoważnikiem molowym bromku miedzi i bromku litu, dając kwas 7-bromochinolino-2-karboksylowy 57.11, Z=Br. Alternatywnie, tetrafluoroboran diazoniowy 57.10 reaguje w roztworze acetonitrylu z sulfhydrylową postacią żywicy jonowymiennej, jak opisano w Sulfur Lett., 2000, 24, 123, dla przygotowania kwasu 7-merkaptochinolino-2-karboksylowego 57.11, Z=SH.
PL 211 979 B1
539
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aldehydu 2,4-diaminobenzenowego
57.7 innych aldehydów aminobenzenowych 57.1, otrzymywane są odpowiednie amino, hydroksy, bromo lub merkapto podstawione kwasy chinolino-2-karboksylowe 57.6. Różnie podstawione kwasy chinolinokarboksylowe i estry mogą być następnie przekształcone jak tu opisano (Schematy 58-60) do pochodnych zawierających fosfonian.
Schemat 58 przedstawia przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych, zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do pierścienia chinoliny przez atom tlenu lub siarki. W procedurze tej podstawiony aminą ester chinolino-2-karboksylanu 58.1 jest przekształcony, przez procedurę diazotowania jak opisano powyżej (Schemat 57) do odpowiedniego fenolu lub tiolu 58.2. Ostatni związek reaguje następnie z hydroksymetylofosfonianem dialkilu 58.3 w warunkach reakcji Mitsonobu, dając fosfonian estru 58.4. Przygotowanie aromatycznych eterów przez reakcję Mitsonobu jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, i str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i składnik alkoholu reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran, w obecności dialkilowego azodikarboksylanu i triarylofosfiny dając eter lub tioeter 58.4. Zasadowa hydroliza grupy estrowej, przykładowo wykorzystująca jeden równoważnik molowy wodorotlenku litu w wodnym metanolu, da następnie kwas karboksylowy 58.5. Produkt jest następnie połączony z dogodnie zabezpieczoną pochodną aminokwasu 58.6, dając amid 58.7. Reakcja jest przeprowadzona w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6 (Schemat 1). Grupa zabezpieczająca ester jest następnie usunięta, dając kwas karboksylowy 58.8.
Przykładowo, metylowy karboksylan 6-amino-2-chinoliny 58.9, przygotowany jak opisano w J. Het. Chem., 1989, 26, 929, jest przekształcony przez opisaną wyżej procedurę diazotowania do metylowego 6-merkaptochinolino-2-karboksylanu 58.10. Materiał ten reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 58.11 (Aldrich) w obecności azodikarboksylanu dietylu i trifenylofosfiny w roztworze tetrahydrofuranu, dając tioeter 58.12. Zasadowa hydroliza daje następnie kwas karboksylowy 58.13. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej aminokwasu 58.16.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast metylowego karboksylanu 6-amino-2-chinoliny 58.9 innych estrów karboksylowych aminochinoliny 58.1 i/lub innych hydroksymetylofosfonianów dialkilu 58.3, otrzymywane są odpowiednie produkty będące fosfonianami estrów 58.8.
Schemat 59 ilustruje przygotowanie kwasów chinolino-2-karboksylowych zawierających fosfoniany estrów przyłączone do pierścienia chinoliny przez nasycony lub nienasycony łańcuch węglowy. W tej sekwencji reakcji, podstawiony bromem ester karboksylowy chinoliny 59.1 jest połączony, przez reakcję Hecka, katalizowaną palladem, z alkenylofosfonianem dialkilu 59.2. Połączenie halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka jest opisane, przykładowo w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Co za tym idzie, przyłączenie przez reakcję Hecka związku bromu 59.1 i olefiny 59.2 daje ester olefinowy 59.3. Hydroliza, przykładowo przez reakcję wodorotlenku litu z wodnym metanolem lub przez traktowanie świńską esterazą wątrobową daje następnie kwas karboksylowy 59.4. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do homologu 59.5. Warunkowo, nienasycony kwas karboksylowy 59.4 może być zredukowany dając nasycony analog 59.6. Reakcja redukcji może być uzyskana chemicznie, przykładowo przez użycie diimidu lub diboranu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5 lub katalitycznie. Produkt 59.6 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 58) do pochodnej aminokwasu 59.7. Przykładowo, metylowy 7-bromochinolino-2-karboksylan 59.8, przygotowany jak opisano w J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103, reaguje w dimetyloformamidzie w 60°C z winylofosfonianem dialkilu 59.9 (Aldrich) w obecności 2% molowych tetrakis(trifenylofosfino)palladu i trietyloaminy, dając produkt połączenia 59.10. Produkt reaguje następnie z wodorotlenkiem litu w wodnym tetrahydrofuranie dając kwas karboksylowy 59.11. Ostatni związek reaguje z diimidem, przygotowanym przez zasadową hydrolizę azodikarboksylanu dietylu, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965, dając nasycony produkt 59.12. Ostatni związek jest podobnie przekształcony, jak opisano powyżej do pochodnej aminokwasu 59.13. Nienasycony produkt 59.11 jest podobnie przekształcony do analogu 59.14.
540
PL 211 979 B1
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast karboksylanu metylowego 6-bromo-2-chinoliny 59.8 innych estrów karboksylowych bromochinoliny 59.1 i/lub innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 59.2, otrzymywane są odpowiednie produkty będące fosfonianami estrów 59.5 i 59.7.
Schemat 60 ilustruje przygotowanie pochodnych kwasu chinolino-2-karboksylowego 60.5, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez atom azotu i łańcuch alkilenowy. W tej sekwencji reakcji, metyloaminochinolino-2-karboksylan 60.1 reaguje z fosfonianem aldehydu 60.2 w warunkach redukującego amonowania, dając aminoalkil 60.3. Przygotowanie amin przez procedury redukującego aminowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 421 i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R.J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 269. W procedurze tej związek aminy i związek aldehydu lub ketonu reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego, takiego jak przykładowo, boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tlenek tetraizopropylowy tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Ester 60.3 jest następnie zhydrolizowany dając wolny kwas karboksylowy 60.4. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej aminokwasu 60.5.
Przykładowo, metylowy 7-aminochinolino-2-karboksylan 60.3, przygotowany jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 620, reaguje z formylometylowym fosfonianem dialkilu 60.7 (Aurora), w roztworze metanolu w obecności borowodorku sodu, dając alkilowany produkt 60.8. Ester jest następnie zhydrolizowany, jak opisano powyżej, dając kwas karboksylowy 60.9. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej aminokwasu 60.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast formylometylowego fosfonianu 60.7 innych fosfonianów formyloalkilowych 60.2 i/lub innych aminochinolin 60.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 60.5.
Przygotowanie pochodnych 5-hydroksyizochinoliny 13.1 zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schematy 61-65 ilustrują sposoby przygotowania pochodnych 5-hydroksyizochinoliny 13.1, które są użyte dla przygotowania produktów pośrednich fosfonianów estrów 4.
Szereg podstawionych 5-hydroksyizochinolin jest dostępnych komercyjnie lub ich syntezy są opisane w literaturze. Synteza podstawionych 5-hydroksyizochinolin jest opisana przykładowo w Heterocyclic Compounds, tom 38, Część 3, E. M. Coppola, H. F. Schuster, wyd., Wiley, 1995, str. 229ff, i w Heterocyclic Chemistry, przez T. L. Gilchrist, Longman, 1992, str. 162ff.
Schemat 61 ilustruje sposoby przygotowania podstawionych 5-hydroksyizochinolin. Jak pokazano w Sposobie 1, różnie podstawione aldehydy 3-hydroksybenzenowe lub ketony 3-hydroksyfenolowe 61.1 reagują z podstawionymi lub nie podstawionymi aminami 2,2-dialkiloketoetylowymi 61.2 w procedurze opisanej w reakcji Pomerans-Fritsch. Reagenty są połączone w rozpuszczalniku wodorowęglanowym, takim jak toluen w temperaturze skraplania z azeotropowym usuwaniem wody, dając iminę 61.3. Ostatni związek jest następnie poddany katalizowanej kwasem reakcji cyklizacji, przykładowo jak opisano w Heterocyclic Chemistry, by T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 164, dając podstawioną 5-hydroksyizochinolinę 61.4.
Schemat 61, Sposób 2 ilustruje przygotowanie różnie podstawionych 5-hydroksyizochinolin z odpowiednich związków podstawionych aminą. W procedurze tej dogodnie zabezpieczona, podstawiona aminą 5-hydroksyizochinolina 61.5 jest poddana reakcji diazotowania dając tetrafluorobromek diazoniowy, w warunkach opisanych powyżej, na Schemacie 57. Sól diazoniowa jest następnie przekształcona, jak opisano powyżej, do odpowiedniej hydroksy, merkapto lub halogenkowej pochodnej 61.7.
Schemat 62 ilustruje przygotowanie kwasów izochinolino 5-ketooctowych 62.2 i przekształcenie tych związków do odpowiednich pochodnych aminokwasu 13.1. W procedurze tej, podstawiona 1
5-hydroksyizochinolina 62.1, w której podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub prekursorem tej grupy takim jak [OH], [SH], [NH2], Br, itd., jak tu opisano, jest przekształcony do odpowiedniego kwasu aryloksyoctowego 62.2. Procedury użyte dla tego przekształcenia są takie same, jak opisane powyżej (Schemat 50) dla przekształcenia pochodnych 2,6-dimetoksyfenylowych do odpowiednich kwasów fenoksyoctowych. Produkt 62.2 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej (Schemat 57) do pochodnej aminokwasu 13.1.
Schematy 63-65 ilustrują przygotowanie pochodnych 5-hydroksyizochinoliny zawierających podstawniki fosfonowe. Otrzymane chinolinole są przekształcone, jak opisano powyżej, do analogów pochodnej aminokwasu 13.1.
PL 211 979 B1
541
Schemat 63 ilustruje przygotowanie pochodnych 5-hydroksyizochinoliny, w których podstawnik fosfonowy jest przyłączony przez wiązanie amidowe. W procedurze tej, podstawiona aminą 5-hydroksyizochinolina 63.1 reaguje z karboksyalkilowym fosfonianem dialkilu 63.2, dając amid 63.3. Reakcja jest uzyskana jak opisano powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6.
Przykładowo, 8-amino-5-hydroksyizochinolina 63.4, przygotowanie której opisano w Syn. Comm., 1986, 16, 1557, reaguje w roztworze tetrahydrofuranu z jednym równoważnikiem molowym 2-kaboksyetylowego fosfonianu dialkilu 63.5 (Epsilon) i karbodiimidem dicykloheksylowym, dając amid 63.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 8-aminochinolinonu 63.4, innych aminochinolinonów 63.1 i /lub innych karboksyalkilowych fosfonianów dialkilu 63.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 63.3.
Schemat 64 ilustruje przygotowanie pochodnych 5-hydroksyizochinoliny, w których podstawnik fosfonowy jest przyłączony przez łącznik węglowy lub węgiel i łącznik z heteroatomu. W procedurze tej podstawiona metylem 5-hydroksyizochinolina 64.1 jest zabezpieczona i produkt 64.2 reaguje z wolnym rodnikiem czynnika bromującego, przykładowo imidem N-bromobursztynowym, jak opisano w Chem. Rev., 63, 21, 1963, dając pochodną bromometylową 64.3. Ostatni związek reaguje z fosfor1 kiem trialkilu (R1O)3P w warunkach reakcji Arbuzova, jak opisano na Schemacie 55, dając fosfonian 65.4; odblokowanie daje następnie fenol 64.5.
Alternatywnie, zabezpieczona pochodna bromometylu 64.3 reaguje z hydroksyalkilo, merkapto lub amino podstawionym fosfonianem alkilu 64.6, dając produkt alkilowania 64.7. Reakcja wypierania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl i podobny w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub heksametylodisilazyd litu, dla substratów, w których X jest O lub węglan potasu, dla substratów ,w których X jest S lub N. Następnie z produktu 64.7 usunięta jest grupa zabezpieczająca dając produkt fenolowy 64.8.
Przykładowo, 5-hydroksy-1-metyloizochinolina 64.9, przygotowana jak opisano w J. Med. Chem., 1968, 11, 700, reaguje z bezwodnikiem octowym w pirydynie, dając 5-acetoksy-1-metyloizochinolinę 64.10. Ostatni związek reaguje z imidem N-bromobursztynowym przy skraplaniu octanu etylu, dając 5-acetoketo-1-bromometyloizochinolinę 64.11. Produkt reaguje następnie z pięcioma równoważnikami molowymi fosforku trialkilu w 120°C, dając fosfonian 64.12. Grupa acetoketonowa jest zhydrolizowana przez reakcję z biwęglanem sodu w wodnym metanolu jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 93, 746, 1971, dając fenol 64.13.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 5-hydroksy-1-metyloizochinoliny
64.9, innych hydroksymetyloizochinolin 64.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 64.5.
Jako dalszą ilustrację sposobu ze Schematu 64, jak pokazano w Przykładzie 2, 5-hydroksy-3-metyloizochinolona 64.14, przygotowana jak opisano w J. Med. Chem., 1998, 41,4062, reaguje z jednym równoważnikiem molowym tert. butylowego chlorodimetylosilanu i imidazolu w dichlorometanie, dając eter sililowy 64.15. Produkt jest bromowany, jak opisano powyżej, dając 3-bromometylo-5-tert. butylodimetylosililoksyizochinolinę 64.16. Następnie, związek bromometylu reaguje w dimetyloformamidzie w 60°C z jednym równoważnikiem molowym merkaptoetylowego fosfonianu dialkilu 64.17, przygotowanego jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364, i węglanem potasu, dając tioeter 64.18; odblokowanie, przykładowo przez traktowanie 1 M fluorkiem tetrabutyloamonowym w tetrahydrofuranie daje następnie fenol 64.19.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 5-hydroksy-3-metyloizochinoliny 64.11, innych hydroksymetyloizochinolin 64.1 i /lub innych heteropodstawionych fosfonianów alkilowych 64.6, otrzymywane są odpowiednie produkty 64.8.
Schemat 65 ilustruje przygotowanie pochodnych 5-hydroksyizochinoliny zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej grupa hydroksyfenolowa z 5-hydroksyizochinolino-1-on 65.1 (Acros) jest zabezpieczona. Zabezpieczanie grup hydroksyfenolowych opisano, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 143ff. Produkt 65.2 jest następnie przekształcony do analogu bromowego 65.3, przypadkowo przez reakcje z ketobromkiem fosforu, jak opisano w Heterocyclic Compounds, tom 38, Część 2, E. M. Coppola, H. F. Schuster, wyd., Wiley, 1995, str. 13ff. Związek bromu reaguje następnie z hydroksydialkilo, merkapto lub amino podstawionym fosfonianem alkilowym 65.4, dając produkt wypierania 65.5. Reakcja wypierania 2-haloizochinolin nukleofilami, dająca etery, tioetery i aminy jest opisana w Heterocyclic Chemistry, przez T. L. Gilchrist, Longman, 1992, str. 165. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak
542
PL 211 979 B1 dimetyloformamid, toluen i podobnym, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu. Grupa hydroksyfenolowa jest następnie odblokowana dając fenol 65.6.
Przykładowo, 5-hydroksyizochinolino-1-on 65.1 reaguje z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzoilu w pirydynie dając ester 65.7. Ostatni związek jest traktowany ketobromkiem fosforu w skraplanym toluenie, dając 5-benzyloksy-1-bromoizochinolinę 65.8. Materiał ten reaguje z 3-hydroksypropylowym fosfonianem dialkilu 65.9, przygotowanym jak opisano w Zh. Obschei. Khim., 1974,44, 1834 i wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie, dla przygotowania eteru 65.10. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z wodno alkoholowym biwęglanem sodu, daje fenol 65.11.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fosfonianu 3-hydroksypropylowego
65.9, innych hydroksydialkilo, merkapto lub amino podstawionych fosfonianów dialkilu 65, otrzymywane są odpowiednie produkty 65.6.
Schemat 66 opisuje przygotowanie 5-hydroksyizochinolin, w których podstawnik fosfonowy jest przyłączony przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, podstawiona bromem 5-hydroksyizochinolina 66.1 jest zabezpieczana, jak opisano powyżej. Produkt 66.2 jest połączony w obecności katalizatora palladowego z alkenylowym fosfonianem dialkilu 66.3. Połączenia bromków arylu i alkenów jest opisane powyżej (Schemat 52). Produkt 66.4 jest następnie odblokowany dając fenol 66.5. Warunkowo, związek 66.5 jest zredukowany, przykładowo przez traktowanie diimidem lub diboranem dając nasycony analog 66.6. Przykładowo, 5-hydroksyizochinolina 66.7 reaguje z bromkiem w tetrachlorku węgla, dając 8-bromo-5-hydroksyizochinolinę 66.8. Produkt reaguje z bezwodnikiem octowym w pirydynie dając 5-acetoksy-8-bromoizochinolinę 66.9. Ostatni związek jest połączony z propenylowym fosfonianem dialkilu 66.10 (Aldrich) w obecności około 3% molowych chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) i trietyloaminy w dimetyloformamidzie w około 60°C, dając produkt przyłączenia 66.11. Zabezpieczająca grupa acetylowa jest następnie usunięta przez reakcję z rozcieńczonym, wodnym metanolowym amoniaku, jak opisano w J. Chem. Soc, 2137, 1964, dając fenol 66.12. Produkt jest warunkowo zredukowany, dając nasycony analog 66.13. Reakcja redukcji jest uzyskana chemicznie przykładowo przy pomocy diimidu lub diboranu jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 5, lub katalitycznie.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 8-bromo-5-hydroksyizochinoliny
66.8, innych podstawionych bromem 5-hydroksyizochinolin 66.1 i/lub innych alkenylowych fosfonianów dialkilu 66.3, otrzymywane są odpowiednie produkty 66.5 i 66.6.
Schemat 65 Sposób
PL 211 979 B1
543
Schemat 66 Sposób
Przykład
Przygotowanie pochodnych fenyloalaniny 4.1 zawierających cząsteczki fosfonianu lub jego prekursory.
Schematy 67-71 opisują przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających fosfonian
17.1, które są użyte dla przygotowania produktów pośrednich fosfonianów estrów 5.
Schemat 67 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do pierścienia fenylowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. Związki są otrzymane przez reakcje alkilowania lub kondensacji hydroksy lub merkapto podstawionych pochodnych fenyloalaniny 67.1.
W procedurze tej hydroksy lub merkapto podstawiona fenyloalanina jest przekształcona do estru benzylowego 67.2. Przekształcenie kwasów karboksylowych do estrów opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 966. Przekształcenie może być osiągnięte przez katalizowaną kwasem reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i alkoholem benzylowym lub przez katalizowaną zasadą reakcję pomiędzy kwasem karboksylowym i halogenkiem benzylu, przykładowo chlorkiem benzylu. Podstawnik hydroksylowy lub merkaptylowy obecny w estrze benzylowym 67.2 jest następnie zabezpieczany. Sposoby zabezpieczania fenoli i tioli są opisane odpowiednio, przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, dogodne grupy zabezpieczające dla fenoli i tiofenoli obejmują tert-butylodimetylosililową lub tert-butylodifenylosililową. Tiofenole mogą również być zabezpieczane przez grupy S-adamantylowe, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 289. Hydroksylub merkaptozabezpieczony ester 67.3 jest następnie przekształcony do pochodnej BOC 67.4. Grupa zabezpieczająca występująca na podstawniku O lub S jest następnie usunięta. Usunięcie grup zabezpieczających O lub S jest opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 10, str. 277. Przykładowo, grupy zabezpieczające silil są usunięte przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym i podobnymi w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 94, 6190, 1972. Grupy zabezpieczające S-adamatylowe są usunięte przez działanie trifluorooctanem rtęci w kwasie octowym, jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978.
544
PL 211 979 B1
Otrzymany fenol lub tiofenol 67.5 reaguje następnie w różnych warunkach, dając zabezpieczone pochodne fenyloalaniny 67.9, 67.10 lub 67.11, zawierające cząsteczki fosfonianu przyłączone przez heteroatom i łańcuch alkilenowy.
Na tym etapie, fenol lub tiofenol 67.5 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 67.6 dając eter lub tioeter 67.9. Reakcja alkilowania zachodzi w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak przykładowo diazabicyklononen, węglan cezu lub węglan potasu. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze od pokojowej do około 80°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, dając eter lub tioeter 67.9. Odblokowanie grupy estru benzylowego, przykładowo przez katalityczne uwodorowanie na katalizatorze palladowym daje następnie kwas karboksylowy 67.12. estry benzylowe 67.10 i 67.11, przygotowanie których opisano powyżej są podobnie odblokowane dając odpowiednie kwasy karboksylowe.
Przykładowo, jak przedstawiono na Schemacie 67, Przykład 1, hydroksy podstawiona pochodna fenyloalaniny, taka jak tyrozyna 67.13, jest przekształcona, jak opisano powyżej do estru benzylu 67.14. Ten ostatni związek reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym chloro tert-butylodimetylosilanu w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 94, 6190, 1972, dając eter sililu 67.15. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej BOC 67.16. Grupa zabezpieczająca silil jest usunięta przez działanie eteru sililu 67.16 roztworem fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 94, 6190, 1972, dając fenol 67.17. Ostatni związek reaguje następnie w dimetyloformamidzie w około 60°C z jednym równoważnikiem molowym 3-bromopropylowego fosfonianu dialkilu 67.18 (Aldrich), w obecności węglanu cezu, dając alkilowany produkt 67.19. debenzylowanie wytwarza następnie kwas karboksylowy 67.20.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast hydroksy podstawionej pochodnej fenyloalaniny 67.13, innych hydroksy lub tio podstawionych pochodnych fenyloalaniny 67.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilowych 67.6 otrzymuje się odpowiednie produkty eter lub tioeter 67.12.
Alternatywnie, hydroksy lub merkapto podstawiona tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 67.5 reaguje z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 67.7 w warunkach reakcji Mitsonobu, dając związki eteru lub tioeteru 67.10. Przygotowanie aromatycznych eterów, przy pomocy reakcji Mitsonobu jest opisane przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 448, i w Advanced Organic Chemistry, część B, przez F.A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 153-4. Fenol lub tiofenol i związek alkoholu reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo tetrahydrofuran w obecności azodikarboksylanu dialkilu i triarylofosfiny, dając produkty eteru lub tioeteru 67.10.
Przykładowo, jak pokazano na Schemacie 67, Przykład 2, 3-merkaptofenyloalanina 67.21, przygotowana jak opisano w WO 0036136 jest przekształcona jak opisano powyżej do estru benzylowego 67.22. Otrzymany ester reaguje następnie w roztworze tetrahydrofuranu z jednym równoważnikiem molowym chlorku 4-metoksybenzylowego w obecności wodorotlenku amonu, jak opisano w Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974, dając tioeter 4-metoksybenzylowy 67.23. Związek ten jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, dla przygotowania związku 67.4 do pochodnej 67.24 zabezpieczonej grupą Boc. Grupa 4-metoksybenzylowa jest następnie usunięta przez reakcję tioeteru 67.24 z trifluorooctanem rtęci i anizolem w kwasie trifluorooctowym, jak opisano w J. Org. Chem., 52, 4420, 1987, dając tiol 67.25. Ostatni związek reaguje, w warunkach reakcji Mitsonobu, z hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 67.7, dietyloazodikarboksylanem i trifenylofosfiną, przykładowo jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając tioeter 67.26., grupa zabezpieczająca ester benzylu jest następnie usunięta dając kwas karboksylowy 67.27.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast merkapto podstawionej pochodnej fenyloalaniny 67.21, innych hydroksy lub merkapto podstawionych fenyloalanin 67.1 i/lub innych hydroksymetylowych fosfonianów dialkilu 67.7 otrzymuje się odpowiednie produkty 67.10.
Alternatywnie, hydroksy lub merkapto podstawiona tribenzylowana pochodna fenyloalaniny 67.5 reaguje z aktywowaną pochodną hydroksymetylo fosfonianu dialkilu 67.8, w której Lv jest pozostającą grupą. Składniki reagują ze sobą w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid lub dioksan w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan cezu, dając etery lub tioetery 67.11.
Przykładowo, jak zilustrowano na Schemacie 67, Przykład 3, 3-hydroksyfenyloalanina 67.28 (Fluka) jest przekształcona, przy pomocy procedur opisanych powyżej do zabezpieczonego związku 67.29. Ostatni związek reaguje w dimetyloformamidzie w około 50°C, w obecności węglanu potasu,
PL 211 979 B1
545 z trifluorometanosulfonyloksymetylofosfonianem dietylu 67.30 przygotowanym jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając eter 67.31. Następnie dibenzylowanie wytwarza kwas karboksylowy 67.32.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast hydroksy podstawionej pochodnej fenyloalaniny 67.28, innych hydroksy lub merkapto podstawionych fenyloalanin 67.1 i/lub innych trifluorometanosulfonyloksymetylowych fosfonianów dialkilu 67.8 otrzymuje się odpowiednie produkty 67.11.
Schemat 68 ilustruje przygotowanie pochodnych fenyloalaniny zawierających cząsteczki fosfonianu przyłączone do pierścienia fenylowego przez łańcuch alkilenowy zawierający atom azotu. Związki są otrzymane przez reakcję redukującego alkilowania pomiędzy podstawioną mrówczanem pochodną tribenzylowanej fenyloalaniny 68.3 i aminoalkilofosfonianem dialkilu 68.4.
W procedurze tej, podstawiona hydroksymetylem fenyloalanina 68.1 jest przekształcona, jak opisano powyżej, do estru benzylowego 68.2 zabezpieczonego grupą Boc. Ostatni związek jest następnie utleniony dając odpowiedni aldehyd 68.3. Przekształcenie alkoholi do aldehydów jest opisane przykładowo w Comprehensive Organie Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 604ff. Typowo, alkohol reaguje z czynnikiem utleniającym, takim jak chlorochromian pirydyny, węglan srebra lub sulfotlenek dimetylu/bezwodnik octowy, dając aldehyd 68.3. Przykładowo, karbinol 68.2 reaguje z fosgenem, sulfotlenkiem dimetylu i trietyloaminą, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2480, 1978, dając aldehyd 68.3. Związek ten reaguje z aminoalkilofosfonianem dialkilu 68.4 w obecności dogodnego czynnika redukującego dając aminę 68.5. Przygotowanie amin przez reakcję redukującego aminowania opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, str. 421 i w Advanced Organic Chemistry, Część B, przez F.A. Carey i R.J. Sundberg, Plenum 2001, str. 269. W procedurze tej związek aminy i związek aldehydu lub ketonu reagują ze sobą w obecności czynnika redukującego takiego jak boran, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinowy, warunkowo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tlenek tetraizopropylowy tytanu, jak opisano w J. Org. Chem., 55, 2552, 1990. Grupy zabezpieczające benzylową są następnie usunięte dając kwas karboksylowy 68.6.
Przykładowo, 3-(hydroksymetylo)-fenyloalanina 68.7 przygotowana jak opisano w Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109, jest przekształcona jak opisano powyżej, do formylowanej pochodnej
68.8. Związek ten reaguje następnie aminoetylofosfonianem dialkilu 68.9, przygotowanym jak opisano w J. Org. Chem., 200, 65, 676, w obecności cyjanoborowodorku sodowego, dając alkilowany produkt
68.10, który jest następnie odblokowany dając kwas karboksylowy 68.11.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-(hydroksymetylo)-fenyloalaniny 68.7, innych hydroksymetylofenyloalanin 68.13 i/lub innych aminoalkilowych fosfonianów 68.4 otrzymuje się odpowiednie produkty 68.6.
Schemat 69 przedstawia przygotowanie pochodnych fenyloalaniny, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do pierścienia fenylowego. W procedurze tej, podstawiona bromem fenyloalanina 69.1 jest przekształcona, jak opisano powyżej (Schemat 68) do zabezpieczonej pochodnej 69.2. Produkt jest następnie połączony w obecności katalizatora pallad(0) z fosforkiem dialkilu 69.3, dając fosfonian estru 69.4. Przygotowanie arylofosfonianów przez reakcję przyłączenia pomiędzy bromkami arylu i fosforkami dialkilu opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992. Produkt jest następnie odblokowany dając kwas karboksylowy 69.5.
Przykładowo, 3-bromofenyloalanina 69.6 przygotowana jak opisano w Pept. Res., 1990, 3, 176, jest przekształcona jak opisano powyżej (Schemat 68) do zabezpieczonego związku 69.7. Związek ten reaguje następnie w roztworze toluenu przy skraplaniu z fosforkiem dietylu 69.8, trietyloaminą i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt fosfonianowy 69.9. debenzylowanie daje następnie kwas karboksylowy 69.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromofenyloalaniny 69.6, innych bromofenyloalanin 69.1 i/lub innych dialkilofosforków 69.3. otrzymuje się odpowiednie produkty 69.5.
Schematy 70 i 71 ilustrują dwa sposoby przekształcenia związków 70.1, w których podstawnik 1
A jest zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br itd., do pochodnych
17.1, które są użyte dla przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 5.
Jak pokazano na Schemacie 70, zabezpieczona grupą BOC, pochodna fenyloalaniny 70.1 jest przekształcona, przy pomocy procedur opisanych powyżej, na Schemacie 41 do aldehydu 70.2. aldehyd jest następnie przekształcony, przez cyjanhydrynę 70.3, do pochodnej 17.1. Sekwencja reakcji i użyte warunki są takie same jak pokazane na Schemacie 41, dla przekształcenia zabezpieczonego grupą BOC aminokwasu 41.1, do pochodnej 1.5.
546
PL 211 979 B1
Alternatywnie, jak zilustrowano na Schemacie 71, zabezpieczony BOC aminokwas 70.1 jest odblokowany, dając aminę 71.1. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano na Schemacie 42, do dibenzylowanego produktu 71.2. Ostatni związek jest następnie przekształcony, przy pomocy sekwencji reakcji w warunkach pokazanych na Schemacie 42, dla przekształcenia dibenzylowanego aminokwasu 42.1 do hydroksykwasu 1.5, do pochodnej 17.1.
Schemat 70
Schemat 71
Przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 7.2.
Schematy 72-83 opisują przygotowanie zawierających fosfonian pochodnych tiofenolu 19.1, które są użyte jak opisano powyżej (Schematy 19 i 20) dla przygotowania fosfonianu estru produktów pośrednich 5, w których X jest siarką. Schematy 72-81 opisują syntezę związków tiofenolu; Schematy 82 i 83 opisują sposoby wbudowania tiofenoli do reagentów 19.1.
Schemat 72 przedstawia przygotowanie pochodnych tiofenolu, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia fenolowego. W procedurze tej, podstawiony halogenkiem tiofenol 72.1 jest zabezpieczony, jak opisano powyżej (Schemat 67), dając zabezpieczony produkt 72.2. Produkt jest następnie połączony w obecności katalizatora palladowego z fosforkiem dialkilu 72.3 dając fosfonian estru 72.4. Przygotowanie arylofosfonianów przez połączenie halogenku arylu z fosforkiem dialkilu opisano powyżej (Schemat 69). Tiolowa grupa zabezpieczająca jest następnie usunięta, jak opisano powyżej, dając tiol 72.5.
Przykładowo, 3-bromotiolfenol 72.6 jest przekształcony do pochodnej 9-fluorenylometylowej (Fm) 72.7 przez reakcję z chlorkiem 9-fluorenylometylowym i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie, jak opisano w Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982. Produkt reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 72.3 jak opisano dla przygotowania fosfonianu 69.4 (Schemat 69), dając fosfonian estru
72.8. Grupa zabezpieczająca Fm jest następnie usunięta przez traktowanie produktu piperydyną w dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej, jak opisano w J. Chem. Soc, Chem. Comm, 1501, 1986, dając tiol 72.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-bromotiofenolu 72.6 innych tiofenoli 72.1 i/lub innych fosforków dialkilu 72.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 72.5.
Schemat 73 ilustruje alternatywny sposób otrzymania tiofenoli przez bezpośrednie przyłączenie grupy fosfonowej. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony, podstawiony halogenkiem tiofenol 73.2 jest metalizowany, przykładowo przez reakcję z magnezem lub transmetalizowany z odczynnikiem alkilolitowym, dając metalizowaną pochodną 73.3. Ostatni związek reaguje z fosforkiem halodialkilu 73.4, dając produkt 73.5; odblokowanie daje następnie tiofenol 73.6.
Przykładowo, 4-bromotiofenol 73.7 jest przekształcony do pochodnej S-trifenylometylowej (trityl)
73.8, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley,
1991, str. 287. Produkt jest przekształcony do pochodnej litu 73.9 przez reakcję z butylolitem w rozpuszczalniku eterowym w niskiej temperaturze i otrzymany związek litu reaguje z chlorofosforkiem dialkilu 73.10, dając fosfonian 73.11. Usunięcie grupy tritylowej, przykładowo przez traktowanie
PL 211 979 B1
547 rozcieńczonym kwasem solnym w kwasie octowym, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 1118, 1966, daje następnie tiol 73.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 73.7 innych związków halogenu 73.1 i/lub innych halogenowych fosforków dialkilu 73.4 otrzymywane są odpowiednie tiole 73.6.
Schemat 74 ilustruje przygotowanie podstawionych fosfonianem tiofenoli, w których grupa fosfonowa jest przyłączona przez jednowęglowy łącznik. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony podstawiony metylem tiofenol 74.1, jest poddany wolnorodnikowemu bromowaniu dając bromometyl
74.2. Związek ten reaguje z sodowym fosforkiem dialkilu 74.3 lub fosforkiem trialkilu, dając produkt wypierania lub przebudowy 74.4, który po odblokowaniu daje tiofenol 74.5.
Przykładowo, 2-metylotiofenol 74.6 jest zabezpieczonyprzez przekształcenie do pochodnej benzoilowej 74.7, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M.
Wuts, Wiley, 1991, str. 298. Produkt reaguje z imidem N-bromobursztynowym w octanie etylu dając produkt bromometylowy 74.8. Materiał ten reaguje z dialkilowym fosforkiem sodu 74.3, jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając produkt 74.9. Alternatywnie, związek bromometylowy 74.8 jest przekształcony do fosfonianu 74.9 przez reakcję Arbuzova, przykładowo jak opisano w Handb.
Organophosphorus Chem., 1992, 115. W procedurze tej związek bromometylu 74.8 jest ogrzany 1 z fosforkiem trialkilu P(OR1)3 w około 100°C dając fosfonian 74.9. Odblokowanie fosfonianu 74.9, przykładowo przez traktowanie wodnym amoniakiem, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 85, 1337, 1963, daje następnie tiol 74.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromometylu 74.8, innych związków bromometylu 74.2, otrzymywane są odpowiednie tiole 74.5.
Schemat 75 ilustruje przygotowanie tiofenoli zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia fenylowego przez tlen lub siarkę. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony hydroksy lub tio podstawiony tiofenol 75.1 reaguje z hydroksyalkilowym fosfonianem dialkilu 75.2 w warunkach reakcji Mitsonobu, przykładowo jak opisano w Org. React., 1992, 42, 335, dając produkt przyłączenia 75.3. Następnie odblokowanie daje O- lub S- przyłączone produkty 75.4.
Przykładowo, substrat 3-hydroksytiofenolowy 75.5 jest przekształcony do eteru monotritylowego 75.6 przez reakcję z jednym równoważnikiem chlorku tritylu, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje z azodikarboksylanem dietylu, trifenylofosfiną i 1-hydroksymetylowym fosfonianem dialkilu 75.7 w benzenie, jak opisano w Synthesis, 4, 327, 1998, dając związek eteru 75.8. Usunięcie zabezpieczającej grupy tritylowej, jak opisano powyżej, daje następnie tiofenol 75.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 75.5, innych fenoli lub tiofenoli 75.1, otrzymywane są odpowiednie tiole 75.4.
Schemat 76 przedstawia przygotowanie tiofenoli 76.4 zawierających grupę fosfonową połączoną z rdzeniem fenolowym przez tlen, siarkę lub azot. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony O, S lub N-podstawiony tiofenol 76.1 reaguje z aktywowanym estrem, przykładowo trifluorometanosulfonowym 76.2, hydroksyalkilowego fosfonianu dialkilu, dając produkt połączenia 76.3. Odblokowanie daje następnie tiol 76.4.
Przykładowo, 4-metyloaminotiofenol 76.5 reaguje w roztworze dichlorometanu z jednym równoważnikiem chlorku acetylu i zasadą taką jak pirydyna, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 298, dając produkt S-acetylowy 76.6. Materiał ten reaguje następnie z trifluorometanosulfonylometylowym fosfonianem dialkilu 76.7, przygotowanie którego opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 1477, dając produkt wypierania 76.8. Korzystnie, równomolarne ilości fosfonianu 76.7 i aminy 76.6 reagują ze sobą w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w obecności zasady, takiej jak 2,6-lutydyna w temperaturze pokojowej, dając fosfonian 76.8. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu przez 2 minuty, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 85, 1337, 1963, daje następnie tiofenol 76.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tioaminy 76.5 innych fenoli, tiofenoli lub amin 76.1 i/lub innych fosfonianów 76.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 76.4.
Schemat 77 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów połączonych z rdzeniem tiofenolu, przez heteroatom i wielowęglowy łańcuch, przy pomocy reakcji nukleofilowego wypierania bromoalkilowego fosfonianu dialkilu 77.2. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony hydroksy, tio lub amino podstawiony tiofenol 77.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 77.2, dając produkt 77.3. Następnie, odblokowanie daje wolny tiofenol 77.4.Przykładowo, 3-hydroksytiofenol 77.5 jest przekształcony do związku S-tritylu 77.6, jak opisano powyżej. Związek ten reaguje następnie z,
548
PL 211 979 B1 przykładowo, 4-bromobutylowym fosfonianem dialkilu 77.7, synteza którego jest opisana w Synthesis, 1994, 9, 909. Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, przykładowo dimetyloformamidzie, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznej ilości jodku potasu, w około 50°C, dając eter 77.8. Odblokowanie, jak opisano powyżej daje następnie tiol 77.9. Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenolu 77.5, innych fenoli, tiofenoli lub amin 77.1 i/lub innych fosfonianów 77.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 77.4.
Schemat 78 przedstawia przygotowanie fosfonianów estrów, połączonych z rdzeniem tiofenolu przez nienasycone lub nasycone łańcuchy węglowe. Łącznik z łańcucha węglowego jest utworzony przez katalizowaną palladem reakcję Hecka, w której fosfonian olefiny 78.2 jest połączony z aromatycznym związkiem bromu 78.1. Przyłączenie halogenków arylu z olefinami przez reakcję Hecka jest opisane, przykładowo, w Advanced Organic Chemistry, przez F. A. Carey i R. J. Sundberg, Plenum, 2001, str. 503ff i w Ace. Chem. Res., 12,146, 1979. Bromek arylu i olefina są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dioksan w obecności katalizatora pallad(0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) lub katalizatora pallad(II), takiego jak octan palladu(II) i warunkowo w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu, dając produkt przyłączenia 78.3. Odblokowanie lub uwodorowanie podwójnego wiązania, po odblokowaniu daje odpowiednio nienasycony fosfonian 78.4 lub nasycony analog 78.6.
Przykładowo, 3-bromotiofenol jest przekształcony do pochodnej S-Fm 78.7, jak opisano powyżej i związek ten reaguje z 1-butenylowym fosfonianem dialkilu 78.8, przygotowanie którego opisano w J. Med. Chem., 1996, 39, 949, w obecności katalizatora pallad(II), przykładowo chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) jak opisano w J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym dipolarnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy, w około 100°C, dając produkt przyłączenie 78.9. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 78.10. Warunkowo, pierwotnie utworzony nienasycony fosfonian 78.9, jest poddany redukcji, przykładowo przy pomocy diimidu, jak opisano powyżej, dając nasycony produkt 78.11, który po odblokowaniu daje tiol 78.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast związku bromu 78.7, innych związków bromu 78.1 i/lub innych fosfonianów 78.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 78.4 i 78.6.
Schemat 79 ilustruje przygotowanie fosfonianu estru przyłączonego arylem 79.4, przez katalizowaną palladem(0) lub palladem(II) reakcję przyłączenia pomiędzy bromobenzenem i kwasem fenylobornym jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 57. Podstawiony siarką kwas fenyloborny 79.1 jest otrzymany przez sekwencję reakcji metalizowania-borowania zastosowaną dla zabezpieczonego, podstawionego bromem tiofenolu, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 49, 5237, 1984. Reakcja przyłączenia daje następnie diaryl 79.3, który jest odblokowany dając tiol 79.4.
Przykładowo, zabezpieczanie 4-bromotiofenolu przez reakcję z tert-butylochlorodimetylosilanem w obecności zasady, takiej jak imidazol, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 297, a następnie metalizowanie butylolitem i borowanie jak opisano w J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82, daje boran 79.5. Materiał ten reaguje z 4-bromofenylofosfonianem dialkilu 79.6, przygotowanie którego opisano w J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1977, 2, 789, w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, dając produkt przyłączenia 79.7. Odblokowanie, przykładowo przez użycie fluorku tetrabutyloamonowego w bezwodnym tetrahydrofuranie, daje następnie tiol 79.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast boranu 79.5, innych boranów 79.1 i/lub innych fosfonianów 79.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 79.4.
Schemat 80 przedstawia przygotowanie fosfonianów dialkilu, w których cząsteczka fosfonianu jest połączona z grupą tiofenylową przez łańcuch zawierający pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony, podstawiony O, S lub N tiofenol 80.1 reaguje z podstawionym bromometylem arylem dialkilowym lub fosfonianem heteroarylu
80.2, przygotowanym, przykładowo przez reakcję Arbuzova pomiędzy równymi molarnie ilościami podstawionego bis(bromo-metylo) związku aromatycznego i fosforku trialkilu. Produkt reakcji 80.3 jest następnie odblokowany dając tiol 80.4. Przykładowo 1,4-dimerkaptobenzen jest przekształcony do estru monobenzoilowego 80.5, przez reakcję z jednym równoważnikiem molowym chlorku benzoilu, w obecności zasady, takiej jak pirydyna. Jednostronnie zabezpieczony tiol 80.5 reaguje następnie z 4-(bromo-metylowym)fenylofosfonianem dialkilu 80.6, przygotowanie którego jest
PL 211 979 B1
549 opisane w Tetrahedron, 1998, 54, 9341. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w około 50°C. Otrzymany tioeter 80.7 jest odblokowany, jak opisano powyżej dając tiol 80.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tiofenolu 80.5, innych fenoli, tiofenoli lub amin 80.1 i/lub innych fosfonianów 80.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 80.4.
Schemat 81 ilustruje przygotowanie zawierających fosfonian tiofenoli, w których łańcuch przyłączonego fosfonianu tworzy pierścień z cząsteczką tiofenolu.
W procedurze tej, dogodnie zabezpieczony tiofenol 81.1, przykładowo indolina (w której X-Y jest (CH2)2), indol (X-Y jest CH=CH) lub tetrahydrochinolina (X-Y jest (CH2)3) reaguje z trifluorometanosulfonylooksymetylowym fosfonianem dialkilu 81.2, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku takim jak, przykładowo dimetyloformamid, dając fosfonian estru 81.3. Odblokowanie, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 81.4. Przygotowanie podstawionych tiolem indolin jest opisane w EP 209751. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydrochinoliny można również otrzymać z odpowiednich hydroksy podstawionych związków, przykładowo przez przebudowę termiczną estrów dimetylotiokarbamoilowych, jak opisano w J. Org. Chem., 31, 3980, 1966. Przygotowanie hydroksy podstawionych indoli opisano Syn., 1994, 10, 1018; przygotowanie hydroksy podstawionych indolin opisano w Tet. Lett., 1986, 27, 4565, i przygotowanie hydroksy podstawionych tetrahydrochinolin opisano w J. Het. Chem., 1991, 28, 1517, i w J. Med. Chem., 1979, 22, 599. Podstawione tiolem indole, indoliny i tetrahydrochinoliny mogą również być otrzymane z odpowiednich związków aminowych i bromowych, odpowiednio przez diazotowanie, jak opisano w Sulfur Letters, 2000, 24, 123, lub przez reakcję pochodnej organolitowej lub pochodnej magnezowej z siarką jak opisano w Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky i wsp., wyd., Pergamon, 1995, tom 2, str. 707.
Przykładowo, 2,3-dihydro-1H-indolo-5-tiol 81.5, przygotowanie którego opisano w EP 209751 jest przekształcony do estru benzoilowego 81.6, jak opisano powyżej i ester reaguje następnie z trifluorometanosulfonianem 81.7 w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania fosfonianu 76.8 (Schemat 76), dając fosfonian 86.8. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z wodnym amoniakiem, jak opisano powyżej, daje następnie tiol 81.9.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast tiolu 81.5, innych tioli 81.1 i/lub innych triflatów 81.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 81.4.
Schematy 82 i 83 ilustrują alternatywne sposoby przekształcenia tiofenoli 81.2, w których pod1 stawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br itd., przygotowanym jak opisano powyżej (Schematy 72-81), w których podstawnik A jest zarówno grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br itd., do pochodnych 19.1, które są użyte do przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 5, w którym X jest siarką.
Jak pokazano na Schemacie 82 tiofenol 82.1 reaguje z metanosulfonianowym estrem 43.2, w warunkach opisanych powyżej dla sporządzenia tioeteru 43.4, dając odpowiedni tioeter 82.2. Ostatni związek jest następnie przekształcony, w warunkach takich samych jak opisano powyżej (Schemat 43) dla przekształcenia tioeteru 43.4 do hydroksykwasu 3.1, do hydroksykwasu 19.1.
Alternatywnie, jak pokazano na Schemacie 83, aldehyd 82.3 jest przekształcony, jak pokazano na Schemacie 44 do diolu 83.1. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak pokazano na Schemacie 44 do hydroksykwasu 19.1.
Schemat 81 Sposób
81.1
Χ-Υ = (CH2)2,3 ; CH=CH
81.2
81.3
81.4
550
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 83
Przygotowanie pochodnych aminy tert-butylowej zawierających cząsteczki fosfonianu.
Schematy 84-87 ilustrują przygotowanie pochodnych aminy tert. Butylowej 25.1, w których pod1 stawnik A będący zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br itd., jest użyty dla przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 7.
Schemat 84 opisuje przygotowanie amin tert-butylowych, w których cząsteczka fosfonianu jest bezpośrednio przyłączona do grupy tert-butylowej. Dogodnie zabezpieczony bromek 2,2-dimetylo-2-aminoetylowy 84.1 reaguje z fosforkiem trialkilu 84.2 w warunkach reakcji Arbuzova, jak opisano powyżej, dając fosfonian 84.3, który jest następnie odblokowany jak to wcześniej opisano, dając produkt 84.4.
Przykładowo, pochodna cbz bromku 2,2-dimetylo-2-aminoetylowego 84.6 jest ogrzana z fosforkiem trialkilu do około 150°C dając produkt 84.7. Odblokowanie, jak wcześniej opisano daje następnie wolną aminę 84.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych trójpodstawionych fosforków otrzymywane są odpowiednie aminy 84.4.
Schemat 85 ilustruje przygotowanie fosfonianów estrów przyłączonych do aminy tert butylowej przez heteroatom i łańcuch węglowy. Warunkowo, zabezpieczony alkohol lub tiol 85.1 reaguje z bromoalkilofosfonianem 85.2 dając produkt podstawienia 85.3. Odblokowanie, jeśli jest potrzebne daje następnie aminę 85.4.
Przykładowo, pochodna cbz 2-amino-2,2-dimetyloetanolu 85.5 reaguje z 4-bromobutylowym fosfonianem dialkilu 85.6 przygotowanym jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909 w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu i katalityczne ilości jodku potasu w około 60°C dając fosfonian 85.7. Odblokowanie przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym, daje następnie wolną aminę 85.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając inne alkohole lub tiole 85.1 i/lub inne fosfoniany bromoalkilowe 85.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 85.4.
Schemat 86 opisuje przygotowanie pochodnych fosfonianu aminy tert butylowej przyłączonych przez węgiel, w których łańcuch węglowy może być nienasycony lub nasycony.
PL 211 979 B1
551
W procedurze, końcowa pochodna acetylenowa aminy tert-butylowej 86.1 reaguje, w warunkach zasadowych, z chlorofosforkiem dialkilu 86.2 dając fosfonian acetylenu 86.3. Produkt przyłączenia 86.3 jest odblokowany dając aminę 86.4. Częściowe lub całkowite katalityczne uwodorowanie tego związku daje olefinę i nasycone produkty, odpowiednio 86.5 i 86.6.
Przykładowo, 2-amino-2-metylopropylo-1-in 86.7, przygotowanie którego opisano w WO 9320804 jest przekształcony do pochodnej imidu N-ftalowego 86.8 przez reakcję z bezwodnikiem ftalowym, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 358. Związek ten reaguje z amidem diizopropylowym litu w tetrahydrofuranie w -78°C. Otrzymany anion reaguje następnie z chlorofosforkiem dialkilu 86.2, dając fosfonian 86.9. Odblokowanie, przykładowo przez działanie hydrazyną jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320, 1978, daje następnie wolną aminę 86.10. Częściowe, katalityczne uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora Lindlarda jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. F. Fieser and M. Fieser, tom 1, str. 566, daje fosfonian olefiny 86.11 i tradycyjne katalityczne uwodorowanie, jak opisano w Organic Functional Group Preparations, przez S.R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1968, str. 3, przykładowo przy pomocy 5% katalizatora palladowego na węglu daje nasycony fosfonian 86.12.
Stosując powyższe procedury, lecz używając innych amin acetylenu 86.1 i/lub innych halofosforków dialkilu, otrzymywane są odpowiednie produkty 86.4, 86.5 i 86.6.
Schemat 87 ilustruje przygotowanie fosfonianu aminy tert butylowej, w której cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez cykliczną aminę.
W tym sposobie cykliczna amina podstawiona aminoetylem, 87.1, reaguje z ograniczoną ilością fosfonianu bromoalkilu 87.2, przykładowo w warunkach opisanych powyżej (Schemat 78), dając produkt wypierania 87.3.
Przykładowo, 3-(1-amino-1-metylo)etylopirolidyna 87.4, przygotowanie której opisano w Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1442, reaguje z jednym równoważnikiem molowym 4-bromobutylowego fosfonianu dialkilu 87.5, przygotowanego jak opisano w Synthesis, 1994, 9, 909, dając produkt wypierania 87.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast 3-(1-amino-1-metylo)etylopirrolidyny 87.4, innych cyklicznych amin 87.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilu 87.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 87.3.
Schemat 86
Sposób Μθ Me ^(ΟΧΟΑ^θ
[Η^^^Η^η-ΞΞΞΞ nR o Α,,Χ, . Me Me |X(, = 86.2 [H2Nl^(CH2)n-^^P(O)(OR1)2 H2N^{CH2)n-=-P(OXORl)£ 86.1 86.3 βθ-4
Me Me H2N'X'(CH2)n86.5
-P{0)(OR1)2
Me Me
Η2Ν^(0Η2)^2Ρ(Ο)(ΟΑ1)2
86.6
Przykład
552
PL 211 979 B1
Schemat 87 Sposób
Me Me {CH2)n
Br(CH2)nP(O)(OR1)2 —„
87.1
87.2
Me MeJCH^irj
>-<CH2),,P(O)(OR’)2
87,3
Przykład
Me Me h2n
NH
87,4
Br(CH2)4P(O)(OR1)2
---Me Me H2N
87.5
N p(0)(0R1)ż
87.6
Przygotowanie zawierających fosfonian podstawionych metylem amin benzylowych 29.1.
Schematy 88-90 ilustrują przygotowanie zawierających fosfonian amin 2-metylo i 2.61 dimetylo-benzenowych 29.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą link- P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br itd., które są użyte dla przygotowania fosfonianu estru produktów pośrednich 8, jak opisano na Schematach 29-32. Szereg różnie podstawionych amin 2-metylo i 2,6-dimetylo-benzenowych jest dostępnych komercyjnie lub opublikowano sposób ich syntezy. Ponadto, podstawione aminy benzenowe są przygotowane różnymi sposobami znanymi naukowcom. Przykładowo, podstawione aminy benzenowe są otrzymane przez redukcję odpowiednio podstawionych amidów benzenowych, przykładowo przy pomocy diboranu lub wodorku litowo glinowego, jak opisano przykładowo w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, VCH, 1989, str. 432ff.
Schemat 88 przedstawia przygotowanie amin 2-metylo lub 2,6-dimetylobenzenowej zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną bezpośrednio do pierścienia benzenowego lub przyłączoną przez nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, podstawiona bromem amina 2-metylo lub 2,6-dimetylobenzenowa 88.1 jest zabezpieczona dając analog 88.2. Zabezpieczanie amin jest opisane przykładowo w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T.W. Greene i P.G.M Wuts, Wiley, 2gie wydanie 1990, str. 309ff. Przykładowo, amina 88.1 jest zabezpieczana jako amid lub pochodna karbaminianu. Zabezpieczona amina reaguje następnie z fosforkiem dialkilu 88.3, w obecności katalizatora palladowego, jak opisano powyżej (Schemat 69) dając fosfonian 88.4. Odblokowanie daje następnie wolną aminę 88.5. Alternatywnie, zabezpieczona, podstawiona bromem amina benzenowa 88.2 jest połączona z alkenylowym fosfonianem dialkilu 88.6 w warunkach reakcji Hecka, jak opisano powyżej (Schemat 59), dając alkenyl 88.7. Grupa zabezpieczająca grupę aminową jest następnie usunięta dając wolną aminę 88.8. Warunkowo, podwójne wiązanie olefiny jest zredukowane, przykładowo przez użycie diboranu lub diimidu lub przez katalityczne uwodorowanie, jak opisano powyżej (Schemat 59) dając nasycony analog 88.9.
Przykładowo, amina 4-bromo-2,6-dimetylobenzenowa 88.10 (Trans World Chemicals) jest przekształcona do pochodnej BOC 88.11, jak opisano powyżej i produkt jest połączony z fosforkiem dialkilu 88.3 w obecności trietyloaminy i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), jak opisano w J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, dając fosfonian estru 88.12. Odblokowanie, przykładowo przez traktowanie kwasem trifluorooctowym, daje następnie wolną aminę 88.13.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aminy 4-bromo-2,6 dimetylobenzenowej 88.10 innych amin bromobenzenowych 88.1, otrzymywane są odpowiednie produkty
88.5.
Jako dodatkowy przykład sposobów ze Schematu 88, amina 4-bromo-2-metylobenzenowa
88.14 (Trans World Chemicals) jest przekształcona do pochodnej BOC 88.15. Ostatni związek
PL 211 979 B1
553 reaguje następnie z fosfonianem winylowym dialkilu 88.16 (Aldrich) w obecności 2% molowych tetrakis(trifenylofosfino)palladu i trietyloaminy, dając produkt połączenia 88.17.
Odblokowanie daje aminę 88.18 i redukcja ostatniego związku z diimidem daje nasycony analog 88.19.
Przy pomocy powyższych procedur lecz używając zamiast aminy 4-bromo-2-metylobenzenowej 88.14 innych amin bromobenzenowych 88.1 i/lub innych fosfonianów alkenylu 88.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 88.8 i 88.9.
Schemat 89 przedstawia przygotowanie amin 2-metylo lub 2,6-dimetylobenzenowych zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do pierścienia benzenowego przez łącznik amidowy. W procedurze tej grupa aminowa karboksy podstawionej aminy 2-metylo lub 2,6-dimetylobenzenowej 89.1 jest zabezpieczona dając produkt 89.2. Ostatni związek reaguje następnie z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 89.3, dając amid 89.4. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6. Grupa zabezpieczająca aminę jest następnie usunięta, dając wolną aminę 89.5.
Przykładowo, amina 4-karboksy-2-metylobenzenowa 89.6, przygotowana jak opisano w Chem. Pharm. Bull., 1979, 21, 3039, jest przekształcona do pochodnej BOC 89.7. Materiał ten reaguje następnie w roztworze tetrahydrofuranu z jednym równoważnikiem molowym aminoetylowego fosfonianu dialkilu 89.8, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolu, dając amid 89.9. Odblokowanie, przykładowo przez reakcję z kwasem metanosulfonowym w acetonitrylu, daje następnie aminę 89.10.
Przy pomocy powyższych procedur lecz używając zamiast aminy 4-karboksy-2-metylobenzenowej 89.6, innych karboksy podstawionych amin benzenowych 89.1 i/lub innych fosfonianów aminoalkilowych 89.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 89.5.
Schemat 90 przedstawia przygotowanie amin 2-metylo lub 2,6-dimetylobenzenowych zawierających cząsteczkę fosfonianu przyłączoną do pierścienia benzenowego przez heteroatom i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, grupa aminowa hydroksy lub merkapto podstawionej aminy metylobenzenowej 90.1 jest zabezpieczona dając pochodną 90.2. Materiał ten reaguje następnie z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 90.3, dając eter lub tioeter 90.4. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidynon w obecności zasady, takiej jak diazabicyklononen lub węglan cezu. Grupa zabezpieczająca grupę aminową jest następnie usunięta, dając produkt 90.5.
Przykładowo, amina 2,6-dimetylo-4-hydroksybenzenowa 90.6, przygotowana jak opisano powyżej z kwasu 2,6-dimetylo-4-hydroksybenzoesowego, przygotowanie którego opisano w J. Org. Chem., 1985, 50, 2867, jest zabezpieczona dając pochodną BOC 90.7. Ostatni związek reaguje następnie z jednym równoważnikiem molowym bromoetylowego fosfonianu dialkilu 90.8 (Aldrich) i węglanem sodu w roztworze dimetyloformamidu w 80°C, dając eter 90.9. Odblokowanie daje następnie aminę 90.10.
Przy pomocy powyższych procedur lecz używając zamiast aminy 4-hydroksy-2,6-dimetylobenzenowej 90.6, innych hydroksyl lub merkapto podstawionych amin benzenowych 90.1 i/lub innych fosfonianów bromoalkilu 90.3 otrzymywane są odpowiednie produkty 90.5.
Schemat 89
554
PL 211 979 B1
Przykład
Schemat 90
Sposób Przykład
Przykład
Przygotowanie podstawionych fosfonianem dekahydrochinolin 33.1.
Schematy 91-97 ilustrują przygotowanie pochodnych dekahydroizochinoliny 33.1, w których 1 podstawnik A jest zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br. Związki są użyte dla przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 9 (Schematy 33-36).
Schemat 91 ilustruje sposoby syntezy produktów pośrednich dla przygotowania dekahydrochinolin z cząsteczkami fosfonianu w pozycji 6. Przedstawiono dwa sposoby przygotowania produktu pośredniego benzenowego 91.4.
W pierwszym sposobie, 2-hydroksy-6-metylofenyloalanina 91.1, przygotowanie której opisano w J. Med. Chem., 1969, 12, 1028, jest przekształcona do zabezpieczonej pochodnej 91.2.
Przykładowo, kwas karboksylowy jest najpierw przekształcony do estru benzylowego i produkt reaguje z bezwodnikiem octowym w obecności organicznej zasady, takiej jak przykładowo, pirydyna, dając produkt 91.2, w którym R jest benzylem. Związek ten reaguje z czynnikiem bromująPL 211 979 B1
555 cym, przykładowo imidem N-bromobursztynowym, powodując bromowanie benzylu i dając produkt 91.3. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo octan etylu lub czterochlorek węgla, przy skraplaniu. Bromowany związek 91.3 jest następnie poddany działaniu kwasu, przykładowo rozcieńczonego kwasu solnego, co powoduje hydrolizę i cyklizację dając tetraizochinolinę 91.4, w której R jest benzylem.
Alternatywnie, tetrahydroizochinolina 91.4 jest otrzymana z 2-hydroksyfenyloalaniny 91.5, przygotowanie której opisano w Can. J. Bioch., 1971, 49, 877. Związek ten jest poddany warunkom reakcji Pictet-Spengler, przykładowo jak opisano w Chem. Rev., 1995, 95, 1797.
Typowo, substrat 91.5 reaguje z wodnym formaldehydem lub jego odpowiednikiem, takim jak paraformaldehyd lub dimetoksymetan w obecności kwasu solnego, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1986, 29, 784, dając tetrahydroizochinolinę 91.4, w której R jest H. Katalityczne uwodorowanie ostatniego związku, przy pomocy przykładowo katalizatora platynowego, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 69, 1250, 1947 lub rodu na glinie jako katalizatora, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 4446, daje następnie hydroksy-podstawioną dekahydroizochinolinę
91.6. Redukcja jest również przeprowadzona elektrochemicznie, jak opisano w Trans SAEST 1984, 19, 189.
Przykładowo, tetrahydroizochinolina 91.4 jest poddana uwodorowaniu w rozpuszczalniku alkoholowym, w obecności rozcieńczonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny i 5% rodu na glinie jako katalizatora. Ciśnienie uwodorowania wynosi około 750 psi i reakcja jest przeprowadzona w około 50°C dając dekahydroizochinolinę 91.6.
Zabezpieczanie grup karboksylowej i NH, występujących w 91.6, przykładowo przez przekształcenie kwasu karboksylowego do estru trichloroetylowego, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i przekształcenie NH do grupy N-cbz, jak opisano powyżej, a następnie utlenienie, przy pomocy przykładowo chlorochromianu pirydyny i podobnych, jak opisano w Reagents for Organic Synthesis, przez L. P.
Fieser i M. Fieser, tom 6, str. 498, daje zabezpieczony keton 91.9, w którym R jest trichloroetylem 1 i R1 jest cbz. Redukcja ketonu, przykładowo przez użycie borowodorku sodu, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 2811, 1966, lub tri-trzeciorzędowego butoksyglinowego wodorku litu, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 80, 5372, 1958, daje alkohol 91.10.
Przykładowo, keton jest zredukowany przez działanie borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak izopropanol w temperaturze pokojowej, co daje alkohol 91.10. Alkohol 91.6 jest przekształcony do tiolu 91.13 i aminy 91.14 przez reakcję podstawienia dogodnymi nukleofilami ze zmianą stereochemii. Przykładowo, alkohol 91.6 jest przekształcony do aktywowanego estru, takiego jak ester trifluorometanosulfonylowy lub ester metanosulfonowy 91.7 przez działanie chlorkiem metanosulfonylowym i zasadą. Następnie metanosulfonian 91.7 jest poddany działaniu siarkowego nukleofila, przykładowo tiooctanu potasu, jak opisano w Tet. Lett., 1992, 4099 lub tiofosforanu sodu, jak opisano w Acta Chem. Scand., 1960, 1980, czego efektem jest podstawienie metanosulfonianu, następnie przez łagodną hydrolizę zasadową, przykładowo przez działanie wodnym amoniakiem, otrzymywany jest tiol 91.13.
Przykładowo, metanosulfonian 91.7 reaguje z jednym równoważnikiem molowym tiooctanu sodu w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, dając tiooctan 91.12, w którym R jest COCH3. Produkt jest następnie poddany działaniu łagodnej zasady takiej jak przykładowo, wodny amoniak w obecności organicznego współrozpuszczalnika takiego jak etanol, w temperaturze pokojowej, dając tiol 91.13.
Metanosulfonian 91.7 jest poddany działaniu azotowego nukleofila, przykładowo ftalowego imidu sodowego lub sodowego bis(trimetylosililo)amidu, jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 399, a następnie odblokowanie jak opisano wcześniej, co daje aminę 91.14.
Przykładowo, metanosulfonian 91.7 reaguje, jak opisano w Angew. Chem. Int. Ed., 7, 25 919, 1968, z jednym równoważnikiem molowym potasowego imidu ftalowego w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak przykładowo, dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, ab dając produkt podstawienia 91.8, w którym NRaRb jest grupą ftaloimidową. Usunięcie grupy ftaloimidowej, przykładowo przez działanie alkoholowym roztworem hydrazyny w temperaturze pokojowej, jak to opisano w J. Org. Chem., 38, 3034, 1973, daje następnie aminę 91.14.
556
PL 211 979 B1
Zastosowanie opisanych powyżej procedur dla przekształcenia β-karbinolu 91.6 do α-tiolu
91.13 i α-aminy 91.14, może być również zastosowane dla α-karbinolu 91.10 tak, że powstaje β-tiol i β-amina 91.11.
Schemat 92 ilustruje przygotowanie związków, w których cząsteczka fosfonianu jest przyłączona do dekahydroizochinoliny przez heteroatom i łańcuch węglowy. W procedurze tej alkohol, tiol lub amina 92.1 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem 92.2 w warunkach opisanych powyżej, dla przygotowania fosfonianu 90.4 (Schemat 90), dając produkt wypierania 92.3. Usunięcie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4R5NH i odblokowanie N-końca, jak opisano poniżej (Schemat 96) daje aminę 92.8.
Przykładowo, związek 92.5, w którym grupa kwasu karboksylowego jest zabezpieczana jako ester trichloroetylowy, jak opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, przez T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley, 1991, str. 240, i amina jest zabezpieczana jako grupa cbz, reaguje z 3-bromopropylofosfonianem dialkilu 96.6, przygotowanie którego opisano w J. Am. Chem. Soc.,
2000, 122, 1554 dając produkt wypierania 92.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie prze45 kształcenie kwasu do amidu R4R5NH i odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96) daje aminę 92.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast α-tiolu 92.5 alkohole, tiole lub aminy
91.6, 91.10, 91.11 91.13, 91.14, zarówno w α- lub β-orientacji, otrzymywane są odpowiednie produkty 94.2, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak w prekursorach O, N lub S.
Schemat 93 ilustruje przygotowanie fosfonianów przyłączonych do cząsteczki dekahydroizochinoliny przez atom azotu i łańcuch węglowy. Związki są przygotowane przy pomocy procedury redukującego aminowania, przykładowo jak opisano w Comprehensive Organic Transformations, przez R. C. Larock, str. 421.
W procedurze tej, aminy 91.14 lub 91.11 reagują z aldehydem fosfonowym 93.1, w obecności czynnika redukującego, dając alkilowaną aminę 93.2. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4NH i odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96) daje następnie aminę 93.3.
Przykładowo, zabezpieczony związek aminy 91.14 reaguje z formylofosfonianem dialkilowym 93.4, przygotowanie którego opisano w patencie U.S. 3784590 w obecności cyjanoborowodorku sodowego i polarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak etanolowy kwas octowy, jak opisano w Org. Prep. Proc. Int., 11, 201, 1979, dając fosfonian aminy 93.5. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4R5N i odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96), daje następnie aminę 93.6.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast α-aminy 91.14, β izomerów 91.11 i/lub innych aldehydów 93.1 otrzymywane są odpowiednie produkty 93.3, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak aminy prekursorowej.
Schemat 94 przedstawia przygotowanie fosfonianu dekahydroizochinoliny, w którym cząsteczka fosfonianu jest przyłączona przez atom siarki i łańcuch węglowy.
W procedurze tej fosfonian tiolu 94.2 reaguje z metanosulfonianem 94.1 powodując wypieranie grupy metanosulfonianowej ze zmianą stereochemii, dając tioeter 94.3. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4R5NHi odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96) daje aminę 94.4.
Przykładowo, zabezpieczony metanosulfonian 94.5 reaguje z równą molarnie ilością 2-merkaptoetylowego fosfonianu dialkilu 94.6, przygotowanie którego opisano w Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990. Reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, w obecności zasady takiej jak przykładowo, węglan potasu, w temperaturze pokojowej, dając fosfonian tioeteru 94.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4R5N i odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96) daje następnie aminę 94.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fosfonianu 94.6 innych fosfonianów 94.2 otrzymywane są odpowiednie produkty 94.4.
Schemat 95 ilustruje przygotowanie fosfonianów dekahydroizochinoliny 95.4, w których grupa fosfonowa jest połączona przez pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny. Związki są przygotowane przez reakcję podstawienia pomiędzy hydroksy, tio lub amino-podstawionymi substratami 95.1 i podstawionym bromometylem fosfonianem 95.2. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, w obecności zasady o dogodnej sile, zależnie od charakteru reagenta 95.1. Jeśli X jest S lub NH, może być wykorzystana słaba organiczna lub nieorganiczna
PL 211 979 B1
557 zasada taka jak trietyloamina lub węglan potasu. Jeśli X jest O, wykorzystana jest silna zasada taka jak wodorotlenek sodu lub heksametylodisililo azydek litu. Reakcja wypierania daje eter, tioeter lub związki aminy 95.3. Odblokowanie grupy aminowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4R5NH i odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96), daje następnie aminę 95.4.
Przykładowo, zabezpieczony alkohol 95.5 reaguje w temperaturze pokojowej z 3- bromometylowym fenylometylofosfonianem dialkilu 95.6, przygotowanie którego opisano powyżej (Schemat 80). Reakcja jest przeprowadzona w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo, dioksan lub dimetyloformamid. Roztwór karbinolu jest potraktowany jednym równoważnikiem silnej zasady, takiej jak przykładowo, heksametylodisililo azydek litu i do otrzymanej mieszaniny jest dodany jeden równoważnik molowy fosfonianu bromometylowego 95.6, co daje produkt
95.7. Odblokowanie grupy estrowej, a następnie przekształcenie kwasu do amidu R4R5NH i odblokowanie N-końca, jak tu opisano (Schemat 96) daje następnie aminę 95.8.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast β-karbinolu 95.5 innych karbinoli, tioli lub amin 95.1, w zarówno α- lub β-orientacji i/lub innych fosfonianów 95.2 zamiast fosfonianu 95.6 otrzymywane są odpowiednie produkty 95.4, w których orientacja łańcucha bocznego jest taka sama jak w materiale wyjściowym 95.1.
Schematy 93-95 ilustrują przygotowanie estrów dekahydroizochinoliny zawierających grupę fosfonianową przyłączoną do rdzenia dekahydroizochinoliny.
Schemat 96 ilustruje przekształcenie ostatniej grupy związków 96.1 (w których grupa A jest 1 link-P(O)(OR1)2 lub warunkowo zabezpieczanym prekursorem podstawników, takim jak przykładowo OH, SH lub NH2), do odpowiednich amidów R4R5N 96.5.
Jak pokazano na Schemacie 96, związki estrów 96.1 są odblokowane do postaci odpowiednich kwasów karboksylowych 96.2. Sposoby użyte dla odblokowania są wybrane w oparciu 2 o charakter grupy zabezpieczającej R, charakter N-zabezpieczającej grupy R2 i charakter podstawnika w pozycji 6. Przykładowo, jeśli R jest trichloroetylem, grupa estrowa jest usunięta przez działanie cynkiem w kwasie octowym, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966. Przekształcenie kwasu karboksylowego 96.2 do amidu R4R5N 96.4 jest następnie osiągnięte przez reakcję kwasu karboksylowego lub aktywowanej jego pochodnej z aminą R4R5NH 96.3, co daje amid 96.4, w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania amidu 1.6. Odblokowanie grupy 2
NR2, jak opisano powyżej, daje wolną aminę 96.5.
Schemat 95
558
PL 211 979 B1
Schemat 96
2
R2 = grupa zabezpieczająca
Przygotowanie zawierających fosfoniany amidów tert-butylowych 37.1.
Schemat 97 ilustruje przygotowanie amidów 37.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br itd., które są użyte dla przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 10 (Schematy 37-40). W procedurze tej, zabezpieczony grupą BOC kwas karboksylowy dekahydroizochinoliny 97.1 reaguje z pochodną tert. butyloaminy 25.1, której podstawnik A jest grupą link-P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem takim jak [OH], [SH], Br itd., dając amid 97.2. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6. Następnie usunięta jest grupa zabezpieczająca BOC, dając aminę 37.1.
Przygotowanie zawierających fosfonian tiazolidyn 21.1.
Schematy 98-101 ilustrują przygotowanie pochodnych tiazolidyny 37.1, w których podstawnik A jest zarówno grupą link P(O)(OR1)2 lub jej prekursorem, takim jak [OH], [SH], Br itd., które są użyte dla przygotowania produktu pośredniego fosfonianów estrów 6. Przygotowanie analogów penicilaminy 98.5, w których R jest alkilem opisano w J. Org. Chem., 1986, 51, 515 i w J. Labelled. Comp. Radiochem., 1987, 24, 1265. Przekształcenie analogów penicilaminy 98.5 do odpowiednich tiazolidyn 98.7 opisano w J. Med. Chem., 1999, 42, 1789 i w J. Med. Chem., 1989, 32, 466. Wyżej cytowane procedury i ich zastosowanie daje analogi tiazolidyn 98.7 i zostało przedstawione na Schemacie 98.
W procedurze tej keton metylowy 98.2 reaguje z izocyjanooctanem metylu 98.1 dając aminoakrylan 98.3. Reakcja kondensacji jest przeprowadzona w obecności zasady, takiej jak butylolit lub wodorku sodu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze od -80 do 0°C, dając po traktowaniu wodnym chlorkiem amonowym N-formylowy ester akrylanu 98.3. Ostatni związek reaguje następnie z pentasiarczkiem fosforu lub odczynnikiem Lawessona i podobnym, dając pochodną tiazoliny 98.4. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak benzen, przykładowo jak opisano w J. Org. Chem., 1986, 51, 5153. Otrzymana tiazolina 98.4 jest następnie potraktowana rozcieńczonym kwasem, przykładowo rozcieńczonym kwasem solnym, dając aminotiol 98.5. Związek ten reaguje z wodnym formaldehydem w pH 5, przykładowo jak opisano w J. Med. Chem., 1999,
PL 211 979 B1
559
42,1789, dając tiazolidynę 98.6. Produkt jest następnie przekształcony, jak opisano wcześniej, do zabezpieczonego analogu BOC 98.7. Pewne przykłady użycia reakcji ze Schematu 98 dla przygotowania funkcjonalnie podstawionych tiazolidyn 98.7, przedstawiono poniżej.
Schemat 98, Przykład 1 ilustruje przygotowanie zabezpieczonych BOC hydroksymetylotiazolidyn 98.11. W procedurze tej izocyjanooctan metylu 98.1 reaguje z hydroksyacetonem 98.8 w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, dając pochodną aminoakrylanu 98.9. Produkt reaguje następnie z pentasiarczkiem fosforu, jak opisano powyżej, dla przygotowania tiazoliny 98.10. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej tiazolidyny 98.11.
Schemat 98, Przykład 2, przedstawia przygotowanie podstawionych bromofenylem tiazolidyn 98.14. W tej sekwencji reakcji, izocyjanooctan metylu 98.1 jest kondensowany jak opisano powyżej z bromoacetofenolem 98.12, dając pochodną aminocynamonianu 98.13. Ostatni związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do pochodnej tiazolidyny 98.14.
Schemat 98, Przykład 3, przedstawia przygotowanie zabezpieczonego grupą BOC kwasu tiazolidyno-5-karboksylowego 98.18. W procedurze tej izocyjanooctan metylu 98.1 reaguje, jak opisano powyżej z pirogronianem trichloroetylu 98.15, dając pochodną aminoakrylową 98.16. Związek jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej, do diestru tiazolidyny 98.17. Ester trichloroetylowy jest następnie przecięty, przykładowo przez traktowanie cynkiem w wodnym tetrahydrofuranie w pH 4.2, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966, dając kwas 5-karboksylowy 98.18.
Schemat 98, Przykład 4, przedstawia przygotowanie zabezpieczonego grupą BOC kwasu tiazolidyno-4-karboksylowego zawierającego cząsteczkę fosfonianu. W procedurze tej izocyjanooctan metylu 98.1 jest skondensowany, jak opisano powyżej, z 2- oksopropylowym fosfonianem dialkilu 98.19 (Aldrich); produkt 98.20 jest następnie przekształcony, jak opisano powyżej do odpowiedniej 4-karbometoksytiazoIidyny. Hydroliza estru metylowego, przykładowo przy pomocy jednego równoważnika molowego wodorotlenku litu w wodnym tetrahydrofuranie, daje następnie kwas karboksylowy 98.21.
Schemat 99 ilustruje przygotowanie zabezpieczonych grupami BOC kwasów tiazolidyno-4-karboksylowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną przez atom tlenu i łańcuch alkilenowy. W procedurze tej, hydroksymetylotiazolidyna 98.11 reaguje z bromoalkilowym fosfonianem dialkilu 99.1 dając eter 99.2. Hydroksymetylowy substrat 98.11 jest poddany działaniu roztworu dimetyloformamidu z silną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, lub heksametylodisililazyd litu i równą molarnie ilością związku bromu 99.1. Produkt 99.2 jest następnie poddany działaniu wodnej zasady, jak opisano powyżej, co powoduje hydrolizę estru metylu dając kwas karboksylowy 99.3.
Przykładowo, hydroksymetylotiazolidyna 98.1 reaguje z wodorkiem sodu i bromoetylowym fosfonianem dialkilu 99.4 (Aldrich) w dimetyloformamidzie w 70°C, dając fosfonian 99.5. Hydroliza estru metylu daje następnie kwas karboksylowy 99.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast bromoetylowego fosfonianu dialkilu 99.4, innych bromoalkilowych fosfonianów 99.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 99.3.
Schemat 100 ilustruje przygotowanie zabezpieczonych grupami BOC kwasów tiazolidyno-4-karboksylowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną przez grupę fenylową. W procedurze tej podstawiona bromofenylem tiazolidyna 98.14 jest połączona, jak opisano powyżej (Schemat 46) w obecności katalizatora palladowego z fosforkiem dialkilu 100.1, dając pochodną fenylofosfonową 100.2. Ester metylu jest następnie zhydrolizowany, dając kwas karboksylowy 100.3.
Przykładowo, zabezpieczona grupą BOC 5-(4-bromofenylo)tiazolidyna 100.4 jest połączona z fosforkiem dialkilu 100.1, dając produkt 100.5, który po hydrolizie daje kwas karboksylowy 100.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając 4-bromofenylotiazolidyny 100.4, innych bromofenylo tiazolidyn 98.14, otrzymywane są odpowiednie produkty 100.3.
Schemat 100 ilustruje przygotowanie zabezpieczonych grupą BOC kwasów tiazolidyno-4-karboksylowych zawierających grupę fosfonową przyłączoną przez łącznik amidowy. W procedurze tej kwas tiazolidyno-5-karboksylowy 98.18 reaguje z aminoalkilowym fosfonianem dialkilu 101.1, dając amid 101.2. Reakcja jest przeprowadzona jak opisano powyżej, dla przygotowania amidów 1.3 i 1.6. Ester metylowy jest następnie zhydrolizowany dając kwas karboksylowy 101.3.
Przykładowo, kwas karboksylowy 98.18 reaguje w roztworze tetrahydrofuranu z równą molarnie ilością aminopropylowego fosfonianu dialkilu 101.4 (Acros) i dicykloheksylokarbodiimidem, dając amid
101.5. Ester metylowy jest następnie zhydrolizowany, dając kwas karboksylowy 101.6.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast aminopropylowego fosfonianu dialkilu 101.4, innych aminoalkilowych fosfonianów 101.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 101.3.
560
PL 211 979 B1
Schemat 99
Przykład pOOCH3 GOOCHj
BtCHg^PtOłiOR^ Mb
L X --“
-s '—OH
98.11
99.4 ry ^s' ^-O(CH£)zF(0)(OH1>2
BOC,
COOH
K,
99.5
3' ^-OtCH^gPpJlOR1^ 99.6
Schemat 100 Sposób
Rys. 1112c
Przykład
Schemat 101
Sposób
COOCI l3 HgNCCHa)^(OJCOR1 b COOCH*
EOC...J ... -- K 101·’ CX ΐΎΛ’
COOH
S CO.H 98.18 oe.
S COWHtCH^.PlOJiOR1)-, 'S COWHiCH2)nP(O)(OR') 101.2 101.3
Przykład
BOC.
COOCH3 HZN{CH2)3P(O)(OR1
N-\-Me *~~S COZH
98.18
O)(OR’)2 COOCH3 ''Ν'Ύμθ
101.4 y
BOC,
COOH
NA^e
S CONH(CH2)3P(O)(OR1)2 101.5 fcONHCCHabPIOKOR1)
101.6
PL 211 979 B1
561
Przygotowanie karbaminianów.
Fosfoniany estrów 5-12, w których grupy R8CO pochodzą w rzeczywistości z kwasów karboksylowych C48-C49 (Zestawienie 2c), zawierają wiązanie karbaminianowe.
Przygotowanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katdtzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academie Press, 1986, str. 260ff.
Schemat 102 ilustruje różne sposoby zsyntetyzowania wiązania karbaminianowego. Jak pokazano na Schemacie 102, w ogólnej reakcji wytwarzania karbaminianów, karbinol jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 102.2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenkowa, imidazolilowa, benzotriazolilowa i podobna, jak tu opisano. Aktywowana pochodna 102.2 reaguje następnie z aminą 102.3 dając karbaminian 102.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 102 przedstawiają sposoby, przy pomocy których przeprowadzona jest ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby przygotowania karbaminianów.
Schemat 102, Przykład 1, ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące chloroformylową pochodną karbinolu 102.5. W procedurze tej karbinol 102.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll., tom 3, 167, 1965, lub z równomolarną ilością odczynnika takiego jak chloromrówczan trichlorometoksylowy, jak opisano w Org. Syn. Coll., tom 6, 715, 1988, dając chloromrówczan 102.6. Ostatni związek reaguje następnie ze związkiem aminy 102.3, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, dając karbaminian 102.7. Przykładowo, związek chloromrówczanu 102.6 reaguje z aminą 102.3 w emulsji wodnej rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak opisano w Org. Syn. Coll., tom 3, 167, 1965, dając karbaminian 102.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 102, Przykład 2, przedstawia reakcję związku chloromrówczanu 102.6 z imidazolem dającą imidazolid 102.8. Imidazolid reaguje następnie z aminą 102.3 dając karbaminian 102.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady, takiej jak dimetyloaminopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem,, 1989, 32,357.
Schemat 102, Przykład 3, przedstawia reakcję chloromrówczanu 102.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym R”OH, dającą mieszany ester węglanu 102.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak dicykloheksyloamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy R”OH jest wyselekcjonowany z grupy związków 102.19-102.24 przedstawionych na Schemacie 102 i podobnych związków. Przykładowo, jeśli składnik R”OH jest hydroksybenzotriazolem 102.19, imidem N-hydroksybursztynowym 102.20 lub pentachlorofenolem 102.21, otrzymany jest mieszany węglan 102.10 przez reakcję chloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksylaminy, jak opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której składnik R”OH jest pentafluorofenolem 102.22 lub 2-hydroksypirydyną 102.23 jest przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak opisano w Syn., 1986, 303 i Chem-Ber. 118, 468, 1985.
Schemat 102, Przykład 4 ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których użyty jest alkiloketokarbonyloimidazol 102.8. W procedurze tej karbinol 102.5 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylu 102.11, dając produkt pośredni 102.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloketoimidazol 102.8 reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2, dając karbaminian 102.7. Reakcja jest przeprowadzona w aerotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, dając karbaminian 102.7.
Schemat 102, Przykład 5, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez produkt pośredni alkiloketokarbonylobenzotriazolu 102.13. W procedurze tej, karbinol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością karbonylowego chlorku benzotriazolu 102.12, dając produkt alkiloketokarbonylowy 102.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Syn., 1977, 704. Produkt reaguje następnie z aminą R'NH2, dając karbaminian 102.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C, jak opisano Syn., 1977, 704.
Schemat 102, Przykład 6, ilustruje przygotowanie karbaminianów, w których węglan (R”O)2CO,
102.14 reaguje z karbinolem 102.5, dając produkt pośredni alkiloketokarbonylowy 102.15. Ostatni odczyn562
PL 211 979 B1 nik reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian 102.7. Procedura, w której odczynnik 102.15 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu 102.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik 102.15 jest otrzymany z imidu N-hydroksybursztynowego 102.20 jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, w której odczynnik 102.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny 102.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, w której odczynnik 102.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu 102.24 jest opisana w Syn. 1993, 199. Reakcja pomiędzy równomolarnymi ilościami karbinol ROH i węglanu 102.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 102, Przykład 7, ilustruje otrzymanie karbaminian z alkiloketokarbonylowych azydków 102.16. W procedurze tej chloromrówczan alkilu 102.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkiloketokarbonylowy 102.16. Ostatni związek reaguje następnie z równą molarnie ilością aminy R'NH2, dając karbaminian 102.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak opisano w Syn., 1982, 404.
Schemat 102, Przykład 8, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i pochodną chloromrówczanową aminy 102.17. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając karbaminian 102.7.
Schemat 102, Przykład 9, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i izocyjanianem 102.18. W procedurze tej, która jest opisana w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak eter lub dichlorometan i podobny, dając karbaminian 102.7.
Schemat 102, Przykład 10, ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy karbinolem ROH i aminą R'NH2. W procedurze tej, która jest opisana w Chem. Lett. 1972, 373 reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym, rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i przebiega reakcja dająca karbaminian 102.7.
Wewnętrzna przebudowa fosfonianów R-link-P(O)(OR1)2, R-link-P(O)(0R1)(0H) i R-link-P(O)(OH)2.
Schematy 1-102 ilustrują przygotowanie fosfonianów estrów o ogólnym wzorze R-link11
-P(O)(OR1)2, w których grupy R1, struktury których określono na Zestawieniu 1 mogą być takie same lub 1 różne. Grupy R1 przyłączone do fosfonianów estrów 1-12 lub ich prekursorów, mogą być zmienione przy pomocy znanych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznego przekształcenia fosfonianów są przedstawione na Schemacie 103. Grupa R na Schemacie 103 przedstawia substrukturę, do której przyłą11 czony jest podstawnik R-link-P(O)(OR1)2, zarówno w związkach 1-12 lub ich prekursorach. Grupa R1 może być zmieniona, przy pomocy procedur opisanych poniżej, zarówno w związkach prekursora lub w estrach 1
1-12. Sposoby użyte dla danego przekształcenia fosfonianu zależą od charakteru podstawnika R1. Przygotowanie i hydroliza fosfonianów estrów jest opisana w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 103.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 103.2 (Schemat 1
103, Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 103.1, w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, może być przekształcony do związku monoestru 103.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazabicyklooktan (DABCO) lub chinolidyna jak opisano w J.
Org. Chem., 1995, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglowodoro1 wym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie diestru 103.1, w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupą alkenylową taką jak alkilowa, do monoestru, może być osiągnięte przez traktowanie estru 103.1 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodowy w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie.
1
Fosfoniany diestru 103.1, w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i druga jest alki1 lem, mogą być przekształcone do monoestrów 103.2, w których R1 jest alkilem przez uwodorowanie, przy1 kładowo przy pomocy katalizatora palladowego na węglu. Fosfoniany diestrów, w których obie grupy R1 są 1 alkenylem, takim jak allil mogą być przekształcone do monoestru 103.2, w którym R1 jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazabicyklooktanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38, 3224, 1973, dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie fosfonianu diestru 103.1 lub fosfonianu monoestru 103.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 103.3 (Schemat 103, Reakcje 2 i 3) może być osiągnięte przez reakcję diestru lub monoestru
PL 211 979 B1
563 z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, w temperaturze pokojowej. Monoester 1 fosfonianu 103.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 103.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chloro1 wodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan. Fosfonian monoestru 103.2, w którym R1 jest alkenylem takim jak, przykładowo allil, jest przekształcony do kwasu fosfonowego 103.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1
1985. Katalizowana palladem hydrogenoliza fosfonianów estrów 103.1, w których R1 jest benzylem jest opisana w J. Org. Chem., 24, 434, 1959. Katalizowana platyną hydrogenoliza fosfonianów estrów 103.1, 1 w których R1 jest fenolem opisano w J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336,1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 103.2 do fosfonianu diestru 103.1 (Schemat 103, Reakcja 4), 1 w którym nowo wprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem, takim jak chloroetyl lub aralkilem, jest osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat 103.2 reaguje ze związkiem hydroksylowym 1
R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Dogodne czynniki przyłączające to takie, użyte dla przygotowania estrów karboksylanu i obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirolidynofosfonian heksafluorofosforowy (PYBOP, Sigma), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności fosfiny triarylu, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru
103.2 do diestru 103.1 jest osiągnięte przy pomocy reakcji Mitsonobu, jak opisano powyżej (Schemat 47). 1
Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 103.2 jest przekształcony do fosfo1 nianu diestru 103.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcję mono11 estru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie, fosfonian monoestru 103.2 jest przekształcony 1 do chlorowcowego analogu RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi, jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i następnie tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 103.1.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru 1
RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 103, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla przygotowania 1 fosfonianu diestru R-link-P(O)(OR1)2 103.1, z tym wyjątkiem, że użyta jest jednomolowa proporcja składnika R1OH lub R1Br.
Kwas fosfonowy R-link-P(O)(OH)2 103.3 jest przekształcony do fosfonianu diestru R-link1
-P(O)(OR1)2 103.1 (Schemat 103, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym
R'0H, w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 1
103.3 mogą być przekształcone do fosfonianów estrów 103.1, w których R1 jest arylem, przy pomocy reakcji przyłączenia, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu w pirydynie, w około 70°C. Alternatywnie, kwasy 1 fosfonowe 103.3 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych 103.1, w których R1 jest alkenylem, 1 przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając fosfonian estru 103.1.
Schemat 102
Ogólna reakcja
ROH-ROCOLv .........> ROCONHR'
102.1 102.2 102.3 102.4
564
PL 211 979 B1
Przykłady (1)
PL 211 979 B1
565
Schemat 103
Ogólne zastosowania sposobów wprowadzania podstawników fosfonowych.
Opisane tu procedury wprowadzenia cząsteczek fosfonianu (Schematy 45-101) są, po odpowiednich modyfikacjach znanych naukowcom, zastosowane dla innych substratów chemicznych. Co za tym idzie, opisane powyżej sposoby wprowadzenia grup fosfonowych do kwasów hydroksymetylobenzoesowych (Schematy 45-52) mogą być stosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do dimetoksyfenolu, chinoliny, fenyloalaniny, tiofenolu, aminy tert. butylowej, aminy benzylowej, dekahydroizochinoliny lub tiazolidyny i opisane tu sposoby dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu do dimetoksyfenolu chinoliny, fenyloalaniny, tiofenolu, aminy tert. butylowej, aminy benzylowej, dekahydroizochinoliny lub tiazolidyny (Schematy 53-101) mogą być stosowane dla wprowadzenia cząsteczek fosfonianu karbinol.
Przygotowanie fosfonianów produktów pośrednich 11 i 12 z cząsteczkami fosfonianu wbudowanymi do grup R8CO i R10R11N.
Przekształcenia chemiczne opisane na Schematach 1-103 ilustrują przygotowanie związków 1-10, w których cząsteczka fosfonianu estru jest przyłączona do cząsteczki kwasu benzoesowego (Schematy 46-52), cząsteczki dimetylofenolu (Schematy 53-56), 5 cząsteczki karboksyamidu chinoliny (Schematy 57-61), cząsteczki 5-hydroksyizochinoliny (Schematy 62-66), cząsteczki fenyloalaniny (Schematy 67-71), cząsteczki tiofenolu (Schematy 72-83), cząsteczki aminy tert. butylowej (Schematy 84-87), cząsteczki aminy benzylowej (Schematy 88-90), cząsteczki dekahydroizochinoliny (Schematy 91-97) lub cząsteczki tiazolidyny (Schematy 98-101). Różne sposoby chemiczne, użyte dla przygotowania grup fosfonowych mogą, z odpowiednimi modyfikacjami znanymi naukowcom, być zastosowane dla wprowadzenia grupy estru fosfonowego do związków ο 1 ΓΊ 1 1
R8COOH i R10R11NH, jak opisano na Zestawieniach 3a, 3b, 3c i 4. Otrzymane analogi zawierające fosfonian, oznaczone jako R8aCOOH i R10aR11aNH mogą następnie, przy pomocy procedur opisanych powyżej, być użyte dla przygotowania związków 11 i 12. 15 Procedury, wymagane dla wykorzystania zawierających fosfonian analogów R8aCOOH i R10aR11aNH są takie same jak opisane powyżej dla wykorzystania reagentów R8COOH i R10R11NH.
566
PL 211 979 B1
Cykliczne, karbonylowe fosfoniany inhibitorów proteazy (CCPPI).
Schemat Sekcja B
Schematy 1 i 2 są opisane poniżej w Przykładach.
PL 211 979 B1
567
Przykład Sekcja B
Przykład 1
Schemat 1: Przykład, ester dibenzylowy kwasu [4-(7-benzylo-3,6-bis-benzyloksy-4,5-dihydroksy-1,1-diokso-116-tipan-2-iImetyIo)-fenoksymetylo]-fosfonowego (7).
Cykliczny siarczek 1 jest przygotowany zgodnie z procedurami podanymi przez Kim i wsp., (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434) i Bischofberger (WO096/14314, Gilead Sciences). Traktowanie siarczku 1 aldehydem 4-benzyloksybenzenowym daje eterbenzylowy 2 (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434). Drugie alkilowanie aldehydem benzenowym daje 3, który jest następnie traktowany nadmiarem bromku benzylu dając całkowicie podstawiony produkt 4. Ozon jest użyty do przekształcenia siarczku, i do siarczanu 5 (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434). Siarczan 5 jest traktowany TFA, dając fenol 6, który po alkilowaniu estrem bis-benzyloksyfosforylometylowym kwasu trifluorometanosulfonowego w obecności zasady (np. węglanu cezu) daje fosfonian dibenzylu 7.
Meta analog estru dibenzylowego kwasu [3-(7-benzylo-3,6-bis-benzyloksy-4,5-dihydroksy-1,1-diokso-116-tipan-2-ilmetylo)-fenoksymetylo]-fosfonowego i orto analog estru dibenzylowego kwasu [2-(7-benzylo-3,6-bis-benzyloksy-4,5-dihydroksy-1,1-diokso-116-tipan-2-ilmetylo)-fenoksymetylo]fosfonowego są przygotowane przy pomocy Schematu 1 z tym wyjątkiem, że aldehyd 4-ben568
PL 211 979 B1 zyloksybenzenowy jest zastąpiony odpowiednio aldehydem 3-benzyloksybenzenowym i aldehydem 2-benzyloksybenzenowym.
Przykład 2
Schemat 2: Przykład ester dibenzylowy kwasu [3-(2,7-dibenzylo-6-benzyloksy-4,5-dihydroksy-1,1-diokso-116-tipan-2-ilmetylo)-fenoksymetylo]-fosfonowego (13).
Siarczek 8 jest przygotowany zgodnie z procedurą Kim i wsp. (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434) i następnie jest traktowany bromkiem benzylu w obecności wodorku sodu, dając eter benzylowy 9. Drugie traktowanie chlorkiem 3-t-butyloksybenzenowym w obecności wodorku sodu, daje eter benzylowy 10. Traktowanie ozonem eteru benzylowego 10, daje sulfonian 11 (J. Med. Chem 1996, 39, 3431-3434), który jest następnie traktowany TFA dając fenol 12 (Green). Fenol 12 jest traktowany bis-benzyloksy-fosforylometylowym estrem kwasu trifluoro-metanosulfonowego w obecności zasady (np. węglanu sodu) dając fosfonian dibenzylu 13.
Para analog estru dibenzylowego kwasu [3-(2,7-dibenzylo-6-benzyloksy-4,5-dihydroksy-1,1-diokso-116-tipan-2-ilmetylo)-fenoksymetylo]-fosfonowego i orto analog ester dibenzylowy kwasu [3-(2,7-dibenzylo-6-benzyloksy-4,5-dihydroksy-1,1-diokso-116-tipan-2-ilmetylo)-fenoksymetylo]-fosfonowego są przygotowane przy pomocy tych samych procedur podanych na Schemacie 2, z wyjątkiem wykorzystania chlorku 4-t-butyloksybenzenowego i chlorku 2-t-butyloksybenzenowego zamiast chlorku 3-t-buty-loksybenzenowego. Chlorki benzylowe są przygotowane z odpowiednich, dostępnych komercyjnie alkoholi benzylowych przez traktowanie chlorkiem tionylu (Jour. Chem. Soc. (1956), 2455-2461).
Schemat Sekcja C
Schematy 1-4 są opisane w Przykładach
Schemat 1
PL 211 979 B1
569
Schemat 2
570
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
571
Schemat 3 (kontynuacja)
572
PL 211 979 B1
Schemat 4
Schemat 4 (kontynuacja)
PL 211 979 B1
573
Przykład Sekcja C
Przykład 1
Schemat 1: Przykład, ester dibenzylowy {4-[1,3-bis-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-6-fenyloetylo-heksahydro-pirymidyno-4-ilmetylo]-fenoksymetylo} kwasu fosfonowego (6).
Komercyjnie dostępny Z-D-Tyr(TBU)-OH 1 jest przekształcony do tetrahydropirymidyny 2 przy pomocy procedur opisanych przez De Lucca dla przekształcenia Z-Phe do analogów tetrahydropirymidynonu (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Bis-alkilowanie przez traktowanie nadmiarem bromku Mcyjanobenzylowego daje dwu podstawiony mocznik 3 (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Usunięcie grupy MEM i eteru p-butylowego w typowych warunkach np. TFA (Green) daje diol 4. Traktowanie diolu 4 nadtlenkiem wodoru w DMSO daje karboksyamid 5. Alkilowanie 5 estrem bis-benzyloksyfosforometylowym kwasu trifluoro-metanosulfonowego w obecności zasady (np. węglanu cezu) daje fosfonian dibenzylu 6.
Meta analog, ester dibenzylowy {3-[1,3-bis-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-6-fenyloetylo-heksahydro-pirymidyno-4-ilmetylo]-fenoksymetylo} kwasu fosfonowego i para analog, ester dibenzylowy {2-[1,3-bis-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-6-fenyloetylo-heksahydro-pirymidyno-4-ilmetylo]- fenoksymetylo} kwasu fosfonowego, są przygotowane zgodnie ze Schematem 1 za wyjątkiem zastąpienia Z-D-m-Tyr(TBU)-OH i Z-D-o-Tyr(TBU)-OH na odpowiednio Z-D-Tyr(TBU)-OH. Aminokwasy Z-D-m-Tyr(TBU)-OH i Z-D-o-Tyr(TBU)-OH są przygotowane z niezabezpieczonych aminokwasów. Dlatego, D-m-Tyr-OH i D-o-Tyr-OH (patrz Abbott Schemat 1) są traktowane dwuwęglanem benzylu w obecności zasady np. trietyloaminy dając odpowiednio zabezpieczone aminokwasy Z-D-m-Tyr-OH i Z-D-o-Tyr-OH. Dalsze traktowanie Z-D-m-Tyr-OH i Z-D-o-Tyr-OH chlorkiem t-butylowym w obecności zasady np. pirydyny, daje odpowiednio aminokwasy Z-D-m-Tyr(TBU)-OH i Z-D-o-Tyr(TBU)-OH (Green).
Przykład 2
Schemat 2; Przykład, ester dibenzylowy kwasu (4-{2-[6-benzylo-1,3-bis-(3-karbamoilo-benzylo)-5-(2-metoksy-etoksymetoksy)-2-okso-heksahydro-pirymidyno-4-il]-etylo}-fenoksymetylo)-fosfonowego (13).
Boc-Phe 7 jest przekształcony do alkoholu allilowego 8, przy pomocy tych samych procedur, jakie opisali De Lucca i wsp. dla przekształcenia Z-Phe do odpowiedniego alkoholu Z-allilowego (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Alkohol allilowy 8 reaguje z chlorkiem 4-metoksybenzylomagnezowym dając alken 9 (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Chlorek 4-metoksybenzylomagnezowy jest przygotowany z chlorku metoksybenzenowego zgodnie z procedurą Fan Campen i wsp. (J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70 str. 2296). Alken 9 jest przekształcony do tetrahydropirymidynonu 10 przy pomocy tych samych serii procedur opisanych przez De Lucca i wsp. (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Traktowanie nitrylu nadtlenkiem wodoru w DMSO daje karboksyamidu 11 Synthesis, 1989, 949950). Karboksyamid 11 jest traktowany bromkiem trimetylosililowym, tworząc fenol 12 (Green), który jest następnie alkilowany estrem bis-benzyloksy-fosforometylowym kwasu trifluoro-metanosulfonowego w obecności zasady (np. węglanu cezu) dając fosfonian dibenzylu 13.
Orto ester dibenzylowy kwasu (2-{2-[6-benzylo-1,3-bis-(3-karbamoilo-benzylo)-5-(2-metoksyetoksymetoksy)-2-okso-heksahydro-pirymidyno-4-il]-etylo}-fenoksymetylo)-fosfonowego i meta ester dibenzylowy kwasu (3-{2-[6-benzylo-1,3-bis-(3-karbamoilo-benzylo)-5-(2-metoksy-etoksymetoksy)-2-okso-heksahydro-pirymidyno-4-il]-etylo}-fenoksymetylo)-fosfonowego analogi, są przygotowane przy pomocy tych samych procedur jakie opisano na Schemacie 2, z tym wyjątkiem, że chlorek 4-metoksybenzylomagnezowy jest zastąpiony odpowiednio chlorkiem 2-metoksybenzylomagnezowym i chlorkiem 3- metoksybenzylomagnezowym. Odczynniki Grignarda są przygotowane z komercyjnie dostępnych chlorków benzylu, przy pomocy procedury Van Campen i wsp. (J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70 str. 2296).
Przykład 3
Schemat 3, Przykład ester dibenzylowy kwasu {3-[6-benzylo-3-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-4-fenyloetylo-tetrahydro-pirymidyno-1-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego (24).
Boc-Phe 7 jest przekształcony do azydku 14, przy pomocy procedur opisanych przez De Lucca i wsp. dla przekształcenia CBZ-Phe do analogów azydku CBZ (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Katalityczna wodoroliza azydku daje aminę 15 (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Redukujące aminowanie aminy przez aldehyd 3-cyjanobenzylowy (US 6313110) daje drugorzędową aminę 16. Traktowanie 4N HCl daje pierwszorzędową aminę 17 (Green). Redukujące aminowanie aldehydu 3-benzyloksybenzenowego daje eter benzylowy 18 (US 6313110). Traktowanie eteru benzylowego 18 chlorkiem MEM w obecności zasady (np. DIEA) daje zabezpieczony produkt MEM 19 (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). Traktowanie diaminy 19 CDI, daje tetrahydropirymidynon 20. Traktowanie nitrylu 20 DMSO i nadtlenkiem wodoru
574
PL 211 979 B1 (Synthesis 1989, 949-950) daje karboksyamid 21. Katalityczna wodoroliza daje fenol 22 (Green), który jest następnie alkilowany estrem bis-benzyloksyfosforometylowym kwasu trifluoro-metanosulfonowego, w obecności zasady (np. węglanu cezu) dając fosfonian dibenzylu 23. Usunięcie grupy MEM przy pomocy kwasu trifluorooctowego daje następnie produkt 24 (Green).
Orto ester dibenzylowy kwasu {2-[6-benzylo-3-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-4-fenyloetylo-tetrahydro-pirymidyno-1-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego i para ester dibenzylowy kwasu {4-[6-benzylo-3-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-4-fenyloetylo-tetrahydropirymidyno-1-ilmetylo]-fenoksymetylo} -fosfonowego, analogi są przygotowane przy pomocy tych samych procedur jakie podano na Schemacie 3, z wyjątkiem zastąpienia odpowiednio aldehydu 3-benzyloksybenzenowego aldehydem 2-benzyloksybenzenowym i aldehydem 4-benzyloksybenzenowym.
Przykład 4
Schemat 4; Przykład, ester dibenzylowy kwasu {3-[4-benzylo-3-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-6-fenyloetylo-tetrahydro-pirymidyno-1-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego (33).
Amina 15 (Schemat 3) jest przekształcona do drugorzędowej aminy 25, przez redukujące aminowanie aldehydem 3-benzyloksybenzenowym (US 6313110). Traktowanie BOC-aminy 25 kwasem trifluorooctowym uwalnia pierwszorzędową aminę 26 (Green), która jest następnie poddana drugiemu redukującemu aminowaniu aldehydem 3-cyjanobenzenowym, dając bis-podstawioną aminę 27 (US 6313110). Traktowanie eteru benzylowego 27 chlorkiem MEM w obecności zasady (Np. DIAE) tworzy zabezpieczony produkt MEM 28 (J. Med. Chem. 1997,40, 1707-1719). Traktowanie diaminy 28 CDI, daje tetrahydropirymidynon 29. Traktowanie nitrylu 29 DMSO i nadtlenkiem wodoru (Synthesis 1989, 949-950) daje karboksyamid 30. Katalityczna wodoroliza daje fenol (Green), który jest następnie alkilowany estrem bis-benzyloksy-fosforylometylowym kwasu trifluoro-metanosulfonowego w obecności zasady (np. węglanu cezu), dając fosfonian dibenzylu 32. Usunięcie grupy MEM przy pomocy kwasu trifluorooctowego daje produkt 33 (Green).
Przykład 5
Orto analog, ester dibenzylowy kwasu {2-[4-benzylo-3-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-6-fenyloetylo-tetrahydro-pirymidyno-1-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego i para analog, ester dibenzylowy kwasu {4-[4-benzylo-3-(3-karbamoilo-benzylo)-5-hydroksy-2-okso-6-fenyloetylo-tetrahydro-pirymidyno-1-ilmetylo] fenoksymetylo}-fosfonowego, są przygotowane zgodnie ze Schematem 4 z tym wyjątkiem, że zastąpiono aldehyd 3-benzyloksybenzenowy odpowiednio aldehydem 2-benzyloksybenzenowym i aldehydem 4-benzyloksybenzenowym.
Schemat Sekcja D
Schematy 1-6 są opisane w Przykładach.
PL 211 979 B1
575
576
PL 211 979 B1
Schemat 4
PL 211 979 B1
577
578
PL 211 979 B1
Schemat 6
Przykład Sekcja D
Przykład 1
Schemat 1: Przykład; ester tert-butylowy kwasu [2-(2-benzyloksy-fenylo)-1-oksiranylo-etylo]-karbaminowy (8)
Komercyjnie dostępna DL-o-tyrozyna 1 (Fluka) jest traktowana oksydazą L-aminokwasu i tlenem zgodnie z procedurą Sun i wsp. (J. Med. Chem. 1998, 41, 1034-1041) dając D-o-tyrozynę 2. Reakcja z dip-butylowym-diwęglanem w obecności zasady daje boc zabezpieczony aminokwas 3 (J. Med. Chem. 1998, 41, 1034-1041). Aminokwas 3 zabezpieczony grupą Boc, jest następnie traktowany bromkiem benzylu w obecności węglanu potasu dając eter benzylowy 4 (J. Med. Chem. 1998, 41, 1034-1041). Czteroetapowa sekwencja podana dla przygotowania odpowiednich epoksydów fenyloalaniny (patrz J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768) jest użyta dla przygotowania odpowiednich epoksydów. Dlatego, aminoPL 211 979 B1
579 kwas 4 jest poddany działaniu izobutylochloromrówczanu w obecności N-metylomorfoliny dając mieszany bezwodnik, który jest następnie poddany działaniu diazometanu dając α-diazoketon 5 (patrz Schemat 1). Keton 5 jest poddany działaniu HCl tworzą α -chloroketon 6, który następnie reaguje z borowodorkiem sodu tworząc chloroalkohol 7. Diastereoizomer 2S 3R jest rozdzielony przez chromatografię i potraktowany zasadą (np. wodorotlenek potasu) dając epoksyd 8.
Komercyjnie dostępna DL-m-tyrozyna 9 (Aldrich) jest rozdzielona przez traktowanie α-chymotrypsyną dając D-m-tyrozynę 10 (Recld.: str. 110-111) (Schemat 2). Tyrozyna 10 jest następnie w ten sam sposób potraktowana jak D-o-tyrozyna (Schemat 1), tworząc epoksyd m-benzyloksylowy 11.
Kwas Boc-D-Tyr(Bzl)-OH jest dostępny komercyjnie (Bachem) i jest potraktowany zgodnie z czteroetapową procedurą ze Schematu 1, dając epoksyd p-benzyloksylowy 13, pokazany na Schemacie 3.
Przykład 2
Schemat 3: Przykład, ester dibenzylowy kwasu {4-[1-benzylo-6-hydroksy-2,4-bis-(4- ydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-5-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego.
Benzylohydrazyna 12 zabezpieczona grupą Boc jest przygotowana przez kondensację boc-karbazanu z aldehydem benzenowym, a następnie katalityczną wodorolizę (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11975, 1712-1720). Traktowanie epoksydu 13 zabezpieczoną grupą Boc benzylohydrazyną 12, daje alkohol 14 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). Benzylowanie drugorzędowego alkoholu chlorkiem benzylowym w obecności zasady (Green), daje eter benzylowy 15. Odblokowanie grup boc kwasem trifluorooctowym, daje diaminę 16 (Green). Cyklizacja przy udziale CDI daje cykliczny triazacykloheptanon 17 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). Alkilowanie azotów w [2-(4-chlorometylo-2-metoksyfenoksymetoksy)-etylo]trimetylo-silanie (przygotowany zgodnie z zaleceniami J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) daje bis podstawiony triazacykloheptanon 18 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). Katalityczna wodoroliza daje niezabezpieczony fenol 19 (Green), który po alkilowaniu estrem bis-benzyloksy-fosforylometylowym kwasu trifluorometanosulfonowego w obecności zasady (np. węglanu cezu) daje fosfonian dibenzylowy 20. Usunięcie zabezpieczających grup sililowych, przy pomocy chlorku trimetylosililu lub bezwodnego HCl w metanolu daje ester fosfonianu dibenzylu 21 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397).
Meta podstawiony analog, ester dibenzylowy kwasu {3-[1-benzylo-6-hydroksy-2,4-bis-(4-hydro-ksy3-metoksy-benzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-5-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego lub orto analog, ester dibenzylowy kwasu {2-[1-benzylo-6-hydroksy-2,4-bis-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-5-ilmetylo]-fenoksymetylo}- fosfonowego są przygotowane przy pomocy tych samych sposobów z wyjątkiem zastąpienia p-benzyloksyepoksydu 13 odpowiednio meta- i orto-podstawionymi epoksydami benzyloksylowymi 11 i 8.
Przykład 3
Schemat 4: Przykład, ester dibenzylowy kwasu {4-[5-benzylo-6-hydroksy-2,4-bis-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-1-ilmetylo]fenoksymetylo}-fosfonowego (30).
Aldehyd p-benzyloksybenzenowy 22 jest potraktowany boc-karbazanem i następnie zredukowany przez katalityczną wodorolizę, dając hydrazynę 23 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11975, 1712-1720). Epoksyd Boc 25 jest przygotowany z odpowiedniego epoksydu cbz 24 przez katalityczną wodorolizę, a następnie traktowanie bezwodnikiem BOC (Green). Epoksyd CBZ 24 jest przygotowany zgodnie z procedurą Sham i wsp. (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). Traktowanie epoksydu 25 hydrazyną 23 daje alkohol 26. Alkohol 26 jest traktowany bromkiem benzylu w obecności zasady (np. węglanu cezu) dając związek dibenzylowy 27 (Green). Poddając diaminę 28 takim samym procedurom jakie pokazano na Schemacie 1 uzyska się następnie ester fosfonowy dibenzylu 29. Usunięcie grup zabezpieczających sililowych przy pomocy chlorku trimetylosililu lub bezwodnego HCl w metanolu, daje ester fosfonowy dibenzylu 30 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397).
Odpowiednie meta- i orto- analogi są przygotowane przy pomocy tych samych procedur co na Schemacie 4, z tym wyjątkiem, że aldehyd p-benzyloksybenzenowy jest podstawiony odpowiednio m- lub o-aldehydem benzyloksybenzenowym.
Przykład 4
Schemat 5: ester dibenzylowy kwasu {3-[1,5-dibenzylo-4-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-6-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-[1,2,4]triazepano-2-ilmetylo]-fenoksymetylo]-fosfonowego (36).
Zabezpieczony SEM triazacykloheptanon 31 jest przygotowany zgodnie z procedurą podaną przez
Sham i wsp. (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). Miejscowo specyficzne alkilowanie przez traktowanie triazacyklohaptanonem z chlorkiem M-benzyloksybenzenowym i wodorkiem sodu w DMF daje 32, który jest następnie alkilowany drugi raz w podobnych warunkach dając związek bis podstawiony 33 (J. Med.
580
PL 211 979 B1
Chem. 1996, 39, 392-397). Katalityczna wodoroliza daje fenol 34 (Green). Alkilowanie estrem bisbenzyloksyfosforometylowym kwasu trifluorometanosulfonowego w typowych warunkach, daje ester dibenzylowy 35. Usunięcie zabezpieczających grup sililowych przy pomocy chlorku trimetylosililu lub bezwodnego HCl w metanolu daje ester fosfonianowy dibenzylu 36 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397).
Orto analog, ester dibenzylowy kwasu {2-[1,5-dibenzylo-4-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-6-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-[1,2,4]triazepano-2-ilmetylo]- fenoksymetylo]-fosfonowego i analog para, ester dibenzylowy kwasu {4-[1,5-dibenzylo-4-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-6-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-[1,2,4]triazepano-2-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego, są przygotowane przy pomocy tych samych procedur z wyjątkiem podstawienia odpowiednio chlorkiem o- benzyloksybenzenowym i chlorkiem p-benzyloksybenzenowym chlorku m- benzyloksybenzenowego. Chlorek obenzyloksybenzenowy jest przygotowany z aldehydu o-benzyloksybenzenowego przez redukcję borowodorku sodu i następnie traktowanie chlorkiem metanosulfonowym (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397).
Przykład 5
Schemat 6; ester dibenzylowy kwasu {3-[1,5-dibenzylo-6-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-4-ilmetylo]-fenoksymetylo]-fosfonowego (41)
Zabezpieczony SEM triazacykloheptanon 31 jest przygotowany zgodnie z procedurą podaną przez Sam i wsp. (J. Med. Hę. 1996, 39, 392-397). Miejscowo specyficzne alkilowanie przez traktowanie triazacykloheptanonem z zabezpieczonym SEM chlorkiem benzylu i wodorkiem sodu w DMF daje 37, który jest następnie alkilowany chlorkiem m-benzyloksybenzenowym w warunkach podobnych dla związków bispodstawionych (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). Katalityczna wodoroliza daje fenol 39 (Green). Alkilowanie estrem bis-benzyloksyfosforometylowym kwasu trifluorometanosulfonowego w typowych warunkach, daje ester dibenzylowy 40. Usunięcie zabezpieczających grup sililowych przy pomocy chlorku trimetylosililu lub bezwodnego HCl w metanolu daje ester fosfonianowy dibenzylu 41 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397).
Orto analog, ester dibenzylowy kwasu {2-[1,5-dibenzylo-6-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksybenzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-4-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego i para analog, ester dibenzylowy kwasu {4-[1,5-dibenzylo-6-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksy-benzylo)-3-okso-[1,2,4]triazepano-4-ilmetylo]-fenoksymetylo}-fosfonowego, są przygotowane przy pomocy tych samych procedur z wyjątkiem podstawienia odpowiednio chlorkiem o-benzyloksybenzenowym i p-benzyloksyben-zenowym, chlorku m-benzyloksybenzenowego.
Schemat Sekcja ogólna
Ogólne aspekty niniejszych, przykładowych sposobów są opisane poniżej w Przykładzie. Każdy z produktów poniższych procesów jest warunkowo rozdzielony, wyizolowany i/lub oczyszczony przed ich użyciem w kolejnych procesach.
Terminy „potraktowany”, „traktowany” „traktowanie” i podobne, oznaczają kontaktowanie, mieszanie, reagowanie, umożliwianie reakcji, doprowadzanie do kontaktu i inne określenia powszechne w nauce określające, że jedna lub więcej cząsteczek chemicznych jest potraktowana w taki sposób, że jest przekształcona w jedną lub więcej innych cząsteczek chemicznych. Oznacza to, że „traktowanie związku 1 związkiem 2” oznacza to samo co „umożliwienie związkowi 1 na reakcję ze związkiem 2”, „kontaktowanie związku 1 ze związkiem 2”, „reakcję związku 1 ze związkiem 2” i inne wyrażenia powszechne w dziedzinie syntezy organicznej dla jasnego określenia, że związek 1 został „potraktowany”, „przereagował z”, „umożliwiono mu reakcję z”, itd. ze związkiem 2.
„Traktowanie” określa rozsądny i powszechny sposób w jaki odczynniki organiczne wchodzą w reakcje. Normalne stężenie (0,01 M do 10 M, typowo 0,1 M do 1 M), temperatura (-100° do 250°C, typowo -78° do 150°C, bardziej typowo -78°C do 100°C, jeszcze bardziej typowo 0°C do 100°C), naczynia reakcyjne (typowo szkło, plastik, metal), rozpuszczalniki, ciśnienie, atmosfera (typowo powietrze dla reakcji niewrażliwych na tlen i wodę lub azot albo argon dla wrażliwych na tlen lub wodę), itd. są zamierzone, chyba że podano inaczej. Wiedza o podobnych reakcjach znanych w dziedzinie syntezy organicznej jest użyta dla wybrania warunków i urządzeń dla „przeprowadzenia” określonych procesów. W szczególności naukowiec z dziedziny syntezy organicznej wybierze warunki i urządzenia, odnośnie których rozsądnie można mniemać, opierając się na współczesnej wiedzy, że pozwolą na pomyślne przeprowadzenie reakcji chemicznych z opisanych procesów.
Modyfikacje każdego z powyższych przykładowych Schematów i Przykładów (poniżej „przykładowe schematy”) prowadzą do różnych analogów specyficznych, przykładowych produktów. Podane powyżej
PL 211 979 B1
581 odnośniki literaturowe opisujące dogodne metody syntezy organicznej mogą być użyte dla takich modyfikacji.
W przypadku każdego z przykładowych Schematów może być korzystne rozdzielenie produktów reakcji między sobą i/lub od materiałów wyjściowych. Pożądane produkty każdego etapu lub serii etapów są rozdzielone i/lub oczyszczone (dalej rozdzielone) do pożądanego stopnia homogenności przy pomocy technik powszechnych w nauce. Typowo rozdziały takie obejmują wielofazową ekstrakcję, krystalizacje z rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, destylowanie, sublimowanie lub chromatografię. Chromatografia może obejmować jakąkolwiek liczbę sposobów, włącznie z przykładowo sączeniem molekularnym lub chromatografią wymienną, wysoko, średnio lub niskociśnieniową, chromatografią cieczową, małoskalową lub preparatywną chromatografią cienko lub grubo warstwową, jak również technikami chromatografii cienkowarstwowej i przepływowej, prowadzonymi na małą skalę.
Kolejna klasa sposobu rozdziału obejmuje traktowanie mieszaniny odczynnikiem wybranym dla wiązania lub zdolnym w inny sposób oddzielić pożądany produkt, nie przereagowany materiał wyjściowy, produkt uboczny reakcji lub podobny. Odczynniki takie obejmują adsorbenty lub absorbanty, takie jak węgiel aktywny, sita molekularne, złoże dla wymiany jonowej lub podobne. Alternatywnie, odczynnikami mogą być kwasy w przypadku zasadowego materiału, zasady w przypadku materiału kwaśnego, odczynniki wiążące, takie jak antybiotyki, białka wiążące, wybiórcze chelatory, takie jak etery koronowe, odczynniki dla ekstrakcji jonowej ciecz/ciecz (LIX) lub podobne.
Wybór odpowiednich sposobów zależy od charakteru użytych materiałów. Przykładowo, temperatura wrzenia i masa molekularna przy destylowaniu i sublimowaniu, występowanie lub brak polarnych grup funkcyjnych przy chromatografii, stabilność materiałów w kwaśnym i zasadowym roztworze, przy wielofazowej ekstrakcji i podobne. Naukowiec zastosuje sposoby, które z największym prawdopodobieństwem pozwolą osiągnąć pożądany rozdział.
Cała literatura i patenty cytowane powyżej są włączone tu przez odniesienie literaturowe w miejscu ich cytowania. Dokładniej, cytowane rozdziały i strony wyżej cytowanych publikacji są włączone przez szczegółowe cytowanie. Wynalazek został opisany w szczegółach dostatecznych dla umożliwienia osobie o przeciętnych umiejętnościach z dziedziny, na zastosowanie poniższych postaci. Jest oczywistym, że określone modyfikacje sposobów i kompozycji z poniższych przykładów mogą być dokonane w zakresie niniejszego wynalazku.
Schemat 101
0 R-link—YOR ÓR5 27.1 1 ----->. p R-llnk—f^-OR bu 27.2
O . 2 p
R-link—P—OR1 __ 'on' R4ink—Ρχ-ΟΗ
OH
27.1 27.3
O R-link—Ć-OR1 3 — p R-link—J*—OH
'oh OH
27.2 27.3
o O
R-link—H-OR1 — 4 — R-link— R-OR1
bn OR1
27.2 27.1
0 5 R-link—I^OR
R-link—P, o>ri
OH OH
27.3 27.2
6 0 R-link—f£-OR OH1
R-link—P^ OH
OH
27.3 27.1
582
PL 211 979 B1
Schemat 1001 pokazuje wewnętrzną przebudowę określonych związków fosfonianu: kwasów P(O)(OH)2, monoestrów - P(O)(OR1)(OH) i diestrów - P(O)(OR1)2, w których grupy R1 są wybrane niezależnie i określone są wcześniej w niniejszym wynalazku i fosfor jest przyłączony przez cząsteczkę węgla (łącznik, np. linker), która jest przyłączona do reszty cząsteczki, np. leku lub prekursora leku 1 (R). Grupy R1 przyłączone do fosfonianów estrów, na Schemacie 1001, mogą być zmienione przy pomocy znanych przekształceń chemicznych. Reakcje wewnętrznego przekształcenia może dotyczyć prekursorów lub produktów końcowych i być przeprowadzona przy pomocy niżej opisanych sposo1 bów. Sposoby użyte dla przekształcenia danego fosfonianu zależą od charakteru podstawnika R1. Przygotowanie i hydrolizę estrów fosfonianów opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 9ff.
Przekształcenie fosfonianu diestru 27.1 do odpowiedniego fosfonianu monoestru 27.2 (Schemat 1001, Reakcja 1) może być osiągnięte szeregiem sposobów. Przykładowo, ester 27.1, 1 w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, może być przekształcony do związku monoestru 27.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazobicyklooktan (DABCO) lub chinoklidyna jak opisano w J. Org. Chem., 1275, 60, 2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen lub ksylen w około 110°C. Przekształcenie diestru 1
27.1, w którym R1 jest grupą arylową, taką jak fenylowa lub grupą alkenylową taką jak allilowa, do monoestru 27.2, może być osiągnięte przez traktowanie estru 27.1 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodowy w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie.
1
Fosfoniany diestru 27.2, w których jedna z grup R1 jest aryloalkilem, takim jak benzyl i druga 1 jest alkilem, są przekształcone do monoestrów 27.2, w których R1 jest alkilem, przez uwodorowanie przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego na węglu. Fosfoniany diestrów, w których obie 1 grupy R1 są alkenylem, takim jak allil mogą być przekształcone do monoestru 27.2, w którym R' jest alkenylem, przez działanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy skraplaniu, warunkowo w obecności diazabicyklooktanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem., 38, 3224, 1973, dla cięcia karboksylanów alkilu.
Przekształcenie fosfonianu diestru 27.1 lub fosfonianu monoestru 27.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego 27.3 (Schemat 1001, Reakcje 2 i 3) mogą być osiągnięte przez reakcję diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 739, 1979. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego, takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetmid, w temperaturze poko1 jowej. Fosfonian monoestru 27.2, w którym R1 jest aralkilem, takim jak benzyl może być przekształcony do odpowiedniego kwasu fosfonowego 27.3 przez uwodorowanie na katalizatorze palladowym lub przez traktowanie chlorowodorem w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan. Fosfonian mono1 estru 27.2, w którym R1 jest alkenylem takim jak, przykładowo allil, może być przekształcony do kwasu fosfonowego 27.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. Katalizowana palladem wodoroliza fosfonianów estrów 1
27.1, w których R1 jest benzylem jest opisana w J. Org. Chem., 24, 434, 1959. Katalizowana platyną 1 hydrogenoliza fosfonianów estrów 27.1, w których R1 jest fenylem opisano w J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956.
Przekształcenie fosfonianu monoestru 27.2 do fosfonianu diestru 27.1 (Schemat 1001, Reakcja 4), 1 w którym nowo wprowadzona grupa R1 jest alkilem, aryloalkilem, haloalkilem, takim jak chloroetyl, może być osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat 27.2 reaguje ze związkiem hydroksylo1 wym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Dogodne czynniki przyłączające to takie, użyte dla przygotowania estrów karboksylanu i obejmujące karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirolidynofosfonian heksafluorofosforowy (PYBOP, Sigma), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna w obecności fosfiny triarylu, takiej jak trifenylofosfma. Alternatywnie, przekształcenie fosfonianu monoestru 27.1 do diestru 27.1 może być osiągnięte przy pomocy 1 reakcji Mitsonobu. Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności azodikarboksylanu dietylu i triarylofosfiny, takiej jak fosfina trifenylu. Alternatywnie, fosfonian monoestru 27.2 jest 1 przekształcony do fosfonianu diestru 27.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub arylalPL 211 979 B1
583 kilem, przez reakcję monoestru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub arylalkiem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w obecności zasady, takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, fosfonian monoestru może być przekształcony do fosfonianu diestru przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie, 1 fosfonian monoestru 27.2 jest przekształcony do chlorowcowego analogu -P(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i następnie tak otrzymany produkt 1
P(O)(OR1)Cl reaguje ze związkiem hydroksylowym R'0H w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dając fosfonian diestru 27.1.
1
Kwas fosfonowy -P(O)(OH)2 może być przekształcony do fosfonianu monoestru - P(O)(OR1)(OH) (Schemat 1001, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla przygotowania fosfonianu 11 diestru -P(O)(OR1)2 27.1, z tym wyjątkiem, że użyta jest jednomolowa proporcja składnika R1OH lub R1Br.
1
Kwas fosfonowy -P(O)(OH)2 27.3 może być przekształcony do fosfonianu diestru - P(O)(OR1)2 1
27.1 (Schemat 1, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności czynnika przyłączającego, takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Alternatywnie, kwasy fosfonowe 27.3 1 mogą być przekształcone do fosfonianów estrów 27.1, w których R1 jest arylem takim jak fenyl, przy pomocy reakcji przyłączenia, przykładowo fenol i dicykloheksylokarbodiimid w pirydynie w około 70°C.
Alternatywnie, kwasy fosfonowe 27.3 mogą być przekształcone do estrów fosfonowych 27.1, w któ11 rych R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając fosfonian estru 27.1.
Aminoalkilofosfonianowe związki 809:
Są wyjściowo reprezentowane jako związki 811, 813, 814, 816 i 818. Pewne sposoby przygotowania postaci 809 przedstawiono na Schemacie 1002. Komercyjny kwas aminofosfonowy 810 został zabezpieczony jako karbaminian 811. Kwas fosfonowy 811 został przekształcony do fosfonianu 812 po traktowaniu ROH w obecności DCC lub innych tradycyjnych odczynników przyłączających. Przyłączenie kwasu fosfonowego 811 z estrami aminokwasu 820 dostarcza bisamidat 817. Przekształcenie kwasu 811 do fosfonianu bisfenylu, a następnie hydroliza, daje kwas monofosfonowy 814 (Cbz=C6H5CH2C(O)-), który został następnie przekształcony do amidu monofosfonowego 815. Karbaminiany 813, 816 i 818 są przekształcone po uwodorowaniu do odpowiednich amin. Związki 811, 813, 814, 816 i 818 są użytecznymi produktami pośrednimi tworzącymi związki fosfonianu z wynalazku.
Przygotowanie podstawionych karboalkoksyfosfonianów bisamidatów, monoamidatów, diestrów i monoestrów.
Szereg sposobów jest dostępnych dla przekształcenia kwasów fosfonowych do amidatów i estrów. W jednej grupie sposobów, kwas fosfonowy jest zarówno przekształcony do wyizolowanego aktywowanego produktu pośredniego, takiego jak chlorek fosforylowy lub kwas fosfonowy, jest aktywowany in situ, dla reakcji z aminą lub związkiem hydroksylowym.
Przekształcenie kwasów fosfonowych do chlorków fosforylu jest osiągnięte przez reakcję z chlorkiem tionylu, przykładowo jak opisano w J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei
Khim., 1958, 28, 1063, lub J. Org. Chem., 1274, 59, 6144, lub przez reakcje z chlorkiem oksalilu, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 1274, 116, 3251, lub J. Org. Chem., 1274, 59, 6144, lub przez reakcje z pentachlorkiem fosforu, jak opisano w J. Org. Chem., 2001, 66, 329, lub w J. Med.
584
PL 211 979 B1
Chem., 1275, 38, 1372. Otrzymane chlorki fosforylu reagują następnie ze związkami aminowymi lub hydroksylowymi w obecności zasady, dając amidat lub eter.
Kwasy fosfonowe są przekształcone do aktywowanych pochodnych imidazolilu przez reakcję z diimidazolem karbonylowym, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1271, 312, lub Nucleosides Nucleotides 2000, 19,1885. Aktywowane pochodne sulfonyloksylowe są otrzymane przez reakcję kwasów fosfonowych z chlorkiem trichlorometylosulfonowym, jak opisano w J. Med. Chem. 1275, 38, 4958, lub z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonowym, jak opisano w Tet. Lett., 1276, 7857, lub Bioorg. Med. Chem. Lett., 1278, 8, 663. Aktywowane pochodne sulfonyloksylowe reagują następnie z minami lub związkami hydroksylowymi, dając amidaty lub estry. Alternatywnie, kwas fosfonowy i reagent aminowy lub hydroksylowy są połączone w obecności diimidowego czynnika przyłączającego. Przygotowanie amidatów i estrów fosfonowych przez reakcję przyłączenia w obecności karbodiimidu dicykloheksylowego, opisano przykładowo w J. Chem. Soc., Chem. Comm.. 1271, 312, lub J. Med. Chem., 1980, 23, 1227 lub Coll. Czech. Chem. Comm., 1987, 52, 2792. Użycie karbodiimidu etylo dimetyloaminopropylowego dla aktywowania i przyłączenia kwasów fosfonowych opisano w Tet. Lett., 2001, 42, 8841, lub Nucleosides Nucleotides, 2000, 19, 1885.
Szereg dodatkowych odczynników przyłączających opisano dla przygotowania amidatów i estrów z kwasów fosfonowych. Czynniki obejmują Aldrithiol-2 i PYBOP i BOP, jak opisano w J. Org. Chem., 1275, 60, 5214 i J. Med. Chem., 1277,40, 3842, mezytyleno-2-sulfonylo-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), jak opisano w J. Med. Chem., 1276, 39, 4958, azydek difenylofosforylowy J. Org. Chem., 1984,49, 1158, 1-(2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylo-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT) jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett., 1278, 8, 1013, bromotris(dimetyloamino)fosfonian heksafluorofosforowy (BroP), jak opisano w Tet. Lett, 1276, 37, 3277, 2-chloro-5,5-dimetylo-2-okso-1,3,2-dioksafosfina, jak opisano w Nucleosides Nucleotides 1275, 14, 871, i difenylochlorofosforan jak opisano w J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.
Kwasy fosfonowe są przekształcone do amidatów i estrów przez reakcję Mitsonobu, w której kwas fosfonowy i amid lub reagent hydroksylowy są połączone w obecności triarylofosfiny i azodikarboksylanu dialkilu. Procedura jest opisana w Org. Lett., 2001, 3, 643, lub J. Med. Chem., 1277, 40, 3842.
Fosfoniany estrów są również otrzymane przez reakcję między kwasami fosfonowymi i związkami halogenowymi, w obecności dogodnej zasady. Sposób jest opisany przykładowo w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, lub J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,1273, 19, 2303, lub J. Med. Chem., 1275, 38, 1372, lub Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Schematy 1-4 ilustrują przekształcenie fosfonianów estrów i kwasów fosfonowych do karboalkoksy podstawionych fosforobisamidatów (Schemat 1), fosforoamidatów (Schemat 2), fosfonianów monoestru (Schemat 3) i fosfonianów diestrów (Schemat 4).
Schemat 1 ilustruje różne sposoby przekształcenia fosfonianów diestrów 1.1 do fosforobisamidatów 1.5. Diester 1.1, przygotowany jak wcześniej opisano jest zhydrolizowany, zarówno do monoestru 1.2 lub kwasu fosfonowego 1.6. Sposoby użyte dla tych przekształceń są opisane powyżej. Monoester 1.2 jest przekształcony do monoamidu 1.3 przez reakcję z aminoestrem 1.9, w którym grupa R2 jest H lub alkilem., grupa R4 jest cząsteczką alkenylu, taką jak przykładowo, CHCH3, CHPr1, CH(CH2Ph), CH2CH(CH3) i podobną lub grupą obecną w naturalnych lub zmodyfikowanych aminokwasach i grupa jest alkilem. Reagenty są połączone w obecności czynnika łączącego takiego jak karbodiimid, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 1957,79, 3575, warunkowo w obecności czynnika aktywującego, takiego jak hydroksybenzotriazol, dając amidat 1.3. Reakcja tworzenia amidatu jest również wywołana obecnością czynników łączących takich jak BOP, jak opisano w J. Org. Chem., 1275, 60, 5214, Aldrithiol, PYBOP i podobnych czynników łączących użytych dla przygotowania amidów i estrów. Alternatywnie, reagenty 1.2 i 1.9 są przekształcone do monoamidów 1.3 przez reakcję Mitsonobu. Przygotowanie amidów przez reakcję Mitsonobu, opisano w J. Med. Chem., 1275, 38, 2742. Równe molarnie ilości reagentów są połączone w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w obecności fosfmy triarylu i azodikarboksylanu dialkilu. Tak otrzymany ester monoamidatu 1.3 jest następnie przekształcony do amidu kwasu fosfonowego 1.4. Warunki użyte dla reakcji hydro1 lizy zależą od charakteru grupy R1, i zostały opisane wcześniej. Amidat kwasu fosfonowego 1.4 reaguje następnie z aminoestrem 1.9, jak opisano powyżej, dając produkt bisamidat 1.5, w którym podstawniki aminowe są takie same lub inne.
PL 211 979 B1
585
Przykład takiej procedury jest pokazany na Schemacie 1, Przykład 1. W procedurze tej, fosfonian dibenzylu 1.14 reaguje z diazobicyklooktanem (DABCO) w toluenie przy skraplaniu jak opisano w J. Org. Chem., 1275, 60, 2946, dając fosfonian monobenzylowy 1.15. Produkt reaguje następnie z równo molarnymi ilościami alaninianu etylu 1.16 i dicykloheksylokarbodiimidem w pirydynie, dajac produkt amidowania 1.17. Następnie usunięta jest grupa benzylowa, przykładowo przez wodorolizę na katalizatorze palladowym, dając produkt będący monokwasem 1.18. Produkt ten reaguje następnie w reakcji Mitsonobu z leucynianem etylu 1.19, trifenylofosfiną i dietyloazodikarboksylanem, jak opisano w J. Med. Chem., 1275, 38, 2742, dając bisamidat 1.20.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast leucynianu etylu 1.19 lub alaninianu etylu 1.16 innych aminoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5.
Alternatywnie, kwas fosfonowy 1.6 jest przekształcony do bis amidatu 1.5 przy pomocy opisanych powyżej reakcji przyłączenia. Reakcja jest przeprowadzona w jednym etapie, w tym przypadku, zawierające azot podstawniki, występujące w produkcie 1.5 są takie same lub w dwóch etapach, w tym wypadku zawierające azot podstawniki mogą być różne.
Przykładowo, sposób jest pokazany na Schemacie 1, Przykład 2. W procedurze tej kwas fosfonowy 1.6 reaguje w roztworze pirydyny z nadmiarem fenyloalaninianu etylu 1.21 i dicykloheksylokarbodiimidu, przykładowo jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1271, 1063, dając bisamidat 1.22.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast fenyloalaninianu etylu innych aminoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5.
Jako kolejna alternatywa, kwas fosfonowy 1.6 jest przekształcony do mono lub bisaktywowanej pochodnej 1.7, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak chloro, imidazolilo, triizopropylobenzenosulfonyloksy itd.. Przekształcenie kwasów fosfonowych do chlorków 1.7 (Lv=Cl) jest uzyskane przez reakcję chlorku tionylu lub chlorku oksalilu i podobną jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosołapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17. Przekształcenie kwasów fosfonowych do monoimidazolidów 20 1.7 (Lv=imidazolil) jest opisane w J. Med. Chem., 2002, 45,1284 i w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1271, 312. Alternatywnie, kwas fosfonowy jest aktywowany przez reakcję z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym, jak opisano w Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. Aktywowany produkt reaguje następnie z aminoestrem 1.9, w obecności zasady dając bisamidat 1.5. Reakcja jest przeprowadzona w jednym etapie, w przypadku którego podstawniki azotowe obecne na produkcie 1.9 są w tym samym lub w dwóch etapach, przez produkt pośredni 1.11, w którym to przypadku podstawniki azotu mogą być różne.
Przykładowo, sposoby te są pokazane na Schemacie 1, Przykłady 3 i 5. W procedurze zilustrowanej na Schemacie 1, Przykład 3, kwas fosfonowy 1.6 reaguje z dziesięcioma równoważnikami molowymi chlorku tionylu, jak opisano w Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, dając związek dichloro 1.23. Produkt reaguje następnie w temperaturze skraplania w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak acetonitryl i w obecności zasady, takiej jak trietyloamina z serynianem butylu 1.24, dając bisamidat 1.25.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast serynianu butylu 1.24 innych amionoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5.
W procedurze zilustrowanej na Schemacie 1, Przykład 5, kwas fosfonowy 1.6 reaguje jak opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1271, 312, z diimidazolem karbonylowym dajac imidazolid 1.32. Produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej z jednym równoważnikiem molowym alaninianu etylu 1.33, dając monopodstawiony produkt 1.34. Ostatni związek reaguje następnie z diimidazolem karbonylowym, dając aktywowany produkt pośredni 1.35 i produkt reaguje następnie, w tych samych warunkach z N-metyloalaninianem etylu 1.33a, dajac bisamidat 1.36.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast alaninianu etylu 1.33 lub N- metyloalaninianu etylu 1.33a, innych amionoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5.
Produkt pośredni - monoamidan 1.3 jest przygotowany również z monoestru 1.2 najpierw przez przekształcenie monoestru do aktywowanej pochodnej 1.8, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogenowa, imidazolilowa, itd., przy pomocy opisanych wyżej procedur. Produkt
1.8 reaguje następnie z aminoestrem 1.9 w obecności zasady, takiej jak pirydyna, dając produkt pośredni monoamidat 1.3. Ostatni związek jest następnie przekształcony przez usunięcie grupy 1
R1 i połączenie produktu z aminoestrem 1.9, jak opisano powyżej, otrzymując bisamidat 1.5.
586
PL 211 979 B1
Przykład takiej procedury, w której kwas fosfonowy jest aktywowany przez przekształcenie do pochodnej chlorowcowej 1.26, pokazano na Schemacie 1, Przykład 4. W procedurze tej, fosfonowy ester monobenzylowy 1.15 reaguje, w dichlorometanie z chlorkiem tionylu, jak opisano w Tet. Lett., 1274, 35, 4097, dając clilorek fosforylowy 1.26. Produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej z jednym równoważnikiem molowym 3-amino-2-metylopropionianu etylu 1.27, dając monoamidat 1.28. Ostatni związek jest uwodorowany w octanie etylu na 5% palladzie na węglu jako katalizatorze dając monokwas 1.29. Produkt jest poddany procedurze przyłączenia Mitsonobu, z równomolarnymi ilościami alaninianu butylu 1.30, trifenylofosfiną, dietyloazodikarboksylanem i trietyloaminą w tetrahydrofuranie, dajac bisamidat 1.31.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-amino-2-metylopropionianu etylu 1.27 lub alaninianu butylu 1.30, innych monoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5.
Aktywowana pochodna kwasu fosfonowego 1.7 jest również przekształcona do bisamidatu przez związek diamino 1.10. Przekształcenie aktywowanych pochodnych kwasu fosfonowego, takich jak chlorki fosforylowe, do odpowiednich amino analogów 1.10, przez reakcję z amoniakiem, opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976. Związek diamino 1.10 reaguje następnie w podwyższonej temperaturze z halogenkiem estru 1.12 w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady takiej jak dimetyloaminopirydyna lub węglanu potasu, dając bisamidat 1.5. Przykładowo, produkt ten jest pokazany na Schemacie 1, Przykład 6. W sposobie tym, dichlorofosfonian 1.23 reaguje z amoniakiem, dając diamid 1.37. Reakcja jest przeprowadzona w roztworze wodnym, wodno-alkoholowym lub alkoholowym, w temperaturze skraplania. Otrzymany związek diamino reaguje następnie z dwoma równoważnikami molowymi 2-bromo-3-metylomaślanu etylu 1.38, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak N-metylopirolidon w około 150°C, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, dając bisamidat 1.39.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-bromo-3-metylomaślanu etylu 1.38, innych halogenków estrów 1.12, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5.
Procedury pokazane na Schemacie 1 mogą być również zastosowane dla przygotowania bisamidatów, w których cząsteczka aminoestru zawiera inne grupy funkcyjne. Schemat 1, Przykład 7 ilustruje przygotowanie pochodnej bisamidatów z tyrozyny. W procedurze tej monoimidazolid 1.32 reaguje z propylem tyrozynianu 1.40, jak opisano w Przykładzie 5, dając monoamidat 1.41. produkt reaguje z diimidazolem karbonylowym dając imidazolid 1.42 i materiał ten reaguje z kolejnym równoważnikiem molowym tyrozynianu propylu dając bisamidat 1.43.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast tyrozynianu propylu 1.40 innych amionoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 1.5. Aminoestry użyte na dwóch etapach powyższej procedury mogą być takie same lub różne tak, że przygotowane są bisami daty o takich samych lub innych podstawnikach aminowych.
Schemat 2 ilustruje sposoby przygotowania fosfonianów monoamidatów. W jednej procedurze fosfonian monoestru 1.1 jest przekształcony, jak opisano na Schemacie 1 do aktywowanej pochodnej 1.8. Związek ten reaguje następnie, jak opisano powyżej z aminoestrem 1.9, w obecności zasady, dając monoamidat 2.1. Procedura jest zilustrowana na Schemacie 2, Przykład 1. W sposobie tym, fosfonian monofenylu 2.7 reaguje przykładowo z chlorkiem tionylu, jak opisano w J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367, dając chlorowcowy produkt 2.8. Produkt reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 1 z alaninianem etylu 2.9 dając amidat 2.10.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast alaninianu etylu 2.9, innych amionoestrów 1.9, otrzymywane są odpowiednie produkty 2.1.
Alternatywnie, fosfonian monoestru 1.1 jest połączony, jak opisano na Schemacie 1 z ami1 noestrem 1.9 dając amidat 2.1. Jeśli niezbędne, podstawnik R1 jest następnie zmieniony przez wyjściowe cięcie dające kwas fosfonowy 2.2. Procedury tego przekształcenia zależą od charakte1 ru grupy R1 i są opisane powyżej. Kwas fosfonowy jest przekształcony następnie do estru amidatu
2.3, przez reakcję ze związkiem hydroksylowym R3OH, w którym grupa R3 jest arylem, heteroarylem, alkilem, cykloalkilem, haloalkilem, itd., przy pomocy tych samych procedur przyłączenia (karbodiimid, Aldrithiol-2, PYBOP, reakcja Mitsonobu, itd.) opisanych na Schemacie 1, dla przyłączenia amin i kwasów fosfonowych.
PL 211 979 B1
587
Schemat 1
Schemat 1 Przykład 1
Schemat 1 Przykład 2
588
PL 211 979 B1
Schemat 1 Przykład 3
Schemat 1 Przykład 4
Schemat 1 Przykład 5
Schemat 1 Przykład 6
PL 211 979 B1
589
Schemat 1 Przykład 7
Przykłady tych sposobów pokazano na Schemacie 2, Przykłady 2 i 3. Na sekwencji reakcji przedstawionej na Schemacie 2 fosfonian monobenzylowy 2.11 jest przekształcony przez reakcję z alaninianem etylu, przy pomocy jednego ze sposobów opisanych powyżej do monoamidatu 2.12. Grupa benzylowa jest następnie usunięta przez katalityczne uwodorowanie w roztworze octanu etylu na 5% palladzie na węglu jako katalizatorze, dając amidat kwasu fosfonowego 2.13. Produkt reaguje następnie w roztworze dichlorometanu w temperaturze pokojowej z równomolarnymi ilościami 1-(dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i trifluoroetanolu 2.14, przykładowo jak opisano w Tet. Lett., 2001, 42, 8841, dając ester amidatu 2.15. W sekwencji przedstawionej na Schemacie 2, Przykład 3 monoamidat 2.13 jest połączony w roztworze tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej z równymi molarnie ilościami karbodiimidu dicykloheksylowego i 4-hydroksy-N-metylopiperydyny 2.16, dając ester amidatu 2.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast alaninianu etylu 2.12 innych monokwasów 2.2 i zamiast trifluoroetanolu 2.14 lub 4-hydroksy-N-metylopiperydyny 2.16, innych związków hydroksylowych R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty 2.3.
Alternatywnie, aktywowany fosfonian estru 1.8 reaguje z amoniakiem dając amidat 2.4. Produkt reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 1 z halogenkiem estru 2.5, w obecności zasady, dając amidat 2.6. Jeśli jest to odpowiednie zmieniony jest charakter grupy R1, przy pomocy procedur opisanych powyżej, dając produkt 2.3. Sposób jest zilustrowany na Schemacie 2, Przykład 4. W tej sekwencji reakcji chlorek fosforylowy monofenylu 2.18 reaguje jak opisano w Schemacie 1 z amoniakiem, dając produkt aminowy 2.19. Materiał ten reaguje następnie w roztworze N-metylopirrohdonu w 170°C z 2-bromo-3-fenylopropionianem butylu 2.20 i węglanem potasu, dając amidat 2.21.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-bomo-3-fenylopropionianu butylu 2.20 innych halogenków estrów 2.5, otrzymywane są odpowiednie produkty 2.6.
Monoamidaty 2.3 są również przygotowane z podwójnie aktywowanych pochodnych fosfonianu 1.7. W procedurze tej, przykładowo którą opisano w Synlett., 1278, 1, 73, produkt pośredni
1.7 reaguje z ograniczoną ilością estru aminowego 1.9 dając produkt mono podstawienia 1.11. Ostatni związek reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R3OH w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, dając ester monoamidu 2.3.
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 2, Przykład 5. W sposobie tym dichlorek fosforylowy 2.22 reaguje w roztworze dichlorometanu z jednym równoważnikiem molowym tyrozynianu N-metylowego etylu 2.23 i dimetyloaminopirydyną, dając monoamidat 2.24. Produkt reaguje następnie z fenolem 2.25 w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu, dając ester amidatu 2.26.
Przy pomocy niniejszych procedur, lecz używając zamiast N-metylowego tyrozynianu etylu 2.23 lub fenolu 2.25, aminoestrów 1.9 i/lub związków hydroksylowych R3OH otrzymywane są odpowiednie produkty 2.3.
590
PL 211 979 B1
Schemat 2 Przykład 1
R-linkp
-pę-OPhOH
2.7 ,P H2NCH(Me)CC^Et ,θ
R-link—P-OPh > R-tink—~R^OPh
Cl 29 NH
Me—(
COgEt 2.10
2.8
Schemat 2 Przykład 2
R-linkp
-pUOBn
OH
2.11
O
R-Ilnk—Ρχ-ΟΒη_ NH
Me—(
CO2Et
2.12
R-linkp
-μ-ΟΗ
NH
CF3CH2OH
-►
2.14
CO2Et
2.13 p
R-link— f(-OCH2CF3 NH
Me~Y
CO2Et
2.15
Schemat 2 Przykład 3
PL 211 979 B1
591
Schemat 2 Przykład 4
Schemat 2 Przykład 5
Schemat 3 ilustruje sposoby przygotowania diestrów fosfonianów podstawionych karboalkoksy, w których jedna z grup estrowych zawiera podstawnik karboalkoksylowy. W jednej procedurze, fosfonian monoestru 1.1, przygotowany jak opisano powyżej, jest połączony przy pomocy sposobów opisanych powyżej z hydroksyestrem 3.1, w którym grupy R4 i R5 są opisane na Schemacie 1. Przykładowo, równe molarnie ilości reagentów są połączone w obecności karbodiimidu, takiego jak karbodiimid dicykloheksylowy, jak opisano w Aust. J. Chem., 1963, 609, warunkowo w obecności dimetyloaminopirydyny, jak opisano w Tett., 199, 55, 12997. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 3, Przykład 1. W sposobie tym fosfonian monofenylu 3.9 jest połączony w roztworze dichlorometanu w obecności karbodiimidu dicykloheksylu, z 3-hydroksy-2-metylopropionianem etylu 3.10, dając mieszany fosfonian diestru 3.11.
Przy pomocy niniejszej procedury, lecz używając zamiast 3-hydroksy-2-metylopropionianu etylu 3.10 innych hydroksyestrów 3.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 3.2.
Przekształcenie monoestru fosfonianu 1.1 do mieszanego diestru 3.2 jest również osiągnięte przez reakcję przyłączenia Mitsonobu z hydroksyestrem 3.1, jak opisano w Org. Lett., 2001, 643. W niniejszym sposobie reagenty 1.1 i 3.1 są połączone w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności triarylofosfiny i azodikarboksylanu dialkilu, dając mieszany ester 3.2. Podstawnik R1 jest zmieniony przez cięcie, przy pomocy wcześniej opisanych sposobów, dając monokwas 3.3. Produkt jest następnie połączony, przykładowo przy pomocy sposobów opisanych powyżej, ze związkiem hydroksylowym R3OH, dając diester 3.4.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 3, Przykład 2. W sposobie tym fosfonian monoalkilowy 3.12 jest połączony w roztworze tetrahydrofuranu w obecności trifenylofosfiny i dietyloazodikarboksylanu z mleczanem etylu 3.13, dajac mieszany diester 3.14. Produkt reaguje z chlorkiem tris(trifenylofosfino)rod (katalizator Wilkinsona) w acetonitrylu, jak opisano wcześniej, dla usunięcia grupy allilowej i wytworzenia monokwasu 3.15. Ostatni związek jest następnie połączony w roztworze pirydyny w temperaturze pokojowej, w obecności dicykloheksylowego karbodiimidu z jednym równoważnikiem molowym 3-hydroksypirydyny 3.16, dając mieszany diester 3.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast mleczanu etylu 3.13 lub 3-hydroksypirydyny, innych hydroksyestrów 3.1 i/lub innego hydroksyzwiązku R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty 3.4.
592
PL 211 979 B1
Mieszane diestry 3.2 są również otrzymywane z monoestrów 1.1 za pośrednictwem aktywowanych monoestrów 3.5. W procedurze tej, monoester 1.1 jest przekształcony do aktywowanego związku 3.5, przez reakcję z przykładowo, pentachlorkiem fosforu, jak opisano w J. Org. Chem., 2001, 66, 329, lub z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu (Lv = Cl), lub z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym w pirydynie jak opisano w Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, lub z diimidazolem karbonylowym, jak opisano w J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. Otrzymany, aktywowany monoester reaguje następnie z hydroksyestrem 3.1, jak opisano powyżej, dajac mieszany diester 3.2.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 3, Przykład 3. W tej sekwencji reakcji fosfonian monofenylowy 3.9 reaguje w roztworze acetonitrylu w 70°C z dziesięcioma równoważnikami chlorku tionylu, tak że powstaje chlorek fosforylowy 3.19. Produkt reaguje następnie z 4-karbamoilo-2-hydroksymaślanem etylu 3.20, w dichlorometanie zawierającym trietyloaminę, dając mieszany diester 3,21.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 4-karbamoilo-2-hydroksymaślanu etylu
3.20, innych hydroksyestrów 3.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 3.2.
Mieszane fosfoniany diestrów są również otrzymywane alternatywnym sposobem dla wbudowania 3 grupy R3O do produktów pośrednich 3.3, w których cząsteczka hydroksyestru już jest włączona. W procedurze tej, produkt pośredni monokwasu 3.3 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej 3.6, w której Lv jest grupą pozostającą, taka jak chloro, imidazolo i podobną, jak wcześniej opisano. Aktywowany produkt 3 pośredni reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R3OH, w obecności zasady, dając mieszany diester 3.4.
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 3, Przykład 4. W tej sekwencji reakcji fosfonian monokwasu 3.22 reaguje z chlorkiem trichlorometanosulfonowym w tetrahydrofuranie zawierającym kolidynę, jak opisano w J. Med. Chem., 1275, 38, 4648, dając produkt trichlorometanosulfonylotlenkowy 3.23. Związek ten reaguje z 3-(morfolinometylo)fenolem 3.24 w dichlorometanie zawierającym trietyloaminę, dając mieszany diester 3.25.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-(morfolinometylo)fenolu 3.24, innych 3 karbinoli R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty 3.4.
Fosfoniany estrów 3.4 są również otrzymywane przez reakcje alkilowania przeprowadzone na monoestrach 1.1. Reakcja pomiędzy monokwasem 1.1 i halogenkiem estru 3.7 jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, jak opisano w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, lub trietyloaminy jak opisano w J. Med. Chem., 1275, 38, 1372 lub niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen w obecności eteru 18-koronowy-6, jak opisano w Syn. Comm., 1275, 25, 3565.
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 3, Przykład 5. W procedurze tej monokwas 3.26 reaguje z 2-bromo-3-fenylopropionianem etylu 3.27 i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie w 80°C, dając mieszany diester 3.28.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 2-bromo-3-fenylopropionianu etylu 3.27, innych halogenków estrów 3.7, otrzymywane są odpowiednie produkty 3.4.
PL 211 979 B1
593
Schemat 3 Przykład 1
Schemat 3 Przykład 2
Schemat 3 Przykład 3
Schemat 3 Przykład 5
Schemat 4 ilustruje sposoby przygotowania fosfonianów diestrów, w których oba podstawniki estrowe zawierają grupy karboalkoksylowe.
Związki są przygotowane bezpośrednio lub nie bezpośrednio z kwasów fosfonowych 1.6. W jednym sposobie, kwas fosfonowy jest połączony z hydroksyestrem 4.2 w warunkach opisanych wcześniej na Schematach 1-3, tak jak reakcje przyłączenia przy pomocy dicykloheksyłowych karbodiimidów lub
594
PL 211 979 B1 podobnych odczynników lub w warunkach reakcji Mitsonobu, dając diester 4.3, w którym podstawniki estrowe są identyczne.
Sposób ten jest zilustrowany na Schemacie 4, Przykład 1. W niniejszej procedurze, kwas fosfonowy 1.6 reaguje z trzema równoważnikami molowymi mleczanu butylu 4.5 w obecności Aldrithiol-2 i trifenylofosfiny w pirydynie w około 70°C, dając diester 4.6.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast mleczanu butylu 4.5, innych hydroksyestrów 4.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 4.3.
Alternatywnie, diestry 4.3 są otrzymywane przez alkilowanie kwasu fosfonowego 1.6 halogenkiem estru 4.1. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona jak opisano na Schemacie 3, dla przygotowania estrów 3.4.
Sposób ten jest zilustrowany na Schemacie 4, Przykład 2. W procedurze tej kwas fosfonowy 1.6 reaguje z nadmiarem 3-bromo-2-metylopropionianu etylu 4.7 i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie w około 80°C, jak opisano w Anal. Chem., 1987, 59,1056, dając diester 4.8.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 3-bromo-2-metylopropionianu etylu, innych halogenków estrów 4.1, otrzymywane są odpowiednie produkty 4.3.
Diestry 4.3 są również otrzymane przez reakcję wypierania aktywowanych pochodnych 1.7 kwasem fosfonowym z hydroksyestrów 4.2. Reakcja wypierania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku, w obecności dogodnej zasady, jak opisano na Schemacie 3. Reakcja wypierania jest przeprowadzona w obecności nadmiaru hydroksyestru, dając diester 4.3, w którym podstawniki estrowe są identyczne lub kolejno z ograniczonymi ilościami innych hydroksyestrów, dla przygotowania diestru 4.3, w którym różne są podstawniki estrowe. Sposoby są zilustrowane na Schemacie 4, Przykład 3 i 4. Jak pokazano w Przykładzie 3 dichlorek fosforylowy 2.22 reaguje z trzema równoważnikami molowymi 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)propionianu etylu 4.9 w tetrahydrofuranie zawierającym węglan potasu, dla otrzymania diestru 4.10.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)propionianu etylu 4.9, innych hydroksyestrów 4.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 4.3.
Schemat 4 Przykład 4 przedstawia reakcje wypierania pomiędzy równymi molamie ilościami dichlorku fosforylowego 2.22 i 2-metylo-3-hydroksypropionianu etylu 4.11, dając monoester 4.12. Reakcja jest przeprowadzona w acetonitrylu w 70°C w obecności diizopropyloetyloaminy. Produkt 4.12 reaguje następnie w tych samych warunkach z równoważnikiem molowym mleczanu etylu 4.13, dając diester 4.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-metylo-3-hydroksypropionianu etylu 4.11 i mleczanu etylu 4.13, sekwencji reakcji z innymi hydroksyestrami 4.2, otrzymywane są odpowiednie produkty 4.3.
Schemat 4
1.7 4.4
PL 211 979 B1
595
Schemat 4 Przykład 1
Schemat 4 Przykład 2
P BrCH2CH(CH3)CO2Et Ο
R-link—PV-OH R-Unk—Pę-OCH2CH{CH3)CO2Et
OH 4.7 OCH2CH(CH3}CO2Et
1.6
4.8
Schemat 4 Przykład 3
P
R-link—F^-* Cl Cl
2.22 (HOCH2)2CHCO2Et
Schemat 4 Przykład 4
4.9
R-link—f^-OCH2CH(CH2OH)CO2Et OCH2CH(CH2OH)CO2Et
4.10 Q HOCH2CH(CHa)CO2Et q HOCH(CH3)CO2Et Q R,||nk„f(i_CI Λ R-link—F^0CH2CH(CH3)CO2Et-R-link—F^OCH2CH(CH^CO2Et
Cl
2.22
4.11
Cl
4.12
0CH(CH3)CO2Et
4.14
596
PL 211 979 B1
Schemat 1002
Zgodnie z podobnymi procedurami wypieranie estrów aminokwasu 820 mleczanami 821 (Schemat 1003) dostarcza mleczanów mono-fosfonowych 823. Mleczany 823 są użytecznymi produktami pośrednimi dla utworzenia związków fosfonianu z niniejszego wynalazku.
PL 211 979 B1
597
Schemat 1003
Schemat 1004 ο
OH
O
II
TFAHgN^^-^l^-OEt
OEt
O
CBzHN^/^^OH
OH [ O
II
CBzHN^^ę-OEt
OEt
Schemat 1005
Przykład 1
Do roztworu kwasu 2-amionoetylofosfonowego (1.26 g, 10.1 mmol) w 2N NaOH (10.1 ml, 20.2 mmol) dodano chloromrówczan benzylowy (1.7 ml, 12.1 mmol). Po reakcji mieszaninę mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozdzielono pomiędzy Et2O i wodę. Wodną fazę zakwaszono 6N HCl do pH = 2. Otrzymaną bezbarwną substancję stałą rozpuszczono w MeOH (75 ml) i poddano działaniu Dowex 50WX8-200 (7 g). Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut odfiltrowano ją i odparowano przy obniżonym ciśnieniu otrzymując karbaminian 28 (2.37 g, 91%) jako bezbarwną substancje stałą (Schemat 1005).
Do roztworu karbaminianu 28 (2.35 g, 9.1 mmol) w pirydynie (40 ml) dodano fenol (8.53 g, 90.6 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (7.47 g, 36.2 mmol). Po reakcji mieszaninę ogrzano do 70°C i mieszano przez 5 godz., mieszaninę rozcieńczono CH3CN i przefiltrowano. Przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NH4CI, nasyconym NaHCO3, i solanką, następnie wysuszono na Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt dwukrotnie rozdzielono chromatograficznie w żelu krze598
PL 211 979 B1 mionkowym (wymywanie 40-60% EtOAc/heksan) otrzymując fosfonian 29 jako bezbarwną substancję stałą(2,13
Do roztworu fosfonianu 29 (262 mg, 0.637 mmol) w iPrOH (5 ml) dodano TFA (0.05 ml, 0.637 mmol) i 10% Pd/C (26 mg). Po reakcji mieszaninę mieszano w atmosferze H2 przez 1 godz., mieszaninę przefiltrowano przez Celite. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę 30 (249 mg, 100%) jako bezbarwny olej (Schemat 1005).
Schemat Sekcja A
Przykładowe sposoby przygotowania związków z niniejszego wynalazku, pokazano poniżej na Schematach 1-7. Szczegółowe opisy sposobów znajdują się w kolejnej sekcji Doświadczalnej poniżej.
Schemat 1
PL 211 979 B1
599
Schemat 2
600
PL 211 979 B1
Schemat 3
Schemat 4
PL 211 979 B1
601
602
PL 211 979 B1
Schemat 6
PL 211 979 B1
603
Schemat Sekcja B
Alternatywne przykładowe sposoby przygotowania związków z wynalazku pokazano poniżej na Schematach 101-113.
604
PL 211 979 B1
5, 459, 1995) daje azydek produktu pośredniego 2. Wolna grupa hydroksylowa jest przekształcona do eteru benzylowego 3 przez traktowanie bromkiem benzylu w obecności zasady takiej jak węglan potasu. Związek 4 jest otrzymany przez redukcję grupy azydkowej trifenylofosfiną, jak opisano w publikacji Bioorg. & Med. Chem. Lett., 7, 1847, 1977. Przekształcenie grupy aminowej di pochodnej sulfonamidu 5 jest osiągnięte przez traktowanie aminy stechiometrycznymi ilościami chlorku sulfonylu. Miejscowo specyficzne alkilowanie jest przeprowadzone (jak pokazano w artykule J. Med. Chem., 40, 2525, 1997) na azydku sulfonamidu, przy pomocy jodku 6 (J. Med. Chem., 35, 2958, 1992) dając związek 7. Po katalizowanym TFA odblokowaniu grupy BOC po reakcji z węglanem bisfuranylowym 8 (przykładowo przyłączenie patrz J. Med. Chem., 39, 3278, 1996) otrzymany jest związek 9. Końcowe odblokowanie grup zabezpieczających przez wodorolizę daje związek 10.
PL 211 979 B1
605
Sulfonamid 11 jest łatwo alkilowany jodem 6 (J. Med. Chem., 35, 2958, 1992) dając produkt pośredni 12. Miejscowo specyficzne otwarcie epoksydu 1 (JP-9124630) przy pomocy 12 daje produkt pośredni 13. Odblokowanie grupy BOC, a następnie traktowanie węglanem bisfuranylu 8, daje produkt pośredni 14, który jest poddany uwodorowaniu do związku 10.
606
PL 211 979 B1
Epoksyd 1 jest przekształcony do pochodnej aminohydroksylowej 15 przy pomocy znanej procedury (J. Med. Chem., 37, 1758, 1994). Sulfonowanie 15, przy pomocy chlorku sulfonowego benzenu daje związek 16. Wprowadzenie łańcucha bocznego, dla otrzymania produktu pośredniego 13, jest osiągnięte przez alkilowanie azotku sulfonamidu z jodem 6. Produkt pośredni 13 jest przekształcony do związku 10 przy pomocy takiej samej sekwencji reakcji jak pokazano na Schemacie 102.
Sulfonamid 5 jest alkilowany w zasadowych warunkach, przy pomocy bromku allilu 17 (Chem. Pharm. Bull., 30, 111, 1982) dając produkt pośredni 18. Podobne przekształcenie opisano w literaturze (J. Med. Chem., 40, 2525, 1997). Hydroliza grupy BOC z TFA i acylowanie daje aminę 19 z węglanem bisfuranylu 8 daje związek 20. Uwodorowanie przy pomocy reakcji katalizowanej Pd/C w atmosferze H2 daje kwas fosfonowy 21.
PL 211 979 B1
607
Schemat 105
608
PL 211 979 B1
Sulfonamid 5 jest przekształcony do 22 przez hydrolizę grupy BOC z TFA i acylowanie węglanu bisfuranylu 8. Sulfonamid 22 jest alkilowany bromkiem 23 (J. Med. Chem., 40, 2525, 1997) dając związek 24, który po wodorolizie daje katechol 25. Alkilowanie grup fenylowych przy pomocy fosfonianu dibenzylohydroksymetylowego (J. Org. Chem., 53, 3457, 1988) daje miejscowo izomeryczne związki 26 i 27. Związki te, 26 i 27 są uwodorowane dając kwasy fosfonowe odpowiednio 28 i 29. Poszczególne cykliczne kwasy fosfonowe 30 i 31 są otrzymane w warunkach zasadowych (jak NaH) (US 5886179) po hydrogenolizie pochodnych estru dibenzylowego 26 i 27.
Schemat 106
W tym sposobie związek 25 jest otrzymany przez przeprowadzenie reakcji pomiędzy epoksydem 32 i sulfonamidem 33 w warunkach opisanych w japońskim patencie nr 9124630.
Epoksyd 32 i sulfonamid 33 są zsyntetyzowane przy pomocy podobnej metodologii jak określona w niniejszym patencie.
Związek 34 jest otrzymany z 32 przy pomocy sekwencji reakcji podobnej do przedstawionej
J. Med. Chem. 37, 1758, 1994. Redukujące aminowanie (dla podobnego przekształcenia patrz
WO 00/47551) związku 34 aldehydem 35 daje produkt pośredni 36, który jest przekształcony do związku 25 przez sulfonylowanie i następnie uwodorowanie.
PL 211 979 B1
609
Schemat 108
Traktowanie epoksydu 32 sulfonamidami 37 i/lub 38 w warunkach opisanych w japońskim patencie nr 9124630 daje 26 i 27.
Schemat 109
Redukujące aminowanie produktu pośredniego aminohydroksylowego 34 aldehydami 39 i 40, jak opisano w patencie WO 00/47551 daje 41 i 42, które ulegają łagodnemu sulfonowaniu dając 26 i 27.
610
PL 211 979 B1
Schemat 110
W alternatywnym sposobie, gdzie epoksyd 32 jest otwarty aminami benzylowymi 43 i 44 w warunkach opisanych powyżej, dając odpowiednio 41 i 42. Podobne przekształcenia udokumentowano w japońskim patencie nr 9124630.
PL 211 979 B1
611
Redukujące aminowanie bromoaldehydu 45 (J. Organomet. Chem., FR; 122, 123, 1976) aminą 34 daje 46, który następnie ulega sulfonowaniu dając 47. Pochodna bromowa 47 jest przekształcona do fosfonianu 48 w warunkach reakcji Michaelis-Arbuzov (Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 3069, 1999). Końcowe uwodorowanie 48 daje kwas fosfonowy 49.
nowanie aldehydu 52 aminą 34 daje fosfonian 52 i sulfonowanie tego produktu pośredniego daje 48.
Alternatywny związek 52 jest otrzymany z epoksydu 32, przez reakcję otwarcia pierścienia aminofosfonianem 53 (Schemat 113).
Schemat Sekcja C
Schemat 9 jest opisany w Przykładach.
612
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
613
Schemat Sekcja D
Poniższe Schematy są opisane w Przykładach.
614
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
615
616
PL 211 979 B1
Schemat Sekcja E
Schematy 1-3 są opisane w Przykładach.
PL 211 979 B1
617
Schemat 1
618
PL 211 979 B1
Schemat Sekcja F
Schematy 1-5 są opisane w Przykładach.
PL 211 979 B1
619
620
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
621
Schemat 5
Schemat Sekcja G
Schematy 1 do 9 są opisane w Przykładach. Schemat 1
622
PL 211 979 B1
I. P(OEt)3/120 C; II. H2/10%Pd-C; III. Patrz Schemat Sekcja H, Schemat 13, związek 48 /NaBH3CN/HOAc/MeOH; IV. a. TFA; b. n-Bu4NF; V. węglan bisfuranu/DMAP; VI. HCHO/NaBH3CN//HOAc/MeOH
I. a. TMSBr; b. SOCI2/60 C; c. BnOH/Et3N; II. Zn/HOAc; III. Patrz Schemat Sekcja H, Schemat 13, Związek 48 /NaBH3CN/HOAc/MeOH; IV. a. TFA; b. n-Bi4NF; V. Węglan bisfuranu/DMAP; VI. H2/10%Pd-C; VIII. RNH2/PPh3/aldrithiol.
PL 211 979 B1
623
I. a. NaH; b. MTMCI; II. a. SOCI2; b. P(OEt)3/120 C; III. TFA; IV. Patrz Schemat Sekcja H, Schemat 13, związek 48 /NaBH3CN/HOAc/MeOH; V. a. TFA; b. n-Bi4NF; VI. Węglan bisfuranu/DMAP
624
PL 211 979 B1
I. NaBH4/THF/H2O; II. KOH/EtOH; III. a. amina izobutylowa/izopropanol/80 C; b. chlorek 4-metoksybenzenosulfonowy/Et3N; IV. BBr3/CH2Cl2; V. Boc2O/NaHCO3; VI. TfOCH2PO(OEt)2/Cs2CO3
Schemat 5
I. TFA/CH2Cl2; b. węglan bisfuranu/DMAP; II. H2/10% Pd-C/EtOH; III. HCHO/NaBH3CN/HOAc/MeOH Schemat 6
PL 211 979 B1
625
I.a. TMSCl/Et3N; b. węglan bisfuranu/DMAP; c. n-Bu4NF/HOAc; II. TfOCH2PO(OBn)2/Cs2CO3; III. Zn/HOAc
Schemat 7
I. H2/10% Pd-C; II. RNH2/PPh3/Aldrithiol/diizopropyloetyloamina/pirydyna
626
PL 211 979 B1
I. RNH2/PPh3/Aldrithiol/diizopropyloetyloamina/pirydyna
Schemat Sekcja H
Schematy 1-14 są opisane w Przykładach.
Schemat 1
PL 211 979 B1
627
Schemat 2
Schemat 3
628
PL 211 979 B1
12a, GS 108577 (izomer A/B = 1:1) 12b, GS 108578 (izomer A)
12c, GS 108579 (izomer B) Schemat 4
Schemat 5
PL 211 979 B1
629
630
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
631
632
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
633
Schemat 10
634
PL 211 979 B1
Schemat 11
PL 211 979 B1
635
636
PL 211 979 B1
Schemat 13
PL 211 979 B1
637
Schemat 14
638
PL 211 979 B1
Schemat Sekcja I
Schematy 1 do 3 są opisane w Przykładach.
PL 211 979 B1
639
640
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
641
Schemat Sekcja J
Schematy 1-4 są opisane w Przykładach. Schemat 1
642
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
643
644
PL 211 979 B1
Schemat 4
Schemat Sekcja K
Schematy 1-9 są opisane w Przykładach. Schemat 1 “‘Ο
PL 211 979 B1
645
Schemat 2 j V, hyl OH ΐ'ί^Υθ^^ o
IbOPh OH tQ'*°YNγΑ-Ν-jgJU + hci . H2N YY DCC, pirydyna <V
hr., 60°C }ji OH ^-Μ Η | 0
OAO i
o.
Schemat 3
Schemat 4
646
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
647
Schemat 8
Schemat 9
Schemat Sekcja L
Schematy 1-9 są opisane w Przykładach.
648
PL 211 979 B1
Schemat 1 Synteza P1
Schemat 2
Schemat 3
PL 211 979 B1
649
Synteza P2'-amino-P1-fosfonianu estru
650
PL 211 979 B1
Schemat 4
Synteza bisamidatów
a,b,j and k
Związek R1 R2
16a Gly-Et Gly-Et
16b Gly- Gly-Bu
16j Phe- Phe-Bu
16k NHEt NHEt
Schemat 5
Synteza monoamidatów
PL 211 979 B1
651
Schemat 6
Związek Ri R2
30a OPh Ala-Me
30b OPh Ala-Et
30c OPh (D)-Ala-
30d OPh Ala-Bu
30e OBn Ala-Et
Schemat 7
Synteza mleczanów
652
PL 211 979 B1
Związek Ri R2
31a OPh Lac-iPr
31b OPh Lac-Et
31c OPh Lac-Bu
31d OPh (R)-Lac-Me
31e OPh (R)-Lac-Et
Schemat 8
PL 211 979 B1
653
Schemat 9
Synteza bismleczanów
P r z y k ł a d y
Poniższe Przykłady odnoszą się do Schematów.
Pewne Przykłady były wykonane wielokrotnie. W powtórzonych Przykładach, warunki reakcji takie jak czas, temperatura, stężenie i podobne i efekty końcowe mieściły się w normalnych, doświadczalnych zakresach. W powtórzonych Przykładach, gdzie dokonano istotnych modyfikacji, zostały one odnotowane, gdy wyniki różniły się znacząco od opisanych. W Przykładach, w których użyto innych materiałów wyjściowych, odnotowano to. Gdy powtórzone Przykłady dotyczą „odpowiadających sobie” analogów związku, takich jak „odpowiadający ester etylu”, zamierzone jest aby występujące grupy, w tym wypadku typowo ester metylowy, były tymi samymi modyfikowanymi grupami, jak podano.
Przykład Sekcja A
P r z y k ł a d 1
Diazoketon 1: do roztworu N-tert-butoksykarbonylo-O-benzylo-L-tyrozyny (11 g, 30 mmol, Fluka) w suchym THE (55 ml) w -25-30°C (temperatura zewnętrznej kąpieli) dodano izobutylochloromrówczan (3.9 ml, 30 mmol) a następnie wolno dodano N-metylomorfolinę (3.3 ml, 30 mmol). Mieszaninę mieszano przez 25 minut, przefiltrowano po schłodzeniu i filtrat przepłukano zimnym (0°C) THE (50 ml). Filtrat schłodzono do -25°C i do roztworu mieszanego bezwodnika dodano diazometan (~50 mmol, wytworzony z 15 g Diazald zgodnie z Aldrichimica Acta 1983, 16, 3) w eterze (ok. 150 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut i następnie umieszczono w łaźni lodowej w 0°C, pozwalając na ogrzanie się łaźni do temperatury pokojowej, podczas mieszania przez 15 godzin. Następnie pod obniżonym ciśnieniem odparowano rozpuszczalnik i pozostałości rozpuszczono w EtOAc, wypłukano wodą, nasyconym NaHCO3, nasyconym NaCl, suchym (MgSO4), przefiltrowano i odparowano otrzymując bladożółtą substancję stałą. Nieoczyszczoną substancję stałą zawieszono w heksanie, przefiltrowano i wysuszono otrzymując diazoketon (10.9 g, 92%), który bezpośrednio użyto w następnym etapie.
654
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 2
Chloroketon 2: do zawiesiny diazoketonu 1 (10.8 g, 27 mmol) w eterze (600 ml) w 0°C dodano 4M HCl w dioksanie (7.5 ml, 30 mmol). Roztwór przeniesiono z łaźni chłodzącej i pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej, w tym czasie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując substancję stałą, którą rozpuszczono w eterze i przesączono na krótkiej kolumnie z żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując chloroketon (10.7 g, 97%) jako substancje stałą.
P r z y k ł a d 3
Chloroalkohol 3: Do roztworu chloroketonu 2 (10.6 g, 26 mmol) w THF (90 ml) dodano wodę (10 ml) i roztwór schłodzono do 3-4°C (temperatura wewnętrzna). Wkroplono przez 10 minut roztwór NaBH4 (1.5 g, 39 mmol) w wodzie (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. w 0°C i wolno dodano nasycony KHSO4 aż do pH<4 a następnie nasycony NaCl. Fazę organiczną przepłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4) przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt zawierał mieszaninę 70:30% diastereoizomerów, został zbadany przez HPLC (faza ruchoma, 77:25-CH3CN:H2O; szybkość przepływu: 1 ml/min; wykrywanie: 254 nm; objętość próbki: 20 μ|; kolumna: 5 μ C18, 4,6x250 mm, Varian; czas retencji: główny diastereomer 3, 5,4 min., mniejszy diastereomer 4, 6,1 min). Pozostałości dwukrotnie rekrysta|izowano z EtOAc/heksan otrzymując chloroa|koho| 3 (4.86 g, >99% czystości diastereomerowej oznaczonej przez HPLC) jako biała substancja stała.
P r z y k ł a d 4
Epoksyd 5: Roztwór chloroalkoholu 3 (4.32 g, 10.6 mmol) w EtOH (250 ml) i THF (100 ml) poddano działaniu K2CO3 (4.4 g, sito 325, 31.9 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie przefiltrowano i odparowano przy obniżonym ciśnieniu. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę i fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rozdzielono chromatograficznie na żelu krzemionkowym otrzymując epoksyd (3.68 g, 94%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 5
Su|fonamid 6: do zawiesiny epoksydu 5 (2.08 g, 5.6 mmo|) w 2-propano|u (20 m|) dodano izobutyloaminę (10.7 m|, 108 mmo|) i roztwór wykroplono przez 30 min. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nie oczyszczoną substancję stałą rozpuszczono w CH2C|2 (20 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano N,N'-diizopropyloetyloaminę (1.96 ml, 11.3 mmol) a następnie dodano ch|orek 4-metoksybenzenosu|fony|owy (1.45 g, 7 mmo|) w CH2C|2 (5 ml) i roztwór mieszano przez 40 min. w 0°C, ogrzano do temperatury pokojowej i odparowano pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rekrystalizowano z EtOAc/heksan otrzymując sulfonamid (2.79 g, 81%) jako małe białe igiełki: mp 122-124°C (nie poprawione).
P r z y k ł a d 6
Karbaminian 7: Roztwór sulfonamidu 6 (500 mg, 0.82 mmol) w CH2C|2 (5 m|) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (5 ml). Roztwór mieszano w 0°C przez 30 min. i usunięto z łaźni chłodzącej mieszając przez dalsze 30 min. Substancje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono pomiędzy CH2C|2 i nasycony NaHCO3. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie CH2C|2 i połączone ekstrakty organiczne wypłukano NaCl, wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozpuszczono w CH3CN (5 m|) i potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-y| 4-nitrofeny|owym (263 mg, 0.89 mmo|, przygotowany zgodnie z Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) i N,N-dimetyloaminopirydyną (197 mg, 1.62 mmo|). Po mieszaniu przez 1,5 godz. w temperaturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 5% kwas cytrynowy. Fazę organiczną wypłukano dwukrotnie 1% K2CO3 i następnie wypłukano nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt był oczyszczony przez chromatografię w żelu krzemionkowym (1/1-EtOAc//heksan) dając karbaminian (454 mg, 83%) jako substancję stałą: mp 128-129°C (MeOH, nie poprawione).
PL 211 979 B1
655
P r z y k ł a d 7
Fenol 8: Roztwór karbaminianu 7 (1.15 g, 1.7 mmol) w EtOH (50 ml) i EtOAc (20 ml) potraktowano 10% Pd/C (115 mg) i mieszano w atmosferze H2 przez 18 godz. Roztwór reakcyjny oczyszczono N2, przefiltrowano przez filtr 0.45 μΜ i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując fenol jako substancję stałą, zawierającą pozostałości rozpuszczalnika: mp 131-134°C (EtOAc/heksan, nie poprawione).
P r z y k ł a d 8
Fosfonian dibenzylowy 10: Do roztworu fosfonianu dibenzylohydroksymetylowego (527 mg,
1.8 mmol) w CH2Cl2 (5 ml) dodano 2,6-lutydynę (300 μ|, 2,6 mmol) i kolbę reakcyjną schłodzono do -50°C (temperatura zewnętrzna). Dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (360 μ|, 2,1 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, a następnie pozwolono na ogrzanie się łaźni chłodzącej do 0°C przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy eter i lodowato zimną wodę. Fazę organiczną wypłukano zimnym 1M H3PO4, nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując triflat 9 (697 mg, 91%) jako olej, który użyto następnie bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Do roztworu feno|u 8 (775 mg, 1,3 mmo|) w THF (5 m|) dodano Cs2CO3 (423 mg, 1,3 mmo|) i trif|at 9 (710 mg, 1,7 mmo|) w THF (2 m|). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 min. w temperaturze pokojowej dodano dodatkowo Cs2CO3 (423 mg, 1,3 mmo|) i trif|at (178 mg, 0,33 mmo|) i mieszano przez 3,5 godz. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym wypłukując (5% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując fosfonian dibenzylowy jako olej, krzepnący podczas przechowywania. Substancję stałą rozpuszczono w EtOAc, dodano eter i substancję stałą przefiltrowano, schłodzeniu do 0°C i wypłukano zimnym eterem otrzymując fosfonian dibenzylowy (836 mg, 76%) jako białą substancje stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,66 (d, 2H), 7,31 (s, 10H), 7,08 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,15-4,89 (m, 6H), 4,15 (d, 2H), 3,94-3,62 (m, 10H), 3,13-2,69 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 1,701,44 (m, 2H), 0,89-0,82 (2d, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 18,7; MS (ESI) 853 (M+H).
P r z y k ł a d 9
Kwas fosfonowy 11: Roztwór fosfonianu dibenzylu 10 (0,81 g) rozpuszczono w EtOH/EtOAc (30 m|/10 m|), potraktowano 10% Pd/C (80 mg) i mieszano w atmosferze H2 przez 1.5 godz. Reakcję oczyszczono w N2, i katalizator usunięto sącząc przez Celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozpuszczono w MeOH i przefiltrowano przez filtr 0.45 μΜ. Po odparowaniu filtratu, pozostałości roztarto z eterem i substancję stałą zebrano przez filtrowanie otrzymując kwas fosfonowy (634 mg, 99%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,77 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,853,68 (m, 5H), 3,42 (dd, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,40 (dd, 1H), 0,94 (d, 3H), 0,89 (d, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 16,2; MS (ESI) 671 (M-H).
P r z y k ł a d 10
Fosfonian diety|u 13: Trif|at 12 przygotowano z hydroksymety|ofosfonianu diety|u (2 g, 11,9 mmo|), 2,6-|utydyny (2.1 m|, 17,9 mmo|), i bezwodnika trif|uorometanosu|fonowego (2.5 m|, 14,9 mmo|) jak opisano dla związku 9. Do roztworu fenolu 8 (60 mg, 0,10 mmol) w THF (2 ml) dodano Cs2CO3 (65 mg, 0,20 mmol) i triflat 12 (45 mg, 0,15 mmol) w THF (0.25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. i dodano triflat (0.15 mmol) w THF (0,25 ml). Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując pozostałości, które oczyszczono przez chromatografię w że|u krzemionkowym (5% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując fosfonian dietylu jako pianę: 1H NMR (CDC|3) δ 7,66 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,97 (d, 2H), 4,23-4,13 (m, 6H), 3,93-3,62 (m, 10H), 3,12-2,68 (m, 7H), 1,84-1,44 (m, 3H), 1,31 (t, 6H), 0,88-0,82 (2d, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,7; MS (ESI) 729 (M+H).
P r z y k ł a d 11
Fosfonian difeny|u 14: Do roztworu 11 (100 mg, 0,15 mmo|) i feno|u (141 mg, 1,5 mmo|) w pirydynie (1,5 m|) dodano N,N-diizopropy|okarbodiimid (50 μ|, 0,38 mmo|). Roztwór mieszano przez godz. w temperaturze pokojowej i przez 20 godz. w 50°C. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, wymywa656
PL 211 979 B1 jąc (EtOAc) co dało fosfonian dietylu 14 (16 mg) jako pianę: 31P NMR (CDCl3) δ 10,9; MS (ESI) 847 (M+Na).
P r z y k ł a d 12
Bis-Poc-Fosfonian 15: Do roztworu 11 (50 mg, 0,74 mmol) i węglanu izopropylochlorometylowego (29 mg, 0,19 mmol) w DMF (0,5 ml) dodano trietyloaminę (26 μ|, 0,19 mmol) i roztwór ogrzano w 70°C (temperatura łaźni) przez 4.5 godz. Reakcję zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (2%, 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując 15 (7 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H), 7,15 (d, 2H); 7,01 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,805,71 (m, 4H), 5,67 (d, 1H), 5,07-4,87 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,04-3,68 (m, 10H), 3,13 (dd, 1H), 3,042,90 (m, 5H), 2,79 (dd, 1H), 1,88-1,50 (m, 3H+H2O maksimum), 1,30 (m, 12H), 0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,6.
P r z y k ł a d 13
Synteza bisamidatów 16a-j. Reprezentatywna procedura, Bisamidat 16f: Roztwór kwasu fosfonowego 11 (100 mg, 0,15 mmol) i chlorowodorku estru butylowego kwasu (S)-2-aminomasłowego (116 mg, 0,59 mmol) rozcieńczono w pirydynie (5 ml) i rozpuszczalnik destylowano pod obniżonym ciśnieniem 40-60°C. Pozostałości potraktowano roztworem Ph3P (117 mg, 0,45 mmol) i dwusiarczkiem 2,2'-dipirydylowym (98 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml) mieszając przez 20 godz. w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono chromatograficznie w żelu (1% do 5% 2-propanol/CH2Cl2). Oczyszczony produkt zawieszono w eterze i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bisamidat 16f (106 mg, 75%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,19-3,71 (m zachodzące s, 18H), 3,42 (t, 1H), 3,30 (t, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,202,97 (m, 4H), 2,80 (dd, 2H), 1,87-1,54 (m, 19H), 1,42-1,35 (4H), 0,97-0,88 (m, 18H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3; MS (ESI) 955 (M+H).
Związek R1 R2 Aminokwas
16a H Et Gly
16b H Bu Gly
16c Me Et Ala
16d Me Bu Ala
16e Et Et Aba1
16f Et Bu Aba1
16g iBu Et Leu
16h iBu Bu Leu
16i Bn Et Phe
16j Bn Bu Phe
1 Aba, kwas 2-aminomasłowy
P r z y k ł a d 14
Diazoketon 17: Do roztworu N-tert-butoksykarbonylo-p-bromo-L-fenyloalaniny (9,9 g, 28,8 mmol, Synthetech) w suchym THF (55 ml) w -25-30°C (zewnętrzna temperatura łaźni) dodano izobutylochloromrówczan (3,74 ml, 28,8 mmol) a następnie wolno dodano N-metylomorfolinę (3,16 ml, 28,8 mmol). Mieszaninę mieszano przez 25 minut, przefiltrowano gdy była zimna i otrzymany materiał wypłukano zimnym (0°C) THF (50 ml). Filtrat schłodzono do -25°C i do roztworu mieszanego bezwodnika dodano diazometan (~50 mmol, wytworzone z 15 g dializowanego zgodnie z Aldrichimica Acta 1983, 16, 3) w eterze (~150 ml). Reakcję mieszano przez 15 min. i następnie umieszczono w łaźni lodowej w 0°C, pozwalając łaźni na ogrzanie się do temperatury pokojowej podczas mieszania przez 15 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości zawieszono w eterze, wypłukano wodą, nasyconym NaHCO3, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano otrzymując blado żółtą substancję stałą. Nie oczyszczoną substancję stałą zawieszono w heksanie,
PL 211 979 B1
657 przefiltrowano i wysuszono, otrzymując diazoketon 17 (9,73 g, 90%), którą użyto bezpośrednio w kolejnym etapie.
P r z y k ł a d 15
Chloroketon 18: Do roztworu diazoketonu 17 (9,73 g, 26 mmol) w eterze (500 ml) w 0°C dodano 4M HCl w dioksanie (6,6 ml, 26 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i dodano 4M HCl w dioksanie (1 ml). Po 1 godzinie odparowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej, pod obniżonym ciśnieniem otrzymując chloroketon 18 (9,79 g, 98%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 16
Chloroalkohol 19: Roztwór chloroketonu 18 (9,79 g, 26 mmol) w THF (180 ml) i wodzie (16 ml) schłodzono do 0°C (temperatura wewnętrzna). Stały NaBH4 (2,5 g, 66 mmol) dodano w kilku porcjach przez 15 min. utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę mieszano przez 45 min. i wolno dodawano nasycony KHSO4 do pH<3. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc i połączone ekstrakty organiczne wypłukano solanką, wysuszono (MgSO4) przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozpuszczono w EtOAc, i przepuszczono przez krótką kolumnę z żelu krzemionkowego i rozpuszczalnik odparowano. Stałe pozostałości rekrystalizowano z EtOAc/heksan otrzymując chloroalkohol 19 (3,84 g) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 17
Epoksyd 21: Częściowo zawieszony chloroalkohol 19 (1,16 g, 3.1 mmol) w EtOH (50 ml) potraktowano K2CO3 (2 g, 14,5 mmol) i mieszaninę mieszano przez 4 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w EtOAc przefiltrowano i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i NaCl i fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując epoksyd 21 (1,05 g, 92%) jako białą krystaliczną substancję stałą.
P r z y k ł a d 18
Sulfonamid 22: Do roztworu epoksydu 21 (1,05 g, 3.1 mmol) w 2-propanolu (40 ml) dodano aminę izobutylową (6 ml, 61 mmol) i roztwór wykroplono przez 30 min. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nie oczyszczoną substancję stałą rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (642 μ|, 4,6 mmol), a następnie dodano (634 mg, 3,4 mmol) w CH2Cl2 (5 ml) i roztwór mieszano przez 2 godz. w 0°C, a następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano dodatkowo trietyloaminą (1,5 mmol) i chlorkiem 4-metoksybenzenosu|fony|owym (0,31 mmo|). Po 1,5 godz. roztwór reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i zimny 1M H3PO4. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaHCO3, nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (15/1-CH2C|2/EtOAc) otrzymując 1,67 g substancji stałej, którą rekrystalizowano z EtOAc/heksan otrzymując sulfonamid 22 (1,54 g, 86%) jako białą substancję krystaliczną.
P r z y k ł a d 19
Eter si|i|u 23: Do roztworu su|fonamidu 22 (1,53 g, 2,6 mmo|) w CH2C|2 (12 m|) w 0°C dodano
N,N-diizopropyloetyloaminę (0,68 ml, 3,9 mmol) a następnie trifluorometanosulfonian tert-buty|odimetylosililu (0,75 ml, 3,3 mmol). Roztwór reakcyjny mieszano przez 1 godz. w 0°C i ogrzano do temperatury pokojowej mieszając przez 17 godzin. Dodano dodatkowo N,N-diizopropyloetyloaminę (3,9 mmo|) i trif|uorometanosu|fonian tert-buty|odimety|osi|i|u (1,6 mmo|), mieszano przez 2,5 godz., następnie ogrzano do skraplania przez 3 godz. i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godz. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy EtOAc i zimny 1M H3PO4. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaHCO3, nasyconym NaC|, i wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (2/1-heksan/eter) otrzymując eter sililu 23 (780 mg, 43%) jako olej.
P r z y k ł a d 20
Fosfonian 24: Roztwór 23 (260 mg, 0,37 mmol), trietyloamina (0,52 ml, 3,7 mmol), i fosforek diety|u (0,24 mmo|, 1,85 mmo|) w to|uenie (2 m|) zmieszano w argonie i do roztworu dodano (Ph3P)4Pd (43 mg, 10 mol%). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 110°C (temperatura łaźni) przez 6 godz. i następnie pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono między eter i wodę. Fazę wodną ekstrahowano eterem i połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość
658
PL 211 979 B1 oczyszczono przez chromatografię w żelu (2/1 - octan etylu/heksan) otrzymując fosfonian dietylu 24 (i53 mg, 55%).
P r z y k ł a d 21
Kwas fosfonowy 26: Do roztworu 24 (i43 mg) w MeOH (5 ml) dodano 4N HCl (2 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w eterze i substancję stałą zebrano przez filtrowanie otrzymując sól chlorowodorową 25 (100 mg, 92%) jako biały proszek. Do roztworu X (47 mg, 0,87 mmol) w CH3CN (i ml) w 0°C dodano TMSBr (130 μ|, 0,97 mmol). Reakcję ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 6,5 godz. W tym czasie dodano TMSBr (0,87 mmol) i mieszanie kontynuowano przez i6 godz. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano kilka kropel lodowato zimnej wody. Rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w kilku mililitrach MeOH i poddano działaniu tlenku propylenu (2 ml). Mieszaninę ogrzano do słabego wrzenia i odparowano. Pozostałości zawieszono w acetonie i przez filtrowanie zebrano substancje stałą otrzymując kwas fosforowy 26 (32 mg, 76%) jako substancje stalą.
P r z y k ł a d 22
Fosfonian 27: Do zawiesiny 26 (32 mg, 0,66 mmol) w CH3CN (1 ml) dodano bis(trimetylosililo)acetamid (100 μ^ 0,40 mmol) i roztwór mieszano przez 30 min. w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozpuszczono w CH3CN (1 ml). Do roztworu tego dodano węglan (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl 4-nitrofenolowy (20 mg, 0,069 mmol, przygotowany zgodnie z Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.), N,N-diizopropyloetyloaminę (35 μ^ 0,20 mmol), i Ν,Ν-dietyloaminopirydynę (ilości katalityczne). Roztwór mieszano przez 22 godz. w temperaturze pokojowej, rozcieńczono wodą (0,5 ml) i zmieszano z żywicą jonowymienną IR 120 (325 mg, postać H+) do uzyskania pH<2. Żywicę usunięto przez filtrowanie, wypłukano metanolem i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozpuszczono w wodzie, potraktowano stałym NaHCO3 do uzyskania pH=8 i odparowano do suchości. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i oczyszczono przez chromatografię C18 odwróconej fazy wymywając wodą, a następnie 5%, 10% i 20% MeOH w wodzie otrzymując disodową sól 27 (24 mg), jako blado żółtą substancje stałą.: 1H NMR (D2O) δ 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,86-3,53 (m zachodzące na s, 10H), 3,22 (dd, 1H), 3,12-2,85 (6H), 2,44 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,12 (dd, 1H), 0,77 (m, 6H); 31P NMR (D2O) δ 11,23; MS (ESI) 641 (M-H).
P r z y k ł a d 23
Dietylofosfonian 28: Do roztworu 25 (16 mg, 0,028 mmol) w CH3CN (0,5 ml) dodano węglan (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-il 4-nitrofenolu (9 mg, 0,031 mmol), N,N-diizopropyloetyloaminę (20 μ^ 0,11 mmol), i Ν,Ν-dietyloaminopirydynę (ilości katalityczne). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godz. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaHCO3, nasyconym NaCl i wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (2,5-5% 2-propanol/CH2Cl2). Otrzymane pozostałości oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (5% MeOH/CH2Cl2), a następnie chromatografię na kolumnie z żelu krzemionkowego (10% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dietylu 28 (7 mg) jako pianę: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72-7,66 (m, 4H), 7,32-7,28 (2H), 6,96 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,18-4,01 (m, 4H), 3,94-3,60 (m zachodzące s, 10H), 3,15-2,72 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 1,61 (m+H2O, ~3H), 1,28 (t; 6H), 0,86 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 18,6; MS (ESI) 699 (M+H).
Ewentualny Przykład 24
Fosfonian difenylu 14 jest potraktowany wodnym wodorotlenkiem sodu dając fosfonian monofenylowy 29, zgodnie ze sposobem podanym w J. Med. Chem. 1994, 37, 1857. Fosfonian monofenylowy 29 jest następnie przekształcony do monoamidu 30 przez reakcję z estrem aminokwasu w obecności Ph3 i dwusiarczku 2-2'-dipirydylu jak opisano w syntezie bisamidatu 16f. Alternatywnie, monoamidat 30 jest przygotowany przez traktowanie 29 estrem aminokwasu i DCC. Warunki przyłączenia tego typu znajdują się w Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 4491.
P r z y k ł a d 25
Diazoketon 1: Do roztworu N-tert-butoksykarbonylo-O-benzylo-L-tyrozyny (25 g, 67 mmol, Fluka) w suchym THF (150 ml) w -25-30°C (temperatura zewnętrzna łaźni) dodano izobutylochloromrówczan (8,9 ml, 69 mmol) a następnie dodano wolno N-metylomorfolinę (37,5 ml, 69 mmol). Mieszaninę mieszano przez 40 min. i do roztworu mieszanego bezwodnika dodano diazometan (170 mmol, wytworzony z 25 g 1-metylo-3-nitro-1-nitrozo-guanidyny zgodnie z Aldrichimica Acta 1983, 16, 3) w etePL 211 979 B1
659 rze (400 ml). Reakcję mieszano przez 15 min. pozwalając na ogrzanie się łaźni do temperatury pokojowej po czym mieszano przez 4 godziny. Przez mieszaninę przepuszczono N2 przez 30 min., wypłukano wodą, nasyconym NaHCO3, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano do blado żółtej substancji stałej. Nie oczyszczoną substancję stałą ługowano w heksanie, przefiltrowano i osuszono otrzymując diazoketon (26,8 g, 99%) który użyto bezpośrednio w następnym etapie.
P r z y k ł a d 26
Chloroketon 2: Do zawiesiny diazoketonu i (26,8 g, 67 mmol) w eterze/THF (750 ml, 3/2) w 0°C dodano 4M HCl w dioksanie (16,9 ml, 67 mmol). Roztwór mieszano w 0°C przez 2 godz. Rozpuszczalnik odparowano z mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując chloroketon (27.7 g, 97%) jako substancję stałą.
P r z y k ł a d 27
Chloroalkohol 3: Do roztworu chloroketonu 2 (i27,i g, 67 mmol) w THF (350 ml) dodano wodę (40 ml) i roztwór schłodzono do 3-4°C (temperatura wewnętrzna). Porcjami dodano NaBH4. (6,3 g, 168 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. w 0°C i usunięto rozpuszczalniki. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i nasycony KHSO4 dodano wolno do osiągnięcia pH<4, a następnie dodano nasycony NaCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), odfiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt zawierał 70:30 mieszaninę diastereomerów, co oznaczono przez HPLC (faza ruchliwa 70: 25-CH3CN:H2O; szybkość przepływu 1 ml/min.; wykrywanie: 254 nm, objętość próbki: 20 μ|; kolumna: 5 μ C18, 4,6 x 250 mm, Varian; czasy opóźnienia: główny diastereomer 3, 5,4 min., dodatkowy diastereomer 4, 6,1 min.). Pozostałość rekrystalizowano dwukrotnie z EtOAc/heksan, otrzymując chloroalkohol 3 (12,2 g, >96% czystości diastereomerowej oznaczonej przez HPLC), jako biały proszek.
P r z y k ł a d 28
Epoksyd 5: Do roztworu chloroalkoholu 3 (12,17 g, 130 mmol) w EtOH (300 ml) dodano roztwór KOH/EtOH (0,7 1Ν, 51 ml, 36 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę i fazę organiczną wypłukano nasyconym NH4Cl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując epoksyd (10,8 g, 97%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 29
Sulfonamid 6: Do zawiesiny epoksydu 5 (10,8 g, 30 mmol) w 2-propanolu (100 ml) dodano aminę izobutylową (129,8 ml, 300 mmol) i roztwór wykroplono przez 1 godz. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczoną substancję stałą. Substancję stałą (42 mmol) rozpuszczono w CH2Cl2 (200 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (11,7 ml, 84 mmol) i następnie dodano chlorek 4-metoksybenzenosulfonowy (8,68 g, 42 mmol) i roztwór mieszano przez 40 min. w 0°C, ogrzano do temperatury pokojowej i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rekrystalizowano z EtOAc/heksan, otrzymując sulfonamid (23,4 g, 91%), jako małe białe igiełki: mp 122-124°C (nie poprawione).
P r z y k ł a d 30
Karbaminian 7: Roztwór sulfonamidu 6 (6,29 mg, 10,1 mmol) w CH2Cl2 (20 ml) potraktowano kwasem trifluorooctowym (10 ml). Roztwór mieszano przez 4 godz. Frakcję lotną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5 N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5 N NaOH (2 razy), wodą (2x) i nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (60 ml), schłodzono do 0°C i potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-il 4-nitrofenolu (298,5 g, 10 mmol, przygotowany zgodnie z Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278) i N,N-dimetyloaminopirydyną (2,4 g, 20 mmol). Po mieszaniu przez 1 godz. w 0°C z mieszaniny reakcyjnej pod obniżonym ciśnieniem odparowano rozpuszczalnik i pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i 5% kwas cytrynowy. Fazę organiczną wypłukano dwukrotnie 1% K2CO3 i następnie wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografie w żelu krzemionkowym (1/1-EtOAc/heksan), otrzymując karbaminian (5,4 g, 83%), jako substancje stałą: mp 128-129°C (MeOH, nie poprawiona).
660
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 31
Fenol 8: Roztwór karbaminianu 7 (5,4 g, 8,0 mmol) w EtOH (260 m|) i EtOAc (130 m|) potraktowano 10% Pd/C (540 mg) i mieszano w atmosferze H2, przez 3 godz. Roztwór reakcyjny mieszano z celite, przez 10 min. i przesączono przez celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując fenol jako substancję stałą (4,9 g) zawierającą rozpuszczalnik: mp 131-134°C (EtOAc//heksan, nie poprawione).
P r z y k ł a d 32
Fosfonian dibenzylu 10: Roztwór fosfonianu hydroksymetylowego (3,1 g, 10,6 mmol) w CH2C|2 (30 m|) potraktowano 2,6-lutydyną (1,8 ml, 15,6 mmol) i kolbę reakcyjną schłodzono do -50°C (temperatura zewnętrzna). Dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (2,11 ml, 12,6 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. i następnie łaźni chłodzącej pozwolono na ogrzanie się do 0°C przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter i lodowato zimną wodę. Fazę organiczną wypłukano zimnym 1 N H3PO4, nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując triflat 9 (3,6 g, 80%) jako olej, który użyto bezpośrednio bez jakiegoko|wiek da|szego oczyszczania. Do roztworu feno|u 8 (3,6 g, 6,3 mmo|) w THF (90 m|) dodano Cs2CO3 (4,1 g, 12,6 mmo|) i trif|at 9 (4,1 g, 9,5 mmo|) w THF (10 m|). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 min. w temperaturze pokojowej dodano Cs2CO3 (6,96 g, 3 mmo|) i dodano trif|at (1,26 g, 3 mmol), a następnie mieszaninę mieszano przez 3,5 godz. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaC|. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym wymywając (5% 2-propano|/CH2C|2), otrzymując fosfonian dibenzylu jako olej krzepnący podczas przechowywania. Substancję stałą rozpuszczono w EtOAc, dodano eter i substancję stałą wytrącono w temperaturze pokojowej przez noc. Po schłodzeniu do 0°C substancję stałą przefiltrowano i wypłukano zimnym eterem, otrzymując fosfonian dibenzylu (3,43 g, 64%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,66 (d, 2H), 7,31 (s, 10H), 7,08 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,15-4,89 (m, 6H), 4,15 (d, 2H), 3,943,62 (m, 10H), 3,13-2,69 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 1,70-1,44 (m, 2H), 0,89-0,82 (2d, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 18,7; MS (ESI) 853 (M+H).
P r z y k ł a d 33
Kwas fosfonowy 11: Roztwór fosfonianu dibenzylu 10 (3,43 g) rozpuszczono w EtOH/EtOAc (150 m|/50 m|) potraktowano 10% Pd/C (350 mg) i mieszano w atmosferze H2 przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną mieszano z Celite i katalizator usunięto przez filtrowanie przez Celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozpuszczono w MeOH i przefi|trowano przez fi|tr
0,45 μΜ. Po odparowaniu filtratu pozostałości ługowano eterem i substancję stałą zebrano przez fi|1 trowanie uzyskując kwas fosfonowy (2,6 g, 94%) jako białą substancje stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,77 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85-3,68 (m, 5H), 3,42 (dd, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,40 (dd, 1H), 0,94 (d, 3H), 0,89 (d, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 16,2; MS (ESI) 671 (M-H).
Przykład Sekcja B
W zgłoszeniu tym nie ma Sekcji B.
Przykład Sekcja C
P r z y k ł a d 1
Fosfonian difeny|u 31: Do roztworu kwasu fosfonowego 30 (11 g, 16,4 mmo|) i feno|u (11 g, 117 mmo|) w pirydynie (100 m|) dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (13,5 g, 65,5 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 min. i następnie w 70°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przefiltrowano. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem dla usunięcia pirydyny. Pozostałość rozpuszczono w octanie ety|u (250 m|) i zakwaszono do pH=4 przez dodanie HC| (0,5 N) w 0°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 0,5 godz. przefiltrowano i fazę organiczną oddzielono i wypłukano solanką, osuszono na MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono w żelu krzemionkowym, otrzymując fosfonian difenylu 31 (9 g, 67%) jako substancję stałą. 31P NMR (CDC|3) δ 12,5.
P r z y k ł a d 2
Fosfonian monofeny|owy 32: do roztworu fosfonianu difeny|owego 31 (9,0 g, 10,9 mmo|) w acetonitry|u (400 m|) dodano NaOH (1 N, 27 m|) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez
PL 211 979 B1
661 godz. i następnie poddano działaniu Dowex (50WX8-200, 12 g). Mieszaninę mieszano przez 0,5 godz. w 0°C i następnie przefiltrowano. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i współodparowano z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i heksanie i dodano do precypitatu otrzymując fosfonian monofenylowy 32 (8,1 g, 100%). 31P NMR (CDCl3) δ 18,3.
P r z y k ł a d 3
Monoamidat 33a (R1=Me, R2=n-Bu): Do kolby wypełnionej fosfonianem monofenylowym 32 (4,0 g, 5,35 mmo|) dodano ch|orowodorek estru n-buty|owego L-a|aniny (4,0 g, 22 mmo|), 1,3-dicyk|oheksylokarbodiimid (6,6 g, 32 mmol) i na koniec pirydynę (30 ml) pod azotem. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 1 godz. i następnie schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem ety|u. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HC| (0,2 N) i oddzielono warstwę organiczną. Fazę octanu etylu wypłukano wodą, nasyconym NaHCO3, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (wcześniej traktowanym 10% MeOH/CH3CO2Et, wymywając 40% CH2C|2/CH3CO2Et i CH3CO2Et), otrzymując dwa izomery 33a z łączną wydajnością 51%. Izomeru A (1,1 g): 1H NMR (CDC|3) δ 0,88 (m, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 7H), 3,65-4,1 (m, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,3 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,0 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 31P NMR (CDC|3) δ 20,5. Izomer B (1,3 g) 1H NMR (CDC|3) δ 0,88 (m, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 7H), 3,65-4,1 (m, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,2-4,35 (m, 3H), 5,0 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 31P NMR (CDC|3) δ 19,4.
P r z y k ł a d 4
Monoamidat 33b (R1=Me, R2=i-Pr) zsyntetyzowano w ten sam sposób jak 33a z wydajnością 77%. Izomer A: 1H NMR (CDC|3) δ 0,9 (2d, J = 6,3Hz, 6H), 1,2 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,9 (m, 3H), 2,7-3,2 (m, 7H), 3,65-4,1 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,3 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,0 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 31P NMR (CDCI3) δ 20,4, Izomer B: 1H NMR (CDC|3) δ 0,9 (2d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,2 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,9 (m, 3H), 2,7-3,2 (m, 7H), 3,65-4,1 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,3 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,0 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 31P NMR (CDCI3) δ 19,5.
Przykład Sekcja D.
P r z y k ł a d 1
Cykliczny bezwodnik 1 (6,57 g, 51,3 mmol) potraktowano zgodnie z procedurą Brown i wsp., J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 1089-1091 otrzymując alkohol 3 (2,00 g, 33%), dla produktu pośredniego 2: 1H NMR (CD3OD) δ 2,40 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2
Amino alkohol 3 (2,0 g, 17 mmol) mieszano w 30 ml 1:1 THP:woda. Dodano węglan sodu (7,2 g, 86 mmol) a następnie bezwodnik Boc (4,1 g, 19 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz., w tym czasie barwienie TLC w 5% metanol/DCM z ninhydryną wykazało zakończenie reakcji. Reakcję rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono i otrzymaną mieszaninę poddano chromatografii w żelu krzemionkowym w 1:1 heksan:octan etylu uzyskując dwie frakcje „górną” i „dolną”, z których każda posiadała prawidłową masę. Przez NMR określono, że prawidłowy produkt był „dolny” (0,56 g, 14%) 1NMR (CDC|3) δ 3,7 (t, 2H), 3,0 (d, 2H), 1,45 (t, 2H) 1,4 (s, 9H), 0,85 (s, 6H), MS (ESI): 240 (M+23).
P r z y k ł a d 3
Wodorek sodu (60% emu|sja w o|eju) dodano do roztworu a|koho|u 4 (1,1 g, 5,2 mmo|) w suchym DMF w kolbie 3 szyjnej pod azotem. Wkrótce później dodano triflat 35 (2,4 g, 5,7 mmol) mieszając przez 1,5 godz. Spektrometria masowa ujawniła obecność wyjściowego materiału (240, M+23), dlatego dodano dodatkowo 100 mg 60% emulsji wodorku sodu i około 1 g triflatu, mieszając przez kolejną godzinę. Reakcję stłumiono przez dodanie nasyconego NaHCO3, następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną wysuszono solanką i MgSO4 i wymyto z krzemionki mieszaniną heksan:octan etylu, 1:1, otrzymując 5 (0,445 g, 15%). NMR wykazał pewne zanieczyszczenia alkoholu 4 materiałem wyjściowym. 1H NMR (CDC|3): δ 7,28 (s, 10H), 5,00 (m, 4H), 3,70 (t, 2H), 2,94, (d, 2H), 1,44 (t, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,83 (s, 6H), MS (ESI): 514 (M+23).
662
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 4
Fosfonian estru 5 (0,445 g, 0,906 mmo|) mieszano z 20% TFA w DCM, (5 m|). TCL wykazało zakończenie reakcji po 1 godz. Reakcja była jako azeotrop z toluenem naniesiona na kolumnę z krzemionki w 10% metanolu w DCM. Następnie, produkt rozpuszczono w octanie etylu i wytrząsano z nasyconym węglanem sodu:wodą (1:1), wysuszono solanką siarczanem magnezu, otrzymując wo|ną aminę 6 (30 mg, 8,5%). 1H NMR (CDC|3): δ 7,30 (s, 10H), 5,00 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,47, (t, 2H),
2,4-2,6 (brs) 1,45 (t, 2H), 0,82 (s, 6H), MS (ESI): 393 (M+1).
P r z y k ł a d 5
Aminę 6 (30 mg, 0,08 mmol) i epoksyd 7 (21 mg, 0,08 mmol) rozpuszczono w 2 ml IprOH i ogrzano do skraplania przez 1 godz. śledząc przez TLC w 10% MeOH/DCM. Dodatkowo dodano około 20 mg epoksydu 7 i kontynuowano przy skraplaniu przez 1 godz. Schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, wytrząsano z wodą i solanką, wysuszono siarczanem magnezu. Chromatografia na żelu krzemionkowym, przy pomocy 5%, a następnie 10% MeOH w EtOAc, dało aminę 8 (18 mg, 36%), 1H NMR (CDC|3): δ 7,30 (s, 10H), 7,20-7,14 (m, 5H), 5,25-4,91 (m, 4H), 3,83, (m, 1H), 3,71 (d, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,02-2,61 (m, 5H), 2,65-2,36 (dd, 2H) (t, 2H), 1,30 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,83 (t, 2H), MS (ESI) 655 (M+1).
P r z y k ł a d 6
Aminę 8 (18 mg, 0,027 mmol) rozpuszczono w 1 ml DCM, następnie dodano kwaśny chlorek 9 (6 mg, 0,2 mmol), a następnie trietyloaminę (0,004 ml, 0,029 mmol). Reakcję śledzono przez TLC. Po zakończeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DMC wytrząśniętym z 5% kwasem cytrynowym, nasyconym węglanem sodu, solanką, i oczyszczono MgSO4. Oczyszczenie na krzemionce (1:1 heksan:EtOAc) dało sulfonamid 10 (10,5 mg, 46%). 1H NMR (CDC|3): δ 7,69 (d, 2H), 7,30 (s, 10H), 7,247-18 (m, 5H), 5,00 (m, 4H), 4,73, (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (d, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,11-2,95 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (s, 1H), 0,90 (s, 6H), MS (ESI) 847 (M+Na+).
P r z y k ł a d 7
Su|fonamid 10 (10,5 mg, 0,013 mmo|) mieszano w temperaturze pokojowej w 20% TFA/DCM. Po zakończeniu odblokowania Boc przez TLC (1:1 heksan:EtOAc) i MS, reakcję przekształcono w azeotrop z toluenem. Sól TFA aminy rozpuszczono w acetonitrylu (0,5 mg) i dodano do niej węglan 11 (4,3 mg, 0,014 mmol), a następnie DMAP (4,6 mg, 0,038 mg). Mieszano w temperaturze pokojowej do ujawnienia przez TLC (1:1 heksan:EtOAc) zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość ponownie zawieszono w EtOAc i następnie wytrząsano z nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano wodą i solanką, następnie osuszono MgSO4. Oczyszczanie na krzemionce z heksan:EtOAc dało związek 12 (7,1 mg, 50%). 1H NMR (CDC|3): δ 7,75 (d, 2Η), 7,24-7,35 (15Η), 6,98 (d, 2Η), 5,62 (d, 1Η), 5,04 (m, 4H), 4,98 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,91 (9H), 3,23-3,04 (5H), 2,85 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,96 (d, 6H), MS (ESI): 903 (M+23).
P r z y k ł a d 8
Związek 12 (6,1 mg, 0,007 mmol) rozpuszczono w 1 ml 3:1 EtOH:EtOAc, dodano katalizator palladowy (10% na C, 1 mg) i mieszaninę oczyszczono trzykrotnie pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przy pomocy balonu. Reakcję mieszano przez 2 godz., gdy MS i TLC wykazały jej zakończenie. Reakcję przefiltrowano przez Celite płukany EtOH i wszystkie rozpuszczalniki odparowano, otrzymując końcowy związek 13 (5 mg, 100%), 1H NMR (CD3OD): δ 7,79 (d, 2H) 7,16-7,24 (5H), 7,09 (d, 2H), 5,58 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,66-3,78 (8H), 3,40 (d, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,96 (d, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,04 (d, 6H), MS (ESI): 723 (M+23).
P r z y k ł a d 9
Aminoa|koho| 14 (2,67 g, 25,9 mmo|) rozpuszczono w THF dodając, przy mieszaniu bezwodnik Boc (6,78 g, 31,1 mmol). Dochodziło do stopniowego uwalniania ciepła i gazu. Dodano TEA (3,97 m|, 28,5 mmol) i reakcję mieszano przez noc. Rano, reakcje stłumiono przez dodanie nasyconego NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono i wytrząsano z wodą, wysuszono z solanką i MgSO4 otrzymując 15, który użyto bez dalszego oczyszczania (wydajność 100%) (pewne zanieczyszczenia): 1H NMR (CDC|3): δ 3,76 (t, 1H), 3,20, (d, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,85 (s, 6H).
P r z y k ł a d 10
Roztwór alkoholu 15 (500 mg, 2,45 mmol) w suchym THF był schłodzony pod suchym N2 z mieszaniem. Dodano n-butylowy lit (1,29 ml, 2,71 mmol) jako roztwór w heksanie, w sposób podobny do opisanego w Tetrahedron, 1995, 51 #35, 9737-9746. Dodano trif|at 35 (1,15 g, 2,71 mmo|) przy
PL 211 979 B1
663 pomocy kalibrowanej strzykawki. Reakcję mieszano przez 4 godziny i następnie stłumiono nasyconym NaHCO3. Mieszaninę rozdzielono następnie pomiędzy wodę i EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono solanką i MgSO4, następnie rozdzielono chromatograficznie w krzemionce w heksanie:EtOAc, 1:1, otrzymując fosfonian 16 (445 mg, 38%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,37 (m, 10H), 5,09 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,86 (s, 6H).
P r z y k ł a d 11
Fosfonian 16 (249 mg, 0,522 mmol) mieszano w 20% TFA/DCM przez 1 godz. Reakcję przekształcono następnie w azeotrop z toluenem. Pozostałość zawieszono ponownie w EtOAc, następnie wytrzaśnięto z wodą:nasycony NaHCO3 (1:1). Warstwę organiczną wysuszono solanką i MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto otrzymując aminę 17 (143 mg, 73%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,30 (s, 10H), 5,054,99 (m, 4H), 3,73 (d, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,46 (brs, 2H), 0,80 (s, 6H), 31P NMR (CDCl3): δ 23,77 (s).
P r z y k ł a d 12
Aminę 17 (143 mg, 0,379 mmol) i epoksyd 7 (95 mg, 0,360 mmol) rozpuszczono w 3 ml IprOH i ogrzano do 85°C przez 1 godz. Reakcję schłodzono do temperatury pokojowej przez noc i następnie ogrzano do 85°C przez 1 godz. o poranku. Reakcję następnie rozcieńczono EtOAc, wytrząsając z wodą, wysuszono solanką i MgSO4 i zatężono. Pozostałości wypłukano z żelu krzemionkowego gradientem 5% do 10% MeOH w TCM, otrzymując związek 18 (33 mg, 14%).
P r z y k ł a d 13
Do mieszanego związku 18 (33 mg, 0,051 mmol) i związku chlorosulfonylowego 9 (11 mg, 0,054 mmol) w 2 ml DCM dodano następnie TEA (0,0075 ml, 0,054 mmol), mieszając przez 5 godz. TLC w 1:1 EtOAc:heksan ujawniło nie zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną umieszczono na noc w zamrażalniku. O poranku, wyjęto ją z zamrażalnika i mieszano przez 2 godz., TLC wykazało zakończenie reakcji. Reakcję potraktowano 5% kwasem cytrynowym, nasyconym NaHCO3, a następnie wysuszono solanką i MgSO4. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono chromatograficznie na kolumnie Monster Pipette w 1:1 heksan:EtOAc, następnie 7:3 heksan:EtOAc otrzymując związek 19 (28 mg, 67%) 1H NMR (CDCl3): δ 7,37 (d, 2H), 7,20 (m, 15H), 6,90 (d, 2H), 5,07-4,93 (m, 4H), 4,16 (brs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,37 (m, 4H), 3,36 (d, 1H), 3,20-2,93 (m, 6H), 2,80-2,75 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 14
Związek 19 (28 mg, 0,35 mmol) zmieszano z 4 ml DCM z dodatkiem 1 ml TFA. Mieszano przez 45 min., w tym czasie przy pomocy TLC jak również Ms zaobserwowano pełne odblokowanie. Otrzymano mieszaninę azeotropową z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w 1 ml CH3CN, schłodzono do 0°C Dodano węglan bis-furanoparanitrofenolu 11 (12 mg, 0,038 mmol). Dodano aminopirydynę dimetylu (~1 mg, 0,008 mmol) i diizopropyloetyloaminę (0,018 ml, 0,103 mmol). Mieszaninę mieszano pozwalając jej uzyskać temperaturę pokojową i mieszano do momentu, gdy zakończenie reakcji wykazało TLC w 1:1 heksan:EtOAc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony NaHCO3 i EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono solanką i MgSO4 następnie rozdzielono 1 chromatograficznie na krzemionce z heksan:EtOAc, otrzymując związek 20 (20 mg, 67%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (d, 2H), 7,34-7,16 (m, 15 H), 7,07 (d, 2H), 5,56 (d, 1H), 5,09 (m, 4H), 4,87 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,25 (d, 2H), 3,32 (d, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
P r z y k ł a d 15
Związek 20 (7 mg, 0,008 mmol) potraktowano w sposób identyczny jak w Przykładzie 8, otrzymując związek 21 (5 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,80 (d, 2H), 7,25-7,16 (m, 5H), 7,09 (d, 2H), 5,58 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,25 (d, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (d, 1H) 2,86 (m, 1H), 2,53 (m, 1H) 1,50 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
P r z y k ł a d 16
Związek 15 (1,86 g, 9,20 mmol) potraktowano triflatem 22 w sposób identyczny jak w Przykładzie 10 otrzymując związek 23 (0,71 g, 21,8%). 1H NMR (CDCl3): δ 5,21 (brs, 1H) 4,16-4,07 (m, 4H), 3,71-3,69 (d, 2H), 3,24 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,34-1,28 (m, 6H) 0,86 (s, 6H).
P r z y k ł a d 17
Związek 23 (151 mg, 0,427 mmol) rozpuszczono w 10 ml DCM i dodano 1,0 ml TFA. Reakcję mieszano aż do jej zakończenia. Reakcję przekształcono w azeotrop z toluenem i pozostałość rozpuszczono następnie w THF i potraktowano zasadowymi ziarnami żywicy Dowex. Następnie, ziarna
664
PL 211 979 B1 1 odfiltrowano i rozpuszczalnik usunięto otrzymując związek 24 (100 mg, 92%). 1H NMR (CDCl3): δ 4,15-4,05 (m, 4H), 3,72-3,69 (d, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,30 (m, 6H), 0,81 (s, 6H).
P r z y k ł a d 18
Związek 24 (100 mg, 0,395 mmol) potraktowano identycznie jak w Przykładzie 12 otrzymując związek 25 (123 mg, 60%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,26-7,13 (m, 5H), 4,48-4,83 (d, 1H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,75 (d, 2H), 3,56 (brs, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4H), 2,44-2,55 (dd, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,916 (s, 6H).
P r z y k ł a d 19
Związek 25 (88 mg, 0,171 mmol) potraktowano identycznie jak w Przykładzie 13 otrzymując związek 26 (65 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,26-7,13 (m, 5H), 4,48-4,83 (d, 1H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,75 (d, 2H), 3,56 (brs, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4H), 2,44-2,55 (dd, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,916 (s, 6H).
P r z y k ł a d 20
Związek 26 (65 mg, 0,171 mmol) potraktowano w sposób identyczny jak w Przykładzie 14 otrzymując związek 27 (49 mg, 70%). 1H NMR: (CDCls): δ 7,75 (d, 2H), 7,25-7,24 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,35 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
P r z y k ł a d 21
Zabezpieczoną grupą Boc aminę 28 (103 mg, 0,153 mmol) rozpuszczono w DCM (5 ml). Mieszany roztwór schłodzono do 0°C. Dodano BBr3 jako 1,0 M roztwór w DCM (0,92 ml, 0,92 mmol), kroplami przez 10 minut i pozwolono na zachodzenie reakcji w 0°C przez 20 min. Reakcję ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Reakcję schłodzono następnie do 0°C i zatrzymano przez dodanie kroplami MeOH (1 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość zawieszono w metanolu, który usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Procedurę powtórzono dla EtOAc i ostatecznie toluenu, otrzymując sól HBr wolnej aminy 29 (107 mg, >100%), którą użyto dla dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 22
Sól HBr aminy 29 (50 mg, 0,102 mmol) zawieszono w 2 ml CH3CN mieszając, następnie schłodzono do 0°C, dodano DMAP (25 mg, 0,205 mmol) a następnie węglan 11. Reakcję mieszano w 0°C przez 1,5 godzin, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Reakcję mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kilka kropel kwasu octowego, zatężono ją i ponownie rozcieńczono octanem etylu, wytrząsano z 10% kwasem cytrynowym, a następnie nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono solanką i MgSO4 i wymyto z krzemionki otrzymując difenol 30 (16 mg, 28%). 1H NMR (CD3OD): δ 7,61, (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 5,55 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,31 (dd, 1H), 0,89-0,82 (dd, 6H).
P r z y k ł a d 23
Roztwór difenolu 30 (100 mg, 0,177 mmol) przygotowano w CH3CN i następnie wysuszono na K2CO3. Dodano do niego triflat (0,084 ml, 0,23 mmol) a następnie Cs2CO3 (173 mg, 0,531 mmol). Reakcję mieszano przez 1 godz. TLC (5% IprOH/DCM) ujawniło 2 plamki bez wyjściowego materiału. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę organiczną wypłukano nasyconym NaHCO3, następnie wysuszono z solanką i MgSO4. Mieszaninę rozdzielono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką z 3% IprOH i DCM. Potwierdzono, że górna plama 31 (90 mg, 46%) jest produktem bis alkilowania. Dolna plama wymaga dalszego oczyszczenia na płytkach z żelu krzemionkowego, dając pojedynczy produkt monoalkilowania 32 (37 mg, 26%). Nie zaob1 serwowano innych, możliwych produktów alkilowania. NMR: 1H NMR (CDCl3): dla 31: δ 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 10H), 7,03 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,15-5,09 (m, 4H), 5,10 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,02 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,94-0,86 (dd, 6H) dla 32: δ 7,68 (d, 2H), 7,33-7,35 (m, 20H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,1 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,82-3,83 (m, 3H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,12-2,75 (m, 7H), 1,82 (m, 1H), 1,62-1,52 (d, 2H), 0,89-0,86 (dd, 6H).
P r z y k ł a d 24
Ref: J. Med. Chem. 1992, 35 10,1681-1701
PL 211 979 B1
665
Do roztworu fosfonianu 32 (100 mg, 0,119 mmol) w suchym dioksanie dodano Cs2CO (233 mg, 0,715 mmol), a następnie sól chlorowodorek chlorku 2-(dimetyloamino)etylowego (69 mg, 0,48 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i monitorowano przez TLC. Gdy stwierdzono, że pozostał materiał wyjściowy dodano dodatkowo Cs2CO3 (233 mg, 0,715 mmol) jak również sól aminową (69 mg, 0,48 mmol) i reakcję mieszano przez noc w 60°C. Rano, gdy TLC wykazało zakończenie reakcji schłodzono ją do temperatury pokojowej, przefiltrowano i zatężono. Wytworzoną aminę 33 (40 mg, 37%) oczyszczono na krzemionce. Rozkład zaobserwowano jako niższe plamki pojawiające się po pewnym czasie na krzemionce traktowanej 15% MeOH w DCM.
P r z y k ł a d 25:
Aminę 33 (19 mg, 0,021 mmol) rozpuszczono w 1,5 ml DCM. Tak otrzymany roztwór mieszano w łaźni lodowej. Dodano kwas metanosulfonowy (0,0015 ml, 0,023 mmol) i reakcję mieszano przez 20 minut. Reakcję ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Produkt, metanosulfonianowa sól aminy (20 mg, 95%) wytrącono przez dodanie heksanu. 1H NMR (CD3OD): δ 7,69 (d, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,15 (m, 4H), 6,85 (m, 2H), 5,49 (d, 1H), 5,10 (m, 4H), 4,83 (m, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,78 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 0,77 (dd, 6H).
Przykład Sekcja E
666
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 1
Do roztworu fenolu 3 (336 mg, 0,68 mmol) w THF (10 ml) dodano Cs2CO3 (717 mg, 2,2 mmol) i triflat (636 mg, 1,5 mmol) w THF (3 ml). Po wymieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 min. w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną wysuszono na Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie 40-50% EtOAc/heksan) dało fosfonian dibenzylu 4 (420 mg, 80%) jako bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 2
Do roztworu fosfonianu difenylobenzylu 4 (420 mg, 0,548 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) dodano TFA (0,21 ml, 2,74 mmol). Po reakcji mieszaninę mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej dodano dodatkowo TFA (0,84 ml, 11 mmol) i mieszaninę mieszano przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 1M NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono na Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę 5 (325 mg, 89%).
P r z y k ł a d 3
Do roztworu węglanu (79 mg, 0,27 mmol), aminy 5 (178 mg, 0,27 mmol), i CH3CN (10 ml) dodano DMAP (66 mg, 0,54 mmol) w 0°C. Po podgrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 16 godz., mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, (wymywanie 60-90% EtOAc/heksan) otrzymując mieszaninę karbaminianu 6 i wyjściowego węglanu. Mieszaninę oczyszczono dalej przez HPLC i C18 chromatografię odwróconej fazy (wymywanie 60% CH3CN/woda) otrzymując karbaminian 6 (49 mg, 22%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,22 (m, 15 H), 6,95 (d, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,15 (d, 4H), 5,00 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,67 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
P r z y k ł a d 4
Do roztworu karbaminianu 6 (21 mg, 0,026 mmol) w EtOH/EtOAc (2 ml/1 ml) dodano 10% Pd/C (11 mg). Po reakcji mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 2 godziny, mieszaninę przefiltrowano przez Celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując kwas fosfonowy 7 (17 mg, 100%) jako bezbarwną substancję stałą. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,13 (d, 2H), 5,53 (d, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,64 (m, 5H), 3,38 (d, 1H), 3,13 (d, 1H),
PL 211 979 B1
667
3,03 (dd, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,28 (m, 2H), 1,13 (t, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Schemat 2
Do roztworu fenolu 8 (20 mg, 0,036 mmol) i triflatu (22 mg, 0,073 mmol) w THF (2 ml) dodano Cs2CO3 (29 mg, 0,090 mmol). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 min. w temperaturze pokojowej, rozdzielono ją pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez preparatywną chromatografie cienkowarstwową (wymywanie 80% ETOAc/heksan) otrzymując fosfonian dietylu 9 (21 mg, 83%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,25 (m, 6H), 3,88 (m, 4H), 3,70 (m, 3H), 2,97 (m, 6H), 1,70 (m, 4H), 1,38 (t, 6H), 0,92 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 31P NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18,1.
668
PL 211 979 B1
Schemat 3
Do roztworu kwasu fosfonowego 10 (520 mg, 2,57 mmo|) w CH3CN (5 m|) dodano ch|orek tionylu (0,75 ml, 10,3 mmol) i ogrzano do 70°C w łaźni olejowej. Po reakcji mieszaninę mieszano przez 2 godz. w 70°C, mieszaninę zatężono i otrzymano azeotrop z to|uenem. Do roztworu nie oczyszczonego ch|orku w to|uenie (5 m|) dodano tetrazo| (18 mg, 0,26 mmo|) w 0°C. Do mieszaniny tej dodano fenol (121 mg, 1,28 mmol) i trietyloaminę (0,18 ml, 1,28 mmol) w toluenie (3 ml) w 0°C. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 2 godz., dodano m|eczan ety|u (0,29 ml, 2,57 mmol) i trietyloaminę (0,36 ml, 2,57 mmol) w toluenie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godz. w temperaturze pokojowej, po tym czasie mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NH4C|. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NH4C|, 1M NaHCO3 i solanką, następnie osuszono nad Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (wymywanie 20-40% EtO Ac/heksan) otrzymując dwa diastereomery fosfonianu 11 (66 mg, 109 mg, łącznie 18%) jak bezbarwne oleje.
P r z y k ł a d 7A
Do roztworu fosfonianu 11 izomeru A (66 mg, 0,174 mmo|) w EtOH (2 m|) dodano 10% Pd/C (13 mg). Po tym jak mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze H2 (ba|on) przez 6 godz., mieszaPL 211 979 B1
669 ninę przefiltrowano przez Celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując alkohol 12, izomer A (49 mg, 98%) jako bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 7B
Do roztworu fosfonianu 11 izomeru B (110 mg, 0,291 mmol) w EtOH (3 ml) dodano 10% Pd/C (22 mg). Po tym jak mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 6 godz., mieszaninę przefiltrowano przez Celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując alkohol 12, izomer B (80 mg, 95%) jako bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 8
Do roztworu alkoholu 12 izomeru A (48 mg, 0,167 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) dodano 2,6-lutydynę (0,03 ml, 0,250 mmol) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,04 ml, 0,217 mmol) w -40°C (łaźnia suchy lód-CH3CN). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 15 min. w -40°C mieszaninę ogrzano do 0°C i rozdzielono Et2O i 1M H3PO4. Fazę organiczną wypłukano 1M H3PO4 (trzy razy), wysuszono na Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując triflat 13, izomer A (70 mg, 100%) jako żółty olej.
P r z y k ł a d 8B
Do roztworu alkoholu 12 izomeru B (80 mg, 0,278 mmol) w CH2Cl2 (3 ml) dodano 2,6-lutydynę (0,05 ml, 0,417 mmol) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,06 ml, 0,361 mmol) w -40°C (łaźnia suchy Iód-CH3CN). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 15 min. w -40°C mieszaninę ogrzano do 0°C i rozdzielono Et2O i 1M H3PO4. Fazę organiczną wypłukano 1 M H3PO4 (trzy razy), wysuszono na Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując triflat 13, izomer B (115 mg, 98%) jako żółty olej.
Do roztworu fenolu (640 mg, 0,111 mmol):
670
PL 211 979 B1 i izomeru A trif|atu 13 (70 mg, 0,167 mmo|) w THF (2 m|) dodano Cs2CO3 (72 mg, 0,222 mmo|). Po mieszaniu reakcji przez 30 min. w temperaturze pokojowej mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym (wymywanie 60-80% EtOAc/heksan), otrzymując mieszaninę. Mieszaninę oczyszczono następnie przez HPLC na C18 ko|umnie chromatograficznej odwróconej fazy (wymywając 50% CH3CN/woda), otrzymując izomer A fosfonianu 14 (30 mg, 32%), jako bezbarwną substancję stałą. 1H NMR (300 MHz, CDC|3) δ 7,71
P r z y k ł a d 9B
Do roztworu feno|u (106 mg, 0,183 mmo|):
i izomeru B trif|atu 13 (115 mg, 0,274 mmo|) w THF (2 m|) dodano Cs2CO3 (119 mg, 0,366 mmo|). Po mieszaniu reakcji przez 30 min. w temperaturze pokojowej mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym (wymywanie 60-80% EtOAc/heksan), otrzymując mieszaninę. Mieszaninę oczyszczono następnie przez HPLC na C18 kolumnie chromatograficznej odwróconej fazy (wymywając 50% CH3CN/woda), otrzymując izomer B fosfonianu 14 (28 mg, 18%), jako bezbarwną substancję stałą. 1H NMR (300 MHz, CDC|3) δ 7,71
CDC|3) δ 15,3.
Rozdział diastereomerów związku 14.
Analizę przeprowadzono przy pomocy analitycznej kolumny A||tech Econosi|, warunki opisano poniżej, wstrzykując na kolumnę łącznie około 0,5 mg 14. Próbka ta była mieszaniną głównego i dodatkowego diastereomerów, gdzie węglan estru mleczanu jest mieszaniną związków w konfiguracjach R i S. Do 2 mg próbki może być rozdzielone przy pomocy kolumny analitycznej. Rozdział dużych ilości próbki (do 50 mg związku 14) przeprowadzono w warunkach opisanych poniżej przy pomocy semipreparatywnej ko|umny A||tech Econosi|.
D|a przedstawienia frakcje diastereomeru osuszono w wyparce obrotowej przy norma|nym ciśnieniu, a następnie ostatecznie odpędzono rozpuszczalnik przy podwyższonym ciśnieniu. Rozpuszczalniki dla chromatografii zastąpiono dwoma porcjami dichlorometanu przez ostatecznym usunięciem rozpuszczalnika pod wysokim ciśnieniem, celem usunięcia śladów rozpuszczalników i otrzymania sypkiej postaci. Zgrubny rozdział diastereomeru przeprowadzono zastępując n-heptan heksanami, z uwagi na bezpieczeństwo.
Rozpuszczenie próbki: z uwagi na znacząco polarny charakter mieszaniny rozpuszczalnika, którą opisano poniżej. Próbka może być rozpuszczona w fazie ruchliwej z minimalną ilością alkoholu etylowego dodanego dla rozpuszczenia próbki.
PL 211 979 B1
671
Parametry analizy HPLC Kolumna Faza ruchliwa Szybkość przepływu
Czas rozdziału
Wykrywanie
Temperatura
Wielkość wstrzykniętej próbki Przygotowanie próbki
Czas wymywania
Alltech Econosil, 5 μm, 4,6x250 mm
Heksany-alkohol izopropylowy (90:10)
1,5 ml/min.
min.
UV przy 240 nm pokojowa
100 μl
Około 5 mg/ml, rozpuszczono w heksanach-alkoholu etylowym (75:25)
14~22 min.
14~29 min.
mniej polarne zanieczyszczenia ~19 min.
Kolumna półpreparatywna. Wstrzyknięto 50 mg, n-heptan-IPA (84:16).
672
PL 211 979 B1
Parametry ana|izy HPLC
Ko|umna
Faza ruch|iwa
Szybkość przepływu Czas rozdziału
Wykrywanie
Temperatura
Wielkość wstrzykniętej próbki
Rozpuszczanie
Czas wymywania
Alltech Econosil, 10 μm, 22x250 mm n-heptan-a|koho| izopropy|owy (84:16) m|/min.
min.
UV przy 257 nm pokojowa ~50 mg m| fazy ruch|iwej p|us ~0,75 m| a|koho|u ety|owego 14~41 min.
14~54 min.
mniej po|arne zanieczyszczenia nie rozdzie|ono
Przykład Sekcja F
P r z y k ł a d 1
Kwas fosfonowy 2: Do roztworu związku 1 (A. Flohr i wsp., J. Med. Chem., 42, 12, 1999; 26332640) (4,45 g, 17 mmo|) w CH2C|2 (50 m|) dodano w temperaturze pokojowej bromotriety|osi|an (1,16 ml, 98,6 mmol). Roztwór mieszano przez 19 godz. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując oleisty kwas fosfonowy 2 (3,44 g, 100%), 1H NMR (CDC|3) δ 7,30 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), 3,69 (d, 2H).
P r z y k ł a d 2
Związek 3: Do roztworu kwasu fosfonowego 2 (0,67 g, 3,3 mmol) w CH3CN (5 m|) dodano ch|orek tionylu (1 ml, 13,7 mmol) i roztwór ogrzano w 70°C przez 2,5 godz. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią otrzymując oleisty dichlorek fosfonylowy. Nieoczyszczony produkt pośredni chlorku rozpuszczono w CH2C|2 (20 ml) i schłodzono w łaźni lodowo/wodnej. Mleczan etylu (1,5 ml, 13,2 mmol) i trietyloaminę (1,8 ml, 13,2 mmol) dodano kroplami. Mieszaninę mieszano przez 4 godz. w temperaturze pokojowej i rozcieńczono w większej ilości CH2C|2 (100 m|). Roztwór organiczny wypłukano 0,1N HCl, nasyconym wodnym NaHCO3, oraz solanką, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rozdzie1 lono chromatograficznie w żelu krzemionkowym otrzymując oleisty związek 3 (0,548 g, 41%). 1H NMR (CDC|3) δ 7,30 (m, 5H), 5,00-5,20 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,90 (d, 2H), 1,52 (t, 6H), 1,20 (t, 6H).
P r z y k ł a d 3
Alkohol 4: Roztwór związku 3 (0,54 g, 1,34 mmol) w EtOH (15 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,1 g) pod H2 (100 psi) przez 4 godz. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat potraktowano świeżym 10% PD/C (0,1 g) pod H2 (1 atmosfera) przez 18 godz. Mieszaninę odfiltrowano i filtrat odparowano otrzymując alkohol 4 (0,395 g, 94%) jako olej. 1H NMR (CDC|3) δ 4,90-5,17 (m, 2Η), 4,65 (q, 2H), 4,22 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 1,55 (t, 6H), 1,21 (t, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 22,8.
P r z y k ł a d 4
Trif|at 5: Do roztworu a|koho|u 4 (122,8 mg, 0,393 mmo|) w CH2C|2 (5 m|) w -40°C 2,6-lutydynę (0,069 m|, 0,59 mmo|) i bezwodnik trif|uorometanosu|fonowy (0,086 m|, 0,51 mmo|). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 2 h, i mieszaninę rozdzielono w CH2C|2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt 5 (150 mg, 87%) użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1NMR (CDC|3) δ 5,0-5,20 (m, 2H), 4,93 (d, 2H), 4,22 (m, 4H), 1,59 (m, 6H), 1,29 (t, 6H).
P r z y k ł a d 5
Fosfonian 6: roztwór fenolu 8 (patrz Schemat Sekcja A, Schemat 1 i 2) (32 mg, 0,055 mmol) i trif|at 5 (50 mg, 0,11 mmo|) w THF (1,5 m|) potraktowano w temperaturze pokojowej Cs2CO3 (45,6 mg, 0,14 mmol), mieszaninę mieszano przez 2,5 godz. i rozdzielono między EtOAc i nasycony NaHCO3, Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO2), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (30-70% EtOAc/heksan) otrzymując fosfonian 6 (41 mg, 84%) jako substancję stałą. 1NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,90-5,22 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,65-4,00 (m, 5H), 2,70-3,20 (m, 6H), 1,52-1,87 (m, 12H), 1,25 (m, 6H), 0,85-0,90 (m, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 20,0.
PL 211 979 B1
673
P r z y k ł a d 6
Związek 6: do roztworu kwasu fosfonowego 2 (0,48 g, 2,37 mmol) w CH3CN (4 ml) dodano chlorek tionylu (0,65 ml, 9,48 mmol) i roztwór ogrzewano w 70°C przez 2,5 godz. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i osuszono pod próżnią otrzymując oleisty dichlorek fosfonylowy. Nieoczyszczony chlorkowy produkt pośredni rozpuszczono w CH2Cl2 (5 ml) i schłodzono w łaźni lodowo/wodnej. Kroplami dodano glikolan etylu (0,9 ml, 9,5 mmol) i trietyloaminę (1,3 ml, 9,5 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej i rozcieńczono CH2Cl2 (100 ml). Roztwór organiczny wypłukano 0,1N HCl, nasyconym wodnym NaHCO3, i nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4) przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt poddano 1 chromatografii w żelu krzemionkowym otrzymując związek 7 (0,223 g, 27%), 1NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 5H), 4,65 (m, 6H), 4,25 (q, 4H), 3,96 (d, 2H), 1,27 (t, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 24,0.
P r z y k ł a d 7
Alkohol 8: Roztwór związku 7 (0,22 g, 0,65 mmol) w EtOH (8 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,04 g) pod H2 (1 atmosfera) przez 4 godz. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując alkohol 8 (0,156 g, 96%) jako olej. 1H NMR (CDCl3) δ 4,66 (m, 4H), 4,23 (q, 4H), 4,06 (d, 2H), 1,55 (t, 6H), 1,26 (t, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,8.
P r z y k ł a d 8
Triflat 9: do roztworu alkoholu 8 (156 mg, 0,62 mmol) w CH2Cl2 (5 ml) w -40°C dodano 2,6-lutydynę (0,11 ml, 0,93 mmol) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,136 ml, 0,8 mmol). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 2 godz. i mieszaninę rozdzielono w CH2Cl2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt 9 (210 mg, 88%) użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (CDCl3) δ 4,90 (d, 2Η), 4,76 (d, 4Η), 4,27 (q, 4Η), 1,30 (t, 6H).
P r z y k ł a d 9
Fosfonian 10: Roztwór fenolu 8 (30 mg, 0,052 mmol) i triflat 9 (30 mg, 0,078 mmol) w THF (1,5 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej Cs2CO3 (34 mg, 0,1 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godz. i rozdzielono w EtOAc i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (30-70% EtOAc/heksan) otrzymując nie przereagowany fenol (xx) (12 mg, 40%) i fosfonian 10 (16,6 mg, 38%) jako substancje stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,75 (m, 4H), 4,48 (d, 2H), 4,23 (q, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,65-4,00 (m, 5H), 2,70-3,20 (m, 6H), 2,23 (b,s, 2H), 1,52-1,87 (m, 4H), 1,25 (t, 6H), 0,85-0,90 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 22,0.
P r z y k ł a d 10
Związek 11: Do roztworu kwasu fosfonowego 2 (0,512 g, 2,533 mmol) w CH3CN (5 ml) dodano chlorek tionylu (0,74 ml, 10 mmol) i roztwór ogrzano w 70°C przez 2,5 godz. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią, otrzymując oleisty dichlorek fosfonylowy. Nieoczyszczony chlorkowy produkt pośredni rozpuszczono w toluenie (8 ml) i schłodzono w łaźni lodowo/wodnej. Dodano katalityczne ilości tetrazolu (16 mg/0,21 mmol) i następnie dodano roztwór trietyloaminy (0,35 ml, 2,53 mmol) i fenol (238 mg, 2,53 mmol) w toluenie (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Następnie dodano kroplami roztwór glikolanu etylu (0,36 ml,
3,8 mmol) i trietyloaminy (0,53 ml, 3,8 mmol) w toluenie (3 ml). Mieszaninę mieszano przez 18 godz. w temperaturze pokojowej i rozdzielono w EtOAc i 0,1N HCl. Roztwór organiczny wypłukano nasyconym, wodnym NaHCO3, oraz nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym 1 otrzymując fosfonian dietylu jako produkt uboczny (130 mg) i związek 11 (0,16 g, 18%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,15-7,40 (m, 10H), 4,58-4,83 (m, 4H), 4,22 (q, 2H), 4,04 (dd, 2H), 1,24 (t, 3H).
P r z y k ł a d 11
Alkohol 12: Roztwór związku 11 (0,16 g, 0,44 mmol) w EtOH (5 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,036 g) pod H2 (1 atmosfera) przez 22 godz. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano otrzymując alkohol 12 (0,112 g, 93%) jako olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,15-7,36 (m, 5H), 4,81 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,22 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,78 (b,s, 1H), 1,26 (t, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 22,9.
P r z y k ł a d 12
Triflat 13: do roztworu alkoholu 12 (112 mg, 0,41 mmol) w CH2Cl2 (5 ml) w -40°C dodano 2,6-lutydynę (0,072 ml, 0,62 mmol) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,09 ml, 0,53 mmol). Mieszanie prowadzono w 0°C przez 2 godz. i mieszaninę rozdzielono w CH2Cl2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę
674
PL 211 979 B1 organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (30% EtOAc/heksan) otrzymując triflat 13 (106 mg, 64%). 1H NMR (CDC|3) δ 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 4,80-5,10 (m, 3H), 4,60 (dd, 1H), 4,27 (q, 2H), 1,28 (t, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ, 11,1.
P r z y k ł a d 13
Fosfonian 14: Roztwór fenolu 8 (32 mg, 0,052 mmol) i triflatu 13 (32 mg, 0,079 mmol) w CH3CN (1,5 m|) potraktowano w temperaturze pokojowej Cs2CO3 (34 mg, 0,1 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. i rozdzie|ono w EtOAc i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HC1, nasyconym NaC|, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (70% EtOAc//heksan) otrzymując fosfonian 14 (18 mg, 40%). 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, 2H), 6,75-7,35 (m, 11H), 5,65 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,50-4,88 (m, 3H), 4,20 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65-4,00 (m, 5H), 2,70-3,20 (m, 6H), 1,52-1,87 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 0,85-0,90 (m, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,9, 17,7.
P r z y k ł a d 14
Piperydyna 16: Roztwór związku 15 (3,1 g, 3,673 mmol) w MeOH (100 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,35 g) pod H2 (1 atmosfera) przez 18 godz. Mieszaninę przefi|trowano i fi|trat odparowano otrzymując fenol 16 (2 g, 88%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,76 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,65-4,00 (m, 5H), 3,30-3,50 (m, 3H), 2,80-3,26 (m, 5H), 2,40-2,70 (m, 3H), 1,35-2,00 (m, 7H), 1,16 (m, 2H); MS (ESI) 620 (M+H).
P r z y k ł a d 15
Formamid 17: Otrzymaną powyżej piperydynę 16 (193 mg, 0,3118 mmol) w DMF (4 ml) potraktowano kwasem mrówkowym (0,035 ml, 0,936 mmol), trietyloaminą (0,173 ml, 1,25 mmol) i EDCI (179 mg, 0,936 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 18 godz. i rozdzielono w EtOAc i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (EtOAc/heksan) otrzymując formamid 17 (162 mg, 80%). 1H NMR (CDC|3) δ 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,37 (bs, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,52-3,95 (m, 7H), 2,70-3,20 (m, 8H), 1,48-2,00 (m, 7H), 1,02 (m, 2H).
P r z y k ł a d 16
Fosfonian dibenzylu 18: Roztwór fenolu 17 (123 mg, 0,19 mmol) i trifluorometanosulfony|oksymetanofosfonianu dibenzy|u YY (120 mg, 0,28 mmo|) w CH3CN (1,5 m|) potraktowano w temperaturze pokojowej Cs2CO3 (124 mg, 0,38 mmo|). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. i rozdzielono w CH2C|2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (10% MeOH/CH2C|2) otrzymując fosfonian 18 (154 mg, 88%). 1H NMR (CDC|3) δ 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,96-5,24 (m, 6H), 4,37 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,52-3,95 (m, 7H), 2,55-3,20 (m, 8H), 1,48-2,00 (m, 7H), 1,02 (m, 2H), 31P NMR (CDC|3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 17
Kwas fosfonowy 19: Roztwór fosfonianu 18 (24 mg, 0,026 mmo|) w MeOH (3 m|) potraktowano 10% Pd/C (5 mg) pod H2 (1 atmosfera) przez 4 godz. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano otrzymując kwas fosfonowy 19 jako substancję stałą (18 mg, 93%). 1H NMR (CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,60-4,00 (m, 7H), 3,04-3,58 (m, 5H), 2,44-2,92 (m, 5H), 1,28-2,15 (m, 5H), 1,08 (m, 2H), 31P NMR (CDC|3) δ 16,3.
P r z y k ł a d 18
Fosfonian dietylu 20: Roztwór feno|u 17 (66 mg, 0,1 mmo|) i trif|uorometanosu|fony|oksymetanofosfonianu diety|u XY (46 mg, 0,15 mmo|) w CH3CN (1,5 m|) potraktowano w temperaturze pokojowej Cs2CO3 (66 mg, 0,2 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. i rozdzielono w CH2C|2 i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano 0,1 N HCl, nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (10% MeOH/CH2C|2) otrzymując nie przereagowany 17 (17 mg, 26%) i fosfonian diety|u 20 (24,5 mg, 41%), 1H NMR (CDC|3) δ 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,66 (d, 1H), 4,98-5,10 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,24
PL 211 979 B1
675 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,60-3,98 (m, 7H), 2,55-3,16 (m, 8H), 1,50-2,00 (m, 7H), 1,36 (t, 6H), 1,08 (m, 2H), 31P NMR (CDCl3) δ 19,2.
P r z y k ł a d 19
N-metylowy piperydynofosfonian dietylu 21: Roztwór związku 20 (22,2 mg, 0,0278 mmol) w THF (1,5 ml) w 0°C potraktowano roztworem boranu w THF (1M, 0,083 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej i wyjściowy materiał przereagował całkowicie, co sprawdzono przez TLC. Mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni lodowo/wodnej i dodano nadmiar metanolu (1 ml) dla stłumienia reakcji. Roztwór zatężono pod próżnią i nie oczyszczony produkt poddano chro1 matografii w żelu krzemionkowym z MeOH/EtOAc otrzymując związek 21 (7 mg, 32%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,66 (d, 1H), 4,98-5,10 (m, 2H), 4,24 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,602-3,98 (m, 7H), 2,62-3,15 (m, 9H), 2,26 (s, 3H), 1,52-2,15 (m, 10H), 1,36 (t, 6H), 31P NMR (CDCl3) δ 19,3.
Przykład Sekcja G
P r z y k ł a d 1
Związek 1: do roztworu bromku 4-nitrobenzylu (21,6 g, 100 mmol) w toluenie (100 ml) dodano fosforek trietylu (17,15 ml, 100 ml). Mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 14 godz. Odparowanie pod obniżonym ciśnieniem dało brązowy olej, który opłukano przez chromatografię w kolumnie (heksan/EtOAc = 2/1 do 100% EtOAc) dając związek 1.
P r z y k ł a d 2
Związek 2: do roztworu związku 1 (1,0 g) w etanolu (60 ml) dodano 10% Pd-C (300 mg). Mieszaninę uwodorowano przez 14 godz. Dodano Celite i mieszaninę mieszano przez 5 min. Mieszaninę przefiltrowano przez filtr celite i wypłukano etanolem. Zatężenie dało związek 2.
P r z y k ł a d 3
Związek 3: do roztworu związku 3 (292 mg, 1,2 mmol) i aldehydu (111 mg, 0,2 mmol) w metanolu (3 ml) dodano kwas octowy (48 μ!, 0,8 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i dodano cyjanoborowodorek sodu (25 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i usunięto metanol pod obniżonym ciśnieniem. Dodano wodę i ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wypłukano roztworem 0,5N NaOH (1x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/7) otrzymując związek 3.
P r z y k ł a d 4
Związek 4: do roztworu związku 3 (79 mg, 0,1 mmol) w CH2Cl2 (5 ml) dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Współodparowanie z EtOAc i CH2Cl2 dało olej. Olej rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano fluorek tetrabutyloamonowy (0,9 ml, 0,9 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. i usunięto rozpuszczalnik. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/7) otrzymując związek 4.
P r z y k ł a d 5
Związek 5: do roztworu związku 4 (0,1 mmol) w acetonitrylu (1 ml) w 0°C dodano DMAP (22 mg, 0,18 mmol), a następnie węglan bisfuranu (27 mg, 0,09 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. w 0°C i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano roztworem 0,5N NaOH (1x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/3 do 100/5) otrzymując związek 5 (50 mg). 1NMR (CDCl3) δ 7,70 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,45 (1H, m), 5,13 (1H, m), 4,0 (6H, m), 3,98-3,70 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,02 (5H, m), 2,8 (1H, m), 2,0-1,8 (3H, m), 1,26 (6H, t, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz).
P r z y k ł a d 6
Związek 6: do roztworu związku 5 (30 mg, 0,04 mmol) w MeOH (0,8 ml) dodano 37% formaldehyd (30 μ^ 0,4 mmol), a następnie kwas octowy (23 μ^ 0,4 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i dodano cyjanoborowodorek (25 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godz. i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano roztworem 0,5N NaOH (1x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/3) otrzymując związek 6 (11 mg): 1NMR (CDCl3) δ 7,60 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, m), 6,95 (2H, d, J =
8,9 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,68 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,21 (1H, m), 5,09 (1H, m), 4,01 (6H, m), 3,87 (3H, s), 3,8-3,3 (4H, m), 3,1-2,6 (7H, m), 2,90 (3H, s), 1,8 (3H, m), 1,25 (6H, m), 0,91 (6H, m).
676
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 7
Związek 7: Do roztworu związku 1 (24,6 g, 89,8 mmol) w acetonitrylu (500 ml) dodano TMSBr (36 ml, 269 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z MeOH (2x), toluenu (2x), EtOAc (2x), i CH2Cl2 otrzymując żółtą substancję stałą (20 g). Do zawiesiny powyższej żółtej substancji stałej (15,8 g, 72,5 mmol) w toluenie (140 ml) dodano DMF (1,9 ml), a następnie chlorek tionylu (53 ml, 725 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 60°C przez 5 godz., po czym odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenu (2x), EtOAc, i CH2Cl2 (2x) otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu CH2Cl2 dodano w 0°C alkohol benzylowy (29 ml, 290 mmol), a następnie wolno dodano pirydynę (35 ml, 435 mmol). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do 25°C i mieszano przez 14 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą (3x), solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało brązowy olej, który oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (heksan/EtOAc = 2/1 do 1/1) otrzymując związek 7.
P r z y k ł a d 8
Związek 8: Do roztworu związku 7 (15,3 g) w kwasie octowym (190 ml) dodano pył cynkowy (20 g). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i dodano celite. Zawiesinę przefiltrowano przez filtr celite i wypłukano EtOAc. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano 2N NaOH (2x), wodą (2x), i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie przy obniżonym ciśnieniu dało związek 8 jako olej (15 g).
P r z y k ł a d 9
Związek 9: Do roztworu związku 8 (13,5 g, 36,8 mmol) i aldehydu (3,9 g, 7,0 mmol) w metanolu (105 ml) dodano kwas octowy (1,68 ml, 28 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i dodano cyjanoborowodorek sodu (882 mg, 14 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i usunięto metanol pod obniżonym ciśnieniem. Dodano wodę i wyekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wypłukano roztworem 0,5 N NaOH (1x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/7) otrzymując związek 9 (6,0 g).
P r z y k ł a d 10
Związek 10: do roztworu związku 9 (6,2 g, 6,8 mmol) w CH2Cl2 (100 ml) dodano kwas trifluorooctowy (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Współodparowanie z EtOAc i CH2Cl2 dało olej. Olej rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano fluorek tetrabutyloamonowy (0,9 ml, 0,9 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. i usunięto rozpuszczalnik. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/7) otrzymując związek 10.
P r z y k ł a d 11
Związek 11: do roztworu związku 10 (5,6 mmol) w acetonitrylu (60 ml) w 0°C dodano DMAP (1,36 g, 11,1 mmol), a następnie węglan bisfuranu (1,65 g, 5,6 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. w 0°C i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano roztworem 0,5N NaOH (2x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczono przez chromatografię w kolumnie (CH2Cl2/MeOH = 100/3 do 100/5) otrzymując związek 11 (3,6 g): 1NMR (CDCl3) δ 7.70 (2Η, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (10H, m), 7.07 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.42 (1H, m), 5.12 (1H, m), 4.91 (4H, m), 4.0-3.7 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.06 (2H, d, J = 21 Hz), 3.0 (3H, m), 2.8 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.82 (2H, m), 0.91 (6H, m).
P r z y k ł a d 12
Związek 12: do roztworu związku 11 (3,6 g) w etanolu (175 ml) dodano 10% Pd-C (1,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodorowano przez 14 godz. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 min. i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 12 jako biały proszek (2,8 g): 1NMR (DMSO-d6) δ 7,68 (2H, m), 7,08 (2H, m), 6,93 (2H, m), 6,48 (2H, m), 5,95 (1H, m), 5,0 (2H, m), 3,9-3,6 (6H, m), 3,82 (3H, s), 3,25 (3H, m), 3,05 (4H, m), 2,72 (2H, d, J = 20,1 Hz), 2,0-1,6 (3H, m), 0,81 (6H, m),
P r z y k ł a d 13.
Związek 13: związek 12 (2,6 g, 3,9 mmol) i Chlorowodorek estru etylowego L-alaniny (3,575 g, 23 mmol) odparowano z pirydyny (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (20 ml) i dodano diizopropyloetyloaminę (4,1 ml, 23 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (3,46 g, 15,6 mmol) i trifenylofosfinę (4,08 g, 15,6 g) w pirydynie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godz. i rozpuszczalniki współodparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano roztworem 0,5N NaOH (2x), wodą (2x), i solanką i wysuszono nad MgSO4.
PL 211 979 B1
677
Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało żółty olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/MeOH = 100/5 do 100/10) otrzymując związek 13 (750 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,54 (1H, m), 5,16 (1H, m), 4,15 (6H, m), 4,1-3,6 (6H, m), 3,86 (3H, s), 3,4-3,2 (3H, m), 3,1-2,8 (8H, m), 2,0 (1H, m), 1,82 (2H, m), 1,3 (12H, m), 0,92 (6H, m).
P r z y k ł a d 14
Związek 14: Do roztworu 4-hydroksypiperydyny (19,5 g, 193 mmol) w THF w 0°C dodano roztwór wodorotlenku sodu (160 ml, 8,10 g, 203 mmol), a następnie diwęglan di-tert-butylowy (42,1 g, 193 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przez 12 godz. THF usunięto pod obniżonym ciśnieniem i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (2x). Połączoną warstwę organiczną wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało związek 14 jako białą substancję stałą (35 g).
P r z y k ł a d 15.
Związek 15: do roztworu alkoholu 14 (14) (5,25 g, 25 mmol) w THF (100 ml) dodano wodorek sodu (1,2 g, 30 mmol, 60%). Zawiesinę mieszano przez 30 min. dodano siarczek metylowy chlorometylu (2,3 ml, 27,5 mmol). Po 12 godz. nadal był obecny wyjściowy materiał alkohol 14. Dodano sulfotlenek dimetylu (50 ml) i dodatkowo siarczek metylowy chlorometylu (2,3 ml, 27,5 mmol). Mieszaninę mieszano przez dalsze 3 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto THF. Reakcję stłumiono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wypłukano wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc = 8/1) dało związek 15 (1,24 g).
P r z y k ł a d 16.
Związek 16: do roztworu związku 15 (693 mg, 2,7 mmol) w CH2Cl2 (50 ml) dodano w -78°C roztwór chlorku sulfurylowego (214 μ!, 2,7 mmol) w CH2Cl2 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną trzymano w -78°C przez 3 godz. i rozpuszczalniki usunięto otrzymując białą substancję stałą. Białą substancję stałą rozpuszczono w toluenie (7 ml) i dodano fosforek trietylu (4,5 ml, 26,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C przez 12 godz. Rozpuszczalnik i nadmiar reagentów usunięto pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 16.
P r z y k ł a d 17.
Związek 17: do roztworu związku 17 (600 mg) w CH2Cl2 (10 ml) dodano kwas trifluorooctowy (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej. Olej rozcieńczono w chlorku metylenu i dodano zasadową żywicę. Zawiesinę przefiltrowano i fazę organiczną zatężono otrzymując związek 17.
P r z y k ł a d 18
Związek 18: do roztworu związku 17 (350 mg, 1,4 mmol) i aldehydu (100 mg, 0,2 mmol) w metanolu (4 ml) dodano kwas octowy (156 μ^ 2,6 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i dodano cyjanoborowodorek sodu (164 mg, 2,6 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i usunięto metanol pod obniżonym ciśnieniem. Dodano wodę i wyekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 0,5N roztworem NaOH (1x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/MeOH = 100/3) dało związek 18 (62 mg).
P r z y k ł a d 19.
Związek 19: do roztworu związku 18 (62 mg, 0,08 mmol) w THP (3 ml) dodano kwas octowy (9 μ^ 0,15 mmol) i fluorek tetrabutyloamonowy (0,45 ml, 1,0N, 0,45 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. i usunięto rozpuszczalnik. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/MeOH = 100/5) dało olej. Do roztworu powyższego oleju w CH2Cl2 (2 ml) dodano kwas trifluorooctowy (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Współodparowanie z EtOAc i CH2Cl2 dało związek 19.
P r z y k ł a d 20
Związek 20: do roztworu związku 19 (55 mg, 0,08 mmol) w acetonitrylu (1 ml) w 0°C dodano DMAP (20 mg, 0,16 mmol), następnie węglan bisfuranu (24 mg, 0,08 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. w 0°C i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 0,5N roztworem NaOH (2x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/MeOH = 100/3) dało związek 20 (46 mg): 1NMR (CDCl3) δ 7,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,51 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,94 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,75 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,30 (1H, m),
3,1-2,6 (8H, m), 2,3 (2H, m), 2,1-1,8 (5H, m), 1,40 (2H, m), 1,36 (6H, t, J = 7,0 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,7 Hz).
678
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 21.
Związek 21: związek 21 otrzymano z Boc-4-nitro-L-fenyloalaniny (Fluka) zgodnie z procedurą podaną dla związku 2 na Schemacie Sekcja A, Schemat 1.
P r z y k ł a d 22.
Związek 22: do roztworu chloroketonu 21 (2,76 g, 8 mmol) w THF (50 ml) i wodzie (6 ml) w 0°C (temperatura wewnętrzna) dodano, w kilku porcjach, przez 15 min., stały NaBH4 (766 mg, 20 mmo|), utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godz. w 0°C i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Reakcję stłumiono nasyconym KHSO3 i wyekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wypłukano wodą, solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało substancję stałą, którą rekrystalizowano z EtOAc/heksanu (1/1) otrzymując chloroalkohol 22 (1,72 g).
P r z y k ł a d 23.
Związek 23: Do zawiesiny chloroalkoholu 22 (1,8 g, 5,2 mmol) w EtOH (50 ml) dodano roztwór KOH w etanolu (8,8 ml, 0,71N, 6,2 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej i pod obniżonym ciśnieniem usunięto etanol. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i wodą (2x), nasyconym NH4Cl (2x) wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało epoksyd 23 (1,57 g) jako białą krystaliczną substancję.
P r z y k ł a d 24.
Związek 24: do roztworu epoksydu 23 (20 g, 65 mmol) w 2-propano|u (250 m|) dodano izobutyloaminę (65 ml) i roztwór wykroplono przez 90 min. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem współodparowano z MeOH, CH3CN i CH2C|2 otrzymując białą substancję stałą. Do roztworu białej substancji stałej w CH2C|2 (300 ml) w 0°C dodano trietyloaminę (19 ml, 136 mmol), a następnie dodano ch|orek 4-metoksybenzy|osu|fonowy (14,1 g, 65 mmo|) w CH2C|2 (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. i ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaHCO3, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 24 jako białą substancję stałą (37,5 g).
P r z y k ł a d 25
Związek 25: do roztworu związku 24 (37,5 g, 68 mmol) w CH2C|2 (100 ml) w 0°C dodano roztwór tribromoboranu w CH2C|2 (340 ml, 1,0N, 340 mmol). Mieszaninę reakcyjną trzymano w 0°C przez 1 godz. i ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez ko|ejne 3 godz. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wolno dodano metanol (200 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej. Brązowy olej współodparowano z EtOAc i toluenu otrzymując związek 25 jako brązową substancję stałą, którą osuszono pod próżnią przez 48 godz.
P r z y k ł a d 26
Związek 26: do roztworu związku 25 w THF (80 ml) dodano nasycony roztwór biswęglanu sodu (25 ml), następnie roztwór Boc20 (982 mg, 4,5 mmol) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godz., pod obniżonym ciśnieniem usunięto THF i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wypłukano wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (heksan/EtOAc = 1/1) dało związek 26 (467 mg),
P r z y k ł a d 27
Związek 27: do roztworu związku 26 (300 mg, 0,56 mmol) w THF (6 ml) dodano Cs2CO3 (546 mg, 1,68 mmol), a następnie roztwór triflatu (420 mg, 1,39 mmol) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godz. Mieszaninę rozpuszczono EtOAc i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (heksan/EtOAc = 1/1 do 1/3) dało związek 27 (300 mg).
P r z y k ł a d 28
Związek 28: do roztworu związku 27 (300 mg, 0,38 mmol) w CH2C|2 (2 m|) dodano kwas trif|uorooctowy (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano 0,5 N roztworem NaOH (3x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało białą substancję stałą. Do roztworu białej substancji stałej w acetonitrylu (3 ml) w 0°C dodano DMAP (93 mg, 0,76 mmol), a następnie węglan bisfuranu (112 mg, 0,38 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. w 0°C i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 0,5N roztworem NaOH (2x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/MeOH = 100/3 do 100/5) dało związek 8 (230 mg): 1NMR (CDC|3) δ 8,16 (2Η, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d,
PL 211 979 B1
679
J = 9,2 Hz), 5,65 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,0 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 10 Hz), 4,25 (4H, m), 4,0-3,6 (6H, m), 3,2-2,8 (7H, m), 1,82 (1H, m), 1,6 (2H, m), 1,39 (6H, t, J = 7,0 Hz), 0,95 (6H, m).
P r z y k ł a d 29
Związek 29: Do roztworu związku 28 (50 mg) w etanolu (5 ml) dodano 10% Pd-C (20 mg). Mieszaninę uwodorowano przez 5 godz., dodano Celite i mieszaninę mieszano przez 5 min. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 29 (50 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 (10H, d, J = 5,2 Hz), 5,05 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,34 (2H, d, J = 10,3 Hz), 4,26 (2H, m), 4,0-3,7 (6H, m), 3,17 (1H, m), 2,95 (4H, m), 2,75 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,39 (6H, t, J = 7,0 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz).
P r z y k ł a d 30
Związek 30: Do roztworu związku 29 (50 mg, 0,07 mmol) i formaldehydu (52 μ!, 37%, 0,7 mmol) w metanolu (1 ml) dodano kwas octowy (40 μ^ 0,7 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i dodano cyjanoborowodorek sodu (44 mg, 0,7 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto metanol. Dodano wodę i ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 0,5N roztworem NaOH (1x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2MeOH = 100/3) dało związek 30 (40 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (4H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,02 (1H, m), 4,88 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 10,1 Hz), 4,26 (4H, m), 3,98 (1H, m), 3,85 (3H, m), 3,75 (2H, m), 3,19 (1H, m), 2,98 (4H, m), 2,93 (6H, s), 2,80 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,39 (6H, t, J = 7,0 Hz), 0,90 (6H, m).
P r z y k ł a d 31
Związek 31: Do zawiesiny związku 25 (2,55 g, 5 mmol) w CH2Cl2 (20 ml) w 0°C dodano trietyloaminę (2,8 ml, 20 mmol), a następnie TMSCl (1,26 ml, 10 mmol). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min., ogrzano do 25°C i mieszano przez następną 1 godz. Zatężenie dało żółtą substancję stałą. Żółtą substancję stałą rozpuszczono w acetonitrylu (30 ml) i schłodzono do 0°C. Do roztworu tego dodano DMAP (1,22 g, 10 mmol) i węglan bisfuranu (1,48 g, 5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godz. i przez kolejną 1 godz. w 25°C. Pod obniżonym ciśnieniem usunięto acetonitryl. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano 5% kwasem cytrynowym (2x), wodą (2x), i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało żółtą substancję stałą. Żółtą substancję stałą zatężono w THF (40 ml) i kwasie octowym (1,3 ml, 20 mmol) i dodano fluorek tetrabutyloamonowy (8 ml, 1,0N, 8 mmol). Mieszaninę mieszano przez 20 min., i pod obniżonym ciśnieniem usunięto THF. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksan/EtOAc =1/1) dało związek 31 (1,5 g).
P r z y k ł a d 32
Związek 32: Do roztworu związku 31 (3,04 g, 5,1 mmol) w THF (75 ml) dodano Cs2CO3 (3,31 g, 10,2 mmol), a następnie roztwór triflatu (3,24 g, 7,65 mmol) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godz. i THF usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, wypłukano wodą (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc = 1/1 do 1/3) dało związek 32 (2,4 g): 1H NMR (CDCl3) δ 8,17 (2Η, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (2H, J = 9,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (10H, m), 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,15 (4H, m), 5,05 (2H, m), 4,26 (2H, d, J = 10,2 Hz), 3,9-3,8 (4H, m), 3,75 (2H, m), 3,2-2,8 (7H, m), 1,82 (1H, m), 1,62 (2H, m), 0,92 (6H, m).
P r z y k ł a d 33
Związek 33: Do roztworu związku 32 (45 mg) w kwasie octowym (3 ml) dodano cynk (200 mg). Mieszaninę mieszano przez 5 godz. dodano Celite i mieszaninę przefiltrowano i wypłukano EtOAc Roztwór zatężono do suchości i rozcieńczono EtOAc Fazę organiczną wypłukano 0,5N roztworem NaOH, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/izopropanol = 100/5) dało związek 33 (25 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (10H, m), 6,98 (4H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,67 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,12 (4H, m), 5,05 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 10,4 Hz), 4,0-3,6 (6H, m), 3,12 (1H, m), 3,95 (4H, m), 2,75 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,2 (2H, m), 0,9 (6H, m).
P r z y k ł a d 34
Związek 34: Do roztworu związku 32 (2,4 g) w etanolu (140 ml) dodano 10% Pd-C (1,0 g). Mieszaninę uwodorowano przez 14 godz. Dodano Celite i mieszaninę mieszano przez 5 min. Zawiesinę przefiltrowano przez filtr Celite i wypłukano pirydyną. Zatężanie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 34: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,67 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz),
680
PL 211 979 B1
6,41 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,0-4,8 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,9-3,2 (8H, m), 3,0 (2H, m), 2,8 (4H, m), 2,25 (1H, m), 1,4 (2H, m), 0,8 (6H, m).
P r z y k ł a d 35
Związek 35: Związek 34 (1,62 g, 2,47 mmol) i Chlorowodorek estru butylowego L-a|aniny (2,69 g, 14,8 mmol) współodparowano z pirydyną (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (12 ml) i dodano diizopropyloetyloaminę (2,6 ml, 14,8 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (3,29 g, 14,8 mmol) i trifenylofosfinę (3,88 g, 14,8 g) w pirydynie (12 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano 0,5 N roztworem NaOH (2x), wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało żółty olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/MeOH = 100/5 do 100/15) dało związek 35 (1,17 g): 1H NMR (CDC|3) δ 7,70 (2Η, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J =8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,67 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,05 (1H, m), 4,96 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,10 (6H, m), 4,0-3,6 (6H, m), 3,12 (2H, m), 2,92 (3H, m), 2,72 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,60 (4H, m), 1,43 (6H, m), 1,35 (4H, m), 0,91 (12H, m).
P r z y k ł a d 36
Związek 37: Związek 36 (100 mg, 0,15 mmol) i chlorowodorek estru buty|owego L-a|aniny (109 mg, 0,60 mmol) współodparowano z pirydyną (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (1 ml) i dodano diizopropyloetyloaminę (105 μ!, 0,6 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (100 mg, 0,45 mmo|) i trifenylofosfinę (118 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/MeOH = 100/5 do 100/15) dało związek 37 (21 g): 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,03 (1H, m), 4,95 (1H, m),
4,2-4,0 (8H, m), 3,98 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,88-3,65 (5H, m), 3,15 (1H, m), 2,98 (4H, m), 2,82 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,63 (4H, m), 1,42 (6H, m), 1,35 (4H, m), 0,95 (12H, m).
P r z y k ł a d 37
Związek 38: Związek 36 (100 mg, 0,15 mmol) i chlorowodorek estru etylowego L-|eucyny (117 mg, 0,60 mmol) współodparowano z pirydyną (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (1 m|) i dodano diizopropyloetyloaminę (105 μ^ 0,6 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (100 mg, 0,45 mmol) i trifenylofosfinę (118 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/MeOH = 100/5 do 100/15) dało związek 38 (12 mg): 1H NMR (CDC|3) δ 7,72 (2Η, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,05 (1H, m), 4,95 (1H, m), 4,2-4,0 (8H, m), 4,0-3,68 (6H, m), 3,88 (3H, s), 3,2-2,9 (5H, m), 2,80 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,65-1,50 (4H, m), 1,24 (6H, m), 0,94 (18H, m).
P r z y k ł a d 38
Związek 39: Związek 36 (100 mg, 0,15 mmol) i chlorowodorek estru butylowego L-|eucyny (117 mg, 0,60 mmol) współodparowano z pirydyną (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (1 ml) i dodano diizopropyloetyloaminę (105 μ^ 0,6 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (100 mg, 0,45 mmol) i trifenylofosfinę (118 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/MeOH = 100/5 do 100/15) dało związek 39 (32 mg): 1H NMR (CDC|3) δ 7,72 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,66 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,07 (1H, m), 4,94 (1H, m),
4,2-4,0 (8H, m), 3,89 (3H, s), 4,0-3,6 (6H, m), 3,2-2,9 (5H, m), 2,8 (2H, m), 1,81 (1H, m), 1,78-1,44 (10H, m), 1,35 (4H, m), 0,95 (24H, m).
P r z y k ł a d 39
Związek 41: Związek 40 (82 mg, 0,1 mmol) i chlorowodorek estru izopropylowego L-a|aniny (92 mg,
0,53 mmol) współodparowano z pirydyną (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (1 ml) i dodano diizopropyloetyloaminę (136 μ^ 0,78 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (72 mg,
0,33 mmol) i trifenylofosfinę (87 mg, 0,33 mmol) w pirydynie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 75°C przez 20 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńPL 211 979 B1
681 czono octanem etylu i wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2C|2MeOH =
100/1 do 100/3) dało związek 41 (19 mg): 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,2-7,35 (5H, m), 7,15 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (2H, m), 5,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,05-4,93 (2H, m), 4,3 (2H, m), 4,19 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,80 (2H, m), 3,70 (3H, m), 3,18 (1H, m), 2,95 (4H, m), 2,78 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,35 (3H, m), 1,25-1,17 (6H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz).
P r z y k ł a d 40
Związek 42: Związek 40 (100 mg, 0,13 mmol) i chlorowodorek estru butylowego L-g|icyny (88 mg, 0,530 mmol) współodparowano z pirydyną (2x). Mieszaninę rozpuszczono w pirydynie (1 ml) i dodano diizopropyloetyloaminę (136 μ!, 0,78 mmol). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór Aldrithiol (72 mg, 0,33 mmol) i trifenylofosfinę (87 mg, 0,33 mmol) w pirydynie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 75°C przez 20 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/MeOH =100/1 do 100/3) dało związek 42 (18 mg): 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (2Η, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,24 (5H, m), 7,14 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, m), 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,04 (1H, m), 4,92 (1H, m), 4,36 (2H, m), 4,08 (2H, m), 3,95 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,80 (2H, m), 3,76 (3H, m), 3,54 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,97 (4H, m), 2,80 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,62 (4H, m), 1,35 (2H, m), 0,9 (9H, m).
Przykład Sekcja H
P r z y k ł a d 1
Su|fonamid 1: do zawiesiny epoksydu (20 g, 54,13 mmo|) w 2-propano|u (250 m|) dodano izobutyloaminę (54 ml, 541 mmol) i roztwór wykroplono przez 30 min. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nieoczyszczoną substancję stałą rozpuszczono w CH2C|2 (250 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (15,1 ml, 108,26 mmol) i następnie dodano chlorek 4-nitrobenzenosu|fonowy (12 g, 54,13 mmol) i roztwór mieszano przez 40 min. w 0°C, ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt rekrystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując sulfonamid (30,59 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 2
Fenol 2: roztwór sulfonamidu 1 (15,58 g, 24,82 mmol) w EtOH (450 m|) i CH2C|2 (60 m|) potraktowano 10% Pd/C (6 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (ba|on) w temperaturze pokojowej przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez filtr celite i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (6% MeOH/CH2C|2) otrzymując fenol (11,34 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 3
Fosfonian dibenzy|u 3: do roztworu feno|u 2 (18,25 g, 35,95 mmo|) w CH2CN (200 m|) dodano Cs2CO3 (23,43 g, 71,90 mmol) i triflat (19,83 g, 46,74 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (2/1-EtOAc/heksan) otrzymując fosfonian dibenzylu (16,87 g, 60%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 4
Amina 4: roztwór fosfonianu dibenzylu (16,87 g, 21,56 mmol) w CH2C|2 (60 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (30 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C a następnie przez ko|ejne 30 min. ogrzano do temperatury pokojowej. Frakcje |otne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), wodą (2x), nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę (12,94 g, 88%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 5
Węglan 5: do roztworu (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuranu (5,00 g, 56,75 mmo|) w CH2C|2 (80 m|) dodano trimetyloaminę (11,86 ml, 85,12 mmol) i bis(4-nitrofenylo)węglan (25,90 g, 85,12 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszana w temperaturze pokojowej przez 24 godz. i rozdzielono pomiędzy CH2C|2
682
PL 211 979 B1 i nasycony NaHCO3. Warstwę CH2Cl2 osuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (2/1-EtOAc/heksan) otrzymując węglan (8,62 g, 60%) jako bladożółty olej, który zestalał się po schłodzeniu.
P r z y k ł a d 6
Karbaminian 6: Użyto dwa sposoby.
Sposób 1: do roztworu 4 (6,8 g, 9,97 mmol) i 5 (2,65 g, 10,47 mmol) w CH2CN (70 ml) w 0°C dodano 4-(dimetyloamino)pirydynę (2,44 g, 19,95 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godz. i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i wypłukano 0,5N NaOH, nasyconym NaHCO3, H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując karbaminian (3,97 g, 50%) jako bladożółtą substancję stałą.
Sposób 2:
Sposób 2: do roztworu 4 (6,0 g, 8,80 mmol) i 5 (2,34 g, 9,24 mmol) w CH2CN (60 ml) w 0°C dodano 4-(dimetyloamino)pirydynę (0,22 g, 1,76 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminę (3,07 ml, 17,60 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. i ogrzano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nierozpuszczony produkt rozpuszczono w EtOAc i wypłukano 0,5N NaOH, nasyconym NaHCO3, H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując karbaminian (3,85 g, 55%) jako bladożółtą substancję stałą.
P r z y k ł a d 7
Kwas fosfonowy 7: do roztworu 6 (7,52 g, 9,45 mmol) w MeOH (350 ml) dodano 10% Pd/C (3 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez filtr celite. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując kwas fosfonowy (5,24 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 8
Amid Cbz: do roztworu 7 (5,23 g, 8,50 mmol) w CH2CN (50 ml) dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (16,54 ml, 68 mmol) i ogrzano do 70°C przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i wysuszono pod próżnią otrzymując sililowany produkt pośredni, który użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania. Do roztworu sililowanego produktu pośredniego w CH2Cl2 (40 ml) w 0°C dodano pirydynę (1,72 ml, 21,25 mmol) i chloromrówczan benzylu (1,33 ml, 9,35 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. i przez noc ogrzano do temperatury pokojowej. Roztwór MeOH (50 ml) i 1% wodnego HCl (150 ml) dodano w 0°C i mieszano przez 30 min., dodano CH2Cl2 i rozdzielono dwie warstwy. Warstwę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano, zatężono i współodparowano z toluenem i osuszono pod próżnią otrzymując amid Cbz (4,46 g, 70%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 9
Fosfonian difenolu 9: roztwór 8 (4,454 g, 5,94 mmol) i fenolu (5,591 g, 59,4 mmol) w pirydynie (40 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (4,903 g, 23,76 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 4 godz. i schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano EtOAc odfiltrowano produkt uboczny mocznik 1,3-dicykloheksylowy. Filtrat zatężono i rozpuszczono w CH3CN (20 ml) 0°C. Mieszaninę potraktowano żywicą jonowymienną DOWEX 50W x 8-400 i mieszano przez 30 min. w 0°C. Żywicę odfiltrowano i filtrat zatężono. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) dając fosfonian difenylu (2,947 g, 55%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 10
Kwas monofosfonowy 10: do roztworu 9 (2,945 g, 3,27 mmol) w CH2CN (25 ml) w 0°C dodano 1N NaOH (8,2 ml, 8,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz., dodano żywicę jonowymienną DOWEX 50W x 8-400 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. w 0°C. Żywicę odfiltrowano i filtrat zatężono i współodparowano z toluenem. Nieoczyszczony produkt zawieszono w EtOAc/heksanie (1/2) otrzymując kwas monofosfonowy (2,427 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 11
Zabezpieczony grupą Cbz amid monofosfonowy 11: roztwór 10 (2,421 g, 2,93 mmol) i chlorowodorku estru izopropylowego L-alaniny (1,969 g, 11,73 mmol) w pirydynie (20 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (3,629 g, 17,58 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz. i schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniPL 211 979 B1
683 żonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono między EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasycony, NaHCO3, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym 4% 2-propanol//CH2Cl2) otrzymując monoamidat (1,569 g, 57%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 12
Amidat monofosforowy 12: do roztworu 11 (1,569 g, 1,67 mmol) w EtOAc (80 ml) dodano 10% Pd/C (0,47 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez filtr celite. Filtrat zatężony pod obniżonym ciśnieniem oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (CH2Cl2 do 1-8% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując amidat monofosforowy 12a (1,12 g, 83%, GS 108577, mieszanina diastereomerów A/B 1:1) jako białą substancję stałą: 1NMR (CDCl3) δ 7,45 (dd, 2H), 7,41-7,17 (m, 7H), 6,88 (dd, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,16 (szerokie s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,37-4,22 (m, 5H), 3,82-3,67 (m, 7H), 2,99-2,70 (m, 6H), 2,11-1,69 (m, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,19 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,5, 19,6, 12b (29 mg, 2%, GS 108578, diastereomer A) jako biała substancja stała: 1NMR (CDCl3) δ 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,16 (szerokie s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 3,82-3,69 (m, 7H), 2,99-2,61 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,5, 12c (22 mg, 1,6%, GS 108579, diastereomer B) białą substancję stałą: 1NMR (CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36-7,20 (m, 7H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (szerokie s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,34-4,22 (m, 5H), 3,83-3,67 (m, 7H), 2,99-2,64 (m, 6H), 2,11-1,68 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,6.
P r z y k ł a d 13
Sulfonamid 13: do zawiesiny epoksydu (1,67 g, 4,52 mmol) w 2-propanolu (25 ml) dodano aminę izobutylową (4,5 ml, 45,2 mmol) i roztwór wykroplono przez 30 min. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i białą substancję stałą rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i schłodzono do 0°C Dodano trietyloaminę (1,26 ml, 9,04 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem 3-nitrobenzenosulfonowym (1,00 g, 4,52 mmol). Roztwór mieszano przez 40 min. w 0°C, ogrzano do temp. pokojowej przez 2 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/1-EtOAc/heksan) otrzymując sulfonamid (1,99 g, 70%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 14
Fenol 14: Sulfonamid 13 (1,50 g, 2,39 mmol) zawieszono w HOAc (40 ml) i stężonym HCl (20 ml) i ogrzano do skroplenia przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt rozdzielono pomiędzy 10% MeOH/CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano NaHCO3, H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono otrzymując żółtą substancję stałą. Nieoczyszczony produkt rozpuszczono w CHCl3 (20 ml) i potraktowano trietyloaminą (0,9 ml, 6,45 mmol) a następnie dodając Boc2O (0,61 g, 2,79 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godz. Produkt rozdzielono pomiędzy CHCl3 i H2O. Warstwę CHCl3 wypłukano NaHCO3, H2O, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1-5% Mech/CH2Cl2) otrzymując fenol (0,52 g, 45%) jako bladożółtą substancję stałą.
P r z y k ł a d 15
Fosfonian dibenzylu 15: do roztworu fenolu 14 (0,51 g, 0,95 mmol) w CH2CN (8 ml) dodano Cs2CO3 (0,77 g, 2,37 mmol) i triflat (0,8 g, 1,90 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dibenzylu (0,62 g, 80%) jako białą substancję stałą.
684
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 16
Amina 16: roztwór fosfonianu dibenzylu 15 (0,61 g, 0,75 mmol) w CH2Cl2 (8 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (2 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C, a następnie przez kolejne 30 min. ogrzano do temperatury pokojowej. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), wodą (2x), nasyconym NaCl, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę (0,48 g, 90%) która bezpośrednio została użyta bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 17
Karbaminian 17: Roztwór aminy 16 (0,48 g, 0,67 mmol) w CH3CN (8 ml) potraktowano (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-il węglanem 4-nitrofenylowym (0,2 g, 0,67 mmol, przygotowanym według Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278,) i 4-(dimetyloamino)pirydyną (0,17 g, 1,34 mmol). Po mieszaniu przez 2 godz. w 0°C, rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), 5% kwasem cytrynowym (2x), nasyconym NaHCO3, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując karbaminian (0,234 g, 40%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 18
Analina 18: Do roztworu karbaminianu 17 (78 mg, 0,09 mmol) w 2 ml HOAc dodano pyl cynkowy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. i przefiltrowano przez małe złoże celite. Filtrat zatężono i współodparowano z toluenem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propanaol/CH2Cl2) dając analinę (50 mg, 66%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 19
Kwas fosfonowy 19: do roztworu analiny (28 mg, 0,033 mmol) w MeOH (1 ml) i HOAc (0,5 ml) dodano 10% Pd/C (14 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez mały czop celitowy. Filtrat zatężono, współodparowano z toluenem i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (15 mg, 68%, GS 17424), jako białą substancję stałą: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,16-6,82 (m, 8H), 5,50 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,86-3,37 (m, 9H), 2,95-2,40 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,42-1,23 (m, 2H), 0,84 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H), MS (ESI) 657 (M-H).
P r z y k ł a d 20
Fenol 21: Zawiesinę soli aminohydrobromowej 20 (22,75 g, 44 mmol) w CH2Cl2 (200 ml) w 0°C potraktowano trietyloaminą (24,6 ml, 176 mmol) a następnie dodano wolno chlorotrimetylosilan (11,1 ml, 88 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. i ogrzano do temperatury pokojowej przez 1 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując żółtą substancję stałą. Nie oczyszczony produkt rozpuszczono w CH2Cl2 (300 ml) i potraktowano trietyloaminą (18,4 ml, 132 mmol) i Boc2O (12 g, 55 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O. Warstwę CH2Cl2 wypłukano NaHCO3, H2O, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt rozpuszczono w THF (200 ml) i potraktowano 1,0M TBAF (102 ml, 102 mmol) i HOAc (13 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O, osuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1-3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując fenol (13,75 g, 58%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 21
Fosfonian dibenzylu 22: do roztworu fenolu 21 (13,70 g, 25,48 mmol) w THF (200 ml) dodano Cs2CO3 (16,61 g, 56,96 mmol) i triflat (16,22 g, 38,22 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dibenzylu (17,59 g, 85%) jako białą substancję stałą.
PL 211 979 B1
685
P r z y k ł a d 22
Amina 23: roztwór fosfonianu dibenzylu 22 (17,58 g, 21,65 mmo|) w CH2C|2 (60 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (30 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C, a następnie przez kolejne 1,5 godz. ogrzano do temperatury pokojowej. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), wodą (2x), nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę (14,64 g, 95%), którą użyto bezpośrednio bez jakiegoko|wiek da|szego oczyszczania.
P r z y k ł a d 23
Karbaminian 24: Roztwór aminy 23 (14,64 g, 20,57 mmol) w CH3CN (200 m|) w 0°C potraktowano (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-il węglanem 4-nitrofeny|owym (6,07 g, 20,57 mmo|, przygotowanym według Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278,) i 4-(dimetyloamino)pirydyną (5,03 g, 41,14 mmol). Po mieszaniu przez 2 godz. w 0°C, rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), 5% kwasem cytrynowym (2x), nasyconym NaHCO3, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując karbaminian (10 g, 56%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 24
Kwas fosfonowy 25: do roztworu karbaminianu 24 (8 g, 9,22 mmo|) w EtOH (500 m|) dodano 10% Pd/C (4 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (ba|on) w temperaturze pokojowej przez 30 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celitowy. Pastę celitową zawieszono w pirydynie, mieszano przez 30 min. i przefiltrowano. Proces ten powtórzono dwukrotnie. Połączone roztwory zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując kwas fosfonowy (5,46 g, 90%), jako prawie białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 25
Amid Cbz 26: do roztworu 25 (5,26 g, 7,99 mmo|) w CH3CN (50 m|) dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (15,6 ml, 63,92 mmol) i ogrzano do 70°C przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i wysuszono pod próżnią otrzymując sililowany produkt pośredni, który użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania. Do roztworu si|i|owanego produktu pośredniego w CH2C|2 (40 ml) w 0°C dodano pirydynę (1,49 ml, 18,38 mmol) i chloromrówczan benzylu (1,25 ml, 8,79 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. i przez noc ogrzano do temperatury pokojowej. Roztwór MeOH (50 ml) i 1% wodny HCl (150 ml) dodano w 0°C i mieszano przez 30 min. Dodano CH2C|2 i rozdzie|ono dwie warstwy. Warstwę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano, zatężono, współodparowano z to|uenem i osuszono pod próżnią otrzymując amid Cbz (4,43 g, 70%) jako prawie białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 26
Fosfonian difenolu 27: roztwór 26 (4,43 g, 5,59 mmol) i fenolu (4,21 g, 44,72 mmol) w pirydynie (40 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicyk|oheksylokarbodiimid (4,62 g, 22,36 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 36 godz. i schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano EtOAc i odfi|trowano produkt uboczny, mocznik 1,3-dicykloheksylowy. Filtrat zatężono i rozpuszczono w CH3CN (20 ml) w 0°C. Mieszaninę potraktowano żywicą jonowymienną DOWEX 50W x 8-400 i mieszano przez 30 min. w 0°C. Żywicę odfiltrowano i filtrat zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (2/1 EtOAc/heksan do EtOAc) dając fosfonian difeny|u (2,11 g, 40%) jako bladożółtą substancję stałą.
P r z y k ł a d 27
Kwas monofosfonowy 28: do roztworu 27 (2,11 g, 2,24 mmo|) w CH3CN (15 m|) w 0°C dodano 1N NaOH (5,59 ml, 5,59 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz., dodano żywicę jonowymienną DOWEX 50W x 8-400 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. w 0°C. Żywicę odfiltrowano i filtrat zatężono i współodparowano z toluenem. Nie oczyszczony produkt zawieszono w EtOAc/heksan (1/2) otrzymując kwas monofosfonowy (1,75 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 28
Zabezpieczony grupą Cbz amidat monofosforowy 29: roztwór 28 (1,54 g, 1,77 mmol) i chlorowodorek estru izopropy|owego L-a|aniny (2,38 g, 14,16 mmo|) w pirydynie (15 m|) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (2,20 g, 10,62 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C
686
PL 211 979 B1 przez noc i schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono między EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasyconym NaHCO3, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując amidat monofosforowy (0,70 g, 40%) jako prawie białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 29
Amidat monofosforowy 30a-b: do roztworu 29 (0,70 g, 0,71 mmol) w EtOH (10 ml) dodano 10% Pd/C (0,3 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez mały czop celitowy. Filtrat zatężono i nie oczyszczone produkty, oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (7-10% MeOH//CH2Cl2) otrzymując monoamidaty 30a (0,106 g, 18%, GS 77369, mieszanina diastereomerów 1/1) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,16 (m, 5H), 7,10-6,98 9m, 4H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,31-4,91 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,61 (m, 6H), 3,18-2,74 (m, 7H), 1,86-1,64 (m, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,20 (m, 6H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,1, 18; MS(ESI) 869 (M+Na), 30b (0,200 g, 33%, GS 77425, mieszanina diastereomerów 1/1) jako biała substancja stała: 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,06-4,91 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,60 (m, 6H), 3,14 (m, 3H), 3,00-2,65 (m, 6H), 1,86-1,60 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,20 (m, 9H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,0, 17,9, MS (ESI) 897 (M+Na).
P r z y k ł a d 30
Synteza bisamidatów 32: Roztwór kwasu fosfonowego 31 (100 mg, 0,15 mmol) i chlorowodorku estru etylowego L-waliny (108 mg, 0,60 mmol) rozpuszczono w pirydynie (5 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem, w 40-60°C. Pozostałość potraktowano roztworem Ph3P (117 mg, 0,45 mmol) i disiarczkiem 2,2'-dipirydylowym (98 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml) a następnie dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,1 ml, 0,60 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując bisamidat 5 (73 mg, 53%, GS 17389) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, 10 J = 8,1 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23-4,00 (m, 4H,), 3,97-3,68 (m, 11H), 3,39-2,77 (m, 9H), 2,16 (m, 2H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,31-1,18 (m, 6H), 1,01-0,87 (m, 18H); 31P NMR (CDCl3) δ 21,3; MS (ESI) 950 (M+Na).
P r z y k ł a d 31
Triflat 34: Do roztworu fenolu 33 (2,00 g, 3,46 mmol) w THF (15 ml) i CH2Cl2 (5 ml) dodano imid N-fenylotrifluorometanosulfonowy (1,40 g, 3,92 mmol) i węglan cezu (1,40 g, 3,92 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Nie oczyszczony produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% MeOH//CH2Cl2) otrzymując triflat (2,09 g, 85%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 32
Aldehyd 35: do zawiesiny triflatu 34 (1,45 g, 2,05 mmol), octanu palladu (II) (46 mg, 0,20 mmol) i 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (84 mg, 0,2 mmol) w DMF (8 ml) w atmosferze CO (balon) wolno dodano trietyloaminę (1,65 ml, 11,87 mmol) i trietylosilan (1,90 ml, 11,87 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C w atmosferze CO (balon) i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik zatężono pod redukującym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O. Fazę organiczną wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując aldehyd (0,80 g, 66%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 33
Podstawiony alkohol benzylowy 36: Do roztworu aldehydu 35 (0,80 g, 1,35 mmol) w THF (9 ml) i H2O (1 ml) w -10°C dodano NaBH4 (0,13 g, 3,39 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. w -10°C i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i wypłukano NaHSO4, H2O i wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (6% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując alkohol (0,56 g, 70%) jako białą substancję stałą.
PL 211 979 B1
687
P r z y k ł a d 34
Podstawiony bromek benzylu 37: do roztworu alkoholu 36 (77 mg, 0,13 mmol) w THF (1 ml) i CH2Cl2 (1 ml) dodano w 0°C trietyloaminę (0,027 ml, 0,20 mmol) i chlorek metanosulfonowy (0,011 ml, 0,14 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. i ogrzano do temperatury pokojowej przez 3 godz. Dodano bromek litu (60 mg, 0,69 mmol) i mieszano przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (2% MeOH/CH2Cl2) otrzymując bromek (60 mg, 70%).
P r z y k ł a d 35
Fosfonian dietylu 38: Roztwór bromku 37 (49 mg, 0,075 mmol) i fosforku trietylu (0,13 ml, 0,75 mmol) w toluenie (1,5 ml) ogrzano do 120°C i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (6% MeOH/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dietylu (35 mg, 66%, GS 191338) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,16 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,04-3,73 (m, 13H), 3,13-2,80 (m, 9H), 1,82-1,64 (m, 3H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,4; MS (ESI) 735 (M+Na).
P r z y k ł a d 36
N-tert-butoksykarbonylo-O-benzylo-L-seryna 39: Do roztworu Boc-L-seryny (15 g, 73,09 mmol) w DMF (300 ml) dodano w 0°C NaH (6,43 g, 160,80 mmol, 60% w oleju mineralnym) i mieszano przez
1,5 godz. w 0°C. Po dodaniu bromku benzylu (13,75 g, 80,40 mmol), mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w H2O. Nie oczyszczony produkt rozdzielono pomiędzy H2O i Et2O. Fazę wodną zakwaszono do pH<4 3N HCl i trzykrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączony roztwór EtOAc wypłukano H2O, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono otrzymując N-tert-butoksykarbonylo-O-benzylo-L-serynę (17,27 g, 80%).
P r z y k ł a d 37
Diazo keton 40: Do roztworu N-tert-butoksykarbonylo-O-benzylo-L-seryny 39 (10 g, 33,86 mmol) w suchym THF (120 ml) dodano w -15°C 4-metylomorfolinę (3,8 ml, 34,54 mmol), a następnie wolno dodano izobutylochloromrówczan (4,40 ml, 33,86 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. i diazometan (~50 mmol wytworzony z 15 g Diazald zgodnie z Aldrichimica Acta 1983, 16, 3) w eterze (~150 ml) wprowadzono do roztworu mieszanego bezwodnika. Reakcję mieszano przez 15 min. i następnie umieszczono ją w łaźni lodowej w 0°C i mieszano przez 1 godz. Reakcji pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozpuszczono w EtOAc, wypłukano wodą, nasyconym NaHCO3, nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową (EtOAc/heksan) otrzymując diazo keton (7,50 g, 69%) jako żółty olej.
P r z y k ł a d 38
Chloroketon 41: Do zawiesiny diazoketonu 40 (7,50 g, 23,48 mmol) w eterze (160 ml) w 0°C dodano 4N HCl w dioksanie (5,87 ml, 23,48 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. Rozpuszczalnik z reakcji odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując chloroketon, którego użyto bezpośrednio bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 39
Chloroalkohol 42: do roztworu chloroketonu 41 (7,70 g, 23,48 mmol) w THF (90 ml) dodano wodę (10 ml) i roztwór schłodzono do 0°C. Roztwór NaBH4 (2,67 g, 70,45 mmol) w wodzie (4 ml) dodano kroplami przez 10 min. Mieszaninę mieszano przez 1 godz. w 0°C i wolno dodano nasycony KHSO4 do uzyskania pH<4 a następnie nasycony NaCl. Fazę wodną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/4 EtOAc/heksan) otrzymując chloroalkohol (6,20 g, 80%) jako mieszaninę diastereomerów.
P r z y k ł a d 40
Epoksyd 43: Roztwór chloroalkoholu 42 (6,20 g, 18,79 mmol) w EtOH (150 ml) potraktowano 0,71 M KOH (1,27 g, 22,55 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano
688
PL 211 979 B1 i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/6 EtOAc/heksan) otrzymując pożądany epoksyd 43 (2,79 g, 45%) i mieszaninę diastereomerów 44 (1,43 g, 23%).
P r z y k ł a d 41
Sulfonamid 45: do zawiesiny epoksydu 43 (2,79 g, 8,46 mmol) w 2-propanolu (30 ml) dodano aminę izobutylową (8,4 ml, 84,60 mmol) i roztwór wykroplono przez 1 godz. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nie oczyszczoną substancję stałą rozpuszczono w CH2Cl2 (40 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (2,36 ml, 16,92 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-metoksybenzenosulfonowym (1,75 g, 8,46 mmol). Roztwór mieszano przez 40 min. w 0°C, ogrzano do temp. pokojowej i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 42
Eter sililu 46: roztwór sulfonamidu 45 (5,10 g, 8,46 mmol) w CH2Cl2 (50 ml) potraktowano trietyloaminą (4,7 ml, 33,82 mmol) i TMSOTf (3,88 ml, 16,91 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 1 godz. i rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie CH2Cl2 i połączone ekstrakty organiczne wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/6 EtOAc/heksan) otrzymując eter sililowy (4,50 g, 84%) jako gęsty olej.
P r z y k ł a d 43
Alkohol 47: do roztworu eteru sililowego 46 (4,5 g, 7,14 mmol) w MeOH (50 ml) dodano 10% Pd/C (0,5 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując alkohol (3,40 g, 85%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 44
Aldehyd 48: do roztworu alkoholu 47 (0,60 g, 1,07 mmol) w CH2Cl2 (6 ml) w 0°C dodano odczynnik Dess Martin (0,77 g, 1,82 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godz. i rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/4 EtOAc/heksan) otrzymując aldehyd (0,45 g, 75%) jako bladożółtą substancję stałą.
P r z y k ł a d 45
Sulfonamid 50: do zawiesiny epoksydu (2,00 g, 5,41 mmol) w 2-propanolu (20 ml) dodano aminę 49 (4,03 g, 16,23 mmol) (przygotowaną w trzech etapach począwszy od 4-(aminometylo)piperydyny zgodnie z Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1261). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C i mieszano przez 1 godz. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nie oczyszczoną substancje stałą rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (4,53 ml, 32,46 mmol) a następnie dodano chlorek 4-metoksybenzenosulfonowy (3,36 g, 16,23 mmol). Roztwór mieszano przez 40 min. w 0°C, ogrzano do temp. pokojowej przez 1,5 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid (2,50 g, 59%).
P r z y k ł a d 46
Amina 51: roztwór sulfonamidu 50 (2,50 g, 3,17 mmol) w CH2Cl2 (6 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (3 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C, a następnie przez kolejne
1,5 godz. ogrzano do temperatury pokojowej. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), wodą (2x), nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę (1,96 g, 90%), która została użyta bezpośrednio bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
PL 211 979 B1
689
P r z y k ł a d 47
Karbaminian 52: Roztwór aminy 51 (1,96 g, 2,85 mmol) w CH3CN (15 m|) w 0°C potraktowano (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-il węglanem 4-nitrofeny|owym (84 g, 2,85 mmo|, przygotowanym według Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278), i 4-(dimetyloamino)pirydyną (0,70 g,
5,70 mmol). Po mieszaniu przez 2 godz. w 0°C, rozpuszczalnik reakcyjny usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), 5% kwasem cytrynowym (2x), nasyconym NaHCO3, wysuszono z Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując karbaminian (1,44 g, 60%) jako białą substancję stałą.
Przykład Sekcja I
P r z y k ł a d 1
Węglan 2: do roztworu (R)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuranu (1,23 g, 14 mmo|) w CH2C|2 (50 m|) dodano trietyloaminę (2,9 ml, 21 mmol) i bis(4-nitrofenylo) węglan (4,7 g, 15,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godz. i rozdzielono pomiędzy CH2C|2 i nasycony NaHCO3. Warstwę CH2C|2 wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (2/1-EtOAc/heksan) otrzymując węglan (2,3 g, 65%) jako bladożółty olej, krzepnący podczas przechowywania.
P r z y k ł a d 2
Karbaminian 3: do roztworu 1 (0,385 g, 0,75 mmo|) i 2 (0,210 g, 0,83 mmo|) w CH3CN (7 m|) w temp. pokojowej dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,16 ml, 0,90 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 44 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rozpuszczono w EtOAc i wypłukano nasyconym NaHCO3, solanką, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/1-EtOAc/heksan) otrzymując karbaminian (0,322 g, 69%) jako białą substancje stałą: mp 98-100°C (nie poprawione).
P r z y k ł a d 3
Feno| 4: do roztworu 3 (0,31 g, 0,49 mmo|) w EtOH (10 m|) i EtOAc (5 m|) dodano 10% Pd/C (30 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 15 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop z celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią, otrzymując fenol (0,265 g) z ilościową wydajnością.
P r z y k ł a d 4
Fosfonian diety|u 5: do roztworu feno|u 4 (100 mg, 0,19 mmo|) w THF (3 m|) dodano Cs2CO3 (124 mg, 0,38 mmol) i triflat (85 mg, 0,29 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując fosfonian dietylu (63 mg, 49%, GS 16573) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (szeroko, s, 1H), 4,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,19 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 6H), 3,09-2,72 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR δ 17,8.
P r z y k ł a d 5
Fosfonian dibenzy|u 6: do roztworu feno|u 4 (100 mg, 0,19 mmo|) w THF (3 m|) dodano Cs2CO3 (137 mg, 0,42 mmol) i triflat (165 mg, 0,39 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 6 godz. i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefi|trowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując fosfonian dibenzylu (130 mg, 84%, GS 16574) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 10H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,16-5,04 (m, 5H), 4,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75-3,71 (m, 6H), 3,10-2,72 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 18,8.
P r z y k ł a d 6
Kwas fosfonowy 7: do roztworu 6 (66 mg, 0,08 mmo|) w EtOH (3 m|) dodano 10% Pd/C (12 mg).
Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 15 godz. Mieszaninę reakcyjną
690
PL 211 979 B1 przefiltrowano przez czop z celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem i zawieszono w EtOAc, otrzymując kwas fosfonowy (40 mg, 78%, GS 16575 ) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 7
Węglan 8: do roztworu (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuranu (2 g, 22,7 mmol) w CH3CN (50 ml) dodano trietyloaminę (6,75 ml, 48,4 mmol) i węglan N,N-dibursztynowoimidylowy (6,4 g, 25 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i H2O. Fazę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (EtOAc jako eluent), a następnie rekrystalizowano (EtOAc/heksan) otrzymując węglan (2,3 g, 44%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 8
Karbaminian 9: do roztworu 1 (0,218 g, 0,42 mmol) i 8 (0,12 g, 0,53 mmol) w CH3CN (3 ml) w temp. pokojowej dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,11 ml, 0,63 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną solanką, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/1-EtOAc/heksan) otrzymując karbaminian (0,176 g, 66%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 9
Fenol 10: do roztworu 9 (0,176 g, 0,28 mmol) w EtOH (10 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop z celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią, otrzymując fenol (0,151 g, GS 10) z ilościową wydajnością.
P r z y k ł a d 10
Fosfonian dietylu 11: do roztworu fenolu 10 (60 mg, 0,11 mmol) w THF (3 ml) dodano Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmol) i triflat (66 mg, 0,22 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dietylu (38 mg, 49%, GS 11) jako białą substancję stałą.
Przykład Sekcja J
P r z y k ł a d 1
Triflat 1: do roztworu A (4 g, 6,9 mmol) w THF (30 ml) i CH2Cl2 (10 ml) dodano Cs2CO3 (2,7 g, 8 mmol) i N-fenylotrifluorometanosulfonylo imid (2,8 g, 8,0 mmol) i mieszano w temp. pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasyconą solankę dwukrotnie. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 2
Aldehyd 2: Roztwór powyższego nie oczyszczonego triflatu 1 (~6,9 mmol) w DMF (20 ml) odgazowano (wysoka próżnia przez 5 min., czyszczenie argonem, powtórzone trzy razy). Do niniejszego roztworu dodano szybko Pd(OAc)2 (120 mg, 266 μποί) i bis(difenylofosfino-propan (dppp, 220 mg, 266 μmol), i ogrzano do 70°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej szybko wprowadzono tlenek węgla i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze tlenku węgla, a następnie wolno dodano TEA (5,4 ml, 38 mmol) i trietylosilan (3 ml, 18 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 70°C przez 16 godz. Następnie schłodzono do temp. pokojowej, zatężono pod redukującym ciśnieniem, rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasyconą solankę. Fazę organiczną zatężono pod redukującym ciśnieniem i oczyszczono na kolumnie z żelu krzemionkowego otrzymując aldehyd 2 (2,1 g, 51%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 3
Związki 3a-3e: Reprezentatywna procedura 3c: Roztwór aldehydu 2 (0,35 g, 0,59 mmol), chlorowodorku estru izopropylowego L-alaniny (0,2 g, 1,18 mmol), lodowatego kwasu octowego (0,21 g,
3,5 mmol) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) mieszano w temp. pokojowej przez 16 godz., a następnie dodano cyjanoborowodorek sodu (0,22 g, 3,5 mmol) i metanol (0,5 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną wypłukano roztworem biwęglanu sodu, nasyconą solanką i rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym, otrzymując 3c (0,17 g, 40%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,72 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,90-5,30
PL 211 979 B1
691 (m, 3H), 3,53-4,0 (m zachodzące s, 13H), 3,31 (q, 1H), 2,70-3,20 (m, 7H), 1,50-1,85 (m, 3H), 1,251,31 (m, 9H), 0,92 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), MS: 706 (M + 1).
Związek R1 R2 aminokwas
3a Me Me Ala
3b Me Et Ala
3c Me iPr Ala
3d Me Bn Ala
3e iPr Et Val
P r z y k ł a d 4
Su|fonamid 1: do roztworu nie oczyszczonej aminy A (1 g, 3 mmo|) w CH2C|2 dodano TEA (0,6 g,
5.9 mmo|) i ch|orek 3-metoksybenzenosulfonowy (0,6 g, 3 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 5 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym, otrzymując sulfonamid 1 (1,0 g, 67%)
P r z y k ł a d 5
Amina 2: roztwór sulfonamidu 1 (0,85 g, 1,6 mmol) w CH2C|2 (40 m|) o temp. 0°C potraktowano BBr3 w CH2C|2 (10 m| 1M roztworu, 10 mmol). Roztwór mieszano w 0°C 10 min. i następnie ogrzano do temp. pokojowej i mieszano przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną potraktowano CH3OH, zatężono pod obniżonym ciśnieniem, trzykrotnie przekształcono w azeotrop z CH3CN. Nie oczyszczoną aminę 2 użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 6
Karbaminian 3: roztwór nie oczyszczonej aminy 2 (0,83 mmol) w CH3CN (20 m|) potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-i| 4-nitrofeno|u (245 mg, 0,83 mmo|, przygotowanym według Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278), i N,N-dimetyloaminopirydyną (202 mg, 1,7 mmo|). Po mieszaniu przez 16 godz. w temperaturze pokojowej rozpuszcza|nik reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono trzykrotnie pomiędzy CH2C|2 i NaHCO3. Fazę organiczną odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując karbaminian 3 (150 mg, 33%) jako substancję stałą.
P r z y k ł a d 7
Fosfonian dietylu 4: do roztworu karbaminianu 3 (30 mg, 54 μmol) w THF (5 ml) dodano Cs2CO3 (54 mg, 164 μmol) i triflat # (33 mg, 109 μmol). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 30 min. w temp. pokojowej dodano Cs2CO3 (20 mg, 61 μmol) i triflat (15 mg, 50 μmol) i mieszaninę mieszano dodatkowo przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym i przez HPLC (50% CH3CN-50% H2O na kolumnie C18) otrzymując fosfonian dietylu 4 (15 mg, 39%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,45 (m, 3H), 7,17-7,30 (m, 6H), 5,64 (d, 1H),
5.10 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,36 (d, 2H), 4,18-4,29 (2 q zachodzące, 4H), 3,60-3,98 (m, 7H), 2,70-3,10 (m, 7H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,44-1,70 (m, 2H + H20), 1,38 (t, 6H), 0,94 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 31P NMR (CDCls): 18,7 ppm; MS (ESI) 699 (Μ+H).
P r z y k ł a d 8
Fosfonian dibenzylu 5: do roztworu karbaminianu 3 (100 mg, 182 μmol) w THF (10 ml) dodano Cs2CO3 (180 mg, 550 μmol) i fosfonowy triflat dibenzylohydroksymetylowy, Sekcja A, Schemat 2, Związek 9 (150 mg, 360 μmol). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 1 godz. w temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałości rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC (50% CH3CN-50% H2O na kolumnie C18), otrzymując fosfonian dibenzylu 5 (110 mg, 72%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,41 (d, 2H), 7,35 (s, 10 H), 7,17-7,30 (m, 6H), 7,09-7,11 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,90-5,15 (m, 6H), 4,26 (d, 2H), 3,81-3,95 (m, 4H), 3,64-3,70 (m, 2H), 2,85-3,25 (m, 7H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 1Η), 0,94 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 31P NMR (CDCl3) δ 19,4 ppm; MS (ESI): 845 (M + Na), 1666 (2M + Na).
692
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 9
Kwas fosfonowy 6: roztwór fosfonianu dibenzylu 5 (85 mg, 0,1 mmol) rozpuszczonego w MeOH (10 ml) potraktowano 10% Pd/C (40 mg) i mieszano w atmosferze H2 (balon) przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono N2 i katalizator usunięto przez filtrowanie przez celite. Filtrat odparowano pod 1 obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas fosfonowy 6 (67 mg, ilościowo). 1H NMR (CD3OD): δ 7,407,55 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 6H), 5,57 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,64-3,78 (m, 5H), 3,47 (m, 1H), 2,85-3,31 (m, 5H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,30-1,34 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 31P NMR (CD3OD): 16,60 ppm; MS (ESI): 641 (Μ-H).
P r z y k ł a d 10
Sulfonamid 1: do roztworu nie oczyszczonej aminy A (0,67 g, 2 mmol) w CH2Cl2 (50 ml) dodano TEA (0,24 g, 24 mmol) i przygotowano nie oczyszczony chlorek 3-acetoksy-4-metoksybenzenosulfonowy (0,58 g, 2,1 mmol, przygotowany zgodnie z Kratzl i wsp., Monatsh. Chem. 1952, 83, 10421043), i roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym otrzymując sulfonamid 1 (0,64 g, 54%), MS: 587 (M+Na), 1150 (2M+Na).
Fenol 2: Sulfonamid 1 (0,64 g, 1,1 mmol) potraktowano nasyconym NH3 w MeOH (15 ml) w temp. pokojowej przez 15 min., następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie w żelu krzemionkowym otrzymując fenol 2 (0,57 g, 96%).
P r z y k ł a d 11
Fosfonian dibenzylu 3a: do roztworu fenolu 2 (0,3 g, 0,57 mmol) w THF (8 ml) dodano Cs2CO3 (0,55 g, 1,7 mmol) i fosfonowy triflat dibenzylohydroksymetylowy (0,5 g, 1,1 mmol). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 1 godz. w temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną stłumiono wodą i rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (40% EtOAc/60%> heksan), co dało fosfonian dibenzylu 3a (0,36 g, 82%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,20-7,40 (m, 17H), 6,91 (d, 1H), 5,10-5,25 (2 q(ab) zachodzący, 4H), 4,584,70 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,66-3,87 (m+s, 5H), 2,85-3,25 (m, 6H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 0,86-0,92 (2d, 6H).
P r z y k ł a d 12
Fosfonian dietylu 3b: do roztworu fenolu 2 (0,15 g, 0,28 mmol) w THF (4 ml) dodano Cs2CO3 (0,3 g, 0,92 mmol) i fosfonowy triflat dietylohydroksymetylowy (0,4 g, 1,3 mmol). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 1 godz. w temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną stłumiono wodą i rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (1% CH2OH-CH2Cl2), co dało fosfonian dietylowy 3b (0,14 g, 73%).
P r z y k ł a d 13
Amina 4a: roztwór 3a (0,35 g, 0,44 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) potraktowano TFA (0,75 g, 6,6 mmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. Reakcję odparowano pod obniżonym ciśnieniem, dwukrotnie przekształcono w azeotrop z CH3CN, wysuszono, otrzymując nie oczyszczoną aminę 4a. Ten nie oczyszczony 4a został użyty w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 14
Amina 4d: roztwór 3b (60 ml, 89 μmol) w CH2Cl2 (1 ml) potraktowano TFA (0,1 ml, 1,2 mmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. Reakcję odparowano pod obniżonym ciśnieniem, dwukrotnie przekształcono w azeotrop z CH3CN, wysuszono, otrzymując nie oczyszczoną aminę 4b (68 mg). Ten nie oczyszczony związek 4b został użyty w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 15
Karbaminian 5a: lodowato zimny roztwór nie oczyszczonej aminy 4a (0,44 mmol) w CH3CN (10 ml) potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-6]furano-2-il 4-nitrofenylowym (120 mg, 0,4 mmol) i Ν,Ν-dimetyloaminopirydyną (DMAP, 110 mg, 0,88 mmol). Po 4 godz. dodano więcej DMAP (0,55 g, 4,4 mmol) do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 1,5 godz. w temp. pokojowej odparowano rozpuszczalnik reakcyjny pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 i nasycony NaHCO3. Warstwę organiczną odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym otrzymując nie oczyszczony karbaminian 5a (220 mg) zawierający pewne ilości p-nitrofenolu. Nieoczyszczony 5a, oczyszczono przez HPLC (50% CH3CN/50% H2O) otrzymując czysty karbaminian 5a (176 mg, 46%, 2 etapy). 1H NMR (CDCl3): δ 7,20-7,36 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,10-5,25 (2 q(ab) zachodzący, 4H), 4,90PL 211 979 B1
693
5,10 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,82-3,91 (m+s, 6H), 3,63-3,70 (m, 3H), 2,79-3,30 (m, 7H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 0,94 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 31P NMR (CDCl3): 17,2 ppm.
P r z y k ł a d 16
Karbaminian 5b: lodowato zimny roztwór nie oczyszczonej aminy 4a (89 μmol) w CH3CN (5 ml) potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-6]furano-2-il 4-nitrofenylowym (26 mg, 89 μmol) i Ν,Ν-dimetyloaminopirydyną (DMAP, 22 mg, 0,17 mmol). Po 1 godz. w 0°C dodano więcej DMAP (10 mg, 82 μmol) do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 2 godz. w temp. pokojowej odparowano rozpuszczalnik reakcyjny pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Warstwę organiczną odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC (kolumna C18, 45% CH3CN, 55% H2O) otrzymując czysty karbaminian 5b (3 etapy 18,8 mg, 29%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,38 (d, 2H), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,0 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,96-5,03 (m, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,20-4,31 (2q zachodzący, 4H) 3,80-4,00 (s zachodzący z m, 7H), 3,60-3,73 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 2,85-3,30 (m, 7H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,35-1,50 (s zachodzący z m, 7H), 0,94 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 31P NMR (CDCl3): 18,1 ppm.
P r z y k ł a d 17
Kwas fosfonowy 6: roztwór fosfonianu dibenzylu 5a (50 mg, 58 μmol) rozpuszczono w MeOH (5 ml) i EtOAc (3 ml) i potraktowano 10% Pd/C (25 mg) i mieszano w temp. pokojowej w atmosferze H2 (balon) przez 8 godz. Katalizator odfiltrowano. Filtrat zatężono i ponownie rozpuszczono w MeOH (5 ml), potraktowano 10% Pd/C (25 mg) i mieszano w temp. pokojowej w atmosferze H2 (balon) przez noc. Katalizator odfiltrowano. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas fosfonowy 6 (38 mg, ilościowo). 1H NMR (CD3OD): δ 7,42 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 6H), 5,58 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 6H), 3,38 (d, 1H), 2,85-3,25 (m, 5H), 2,50-2,60 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H), 0,93(d, 3H), 0,89 (d, 3H), 31P NMR (CD3OD): 14,8 ppm; MS (ESI): 671 (Μ- H).
P r z y k ł a d 18
Amina 7: Schłodzony do 0°C roztwór fosfonianu dietylu 3b (80 mg, 0,118 mmol) w CH2Cl2 potraktowano BBr3 w CH2Cl2 (0,1 ml 1M roztwór, 1 mmol). Roztwór mieszano w 0°C przez 10 min. a następnie ogrzano do temp. pokojowej i mieszano przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości ponownie rozpuszczono w CH2Cl2 (zawierające pewną ilość CH3OH, zatężono, trzykrotnie doprowadzono do postaci azeotropowej CH3CN. Nie oczyszczona amina 7 została użyta w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 19
Karbaminian 8: lodowato zimny roztwór nie oczyszczonej aminy 7 (0,118 mmol) w CH3CN (5 ml) potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-6]furano-2-il 4-nitrofenolowym (35 mg, 0,118 mmol) i Ν,Ν-dimetyloaminopirydyną (29 mg, 0,24 mmol), ogrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godz. w temp. pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej DMAP (20 mg, 0,16 mmol). Po 2 godz. mieszania w temp. pokojowej, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC na kolumnie C18 (CH3CN1
55% H2O) otrzymując pożądany karbaminian 8 (11,4 mg, 13,4%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3): δ 7,20-7,40 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,00-5,31 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,19-4,30 (2q zachodzący, 4H), 3,80-4,00 (m, 4H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 1,801,90 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,38 (t, 6H), 0,91 (2d zachodzący, 6H), 31P NMR (CD3OD): δ 19,5 ppm.
Przykład Sekcja K
P r z y k ł a d 1
Monofenylo-monomleczan 3: mieszaninę monokwasu 1 (0,500 g, 0,7 mmol), alkoholu 2 (0,276 g, 2,09 mmol) i dicykloheksylokarbodiimidu (0,431 g, 2,09 mmol) w suchej pirydynie (4 ml) umieszczono w 70°C w łaźni olejowej i ogrzewano przez dwie godziny. Reakcję monitorowano przez TLC (SiO2, 70% octan etylu w heksanie jako eluent, produkt Rf=0,68, wizualizacja w UV). Składniki reakcji schłodzono do temp. pokojowej przy pomocy łaźni chłodzącej i rozcieńczono dichlorometanem (25 ml). TLC mogło wykazać obecność materiału wyjściowego. Rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną przefiltrowano aby usunąć substancje stałe. Następnie filtrat schłodzono do 0°C i potraktowano 0,1N HCl (10 ml). Mieszanina o pH 4 była mieszana przez 10 minut i nalana do oddzielnych lejków w celu rozdzielenia warstw. Niższą warstwę organiczną zebrano i wysuszono nad siarczanem sodu. Czynnik osuszający odfiltrowano i filtrat zatężono do oleju w wyparce obrotowej (< 30°C temperatura kąpieli). Nie oczyszczony olej, oczyszczono na żelu krzemionkowym (inaktywowanym przy użyciu 10% metanolu w di694
PL 211 979 B1 chlorometanie, a następnie wypłukanym 60% octanem etylu w dichlorometanie). Produkt był eluowany 60% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując monofenylo-monomleczan 3 w postaci białej piany (0,497 g, 86% ilościowo). 1H NMR (CDC|3) δ 7,75 (d, 2H), 7,40-7,00 (m, 14H), 5,65 (d, 1H), 5,20-4,90 (m, 4H), 4,70 (d, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,25-2,75 (m, 7H), 1,50 (d, 3H), 1,30-1,20 (m, 7H), 0,95 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). 31P NMR (CDC|3) δ 16,2, 13,9.
P r z y k ł a d 2
Monofeny|o-monoamidat 5: mieszaninę monokwasu 1 (0,500 g, 0,70 mmol), chlorowodorku aminy 4 (0,467 g, 2,78 mmo|) i dicyk|oheksy|okarbodiimidu (0,862 g, 4,18 mmo|) w suchej pirydynie (8 m|) umieszczono w łaźni olejowej o temp. 60°C i ogrzewano przez godzinę (w tej temperaturze, produkt degraduje jeśli ogrzewanie prowadzone jest dalej). Reakcję śledzono przez oznaczenie TLC (SiO2, 70% octan ety|u w heksanie jako e|uent, produkt Rf=0,39, wizualizowano przez UV). Zawartość schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (15 ml) wytrącając białą substancję stałą. Mieszaninę przefiltrowano, celem usunięcia substancji stałej i filtrat zatężono przy pomocy wyparki obrotowej do oleju. Olej rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i wypłukano 0,1N HCl (2x20 ml), wodą (1x20 ml) i rozcieńczono węglanem sodu (1x20 m|). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono do oleju w wyparce obrotowej. Otrzymany nie oczyszczony olej rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Do mieszanego roztworu wolno dodano heksan aż do pojawienia się strątów. Zawiesinę mieszano przez kilka minut aż do momentu gdy oznaczenie TLC pokazało, że warstwa dichlorometan/heksan nie zawiera produktu. Warstwę dichlorometan/heksany zdekantowano i substancję stałą dalej oczyszczono w żelu krzemionkowym potraktowanym najpierw 100% metanolem w octanie etylu i wypłukano 50% octanem etylu w heksanie. Produkt 5 wymyto 50% octanem etylu w heksanach, otrzymując białą pianę (0,255 g, 44% wydajności) po usunięciu rozpuszczalników. 1H NMR (CDC|3) δ 7,75 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 10H), 7,15-7,00 (t, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,104,90 (m, 3H), 4,50-4,35 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 1H), 4,00-3,60 (m, 8H), 3,20-2,75 (m, 7H), 1,40-1,20 (m, 11H), 0,95 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). 31P NMR (CDC|3) δ 19,1, 18,0.
P r z y k ł a d 3
Bisamidat 8: roztwór trifenylofosfiny (1,71 g, 6,54 mmol) i Aldrithiol (1,44 g, 6,54 mmol) w suchej pirydynie (5 m|), mieszany przez przynajmniej 20 minut w temp. pokojowej, wprowadzono do roztworu dikwasu 6 (1,20 g, 1,87 mmo|) i ch|orowodorku aminy 7 (1,30 g, 7,47 mmo|) w suchej pirydynie (10 ml). Następnie dodano diizopropyloetylaminę (0,97 g, 7,48 mmol) do tego połączonego roztworu i zawartość mieszano w temp. pokojowej przez 20 godz. Reakcję śledzono przez TLC (SiO2, 5:5:1 octan ety|u/heksany/metano| jako e|uent, produkt Rf=0,29, wizualizowany przez UV). Mieszaninę reakcyjną zatężono przy pomocy wyparki obrotowej i rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml). Dodano solankę (25 ml) aby wypłukać warstwę organiczną. Warstwę organiczną ponownie wyekstrahowano dich|orometanem (1 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono przy pomocy wyparki obrotowej, otrzymując olej. Otrzymany nie oczyszczony olej oczyszczono w żelu krzemionkowym, przy pomocy 4% izopropano|u w dich|orometanie jako e|uenta. Połączone frakcje zawierające produkt mogą zawierać resztkowe zanieczyszczenia aminą.
Jeśli tak, frakcje są zatężone przy pomocy wyparki obrotowej i dalej oczyszczone w żelu krzemionkowym, przy pomocy gradientu 1:1 octan etylu/heksany do 5:5:1 octan etylu/heksany/roztwór metanolu jako eluent, dając produkt 8 jako pianę (0,500 g, 30% wydajność).
P r z y k ł a d 4
Dikwas 6: do roztworu fosfonianu dibenzy|u 9 (8,0 g, 9,72 mmo|) w etano|u (160 m|) i octanie ety|u (65 m|) dodano pod azotem i w temp. pokojowej 10% Pd/C (1,60 g, 20% wag). Mieszaninę mieszano i odparowano pod próżnią i kilkakrotnie oczyszczono wodorem. Następnie zawartość umieszczono pod ciśnieniem atmosferycznym azotu w balonie. Reakcje śledzono przez oznaczenie TLC (SiO2, 7:2,5:0,5 dich|orometan/metano|/wodorot|enek amonowy jako e|uent, produkt Rf=0,05, wizua|izowany przez UV) i oceniono zakończenie reakcji po 4 do 5 godzinach. Mieszaninę reakcyjną przefi|trowano przez celite dla usunięcia Pd/C i filtrat wypłukano mieszaniną etanol/octan etylu (50 ml). Filtrat zatężono przy pomocy wyparki obrotowej przez szereg współodparowań z octanu etylu (3x50 m|) d|a usunięcia etanolu. Pół stały dikwas 2, wolny od etanolu, użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 5
Fosfonian difeny|u 10: do roztworu dikwasu 6 (5,6 g, 8,71 mmo|) w pirydynie (58 m|) w temp.
pokojowej dodano feno| (5,95 g, 63,1 mmo|). Do mieszaniny tej, podczas mieszania, dodano dicyk|oheksylokarbodiimid (7,45 g, 36,0 mmol). Otrzymaną mętną żółtą mieszaninę umieszczono w łaźni o|ejowej o temp. 70-80°C. Reakcję śledzono przez oznaczenie TLC (SiO2, 7:2,5:0,5 dich|oromePL 211 979 B1
695 tan/metanol/wodorotlenek amonu jako eluent, dikwas Rf=0,05, wizualizacja przez UV dla zaniku wyjściowego materiału, SiO2, 60% octan etylu w heksanach jako eluent, difenyl Rf=0,40, wizualizacja przez UV) i oceniono całkowite zajście reakcji po 2 godzinach. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan izopropylu (60 ml), dla wytworzenia białego strątu. Zawiesinę przefiltrowano przez filtr celite dla usunięcia białego strątu i filtrat wypłukano octanem izopropylu (25 ml). Filtrat zatężono przy pomocy wyparki obrotowej. Otrzymany żółty olej dodano do wcześniej mieszanego roztworu wody (50 ml) i 1M HCl (55 ml), a następnie dodano octan izopropylu (145 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. w łaźni lodowej. Po rozdzieleniu warstw, warstwę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu (2x50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono przy pomocy wyparki obrotowej. Otrzymany nie oczyszczony olej, oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką używając 50% octanu etylu w heksanach jako eluentu dla otrzymania produktu 10 jako białej piany (3,52 g, wydajność 51%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 15H), 7,10 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,25-2,75 (m, 7H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 31P NMR (CDCl3) δ 10,9.
P r z y k ł a d 6
Monofenyl 1: do roztworu difenylu 10 (3,40 g, 4,28 mmol) w acetonitrylu (170 ml) w 0°C dodano 1N wodorotlenek sodu (4,28 ml). Reakcję śledzono przez oznaczenie TLC (SiO2, jako eluent 7:2,5:0,5 dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu, difenyl Rf=0,65, wizualizacja przez UV dla zanikania wyjściowego materiału. Produkt monofenyl Rf=0,80, wizualizacja przez UV). Dodatkowo dodano 1N NaOH (jeśli konieczne) do momentu, gdy uznano, że reakcja zaszła całkowicie. Do zawartości reakcji dodano w 0°C Dowex H+ (Dowex 50WX8-200) (4,42 g) i mieszano przez 30 min., w którym to czasie pH mieszaniny osiągnęło pH 1 (śledzone przy pomocy wskaźnika pH). Mieszaninę przefiltrowano dla usunięcia żywicy Dowex i filtrat zatężono w wyparce obrotowej (łaźnia wodna <40°C). Otrzymany roztwór współodparowano z toluenu dla usunięcia wody (3x50 ml). Białą pianę rozpuszczono w octanie etylu (8 ml), a następnie wolno dodano heksany (16 ml) przez 30 min. powodując strącanie. Do wcześniej zmieszanego roztworu 2:1 heksany/octan etylu (39 ml) dodano wytrącony materiał i mieszano.
Produkt 1 przefiltrowano i wypłukano wcześniej zmieszanym 2:1 roztworem heksany/octan etylu 1 (75 ml) i wysuszono pod ciśnieniem, otrzymując biały proszek 92,84 g, wydajność 92%. 1H NMR (CD3OD) δ 7,80 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 11H), 5,55 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 5H), 3,45 (bd, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,60-2,45 (m, 1H),
2,10-1,95 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 0,95 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 31P NMR (CDCl3) δ 13,8. Otrzymany monofenyl 1 jest wrażliwy na żel krzemionkowy. Kontakt z żelem krzemionkowym przekształca 1 do nieznanego związku o 31P NMR przesunięcie 8 ppm. Jednakowoż, pożądany monofenylowy produkt 1 może być odtworzony przez traktowanie nieznanego związku 2,5M NaOH w acetonitrylu w 0°C, przez 1 godzinę, a następnie traktowanie Dowex H+ jak opisano powyżej.
P r z y k ł a d 7
Dibenzylofosfonian 9: do roztworu fenolu 11 (6,45 g, 11,8 mmol) w tetrahydrofuranie (161 ml) dodano w temperaturze pokojowej triflat 12 (6,48 g, 15,3 mmol), węglan cezu (11,5 g, 35,3 mmol) i mieszaninę mieszano śledząc zachodzenie reakcji przez oznaczenie TLC (SiO3, 5% metanol w dichlorometanie jako eluencie, produkt dibenzyl Rf=0,26, wizualizacja przez UV lub barwienie ninhydryną i ogrzanie). Dodatkowo dodano Cs2CO3 do momentu gdy uznano, że reakcja zaszła całkowicie. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (160 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x160 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono przy pomocy wyparki obrotowej do lepkiego oleju. Nieoczyszczony olej oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym przy pomocy gradientu 100% dichlorometan do 1% metanol 1 w dichlorometanie otrzymując produkt 9 jako białą pianę. (8,68 g, wydajność 90%), 1NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 16H), 6,95 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,20-4,90 (m, 6H), 4,25 (d, 2H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,20-2,75 (m, 7H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 31P NMR (CDCl3) δ 19,1.
P r z y k ł a d 7a
Hydroksyfenylosulfonamid 14: Do roztworu metoksyfenylosulfonamidu 13 (35,9 g, 70,8 mmol) w dichlorometanie (3,5 l) w 0°C dodano trójbromek boranu (1M w DCM, 40,1 ml, 425 mmol). Zawartości reakcji pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, mieszano ją przez dwie godziny i śledzono przez oznaczenie TLC (SiO3, 10% metanol w dichlorometanie jako eluencie, otrzymany dibenzyl Rf=0,16, wizualizowano w UV). Do zawartości w 0°C dodano wolno tlenek propylenu (82 g,
696
PL 211 979 B1
1,42 mmol). Dodano metanol (200 ml) i mieszaninę reakcyjną zatężono przy pomocy wyparki obrotowej otrzymując lepki olej. Mieszaninę nieoczyszczonego produktu oczyszczono przez chromatografię kolumnową przy pomocy 10% metanolu w dichlorometanie otrzymując produkt 14 jako pianę (22 g, wydajność 80%). 1NMR (DMSO) δ 7,60 (d, 2H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 5H), 3,00-2,55 (m, 5H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
P r z y k ł a d 8
Karbaminian cisfuranu 16: do roztworu aminy 14 (20,4 g, 52,0 mmo|) w acetonitry|u (600 m|) w temperaturze pokojowej dodano dimetyloaminopirydynę (13,4 g, 109 mmol), a następnie p-nitrofenylo węglan cisfuranu 15 (14,6 g, 49,5 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez przynajmniej 48 godz. i śledzono przy pomocy oznaczenia TLC (SiO2, 10% metano| w dich|orometanie jako e|uencie, produkt cisfuran Rf=0,34, wizua|izacja w UV). Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej. Mieszaninę nieoczyszczonego produktu oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym przy pomocy 60% octan etylu w heksanach do 70% octa1 nu etylu w heksanach dając produkt 16 jako substancję stałą (18,2 g, wydajność 64%), 1NMR (DMSO) δ 10,4 (bs, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,30-7,10 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 5,50 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,85 (m, 1H),
3.70 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,45-1,20 (m, 2H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
Przykład Sekcja L.
P r z y k ł a d 1
Fosfonian monobenzylu 2. Roztwór fosfonianu dibenzylu 1 (150 mg, 0,175 mmol) rozpuszczonego w to|uenie (1 m|), potraktowano DABCO (20 mg, 0,178 mmo|) i wykrop|ono w atmosferze N2 (balon) przez 3 godz. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w wodnym HC| (5%).
Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem 1 sodu. Po odparowaniu otrzymano fosfonian monobenzylu 2 (107 mg, 80%) jako biały proszek. 1NMR (CD3OD) δ 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,24-3,66 (m zachodzący s, 11H), 3,45 (m, 2H), 3,14-2,82 (m, 6H), 2,49 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,51-1,34 (m, 2H), 0,92 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 3,9 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 20,5; MS (ESI) 761 (M-H).
P r z y k ł a d 2
Monobenzy|owy fosfonian ety|u 3. Do roztworu fosfonianu monobenzy|owego 2 (100 mg, 0,13 mmo|) w suchym THF (5 m|) dodano w temp. pokojowej pod N2 Ph3P (136 mg, 0,52 mmo|) i etano| (30 μ|, 0,52 mmo|). Po schłodzeniu do 0°C, dodano DEAD (78 μ|, 0,52 mmo|). Mieszaninę mieszano przez 20 godz. w temp. pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (10% do 30% octan etylu/heksan) 1 otrzymując fosfonian etylowy monobenzylu (66 mg, 64%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDC|3)
7.70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,34 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,00 (m, 2H), 4,22-3,67 (m zachodzący s, 13H), 3,18-2,76 (m, 7H), 1,82-1,54 (m, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 19,8; MS (ESI) 813 (M+Na).
P r z y k ł a d 3
Fosfonian monoetylowy 4. Roztwór fosfonianu etylowego monobenzy|u 3 (60 mg) rozpuszczonego w EtOAc (2 m|) potraktowano 10% Pd/C (6 mg) i mieszano w atmosferze H2 przez 2 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie przez celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość ługowano eterem i substancję stałą zebrano przez filtrowanie otrzymując fosfonian monoetylu 4 (50 mg, 94%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CD3OD) 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,223,67 (m zachodzący s, 13H), 3,18-2,50 (m, 7H), 1,98 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 18,7; MS (ESI) 700 (M-H).
P r z y k ł a d 4
Ety|owy fosfonian monoety|u 5. Do roztworu kwasu fosfonowego 11 (800 mg, 1,19 mmo|) i feno|u (1,12 g, 11,9 mmo|) w pirydynie (8 m|) dodano etano| (69 μ|, 1,19 mmo|) i 1,3-dicyk|oheksylokarbodiimid (1 g, 4,8 mmol). Roztwór mieszano w 70°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temp. pokojowej, następnie rozcieńczono octanem etylu (10 ml) i przefiltrowano. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, celem usunięcia pirydyny. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i oddzielono fazę 9 organiczną i wypłukano solanką wysuszono nad MgSO4, przefi|trowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymuPL 211 979 B1
697 1 jąc etylowy fosfonian monofenylu 5 (600 mg, 65%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36-7,18 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,34 (m, 4H), 3,94-3,67 (m zachodzące s, 9H), 3,182,77 (m, 7H), 1,82-1,54 (m, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 16,1; MS (ESI) 799 (M+Na).
P r z y k ł a d 5
Sulfonamid 6. Do zawiesiny epoksydu 5 (3 g, 8,12 mmol) w 2-propanolu (30 ml) dodano aminę izobutylową (8 ml, 81,2 mmol) i roztwór mieszano w 80°C przez 1 godz. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nie oczyszczoną substancję stałą rozpuszczono w CH2Cl2 (40 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano TEA (2,3 ml, 16,3 mmol), a następnie dodano chlorek 4-nitrobenzenosulfonowy (1,8 g, 8,13 mmol) w CH2Cl2 (5 ml) i roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C, ogrzano do temp. pokojowej i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczna wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano przy obniżonym ciśnieniu. Nie oczyszczony produkt rekrystalizowano z EtOAc//heksan, otrzymując sulfonamid 6 (4,6 g, 91%) jako prawie białą substancję stałą. MS (ESI) 650 (M+H).
P r z y k ł a d 6
Fenol 7. Roztwór sulfonamidu 6 (4,5 g, 7,1 mmol) w CH2Cl2 (50 ml) w 0°C potraktowano BBr3 (1M w CH2Cl2, 50 ml). Roztwór mieszano w 0°C do temp. pokojowej przez 48 godz. Uważnie dodano CH3OH (10 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano przy obniżonym ciśnieniu. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (10% - MeOH/CH2Cl2) otrzymując fenol 7 (2,5 g, 80%) jako białą substancję stałą. MS (ESI) 528 (M+H).
P r z y k ł a d 7
Karbaminian 8. Roztwór sulfonamidu 7 (2,5 g, 5,7 mmol) w CH3CN (100 ml) potraktowano gąbką protonową (3 g, 14 mmol) a następnie węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-il 4-nitrofenolowym (1,7 g, 5,7 mmol) w 0°C. Po mieszaniu przez 48 godz. w temp. pokojowej odparowano rozpuszczalnik reakcyjny pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 10% HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (10% MeOH/CH2Cl2) otrzymując karbaminian 8 (2,1 g, 62%) jako białą substancję stałą MS (ESI) 616 (M+Na).
P r z y k ł a d 8
Fosfonian dietylu 9. Do roztworu karbaminianu 8 (2,1 g, 3,5 mmol) w CH3CN (50 ml) dodano Cs2CO3 (3,2 g, 9,8 mmol) i dietylotriflat (1,6 g, 5,3 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. Pokojowej przez 1 godz. Następnie usunięto rozpuszczalnik, pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym (1% do 5% MeOH/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dietylu 9 jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 8,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,18-5,01 (m, 2H), 4,27-4,17 (m, 6H), 3,94-3,67 (m, 7H), 3,20-2,73 (m, 7H), 1,921,51 (m, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,88-0,85 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,2; MS (ESI) 756 (M+Na).
P r z y k ł a d 9
Amina 10. Roztwór fosfonianu dietylu 9 (1 g) rozpuszczony w EtOH (100 ml), potraktowano 10% Pd/C (300 mg) i mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 3 godz. Reakcję wyczyszczono N2 i usunięto katalizator przez sączenie przez celite. Po odparowaniu filtratu, pozostałość ługowano eterem i substancję stałą zebrano przez filtrowanie, otrzymując aminę 10 (920 mg, 96%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) 1H NMR (CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,13-5,05 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,29-4,20 (m, 6H), 4,00-3,69 (m, 7H), 3,00-2,66 (m, 7H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,38 (m, 6H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,4; MS (ESI) 736 (M+Na).
698
PL 211 979 B1
Związek R1 R2
16a Gly-Et Gly-Et
16b Gly-Bu Gly-Bu
16i Phe-Bu Phe-Bu
16k NHEt NHEt
P r z y k ł a d 10
Synteza bisamidatów 16a. Roztwór kwasu fosfonowego 11 (100 mg, 0,15 mmol) chlorowodorku estru etylowego L-alaniny (84 mg, 0,6 mmol) rozpuszczono w pirydynie (5 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w 40-60°C. Pozostałość potraktowano roztworem Ph3P (118 mg, 0,45 mmol) i disiarczkiem 2,2'-dipirydylu (99 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml) mieszając przez 20 godz. w temp. pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (1% do 5% 2-propanol/CH2Cl2). Oczyszczony produkt zawieszono w eterze i współodparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bisamidat 16a (90 mg, 72%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,25 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,19 (q, 4H), 3,99-3,65 (m zachodzące s, 13H), 3,41 (m, 1H), 3,202,81 (m, 7H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 21,8; MS (ESI) 843 (M+H).
P r z y k ł a d 11
Synteza bisamidatu 16b. Roztwór kwasu fosfonowego 11 (100 mg, 0,15 mmol) chlorowodorku estru n-butylowego L-alaniny (101 mg, 0,6 mmol) rozpuszczono w pirydynie (5 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w 40-60°C. Pozostałość potraktowano roztworem Ph3P (118 mg, 0,45 mmol) i disiarczkiem 2,2'-dipirydylu (99 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml), mieszając przez 20 godz. w temp. pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (1% do 5% 2-propanol/CH2Cl2). Oczyszczony produkt zawieszono w eterze i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bisamidat 16b (100 mg, 74%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,25 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,99-3,71 (m zachodzące s, 13H,), 3,41 (m, 1H), 3,20-2,80 (m, 7H), 1,87-1,60 (m, 7H), 1,42 (m, 4H), 0,96-0,88 (m, 12H); 31P NMR (CDCl3) δ 21,8; MS (ESI) 890 (M+H).
P r z y k ł a d 12
Synteza bisamidatów 16j. Roztwór kwasu fosfonowego 11 (100 mg, 0,15 mmol) chlorowodorku estru n-butylowego L-fenyloalaniny (155 mg, 0,6 mmol) rozpuszczono w pirydynie (5 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w 40-60°C. Pozostałość potraktowano roztworem Ph3P (118 mg, 0,45 mmol) i disiarczkiem 2,2'-dipirydylu (99 mg, 0,45 mmol) w pirydynie (1 ml) mieszając przez 20 godz. w temp. pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (1% do 5% 2-propanol/CH2Cl2). Oczyszczony produkt zawieszono w eterze i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bisamidat 16j (106 mg), jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,317,10 (m, 12H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,35-3,98 (m 7H), 3,90-3,61 (m zachodzące s, 10H), 3,19-2,78 (m, 11H), 1,87-1,25 (m, 11H), 0,96-0,88 (m, 12H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,3; MS (ESI) 1080 (M+H).
P r z y k ł a d 13
Synteza bisamidatów 16k. Roztwór kwasu fosfonowego 11 (80 mg, 0,12 mmol), etyloaminy (0,3 ml, 2M w THF, 0,6 mmol) rozpuszczono w pirydynie (5 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w 40-60°C. Pozostałość potraktowano roztworem Ph3P (109 mg, 0,42 mmol) i disiarczkiem 2,2'-dipirydylu (93 mg, 0,42 mmol) w pirydynie (1 ml) mieszając przez 48 godz. w temp. pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym (1% do 5% 2-propanol/CH2Cl2). Oczyszczony produkt zawieszono w eterze i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bisamidat 16k (60 mg, 70%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 2H), 4,15 (d, J = 9,6 Hz, 2H),
PL 211 979 B1
699
3,99-3,72 (m zachodzące s, 9H,), 3,18-2,81 (m, 11H), 2,55 (br, 1H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 21,6; MS (ESI) 749 (M+Na). _
Związek R1 R2
30a OPh Ala-Me
30b OPh Ala-Et
30c OPh (D)-Ala-iPr
30d OPh Ala-Bu
30e OPh Ala-Et
P r z y k ł a d 14
Monoamidat 30a (R1=OPh, R2=Ala-Me). W kolbie umieszczono fosfonian monofenylowy 29 (75 mg, 0,1 mmol), wodorotlenek estru metylowego L-alaniny (4,0 g, 22 mmol) i 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (84 mg, 0,6 mmol), następnie dodano pirydynę (1 ml) pod N2. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HCl (0,2N) fazę octanu etylu wypłukano wodą i NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:5) otrzymując 30a (25 mg, 30%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,24 (m, 5H) 7,19-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,97-3,51 (m zachodzące s, 12H), 3,20-2,77 (m, 7H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,4 i 19,3; MS (ESI) 856 (M+Na).
P r z y k ł a d 15
Monoamidat 30b (R1=OPh, R2=Ala-Et) zsyntetyzowano w taki sam sposób z wydajnością 35%. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,24 (m, 5H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,01 (m, 3H), 4,30-3,67 (m zachodzące s, 14H), 3,182,77 (m, 7H), 1,81-1,35 (m, 6H), 1,22 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,4 i 19,3; MS (ESI) 870 (M+Na).
P r z y k ł a d 16
Monoamidat 30c (R1=OPh, R2=(D)-Ala-iPr) zsyntetyzowano w ten sam sposób z wydajnością 52%. Izomer A 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,24 (m, 5H) 7,19-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,01 (m, 3H), 4,30-3,67 (m zachodzące s, 14H), 3,18-2,77 (m, 7H), 1,81-1,35 (m, 6H), 1,23 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,4; MS (ESI) 884 (M+Na). Izomer B 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,24 (m, 5H) 7,19-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,66 (m 1H), 5,01 (m, 3H), 4,30 -3,67 (m zachodzące s, 14H), 3,18-2,77 (m, 7H), 1,81-1,35 (m, 6H), 1,23 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,3; MS (ESI) 884 (M+Na).
P r z y k ł a d 17
Monoamidat 30d (R1=OPh, R2=Ala-Bu) zsyntetyzowano w ten sam sposób z wydajnością 25%. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,24 (m, 5H) 7,19-7,15 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,01 (m, 3Η), 4,30-3,67 (m zachodzące s, 16H), 3,182,77 (m, 7H), 1,81-1,35 (m, 8H), 1,22 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,4 i 19,4; MS (ESI) 898 (M+Na).
P r z y k ł a d 18
Monoamidat 30e (R1=OBn, R2=Ala-Et). Do kolby wypełnionej fosfonianem monobenzylowym 2 (76 mg, 0,1 mmol), chlorowodorkiem estru metylowego L-alaniny (4,0 g, 22 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (84 mg, 0,6 mmol), dodano następnie pirydynę (1 ml) pod N2. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HCl (0,2N), następnie fazę octanu etylu wypłukano woda i NaHCO3, wysuszono nad
Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemion1 kowym (octan etylu/heksan 1:5) otrzymując 30a (25 mg, 30%) jako białą substancję stałą. 1H NMR
700
PL 211 979 B1 (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,34 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,15-5,01 (m, 5H), 4,30-3,67 (m zachodzące s, 14H), 3,18-2,77 (m, 7H), 1,81-1,35 (m, 6H), 1,22 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 23,3 i 22,4; MS (ESI) 884 (M+Na).
Związek R1 R2
31a OPh Lac-iPr
31b OPh Lac-Et
31c OPh Lac-Bu
31d OPh (R)-Lac-Me
31e OPh (R)-Lac-Ee
P r z y k ł a d 19
Monomleczan 31a (R1=OPh, R2=Lac-iPr): W kolbie umieszczono fosfonianem monofenolowy 29 (1,5 g, 2 mmol), izopropylo-(s)-mleczan (0,88 ml, 6,6 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (1,3 g, 6,6 mmol), następnie dodano pirydynę (15 ml) pod N2. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość wypłukano octanem etylu i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/CH2Cl2 1:5) otrzymując 31a (1,39 g, 81%) jako białą substancję stałą. Izomer A 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,737,19 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,15-5,00 (m, 4H), 4,56-4,44 (m, 2H), 3,96-3,68 (m zachodzące s, 9H), 3,13-2,78 (m, 7H), 1,81-1,23 (m, 6H), 1,22 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,4; MS (ESI) 885 (M+Na). Izomer B 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,19 (m, 5H),
7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,64 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,15-5,00 (m, 4H), 4,53-4,41 (m, 2H), 3,96 -3,68 (m zachodzące s, 9H), 3,13-2,78 (m, 7H), 1,81-1,23 (m, 6H), 1,22 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 15,3; MS (ESI) 885 (M+Na).
P r z y k ł a d 20
Monomleczan 31b (R1=OPh, R2=Lac-Et) zsyntetyzowano w ten sam sposób z wydajnością 75%. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,14 (m, 7H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,63 (m, 1H), 5,19-4,95 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 2Η), 4,17-4,12 (m, 2Η), 3,95-3,67 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,58 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,5 i 15,4; MS (ESI) 872 (M+Na).
P r z y k ł a d 21
Monomleczan 31c (R1=OPh, R2=Lac-Bu) zsyntetyzowano w ten sam sposób z wydajnością 58%. Izomer A 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,19 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,63 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,15-5,00 (m, 3H), 4,56-4,51 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,95-3,67 (m zachodzące s, 9H), 3,10-2,77 (m, 7H), 1,81-1,23 (m, 10H), 1,23 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3; MS (ESI) 899 (M+Na). Izomer B 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,19 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,64 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,15-5,00 (m, 3H), 4,44 -4,39 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,95-3,67 (m zachodzące s, 9H), 3,10-2,77 (m, 7H), 1,81-1,23 (m, 10H), 1,23 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 15,3; MS (ESI) 899 (M+Na).
P r z y k ł a d 22
Monomleczan 31d (R1=OPh, R2=(R)-Lac-Me): Do mieszanego roztworu fosfonianu monofenylu 29 (100 mg, 0,13 mmol) w 10 ml THF w temp. pokojowej pod N2 dodano metylo-(S)-mleczan (54 mg, 0,52 mmol) i Ph3P (136 mg, 0,52 mmol), a następnie DEAD (82 μ^ 0,52 mmol). Po 2 godz. rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną nie oczyszczoną mieszaninę oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) otrzymując 3Id (33 mg, 30%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,73-7,14 (m, 7H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,63 (m, 1H), 5,19-4,95 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 2Η), 3,95-3,64
PL 211 979 B1
701 (m zachodzące s, 12Η), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 4H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,4 i 15,3; MS (ESI) 857 (M+Na).
P r z y k ł a d 23
Monom|eczan 31e (R1=OPh, R2=(R)-Lac-Et): Do mieszanego roztworu fosfonianu monofeny|u 29 (50 mg, 0,065 mmo|) w 2,5 m| THF dodano w temp. pokojowej pod N2 ety|o-(s)-m|eczan (31 mg, 0,52 mmo|) i Ph3P (68 mg g, 0,26 mmol), a następnie DEAD (41 μ|, 0,52 mmo|). Po 2 godz. rozpuszcza|nik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną nie oczyszczoną mieszaninę oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) otrzymując 31e (28 mg, 50%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDC|3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,14 (m, 7H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 5,19-4,95 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,953,67 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,58 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,5 i 15,4; MS (ESI) 872 (M+Na).
P r z y k ł a d 24
Monom|eczan 32 (R1=OBn, R2=(S)-Lac-Bn): Do mieszanego roztworu fosfonianu monobenzy|u 2 (76 mg, 0,1 mmo|) w 0,5 m| DMF w temp. pokojowej dodano pod N2 benzy|o-(s)-m|eczan (27 mg, 0,15 mmo|) i PyBOP (78 mg, 0,15 mmol), a następnie DIEA (70 m|, 0,4 mmo|). Po 3 godz. rozpuszcza|nik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną nie oczyszczoną mieszaninę oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) otrzymując 32 (46 mg, 50%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDC|3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 10H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,8 (m, 2H), 5,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,23-4,92 (m, 7H), 4,44-22 (m, 2H), 3,96-3,67 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,58 (m, 6H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 20,8 i 19,6; MS (ESI) 947 (M+Na).
P r z y k ł a d 25
Monom|eczan 33 (R1=OBn, R2=(R)-Lac-Bn): Do mieszanego roztworu fosfonianu monobenzy|u 2 (76 mg, 0,1 mmo|) w 5 m| THF w temp. pokojowej dodano pod N2 benzy|o-(s)-m|eczan (72 mg, 0,4 mmo|) i Ph3P (105 mg, 0,4 mmol), a następnie DEAD (60 μ|, 0,4 mmo|). Po 20 godz. rozpuszcza|nik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną nie oczyszczoną mieszaninę oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) otrzymując 33 (44 mg, 45%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDC|3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 10H), 7,13 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 5,23-4,92 (m, 7H), 4,44-22 (m, 2H), 3,96 -3,67 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,58 (m, 6H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 20,8 i 19,6; MS (ESI) 947 (M+Na).
P r z y k ł a d 26
Kwas monofosfonowy 34: roztwór mleczanu monobenzylowego 32 (20 mg) rozpuszczono w EtOH/EtOAc (3 m/1 m|), potraktowano 10% Pd/C (4 mg) i mieszano w atmosferze H2 (ba|on) przez 1,5 godz. katalizator usunięto filtrując przez celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość ługowano eterem i substancję stałą zebrano przez filtrowanie, otrzymując kwas monofosfonowy 33 (15 mg, 94%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CD3OD) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,034,95 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,90-3,65 (m zachodzące s, 9H), 3,41 (m, 2H), 3,18-2,78 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,61-1,38 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 18,0; MS (ESI) 767 (M+Na).
P r z y k ł a d 27
Kwas monofosfonowy 35: roztwór mleczanu monobenzylowego 33 (22 mg) rozpuszczony w EtOH (3 m|), potraktowano 10% Pd/C (4 mg) i mieszano w atmosferze H2 (ba|on) przez 1 godz. Katalizator usunięto filtrując przez celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość ługowano eterem i substancję stałą zebrano przez filtrowanie, otrzymując kwas monofosfonowy 35 (15 mg, 94%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CD3OD) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,03-4,95 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,90-3,65 (m zachodzące s, 9H), 3,41 (m, 2H), 3,18-2,78 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,61-1,38 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 18,0; MS (ESI) 767 (M+Na).
P r z y k ł a d 28
Synteza bismleczanu 36: Roztwór kwasu fosfonowego 11 (100 mg, 0,15 mmol) izopropylo-(S)m|eczanu (79 mg, 0,66 mmo|) rozpuszczono w pirydynie (1 m|) i rozpuszcza|nik oddesty|owano pod obniżonym ciśnieniem w 40-60°C. Pozostałość potraktowano roztworem Ph3P (137 mg, 0,53 mmo|)
702
PL 211 979 B1 i disiarczkiem 2,2'-dipirydylu (116 mg, 0,53 mmol) w pirydynie (1 ml), mieszając przez 20 godz. w temp. pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii w żelu krzemionkowym (1% do 5% 2-propanol/CH2Cl2). Oczyszczony produkt zawieszono w eterze i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bismleczan 36 (42 mg, 32%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,05 (m, 3H), 4,25 ( d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,19 (q, 4H), 3,99-3,65 (m zachodzące s, 9H), 3,41 (m, 1H), 3,20-2,81 (m, 7H), 1,85-1,60 (m, 3H),1,58 (m, 6H), 1,26 (m, 12H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 21,1; MS (ESI) 923 (M+Na).
P r z y k ł a d 29
Pochodna triflatu 1: Roztwór 8 (4 g, 6,9 mmol), węglanu cezu (2,7 g, 8 mmol) i sulfonoimidu N-fenylotrifluorometanu (2,8 g, 8 mmol) w THF-CH2Cl2 (30 ml - 10 ml) poddano całonocnej reakcji. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce i zatężono do suchości otrzymując nie oczyszczoną pochodną triflatu 1.
Aldehyd 2: nie oczyszczony triflat 1 (4,5 g, 6,9 mmol) rozpuszczono w DMF (20 ml), i roztwór odgazowano (wysokie ciśnienie przez 2 min., czyszczenie Ar, powtórzone 3 razy). Dodano Pd(OAc)2 (0,12 g, 0,27 mmol), i bis(difenylfosfino)propan (dppp, 0,22 g, 0,27 mmol) i roztwór ogrzano do 70°C. Tlenek węgla wprowadzono gwałtownie w postaci pęcherzyków do roztworu, a następnie pod ciśnieniem 1 atmosfera tlenku węgla. Do roztworu dodano powoli TEA (5,4 ml, 38 mmol), i trietylosilan (3 ml, 18 mmol). Otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Wykorzystano mieszaninę reakcyjną i oczyszczono ją przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym otrzymując aldehyd 2 (2,1 g, 51%), (Hostetler, i wsp., J. Org. Chem., 1999, 64, 178-185).
Mleczanowy prekursor leku 4: Związek 4 jest przygotowany zgodnie z procedurą opisaną powyżej dla 3a-e przez redukujące aminowanie pomiędzy 2 i 3 z NaBH3CN w 1,2-dichloroetanie w obecności HOAc.
PL 211 979 B1
703
P r z y k ł a d 30
Przygotowanie związku 3 (cyjano(dimetylo)metylo)fosfonian dietylu 5: Roztwór w THF (30 ml) NaH (3,4 g 60% zawiesiny olejowej, 85 mmol) schłodzono do -10°C, a następnie dodano (cyjanometylo)fosfonian dietylu (5 g, 28,2 mmol) jodometan (17 g, 112 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w -10°C przez 2 godz., a następnie w 0°C przez 1 godz., po zakończeniu oczyszczono otrzymując pochodną dimetylu 5 (5 g, 86%).
(2-amino-1,1-dimetylo-etylo)fosfonian dietylu 6: Związek 5 zredukowano do pochodnej aminy 6 przy pomocy opisanej procedury (J. Med. Chem. 1999, 42, 5010-5019). Etanol (150 ml) i wodny roztwór 1N HCl (22 ml) związku 5 (2,2 g, 10,7 mmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności PtO2 (1,25 g) w temperaturze pokojowej przez noc. Katalizator odfiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono do suchości, otrzymując nie oczyszczony 6 (2,5 g, jako sól HCl).
Kwas 2-amino-1,1-dimetylo-9-etylo fosfonowy 7: roztwór w CH3CN (30 ml) nieoczyszczonego 6 (2,5 g) schłodzono do 0°C, i potraktowano TMSBr (8 g, 52 mmol) przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną mieszano z metanolem przez 1,5 godz. w temp. pokojowej, zatężono, uzupełniono metanolem, zatężono do suchości otrzymując nie oczyszczony 7, którego użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Mleczan fenylowy (2-amino-1,1-dimetylo-etylo) fosfonianu 3: związek 3 zsyntetyzowano zgodnie z procedurami opisanymi na poprzednim Schemacie, dla przygotowania fosfonianu mleczanu fenylo 2-aminoetylowego. Związek 7 zabezpieczono grupą CBZ, następnie przeprowadzono reakcję z chlorkiem tionylu w 70°C. Zabezpieczony CBZ dichlororodan reaguje z fenolem w obecności DIPEA. Usunięcie jednej grupy fenolowej, a następnie przyłączenie L-mleczanu etylowego daje fosfonowaną pochodną N-CBZ-2-amino-1,1-dimetylo-etylową. Uwodorowanie pochodnej N-CBZ pod ciśnieniem 1 atmosfery, w obecności 10% Pd/C i 1 równoważnika TFA, daje związek 3 jako sól TFA.
2. odczynnik Bop DIPEA, L-mleczan Ester etylowy
704
PL 211 979 B1
Przykład Sekcja M Schemat 1
PL 211 979 B1
705
706
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
707
708
PL 211 979 B1
Schemat 5
(GS 278118) R = OH (GS 278117) R = \_JD
P r z y k ł a d 1
Amid Cbz 1: do zawiesiny epoksydu (34 g, 92,03 mmol) w 2-propanolu (300 ml) dodano izobutyloaminę (91,5 ml, 920 mmol) i roztwór wykroplono przez 1 godz. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i nie oczyszczoną substancję stałą wysuszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując aminę (38,7 g, 95%) która rozpuszczono w CH2CI2 (300 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (18,3 ml, 131 mmol) a następnie dodano chloromrówczan benzylu (13,7 ml, 96,14 mmol) i roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C, ogrzano do temp. pokojowej przez noc i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5M H3PO4. Fazę organiczną wysuszono z nasyconym NaHCO3, solanką, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (1/2-EtOAc/heksan) otrzymując amid Cbz (45,37 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 2
Amina 2: roztwór amidu Cbz 1 (45,37 g, 78,67 mmol) w CH2Cl2 (160 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (80 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez dalsze 30 min. Frakcje lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), wodą (2x), nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując aminę (35,62 g, 95%) jako białą substancję stałą.
PL 211 979 B1
709
P r z y k ł a d 3
Karbaminian 3: roztwór aminy 2 (20,99 g, 44,03 mmol) w CH3CN (250 ml) w 0°C potraktowano węglanem (3R,3aR,6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]furano-2-il 4-nitrofenolowym (13,00 g, 44,03 mmol, przygotowanym według Ghosh i wsp., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278), N,N-diizopropyloetyloaminą (15,50 ml, 88,06 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyną (1,08 g, 8,81 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,5N NaOH. Fazę organiczną wypłukano 0,5N NaOH (2x), 5% kwasem cytrynowym (2x), nasyconym NaHCO3, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując karbaminian (23,00 g, 83%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 4
Amina 4: do roztworu 3 (23,00 g, 36,35 mmol) w EtOH (200 ml) i EtOAc (50 ml) dodano 20% Pd(OH)2/C (2,30 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując aminę (14,00 g, 94%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 5
Fenol 5: do roztworu aminy 4 (14,00 g, 34,27 mmol) w H2O (80 ml) i 1,4-dioksanie (80 ml) w 0°C dodano Na2CO3 (5,09 g, 47,98 mmol) i diwęglan di-tert-butylowy (8,98 g, 41,13 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godz. i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę organiczną wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując fenol (15,69 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 6
Fosfonian dibenzylu 6: do roztworu fenolu 5 (15,68 g, 30,83 mmol) w CH3CN (200 ml) dodano Cs2CO3 (15,07 g, 46,24 mmol) i triflat (17,00 g, 40,08 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 1 godz. i sól odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony NaCl. Fazę organiczną wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dibenzylu (15,37 g, 73%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 7
Sulfonamid 7: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,21 g, 0,26 mmol) w CH2Cl2 (0,5 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,25 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,15 ml, 1,04 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem benzenosulfonylowym (47 mg, 0,26 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid 7 (0,12 g, 55%, GS 191477) jako białą substancje stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (dd, 2H), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,38-7,36 (m, 10H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 4,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,0-3,67 (m, 7H), 3,15-2,8 (m, 7H), 1,84 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,36.
P r z y k ł a d 8
Kwas fosfonowy 8: do roztworu 7 (70 mg, 0,09 mmol) w MeOH (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjna przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (49 mg, 90% GS 191478) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,83 (dd, 2H), 7,65-7,56 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,15 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,95-3,68 (m, 6H), 3,44 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,99-2,84 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,45.
710
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 9
Sulfonamid 9: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,24 g, 0,31 mmol) w CH2Cl2 (0,5 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,25 ml). Mieszaniną mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,17 ml, 1,20 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-cyjanobenzenosulfonylowym (61,4 mg, 0,30 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid 9 (0,20 g, 77%, GS 191717) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 10H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,65 (d, J - 5,4 Hz, 1H), 5,2-4,9 (m, 5H), 4,8 (d, 1H), 4,2 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,99 (m 1H), 3,94 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,48 (szerokie, s, 1H), 3,18-2,78 (m, 7H), 1,87 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 10
Sulfonamid 10: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,23 g, 0,29 mmol) w CH2Cl2 (0,5 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,25 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,16 ml, 1,17 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem 4-trifluorometylobenzenosulfonylowym (72 mg, 0,29 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid (0,13 g, 50%, GS 191479) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (m, 10H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,20-4,89 (m, 6H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,19-2,78 (m, 7H), 1,86 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 11
Kwas fosfonowy 11: do roztworu 10 (70 mg, 0,079 mmol) w MeOH (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (50 mg, 90% GS 191480) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 8,03 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H),
4,15 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,94-3,72 (m, 6H), 3,48 (m, 1H), 3,2-3,1 (m, 3H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,5.
P r z y k ł a d 12
Sulfonamid 12: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,23 g, 0,29 mmol) w CH2Cl2 (0,5 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,25 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,16 ml, 1,17 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem 4-fluorobenzenosulfonowym (57 mg, 0,29 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid (0,13 g, 55%, GS 191482) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (m, 2H), 7,38 (m, 10H), 7,24 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,17 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,86 (m, 3H),
PL 211 979 B1
711
3,73 (m, 2H), 3,6 (szerokie, s, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,03-2,79 (m, 6H), 1,86 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 13
Kwas fosfonowy 13: do roztworu 12 (70 mg, 0,083 mmol) w MeOH (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod ciśnieniem otrzymując kwas fosfonowy (49 mg, 90% GS 191483) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,89 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,9 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H),
4,16 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,85-3,7 (m, 5H), 3,43 (dd, 1H), 3,15-2,87 (m, 5H), 2,48 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,59-1,36 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,5.
P r z y k ł a d 14
Sulfonamid 14: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,21 g, 0,26 mmol) w CH2Cl2 (0,5 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,25 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod ciśnieniem otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,15 ml, 1,04 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem 4-trifluorometoksybenzenosulfonowym (69 mg, 0,26 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid (0,17 g, 70%, GS 191508) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (m, 12H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,16 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,2 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,59 (szeroko, s, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,1-3,0 (m, 3H), 2,96-2,78 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,66-1,5 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 15
Kwas fosfonowy 15: do roztworu 14 (70 mg, 0,083 mmol) w MeOH (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod ciśnieniem otrzymując kwas fosfonowy (50 mg, 90% GS 191483) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,95 (dd, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,17 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 5,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,82-3,7 (m, 5H), 3,44 (m, 1H), 3,19-2,9 (m, 5H), 2,48 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,4.
P r z y k ł a d 16
Sulfonamid 16: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,59 g, 0,76 mmol) w CH2Cl2 (2,0 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml). Roztwór mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,53 ml, 3,80 mmol) a następnie potraktowano chlorowodorkiem chlorku 3-pirydynosulfonowego (0,17 g, 0,80 mmol, przygotowanym zgodnie z Karaman, R. i wsp., J. Am. Chem. Soc 1992, 114, 4889). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid (0,50 g, 80%, GS 273805) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 9,0 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 10H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,18 (m, 4H), 5,06 (m, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1-2,83 (m, 5H), 2,76 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 17
Kwas fosfonowy 17: do roztworu 16 (40 mg, 0,049 mmol) w MeOH (3 ml) i AcOH (1 ml) dodano 10% Pd/C (10 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mie712
PL 211 979 B1 szaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (28 mg, 90% GS 273845) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,77 (szerokie, s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,6 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,97-3,7 (m, 6H), 3,45-2,89 (m, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,6-1,35 (m, 2H), 0,9 (m, 6H).
P r z y k ł a d 18
Sulfonamid 18: roztwór fosfonianu dibenzylu 6 (0,15 g, 0,19 mmol) w CH2Cl2 (0,60 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,30 ml). Roztwór mieszano w 0°C przez 30 min., a następnie ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,11 ml, 0,76 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem 4-formylobenzenosulfonowym (43 mg, 0,21 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i współodparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując sulfonamid (0,13 g, 80%, GS 278114) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 10,1 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,13 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,17 (m, 4Η), 5,06 (m, 1Η), 4,93 (m, 1Η), 4,2 (d, J = 9,9 Hz, 2Η), 3,94 (m, 1Η), 3,85 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,18-2,87 (m, 5H), 2,78 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 19
Kwas fosfonowy 19: do roztworu 18 (0,12 g, 0,15 mmol) w EtOAc (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (93 mg, 95%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 20
Kwasy fosfonowe 20 i 21: Związek 19 (93 mg, 0,14 mmol) rozpuszczono w CH3CN (2 ml). Dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (BSA, 0,28 g, 1,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do skroplenia przez 1 godz., schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i chloroformem i wysuszono pod próżnią otrzymując substancję pół-stałą, którą rozpuszczono w EtOAc (2 ml). Dodano morfolinę (60 μ^ 0,9 mmol), AcOH (32 μ^ 0,56 mmol), i NaBH3CN (17 mg, 0,28 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temp. pokojowej. Reakcję stłumiono H2O, mieszano przez 2 godz., przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt, oczyszczono 1 przez HPLC, otrzymując kwas fosfonowy 20 (10 mg, GS 278118) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,15 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,82-3,7 (m, 5H), 3,43 (dd, 1H), 3,11-2,89 (m, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,6-1,35 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,3. Kwas fosfonowy 21 (15 mg, GS 278117) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,8-7,7 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 5,62 (d, J = 5,1 Hz, 1Η), 5,00 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (dd, 2H), 3,98-3,68 (m, 9H), 3,3-2,92 (m, 11H), 2,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 16,2.
PL 211 979 B1
713
714
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
715
Schemat 8
716
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
717
Schemat 10
718
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 21
Kwas fosfonowy 22: do roztworu fosfonianu dibenzylu 6 (5,00 g, 6,39 mmol) w EtOH (100 ml) dodano 10% Pd/C (1,4 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (3,66 g, 95%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 22
Fosfonian difenylu 23: Roztwór 22 (3,65 g, 6,06 mmol) i fenol (5,70 g, 60,6 mmol) w pirydynie (30 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (5,00 g, 24,24 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz. i schłodzono do temp. pokojowej. Dodano EtOAc i usunięto przez filtrowanie produkt uboczny 1,3-dicykloheksylo mocznik. Filtrat zatężono i rozpuszczono w CH3CN (20 ml) w 0°C. Mieszaninę potraktowano żywicą jonowymienną DOWEX 50W x 8-400 i mieszano przez 30 min. w 0°C. Żywicę usunięto przez filtrowanie. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując fosfonian difenylu (2,74 g, 60%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 23
Kwas monofosfonowy 24: do roztworu 23 (2,74 g, 3,63 mmol) w CH3CN (40 ml) w 0°C dodano
1N NaOH (9,07 ml, 9,07 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. Dodano żywicę jonowymienną DOWEX 50W x 8-400 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. w 0°C. Żywicę usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono i współodparowano z toluenem. Nie oczyszczony produkt
PL 211 979 B1
719 ługowano EtOAc/heksan (1/2) otrzymując kwas monofosfonowy (2,34 g, 95%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 24
Mleczan monofosfonowy 25: roztwór 24 (2,00 g, 2,95 mmol) i etylo-(S)-(-)-mleczanu (1,34 ml, 11,80 mmol) w pirydynie (20 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (2,43 g, 11,80 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz. i schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc i przez filtrowanie usunięto 1,3-dicykloheksylo mocznik. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (1,38 g, 60%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 25
Mleczan monofosfonowy 26: roztwór 25 (0,37 g, 0,48 mmol) w CH2Cl2 (0,80 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,40 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,27 ml, 1,92 mmol) a następnie potraktowano chlorkiem benzenosulfonowym (84 mg, 0,48 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,2N HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,33 g, 85%, GS 192779, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,78 (dd, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,38-7,18 (m, 7H), 6,93 (dd, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,18-4,93 (m, 3H), 4,56-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,1-3,7 (m, 6H),
3,17 (m, 1H), 3,02-2,8 (m, 6H), 1,84 (m, 1H), 1,82-1,5 (m, 5H), 1,27 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,4, 15,3.
P r z y k ł a d 26
Mleczan monofosfonowy 27: roztwór 25 (0,50 g, 0,64 mmol) w CH2Cl2 (1,0 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,5 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2CI2 (4 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,36 ml, 2,56 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem fluorobenzenosulfonowym (0,13 g, 0,64 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,2N HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3%
2- propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,44 g, 81%, GS 192776, 3/2 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 2H), 7,38-7,15 (m, 9H), 6,92 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,2-4,9 (m, 3H), 4,57-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,1-3,7 (m, 6H), 3,6 (szeroko, s, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,02-2,75 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 5H), 1,26 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3, 15,2.
P r z y k ł a d 27
Mleczan monofosfonowy 28: roztwór 25 (0,50 g, 0,64 mmol) w CH2Cl2 (1,0 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,5 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,45 m, 3,20 mmol), a następnie potraktowano solą chlorowodorową chlorku
3- pirydynosulfonowego (0,14 g, 0,65 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,41 g, 79%, GS 273806, 1:1 mieszani720
PL 211 979 B1 na diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 9,0 (s, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,38-7,15 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,18-4,95 (m, 3H), 4,64,41 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,95-3,76 (m, 6H), 3,23-2,8 (m, 7H), 1,88 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 5H), 1,26 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3, 15,3.
P r z y k ł a d 28
Mleczan monofosfonowy 29: roztwór związku 28 (0,82 g, 1,00 mmol) w CH2Cl2 (8 ml) w 0°C potraktowano mCPBA (1,25 równoważnika). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez następne 6 godz. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (10% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,59 g, 70%), GS 273851, 1:1, mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38-7,13 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,2-5,05 (m, 2H), 4,57-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,0-3,73 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,7-1,49 (m, 5H), 1,26 (m, 3H), 0,91 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3, 15,3.
P r z y k ł a d 29
Mleczan monofosfonowy 30: roztwór związku 28 (71 mg, 0,087 mmol) w CHCl3 (1 ml) potraktowano MeOTf (18 mg, 0,11 mmol). Roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wpółodparowano z toluenem (2x), CHCl3 (2x) i wysuszono pod próżnią, otrzymując mleczan monofosfonowy (81 mg, 95%, GS 273813, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCI3) δ 9,0 (dd, 1H), 8,76 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 7,35-7,1 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 5,25-5,0 (m, 3H), 4,6-4,41 (m, 5H), 4,2 (m, 2H), 3,92-3,72 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,04-2,85 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,62-1,5 (m, 5H), 1,25 (m, 3H), 0,97 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,4, 15,4.
P r z y k ł a d 30
Fosfonian dibenzylu 31: roztwór związku 16 (0,15 g, 0,18 mmol) w CHCl3 (2 ml) potraktowano MeOTf (37 mg, 0,23 mmol). Roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wpółodparowano z toluenem (2x), CHCl3 (2x) i wysuszono pod próżnią, otrzymując fosfonian dibenzylu (0,17 g, 95%, GS 273812) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 9,0 (dd, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,35 (m, 10H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,2-4,96 (m, 6H), 4,54 (s, 3H), 4,2 (dd, 2H), 3,92-3,69 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 3,042,6 (m, 5H), 1,97 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,98 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,4.
P r z y k ł a d 31
Fosfonian dibenzylu 32: roztwór związku 16 (0,15 g, 0,18 mmol) w CH2Cl2 (3 ml) w 0°C potraktowano mCPBA (1,25 równoważnika). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 10% 2-propanol/CH2Cl2 i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (10% 2-propanol/CH2Cl2), otrzymując fosfonian dibenzylu (0,11 g, 70%, GS 277774) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (m, 1H), 8,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 11H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,22-5,02 (m, 6H), 4,21 (dd, 2H), 3,99-3,65 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,03-2,73 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 0,91 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 32
Kwas fosfonowy 33: do roztworu fosfonianu dibenzylu 32 (0,1 g, 0,12 mmol) w MeOH (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i oczyszczono przez •1
HPLC, otrzymując kwas fosfonowy (17 mg, GS 277775) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,08 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,93-3,69 (m, 6H), 3,42,9 (m, 7H), 2,5 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,6-1,35 (m, 2H), 0,92 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD) δ 15,8.
P r z y k ł a d 33
Mleczan monofosfonowy 34: roztwór 25 (2,50 g, 3,21 mmol) w CH2Cl2 (5,0 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (2,5 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp.
pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżoPL 211 979 B1
721 nym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (30 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (1,79 ml, 12,84 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-formylobenzenosulfonowym (0,72 g, 3,53 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 5% HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2), otrzymując mleczan monofosfonowy (2,11 g, 77%, GS 278052, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCI3) δ 10,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38-7,15 (m, 7H), 6,94 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,18-4,91 (m, 3H), 4,57-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,0-3,69 (m, 6H), 3,57 (szerokie, s, 1H), 3,19-2,8 (m, 7H), 1,87 (m, 1H), 1,69-1,48 (m, 5H), 1,25 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3, 15,2.
P r z y k ł a d 34
Mleczan monofosfonowy 35: roztwór 34 (0,60 g, 0,71 mmol) i morfoliny (0,31 ml, 3,54 mmol) w EtOAc (8 ml) potraktowano HOAc (0,16 ml, 2,83 mmol) i NaBH3CN (89 mg, 1,42 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i H2O. Fazę organiczną wypłukano solanką, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (6% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,46 g, 70%, GS 278115, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,15 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,2-5,0 (m, 2H), 4,57-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,97-3,57 (m, 12H), 3,2-2,78 (m, 7H), 2,46 (szerokie, s, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,64-1,5 (m, 5H), 1,25 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3, 15,3.
P r z y k ł a d 35
Mleczan monofosfonowy 37: roztwór 25 (0,50 g, 0,64 mmol) w CH2Cl2 (2,0 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,45 ml, 3,20 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-benzyloksybenzenosulfonowym (0,18 g, 0,64 mmol, przygotowanym zgodnie z Toja E. i wsp., Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 403). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,1N HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,51 g, 85%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 36
Mleczan monofosfonowy 38: do roztworu 37 (0,48 g, 0,52 mmol) w EtOH (15 ml) dodano 10% Pd/C (0,10 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,38 g, 88%), GS 273838, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 8,86 (dd, 1H), 7,42-7,25 (m, 9H), 6,91 (m, 4H), 5,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,76-4,31 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,12-3,75 (m, 6H), 3,63 (szeroko, s, 1H), 3,13 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,1, 15,7.
P r z y k ł a d 37
Mleczan monofosfonowy 40: roztwór 25 (0,75 g, 0,96 mmol) w CH2Cl2 (0,2 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (4 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,67 ml, 4,80 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-(4'-benzyloksykarbonylopiperazynylo)benzenosulfonowym (0,48 g, 1,22 mmol, przygotowanym zgodnie z Toja, E. i wsp., Arzneim. Forsh. 1994, 44, 501). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy 10% 2-propanol/CH2Cl2 i 0,1N HCl. Fazę or722
PL 211 979 B1 ganiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,63 g, 60%) jako białą substancje stałą.
P r z y k ł a d 38
Mleczan monofosfonowy 41: do roztworu 40 (0,62 g, 0,60 mmol) w MeOH (8 ml) i EtOAc (2 ml) dodano 10% Pd/C (0,20 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat potraktowano 1,2 równoważnikiem TFA, współodparowano z CHCI3 i wysuszono pod próżnią otrzymując mleczan monofosfonowy (0,55 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 39
Mleczan monofosfonowy 42: roztwór 41 (0,54 g, 0,53 mmol) i formaldehydu (0,16 ml, 5,30 mmol) w EtOAc (10 ml) potraktowano HOAc (0,30 ml, 5,30 mmol) i NaBH3CN (0,33 g, 5,30 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez noc. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i H2O. Fazę organiczną wypłukano solanką, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (6% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (97,2 mg, 20%, GS 277937, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38-7,17 (m, 7H), 6,95-6,88 (m, 4H), 5,67 (m, 1H), 5,2-4,96 (m, 2H), 4,57-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,97-3,64 (m, 8H), 3,49-3,37 (m, 4H), 3,05-2,78 (m, 12H), 1,88-1,62 (m, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,93 (d, J =
6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3, 15,3.
P r z y k ł a d 40
Mleczan monofosfonowy 45: roztwór 43 (0,12 g, 0,16 mmol) i mleczanu 44 (0,22 g, 1,02 mmol) w pirydynie (1 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,17 g, 0,83 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 4 godz. i schłodzono do temp. pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc i 1,3-dicykloheksylo mocznik usunięto przez filtrowanie. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4 i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (45 mg, 26%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 41
Alkohol 46: do roztworu 45 (40 mg, 0,042 mmol) w EtOAc (2 ml) dodano 20% Pd(OH)2/C (10 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i produkt wysuszono pod próżnią otrzymując alkohol (33 mg, 90%, GS 278809, 3/2 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą:
1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39-7,15 (m, 7H), 7,02-6,88 (m, 4H), 5,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,13-5,02 (m, 2H), 4,54-4,10 (m, 4H), 4,00-3,69 (m, 11H), 3,14 (m, 1H), 3,02-2,77 (m, 6H), 1,851,6 (m, 6H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,4, 15,9.
PL 211 979 B1
723
Schemat 12
724
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
725
Schemat 14
726
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 42
Fosfonian monobenzylu 47: do roztworu 6 (2,00 g, 2,55 mmol) i DABCO (0,29 g, 2,55 mmol) w toluenie (10 ml) ogrzano do skraplania przez 2 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano H2O, nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt wysuszono pod próżnią otrzymując fosfonian monobenzylowy (1,68 g, 95%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 43
Mleczan monofosfonowy 48: do roztworu 47 (2,5 g, 3,61 mmol) i benzylo-(S)-(-)-mleczanu (0,87 ml, 5,42 mmol) w DMF (12 ml) dodano PyBop (2,82 g, 5,42 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminę (2,51 ml, 14,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano H2O, nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (1,58 g, 51%) jako białą substancję stałą.
PL 211 979 B1
727
P r z y k ł a d 44
Mleczan monofosfonowy 49: roztwór 48 (0,30 g, 0,35 mmol) w CH2Cl2 (0,6 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,3 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i schłodzono do 0°C Dodano trietyloaminę (0,20 ml, 1,40 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem benzenosulfonowego (62 mg, 0,35 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,1N HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,17 g, 53%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 45
Metabolit X 50: do roztworu 49 (80 mg, 0,09 mmol) w EtOH (6 ml) i EtOAc (2 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 8 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono, współodparowano z CHCl3 i osuszo1 no pod próżnią otrzymując metabolit X (61 mg, 95%, GS 224342) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,65-7,58 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,27 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,95-3,68 (m, 6H), 3,45 (dd, 1H), 3,18-2,84 (m, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,6-1,38 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J =
6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD), δ 18,0.
P r z y k ł a d 46
Mleczan monofosfonowy 51: roztwór 48 (0,28 g, 0,33 mmol) w CH2Cl2 (0,6 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,3 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (0,18 ml, 1,32 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-fluorobenzenosulfonowym (64 mg, 0,33 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,1N HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,16 g, 52%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 47
Metabolit X 52: do roztworu 51 (80 mg, 0,09 mmol) w EtOH (6 ml) i EtOAc (2 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 8 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono, współodparowano z CHCI3 i osuszo1 no pod próżnią otrzymując metabolit X (61 mg, 59%, GS 224343) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,92 (dd, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,28 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,95-3,72 (m, 6H), 3,44 (dd, 1H), 3,15-2,85 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 31P NMR (CD3OD) δ 18,2.
P r z y k ł a d 48
Mleczan monofosfonowy 53: roztwór 48 (0,20 g, 0,24 mmol) w CH2Cl2 (0,6 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,3 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i schłodzono do 0°C Dodano trietyloaminę (0,16 ml, 1,20 mmol), a następnie potraktowano solą chlorowodorową chlorku 3-pirydynosulfonowego (50 mg, 0,24 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,11 g, 53%) jako białą substancję stałą.
728
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 49
Metabolit X 54: do roztworu 53 (70 mg, 0,09 mmol) w EtOH (5 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg).
Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono, współodparowano z CHCl3 i osuszono pod próżnią otrzymując metabolit X (53 mg, 95%, GS 273834) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,9 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,28 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,97-3,70 (m, 6H), 3,44 (dd, 1H), 3,17-2,85 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,65-1,38 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 31P NMR (CD3OD) δ 17,8.
P r z y k ł a d 50
Mleczan monofosfonowy 55: roztwór 48 (0,15 g, 0,18 mmol) w CH2Cl2 (1 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,5 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez kolejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2x), chloroformem (2x), i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i schłodzono do 0°C Dodano trietyloaminę (0,12 ml, 0,88 mmol), a następnie potraktowano chlorkiem 4-benzyloksybenzenosulfonowego (50 mg, 0,18 mmol). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,1N HCl. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0,11 g, 63%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 51
Metabolit X 56: do roztworu 55 (70 mg, 0,09 mmol) w EtOH (4 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg).
Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono, współodparowano z CHCI3 i osuszono pod próżnią otrzymując metabolit X (46 mg, 90%, GS 273847) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,91 (m, 4H), 5,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,27 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,97-3,74 (m, 6H), 3,4 (dd, 1H), 3,17-2,8 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,6-1,38 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,9.
P r z y k ł a d 52
Metabolit X 57: do zawiesiny 29 (40 mg, 0,05 mmol) w CH3CN (1 ml), DMSO (0,5 ml), i 1,0M buforu PBS (5 ml) dodano esterazę (200 μ^. Zawiesinę ogrzano do 40°C przez 48 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono, zawieszono w MeOH i przefiltrowano. Filtrat zatężono i oczyszczono przez HPLC otrzymując metabolit X (20 mg, 57%, GS 277777) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,23 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,97-3,68 (m, 6H), 3,45 (dd, 1H), 3,15-2,87 (m, 6H), 2,46 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,6-1,38 (m, 5H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 17,2.
P r z y k ł a d 53
Metabolit X 58: do zawiesiny 35 (60 mg, 0,07 mmol) w CH3CN (1 ml), DMSO (0,5 ml), i 1,0M buforu PBS (5 ml) dodano esterazę (400 μ!). Zawiesinę ogrzano w 40°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, zawieszono w MeOH i przefiltrowano. Filtrat zatężono i oczyszczono przez HPLC otrzymując metabolit X (20 mg, 38%, GS 278116) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ
7.74 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,0 (m, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97-3,65 (m, 12H), 3,15-2,9 (m, 8H),
2.75 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (m, 6H).
P r z y k ł a d 54
Mleczan monofosfonowy 59: roztwór 34 (2,10 g, 2,48 mmol) w THF (72 ml) i H2O (8 ml) w -15°C potraktowano NaBH4 (0,24 g, 6,20 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 min. w -15°C. Reakcję stłumiono 5% wodnym NaHSO3 i wyekstrahowano CH2Cl2 (3x). Połączone warstwy organiczne wypłukano H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nieoczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (1,89 g, 90%, GS 278053, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,38-7,19 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 5,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,04-3,68
PL 211 979 B1
729 (m, 6H), 3,06-2,62 (m, 7H), 1,8 (m, 3H), 1,62-1,5 (dd, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,4, 15,4.
P r z y k ł a d 55
Metabolit X 60: do zawiesiny 59 (70 mg, 0,08 mmol) w CH3CN (1 ml), DMSO (0,5 ml), i 1,0M buforu PBS (5 ml) dodano esterazę (600 μl). Zawiesinę ogrzano w 40°C przez 36 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono, zawieszono w MeOH i przefiltrowano. Filtrat zatężono i oczyszczono przez HPLC otrzymując metabolit X (22 mg, 36%, GS 278764) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,78 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 4,65 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 3,9-3,53 (m, 6H), 3,06-2,82 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,62-1,35 (m, 3H), 0,94 (m, 6H).
730
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
731
Schemat 18
COgEt o2h
NaOH, CH3CN, r.t.
P r z y k ł a d 56
Kwas fosfonowy 63: Związek 62 (0,30 g, 1,12 mmol) rozpuszczono w CH3CN (5 ml), dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (BSA, 2,2 m, 8,96 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do skroplenia przez 2 godz., schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i chloroformem i wysuszono pod próżnią otrzymując gęsty olej, który rozpuszczono w EtOAc (4 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano aldehyd 61 (0,20 g, 0,33 mmol), AcOH (0,18 ml, 3,30 mmol), i NaBH3CN (0,20 g, 3,30 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temp. pokojowej i mieszano przez noc. Reakcje stłumiono H2O, mieszano przez 30 min. przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt rozpuszczono w CH3CN (13 ml) i dodano 48% wodnego HF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz. i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez HPLC otrzymując kwas fosfonowy (70 mg, 32%, GS 277929) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,92 (dd, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
5,13 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,05-3,89 (m, 8H), 3,75 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,23-3,0 (m, 3H), 2,88-2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 14,5.
P r z y k ł a d 57
Kwas fosfonowy 64: roztwór 63 (50 mg, 0,07 mmol) i formaldehydu (60 mg, 0,70 mmol) w EtOAc (2 ml) potraktowano HOAc (43 μΙ, 0,70 mmol) i NaBH3CN (47 mg, 0,7 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 26 godz. Reakcje stłumiono H2O, mieszano przez 20 min. i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez HPLC, otrzymując kwas fosfonowy (15 mg, 29%, GS 277935) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,93 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 2H),
7,11 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,05-3,89 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,09-2,71
P r z y k ł a d 58
Kwas fosfonowy 66: Kwas 2-aminoetylofosfonowy (2,60 g, 21,66 mmol) rozpuszczono w CH3CN (40 ml). Dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (BSA, 40 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do skroplenia przez 2 godz., schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i chloroformem i wysuszono pod próżnią otrzymując gęsty olej, który rozpuszczono w EtOAc (40 ml). Dodano aldehyd 65 (1,33 g, 2,25 mmol), AcOH (1,30 ml, 22,5 mmol) i NaBH3CN (1,42 g, 22,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez noc. Reakcje stłumiono H2O, mieszano przez 1 godz. przefiltrowano i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w MeOH i przefiltrowano. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez HPLC otrzymując kwas fosfonowy (1,00 mg, 63%) jako białą substancję stałą.
732
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 59
Kwas fosfonowy 67: Kwas fosfonowy 66 (0,13 g, 0,19 mmol) rozpuszczono w CH3CN (4 ml). Dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (BSA, 0,45 ml, 1,90 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do skroplenia przez 2 godz., schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i chloroformem i wysuszono pod próżnią otrzymując gęsty olej, który rozpuszczono w EtOAc (3 ml). Dodano formaldehyd (0,15 g, 1,90 mmol), AcOH (0,11 ml, 1,90 mmol) i NaBH3CN (63 mg, 1,90 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temp. pokojowej. Reakcje stłumiono H2O, mieszano przez 6 godz., przefiltrowano i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w MeOH i przefiltrowano. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez HPLC otrzymując kwas fosfonowy (40 mg, 30%, GS 277957) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,6 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,95-3,65 (m, 9H), 3,5-3,05 (m, 6H), 2,91-2,6 (m, 7H), 2,0 (m, 3H), 1,5 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 31P NMR (CD3OD) δ 19,7.
P r z y k ł a d 60
Metabolit X 69: mleczan monofosfonowy 68 (1,4 g, 1,60 mmol) rozpuszczono w CH3CN (20 ml) i H2O (20 ml). Dodano 1,0 N NaOH (3,20 ml, 20 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 1,5 godz. i schłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH = 1-2 przy pomocy 2N HCl (1,6 ml, 3,20 mmol). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez HPLC, otrzymując metabolit X (0,60 g, 49%, GS 273842) jako białą substancję stałą: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,1 (szerokie, s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,8 (m, 5H), 3,6 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,03 (m, 4H), 2,79 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 5H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 21,9.
PL 211 979 B1
733
Schemat 20
734
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 61
Mleczan monofosfonowy 70: roztwór 59 (1,48 g, 1,74 mmol) i Boc-L-waliny (0,38 g, 1,74 mmol) w CH2Cl2 (30 ml) potraktowano 0°C 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0,45 g, 2,18 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyną (26 mg, 0,21 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez 2 godz. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,2N HCl. Warstwę organiczną wypłukano H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonianu (1,65 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 62
Mleczan monofosfonowy 71: roztwór 70 (1.65 g, 1.57 mmol) w CH2Cl2 (8 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (4 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez dalsze 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (10% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (1.42 g, 85%, GS 278635, 2/3 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCI3) δ 7.73 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.4-7.1 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.33-5.06
PL 211 979 B1
735 (m, 4H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.96-3.7 (m, 7H), 3.15-2.73 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.63-1.5 (m, 4H), 1.24 (m, 3H), 1.19 (m, 6H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (d, 3H); 32P NMR (CDCl3) δ 17.3, 15.4.
P r z y k ł a d 63
Mleczan monofosfonowy 73: roztwór 72 (0.43 g, 0.50 mmol) i Boc-L-waliny (0.11 g, 0.50 mmol) w CH2Cl2 (6 ml) potraktowano 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0.13 g, 0.63 mmol) z 4-dimetyloaminopirydyną (62 mg, 0.5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez noc. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 0,2N HCl. Warstwę organiczną wypłukano H2O, osuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (2% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0.45 g, 85%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 64
Mleczan monofosfonowy 74: roztwór 73 (0.44 g, 0.42 mmol) w CH2Cl2 (1 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0.5 ml). Roztwór mieszano przez 30 min w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (10% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonowy (0.40 g, 90%, GS 1
278785, 1:1 mieszanina diastereomerów) jako białą substancję stałą: 1NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.2 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.2-5.0 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 3H), 4.0-3.4 (m, 9H), 3.3 (m, 1H), 3.0-2.8 (m, 5H), 2.5 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.6-1.5 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.15 (m, 6H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17.3, 15.5.
P r z y k ł a d 65
Amid Cbz 76: związek 75 (0.35 g, 0.69 mmol) rozpuszczono w CH3CN (6 ml). N,O-bis(trimetylosililo)acetamid (BSA, 0.67 ml, 2.76 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano przy skraplaniu przez 1 godz., schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość współodparowano z toluenem i chloroformem pod próżnią, otrzymując gęsty olej, który rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano pirydynę (0.17 ml, 2.07 mmol) i chloromrówczan benzylu (0.12 ml, 0.83 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz. i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez noc. Reakcję stłumiono MeOH (5 ml) i 10% HCl (20 ml) w 0°C i mieszano przez 1 godz. Produkt ekstrahowano z CH2Cl2, wypłukano solanką, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol//CH2Cl2) otrzymując amid CBz (0.40 g, 90%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 66
Fosfonian dibenzylu 77: roztwór 76 (0.39 g, 0.61 mmol) i 1H-tetrazolu (54 mg, 0.92 mmol) w CH2Cl2 (8 ml) potraktowano dibenzylodiizopropylofosforamidytem (0.32 g, 0.92 mmol) i mieszano w temp. pokojowej przez noc. Roztwór schłodzono do 0°C, potraktowano mCPBA, mieszano przez 1 godz. w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do mieszaniny wodnego Na2SO4 i NaHCO3 ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną wypłukano H2O, wysuszono Na2SO4 i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując fosfonian dibenzylu (0.42 g, 76%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 67
Sól disodowa kwasu fosfonowego 78: do roztworu 77 (0.18 g, 0.20 mmol) w EtOH (20 ml) i EtOAc (4 ml) dodano 10% Pd/C (40 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (balon) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i osuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy (0.11 g, 95%) który rozpuszczono w H2O (4 ml) i potraktowano NaHCO3 (32 mg, 0.38 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez noc i zliofilizowano, otrzymując sól disodową kwasu fosfonowego (0.12 g, 99%, GS 277962) jako białą substancję stałą: 1H NMR (D2O) δ 7.55 (dd, 2H), 7.2 (m, 5H), 7.77 (dd, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.78-2.6 (m, 12H), 1.88-1.6 (m, 3H), 0.75 (m, 6H).
736
PL 211 979 B1
1. H2/10%Pd-C/EtOAc-EtOH; I1. Tf2NPh/Cs2CO3;
III. Bu3SnCH=CH2/PdCl2(PPh3)2/LiCI/DMF/90 C;
IV. a. TFA/CH2Cl2; b. węglan bisfuranu/i-Pr2Net/DMAP;
V. NalO4/OsO4/EtOAc-H2O
P r z y k ł a d 1
Związek 1 przygotowano przy pomocy zamieszczonych tu przykładów.
P r z y k ł a d 2
Związek 2: do roztworu związku 1 (47.3 g) w EtOH/EtOAc (1000 ml/500 ml) dodano 10% Pd-C (5 g). Mieszaninę uwodorowano przez 19 godz. Dodano celite i mieszaninę mieszano przez 10 min. Mieszaninę przefiltrowano przez filtr celite i wypłukano octanem etylu. Zatężenie dało związek 2 (42.1 g).
P r z y k ł a d 3
Związek 3: do roztworu związku 2 (42.3 g, 81 mmol) w CH2CI2 (833 ml) dodano N-fenylotrifluorometanosulfonoimid (31.8 g, 89 mmol), a następnie węglan cezu (28.9 g, 89 mmol). Mieszaninę mieszano przez 24 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i dodano octan etylu. Mieszaninę reakcyjną wypłukano wodą (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/EtOAc =13/1) otrzymując związek 3 (49.5 g) jako biały proszek.
P r z y k ł a d 4
Związek 4: do roztworu związku 3 (25.2, 38,5 mmol) w DMF (240 ml) dodano chlorek litu (11.45 g,
270 mmol), a następnie dichlorobis(trifenylofosfino) pallad(II) (540 mg, 0,77 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 min. pod wysokim ciśnieniem i wprowadzono azot. Do powyższego roztworu dodano tributylowinylocynę (11,25 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 6 godz. i schłodzono do 25°C. Do reakcji dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x). Warstwę wodną
PL 211 979 B1
737 wypłukano wodą (6x) i solanką, i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało olej. Olej rozcieńczono dichlorometanem (40 ml), wodą (0,693 ml, 38,5 mmol) i dodano DBU (5.76 ml, 38,5 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i poddano chromatografii kolumnowej (heksany/EtOAc = 2,5/1). Związek 4 otrzymano jako białą substancję stałą (18,4 g).
P r z y k ł a d 5
Związek 5: do roztworu związku 4 (18.4 g, 34,5 mmol) w CH2Cl2 (70 ml) w 0°C dodano kwas trifluorooctowy (35 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. i rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną stłumiono nasyconym roztworem węglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączoną warstwę organiczną wypłukano nasyconym roztworem węglanu sodu (1x), wodą i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w acetonitrylu (220 ml) dodano w 0°C węglan bisfuranu (10,09 g, 34,2 mmol), a następnie di-izopropylenoaminę (12,0 ml, 69,1 mmol) i DMAP (844 mg, 6,9 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przez 12 godz. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą (2x), 5% kwasem solnym (2x), 1N wodorotlenkiem sodu (2x) wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc = 1/1) dało związek 5 (13.5 g).
P r z y k ł a d 6
Związek 6: do roztworu związku 5 (13.5 g, 23 mmol) w octanie etylu (135 ml) dodano wodę (135 ml), a następnie 2.5% tetratlenku osmu/tert-butanol (17 ml). Dodano porcjami nadjodan sodu (11.5 g) przez 2 minuty. Mieszaninę mieszano przez 90 min. i rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez 1 chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc = 1/2) dało związek 6 jako biały proszek (12 g): 1H NMR (CDCl3) δ 9.98 (1Η, s), 7.82 (2Η, m), 7.75 (2Η, m), 7.43 (2Η, m), 6.99 (2Η, m), 5.64 (1Η, m), 5.02 (2Η, m), 4.0-3.8 (9Η, m), 3.2-2.7 (7Η, m), 1.9-1.4 (3Η, m), 0.94 (6Η, m).
I. a. SOCl2/toluen/60 C; b. PhOH/pirydyna; II. a. NaOH/THF/H2O; b. HCl; III. b.SOCI2/toluen/60 C; c. mleczan etylu/pirydyna; IV. H2/10%Pd-C/EtOAc
738
PL 211 979 B1
I. a-TFA/CH2CI2; b. węglan bisfuranu/i-Pr2NEt/DMAP;
II. a.Et3SiCI/imidazol/DMF; H2/20%Pd(OH)2-C/iPrOH; III. Odczynnik Des-Martin/CH2Cl2
I. a. NaBH3CN/HOAc/EtOAc; b. 2%HF/CH3CN;
II. HCHO/NaBH3CN/HOAc/EtOAc
P r z y k ł a d 8
Związek 8: do zawiesiny związku 7 (15.8 g, 72.5 mmol) w toluenie (140 ml) dodano DMF (1.9 ml), a następnie chlorek tionylu (53 ml, 725 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 60°C przez 5 godz.
i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenem (2x), EtOAc i CH2Cl2 (2x) otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu brązowej substancji stałej w CH2Cl2
PL 211 979 B1
739 w 0°C dodano fenol (27.2 g, 290 mmol), a następnie wolno dodano pirydynę (35 ml, 435 mmol). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do 250°C i mieszano przez 14 godz. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało ciemny olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/EtOAc=4/1 do 1/1) otrzymując związek 8 (12.5 g).
P r z y k ł a d 9
Związek 9: Do roztworu związku 8 (2.21 g, 6 mmol) w THF (30 ml) dodano 12 ml roztworu 1.0N NaOH. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godz. i THF usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono wodą i dodano kwas octowy (343 ml, 6 mmol). Fazę wodną wypłukano EtOAc (3x), i następnie zakwaszono stężonym HCl do pH = 1. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączoną warstwę organiczną wypłukano wodą (1x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 9 jako substancję stałą (1.1 g).
P r z y k ł a d 10
Związek 10: Do zawiesiny związku 9 (380 mg, 1.3 mmol) w toluenie (2,5 ml) dodano chlorek tionylu (1 ml, 13 mmol), a następnie DMF (1 kropla). Mieszaninę ogrzano w 60°C przez 2 godz. Rozpuszczalnik i reagenty usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenem (2x) i CH2Cl2 otrzymując białą substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w CH2Cl2 (5 ml) w -20°C dodano mleczan etylu (294 μ|, 2,61 mmol), a następnie pirydynę (420 μ|, 5,2 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przez 12 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą, którą oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując związek 10 (427 mg).
P r z y k ł a d 11
Związek 11: do roztworu związku 10 (480 mg) w EtOAc (20 ml) dodano 10% Pd-C (80 mg). Mieszaninę reakcyjną uwodorowano przez 6 godz. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 min. i przefi|trowano przez fi|tr ce|ite. Zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 11 (460 mg).
P r z y k ł a d 12
Związek 12 przygotowano zgodnie ze sposobami z przedstawionych tu Przykładów.
P r z y k ł a d 13
Związek 13: do roztworu związku 12 (536 mg, 1,0 mmol) w CH2C|2 (10 m|) dodano kwas trif|uorooctowy (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Płyn współodparowano z CH2C|2 (3x) i EtOAc (3x) otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu powyższej, brązowej substancji stałej w acetonitry|u (6.5 m|) dodano w 0°C węglan bisfuranu (295 mg, 1,0 mmol), a następnie diizopropyloetyloaminę (350 μ|, 2,0 mmol) i DMAP (24 mg). Mieszaninę ogrzano do 25°C, i mieszano przez 12 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, i wypłukano kolejno wodą (2x), 0.5N HC| (2x), wodą (2x), roztworem 0.5N NaOH (2x), wodą (2x), i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=1/1) dało związek 13 (540 mg).
P r z y k ł a d 14
Związek 14: do roztworu związku 13 (400 mg, 0,67 mmo|) w DMF (3 m|) dodano imidazo| (143 mg, 2,10 mmol), a następnie trietylochlorosilan (224 μ|, 1,34 mmol). Mieszaninę mieszano przez 12 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą (5x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=2/1) dało białą substancję stałą (427 mg).
Do roztworu powyższej białej substancji stałej w izopropanolu (18 ml) dodano 20% wodorotlenek pa||adu (II) na węglu (120 mg). Mieszaninę uwodorowano przez 12 godz. Mieszaninę mieszano z ce|ite przez 5 min. i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 14 (360 mg).
P r z y k ł a d 15.
Związek 15: do roztworu związku 14 (101 mg, 0,18 mmol) w CH2C|2 (5 m|) dodano nadjodan Dess-Martin (136 mg, 0.36 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=2/1) dało związek 15 (98 mg).
P r z y k ł a d 16
Związek 16: do roztworu związku 15 (50 mg, 0,08 mmol) w EtOAc (0,5 ml) dodano związek 11 (150 mg, 0,41 mmol). Mieszaninę schłodzono do 0°C, dodano kwas octowy (19 μ|, 0,32 mmo|) a następnie cyjanoborowodorek sodu (10 mg, 0,16 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C, i mieszano przez 14 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, i wypłukano wodą (3x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało olej. Do roztworu powyższego oleju w acetonitrylu (2,5 ml) dodano 48% HF/CH3CN (0,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min. i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano wodą
740
PL 211 979 B1 (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/3) dało związek 16 (50 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (2Η, d, J = 8.9 Hz), 7.15-7.05 (7H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.64 (2H, m), 5.73 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.13 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.22-3.75 (11H, m), 3.4 (4H, m), 3.35-2.80 (5H, m), 2.1-1.8 (3H, m), 1.40-1.25 (6H, m), 0.94 (6H, m).
P r z y k ł a d 17
Związek 17: do roztworu związku 16 (30 mg, 0,04 mmol) w EtOAc (0,8 ml) dodano 37% formaldehyd (26 μΐ, 0,4 mmol). Mieszaninę schłodzono do 0°C, dodano kwas octowy (20 μΐ, 0,4 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (22 mg, 0,4 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C, i mieszano przez 14 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą (3x) i solanką, i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/3) dało związek 17 (22 mg): 1H NMR (CDCI3) δ 7.63 (2Η, m), 7.3-6.9 (9Η, m), 6.79 (2Η, m), 5.68 (1Η, m), 5.2 (1Η, m), 5.10 (1Η, m), 4.95 (1Η, m), 4.22 (2Η, m), 4.2-3.7 (21Η, m), 2.0-1.7 (3Η, m), 1.4-1.2 (6Η, m), 0.93 (6Η, m).
PL 211 979 B1
741 (BnO)POH/Cs2CO3; V. N2/10% Pd-C; VI. a. PhOH/DCC; b. NaOH; C. HCI; VII. Mleczan etylu/BOP; VllI. TFA/CH2Cl2; VIII. Związek 15/NaBH3CN/HOAc.
P r z y k ł a d 18
Związek 18 otrzymano z Aldrich.
P r z y k ł a d 19
Związek 19: do związku 18 (12,25 g, 81,1 mmol) wolno dodano 37% formaldehydu (6.15 ml, 82,7 mmol). Mieszaninę ogrzano w 100°C przez 1 godz. Mieszaninę schłodzono do 25°C, i rozcieńczono benzenem i wypłukano wodą (2x). Zatężenie pod redukującym ciśnieniem dało żółty olej. Do powyższego oleju dodano 20% HCl (16 ml), i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 12 godz. Mieszaninę zalkalizowano 40% roztworem KOH i wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączoną warstwę organiczną wypłukano wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało olej. Do oleju dodano 48% HBr (320 ml) i mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 3 godz. Wodę usunięto w 100°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w wodzie/dioksan (200 ml/200 ml) w 0°C dodano wolno węglan sodu (25,7 g, 243 mmol), a następnie diwęglan di-tert-butylowy (19,4 g, 89 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przez 12 godz. Dioksan usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączoną fazę organiczną wypłukano wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=4/1 do 3/1) dało związek 19 jako białą substancję stałą (13.6 g).
P r z y k ł a d 20
Związek 20: do roztworu związku 19 (2,49 g, 10 mmol) w CH2Cl2 (100 ml) dodano imid N-fenylotrifluorometanosulfonowy (3,93 g, 11 mmol), a następnie węglan cezu (3,58 g, 11 mmol). Mieszaninę mieszano przez 48 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i dodano octan etylu. Mieszaninę reakcyjną wypłukano wodą (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc = 6/1) dało białą substancje stałą (3,3 g). Do roztworu powyższej substancji stałej (2,7 g, 7.1 mmol) w DMF (40 ml) dodano chlorek litu (2,11 g, 49,72 mmol), następnie dichlorobis(trifenylofosfino)pallad(II) (100 mg, 0,14 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 min. pod wysokim ciśnieniem i dodano do niej azot. Do powyższego roztworu dodano tributylowinylin (2,07 ml, 7,1 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 3 godz. i następnie schłodzono do 25°C. Do reakcji dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3x).
Połączoną warstwę organiczną wypłukano wodą (6x) i solanką, i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało olej. Olej rozcieńczono CH2Cl2 (5 ml), wodą (128 μ|, 7,1 mmol) i dodano DBU (1 ml, 7,1 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i poddano chromatografii kolumnowej (heksany/EtOAc=9/1). Związek 210 otrzymano jako białą substancję stałą (1,43 g).
P r z y k ł a d 21
Związek 21: do roztworu związku 20 (1,36 g, 5,25 mmol) w octanie etylu (16 ml) dodano wodę (16 ml), a następnie 2.5% tetratlenek osmu/tert-butanol (2,63 ml). Porcjami dodano nadjodek sodu (2,44 g) przez 2 minuty. Mieszaninę mieszano przez 45 min. i rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną rozdzielono i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało brązową substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w metanolu (100 ml) dodano w 0°C borowodorek. Mieszaninę mieszano przez 1 godz. w 0°C i następnie reakcje stłumiono NH4Cl (40 ml). Pod obniżonym ciśnieniem usunięto metanol i pozostałość wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączoną warstwę organiczną wypłukano wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=2/1) dało związek 21 (1,0 g).
P r z y k ł a d 22
Związek 22: do roztworu związku 21 (657 mg, 2,57 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) dodano roztwór tetrabromku węgla (1,276 g, 3,86 mmol) w CH2Cl2 (2 ml). Do powyższej mieszaniny dodano roztwór trifenylofosfiny (673 mg, 2,57 mmol) w CH2CI (2 ml) przez 30 min. Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=9/1) dało produkt pośredni bromowy (549 mg). Do roztworu powyższego bromku (548 mg, 1,69 mmol) w acetonitrylu (4,8 ml) dodano fosforek dibenzylu (0,48 ml, 2,19 mmol), a następnie węglan cezu (828 mg, 2,54 mmol). Mieszaninę mieszano przez 48 godz. i rozcieńczono EtOAc. Mieszaninę wypłukano wodą (3x) i solanką, i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=3/1 do 100% EtOAc) dało związek 22 (863 mg).
742
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 23
Związek 23: do roztworu związku 22 (840 mg) w etanolu (80 ml) dodano 10% pallad na węglu (200 mg). Mieszaninę uwodorowano przez 2 godz. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 min. i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 23 (504 mg).
P r z y k ł a d 24
Związek 24: do roztworu związku 23 (504 mg, 1,54 mmol) w pirydynie (10,5 ml) dodano fenol (1,45 g, 15,4 mmol), a następnie DCC (1,28 g, 6,2 mmol). Mieszaninę ogrzano w 65°C przez 3 godz. i pirydynę usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (5 ml), przefiltrowano i wypłukano EtOAc (2x5 ml). Zatężenie dało olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/izopropanol=100/3) otrzymując produkt pośredni difenylofosfonowy (340 mg). Do roztworu powyższego związku (341 mg, 0,71 mmol) w THF (1 ml) dodano 0,85 ml 1.0N roztworu NaOH. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 3 godz. i THF usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wypłukano EtOAc (3x), i następnie zakwaszono stężonym HCl do pH=1. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączoną warstwę organiczną wypłukano wodą (1x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Wysuszenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 24 jako substancje stałą (270 mg).
P r z y k ł a d 25
Związek 25: do roztworu związku 24 (230 mg, 0,57 mmol) w DMF (2 ml) dodano (s)-mleczan etylu (130 pi, 1,14 mmol), a następnie aminę diizopropyloetylową (400 pi, 2,28 mmol) i heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytris(dimetyloamino)fosforu (504 mg, 1,14 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i rozcieńczono EtOAc Fazę organiczną wypłukano wodą (5x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/izopropanol=100/3) dało związek 25 (220 mg).
P r z y k ł a d 26
Związek 26: do roztworu związku 25 (220 mg) w CH2Cl2 (2 ml) dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano nasyconym roztworem węglanu sodu, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało związek 26 (170 mg).
P r z y k ł a d 27
Związek 27: do roztworu związku 15 (258 mg, 0,42 mmol) w EtOAc (2,6 ml) dodano związek 26 (170 mg, 0,42 mmol), a następnie kwas octowy (75 pl, 1,26 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i następnie dodano cyjanoborowodorek sodu (534 mg, 0,84 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano nasyconym roztworem biwęglanu sodu, wodą (3x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH = 100/4 do 100/6) dało produkt pośredni (440 mg). Do roztworu powyższego związku (440 mg) w acetonitrylu (10 ml) dodano 48% HF/CH3CN (0,4 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto acetonitryl. Pozostałość rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/5) dało związek 27 (120 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (2Η, m), 7.27 (2Η, m), 7.15 (5Η, m), 6.95 (3Η, m), 5.73 (1Η, m), 5.6-5.4 (1Η, m), 5.16 (1Η, m), 4.96 (1Η, m), 4.22-3.60 (13Η, m), 3.42 (2Η, m), 3.4-2.6 (11Η, m), 2.1-3.8 (3Η, m), 1.39 (3Η, m), 1.24 (3Η, m), 0.84 (6Η, m).
PL 211 979 B1
743
1. TfOCH2PO(OBn)2/Cs2CO3 II. H2/10% Pd-C; lll. a. TFA/CH2CI2; b. CbzCl/NaOH; IV. a. SOCl2/60 C; b. PhOH/pirydyna; V. a. NaOH/THF; b. HCI; c. SOCI2/60 C; d. (s)mleczan etylu/pirydyna; VI. H2/10% Pd-C/HOAc; VII. a. związek 15/NaBH3CN/HOAc; b. 2%HF/CH3CN; VIII. esteraza/1.0 bufor PBS/CH3CN/DMSO
P r z y k ł a d 28
Związek 28: do roztworu związku 19 (7,5 g, 30 mmol) w acetonitrylu (420 ml) dodano triflat dibenzylowy (17,8 g, 42 mmol), a następnie węglan cezu (29, g, 90 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godz. i przefiltrowano. Acetonitryl usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono EtOAc. Mieszaninę wypłukano wodą (3x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc =2/1 do 1/1) dało związek 28 (14,3 g).
P r z y k ł a d 29
Związek 29: do roztworu związku 28 (14,3 g) w etanolu (500 ml) dodano 10% pallad na węglu (1,45 g). Mieszaninę uwodorowano przez 2 godz. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 min. i przefiltrowano przez czop z celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 29 (9,1 g).
P r z y k ł a d 30
Związek 30: do roztworu związku 29 (9,1 g) w CH2CI2 (60 ml) dodano kwas trifluorooctowy (30 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z CH2Cl2 (3x) i toluenem i wysuszono pod wysoką próżnią otrzymując białą substancję stałą. Białą substancję stałą rozpuszczono w roztworze 2,0N NaOH (45 ml, 90 mmol) i schłodzono do 0°C. Do powyższej mieszaniny dodano powoli roztwór chloromrówczanu benzylu (6.4 m,
744
PL 211 979 B1 mmol) w toluenie (7 ml). Mieszaninę ogrzano do 25°C, i mieszano przez 6 godz. Do powyższego roztworu dodano. 2.0N wodorotlenku sodu do uzyskania pH=11. Fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym (3x) schłodzono do 0°C. Do powyższej fazy wodnej dodano w 0°C stężony HCl aż do uzyskania pH=1. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączone warstwy organiczne wypłukano solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało związek 30 (11,3 g) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 31
Związek 31: do zawiesiny związku 30 (11,3 g, 30 mmol) w toluenie (150 ml) dodano chlorek tionylu (13 ml, 180 mmol), a następnie DMF (kilka kropel). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 650°C przez 4,5 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenem (2x) otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu brązowej substancji stałej w CH2Cl2 (120 ml) w 0°C dodano fenol (11,28 g, 120 mmol), a następnie pirydynę (14,6 ml, 180 mmol). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do 250°C i mieszano przez 14 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało ciemny olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=3/1 do 1/1) otrzymując związek 31 (9,8 g).
P r z y k ł a d 32
Związek 32: do roztworu związku 31 (9,8 g, 18,5 mmol) w THF (26 ml) dodano 20,3 ml 1,0N roztworu NaOH. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 2,5 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto THF. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wypłukano EtOAc (3x). Fazę wodną schłodzono do 0°C i zakwaszono stężonym HCl do pH=1. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączoną fazę organiczną wypłukano wodą (1x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało substancję stałą (8,2 g). Do zawiesiny powyższej substancji stałej (4,5 g, 10 mmol) w toluenie (50 ml) dodano chlorek tionylu (4,4 ml, 60 mmol), następnie dodano DMF (0,2 ml). Mieszaninę ogrzano w 70°C przez 3,5 godz. Rozpuszczalnik i reagent usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenu (2x) otrzymując białą substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w CH2Cl2 (40 ml) i 0°C dodano (s)-mleczan etylu (2,3 ml, 20 mmol), a następnie pirydynę (3,2 ml, 40 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przesz 12 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 1N HCl, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=2/1 do 1/1) dało związek 32 (4,1 g).
P r z y k ł a d 33
Związek 33: do roztworu związku 32 (3,8 g, 6,9 mmol) w EtOAc/EtOH (30 ml/30 ml) dodano 10% pallad na węglu (380 mg), a następnie kwas octowy (400 pi, 6,9 mmol). Mieszaninę uwodorowano przez 3 godz. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 min. i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 33 (3,5 g).
P r z y k ł a d 34
Związek 34: do roztworu związku 15 (1,70 g, 2,76 mmol) w EtOAc (17 ml) dodano związek 33 (3,50 g, 6,9 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 min. i schłodzono do 0°C i dodano cyjanoborowodorek sodu (347 mg, 5,52 mmol). Mieszaninę mieszano przez 6 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano nasyconym roztworem biwęglanu sodu, wodą (3x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografią kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/6) dało produkt pośredni (3,4 g). Do roztworu powyższego związku (3,4 g) w acetonitrylu (100 ml) dodano 48% HF/CH3CN (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto acetonitryl. Pozostałość rozcieńczono EtOAc, i wypłukano nasyconym węglanem sodu, wodą (3x), i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/5) dało związek 34 (920 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (2Η, m), 7.38-7.19 (5Η, m), 6.92 (3Η, m), 6.75 (2Η, m), 5.73 (1Η, m), 5.57-5.35 (1Η, m), 5.16 (2Η, m), 4.5 (2Η, m), 4.2-3.6 (13Η, m), 3.25-2.50 (11Η, m), 2.0-1.8 (3Η, m), 1.5 (3Η, m), 1.23 (3Η, m), 0.89 (6Η, m).
P r z y k ł a d 35
Związek 35: do roztworu związku 34 (40 mg) w CH3CN/DMSO (1 ml/0,5 ml) dodano 1.0M bufor PBS (5 ml), a następnie esterazę (200 μΐ). Mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 48 godz. Mieszaninę oczyszczono przez HPLC na odwrotnej fazie co dało związek 35 (11 mg).
PL 211 979 B1
745
Schemat 7
Ia-SOCl2/toluen/60 C; b. P(OEt)3/toluen/120 C;
I. a. związek 14/Tf2O; b. NaBH4/EtOH/HOAc; c. 2% HF/CH3CN
P r z y k ł a d 36
Związek 36: Związek 36 otrzymano z Aldrich.
P r z y k ł a d 37
Związek 37: do roztworu związku 36 (5,0 g, 40 mmol) w chloroformie (50 ml) wolno dodano chlorek tionylu (12 ml). Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2.5 godz. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancje stałą. Do zawiesiny powyższej substancji stałej (5,2 g, 37 mmol) w toluenie (250 ml) dodano fosforek trietylu (19 ml, 370 mmol). Mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 4 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując brązową substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w EtOAc i zalkalizowano 1.0N NaOH. Rozdzielono fazę organiczną i wypłukano wodą (2x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=9/1) dało związek 37 (4,8 g).
P r z y k ł a d 38
Związek 38: do roztworu związku 14 (100 mg, 0,16 mmol) i związku 37 (232 mg, 0,74 mmol) w CH2Cl2 (1 ml) w -40°C dodano wolno bezwodnik triflatowy (40 pl, 0,24 mmol). Mieszaninę ogrzewano powoli w 250C i mieszano przez 12 godz. Mieszaninę zatężono i rozcieńczono EtOH/EtOAc (2 ml/0,4 ml). Do powyższego roztworu w 0°C dodano porcjami borowodorek sodu (91 mg). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godz. i rozcieńczono EtOAc. Mieszaninę wypłukano nasyconym biwęglanem sodu, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/5 do 100/10) dało produkt pośredni (33 mg). Do roztworu powyższego produktu pośredniego w acetonitrylu (2.5 ml) dodano 48% HF/CH3CN (0.1 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min. i rozcieńczono EtOAc Roztwór organiczny wypłukano 0,5N wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez HPLC na odwrotnej fazie dało związek 38 (12 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (2Η, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.70 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.05 (1H, m), 4.2-3.4 (19H, m), 3.4-2.8 (5H, m), 2.45-2.20 (4H, m), 2.15-1.81 (5H, m), 1.33 (6H, m), 0.89 (6H, m).
746
PL 211 979 B1
1. a. SOCl2/toluen/60 C; b. ArOH/pirydyna; II. A. NaOH/THF/H2O; b. HCI; III. b. SOCI2/toluen/60 C; c. mleczan etylu/pirydyna; IV. H2/10%Pd-C/EtOAc/HOAc; V. a. związek 6/MgSO4; b. HOAc//NaCNBH3.
P r z y k ł a d 39
Związek 39 został przygotowany zgodnie ze sposobami opisanymi we wcześniejszych Przykładach.
P r z y k ł a d 40
Związek 40: Do zawiesiny związku 39 (4,25 g, 16,4 mmol) w toluenie (60 ml) dodano chlorek tionylu (7,2 ml, 99 mmol), a następnie DMF (kilka kropel). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 65°C przez 5 godz. i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenem (2x) otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu brązowej substancji stałej w CH2Cl2 (60 ml) w 0°C dodano 2,6-dimetylofenol (8,1 g, 66 mmol), a następnie wolno dodano pirydynę (8 ml, 99 mmol). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do 25°C i mieszano przez 14 godz. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą (3x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=3/1 do 1/1) dało związek 40 (1,38 g).
P r z y k ł a d 41
Związek 41: do roztworu związku 40 (1,38 g, 1,96 mmol) w THF (6 ml) dodano 3,55 ml 1,0N roztworu NaOH. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 24 godz. i THF usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wypłukano EtOAc (3x). Fazę wodną schłodzono do 0°C, i zakwaszono stężonym HCl do pH=1. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączone warstwy organiczne wypłukano wodą (1x) i solanką (1x), i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 41 jako białą substancję stałą (860 mg).
PL 211 979 B1
747
P r z y k ł a d 42
Związek 42: do zawiesiny związku 41 (1,00 g, 2,75 mmol) w toluenie (15 ml) dodano chlorek tionylu (1,20 ml, 16,5 mmol), a następnie DMF (3 krople). Mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 5 godz. Rozpuszczalnik i reagent usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę współodparowano z toluenem (2x) otrzymując brązową substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w CH2Cl2 (11 ml) dodano w 0°C (s)-mleczan etylu (1,25, 11 mmol), a następnie pirydynę (1,33 ml, 16,6 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przez 12 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i zatężono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 1N HCI, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=1,5/1 do 1/1) dało związek 42 (470 mg).
P r z y k ł a d 43
Związek 43: do roztworu związku 42 (470 mg) w EtOH (10 ml) dodano 10% pallad na węglu (90 mg), a następnie kwas octowy (150 μΙ). Mieszaninę uwodorowano przez 6 godz. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 min. i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 43 (400 mg).
P r z y k ł a d 44
Związek 44: do roztworu związku 6 (551 mg, 0,93 mmol) w 1,2-dichloroetanie (4 ml) dodano związek 43 (400 mg, 1,0 mmol), a następnie MgSO4 (1 g). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. i kolejno dodano kwas octowy (148 μΙ) i cyjanoborowodorek sodu (117 mg, 1,86 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, i wypłukano nasyconym roztworem biwęglanu sodu, wodą (3x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (EtOAc do EtOAc/EtOH=9/1) dało związek 44. Związek 44 rozpuszczono w CH2Cl2 (25 ml), i dodano kwas trifluorooctowy (100 μ^. Mieszaninę zatężono otrzymując związek 44 jako sól TFA (560 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (2Η, m), 7.39 (2Η, m), 7.20 (2Η, m), 7.03 (5Η, m), 5.68 (1Η, m), 5.43 (1Η, m), 5.01 (1Η, m), 4.79 (1Η, m), 4.35-4.20 (4Η, m), 4.18-3.4 (11Η, m), 3.2-2.6 (9Η, m), 2.30 (6Η, m), 1.82 (1Η, m), 1.70 (2Η, m), 1.40-1.18 (6H, m), 0.91 (6H, m).
Schemat 9
748
PL 211 979 B1
I. b.SOC|2/to|uen/60 C; c. propy|o (s)-m|eczan/pirydyna;
II. H2/10%Pd-C/EtOAc/HOAc;
III. a. związek 6/MgSO4; b. HOAc/NaCNBH3
P r z y k ł a d 45
Związek 45: do zawiesiny związku 41 (863 mg, 2,4 mmol) w toluenie (13 ml) dodano chlorek tionylu (1,0 ml, 14,3 mmol), a następnie DMF (3 krople). Mieszaninę ogrzano w 65°C przez 5 godz. Rozpuszcza|nik i reagenty usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszanina współodparowana z toluenu (2x) dała brązową substancję stałą. Do roztworu powyższej substancji stałej w CH2C|2 (10 m|) w 0°C dodano (s)-mleczan propylu (1,2 ml, 9,6 mmol), a następnie trietyloaminę (2,0 ml, 14,4 mmol). Mieszaninę ogrzano do 25°C i mieszano przez 12 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężoną pod obniżonym ciśnieniem rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano wodą i solanką i osuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografie kolumnową (heksany/EtOAc=1,5/1 do 1/1) dało związek 45 (800 mg).
P r z y k ł a d 46
Związek 46: do roztworu związku 45 (785 mg) w EtOH (17 ml) dodano 10% pallad na węglu (150 mg), a następnie kwas octowy (250 μ|). Mieszaninę uwodorowano przez 16 godzin. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 minut i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało związek 46 (700 mg).
P r z y k ł a d 47
Związek 47: do roztworu związku 6 (550 mg, 0,93 mmo|) w 1,2-dich|oroetanie (4 m|) dodano związek 43 (404 mg, 1,0 mmol), a następnie MgSO4 (1 g). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. i kolejno dodano kwas octowy (148 μ|) i cyjanoborowodorek sodu (117 mg, 186 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano nasyconym roztworem biwęglanu sodu, wodą (3x) i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (EtOAc do EtOAc/EtOH=9/1) dało związek 47. Związek 47 rozpuszczono w CH2C|2 (25 m|) i dodano kwas trif|uorooctowy (100 μ|). Mieszaninę zatężono otrzymując związek 47 jako sól TFA (650 mg): 1H NMR (CDC|3) δ 7.74 (2Η, m), 7.41 (2Η, m), 7.25-7.1 (2Η, m), 7.02 (5Η, m), 5.65 (1Η, m), 5.50 (1Η, m), 5.0-4.75 (2Η, m), 4.25-4.05 (4Η, m), 4.0-3.4 (11Η, m), 3.2-2.6 (9Η, m), 2.31 (6Η, m), 1.82-1.51 (3Η, m), 1.45-1.2 (5Η, m), 0.93 (9Η, m).
Związek 48 otrzymano sposobami z wcześniejszych Przykładów.
P r z y k ł a d 49
Związek 49: do roztworu związku 48 (100 mg, 0,13 mmo|) w pirydynie (0,75 m|) dodano ch|orowodorek estru mety|owego L-alaniny (73 mg, 0,52 mmol), a następnie DCC (161 mg, 0,78 mmol).
Mieszaninę ogrzano w 60°C przez 1 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano 0,2N HCI, wodą, 5% biwęglanem sodu i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (CH2C|2/iPrOH=100/5) dało związek 49 (46 mg): 1H NMR (CDC|3) δ 7.73 (2Η, m), 7.38PL 211 979 B1
749
7.18 (7Η, m), 7.03 (2Η, m), 6.89 (2Η, m), 5.68 (1Η, m), 5.05 (1Η, m), 4.95 (1Η, m), 4.30 (3Η, m), 4.03.6 (12Η, m), 3.2-2.8 (7Η, m), 1.84-1.60 (3Η, m), 1.38 (3Η, m), 0.93 (6Η, m).
P r z y k ł a d 50
Związek 50: do roztworu związku 48 (100 mg, 0,13 mmol) w pirydynie (0,75 ml) dodano (s)-mleczan metylu (41 mg, 0,39 mmol), a następnie DCC (81 mg, 0,39 mmol). Mieszaninę ogrzano w 60°C przez 2 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto pirydynę. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (5 ml) i przefiltrowano. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/5) dało związek 50 (83 mg); 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (2Η, m), 7.38-7.14 (7Η, m), 7.02 (2Η, m), 6.93 (2Η, m), 5.67 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.04 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.5 (2H, m), 4.0-3.68 (12H, m), 3.2-2.75 (7H, m), 1.82 (1H, m), 1.75-1.50 (5H, m), 0.93 (6H, m).
I. Benzotriazolo-1-iloksytripirolidynofosfono heksafluoro fosforan/ROH/iPr2NEt; II. 15% HF//CH3CN; III. Związek 48/DCC/pirydyna/60 C; IV. a. H2/10%Pd-C; b. NaBH3CN/HCHO/HOAc
P r z y k ł a d 51
Związek 51: Do roztworu (s)-mleczanu benzylu (4.0 g, 20 mmol) w DMF (40 ml) dodano imidazol (2.7 g, 20 mmol), a następnie chlorek tert-butylodimetylosililowy (3.3 g, 22 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godzin i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano 1.0N roztworem HCl (2x), wodą (2x) i solanką (1x) i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało produkt pośredni mleczanowy (6.0 g). Do roztworu powyższego produktu pośredniego w EtOAc (200 ml) dodano 10% pallad na węglu (700 mg). Mieszaninę uwodorowano przez 2 godziny. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 minut i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie dało związek 51 (3.8 g).
750
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 52
Związek 52: do roztworu związku 51 (1,55 g, 7,6 mmol) w CH2Cl2 (20 ml) dodano 4-benzyloksykarbonylopiperydynoetanol (2,00 g, 7,6 mmol), a następnie heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirolidynofosfonowy (4,74 g, 9,1 mmol) i aminę diizopropyloetylową (1,58 ml, 9,1 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i usunięto dichlorometan. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano solanką i wysuszono z MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=10/1) dało związek 52 (1,50 g).
P r z y k ł a d 53
Związek 53: do roztworu związku 52 (1,50 g) w CH3CN dodano 58% HF/CH3CN (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min. i usunięto acetonitryl pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wypłukano wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przez chromatografię kolumnową (heksany/EtOAc=1/1) dało związek 53 (1,00 g).
P r z y k ł a d 54
Związek 54: do roztworu związku 48 (769 mg, 1,0 mmol) w pirydynie (6,0 ml) dodano związek 53 (1,0 g, 3,0 mmol) a następnie DCC (618 mg, 3,0 mmol). Mieszaninę ogrzano w 60°C przez 2 godz. i pod obniżonym ciśnieniem usunięto pirydynę. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (5 ml) i przefiltrowano. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/4) dało związek 54 (630 mg).
P r z y k ł a d 55
Związek 55: do roztworu związku 54 (630 mg, 0,58 mmol) w EtOAc (30 ml) dodano 10% pallad na węglu (63 mg), a następnie kwas octowy (80 pl). Mieszaninę uwodorowano przez 2 godziny. Mieszaninę mieszano z celite przez 5 minut i przefiltrowano przez filtr celite. Zatężenie dało produkt pośredni. Do roztworu powyższego produktu pośredniego w EtOAc (10 ml) dodano 37% formaldehyd (88 pl, 1,18 mmol), a następnie kwas octowy (101 pl, 1,77 mmol). Mieszaninę schłodzono do 0°C i dodano cyjanoborowodorek sodu. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 80 min. i rozcieńczono EtOAc Mieszaninę wypłukano wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4. Zatężenie dało związek 55 jako białą substancję stałą (530 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (2Η, m), 7.40-7.15 (7Η, m), 7.03 (2Η, m), 6.92 (2Η, m), 5.66 (1Η, m), 5.20-5.00 (3Η, m), 4.58-4.41 (2Η, m), 4.16 (2Η, m), 4.0-3.7 (9Η, m), 3.4-2.6 (14Η, m), 1.90-1.50 (13Η, m), 0.92 (6Η, m).
Schemat 12
I. RgNOH/DCC/pirydyna
PL 211 979 B1
751
P r z y k ł a d 56
Związek 56 otrzymano przy pomocy sposobów z poprzednich Przykładów.
P r z y k ł a d 57
Związek 57: do roztworu związku 56 (100 mg, 0,12 mmol) w pirydynie (0,6 ml) dodano N-hydroksymorfolinę (50 mg, 0,48 mmol), a następnie DCC (99 mg, 0,48 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz. i pirydynę usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozpuszczono w EtOAc, i przefiltrowano. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2/iPrOH=100/5) dało związek (53 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d. J = 7.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, m), 5.67 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.05 (1H, m), 4.95 (1H, m), 4.58-4.38 (2H, m), 4.21 (2H, m), 4.02-3.80 (13Η, m), 3.55-3.38 (2Η, m), 3.2-2.78 (9Η, m), 1.9-1.8 (1Η, m), 1.8-0.95 (5Η, m), 1.29 (3Η, m), 0.93 (6Η, m).
P r z y k ł a d 58
Związek 58: do roztworu związku 56 (100 mg, 0,12 mmol) w pirydynie (0,6 ml) dodano chlorowodorek N,N-dimetylohydroksyaminy (47 mg, 0,48 mmol), a następnie DCC (99 mg, 0,48 mmol). Mieszaninę mieszano przez 6 godz. i pirydynę usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozpuszczono w EtOAc, i przefiltrowano. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (CH2Cl2//iPrOH=100/5) dało związek 58 (35 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (2Η, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J =8.4 Hz), 6.89 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.15 (1H, m), 4.98 (2H, m), 4.42 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.0-3.6 (9H, m), 3.2-2.7 (13H, m), 1.92-1.45 (6H, m), 1.25 (3H, m), 0.90 (6H, m).
R = Me, Et, Pr, i-Pr; R1 = H, Me, Et, i-Pr; Ar=fenyl, 2,6-dimetylpenyl
I. a. Cb2Cl/NaOH; b. SOCl2/toluen/60 C; c. ArOH/pirydina; II. a. NaOH/THF/H2O; b. HCI; III. a.
SOCl2/toluen/60 C; b. mleczan alkilu/pirydyna; IV. H2/10%Pd-C/EtOAc/HOAc; V. a. związek 6/MgSO4;
b. HOAc/NaCNBH3
752
PL 211 979 B1
Kwas aminometylofosfonowy jest zabezpieczony jako karbaminian benzylu. Kwas fosfonowy jest potraktowany chlorkiem tionylu dla wytworzenia dichlorku reagującego z fenolem lub 2,6-dimetylofenolem dając związek 60. Związek 60 jest zhydrolizowany wodorotlenkiem sodu, a następnie przez zakwaszenie przekształcony do monokwasu 61. Monokwas 61 jest potraktowany chlorkiem tionylu dając monochlorek, który reaguje z różnymi (s)-mleczanami alkilu do postaci związku 62. Związek 62 jest uwodorowany 10% Pd-C w obecności kwasu octowego, dając związek 63. Związek 63 reaguje z aldehydem 6 w obecności MgSO4 do postaci iminy, która jest zredukowana cyjanoborowodorkiem sodu, dając związek 64.
Schemat 14
1.a. n-BuLi; b. związek 15; II. H2/10%Pd-C/HOAc; IV. PPhs/DEAD
Związek 65 jest przygotowany przez alkilowanie z 2-hydroksy-5-bromopirydyny, J. Med. Chem.
1992, 35, 3525. Związek 65 jest potraktowany n-butylolitem dając aryl litowy, który reaguje z aldehydem 15, dając związek 66, Med. Chem. 1994, 37, 3492. Związek 66 jest uwodorowany 10% Pd-C w obecności kwasu octowego dając związek 67. J. Med. Chem. 2000, 43, 721. Związek 68 jest przygotowany ze związku 67 przez reakcje z odpowiednim alkoholem w warunkach reakcji Mitsunobu.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2747.
PL 211 979 B1
753
Schemat 1
P r z y k ł a d 1
2-(S)-dimetyloetoksykarbonyloamino)-3-(4-pirydylo)propanonian metylu (2): Roztwór N-tertbutoksykarbonylo-4-pirydyloalaniny (1, 9,854 g, 37 mmol, Peptech), 4-dimetyloaminopirydyny (4,52 g, 37 mmol, Aldrich), i dicykloheksylokarbodiimidu (15,30 g, 74,2 mmol, Aldrich) w metanolu (300 ml) mieszano w 0°C przez 2 godz. i w temperaturze pokojowej przez 12 godz. Po usunięciu substancji stałej, przez filtrowanie, filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Więcej dicykloheksylomocznika usunięto przez powtarzane ługowanie zatężonej pozostałości w EtOAc, a następnie filtrowanie. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym, otrzymując ester metylowy 2 (9,088 g,
754
PL 211 979 B1
88%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.04 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J = 13.5 i 5.7 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 13.5 i 6.3 Hz), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) 281 (M+H).
P r z y k ł a d 2
1-chloro-3-(3)-(dimetyloetoksykarbonyloamino)-4-(4-pirydylo)-2-(S)-butanol (3): roztwór diizopropyloaminy (37,3 ml, 266 mmol, Aldrich) w THF (135 ml) mieszano w -78°C jako roztwór i dodano n-butylolit (102 ml roztworu 2,3M i 18 ml roztworu 1,4M, 260 mmol, Aldrich) w heksanie. Po 10 min. usunięto z zimnej łaźni i roztwór mieszano przez 10 min. w temp. pokojowej. Ponownie roztwór schłodzono do -78°C i mieszano jako roztwór dodając przez 20 min. kwas chlorooctowy (12,255 g, 130mmol, Aldrich) w THF (50 ml). Po mieszaniu roztworu przez 15 min., roztwór dianionu przeniesiono do mieszanego roztworu estru metylowego 2 (9,087 g, 32,4 mmol) w THF (100 ml) w 0°C przez 15 min. Otrzymaną żółtą zawiesinę mieszano w 0°C przez 10 min. i schłodzono do -78°C. Do zawiesiny dodano szybko roztwór kwasu octowego (29 ml, 507 mmol, Aldrich) w THF (29 ml) i otrzymaną zawiesinę mieszano w -78°C przez 30 min. w 0°C przez 30 min. i w temp. pokojowej przez 15 min. Otrzymaną mieszaninę rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO3 (750 ml) i EtOAc (500 ml). Rozdzieloną warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (300 ml x 2) i połączone frakcje organiczne wypłukano wodą (750 ml x 2) i nasyconym roztworem NaCl (250 ml). Otrzymany roztwór wysuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem.
Roztwór pozostałości w THF (170 ml) i wodzie (19 ml) mieszano w 0°C i dodano NaBH4 (3,375 g, 89,2 mmol, Aldrich). Po 30 min. roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc, zakwaszono wodnym NaHSO4 i zobojętniono przez dodanie nasyconego roztworu NaHCO3. Rozdzielone frakcje wodne wyekstrahowano EtOAc (100 ml) i połączone frakcje organiczne wypłukano wodą (500 ml), nasyconym roztworem NaCl (100 ml). Roztwór wysuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii w żelu krzemionkowym otrzymując chlorohydryne 3 i 4 (4,587 g, 47%) jako mieszaninę dwóch diastereomerów (3-4 do 1). Otrzymaną mieszaninę rekrystalizowano dwukrotnie z EtOAc-heksanu, otrzymując czysty, pożądany diastereomer 3 (2,4404 g, 25%) jako żółte kryształy: 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.58 (br, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.87 (br, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H, J = 13.8 i 3.9 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 13.8 i 8.4 Hz), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) 301 (M+H).
P r z y k ł a d 3
Epoksyd 5: roztwór chlorohydryny 3 (1,171 g, 3,89 mmol) w etanolu (39 ml) mieszano w temp. pokojowej, dodając 0.71M KOH w etanolu (6.6 ml). Po 1,5 godz. mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (60 ml) i wodzie (60 ml). Rozdzielone frakcje wodne wyekstrahowano EtOAc (60 ml) i połączone frakcje organiczne wypłukano nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4), i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując epoksyd (1,058 g, ilościowo): 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.76 (br, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) 265 (M+H).
P r z y k ł a d 4
Hydroksyamina 6: otrzymany powyżej roztwór epoksydu 5 i i-BuNH2 (3,9 ml, 39,2 mmol, Aldrich) w 58 ml i-PrOH mieszano w 65°C przez 2 godz. i roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość i-PrOH usunięto przez dwukrotne rozpuszczenie pozostałości w toluenie i zatężenie roztworu: 1H NMR (CDCI3) δ 8.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.86 (br, 1H), 3.46 (q, 1H, J = 5.8 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 14.1 i 3.9 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 14.1 i 9.0 Hz), 2.76-2.63 (m, 3H), 2.43 (m, 2H, J = 6.9 Hz), 1.73 (m, 1H, J = 6.6 Hz), 1.36 (s, 9H), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) 338 (M+H).
P r z y k ł a d 5
Sulfonamid 7: roztwór nie oczyszczonego 6 i chlorku p-metoksybenzenosulfonowego (890 mg, 4,31 mmol, Aldrich) w CH2CI2 (24 ml) mieszano w 0°C przez 2 godz. i w temp. pokojowej przez 13 godz. Roztwór wypłukano nasyconym roztworem NaHCO3 i płuczkę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (60 ml). Po połączeniu frakcje organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono przez chromatografie w żelu krzemionkowym, otrzymując amid sulfonowy 7 (1,484 g, 75%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.08 (br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (br, 2H), 3.09 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.06-2.80 (m, 4H), 1.85 (m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.34 (s, 9H), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) 508 (M+H).
PL 211 979 B1
755
P r z y k ł a d 6
Karbaminian bisfuranu 9: roztwór amidu sulfonowego 7 (1,484 g, 2,92 mmol) i kwasu trifluorooctowego (6,8 ml, 88,3 mmol, Aldrich) w CH2Cl2 (18 ml). Mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz. Po odparowaniu roztworu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i toluenie (10 ml) i dwukrotnie odparowano do suchości otrzymując nie oczyszczoną aminę jako sól TFA. Roztwór nie oczyszczonej aminy, dimetyloaminopirydyny (72 mg, 0,59 mmol, Aldrich), diizopropyloetyloaminy (2,55 ml, 14,6 mmol, Aldrich) w acetonitrylu, mieszano w 0°C i dodano porcjami węglan bisfuranu 8 (907 mg, 3,07 mmol, otrzymany z Azar). Roztwór mieszano w 0°C przez 1 godz. i w temp. pokojowej przez 19 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (60 ml) i wypłukano nasyconym roztworem NaHCO3 (60 ml). Po wyekstrahowaniu fazy wodnej EtOAc (60 ml), połączone frakcje organiczne wypłukano nasyconym NaHCO3 (60 ml) i nasyconym roztworem NaCl (60 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując karbaminian 9 (1,452 g, 88%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.02 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.01-3.77 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.18-2.76 (m, 7H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.77-1.56 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (ESI) 564 (M+H).
P r z y k ł a d 7
Fosfonian tetrahydropirydyno-dietylowy 11: roztwór pirydyny 9 (10,4 mg, 0,018 mmol) i triflatu 10 (8,1 mg, 0,027 mmol), w acetonie-d6 (0,75 ml) przechowywano w temp. pokojowej przez 9 godz.
i roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem: 31P NMR (acetone-d3) δ 14,7; MS (ESI) 714 (M+). Zatężoną, nie oczyszczoną sól pirydyny rozpuszczono w etanolu (2 ml) i mieszano w temp. pokojowej i w tym czasie przez około 4 godziny dodawano czasami NaBH4 (~10 mg, Aldrich). Do mieszaniny dodano roztwór kwasu octowego (0,6 ml, Aldrich) w etanolu (3 ml) do momentu gdy mieszanina osiągnęła pH 3-4. Aby zakończyć reakcję dodano więcej NaBH4 i kwasu octowego. Mieszaninę uważnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO3 (10 ml). Produkt wyekstrahowano przy pomocy EtOAc (10 ml x 3) i wypłukano nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując produkt 11 (8,5 mg, 64%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.41 (br, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.14 (dq, 4H, J = 7.2 Hz), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.923.80 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H, J = 9.6 i 6.6 Hz), 3.79-3.61 (m, 1H), 3.24-2.94 (m, 6H), 2.85 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.24-2.2.12 (m, 2H), 2.12-1.78 (m, 4H), 1.30 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 24.6; MS (ESI) 740 (M+Na).
756
PL 211 979 B1
Schemat 3
P r z y k ł a d 8
Fosfonian tetrahydropirydyno-dibenzylowy 13: Związek 13 otrzymano przy pomocy takiej samej procedury jak opisana dla związku 11 przy pomocy pirydyny 9 (10,0 mg, 0,018 mmol) i triflatu 12 (9,4 mg, 0,022 mmol). Produkt 13 oczyszczono przez preparatywną TLC otrzymując fosfonian dibenzylu 13 (8,8 mg, 59%): 1H NMR (CDCI3) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.35 (s, 10H), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.65 (d, 1H2H, J = 5.1 Hz), 5.39 (br, 1H), 5.15-4.92 (m, 6H), 4.03-3.77 (m, 6H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.56 (br, 1H), 3.24-2.62 (m, 9H), 2.32 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.24-1.75 (m, 6H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 25.5; MS (ESI) 842 (M+H).
P r z y k ł a d 9
Kwas fosfonowy 14: mieszaninę fosfonianu dibenzylu 13 (8,8 mg, 0,011 mmol) i 10% Pd/C w EtOAc (2 ml) i EtOH (0,5 ml) mieszano w atmosferze H2 przez 10 godz. w temp. pokojowej. Po przefiltrowaniu mieszaniny przez celite filtrat zatężono do suchości otrzymując produkt 14 (6,7 mg, ilościowo): 1H NMR (CD3OD) δ 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.49 (br, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.04-3.38 (m, 10H), 3.22 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.68-2.30 (m, 3H), 2.21-1.80 (m, 4H), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 31P NMR (CD3OD) δ 6.29; MS (ESI) 662 (M+H).
PL 211 979 B1
757
Schemat 4
P r z y k ł a d 10
Benzyloksymetylowy fosfonian difenylu 15: Do roztworu fosforku difenylu (46,8 g, 200 mmol, Aldrich) w acetonitrylu (400 ml) w temp. pokojowej dodano węglan potasu (55,2 g, 400 mmol) a następnie wolno dodano eter benzylowy chlorometylu (42 ml, 300 mmol, ~60%, Fluka). Mieszaninę mieszano przez noc i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, wypłukano wodą, nasyconym NaCl, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano. Nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, otrzymując eter benzylowy (6,8 g, 9,6%) jako bezbarwny płyn.
P r z y k ł a d 11
Monokwas 16: do roztworu benzyloksymetylowego fosfonianu difenylu 15 (6,8 g, 19,1 mmol) w THF (100 ml) w temp. pokojowej dodano 1N NaOH w wodzie (21 ml, 21 mmol). Roztwór mieszano 3 godz. THF odparowano pod obniżonym ciśnieniem i dodano wodę (100 ml). Roztwór wodny schłodzono do 0°C, zobojętniono do pH 7 przy pomocy 3N HCl i wypłukano EtOAc. Roztwór wodny ponownie schłodzono do 0°C, zakwaszono 3N HCl do pH 1, nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano EtOAc Warstwę organiczną wypłukano solanką i wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano,
758
PL 211 979 B1 następnie współodparowano z toluenem otrzymując monokwas (4,0 g, 75%) jako bezbarwną ciecz.
1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.09 (m, 10H), 4.61 (s, 2H), 3.81 (d, 2H);. 31P NMR (CDCl3) δ 20.8.
P r z y k ł a d 12
Fosfonian mleczanu etylu 18: Do roztworu monokwasu 16 (2,18 g, 7,86 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (50 ml) wolno dodano w atmosferze azotu chlorek tionylu (5,7 ml, 78 mmol). Roztwór mieszano w 70°C w łaźni olejowej przez 3 godz., schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) i roztwór schłodzono do 0°C i mieszano w atmosferze azotu. Do mieszanego roztworu dodano (S)-(-)-mleczan etylu (2,66 ml, 23,5 mmol) i trietyloaminę (4,28 ml, 31,4 mmol). Roztwór ogrzano do temp. pokojowej i mieszano przez godzinę. Roztwór rozcieńczono octanem etylu, wypłukano wodą, solanką, kwasem cytrynowym i ponownie solanką, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano przez Celite, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i poddano chromatografii w żelu krzemionkowym przy pomocy 30% mleczanu etylu w heksanie. Połączono dwa diastereomery. 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.16 (m, 20H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.28-4.11 (m, 5H), 4.05 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.30-1.18 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 19.6, 17.7.
P r z y k ł a d 13
Fosfonian mleczanu etylu z wolnym alkoholem 19: Fosfonian mleczanu etylu 18 rozpuszczono w EtOH (50 ml) i dodano w atmosferze azotu 10% Pd-C (około 20% wag). Azot zastąpiono wodorem (1 atm.) i zawiesinę mieszano przez 2 godz. Ponownie dodano 10% Pd-C (20% wag.) i zawiesinę mieszano przez dalsze 5 godz. Dodano Celite i mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite i filtrat zatężono otrzymując 1,61 g (71% z monokwasu 16) alkoholu jako bezbarwną substancję. 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.16 (m, 10H), 5.16-5.03 (m, 2H), 4.36-4.00 (m, 8H), 1.62 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.30-1.22 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 22.3, 20.0.
P r z y k ł a d 14
Triflat 20: do roztworu fosfonianu mleczanu etylu z wolnym alkoholem 19 (800 mg, 2,79 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (45 ml) schłodzonym do -40°C w atmosferze azotu dodano bezwodnik triflatowy (0,516 ml, 3,07 mmol) i 2-6 lutydynę (0,390 ml, 3,34 mmol). Roztwór mieszano przez 3 godz., następnie ogrzano do -20°C i mieszano przez następną godzinę. Następnie dodano 0,1 równoważników bezwodnika triflatowego i 2-6 lutydyny i mieszanie kontynuowano przez kolejne 90 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono lodowato zimnym dichlorometanem, wypłukano lodowato zimną wodą, wypłukano lodowato zimną solanką i warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i przefiltrowano. Filtrat zatężono i poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, przy pomocy 30% EtOAc i heksanu do wymywania kolumny, otrzymując 602 mg (51%) diastereomerów triflatu, jako delikatny różowy, przezroczysty płyn. 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.31 (m, 4H), 7.31-7.19 (m, 6H), 5.15-4.75 (m, 6H), 4.324.10 (4H), 1.62 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.30-1.22 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 10.3, 8.3.
P r z y k ł a d 15
Prekursor leku tetrahydropirydyna 21: roztwór pirydyny 9 (11,1 mg, 0,020 mmol) i triflat 20 (11,4 mg, 0,027 mmol) w acetonie-d6 (0,67 ml, Aldrich) przechowywano w temp. pokojowej przez 7 godz. i roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem: 31P NMR (aceton-d6) δ 11.7, 10.9; MS (ESI) 838 (M+H). Zatężoną nie oczyszczoną sól pirydyny rozpuszczono w etanolu (1 ml) i dodano 2-3 krople roztworu kwasu octowego (0,6 ml, Aldrich) w etanolu (3 ml). Roztwór mieszano w 0°C dodając NaBH4 (7~8 mg, Aldrich). Więcej roztworu kwasu octowego dodano dla ustalenia pH mieszaniny reakcyjnej 3~4. Dodawanie NaBH4 i roztworu kwasu octowego powtarzano aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę starannie zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie odwróconej fazy C18, a następnie przez preparatywne TLC, przy pomocy płytki z odwróconą fazą C18 otrzymując prekursor leku 21 (13,6 mg, 70%) jako mieszaninę dwóch diastereomerów 2:3: 1H NMR (CD3CN) δ 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.14-5.03 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.973.32 (m, 12H), 3.29 (br, 0.4H), 3.24 (br, 0.6H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.64-2.26 (m, 3H), 2.26-2.08 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.57 (d, 1.8H, J = 6.9 Hz),1.46 (d, 1.2H, J = 6.9 Hz),1.28 (d, 1.2H, J = 6.9 Hz), 1.21 (d, 1.8H, J = 7.2 Hz), 0.92-0.88 (m, 6H); 31P NMR (CD3CN) δ 14.4 (0.4P), 13.7 (0.6P); MS (ESI) 838 (M+H).
P r z y k ł a d 16
Metabolit 22: Do roztworu prekursora leku 21 (10,3 mg, 0,011 mmol) w DMSO (0,1 ml) i acetonitrylu (0,2 ml) dodano 0,1M bufor PDS (3 ml) mieszając starannie aż do otrzymania zawiesiny. Do zawiesiny dodano zawiesinę świńskiej esterazy wątrobowej (0,05 ml, EC 3.1.1.1, Sigma). Po inkuboPL 211 979 B1
759 waniu zawiesiny w 37°C przez 1,5 godz., zawiesinę odwirowano i pobrano nadsącz. Produkty oczyszczono przez HPLC i zebrane frakcje zliofilizowano otrzymując produkt 22 jako sól kwasu trifluorooctowego (7,9 mg, 86%): 1H NMR (D2O) δ 7.70 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.66 (d, 1H), 5.40 (br, 1H), 5.02 (br, 1H), 4.70 (br, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83-3.50 (m, 8H), 3.34-2.80 (m, 7H), 2.50-2.18 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 3H), 1.39 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.93 (d, 3H); 31P NMR (D2O) δ 9.0, 8.8; MS (ESI) 734 (M+H).
Schemat 5
GS273819
P r z y k ł a d 17
Triflat 24: Triflat 24 przygotowano analogicznie jak triflat 20, z tym wyjątkiem, że fosfonian hydroksyetylowy dimetylu 23 (Aldrich) zastąpiono fosfonianem mleczanu etylu z wolnym alkoholem 19.
P r z y k ł a d 18
Tetrahydropirydyna 25: tetrahydropirydynę 25 przygotowano analogicznie jak tetrahydropirydynę 30, z tym wyjątkiem, że triflat 24 zastąpiono triflatem 29: 1H NMR (CDC|3) δ 7.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.71 (d, 2H), 5.43 (bs, 1H), 5.07-4.87 (m, 1H), 4.16-3.46 (m, 13H), 3.34-3.18 (m, 3H), 3.16-2.80 (m, 5H), 2.52-1.80 (m, 12H), 1.28-1.04 (m, 3H+H2O szczyt), 0.98-0.68 (m, 6H).
Schemat 6
760
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 19
Fosfonian dibenzylu z podwójnym wiązaniem 27: do mieszanego roztworu bromku allilu (4,15 g, 34 mmol, Aldrich) i fosforku dibenzylu (6 g, 23 mmol, Aldrich) w acetonitrylu (25 ml) dodano węglan potasu (6,3 g, 46 mmol, proszek ziarno 325 Aldrich) otrzymując zawiesinę, którą ogrzewano do 65°C i mieszano przez 72 godziny. Zawiesinę schłodzono do temp. pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, przefiltrowano i filtrat wypłukano wodą, następnie solanką, wysuszono (MgSO4), zatężono i użyto bezpośrednio w następnym etapie.
P r z y k ł a d 20
Fosfonian hydroksyetylowy dibenzylu 28: Fosfonian dibenzylu z podwójnym wiązaniem 27 rozpuszczono w metanolu (50 ml), schłodzono do -78°C, mieszano i poddano działaniu ozonu przepuszczając przez 3 godz., aż do momentu, gdy roztwór stał się blado niebieski, pęcherzyki ozonu. Przypływ ozonu zahamowano i zamiast niego podawano tlen, przez 15 min., aż do momentu, gdy roztwór stał się bezbarwny. Wolno, porcjami dodawano borowodorek sodu (5 g, nadmiar). Po oszacowaniu, że gaz nasycił roztwór pozwolono mu na ogrzanie się do temp. pokojowej, zatężono, rozcieńczono octanem etylu, zakwaszono kwasem octowym i wodą i rozdzielono. Warstwę octanu etylu wypłukano wodą i następnie solanką i wysuszono (MgSO4), przefiltrowano, zatężono i poddano chromatografii w żelu krzemionkowym wymywając gradientem roztworu od 50% octan etylu w heksanie do 100% octan etylu, otrzymując 2,76 g pożądanego produktu. 1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (m, 10H), 5.16-4.95 (m, 4H), 3.94-3.80 (dt, 2H), 2.13-2.01 (dt, 2H); 31PNMR (CDCl3) 531.6.
P r z y k ł a d 21
Fosfonian dibenzylu 30: roztwór alkoholu 28 (53,3 mg, 0,174 mmol) i 2,6-lutydyny (0,025 ml, 0,215 mmol, Aldrich) w CH2Cl2 (1 ml) mieszano w -45°C dodając bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,021 ml, 0,172 mmol, Aldrich). Roztwór mieszano przez 1 godz. w -45°C i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczony triflat 29. Roztwór nie oczyszczonego triflatu 29, 2,6-lutydyny (0,025 ml, 0,215 mmol, Aldrich) i pirydyny 9 w acetonie (1,5 ml, Aldrich) przechowywano w temp. pokojowej przez 2 godz. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie +
oczyszczoną pirydynę: 31P NMR (acetone-d6) δ 25.; MS (ESI) 852 (M+). Do roztworu nie oczyszczonej soli pirydyny w etanolu (2 ml) dodano 7~8 kropli roztworu kwasu octowego (0,4 ml, Aldrich) w etanolu (2 ml). Roztwór mieszano w 0°C dodając NaBH4 (7~8 mg). Roztwór doprowadzono do pH 3-4 dodając roztwór kwasu octowego. Więcej NaBH4 i kwasu octowego dodawano aż do zakończenia reakcji. Po 4 godzinach, mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w nasyconym NaHCO3 (10 ml). Produkt wyekstrahowano EtOAc (10 ml x 3) wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez kolejne chromatografie w żelu krzemionkowym, a następnie oczyszczenie HPLC. Liofilizacja zebranej frakcji dała produkt 30 (13,5 mg, 26%) jako sól kwasu trifluorooctowego: 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36 (br, 10H), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.41 (br, 1H), 5.13-4.93 (m, 6H), 4.05-2.5 (m, 19H), 3.88 (s, 3H), 2.5-1.9 (m, 5H), 1.901.74 (m, 2H), 0.88 (d, 6H, J= 6.1 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 25.8; MS (ESI) 856 (M+H).
P r z y k ł a d 22
Kwas fosfonowy 31: mieszaninę fosfonianu dibenzylu 30 (9,0 mg, 0,009 mmol) i 10% Pd/C (5,2 mg, Aldrich) w EtOAc (2 ml) w etanolu (0,5 ml) mieszano w atmosferze H2 przez 3 godz. w temp. pokojowej. Po przefiltrowaniu mieszaniny przez Celite kroplami dodano do filtratu kwas trifluorooctowy (Aldrich) i filtrat zatężono do suchości otrzymując produkt 31 (6,3 mg, 86%): 1H NMR (CD3OD) δ 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.54 (br, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.053.84 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.38 (m, 9H), 3.07 (dd, 2H, J = 13.5 i 8.4 Hz), 2.9-2.31 (m, 5H), 2.311.83 (m, 6H), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.85 (d, 3H, J= 6.9 Hz); 31P NMR (CD3OD) δ 21.6; MS (ESI) 676 (M+H).
PL 211 979 B1
761
Schemat 7
II BnOC(=NH)CCI3
HcG^f“0CH3 ™u rG BnO'''- 23och3
TfOH, CH2CI2
OCH3
1)SOCIg
IJSOCb 2) RhOH
ΒηΟχ~Χχ/
34(
-OPh
NaOH
BnO i3—OH )Ph o^co ( 2VlOX^COOEt NEt3
BnO ,|-οΊοοει W no/A/ ^-oAgooS
OPh
2,6-lutydyna
Tt^O,
CHsCfe Tf0<Xph
Et
1)9
2) NaBH4, MeOH, AcOH 4 % esteraza
PBS buffer/ DMSO/ MeCN
OH
Ώ*ΎΒρΡ<λ“·
O^COO
GS277856
PA1
OH
GS277930 >Ph χΟ-' 'ΧΧ^'^^'ρ-οΧ'ΟΟΟΗ
OH
-OCH3
P r z y k ł a d 23
Eter benzylowy 32: roztwór fosfonianu hydroksyetylowego dimetylu (5,0 g, 32,5 mmol, Across) i imidu 2,2,2-trichlorooctowego (97,24 ml, 39,0 mmol, Aldrich) w CH2Cl2 (100 ml) w 0°C w atmosferze azotu potraktowano kwasem trifluorometanosulfonowym (0,40 ml). Mieszanie prowadzono przez 3 godz. w 0°C i reakcji pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej, równocześnie ją mieszając. Reakcję kontynuowano przez 15 godz. i następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, wypłukano nasyconym biwęglanem sodu, wypłukano solanką, wysuszono (MgSO4), zatężono pod obniżonym ciśnieniem i poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, wymywając gradientem od 60% EtOAc w heksanie do 100% EtOAc otrzymując 4,5 g (57%) eteru benzylowego jako bezbarwną ciecz. 31P NMR (CDCl3) δ 31.5.
762
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 24
Dikwas 33: roztwór eteru benzylowego 32 (4,5 g, 18,4 mmol) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (100 ml), schłodzono do 0°C w atmosferze azotu i potraktowano bromkiem TMS (9,73 ml, 74 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i po 15 godz. mieszania zatężono wielokrotnie MeOH/woda, otrzymując dikwas, którego użyto bezpośrednio w następnym etapie. 31P NMR (CDCl3) δ 31,9.
P r z y k ł a d 25
Fosfonian difenylu 34: dikwas 33 (6,0 g, 27 mmol) rozpuszczono w toluenie i zatężono trzykrotnie pod obniżonym ciśnieniem, rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu, mieszano w atmosferze azotu i potraktowano chlorkiem tionylu (20 ml, 270 mmol) dodając powoli. Roztwór ogrzano do 70°C przez 2 godz. i następnie schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie, schłodzono do -78°C i potraktowano fenolem (15 g, 162 mmol) i trietyloaminą (37 ml, 270 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temp. pokojowej i mieszano przez 15 godzin i następnie rozcieńczono lodowato zimnym dichlorometanem, wypłukano lodowato zimnym 1N NaOH, wypłukano lodowato zimną wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość użyto bezpośrednio w następnym etapie. 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.16 (d, 15H), 4.55 (s, 2H), 3.98-3.84 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 2H); 31P NMR (CDCl3) δ 22.1.
P r z y k ł a d 26
Monokwas 35: monokwas 35 przygotowano w warunkach analogicznych do użytych dla przygotowania monokwasów 16 z wyjątkiem tego, że fosfonian difenylu 34 był podstawiony eterem benzylowym 15. 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.16 (d, 10H), 4.55 (s, 2H), 3.82-3.60 (m, 3H), 2,33-2,21 (m, 2H); 31P NMR (CDCl3) δ 29.0.
P r z y k ł a d 27
Fosfonian mleczanu etylu 36: fosfonian mleczanu etylu 36 przygotowano w warunkach analogicznych do użytych dla przygotowania fosfonianu mleczanu etylu 18, z tym wyjątkiem, że monokwas 35 zastąpiono monokwasem 16. 31P NMR (CDCl3) δ 27,0, 25,6.
P r z y k ł a d 28
Fosfonian mleczanu etylu z wolnym alkoholem 37: Fosfonian mleczanu etylu z wolnym alkoholem 37 przygotowano w warunkach analogicznych do użytych dla przygotowania fosfonianu mleczanu etylu z wolnym alkoholem 19, z tym wyjątkiem, że fosfonian mleczanu etylu 36 zastąpiono fosfonianem mleczanu etylu 18. 31P NMR (CDCl3) δ 28,9, 26,8.
P r z y k ł a d 29
Triflat 38: roztwór alkoholu 37 (663 mg, 2,19 mmol) i 2,6-lutydyny (0,385 ml, 3,31 mmol, Aldrich) w CH2Cl2 (5 ml) mieszano w -45°C dodając bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,48 ml, 2,85 mmol, Aldrich). Roztwór mieszano przez 1,5 godz. w -45°C, rozcieńczono lodowato zimną wodą (50 ml) i wyekstrahowano EtOAc (30 x 2). Połączone ekstrakty wypłukano lodowato zimną wodą (50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie oczyszczona mieszaninę •1 dwóch diastereoizomerów (910 mg, 96%, proporcja 1:3): 1H NMR (acetone-d6) δ 7,48-7,37 (m, 2Η), 7,37-7,18 (m, 3Η), 5,2-4,95 (m, 3Η), 4,3-4,02 (m, 2Η), 3,38-3,0 (m, 1Η), 3,0-2,7 (m, 2Η), 2,1-1,9 (m, 1Η), 1,52 (d, 1Η), 1,4 (d, 2Η), 1,4-1,1 (m, 3H); 31P NMR (acetone-d6) δ 21,8 (0,75Ρ), 20,5 (0,25Ρ).
P r z y k ł a d 30
Prekursor leku 39: Roztwór nie oczyszczonego triflatu 38 (499 mg, 1,15 mmol) i pirydyny 9 (494 mg, 0,877 mmol) w acetonie (5 ml) mieszano w temp. pokojowej przez 16,5 godz. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczoną sól pirydyny. Do roztworu nie oczyszczonej soli pirydyny w etanolu (10 ml) dodano 5 kropel roztworu kwasu octowego (1 ml) w etanolu (5 ml). Roztwór mieszano w 0°C dodając NaBH4 (~10 mg, Aldrich). Roztwór doprowadzono do pH 3-4 dodając roztwór kwasu octowego. Dodano więcej NaBH4 i kwasu octowego aż do zakończenia reakcji. Po 5,5 godz. mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w lodowato zimnym, nasyconym NaHCO3 (50 ml). Produkt wyekstrahowano lodowato zimnym EtOAc (30 ml x 2) i połączone ekstrakty wypłukano 50% nasyconym NaHCO3 (50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, a następnie chromatografię na kolumnie odwróconej fazy C18. Liofilizacja zebranej frakcji dała mieszany pro1 dukt 39 (373 mg, 50%, proporcja około 2,5 do 1) jako sól kwasu trifluorooctowego: 1H NMR (CD3CN+TFA) 5 7,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,52-7,42 (m, 2H); 7,37-7,22 (m 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 5,78 (d, 1H, 7 = 9,0 Hz), 5,64 (m, 1H), 5,50 (br, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,31-4,12 (m, 2H), 4,04-3,42 (m, 11H), 3,90 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,08-2,78 (m, 6H), 2,76-2,27 (m, 5H), 2,23PL 211 979 B1
763
2,11 (m, 1H), 2,08-1,77 (m, 3H),1,58 (d, 0,9H, J = 7,2Hz), 1,45 (d, 2,1H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,20 (m, 3H), 0,95-0,84 (m, 6H); 31P NMR (CD3CN+TFA) δ 24,1 i 23,8, 22,2 i 22,1; MS (ESI) 852 (M+H).
P r z y k ł a d 31
Metabo|it 40: do roztworu prekursora |eku 39 (35,4 mg, 0,037 mmo|) w DMSO (0,35 m|) i acetonitry|u (0,70 m|) dodano 0,1N bufor PBS (10,5 ml), zmieszano starannie otrzymując zawiesinę. Do zawiesiny dodano zawiesinę świńskiej esterazy wątrobowej (0,175 ml, EC3.1.1.1, Sigma). Po inkubacji zawiesiny w 37°C przez 6,5 godz. mieszaninę przefiltrowano przez filtr o średnicy porów 0,45 μm i fi|trat oczyszczono przez HPLC. Zebrane frakcje zliofilizowano otrzymując produkt 40 jako sól kwasu trif|uorooctowego (28,8 mg, 90%): 1H NMR (D2O) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,66 (br, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,06-3,10 (m, 14H), 3,03 (dd, 1H, J= 14,1 i 6,6 Hz), 2,78-1,97 (m, 9H), 1,66 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,03 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 1,01 (d, 3H, J= 6,9 Hz); 31P NMR (CD3CN+TFA) δ 20,0, 19,8; MS (ESI) 748 (M+H).
764
PL 211 979 B1
48Α: poboczny diastereomer (GS277932)
48Β: główny diastereomer (GS277933)
P r z y k ł a d 32
Związek 42: Fosfonian dibenzylu 41 (947 mg, 1,21 mmol) potraktowano DABCO (140,9 mg, 1,26 mmol, Aldrich) w 4,5 ml toluenu otrzymując monokwas (890 mg, 106%). Nie oczyszczony monokwas (890 mg) wysuszono przez dwukrotne odparowanie z toluenem i rozpuszczono w DMF (5,3 ml) z (S)-mleczanem etylu (0,3 ml, 2,65 mmol, Aldrich) i pyBOP (945 mg, 1,82 mmol, Aldrich) w temp. pokojowej. Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (0,85 ml, 4,88 mmol, Aldrich) roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do połowy objętości. Otrzymany roztwór rozcieńczono 5% wodnym HCl (30 ml) i produkt wyekstrahowano EtOAc (30 ml x 3). Po połączeniu ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono, pozostałość rozdzielono chromatograficznie w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 42 (680,6 mg, 72%) jako mieszaninę dwóch diastereomerów (proporcja 2:3): 1H NMR (CDCl3) δ 7,46-7,32 (m, 5Η), 7,13 (d, 2Η, J = 8,1 Hz), 6,85 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,65 (m, 1H), 5,35-4,98 (m, 4H), 4,39 (d, 0,8H, J = 10,2 H), 4,30-4,14 (m, 3,2H), 3,98 (dd, 1H, J = 9,3 i 6,0 Hz), 3,92-3,78 (m, 3H), 3,78-3,55 (m, 3H), 3,16-2,68 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,74-1,55 (m, 2H), 1,56 (d, 1,8H, J = 7,2 Hz), 1,49 (d, 1,2H), 1,48 (s, 9H), 1,30-1,23 (m, 3H), 0,88 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 20,8 (0,4P), 19,5 (0,6P); MS (ESI) 793 (M+H).
P r z y k ł a d 33
Związek 44: roztwór związku 42 (101 mg, 0,127 mmol) i kwas trifluorooctowy (0,27 ml, 3,5 mmol, Aldrich) w CH2Cl2 (0,6 ml) mieszano w 0°C przez 3,5 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując nie oczyszczoną aminę jako sól TFA. Roztwór soli nie oczyszczonej aminy i trietyloaminy (0,072 ml, 0,52 mmol, Aldrich) w CH2Cl2 (1 ml) mieszano w 0°C dodając chlorek sulfonylowy 42 (37 mg, 0,14 mmol). Po mieszaniu roztworu w 0°C przez 4 godz. i 0,5 godz. w temp. pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym NaHCO3 (20 ml) i wyekstrahowano EtOAc (20 ml x 1; 15 ml x 2). Połączone frakcje organiczne wypłukano nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczanie przez chromatografię w żelu krzemionkowym dało sulfonamid 45 (85 mg, 72%) jako mieszaninę dwóch diastereomerów (proporcja ~1:2): 1H NMR (CDCl3) δ 7,45-7,31 (m, 7H), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,85 (m, 2H), 5,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,34-5,16 (m, 2H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,97-4,86 (m, 1H), 4,38 (d, 0,7H, J = 10,8 Hz), 4,29-4,12 (m, 3,3H), 3,96 (dd, 1H, J = 9,3 i 6,3 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,64-3,56 (br, 1H), 3,34-3,13 (m, 1H), 3,112,70 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 1,86 (m, 1H, J = 7,0 Hz), 1,75-1,58 (m, 2H), 1,56 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,49
PL 211 979 B1
765 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 1,29-1,22 (m, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 20,7 (0,3P), 19,5 (0,7P); MS (ESI) 921 (M+H).
P r z y k ł a d 34
Związek 46: Związek 45 (257 mg, 0,279 mmol) mieszano w nasyconym roztworze amoniaku w etanolu (5 ml) w 0°C przez 15 min. i roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczenie 1 pozostałości przez chromatografię w żelu krzemionkowym, dało związek 46 (2,6 mg, 84%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,48-7,34 (m, 4H), 7,22-7,05 (m, 5H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87-6,80 (m, 2H), 5,68 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,32 (dd, 1,3H, J = 8,7 i 1.8 Hz), 5,22 (d, 0,7H, J = 9,0 Hz), 5,11-5,00 (m, 3H), 4,47-4,14 (m, 4H), 4,00 (dd, 1H, J = 9.9 i 6,6 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,95-3,63 (m, 5H), 3,07-2,90 (m, 4H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,57 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,50 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 1,31-1,20 (m, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 20,7 (0,3P), 19,6 (0,7P); MS (ESI) 879 (M+H).
P r z y k ł a d 35
Związek 47: Mieszaninę związku 46 (176 mg, 0,200 mmol) i 10% Pd/C (9,8 mg, Aldrich) w EtOAc (4 ml) i etanolu (1 ml) mieszano w atmosferze H2 w temp. pokojowej przez 3 godz. Następnie mieszaninę przefiltrowano przez celite, filtrat zatężono do suchości, otrzymując związek 47 (158 mg, 100%) jako biały proszek: 1H NMR (CDCl3) δ 7,30-7,16 (m, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,38-4,10 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,02-3,66 (m, 6H), 3,13-2,69 (m, 7H), 1,96-1,50 (m, 3H), 1,57 (d, 3H, 3 = 6,6 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 20,1; MS (ESI) 789 (M+H).
P r z y k ł a d 36
Związek 48A i 48B: roztwór pyBOP (191 mg, 0.368 mmol, Aldrich) i aminy diizopropyloetylowej (0,1 ml, 0,574 mmol, Aldrich) w DMF (35 ml) mieszano w temp. pokojowej dodając roztwór związku 47 (29 mg, 0,036 mmol) w DMF (5,5 ml) przez 16 godz. Po dodaniu, roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w lodowato zimnej wodzie i wyekstrahowano EtOAc (20 ml x 1; 10 ml x 2). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, a następnie preparatywną TLC, która dała dwa izomery strukturalne 48 (1,0 mg, 3,6% i 3,6 mg, 13%). Izomer 48A: 1H NMR (CDCl3) δ 7,39 (m, 1H), 7,12 (br, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,98 (br, 1H), 6,60 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,37-5,28 (m, 2H), 5,18 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,71 (dd, 1H, J = 14,1 i 7,5 Hz), 4,29 (m, 3H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,05-3,6 (m, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,09 (br, 1H), 2,90-2,78 (m, 3H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,71 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 17,8; MS (ESI) 793 (M+Na); izomer 48B: 1H NMR (CDCl3) δ 7,46 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,24 (br, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,74 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 5,44 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,18 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,68 (dd, 1H, J = 14,4 i 6,3 Hz), 4,23 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,77-4,04 (m, 6H), 3,46 (dd, 1H, J = 12,9 i 11,4 Hz), 3,08 (br, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H, J = 12,9 i 4,8 Hz), 1,79-2,11 (m, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,70 (m, 2H), 1,27 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 31P NMR (CDCl3) δ 15,4; MS (ESI) 793 (M+Na).
Ester dimetylofosfonowy 2 (R=CH3): w kolbie umieszczono kwas fosfonowy 1 (67 mg, 0,1 mmol), metanol (0,1 ml, 2,5 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (83 mg, 0,4 mmol), następnie pod N2 dodano pirydynę (1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schło766
PL 211 979 B1 dzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4CI, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (izopropanol/CH2Cl2, 1% do 7%) otrzymując 2 (39 mg, 56%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.10-4.92 (m, 4H), 4.26 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.96 -3.65 (m overlapping s, 15H), 3.14-2.76 (m, 7H), 1.81-1.55 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 21.7; MS (ESI) 723 (M+Na).
P r z y k ł a d 1B
Ester diizopropylofosfonowy 3 (R=CH(CH3)2) zsyntetyzowano w ten sam sposób z wydajnością 60%. 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,08-4,92 (m, 3H), 4,16 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,98-3,68 (m zachodzące s, 9H), 3,16-2,78 (m, 7H), 1,82-1,56 (m, 3H), 1,37 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,3; MS (ESI) 779 (M+Na).
P r z y k ł a d 2
5
Związek R1 R2
5a OPh mix-Hba-Et
5b OPh (S)-Hba-Et
5c OPh (S)-Hba-tBu
5d OPh (S)-Hba-EtMor
5e OPh (R)-Hba-Et
P r z y k ł a d 2A
Monomleczan 5a (R1=OPH, R2=Hba-Et): W kolbie umieszczono fosfonian monofenylowy 4 (250 mg, 0,33 mmol), ester etylowy kwasu 2-hydroksy-n-masłowego (145 mg, 1,1 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (226 mg, 1,1 mmol), następnie pod N2 dodano pirydynę (2,5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc//CH2Cl2, 1:1) otrzymując 5a (150 mg, 52%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,10-4,95 (m, 3H), 4,57-4,39 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,963,68 (m overlapping s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 5H), 1,21 (m, 3H), 1,04-0,86 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,5 i 15,1; MS (ESI) 885 (M+Na).
P r z y k ł a d 2B
Monomleczan 5b (R1=OPh, R2=(S)-Hba-Et): W kolbie umieszczono fosfonian monofenylowy 4 (600 mg, 0,8 mmol), ester etylowy kwasu (S)-2-hydroksy-n-masłowego (317 mg, 2,4 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (495 mg, 2,4 mmol), następnie pod N2 dodano pirydynę (6 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4,
PL 211 979 B1
767 przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc/CH2C|2, 1:1) otrzymując 5b (360 mg, 52%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,10-4,95 (m, 3H), 4,57-4,39 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,96-3,68 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 5H), 1,23 (m, 3H), 1,04-0,86 (m, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,5 i 15,2; MS (ESI) 885 (M+Na).
P r z y k ł a d 2C
Monom|eczan 5c (R1=OPh, R2=(S)-Hba-tBu): W ko|bie umieszczono fosfonian monofeny|owy 4 (120 mg, 0,16 mmo|), (S)-2-hydroksymaślan tert-buty|owy (77 mg, 0,48 mmo|) i 1,3-dicyk|oheksy|okarbodiimid (99 mg, 0,48 mmo|), następnie pod N2 dodano pirydynę (1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozcieńczono octanem ety|u i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefi|trowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc//CH2C|2, 1:1) otrzymując 5c (68 mg, 48%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,10-4,95 (m, 3H), 4,57-4,39 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,963,68 (m over|apping s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 5H), 1,44 (d, J = 11 Hz, 9H), 1,04-0,86 (m, 9H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,5 i 5,2; MS (ESI) 913 (M+Na).
P r z y k ł a d 2D
Monom|eczan 5d (R1=OPh, R2=(S)-|ac-EtMor): W ko|bie umieszczono fosfonian monofeny|owy 4 (188 mg, 0,25 mmo|), (S)-m|eczan estru ety|omorfo|inowego (152 mg, 0,75 mmo|) i 1,3-dicyk|oheksylokarbodiimid (155 mg, 0,75 mmol), następnie pod N2 dodano pirydynę (2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość wypłukano octanem etylu i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefi|trowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (izopropano|/CH2C|2, 1:9) otrzymując 5d (98 mg, 42%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDC|3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34-7,20 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,21-4,99 (m, 3H), 4,57-4,20 (m, 4H), 3,97-3,63 (m zachodzące s, 13H), 3,01-2,44 (m, 13H), 1,85-1,50 (m, 6H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,4 i 15,3; MS (ESI) 934 (M).
P r z y k ł a d 2E
Monom|eczan 5e (R1=OPh, R2=(R)-Hba-Et): W ko|bie umieszczono fosfonian monofeny|owy 4 (600 mg, 0,8 mmo|), ester ety|owy kwasu (R)-2-hydroksy-n-masłowego (317 mg, 24 mmol) i 1,3-dicyk|oheksy|okarbodiimid (495 mg, 2,4 mmo|), następnie pod N2 dodano pirydynę (6 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozcieńczono octanem ety|u i połączoną fazę organiczną wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefi|trowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc//CH2C|2, 1:1) otrzymując 5e (345 mg, 50%) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,10-4,95 (m, 3H), 4,57-4,39 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,96-3,68 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 5H), 1,23 (m, 3H), 1,04-0,86 (m, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,5 i 15,1; MS (ESI) 885 (M+Na).
768
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 3
Monoamidat 6: W kolbie umieszczono fosfonian monofenylowy 4 (160 mg, 0,16 mmol), chlorowodorek estru etylowego kwasu masłowego i L-alaniny (160 mg, 0,94 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (132 mg, 0,64 mmol), następnie pod N2 dodano pirydynę (1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz., następnie schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i połączone fazy organiczne wypłukano NH4Cl, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (izopropanol/CH2Cl2, 1:9) otrzymując 6 (55 mg, 40%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,37-7,23 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,10-4,92 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 3,96-3,68 (m zachodzące s, 9H), 3,15-2,77 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 5H), 1,23 (m, 3H), 1,04-0,86 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,7 i 19,6; MS (ESI) 884 (M+Na).
P r z y k ł a d 4Α
Związek 8: Do mieszanego roztworu fosfonianu monobenzylowego 7 (195 mg, 0,26 mmol) w 1 ml DMF w temp. pokojowej, pod N2, dodano (s)-mleczan benzylu (76 mg, 0,39 mmol) i PyBOP (203 mg, 0,39 mmol), a następnie DIEA (181 pl, 1 mmol). Po 3 godz. roztwór usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną nie oczyszczoną mieszaninę, oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) otrzymując 8 (120 mg, 50%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,34 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,24-4,92 (m, 7H), 4,28 (m, 2H), 3,963,67 (m zachodzące s, 9H), 3,16-2,76 (m, 7H), 1,95-1,62 (m, 5H), 0,99-0,87 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 21,0 i 19,7; MS (ESI) 962 (M+Na).
P r z y k ł a d 4B
Związek 9: roztwór związku 8 (100 mg) rozpuszczony w EtOH/EtOAc (9 ml/3 ml) potraktowano 10% Pd/C (10 mg) i mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 1,5 godz. Katalizator usunięto filtrując przez celite. Filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując zawiesinę z eterem i frakcje stałą zebrano przez filtrowanie otrzymując związek 9 (76 mer, 94%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CD3OD) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,03-4,95 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,90-3,65 (m zachodzące s,
PL 211 979 B1
769
9H), 3,41 (m, 2H), 3,18-2,78 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 0,93 (d,
P r z y k ł a d 5A
Związek 11: Do mieszanego roztworu związku 10 (1 g, 1,3 mmol) w 6 ml DMF w temp. pokojowej, pod N2, dodano aldehyd 3-hydroksybenzenowy (292 mg, 2,6 mmol) i PyBOP (1 g, 1,95 mmol), a następnie DIEA (0,9 ml, 5,2 mmol). Po 5 godz. roztwór usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną nie oczyszczoną mieszaninę, oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) otrzymując 11 (800 mg, 70%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 7,79-6,88 (m, 12H), 5,65 (m, 1H), 5,21-4,99 (m, 3H), 4,62-4,16 (m, 4H), 3,99 -3,61 (m zachodzące s, 9H), 3,11-2,79 (m, 5H), 1,85-1,53 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,9 i 15,9; MS (ESI) 899 (M+Na).
P r z y k ł a d 5B
Związek 12: Do mieszanego roztworu związku 11 (920 mg, 1,05 mmol) w 10 ml octanu etylu w temp. pokojowej, pod N2, dodano morfolinę (460 mg, 5,25 mmol) i kwas octowy (0,25 ml, 4,2 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (132 mg, 2,1 mmol). Po 20 godz. roztwór usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i połączoną faze wodną wypłukano NH4CI, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (izopropanol/CH2Cl2 6%) otrzymując 12 (600 mg, 60%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 5,21-5,02 (m, 3H), 4,58-4,38 (m, 2H), 4,214,16 (m, 2H), 3,99-3,63 (m zachodzące s, 15H), 3,47 (s, 2H), 3,18-2,77 (m, 7H), 2,41 (s, 4H), 1,851,53 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,4 i 15,2; MS (ESI) 971 (M+Na).
770
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 6A
Związek 14: Do mieszanego roztworu związku 13 (1 g, 3 mmol) w 30 ml acetonitrylu w temp. pokojowej pod N2 dodano chlorek tionylu (0,67 ml, 9 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 0,5 godz. Po schłodzeniu do temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 30 ml DCM, a następnie DIEA (1,7 ml, 10 mmol), chlorowodorek estru etylowego kwasu masłowego i L-alaniny (1,7 g, 10 mmol) i TEA (1,7 ml, 12 mmol). Po 4 godzinach w temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono DCM i wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (heksan/EtOAc 1:1) otrzymując 14 (670 mg, 50%) jako żółty olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33-7,11 (m, 10H), 5,70 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,133,53 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 3H), 0,85-0,71 (m, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 30,2 i 29,9; MS (ESI) 471 (M+Na).
P r z y k ł a d 6B
Związek 15: roztwór związku 14 (450 mg) rozpuszczono w 9 ml EtOH, następnie dodano 0,15 ml kwasu octowego i 10% Pd/C (90 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 4 godz. Po przefiltrowaniu przez celite filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 15 (300 mg, 95%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,29-7,12 (m, 5H), 4,13-3,53 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 3H), 0,84-0,73 (m, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 29,1 i 28,5; MS (ESI) 315 (M+1).
P r z y k ł a d 6C
Monoamidat 17: do mieszanego roztworu związku 16 (532 mg, 0,9 mmol) w 4 ml 1,2-dichloroetanu dodano związek 15 (300 mg, 0,96 mmol) i MgSO4 (950 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej pod argonem przez 3 godz., następnie dodano kwas octowy (1,3 ml, 23 mmol) i cyjanoborowodorek sodu (1,13 g, 18 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej pod argonem przez 1 godz. Następnie dodano NaHCO3 (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (EtOH/EtOAc 1/9) otrzymując 17 (600 mg, 60%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33-7,13 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,11-4,98
PL 211 979 B1
771 (m, 2H), 4,22-3,68 (m zachodzące s, 15H), 3,20-2,75 (m, 9H), 2,21-2,10 (m, 2H), 1,88-1,55 (m, 5H), 1,29-1,19 (m, 3H), 0,94-0,70 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 31,8 i 31,0; MS (ESI) 889 (M).
P r z y k ł a d 7
Związek 19: Do mieszanego roztworu związku 18 (3,7 g, 14,3 mmol) w 70 ml acetonitrylu w temp. pokojowej pod N2 dodano chlorek tionylu (6,3 ml, 86 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 2 godz. Po schłodzeniu do temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 150 ml DCM, a następnie TEA (12 ml, 86 mmol) i 2-etoksyfenol (7,2 ml, 57,2 mmol). Po 20 godzinach w temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (DCM/EtOAc 9:1) otrzymując 19 (4,2 g, 60%) jako żółty olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,32-6,83 (m, 13H), 5,22 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,12-3,73 (m, 6H), 2,52-2,42 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 25,4; MS (ESI) 522 (M+Na).
P r z y k ł a d 7B
Związek 20: roztwór związku 19 (3 g, 6 mmol) rozpuszczono w 70 ml acetonitrylu w 0°C, a następnie kroplami dodano 2N NaOH (12 ml, 24 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 1,5 godz. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono stężonym HCl do pH=1, następnie wyekstrahowano octanem etylu, połączoną warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono, otrzymując związek 20 (2 g, 88%) jako prawie białą substancję stałą. 1H NMR (CDCI3) δ 7,33-6,79 (m, 9H), 5,10 (s, 2H), 4,12-3,51 (m, 6H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,471,33 (m, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 30,5; MS (ESI) 380 (M+1), 5.
P r z y k ł a d 7C
Związek 21: Do mieszanego roztworu związku 20 (1 g, 2,6 mmol) w 20 ml acetonitrylu w temp. pokojowej, pod N2 dodano chlorek tionylu (1,1 ml, 15,6 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 45 min. Po schłodzeniu do temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 25 ml DCM, a następnie TEA (1,5 ml), 10,4 mmoli ester etylowy (S)mleczanu (0,9 g, 7,8 mmol). Po 20 godzinach w temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono DCM i wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (DCM/EtOAc 3:1) otrzymując 21 (370 mg, 30%) jako żółty olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33-6,84 (m, 9H), 6,17-6,01 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 3H), 4,25-4,04 (m, 4H), 3,78-3,57 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 2H), 1,5-1,23 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 29,2 i 27,3; MS (ESI) 502 (M+Na).
772
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 7D
Związek 22: roztwór związku 21 (370 mg) rozpuszczono w 8 ml EtOH, następnie dodano 0,12 ml kwasu octowego i 10% Pd/C (72 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 4 godz. Po filtrowaniu przez celite filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 22 (320 mg, 96%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (CDCl3) 7,27-6,86 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 5,18-5,02 (m, 1H), 4,25-4,06 (m, 4H), 3,34-3,24 (m, 2H), 2,44-2,30 (m, 2H), 1,62-1,24 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 28,3 i 26,8; MS (ESI) 346 (M+1).
P r z y k ł a d 8Α
Związek 24: związek 23 oczyszczono przy pomocy systemu HPLC Dynamax SD-200. Fazą mobilną był acetonitryl:woda (65:35, obj/obj) przy prędkości przepływu 70 ml/min. Wstrzyknięta objętość wynosiła 4 ml. Detekcji dokonano przez fluorescencję przy 245 nm i dla obliczeń użyto powierzchni szczytów. Czas wymywania wynosił 8,2 min. dla związku 24 będącego żółtym olejem.
1H NMR (CDCl3) δ 7,36-7,19 (m, 10H), 5,88 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,26-4,12
PL 211 979 B1
773 (m, 2H), 3,72-3,61 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H); 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J =
7,2 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 28,3; MS (ESI) 472 (M+Na).
P r z y k ł a d 8B
Związek 25 oczyszczono w ten sam sposób i czas wymywania wynosił 7,9 min. dla związku 25 będącego żółtym olejem. 1H NMR (CDCl3) δ 7,34-7,14 (m, 10H), 5,75 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H); 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,2; MS (ESI) 472 (M+Na).
P r z y k ł a d 8C
Związek 26: roztwór związku 24 (1 g) rozpuszczono w 20 ml EtOH, następnie dodano 0,3 ml kwasu octowego i 10% Pd/C (200 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 4 godz. Po filtrowaniu przez celite filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 26 (83 mg, 99%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,46-7,19 (m, 5H), 4,92-4,81 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,54-2,38 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,9; MS (ESI) 316 (M+1).
P r z y k ł a d 8D
Związek 27: roztwór związku 25 (700 g) rozpuszczono w 14 ml EtOH, następnie dodano 0,21 ml kwasu octowego i 10% Pd/C (140 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 4 godz. Po filtrowaniu przez celite filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 27 (510 mg, 98%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,39-7,18 (m, 5H), 4,98-4,85 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,59-2,41 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 24,2; MS (ESI) 316 (M+1).
P r z y k ł a d 8E
Związek 28: do mieszanego roztworu związku 16 (1,18 g, 2 mmol) w 9 ml 1,2-dichloroetanu, dodano związek 26 (830 mg, 2,2 mmol) i MgSO4 (800 mg), otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej pod argonem przez 3 godz., dodano kwas octowy (0,34 ml, 6 mmol) i cyjanoborowodorek sodu (251 mg, 4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem przez 2 godz. w temp. pokojowej. Następnie dodano wodny NaHCO3 (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4 przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (EtOH/EtOAc, 1/9) otrzymując 28 (880 mg, 50%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35-7,16 (m, 9H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,03-4,85 (m, 3H), 4,24-3,67 (m zachodzące s, 15H), 3,14-2,70 (m, 9H), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,85-1,51 (m, 5H), 1,29-1,25 (m, 3H), 0,93-0,78 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 29,2; MS (ESI) 912 (M+Na).
P r z y k ł a d 8F
Związek 29: do mieszanego roztworu związku 16 (857 g, 1,45 mmol) w 7 ml 1,2-dichloroetanu, dodano związek 27 (600 mg, 1,6 mmol) i MgSO4 (60 mg), otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej pod argonem przez 3 godz., dodano kwas octowy (0,23 ml, 3 mmol) i cyjanoborowodorek sodu (183 mg, 2,9 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem przez 2 godz. w temp. pokojowej. Następnie dodano wodny NaHCO3 (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (EtOH/EtOAc, 1/9) otrzymując 29 (650 mg, 50%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35-7,16 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,03-4,90 (m, 3H), 4,17-3,67 (m overlapping s, 15H), 3,16-2,77 (m, 9H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,94-1,53 (m, 5H), 1,26-1,18 (m, 3H), 1,000,87 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 27,4; MS (ESI) 912 (M+Na).
774
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 9A
Związek 31: Do mieszanego roztworu związku 30 (20 g, 60 mmol) w 320 ml toluenu w temp.
pokojowej, pod N2 dodano chlorek tionylu (17,5 ml, 240 mmol) i kilka kropli DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60-70°C przez 3 godz. Po schłodzeniu do temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto
PL 211 979 B1
775 pod obniżonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 280 ml DCM, a następnie TEA (50 ml, 360 mmol) i ester etylowy (S)mleczanu (17 ml, 150 mmol). Po 20 godzinach w temp. pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono DCM i wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (DCM/EtOAc 1:1) otrzymując 31 (24 g, 92%) jako żółty olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33-7,18 (m, 10H), 5,94-6,63 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,12-4,95 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,58-1,19 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 28,2 i 26,2; MS (ESI) 458 (M+Na).
P r z y k ł a d 9B
Związek 32: związek 31 oczyszczono przy pomocy systemu HPLC Dynamax SD-200. Fazą mobilną był acetonitryl:woda (60:40, obj/obj) przy prędkości przepływu 70 ml/min. Wstrzyknięta objętość wynosiła 3 ml. Detekcji dokonano przez fluorescencję przy 245 nm i dla obliczeń użyto powierzchni szczytów. Czas wymywania wynosił 8,1 min. dla związku 32 będącego żółtym olejem. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33-7,18 (m, 10H), 5,94-6,63 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,12-4,95 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,58-1,19 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 28,2; MS (ESI) 458 (M+Na).
P r z y k ł a d 9C
Związek 33 oczyszczono w ten sam sposób i czas wymywania wynosił 7,9 min. dla związku 33 będącego żółtym olejem. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33-7,18 (m, 10H), 5,94-6,63 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,12-4,95 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,58-1,19 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,2; MS (ESI) 458 (M+Na).
P r z y k ł a d 9D
Związek 34: roztwór związku 33 (3,2 g) rozpuszczono w 60 ml EtOH, następnie dodano 0,9 ml kwasu octowego i 10% Pd/C (640 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 4 godz. Po filtrowaniu przez celite filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek 34 (2,7 g, 99%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,42-7,18 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 5,155,02 (m, 1H), 4,24-4,05 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,36-2,21 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 3H), 1,35-1,18, (m, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,1; MS (ESI) 302 (M+1).
P r z y k ł a d 9
Związek 35: do mieszanego roztworu związku 16 (8,9 g, 15 mmol) w 70 ml 1,2-dichloroetanu, dodano związek 34 (8,3 g, 23 mmol) i MgSO4 (80 mg), otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej pod argonem przez 2,5 godz., dodano kwas octowy (3 ml, 52,5 mmol) i cyjanoborowodorek sodu (1,9 g, 30 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem przez 1,5 godz. w temp. pokojowej. Następnie dodano NaHCO3 (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wypłukano solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (EtOH/EtOAc, 1/9) otrzymując 35 (8,4 g, 64%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36-7,17 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 3H), 4,19-3,67 (m zachodzące s, 13H), 3,15-2,78 (m, 9H), 2,25-2,19 (m, 2H), 1,91-1,54 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 27,4; MS (ESI) 876 (M+1).
Rozdział diastereomerów związku 35.
Analizę przeprowadzono przy pomocy analitycznej kolumny Daicel Chiralcel OD w warunkach opisanych poniżej, używając łącznie około 3,5 mg związku 35 jako wolnej zasady wstrzykniętej na kolumnę. Był to w przybliżeniu 3:1 mieszanina głównego i dodatkowego diastereomerów, gdzie węgiel estru mleczanu jest 3:1 mieszanina konfiguracji R i S. dwa wstrzyknięcia, odpowiednio 3,8 i 3,5 mg wykonano w warunkach opisanych poniżej. Wyizolowane główne frakcje diastereomerów odparowano do suchości przy pomocy wyparki obrotowej pod normalnym ciśnieniem. Rozpuszczalniki chromatograficzne zastąpiono dwoma porcjami octanu etylu, a następnie jedną porcją octan etylu-kwas trifluorooctowy (około 95:5) i ostatnią porcją podaną przy wysokim ciśnieniu dla usunięcia śladów rozpuszczalników. Dało to główny diastereomer soli trifluorooctowej jako gumowatą substancję stałą.
Rozdzielony poboczny diastereomer wyizolowano dla oceny jego właściwości biologicznych wstrzykują z 11 mg, rozdział wykonano przy pomocy analitycznej kolumny Deicel Chiracel OD, w niżej opisanych warunkach. Poboczny wyizolowano w warunkach opisanych powyżej diastereomer 35 jako sól trifluorooctanu.
Wielkoskalowy rozdział (wstrzyknięcie ~300 mg 35) przeprowadzono później stosując półpreparatywną kolumnę Daicel Chiralcel OD z kolumną wstępną, w warunkach opisanych poniżej. Minimalną ilość alkoholu izopropylowego dodano do heptanu dla rozpuszczenia mieszaniny 3:1 diaste776
PL 211 979 B1 reomeru 35 i rozdzielono próbkę diastereomerów, wyizolowane frakcje zamrożono aż do momentu dalszej obróbki fazy ruchliwej.
Kolumna analityczna. Wstrzyknięto ~4 mg. Heptan-EtOH (20:80)
Parametry analizy HPLC
Kolumna
Faza ruchliwa
Szybkość przepływu Czas rozdziału
Wykrywanie
Temperatura
Wielkość wstrzykniętej próbki Przygotowanie próbki Czas wymywania
Chiralcel OD, 10 pm, 4,6 x 250 mm
Heptan-EtOH (20:80 początkowo
100% alkohol etylowy (ostatecznie))
1,0 ml/min.
Zależnie od potrzeb
UV przy 250 nm pokojowa ~4 mg na kolumnę rozpuszczono w ~1 ml heptan-alkohol etylowy (50:50) główny ~14 min.
poboczny ~25 min.
PL 211 979 B1
777
Octccbor ceaponse Λ?'8
Kolumna analityczna. Wstrzyknięto ~6 mg. Początkowo Heptan-EtOH (65:35)
Parametry analizy HPLC
Kolumna Chiralcel OD, 10 μm, 4,6 x 250 mm
Faza ruchliwa Heptan-EtOH (65:35 początkowo) następnie Heptan-EtOH (57,5:42,5) zauważ, ostatni roztwór podawano od momentu wymycia frakcji zanieczyszczeń ostatecznie Heptan-EtOH (20:80) zauważ, końcowy roztwór podawano od momentu wymycia pobocznego diastereomeru
Szybkość przepływu 1,0 ml/min.
Czas rozdziału Zależnie od potrzeb
Wykrywanie UV przy 250 nm
Temperatura pokojowa
Wielkość wstrzykniętej próbki ~4 mg na kolumnę
Przygotowanie próbki rozpuszczono w ~1 ml heptan-alkohol etylowy (50:50)
Czas wymywania 35 główny ~14 min.
poboczny ~40 min.
778
PL 211 979 B1
Kolumna półpreparatywna. Wstrzyknięto ~300 mg, początkowo heptan-EtOH (65:35) (84:16).
Warunki HPLC Kolumna
Faza ruchliwa
Szybkość przepływu Czas rozdziału Wykrywanie Temperatura
Wielkość wstrzykniętej próbki Przygotowanie próbki Czas wymywania
Chiralcel OD, 20 μm, 21 x 50 mm (wstępna)
Chiralcel OD, 20 μm, 21 x 250 mm
Heptan-EtOH (65:35 początkowo) następnie Heptan-EtOH (50:50) zauważ, roztwór ten podawano od momentu wymycia pobocznego diastereomeru ostatecznie Heptan-EtOH (20:80) zauważ, końcowy roztwór podawano od momentu rozpoczęcia wymywania głównego diastereomeru 10,0 ml/min.
Zależnie od potrzeb
UV przy 260 nm pokojowa ~300 mg na kolumnę rozpuszczono w ~3,5 ml heptan-alkohol etylowy (70:30) 35 główny ~14 min.
poboczny ~40 min.
PL 211 979 B1
779
780
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 29
Pochodna triflatu 1: prowadzono reakcje w roztworze THF-CH2Cl2 (30 ml - 10 ml) 8 (4 g,
6,9 mmol), węglanu cezu (2,7 g, 8 mmol) i imidu sulfonowego N-fenylotrifluorometanu (2,8 g, 8 mmol) przez noc. Po zakończeniu reakcje zatężono do suchości otrzymując nie oczyszczoną pochodną triflatu 1.
Aldehyd 2: nie oczyszczony triflat 1 (4,5 g, 6,9 mmol) rozpuszczono w DMF (20 ml) i roztwór odgazowano (wysoka próżnia przez 2 min., wyczyszczono argonem, czynność powtórzono 3 x) dodano Pd(Aoc)2 (0,12 g, 0,27 mmol) i bis(difenylofosfino)propan (dppp, 0,22 g, 0,27 mmol), roztwór ogrzano do 70°C. Szybko przepuszczono przez roztwór gazowy tlenek węgla pod ciśnieniem jednej atmosfery. Do roztworu tego powoli dodano TFA (5,4 ml, 38 mmol) i trietylosilan (3 ml, 18 mmol), Otrzymany roztwór mieszano przez noc w temp. pokojowej. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chroamtografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując aldehyd 2 (2,1 g, 51%). (Hosteller, et al J. Org. Chem. 1999, 64,178-185).
Mleczanowy prekursor leku 4: Związek 4 przygotowano jak opisano powyżej w procedurze z Przykładu 9E, dla związku 35 przez redukujące aminowanie pomiędzy 2 i 3 z NaBH3CN w 1,2-dichloroetanie w obecności HOAc
P r z y k ł a d 30 Przygotowanie związku 3 (Cyjano(dimetylo)metylo)fosfonian dietylu 5: roztwór DHF (30 ml) NaH (3,4 g z 60% zawisiny olejowej, 85 mmol) schłodzono do -10°C, następnie dodano (cyjanometylo)fosfonian dietylu (5 g, 28,2 mmol) i jodometan (17 g, 112 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w -10°C przez 2 godz., następnie w 0°C przez 1 godz. Po zakończeniu reakcji oczyszczono otrzymując pochodną dimetylową 5 (5 g, 86%).
(2-amino-1,1-dimetylo-etylo)fosfonian dietylu 6: związek 5 zredukowano do pochodnej aminy 6 zgodnie z opisaną procedurą (J. Med. Chem. 1999, 42, 5010-5019). Roztwór etanolu (150 ml) i wodny roztwów 1N HCl (22 ml) 5 (2,2 g, 10,7 mmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności PtO2 (1,25 g) w temp. pokojowej przez noc. Katalizator przefiltrowano przez filtr celite. Filtrat zatężono do suchości otrzymując nie oczyszczony 6 (2,5 g jako sól HCl).
Kwas 2-amino-1,1-dimetylo-etylo fosfonowy 7: roztwór nie oczyszczonego 6 (2,5 g) w CH3CN (30 ml) schłodzono do 0°C i potraktowano TMSBr (8 g, 52 mmol) przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną mieszano z metanolem przez 1,5 godz. w temp. pokojowej, zatężono, ponownie dodano metanol, zatężono do suchości, otrzymując nie oczyszczony 7, którego użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
(2-amino-1,1-dimetylo-etylo)fosfonowy mleczan fenylu 3: związek 3 zsyntetyzowano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 9D, związek 34 dla przygotowania 2-aminoetylowego fosfonianu mleczanu fenylu 34. Związek 7 zabezpieczono grupę CBZ, następnie reagowano z chlorkiem tionylu w 70°C. Zabezpieczony grupą CBZ dichlorek reagował z fenolem w obecności DIPEA. Usunięcie fenolu, a następnie przyłączenie L-mleczanu etylu dało pochodną N-CBZ-2-amino-1,1-dimetyloetylofosfonową. Uwodorowanie pochodnej N-CBZ pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności 10% Pd/C i jednego równoważnika TFA dało związek 3 jako sól TFA.
PL 211 979 B1
781
P r z y k ł a d 1
Allilofosfonian monofenolu 2: do roztworu dichlorku allilofosfonowego (4 g, 25,4 mmol) i fenolu (5,2 g, 55,3 mmol) w CH2Cl2 (40 ml) w 0°C dodano TEA (8,4 ml, 60 mmol). Po mieszaniu w temp. pokojowej przez 1,5 g mieszaninę rozpuszczono octanem heksano-etylowym i wypłukano HCl (0,3N) i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przefiltrowano przez flitr z żelu krzemionkowego (wymywając roztworem 2:1 heksan-octan etylu) otrzymując nie oczyszczony produkt będący difenolem allilofosfonowym 1 (7,8 g zawierającym nadmiar fenolu) jako olej, którego użyto bezpośrednio bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Nie oczyszczony materiał rozpuszczono w CH3CN (60 ml) i dodano NaOH (4,4M, 15 ml) w 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz., następnie zobojętniono kwasem octowym do pH=8 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, usuwając większość acetoni782
PL 211 979 B1 trylu. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i wypłukano CH2Cl2 (3 x 25 ml). Fazę wodną zakwaszono stężonym HCl w 0°C i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano, odparowano i współodparowano z toluenem pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pożądany monofenol allilofosfonowy 2 (4,75 g, 95%) jako olej.
P r z y k ł a d 2
Monomleczan allilofosfonowy 4: do roztworu monofenolu allilofosfonowego 2 (4,75 g, 24 mmol) w toluenie (30) dodano SOCl2 (5 ml, 68 mmol) i DMF (0,05 ml). Po mieszaniu w 65°C przez 4 godz.
reakcję zakończono co wykazano przez 31P NMR. Mieszaninę reakcyjną odparowano i współodparowano z toluenem pod obniżonym ciśnieniem otrzymując monochlorek 3 (5,5 g) jako olej. Do roztworu chlorku 3 w CH2Cl2 (25 ml) w 0°C dodano (s)-mleczan etylu (3,3 ml, 28,8 mmol), a następnie TEA. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 5 min., a następnie w temp. pokojowej przez 1 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HCl (0,2N), fazę organiczną wypłukano wodą, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chroamtografię w żelu krzemionkowym otrzymując pożądany 1 monomleczan 4 (5,75 g, 80%) jako olej (mieszanina izomerów 2:1): 1H NMR (CDCl3) δ 7,1-7,4 (m, 5H), 5,9 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,6; 1,4 (d, 3H), 1,25 (m, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 25,4, 23,9.
P r z y k ł a d 3
Aldehyd 5: przez roztwór allilofosfonianu 4 (2,5 g, 8,38 mmol) w CH2Cl2 (30 ml) przepuszczono ozon w -78°C aż roztwór stał się niebieski, a następnie azot aż do zaniku niebieskiego zabarwienie, mieszano przez 16 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pożądany aldehyd 5 (3,2 g jako mieszaninę 1:1 z DMSO): 1H NMR (CDCl3) δ 9,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 5,0 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,6; 1,4 (d, 3H), 1,25 (m, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,7, 15,4.
P r z y k ł a d 4
Związek 4: do roztworu aniliny 6 (podana wcześniej) (1,62 g, 281 mmol) w THF (40 ml) dodano kwas octowy (0,8 ml, 14 mmol), a następnie aldehyd 5 (1,3 g, 80%, 3,46 mmol) i MgSO4 (3 g). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 0,5 godz., a następnie dodano NaBH3CN (0,4 g, 6,37 mmol). Po mieszaniu przez 1 godz., mieszaninę reakcyjną przefiltrowano. Filtrtat rozcieńczono octanem etylu i wypłukano NaHCO3, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 6 (1,1 g, 45%) jako mieszaninę 3:2 dwóch izomerów, które rozdzielono przez HPLC (faza ruchliwa, 70% CH3CN/H2O; szybkość przepływu 70 ml/min.; wykrywanie 254 nm; kolumna: 8 μ C18, 41 x 250 mm, Varian). Izomer A (0,39 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,0 (m, 4H), 6,6 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 4,3 (brs, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,5-4,0 (m, 6H), 3,9 (s, 3H),
2.6- 3,2 (m, 9H), 2,3 (m, 2), 1,6-1,9 (m, 5H), 1,25 (t, 3H), 0,9 (2d, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 26,5; MS (ESI): 862 (M+H), Izomer B (0,59 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,0 (m, 4H), 6,6 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 4,5 (brs, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,5-4,0 (m, 6H), 3,9 (s, 3H),
2.7- 3,2 (m, 9H), 2,4 (m, 2H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,4 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 0,9 (2d, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 28,4; MS (ESI): 862 (M+H).
PL 211 979 B1
783
Kwas 8: do roztworu związku 7 (25 mg, 0,029 mmol) w acetonitrylu (1 ml) w 0°C dodano NaOH (1N, 0,125 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 5 godz. i w temp. pokojowej przez 1 godz. Reakcję stłumiono kwasem octowym i oczyszczono przez HPLC, otrzymując kwas 8 (10 mg, 45%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 5,6 (d, 1H), 4,9 (m, 3H), 3,2-4,0 (m, 6H),
3,9 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 9H), 2,05 (m, 2), 1,4-1,7 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 0,9 (2d, 6H); 31P NMR (CD3OD) δ 20,6; MS (ESI): 758 (M+H).
P r z y k ł a d 6
Dikwas 10: do roztworu triflatu 9 (94 mg, 0,214 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) dodano roztwór aniliny 6 (100 mg, 0,173 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) w -40°C, a następnie 2,6-lutydynę (0,026 ml). Mieszaninę ogrzano w temp. pokojowej i mieszano przez 1 godz. Dodano węglan cezu (60 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną 1 godz. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, wypłukano HCl (0,2N) wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC otrzymując fosfonian dibenzylu (40 mg). Do roztworu fosfonianu dibenzylu w etanolu (3 ml) i octanu etylu (1 ml) dodano 10% Pd/C (40 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze
784
PL 211 979 B1 wodoru (balon) przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wypłukano octanem etylu i wysuszono, otrzymując pożądany produkt dikwas 10 (20 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 7,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (2d, 4H), 5,6 (d, 1H),
4,9 (m, 2H), 3,4-4,0 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 2,5-3,2 (m, 9H), 2,0 (m, 2), 1,4-1,7 (m, 2H), 0,9 (2d, 6H); 31P NMR (CD3OD) δ 22,1; MS (ESI): 686 (M+H).
PL 211 979 B1
785
Syntezę związku 19 przedstawiono na Schemacie 3. Kondensacja amidu 2-metylo-2-propanosulfonowego z octanem dała iminę sulfinylową 11 (J. Org. Chem. 1999, 64, 12). Dodanie dimetylowego metylofosfonianu litu do 11 dało 12. Kwaśna metanoliza 12 dała aminę 13. Zabezpieczanie aminy grupą Cbz i usunięcie grup metylowych dało kwas fosfonowy 14, który może być przekształcony do pożądanego związku 15, przy pomocy wcześniej określonych sposobów. Alternatywnie synteza związku 14 jest również pokazana na Schemacie 3. Komercyjnie dostępny 2-amino-2-metylo-1-propanol jest przekształcony do azyrydyn 16 zgodnie ze sposobami znanymi z literatury (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; i Syn. Lett. 1997, 8, 893). Otwarcie azyrydyny fosforkiem daje 17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). Odblokowanie (i, jeśli niezbędne, ponowne zabezpieczanie) 17 daje 14. Redukujące aminowanie aminy 15 i aldehydu 18 daje związek 19.
P r z y k ł a d 1
Ester etylowy kwasu 2-{[2-(4-{2-(heksahydro-furo[2,3-b]furano-3-iloksykarbonyloamino)-3-hydroksy-4-[izobutylo-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-amino]-butylo}-benzyloamino)-etylo]-fenoksy-fosfinoiloksy}-propionowego (związek 35, wcześniej Przykład 9E).
Roztwór 1 (2,07 g, 3,51 mmol) i 4 (1,33 g, 3,68 mmol mieszanina 4:1 dwóch diastereomerów z centrum fosforowym) rozpuszczono w 14 ml (CH2Cl2)2 dając klarowny roztwór. Dodanie MgSO4 (100 mg) do roztworu spowodowało powstanie białego zmętnienia. Roztwór mieszano w temp. pokojowej przez godz. i następnie dodano kwas octowy (0,80 ml, 14,0 mmol) i cyjanoborowodorek sodu (441 mg,
786
PL 211 979 B1
7,01 mmol). Podczas przebiegu reakcji TLC ujawniło całkowite zużycie wyjściowego aldehydu w ciągu 1 godz. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny dodano 200 ml nasyconego wodnego NaHCO3 i 400 ml CH2Cl2. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie CH2Cl2 (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad próżnią i oczyszczono przez chromatografię kolumnową (EtOAc- 10% MeOH:EtOAc) dając pożądany produkt jako pianę. Związki wcześniej wymywane z kolumny zostały zebrane i scharakteryzowane jako alkohol 3 (810 mg, 39%). Dodatkowo, TFA (3 x 1 ml) dał sól TFA, którą zliofilizowano z 50 ml 1:1 CH3CN:H2O, dając 1,63 g (47%) produktu 2 jako białego proszku. 1H NMR (CD3CN) δ 8,23 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45-7,13 (m, 9H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,86-3,76 (m, 4H), 3,70-3,59 (m, 4H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H),
3,13 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,69-2,43 (m, 3H), 2,03-1,86 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 1H), 1,53 i 1,40 (d, J = 6,3 Hz, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,27 i 1,23 (t, J = 6,9 Hz, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 31P NMR (CD3CN) δ 24,47, 22,86, ESI (M+H)+ 876,4.
P r z y k ł a d 2
Ester etylowy kwasu 2-{[2-(4-{2-(heksahydro-furo[2,3-b]furano-3-iloksykarbonyloamino)-3-hydroksy-4-[izobutylo-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-amino]-butylo}-benzyloamino)-etylo]-fenoksy-fosfinoiloksy}-propionowego (MF-1912-68):
Roztwór MF-1912-67 (0,466 g, 0,789 mmol) i ZY-1751-125 (0,320 g, 0,789 mmol jako mieszanina 1:1 dwóch diastereomerów z fosforem jako centrum) rozpuszczono w 3,1 ml (CH2Cl2)2 otrzymując klarowny roztwór. Dodanie do roztworu MgSO4 (20 mg) dało białą zawiesinę. Roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. gdy dodano kwas octowy (0,181 ml, 3,16 mmol) i cyjanoborowodorek sodu (99 mg, 1,58 mmol). Wraz z postępem reakcji TLC wykazał całkowite zużycie aldehydu będącego materiałem wyjściowym po 1,5 godz. po zakończeniu reakcji dodano 50 ml nasyconego, wodnego NaHCO3 i 200 ml CH2Cl2. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze dwa razy CH2Cl2 (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono in vacuo i oczyszczono przez chromatografię kolumnową (EtOAc-10% MeOH:EtOAc) otrzymując pożądany produkt jako pianę. Związek wcześnie wymyty z kolumny zebrano i określono jako alkohol MF-1912-48b (190 mg, 41%). Dodanie TFA (3 x 1 ml) dało
PL 211 979 B1
787 sól TFA, która zliofilizowano z 50 ml 1:1 CH3CN:H2O otrzymując 0,389 g (48%) produktu jako biały proszek. 1H NMR (CD3CN) δ 8,39 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 5,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,25-5,03 (m, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 4H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,73 (m, 4H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,57- 3,38 (m, 2H), 3,32 (br d, J= 15,3 Hz, 1H),
3,13 (br d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,68-2,48 (m, 3H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,62-1,51 (m, 1H), 1,57 i 1,46 (d, J = 6,9 Hz, J = 6,9 Hz, 3H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 4H), 1,33-1,22 (m, 3H), 0,91 (t, J = 6,6 Hz, 6H), 31P NMR (CD3CN) δ 25,27, 23,56, ESI (Μ+H)* - 920,5.
Schemat 1
788
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 1
Monomleczan monoetylowy 3: Do roztworu 1 (96 mg, 0,137 mmol) i mleczanu etylu 2 (0,31 ml, 2,7 mmol) w pirydynie (2 ml) dodano N,N-dicykloheksylokarbodiimid (170 mg, 0,822 mmol). Roztwór mieszano przez 18 godz. w 70°C. Mieszaninę schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono dichlorometanem. Frakcję stałą usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono. Pozostałość zawieszono w eterze dietylowym/dichlorometan i ponownie przefiltrowano. Filtrat zatężono i mieszaninę poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, wymywanie EtOAc/heksan dało związek 3 (43 mg, 40%) jako pianę: 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H), 7,00 (d, 2H); 7,00 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 4,93-5,07 (m, 2H), 4,15-4,39 (m, 6H), 3,70-3,99 (m, 10H), 2,76-3,13 (m, 7H), 1,55-1,85 (m, 9H), 1,23-1,41 (m, 6H), 0,90 (dd, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,1, 20,2; MS (ESI) 823 (M+Na).
PL 211 979 B1
789
P r z y k ł a d 2
Fosfonian bis-2,2,2-trifluoroetylowy 6: Do roztworu 4 (154 mg, 0,228 mmol) i 2,2,2-trifluoroetanolu 5 (1 ml, 13,7 mmol) w pirydynie (3 ml) dodano N,N-dicykloheksylokarbodiimid (283 mg, 1,37 mmol). Roztwór mieszano przez 6,5 godz. w 70°C. Mieszaninę schłodzono do temp. pokojowej i rozcieńczono dichlorometanem. Frakcję stałą usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono. Pozostałość zawieszono w dichlorometanie i ponownie przefiltrowano. Filtrat zatężono i mieszaninę poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, wymywanie EtOAc/heksan dało związek 6 (133 mg, 70%) jako pianę: 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H), 7,21 (d, 2H); 7,00 (d, 2H), 6,88 (dd, 2H), 5,66 (d, 1H), 4,945,10 (m, 3H), 4,39-4,56 (m, 6H), 3,71-4,00 (m, 10H), 2,77-3,18 (m, 7H), 1,67-1,83 (m, 2H), 0,91 (dd, 4H); 31P NMR (CDCl3) δ 22,2; MS (ESI) 859 (M+Na).
P r z y k ł a d 3
Fosfonian mono-2,2,2-trifluoroetylowy 7: do roztworu 6 (930 mg, 1,11 mmol) w THF (14 ml) i wody (10 ml) dodano wodny roztwór NaOH w wodzie (1N, 2,2 ml). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C, dodano z nadmiarem żywicę Dovex (H+) aż do uzyskania pH=1. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Zatężony roztwór trzykrotnie przekształcono w azeotrop 1 z EtOAc/toluen i biały proszek wysuszono in vacuo otrzymując związek 7 (830 mg, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H), 7,11 (d, 2H); 6,99 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,14 (m, 4H), 3,60-3,95 (m, 12H), 2,62-3,15 (m, 15H), 1,45-1,84 (m, 3H), 1,29 (m, 4H), 0,89 (d, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,9; MS (ESI) 723 (M+Na).
P r z y k ł a d 4
Monomleczan mono-2,2,2-trifluoroetylowy 8: Do roztworu 7 (754 mg, 1 mmol) i N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (1,237 g, 6 mmol) w pirydynie (10 ml) dodano mleczan etylu (2,26 ml, 20 mmol). Roztwór mieszano przez 4,5 godz. w 70°C. Mieszaninę zatężono i pozostałość zawieszono w eterze dietylowym (5 ml) i dichlorometanie (5 ml) i przefiltrowano. Substancję stałą wypłukano kilukrotnie eterem dietylowym. Połączone filtraty zatężono i nie oczyszczony produkt poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, wymywanie EtOAc i heksanem dało związek 8 (610 mg, 71%) jako pianę: 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H), 7,16 (d, 2H); 6,99 (d, 2H), 6,88 (dd, 2H), 5,66 (d, 1H), 4,95-5,09 (m, 2H), 4,19-4,65 (m, 6H), 3,71-4,00 (m, 9H), 2,76-3,13 (m, 6H), 1,57-1,85 (m, 7H), 1,24-1,34 (m, 4H), 0,91 (dd, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,29, 21,58; MS (ESI) 855 (M+1).
P r z y k ł a d 1
Zabezpieczona grupą Boc hydroksyamina 1: roztwór fosfonianu triflatu hydroksymetylo dietylowego (0,582 g, 1,94 mmol) w dichlorometanie (19,4 ml) potraktowano trietyloaminą (0,541 ml, 3,88 mmol). Dodano N-hydroksy-karbaminian tert-butylowy (0,284 g, 2,13 mmol i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temp. pokojowej. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (1/1octan etylu/heksan) otrzymując zabezpieczoną grupą BOC hydroksyaminę 1 (0,41 g, 75%) jako olej: 1H NMR (CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,18 (q, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,36 (t, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 19,3.
P r z y k ł a d 2
Hydroksyamina 2: roztwór zabezpieczonej grupą BOC hydroksyaminy 1 (0,305 g, 1,08 mmol) w dichlorometanie (2,4 ml) poptraktowano kwasem trifluorooctowym (0,829 ml, 10,8 mmol). Reakcję mieszano przez 1,5 godz. w temp. pokojowej i następnie odparowano składniki lotne z toluenem, pod obniżonym ciśnieniem otrzymując hydroksyaminę 2 (0,318 g, 100%) jako sól TFA, którą użyto bezpośrednio bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania: 1H NMR (CDCl3) δ 10,87 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,24 (q, 4H), 1,38 (t, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 16,9; MS (ESI) 184 (M+H).
P r z y k ł a d 3
Oksym 4: do roztworu aldehydu 3 (96 mg, 0,163 mmol) w 1,2-dichloroetanie (0,65 ml) dodano hydroksyaminę 2 (72,5 mg, 0,244 mmol), trietyloaminę (22,7 pi, 0,163 mmol) i MgSO4 (10 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz., a następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (90/10-octan etylu/heksan) otrzymując GS-277771, oksym 4 (0,104 g, 85%) jako substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88
790
PL 211 979 B1 (m, 1H), 3,97-3,71 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,16-2,99 (m, 2H), 3,16-2,81 (m, 7H), 1,84 (m, 1H),
1,64-1,48 (m, 2H), 1,37 (t, 6H), 0,94-0,90 (dd, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 20,0; MS (ESI) 756 (M+H). Schemat 1
KOEt BOCNHOH Λ ?
%E, TEa/K
-OEt
OEt
TFA, DCM
O o £°Et HaN^^^^OEt
H , yVK\ dgΥχ^,/ξΟ-00^
-Η TEA, DCE, MflSO4
O
H ?H , óJ ζ>
Et
OEt
Schemat 1
I. (S)-(-)mleczan etylu/Benzotriazol-1-ioksytripirrolidynofosfonoheksafluorofosforan/DIPEA/BOAc; II. H2/20%Pd-C/EtOAc-EtOH; III. ROH/benzotriazol-1-iloksytripirrolidynofosfonanheksafluorofosforanowy/DIPEA/EtOAc
PL 211 979 B1
791
COiBn CHoNHBoc CHO
P r z y k ł a d 1
Związek 1 przygotowano zgodnie ze sposobami z wcześniejszych Schematów.
P r z y k ł a d 2
Związek 2: do roztworu związku 1 (5,50 g, 7,30 mmol), heksafluorofosforanu benzotriazolo-1-iloksytripirrolidyno fosfonowego (5,70 g, 10,95 mmol) i (S)-(-)mleczanu etylu (1,30 g, 10,95 mmol) w DMF (50 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (5,08 ml, 29,2 mmol). Mieszaninę mieszano przez 7 godz. po czym rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wypłukano H2O (5 x), solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono in vacuo. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (CH2Cl2/izopropanol=100/4) otrzymując 3,45 g związku 2.
P r z y k ł a d 3
Związek 3: do mieszaniny związku 2 (3,45 g) w EtOH/EtOAc (300 ml/100 ml) dodano Pd/C (0,700 g). Mieszaninę uwodorowano przez 1 godz. Dodano Celite i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę przefiltrowano przez filtr celite i wypłukano etanolem. Zatężenie dało 2,61 g związku 3.
P r z y k ł a d 4
Związek 4: do roztworu związku 3 (1,00 g, 1,29 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) dodano ester benzylowy kwasu 3-hydroksy-benzoesowego (0,589 g, 2,58 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (1,34 g, 2,58 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (900 μ^ 5,16 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (CH2Cl2/izopropanol=100/3) otrzymując 67,3 mg związku 4: 1H NMR (CDCl3) δ 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 (2H, m), 7,73-7,3 (13H, m), 7,25 (2H, m), 7,21-6,7 (6H, m), 5,87 (1H, m), 5,4-4,8 (6H, m), 4,78-4,21 (4H, m), 3,98 (3H, s), 2,1-1,75 (8H, m), 1,55 (3H, m), 1,28 (3H, m), 0,99 (6H, m).
P r z y k ł a d 5
Związek 5: do roztworu związku 3 (1,40 g, 1,81 mmol) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodano ester tert-butylowy kwasu (4-hydroksy-benzylo)karbaminowego (0,80 g, 3,62 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (1,74 g, 3,62 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (1,17 ml, 7,24 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (CH2Cl2/izopropanol=100/3,5) otrzymując 770 mg związku 5: 1H NMR (CDCl3) δ 7,8 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4 (2H, m), 7,3-6,8 (8H, m), 5,75 (1H, m), 5,3-5,1 (2H, m), 4,6-4,23 (4H, m), 3,98 (3H, s), 3,7-2,6 (15H, m), 2,2-1,8 (12H, m), 1,72 (3H, s), 1,58 (3H, m), 1,25 (3H, m), 0,95 (6H, m).
P r z y k ł a d 6
Związek 6: do roztworu związku 3 (1,00 g, 1,29 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml) dodano aldehyd 3-hydroksy-benzenowy (0,320 g, 2,60 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (1,35 g, 2,60 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (901 μ(
792
PL 211 979 B1
5,16 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (CH2Cl2/izopropanol=100/5) otrzymując 880 mg związku 6.
P r z y k ł a d 7
Związek 7: do roztworu związku 3 (150 mg, 0,190 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 2-etoksy-fenol (48,0 pl, 0,380 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (198 mg, 0,380 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (132 pl, 0,760 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (CH2Cl2/izopropanol=100/4) otrzymując 84,7 mg związku 7: 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, m), 7,01-6,9 (8H, m), 5,66 (1H, m), 5,22-5,04 (2H, m), 4,56-4,2 (6H, m), 4,08 (2H, m), 3,89 (3H, m), 3,85-3,69 (6H, m), 3,17-2,98 (7H, m), 2,80 (3H, m) 1,86 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,62-1,22 (6H, m), 0,92 (6H, m).
P r z y k ł a d 8
Związek 8: do roztworu związku 3 (50,0 mg, 0,0650 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 2-(1-metylobutylo)fenol (21,2 mg, 0,130 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (67,1 mg, 0,130 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (45,0 pl, 0,260 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC na odwróconej fazie, otrzymując 800,20 mg związku 8: 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (2H, m), 7,21-6,89 (8H, m), 5,7 (1H, m), 5,29-4,9 (2H, m), 4,56-4,2 (6H, m), 3,89 (3H, m), 3,85-3,69 (6H, m), 3,17-2,89 (8H, m), 2,85 (3H, m),
2.3- 1,65 (4H, m), 1,55-1,35 (6H, m), 0,92 (6H, m).
P r z y k ł a d 9
Związek 9: do roztworu związku 3 (50,0 mg, 0,0650 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano fenol 4-N-butylowy (19,4 mg, 0,130 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (67,1 mg, 0,130 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (45,0 pl, 0,260 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC na odwróconej fazie, otrzymując 9,61 mg związku 9: 1H NMR (CDCl3) δ 7,8 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4 (2H, m), 7,3-6,8 (8H, m), 5,75 (1H, m), 5,3-4,5 (4H, m), 4,3-3,4,1 (4H, m), 3,9 (3H, m), 3,3-2,59 (11H, m), 2,25 (2H, m), 1,85-1,5 (5H, m),
1.4- 1,1 (10H, m), 0,95 (9H, m).
P r z y k ł a d 10
Związek 10: do roztworu związku 3 (50,0 mg, 0,0650 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano fenol 4-oktylowy (26,6 mg, 0,130 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (67,1 mg, 0,130 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (45,0 pl, 0,260 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC na odwróconej fazie, otrzymując 7,70 mg związku 10: 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,3 (2H, m), 7,2-6,8 (8H, m), 5,70 (1H, m), 5,3-4,9 (4H, m), 4,6-3,9 (4H, m), 3,89 (3H, m), 3,85-2,59 (12H, m), 2,18-1,75 (10H, m), 1,69-1,50 (8H, m), 1,4-1,27 (6H, m), 0,95 (9H, m).
P r z y k ł a d 11
Związek 11: do roztworu związku 3 (100,0 mg, 0,120 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano izopropanol (20,0 pl, 0,240 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (135 mg, 240 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (83,0 pl, 0,480 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (CH2Cl2//izopropanol=100/4) otrzymując 12,2 mg związku 11: 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,89 (2H, m), 5,65 (1H, m), 5,03-4,86 (4H, m), 4,34-4,19 (3H, m), 3,89 (3H, s), 3,88 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,2-2,9 (11H, m), 2,80 (3H, m) 1,65 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,6 (3H, m), 1,30 (3H, m), 0,92 (6H, m).
PL 211 979 B1
793
P r z y k ł a d 13
Związek 12: do roztworu związku 3 (100,0 mg, 0,120 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 4-hydroksy-1-metylo piperydynę (30,0 mg, 0,240 mmol), heksafluorofosforan benzotriazolo-1-iloksytripirrolidynofosfonowy (135 mg, 0,240 mmol), a następnie dodano diizopropyloetyloaminę (83,0 μ|, 0,480 mmol). Mieszaninę mieszano przez 14 godz., otrzymaną pozostałość rozcieńczono w EtOAc, wypłukano solanką (x 3) i wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez HPLC na odwróconej fazie, otrzymując 50,1 mg związku 12: 1H NMR (CDC|3) δ 7,73 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, m), 5,67 (1H, m), 5,2-4,9 (4H, m), 4,30-4,11 (4H, m), 3,98 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,87 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,5-3,3 (4H, m), 3,2-2,9 (14H, m), 2,80 (3H, m) 1,65 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,6 (3H, m), 1,30 (3H, m), 0,92 (6H, m).
Schemat 2
Schemat 4
P r z y k ł a d 13
Związek 13: do roztworu związku 4 (4,9 g) w EtOAc (150 m|) dodano 20% Pd/C (0,90 g), mieszaninę reakcyjną uwodorowano przez 1 godz. Dodano Ce|ite i mieszaninę mieszano przez 10 min.
Mieszaninę przefiltrowano przez filtr Ce|ite i wypłukano etanolem. Zatężenie dało 4,1 g związku 13:
1H NMR (CDC|3) δ 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 15,00-7,75 (2H, m), 7,73-7,3 (8H, m), 7,25 (2H, m), 7,21794
PL 211 979 B1
6,7 (6H, m), 5,4-4,8 (6H, m), 4,78-4,21 (4H, m), 3,98 (3H, s), 2,1-1,75 (8H, m), 1,55 (3H, m), 1,28 (3H, m), 0,99 (6H, m).
P r z y k ł a d 14
Związek 14: do roztworu związku 5 (0,770 g, 0,790 mmol) w dichlorometanie (10 ml), chłodząc lodem, dodano kwas trifluorooctowy (5 ml), otrzymaną mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod redukującym ciśnieniem i pozostałość współodparowano z EtOAc otrzymując żółty olej. Do roztworu powyższego oleju (10 ml) w EtOAc, chłodząc lodem i mieszając dodano aldehyd mrówkowy (210 μ|, 2,86 mmol), kwas octowy (252 μ|, 4,30 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (178 mg, 2,86 mmol). Mieszaninę dalej mieszano w 25°C przez 2 godz. Powyższą mieszaninę zatężono i rozcieńczono EtOAc i wypłukano H2O (3 x), solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy 1 pomocy HPLC na odwróconej fazie, otrzymując 420 mg związku 14: 1H NMR (CDC|3) δ 7,8 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4 (2H, m), 7,3-6,8 (8H, m), 5,75 (1H, m), 5,3-5,1 (2H, m), 4,6-4,23 (4H, m), 3,98 (3H, s), 3,7-2,6 (15H, m), 2,2-1,8 (8H, m), 1,72 (3H, s), 1,58 (3H, m), 1,25 (3H, m), 0,95 (6H, m).
P r z y k ł a d 15
Związek 15: do roztworu związku 6 (100 mg, 0,114 mmol) w EtOAc (1 m|) dodano 1-mety|opiprazynę (63,2 mg, 0,570 mmol), kwas octowy (34,0 μ|, 0,570 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (14,3 mg, 0,228 mmol). Mieszaninę mieszano w 25°C przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozcieńczono EtOAc i wypłukano H2O (5 x), solanką (2 x) wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii w żelu krzemionkowym (CH2C|2/izopropanol=100/6,5) otrzymując 5,22 mg związku 15: 1H NMR (CDC|3) δ 7,73 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,4-7,18 (8H, m), 7,1-6,89 (2H, m), 5,67 (1H, m), 5,2-4,9 (4H, m), 4,30-4,11 (4H, m), 3,98 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,87 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,5-3,3 (4H, m), 3,2-2,9 (10H, m), 2,80-2,25 (8H, m) 1,65 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,6 (3H, m), 1,30 (3H, m), 0,92 (6H, m).
Schemat 5
Piperydyno-1-o|/DCC/pirydyna
Schemat 6
1. a: R2NH /HOAc/NaBH3CN/EtOAc b: 2%HF/CH3CN
P r z y k ł a d 16
Związek 16: do roztworu związku 3 (100 mg, 0,120 mmol) w pirydynie (600 μ|) dodano piperydyno-1-ol (48 mg, 0,480 mmol), a następnie N,N-dicyk|oheksy|okarbodiimid (99,0 mg, 0,480 mmo|).
Mieszaninę mieszano przez 6 godz. rozpuszczalnik zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii w żelu krzemionkowym (CH2C|2/metano|=100/6,5). OtrzymuPL 211 979 B1
795 jąc 17 mg związku 16: 1H NMR (CDC|3) δ 7,73 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,17 (1H, m), 5,04 (1H, m), 4,5-4,2 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,75 (2H, m), 3,5-3,3 (4H, m), 3,2-2,9 (10H, m), 2,80 (3H, m) 1,65 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,6 (3H, m), 1,5-1,27 (9H, m), 0,92 (6H, m).
P r z y k ł a d 17
Związek 18: do roztworu związku 17 (148 mg, 0,240 mmol) w 4 ml metanolu dodano ester diety|owy kwasu (1,2,3,4-tetrahydro-izochino|ino-6-i|mety|o)fosfonowego (70,0 mg, 0,240 mmo|), kwas octowy (434,0 μ|, 0,720 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 min., a następnie dodano cyjanoborowodorek sodu (75,3 mg, 1,20 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i wypłukano H2O (3 x), solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii w żelu krzemionkowym (CH2C|2/izopropanol=100/5) otrzymując 59 mg produktu pośredniego zabezpieczonego grupą TES. Dodano 83 μ| 48% HF do acetonitry|u (4 m|) d|a przygotowania 2% roztworu HF. Powyższy 2% roztwór HF dodano do produktu pośredniego zabezpieczonego TES (47 mg, 0,053 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godz. rozpuszczalnik zatężono i pozostałość rozcieńczono EtOAc, wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono przy obniżonym ciśnieniu. Pozostałość oczyszczono przy pomocy chromatografii w żelu krzemionkowym (CH2C|2/metano|=100/10) Otrzymując 35,2 mg związku 8: 1H NMR (CDC|3) δ 7,73 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,05 (2H, m), 6,89 (2H, m), 6,76 (1H, m), 5,75 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,3 (2H, m), 4,2-3,6 (12H, m),
3,4-2,4 (11H, m), 2,1-1,8 (6H, m), 1,4-1,28 (8H, m), 0,92 (6H, m).
I. |zopropano|/benzotriazo|-1-i|oksytripirro|idynofosfono heksaf|uorofosforan/DIPEA/DMF; -II. H2/10% Pd-C/EtOAc-EtOH; III, RNH2/A|drithio|-2/PPh3/iPr2Net/pirydyna
Związek 19 przygotowano zgodnie z procedurą podaną dla związku 2 stosując monokwas 1. Związek 20 sporządzono po uwodorowaniu związku 19. Monokwas 20 reaguje z odpowiednimi estrami aminowymi w obecności Aldrithiol-2 i trifenylofosfiną tworząc związek 21.
796
PL 211 979 B1
Schemat 8
I.a SOCl2/60 C; b (s)-mleczan alkilu/Et3N; II. H2 10% Pd-C/EtOAc-HOAc; III. a. związek 25//MgSO4; b. HOAc/NaBH3CN
Monokwas 22 potraktowano chlorkiem tionylu w 60°C tworząc monochlorek reagujący z odpowiednim (s)mleczanem alkilu dając monomleczan 23. Monomleczan 23 jest uwodorowany 10% Pd-C w obecności kwasu octowego tworząc aminę 24. Aldehyd 25 reaguje z aminą 24 w obecności MgSO4 tworząc produkt pośredni iminę, która jest zredukowana z cyjanoborowodorkiem sodu, dając związek 26.
PL 211 979 B1
797
Odczynniki i warunki: i, CbzCl, NaOH, tol/H2O, 100%; ii, a, SOCl2, DMF, tol, 65°C; b, PhOH, EtsN, CH2CI2, 71%; iii, aq, NaOH, CH3CN, 79%; iv, a, SOCl2, DMF, tol, 65°C;
b, mleczan etylu, Et3N, CH2CI2, (5) 85%; ester etylowy kwasu 2-hydroksy masłowego, EtsN, CH2Cl2, (6) 75%; v, H2, AcOH, 10% Pd/C, EtOH, 94%; vi, a, 7 + 8,1,2-DCE, MgSO4;
b, NaBHsCN, AcOH, 50%; vii, świńska esteraza wątrobowa, 20% DMSO/PBS, 40°C, 25%,
P r z y k ł a d 1
Związek 2: Kolbę trójszyjkową o objętości 3 L wyposażono w mieszadło mechaniczne i dodatkowy lejek i wypełniono kwasem 2-aminoetylofosfonowym (60,0 g, 480 mmol). Dodano 2N wodorotlenek sodu (480 ml, 96 mmol) i schłodzono do 0°C. Kroplami dodano, intensywnie mieszając chloromrówczan benzylu (102,4 g, 600 mmol) w toluenie (160 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. i następnie w temp. pokojowej przez 4 godz. Dodano 2N wodorotlenek sodu (240 ml, 480 mmol), a następnie chloromrówczan benzylu (20,5 g, 120 mmol) i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 12 godz. Mieszaninę reakcyjną wypłukano eterem dietylowym (3 x). Warstwę wodną zakwaszono do pH 2 stężonym HCl otrzymując biały strąt. Do mieszaniny dodano octan etylu i stężony HCl (80 ml, 960 mmol). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując woskowatą, białą substancję (124 g, 479 mmol, 100%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,45-7,30 (m, 5H, Ar), 5,06 (d, J = 14,7 Hz, 2H, CH2Ph), 3,44-3,31 (m, 2H, NCH2CH2), 2,03-1,91 (m, 2H, CH2CH2P); 31P NMR (121 MHz, CD3OD): δ 26,3.
P r z y k ł a d 2
Związek 3: do mieszaniny związku 2 (50,0 g, 193 mmol) w toluenie (1,0 L) dodano DMF (1,0 ml), a następnie chlorek tionylu (56 ml, 768 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 65°C przez 3-4 godz. pod strumieniem argonu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temp. pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczalnika usunięto pod wysoką próżnią, przez 1 godz. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (1,0 L) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (161 ml, 1158 mmol), a następnie fenol (54,5 g, 579 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temp. pokojowej, następnie wypłukano 1,0N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężony i oczyszczony (żel krzemionkowy 1:1 EtOAc/heksan) dał blado żółtą substancję stałą (56 g, 136 mmol, 71%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,10 (m, 15H, Ar), 5,53 (br s, 1H, NH), 5,11 (br s, 2H, CH2Ph), 3,72-3,60 (m, 2H), 2,49-2,30 (m, 2H, CH2CH2P); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 22,9.
P r z y k ł a d 4
Związek 4: do roztworu związku 3 (64 g, 155,6 mmol) w acetonitrylu (500 ml) w 0°C dodano 2,0M wodorotlenek sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. następnie w temp. pokojowej przez 2,5 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 100 ml i rozcieńczono H2O (500 ml). Roztwór wodny wypłukano EtOAc (3 x 300 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 stężonym HCl, otrzymując biały strąt. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (4 x 300 ml) i połączoną warstwę organiczną wypłukano solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężenie dało białą substancję stałą, którą rekrystalizowano z gorącego EtOAc (450 ml) otrzymując białą substancję stałą (41,04 g, 122 mmol, 79%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,45-7,10 (m, 10H, Ar), 5,09 (s, 2H, CH2Ph), 3,53-3,30 (m, 2H, NCH2CH2), 2,25-2,10 (m, 2H, CH2CH2P); 31P NMR (121 MHz, CD3OD): δ 24,5.
P r z y k ł a d 4
Związek 5: do mieszaniny związku 4 (28,0 g, 83 mmol) w toluenie (500 ml) dodano DMF (1,0 ml), a następnie chlorek tionylu (36,4 ml, 499 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w 65°C przez 2 godz. otrzymując blado żółty roztwór. Mieszaninę zatężono i osuszono przez 45 min. pod wysoką próżnią. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 (350 ml) i schłodzono do 0°C. Wolno dodano trietyloaminę (45,3 ml, 332 mmol), a następnie dodano kroplami mleczan etylu (18,8 g, 166 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. następnie ogrzewano przez noc do temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 i wypłukano 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężony i oczyszczony (żel krzemionkowy 1:1 EtOAc/heksan) dała blado żółty olej (30,7 g, 71 mmol, 85%) jako mieszaninę diastereomerów, które rozdzielono przez HPLC (Dynamax kolumna odwróconej fazy C-18, 60% acetonitryl/H2O). Bardziej polarny diastereomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,10 (m, 10H, Ar), 5,65 (s, 1Η, N77), 5,12 (s, 2H, CH2Ph), 5,10-5,00 (m, 1H, OCHC), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,62 (dt, J1 = 20,4 Hz, J2 = 6,0 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,25 (dt, J1 = 18,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2P), 1,60 (dd, J1 = J2= 6,9 Hz, 3H, CHCH3), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 26,2, mniej polarny diastereomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,10 (m, 10H, Ar), 5,87 (s, 1Η, NH), 5,13 (s, 2 H, CH2Ph), 5,105,00 (dq, J1 = J2 = 6,9 Hz, 1H, OCHC) 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,68 (dt, J1 = 21,6 Hz,
798
PL 211 979 B1
J2 = 6,9 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,40-2,20 (m, 2H, CH2CH2P), 1,49 (dd, J1 = 70,2 Hz, J2 = 6,9 Hz, 3H, CHCH3), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 28,3.
P r z y k ł a d 5
Związek 6: eter etylowy kwasu 2-hydroksy-masłowego, przygotowano jak następuje: do roztworu kwasu L-2-aminomasłowego (100 g, 97 mmol) w 1,0N H2SO4 (2 L) w 0°C dodano NaNO2 (111 g, 1610 mmol) w H2O (400 ml) przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (4 x) i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężenie dało żółtą substancję stałą (41,5 g). Tą substancję stałą rozpuszczono w absolutnym etanolu (500 ml) i dodano stężony HCl (3,27 ml, 39,9 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C. Po 24 godz. dodano stężony HCl (3 ml) i reakcję kontynuowano przez 24 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i produkt przedestylowano otrzymując bezbarwny olej (31 g, 235 mmol, 59%).
Do mieszaniny związku 4 (0,22 g, 0,63 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (3,0 ml) dodano chlorek tionylu (0,184 ml, 2,52 mmol). Mieszaninę ogrzano w 65°C przez 1,5 godz., otrzymując blado żółty roztwór. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wysuszono przez 45 min. pod wysoką próżnią. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 (3,3 ml) i schłodzono do 0°C. Wolno dodano trietyloaminę (0,26 ml, 1,89 mmol), a następnie kroplami dodano ester etylowy kwasu 2-hydroksy-masłowego (0,167 ml, 1,26 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 5 min., następnie ogrzano przez noc do temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjna zatężono, rozpuszczono w EtOAc i wypłukano 1,0N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężenie i oczyszczenie (żel krzemionkowy, 3:2 EtOAc/heksan) dało blado żółty olej (0,21 g, 0,47 mmol, 75%). Główny diastereomer, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,10 (m, 10H, Ar), 5,91 (s, 1H, NH)), 5,12 (s, 2H, CH3Ph), 4,944,83 (m, 1H, OCHC), 4,27-4,12 (m, 2 H, OCH2CH3), 3,80-3,50 (m, 2H, NCH2CH2), 2,39-2,19 (m, 2 H, CH2CH2P), 1,82-1,71 (m, 2 H, CHCH2CH3), 1,30-1,195 (m, 3H, OCH2CH3), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CHCH2CH3); 31P NMR (120 MHz, CDCl3): δ 28,3, dla pobocznego diastereomeru, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,10 (m, 10H, Ar), 5,74 (s, 1Η, NH), 5,11 (s, 2H, CH3Ph), 4,98-4,94 (m, 1H, OCHC), 4,27-4,12 (m, 2H, OCH2CH3), 3,80-3,50 (m, 2H, NCH2CH2), 2,39-2,19 (m, 2H, CH2CH2P), 1,98-1,82 (m, 2H, CHCH2CH3), 1,30-1,195 (m, 3H, OCH2CH3), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CHCH2CH3); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 26,2.
P r z y k ł a d 6
Związek 7: mieszaninę związku 6 (0,53 g, 1,18 mmol), kwasu octowego (0,135 ml, 2,36 mmol) i 10% pallad na aktywowanym węglu (0,08 g) w absolutnym etanolu (12 ml) mieszano w atmosferze wodoru (1 atm.) przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celite, zatężono i ponownie poddano takim samym warunkom reakcji. Po 2 godz. Celite dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano przez 2 min., następnie przefiltrowano przez filtr celite i zatężono. Wysuszono pod 1 wysoką próżnią uzyskując diastereomerową sól octanu jako olej (0,42 g, 1,11 mmol, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,10 (m, 5Η, Ar), 5,00-4,80 (m, 1Η, OCHC), 4,28-4,10 (m, 2Η, OCH2CH2), 3,32-3,14 (m, 2Η, NCH2CH2), 2,45-2,22 (m, 2Η, CH2CH2P), 1,97 (s, 3Η, Ac), 1,97-1,70 (m, 2Η, CHCH2CH3), 1,30-1,18 (m, 3Η, OCH2CH3), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H, CHCH2CH3), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CHCH2CH3); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 27,6 (główny, 1,85), 26,0 (poboczny, 1,01).
P r z y k ł a d 7
Związek 9: roztwór aldehydu 8 (0,596 g, 1,01 mmol) i związku 7 (0,42 g, 1,11 mmol) mieszano razem z 1,2-dichloroetanem (4,0 ml) w obecności MgSO4 przez 3 godz. Kwas octowy (0,231 ml, 4,04 mmol) i dodano cyjanoborowodorek sodu (0,127 g, 2,02 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 50 min. w temp. pokojowej. Reakcję stłumiono nasyconym roztworem NaHCO3, rozcieńczono EtOAc, intensywnie mieszano przez 5 min. Dodano solankę i ekstrahowano z EtOAc (2 x). Połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, EtOAc, następnie 10% EtOH/EtOAc) otrzymując bezbarwną pianę. Dodano acetonitryl (4 ml) i kwas trifluorooctowy (0,06 ml) i zatężono do objętości 1 ml. Dodano H2O (10 ml) i zliofilizowano otrzymując sól TFA jako biały proszek (0,51 g, 0,508 mmol, 50%). 1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H, (SO2C(CH)2), 7,43-7,20 (m, 9H, Ar), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 5,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH), 5,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H, OCHO), 5,00-4,75 (m, 2 H, CH2CHOC(O), POCHC), 4,39-4,05 (m, 2H, PhCH2N, OCH2CH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,88-3,30 (m, 9H), 3,15-2,84 (m, 5H), 2,65-2,42 (m, 3H), 2,10-1,68 (m, 5H), 1,65-1,15 (m, 5H), 1,05-0,79 (m, 9H); 31P NMR (121 MHz, CD3CN): δ 24,8 (główny, 1,85), 23,1 (poboczny, 1,01).
PL 211 979 B1
799
P r z y k ł a d 8
Związek 10: związek 9 (0,041 g, 0,041 mmol) rozpuszczono w DMSO (1,9 m|) i do tego roztworu dodano bufor so|ankowo-fosforanowy pH 7,4 (10 ml) i świńską esterazę wątrobową (Sigma, 0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godz. w 40°C. Po 24 godz. dodano dodatkowo esterazę (0,2 ml) i reakcję kontynuowano przez 24 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono, ponownie zawieszono w metanolu i przefiltrowano. Filtrat zatężono i oczyszczono przez chromatografię na odwrotnej fazie otrzymując po liofilizacji biały proszek (8 mg, 0,010 mmol, 25%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H, (SO2C(CH)2), 7,43-7,35 (m, 4H, Ar), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 5,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H, OCHO), 4,96-4,77 (m, 2H, CH2CHOC(O), POCHC), 4,21 (br s, 2H, PhCH2N), 3,97-3,70 (m, 6H), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,50-3,30 (m, 3H), 3,26-3,02 (m, 2H), 2,94-2,58 (m, 4H), 2,091,78 (m, 5H), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,05-0,97 (m, 3H); 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD): δ 20,8.
iv, DCC, PhOH, pyr, 70°C, 31%; v, a, NaOH, CH3CN, 0°C; b, DCC, mleczan etylu, pyr, 70°C, 52%; vi,
CH3CN, DMSO, PBS, świńska esteraza wątrobowa, 38°C, 69%,
P r z y k ł a d 9
Związek 12: do roztworu związku 11 (4,10 g, 9,66 mmol) i bezwodnego glikolu etylenowego (5,39 m|, 906,6 mmo|) w bezwodnym DNF (30 m|) w 0°C dodano sproszkowany tert-butoksyt|enek
800
PL 211 979 B1 magnezu (2,05 g, 12,02 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 godz., następnie zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i H2O i wypłukano 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono i czyszczono (żel krzemionkowy, 4% MeOH/CH2Cl2) otrzymując bezbarwny olej (1,55 g, 48%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 (s, 10H, Ar), 5,40-5,05 (m, 4H, CH2Ph), 3,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H, PCH2O), 3,70-3,60 (m, 4H, OCH2CH2O, OCH2CH2O); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 22,7.
P r z y k ł a d 10
Związek 14: Do roztworu związku 12 (0,75 g, 2,23 mmol) i 2,6-lutydyny (0,78 ml, 6,69 mmol) w CH2Cl2 (20 ml) w -78°C dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,45 ml, 2,68 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 40 min. następnie rozcieńczono CH2Cl2 i wypłukano 1N HCl, nasyconym NaHCO3 i wysuszono (MgSO4). Zatężenie dało żółty olej, który rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (20 ml). Do roztworu, który schłodzono do 0°C, dodano fenol 13 (1,00 g, 1,73 mmol). Dodano węglan cezu (0,619 g, 1,90 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godz., następnie w temp. pokojowej przez 1,5 godz. Dodano dodatkowo węglan cezu (0,200 g, 0,61 mmol) i reakcje kontynuowano przez 1,5 godz., a następnie przefiltrowano. Zatężenie filtratu i oczyszczenie (żel krzemionkowy, 3% MeOH/CH2Cl2) dało żółtą gumę (1,005 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H, SO2C(CH)2), 7,34 (s, 10H, PhCH2O), 7,11 (d, J = 8, Hz, 2H, CH2C(CH)2(CH)2), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H, (CH)2COCH2), 5,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H, OCHO), 5,16-4,97 (m, 6H), 4,05-3,65 (m, 12H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,19-2,66 (m, 7H), 1,95-1,46 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 21,9.
P r z y k ł a d 11
Związek 15: Mieszaninę związku 14 (0,410 g, 0,457 mmol) i 10% palladu na węglu (0,066 g) w etanolu (5,0 ml) mieszano w atmosferze wodoru (1 atm.) przez 16 godz. Dodano celite i mieszaninę mieszano przez 5 min., następnie przefiltrowano przez celite i zatężono otrzymując pianę (0,350 g, 107%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H, SO2C(CH)2), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CH2C(CH)2(CH)2), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H, (CH)2COCH2), 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H, OCHO), 5,16-4,97 (maskowane przez CD3OH Przykład 12, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,99-3,82 (m, 10Η), 3,88 (s, 3Η, OCH3), 3,52-3,32 (m, 1Η), 3,21-2,75 (m, 5Η), 2,55-2,40 (m, 1Η), 2,101,95 (m, 1Η), 1,75-1,25 (m, 2Η), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3Η, CH(CH3)2), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2); 31P NMR (121 MHz, CD3OD): δ 19,5.
P r z y k ł a d 12
Związek 16: związek 15 (0,350 g, 0,488 mmol) współodparowano z bezwodną pirydyną (3 x 10 ml), za każdym razem nasycając N2. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (2,5 ml) i dodano fenol (0,459 g, 4,88 mmol). Roztwór ogrzano do 70°C i następnie dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,403 g, 1,93 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzano w 70°C przez 7 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono, współodparowano z toluenem i pozostałość rozcieńczono EtOAc, wytrącono mocznikiem 1,3-dicykloheksylowym. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat zatężono i pozostałość oczyszczono (żel krzemionkowy, 2% MeOH/CH2Cl2, a następnie kolejna kolumna 75% EtOAc/heksan) dając klarowny olej (0,1324 g, 31%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H, SO2C(CH)2), 7,41-7,18 (m, 10H, Ar), 7,14 (d, J = 8,4Hz, 2H, CH2C(CH)2(CH)2), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, (CH)2COCH2), 5,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H, OCHO), 5,16-4,92 (m, 2H), 4,32-3,62 (m, 12H), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,22-2,73 (m, 7H), 1,95-1,75 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 14,3.
P r z y k ł a d 13
Związek 17: Do roztworu związku 16 (0,132 g, 0,152 mmol) w acetonitrylu (1,5 ml) w 0°C dodano 1,0M NaOH (0,38 ml, 0,381 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godz. w 0°C, a następnie dodano żywicę Dowex 50 (H+) do pH=1. Żywicę usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono i wypłukano EtOAc/heksan (1:2, 25 ml) i następnie wysuszono pod wysoką próżnią otrzymując czysty film (0,103 g, 85%). Film odparowano z bezwodnej pirydyny (3 x 5 ml), nasycono N2. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (1 ml) i dodano mleczan etylu (0,15 ml, 1,30 mmol) i mieszaninę ogrzano w 70°C. Po 5 min. dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,107 g, 0,520 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2,5 godz. Dodatkowo dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,055 g, 0,270 mmol) i reakcję kontynuowano przez kolejne 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowano z toluenu i rozcieńczono EtOAc, wytrącono 1,3-dicykloheksylomocznikiem. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i filtrat zatężono i pozostałość oczyszczono (żel krzemionkowy, 80 do 100%
PL 211 979 B1
801
EtOAc/heksan), otrzymując białą pianę (0,0607 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDC|3): δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H, SO2C(CH)2), 7,39-7,16 (m, 5H, Ar), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H, CH2C(CH)2(CH)2), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H, (CH)2COCH2), 5,64 (d, 7 = 5,1 Hz, 1H, OCHO), 5,164,92 (m, 3H), 4,35-3,65 (m, 14H), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,22-2,73 (m, 7H), 1,95-1,80 (m, 3H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H, CCHCH3), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H, CCHCH3), 1,37-1,18 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2); 31P NMR (121 MHz, CDC|3): δ 19,2, 17,2.
P r z y k ł a d 14
Związek 18: związek 17 (1,5 mg, 0,013 mmol) rozpuszczono w DMSO (0,14 m|) i acetonitry|u (0,29 m|). Dodano wo|no PBS (pH 7,4, 1,43 ml) mieszając. Dodano świńską esterazę wątrobową (Sigma, 1 ml) i mieszaninę reakcyjną łagodnie mieszano w 38°C. Po 24 godz. dodano dodatkową porcję świńskiej esterazy z wątroby (0,1 ml) i DMSO (0,14 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godz. w 38°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano metanol aby wytrącić enzym. Mieszaninę przefiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię na odwróconej fazie, otrzymując po liofilizacji biały proszek (7,1 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H, SO2C(CH)2) 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CH2C(CH)2(CH)2), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H, (CH)2COCH3), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H, (CH)2COCH2), 5,59 (d, J = 5,1 Hz, 1Η, OCHO), 5,16-4,90 (maskowane przez CD3OH, 2Η), 4,19-3,65 (m, 12Η), 3,88 (s, 3Η, OCH3), 3,50-3,27 (m, 1Η), 3,20-2,78 (m, 5Η), 2,55-2,40 (m, 1Η), 2,05-1,90 (m, 1Η), 1,75-1,30 (m, 2Η), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3Η, CCHCH3), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2); 31P NMR (121 MHz, CD3OD): 516,7.
Alternatywnie, związek 17 przygotowano jak opisano poniżej (Schemat 3).
Schemat 3
Odczynniki i warunki: i, a, 14, DABCO, to|, skrap|anie, b, m|eczan ety|u, PyBOP, DIPEA, DMF, 59%; ii, a, N2, Pd/C, EtOH; b, PhOH, PyBOP, DIPEA, DMF, 35%,
P r z y k ł a d 15
Związek 19: do roztworu związku 14 (0,945 g, 1,05 mmol) w bezwodnym toluenie (10,0 ml) dodano octan 1,4-diazobicyklo[2,2,2] (0,130 g, 1,16 mmol) i mieszaninę reakcyjną wykroplono przez 2 godziny. Po schłodzeniu do temp. pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i wypłukano 1,0N HC| i wysuszono (MgSO4). Zatężenie dało białą pianę (0,785 g, 93%). Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym DMF (10,0 m|) i do roztworu tego dodano (S)-m|eczan ety|u (0,23 m|, 2,00 mmo|) i diizopropyloetyloaminę (0,70 ml, 4,00 mmol), a następnie heksafluorofosforan benzotriazolo-1-i|oksytripirrolidynofosfonowy (1,041 g, 2,00 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godz. i następnie zatężono i pozostałość rozpuszczono w EtOAc i wypłukano 1,0N HC|, nasyconym NaHCO3, solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, 2% MeOH/CH2C|2) otrzymując prawie białą pianę (0,520 g, 59%). 1H NMR (300 MHz, CDC|3): δ 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2Η, SO2C(CH)2), 7,50-7,27 (m, 4Η, Ar), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2Η, CH2C(CH)2(CH)2), 7,00 (d, J = 6,6 Hz, 2Η, (CH)2COCH3), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2Η, (CH)2COCH2), 5,64 (d, J = 5,1 Hz, 1Η, OCHO), 5,37-4,90 (m, 5Η), 4,35-3,65 (m, 14Η), 3,88 (s, 3Η, OCH3), 3,24-2,70 (m, 7Η), 1,90-1,70 (m, 3Η), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 1,5Η, CCHCH3), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 1,5Η, CCHCH3), 1,37-1,22 (m, 3Η), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3Η, CH(CH3)2), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 3Η, CH(CH3)2); 31P NMR (121 MHz, CDC|3): δ 22,3, 21,2.
P r z y k ł a d 16
Związek 17: mieszaninę związku 19 (0,520 g, 0,573 mmol) i 10% pallad na węglu (0,055 g) w etano|u (10 m|) mieszano w atmosferze wodoru (1 atm.) przez 2 godziny. Dodano ce|ite do mieszaniny reakcyjnej i mieszano przez 5 min. Następnie mieszaninę przefiltrowano przez celite i zatężono otrzymując białą pianę (0,4649 g, 99%). Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym DMF (5,0 ml) i do roztworu dodano fenol (0,097 g, 1,03 mmol), diizopropyloetyloaminę (0,36 ml, 2,06 mmol), a następnie heksaf|uorofosforan benzotriazo|o-1-i|oksytripirro|idynofosfonian (0,536 g, 1,03 mmol). Mieszaninę
802
PL 211 979 B1 reakcyjną mieszano przez 20 godz., następnie zatężono i pozostałość rozpuszczono w EtOAc i wypłukano 1N HCl, H2O, nasyconym NaHCO3, solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężenie i oczyszczenie (żel krzemionkowy, 2% MeOH/CH2Cl2) dało białą pianę (0,180 g, 35%).
Schemat 4
Odczynniki i warunki: i, a, 48% HBr, 120°C, 65%; b, Ha, Pd(OH)2, EtOH, 100%; ii, CbzCI, NaOH, tol/H2O, 0°C to rt, 43%; b, 22, CsCO3, CH3CN, 99%;
iii, a, Ha, Pd/C, AcOH, EtOAc/EtOH, 95%; b, 24, NaBH(OAc)3, 1,2-DCE, 21%;
iv, 4% HF/CH3CN, 62%,
P r z y k ł a d 17
Związek 21: związek 20 (11,5 g, 48,1 mmol) w 48% HBr (150 ml) ogrzewano w 120°C przez 4 godz., następnie schłodzono o temp. pokojowej i rozcieńczono EtOAc. Mieszaninę zneutralizowano nasyconym roztworem NaHCO3 i stałym NaHCO3 i wyekstrahowano EtOAc zawierającym MeOH. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, 1:2 EtOAc//heksan z 1% MeOH) otrzymując brązową substancję stałą (7,0 g, 65%). Otrzymany związek (7,0 g, 31,1 mmol) i 10% wodorotlenek palladu (2,1 g) w EtOH (310 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez 1 dzień, a następnie przefiltrowano przez celite, otrzymując prawie białą substancję stałą (4,42 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 6,64 (s, 1H, Ar), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 4,07 (s, 2H, ArCH2N), 4,05 (s, 2H, ArCH2N).
P r z y k ł a d 18
Związek 22: do roztworu związku 21 (4,42 g, 32,7 mmol) w 1,0M NaOH (98 ml, 98,25 mmol) w 0°C dodano kroplami chloromrówczan benzylu (7,00 ml, 49,13 mmol) w toluenie (7 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i wyekstrahowano EtOAc (3 x). Połączoną warstwę wodną wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, 2% MeOH/CH2Cl2) otrzymując białą substancję stałą (3,786 g, 43%). Otrzymany związek (0,6546 g, 2,43 mmol) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) i dodano związek 23 (0,782 g, 292 mmol), a następnie węglan cezu (1,583 g, 4,86 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godz. w temp. pokojowej, następnie przefiltrowano, zatężono i oczyszczono (3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując brązowawy olej (1,01 g, 99%).
PL 211 979 B1
803
P r z y k ł a d 19
Związek 25: do roztworu związku 22 (0,100 g, 0,238 mmol) w EtOAc/EtOH (2 ml, 1:1) dodano kwas octowy (14 μ|, 0,238 mmol) i 10% pallad na węglu (0,020 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 2 godz. do mieszaniny reakcyjnej dodano Ce|ite i mieszano przez 5 min., następnie przefiltrowano przez Celite. Zatężenie i wysuszenie pod próżnią dało czerwonawy film (0,0777 g, 95%). Otrzymaną aminę (0,0777 g, 0,225 mmol) i aldehyd 24 (0,126 g, 0,205 mmol) w 1,2-dichloroetanie (1,2 ml) mieszano przez 5 min. w 0°C, następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (0,0608 g, 0,287 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. w 0°C, następnie reakcję stłumiono nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Wyekstrahowano EtOAc, warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, 2% MeOH/CH2C|2) otrzymując brązową pianę (38,7 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, CDC|3): δ 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,05-6,72 (m, 4H, Ar), 5,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,22-5,07 (m, 2H), 4,22-4,17 (m, 7H), 4,16-3,69 (m, 9H), 3,82 (s, 3H), 3,25-2,51 (m, 7H), 2,22-1,70 (m, 3H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 1,100,58 (m, 21H); 31P NMR (121 MHz, CDC|3): δ 19,5.
P r z y k ł a d 20
Związek 26: do roztworu związku 25 (38,7 mg, 0,0438 mmol) w acetonitrylu (0,5 ml) w 0°C dodano 48% HF (0,02 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz., reakcję stłumiono nasyconym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną rozdzielono, wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy 3 do 5% MeOH/CH2C|2) otrzymując czerwony film (21,2 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDC|3): δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 6,97 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,90-6,76 (m, 2H), 5,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,15 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,38-4,17 (m, 7H), 4,16-3,65 (m, 9H), 3,87 (s, 3H), 3,20-2,82 (m, 7H), 2,75-1,79 (m, 3H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CDC|3): δ 19,3.
Schemat 5
804
PL 211 979 B1
Odczynniki i warunki: i, Boc2O, NaOH, H2O, 96%;
ii, a, HP(OEt)2, Et3N, (PPh3)4Pd, 90°C, b, TMSBr, CHsCN, 65%;
iii, Boc2O, NaOH, THF/H2O, 89%; iv, PhOH, DCC, pyr, 70°C, 71%;
v, a, NaOH, CH3CN, 94%; b, mleczan etylu, DCC, pyr, 70°C, 80%; vi, a, TFA, CH2Cl2;
b, 24, AcOH, NaBH3CN, EtOH, 33%; vii, 4% HF/CH3CN, 88%;
viii, HCHO, AcOH, NaBH3CN, EtOH, 67%;
ix, CH3CN, DMSO, PBS, świńska esteraza wątrobowa, 38°C, 21%,
P r z y k ł a d 21
Związek 28: do mieszaniny chlorowodorku 4-bromobenzyloaminy (15,23 g, 68,4 mmol) w H2O (300 ml) dodano wodorotlenek sodu (8,21 g, 205,2 mmol), a następnie diwęglan di-tert-butylowy (16,45 g, 75,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 18 godz., następnie rozcieńczono EtOAc (500 ml). Warstwę organiczną rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (200 ml). Połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono i wysuszono pod wysoką próżnią, otrzymując białą substancję stałą (18,7 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,82 (s, 1Η, NH), 4,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
P r z y k ł a d 22
Związek 29: związek 28 (5,00 g, 17,47 mmol) współodparowano z toluenem, dodano fosforek dietylu (11,3 ml, 87,36 mmol) i mieszaninę współodparowano z toluenem (2 x). Dodano trietyloaminę (24,0 ml, 174,7 mmol) i mieszaninę oczyszczono argonem przez 10 min., następnie dodano tetrakis (trifenylofosfino) pallad(0) (4,00 g, 3,49 mmol). Mieszaninę reakcyjną wykroplono przez 18 godz., schłodzono, zatężono i rozcieńczono EtOAc. Wypłukano 0,5N HCl, 0,5M NaOH, H2O, solanką i wysuszono (MgSO4). Zatężenie i oczyszczenie (żel krzemionkowy, 70% EtOAc/heksan) dało nie oczyszczony produkt reakcji jako żółty olej (6,0 g). Materiał (6,0 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (30 ml) i schłodzono do 0°C. Dodano bromotrimetylosilan (11,5 ml, 87,4 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temp. pokojowej przez 15 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i mieszano przez 1,5 godz. Dodano H2O (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godz. Zatężono do suchości i wysuszono pod wysoką próżnią, następnie ługowano Et2O zawierającym 2% MeOH, otrzymując białą substancję stałą (3,06 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7,67 (dd, J = 12,9, 7,6 Hz, 2H), 7,45-7,35 (m, 2H), 4,10 (s, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O): δ 12,1.
P r z y k ł a d 23
Związek 30: związek 29 (4,78 g, 17,84 mmol) rozpuszczono w H2O (95 ml) zawierającej wodorotlenek sodu (3,57 g, 89,20 mmol). Dodano diwęglan di-tert-butylowy (7,63 g, 34,94 mmol), a następnie THF (25 ml). Czystą mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temp. pokojowej, następnie zatężono do ~100 ml, wypłukano EtOAc i zakwaszono do pH 1, 1N HCl i wyekstrahowano EtOAc (7 x). Połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) zatężono i wysuszono pod wysoką próżnią. Ługowanie Et2O dało biały proszek (4,56 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,85-7,71 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD): δ 16,3.
P r z y k ł a d 24
Związek 31: związek 30 (2,96 g, 10,32 mmol) współodparowano z bezwodną pirydyną (3 x 10 ml). Do pozostałości dodano fenol (9,71 g, 103,2 mmol) i mieszaninę współodparowano z bezwodną pirydyną (2 x 10 ml). Dodano pirydynę (50 ml) i roztwór ogrzano do 70°C. Po 5 min. dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (8,51 g, 41,26 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 8 godz. w 70°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono i współodparowano z toluenem. Uzyskaną pozostałość rozcieńczono EtOAc i powstały strat usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy 20 do 40% EtOAc/heksan, kolejna kolumna 30 do 40% EtOAc/heksan) otrzymując białą substancję stałą (3,20 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 (dd, J = 13,8, 8,2 Hz, 2H), 7,41-7,10 (m, 14H), 5,17 (br s, 1H, NH), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 11,8.
P r z y k ł a d 25
Związek 32: do roztworu związku 31 (3,73 g, 8,49 mmol) w acetonitrylu (85 ml) w 0°C dodano 1 M NaOH (21,2 ml, 21,21 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min., następnie ogrzano do temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i dodano żywicę Dowex (H+) do pH 2. Mieszaninę przefiltrowano, zatężono i otrzymany materiał ługowano EtOAc//heksan (1:2) otrzymując biały proszek (2,889 g, 94%). Związek ten (2,00 g, 5,50 mmol) współodparowano z bezwodną pirydyną (3 x 10 ml). Pozostałość rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (30 ml) i (S)-mleczanie etylu (6,24 ml, 55 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C. Po 5 min. dodano
PL 211 979 B1
805
1,3-dicyklokarbodiimid (4,54 g, 22,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 5 godz., następnie schłodzono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i strąt usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono i oczyszczono (25 do 35% EtOAc/heksan, kolejna kolumna 40% EtOAc/heksan) otrzymując bezbarwny olej (2,02 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,96-7,85 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35-7,08 (m, 4H), 5,16-5,00 (m, 1H), 4,93 (s, 1Η, NH), 4,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,11 (dq, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 1,62-1,47 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 16,1, 15,0.
P r z y k ł a d 26
Związek 33: Związek 32 (2,02 g, 4,36 mmol) rozpuszczono w CH2Cl2 (41 ml) i schłodzono do 0°C. Do roztworu tego dodano kwas trifluorooctowy (3,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godz., następnie w temp. pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono, współodparowano z EtOAc i rozcieńczono H2O (400 ml). Mieszaninę zobojętniono słabo zasadową żywicą Amberlite IRA-67, następnie przefiltrowano i zatężono. Współodparowanie z MeOH i wysuszenie pod wysoką próżnią dało sól TFA aminy jako substancję półstałą (1,48 g, 94%). Do roztworu aminy (1,48 g, 4,07 mmol) w absolutnym etanolu (20 ml) w 0°C dodano aldehyd 24 (1,39 g, 2,26 mmol), a następnie kwas octowy (0,14 ml, 2,49 mmol). Po mieszaniu przez 5 min. dodano cyjanoborowodorek sodu (0,284 g, 4,52 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. w 0°C. Reakcję stłumiono nasyconym roztworem NaHCO3 i rozcieńczono EtOAc i H2O. Warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x) i połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężenie i oczyszczenie (żel krzemionkowy 2 do 4% MeOH/CH2Cl2) dało białą pianę (0,727 g, 33%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,98-7,86 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (br s, 2H), 7,38-7,05 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,28-5,00 (m, 2H), 4,30-3,72 (m, 12H), 3,42-3,58 (m, 1H), 3,20-2,68 (m, 7H), 2,25-1,42 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,08-0,50 (m, 21H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 16,1, 15,1.
P r z y k ł a d 27
Związek 34: do roztworu związku 33 (0,727 g, 0,756 mmol) w acetonitrylu (7,6 ml) w 0°C dodano kwas fluorowodorowy 48% (0,152 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 min. w 0°C, następnie rozcieńczono w EtOAc i H2O. Dodano nasycony NaHCO3 i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (2 x). Połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, 4 do 5% MeOH/CH2Cl2), otrzymując bezbarwną pianę (0,5655 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,82 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (br s, 2H), 7,38-7,05 (m, 5H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,32-4,98 (m, 2H), 4,25-3,75 (m, 13H), 3,25-2,70 (m, 7H), 2,15-1,76 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 3H), 1,25-1,08 (m, 3H), 0,87 (d, J = 4,2 Hz, 6H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 16,1, 15,0.
P r z y k ł a d 28
Związek 35: do roztworu związku 33 (0,560 g, 0,660 mmol) w absolutnym etanolu (13 ml) w 0°C dodano 37% formaldehyd (0,54 ml, 6,60 mmol), a następnie kwas octowy (0,378 ml, 6,60 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 5 min., następnie dodano cyjanoborowodorek sodu (0,415 g, 6,60 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano przez 2 godz. do temp. pokojowej, następnie reakcję stłumiono nasyconym NaHCO3. Dodano EtOAc i mieszaninę wypłukano solanką. Warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (2 x) i połączoną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczono (żel krzemionkowy, 3% MeOH/CH2Cl2) otrzymując białą pianę (0,384 g, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,82 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (br s, 2H), 7,34-7,10 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,19-5,01 (m, 2H), 4,29-3,75 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 3,35-2,70 (m, 7H), 2,23 (s, 3H), 2,17-1,79 (m, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ 16,0, 14,8.
P r z y k ł a d 29
Związek 36: do roztworu związku 35 (44 mg, 0,045 mmol) w acetonitrylu (1,0 ml) i DMSO (0,5 ml) dodano solankę zbuforowaną fosforanem (pH 7,4, 5,0 ml), otrzymując delikatną zawiesinę. Dodano świńską esterazę wątrobową (200 pl) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godz. w 38°C. Dodatkowo dodano esterazę (600 pl) i reakcje kontynuowano przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono MeOH i otrzymany strąt usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono i oczyszczono 1 przez HPLC na odwróconej fazie otrzymując po liofilizacji biały proszek (7,2 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,95 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (br s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,77 (br s, 1H), 4,35-3,59 (m, 8H), 3,89 (s, 3H), 3,45-2,62
806
PL 211 979 B1 (m, 10H), 2,36-1,86 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H);
P NMR (121 MHz, CD3OD): δ 13,8.
Schemat 1
GS 192772
Schemat 2
PL 211 979 B1
807
Schemat 3
Schemat 4
808
PL 211 979 B1
Schemat 5
P r z y k ł a d 1
Mleczan monofosfonianu 2: roztwór 1 (0,11 g, 0,15 mmol) i (S)-estru etylowego kwasu a- hydroksyizowalerianowego (71 mg, 0,49 mmol) w pirydynie (2 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,10 g, 0,49 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz. i schłodzono do temp. pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc i 1,3-dicykloheksylo mocznik oddzielono przez filtrowanie. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasyconym NaCl, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonianu (35 mg, 28%, GS 192771, mieszanina 1/1 diastereomerów), jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36-7,14 (m, 7H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94-6,84 (dd, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,00-4,85 (m, 3H), 4,55 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,22-4,07 (m, 2H), 3,96-3,68 (m, 9H), 3,12-2,74 (m, 7H), 2,29 (m, 1H), 1,85-1,57 (m, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,9 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 17,7, 15,1.
P r z y k ł a d 2
Mleczan monofosfonianu 3: roztwór 1 (0,11 g, 0,15 mmol) i (R)-estru etylowego kwasu a- hydroksyizowalerianowego (71 mg, 0,49 mmol) w pirydynie (2 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,10 g, 0,49 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz.
i schłodzono do temp. pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc i 1,3-dicykloheksylo mocznik oddzielono przez filtrowanie. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasyconym NaCl, wysuszono
Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propanol/CH2Cl2) otrzymując mleczan monofosfonianu
PL 211 979 B1
809 1 (35 mg, 28%, GS 192772, mieszanina 1/1 diastereomerów), jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35-7,13 (m, 7H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93-6,83 (dd, 2H), 5,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04-4,85 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 3,97-3,67 (m, 9H), 3,12-2,75 (m, 7H), 2,27 (m, 1H), 1,83-1,57 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,9 (m, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,7, 15,1.
P r z y k ł a d 3
Mleczan monofosfonianu 4: roztwór 1 (0,10 g , 0,13 mmol) i metylo-2,2-dimety|o-3-hydroksypropionianu (56 μ|, 0,44 mmol) w pirydynie (1 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicyk|oheksy|okarbodiimid (91 mg, 0,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz. i schłodzono do temp. pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc i 1,3-dicyk|oheksy|o mocznik oddzielono przez filtrowanie. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HCl, H2O, nasyconym NaC|, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując mleczan monofosfonianu (72 mg, 62%, GS 191484) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 5H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,87-3,63 (m, 12H), 3,12-2,78 (m, 7H),
1,85-1,67 (m, 3H), 1,20 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 16,0.
P r z y k ł a d 4
M|eczan 5: do zawiesiny so|i sodowej kwasu m|ekowego (5 g, 44,6 mmo|) w 2-propano|u (60 m|) dodano ch|orowodorek 4-(3-chloropropylo)morfoliny (8,30 g, 44,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do skraplania przez 18 godz. i schłodzono do temp. pokojowej. Substancje stałą odfi|trowano i filtrat rekrystalizowano z EtOAc/heksan otrzymując mleczan (1,2 g, 12%).
P r z y k ł a d 5
Mleczan monofosfonianu 6: roztwór 1 (0,10 g, 0,13 mmol) i mleczanu 5 (0,10 g, 0,48 mmol) w pirydynie (2 ml) ogrzano do 70°C i dodano 1,3-dicyk|oheksy|okarbodiimid (0,10 g, 0,49 mmo|). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 2 godz. i schłodzono do temp. pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc i 1,3-dicyk|oheksy|o mocznik oddzie|ono przez fi|trowanie. Produkt rozdzielono pomiędzy EtOAc i 0,2N HCl. Warstwę EtOAc wypłukano 0,2N HC|, H2O, nasyconym NaC|, wysuszono Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (4% 2-propano|/CH2C|2) otrzymując mleczan monofosfonianu (30 mg, 24%, GS 192781, mieszanina 1/1 diastereomerów), jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,15 (m, 7H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,18-4,98 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,00-3,67 (m, 16H), 3,13-2,77 (m, 7H), 2,4 (m, 5H), 1,85-1,5 (m, 5H), 1,25 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 31P NMR (CDC|3) δ 17,4, 15,4.
P r z y k ł a d 6
Sulfonamid 8: roztwór fosfonianu dibenzylu 7 (0,1 g, 0,13 mmol) w CH2C|2 (0,5 m|) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,25 ml). Roztwór mieszano przez 30 min. w 0°C i następnie ogrzano do temp. pokojowej przez ko|ejne 30 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość współodparowano z toluenem (2 x), ch|oroformem (2 x) i wysuszono pod próżnią otrzymując sól amonową triflatu, którą rozpuszczono w CH2C|2 (1 m|) i schłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminę (72 μ|, 0,52 mmol) i następnie potraktowano chlorkiem 4-metylopiperazynylosulfonowym (250 mg, 0,13 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godz. w 0°C i rozdzielono pomiędzy CH2C|2 i H2O. Fazę organiczną wypłukano nasyconym NaCl, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (5% 2-propano|/CH2C|2), otrzymując sulfonamid 8 (32 mg, 30%, GS 273835) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CDC|3) δ 7,35 (m, 10H),
7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,2-4,91 (m, 4H), 4,2 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,0-3,69 (m, 6H), 3,4-3,19 (m, 5H), 3,07-2,75 (m, 5H), 2,45 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 1,891,44 (m, 7H), 0,93 (m, 6H); 31P NMR (CDC|3) δ 20,3.
P r z y k ł a d 7
Kwas fosfonowy 9: do roztworu 8 (20 mg, 0,02 mmo|) w EtOAc (2 m|) i 2-propano|u (0,2 m|) dodano 10% Pd/C (5 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (ba|on) w temp. pokojowej przez noc.
Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop Celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią, otrzymując kwas fosfonowy (10 mg, 64%) jako białą substancję stałą.
810
PL 211 979 B1
P r z y k ł a d 8
Fosfonian dibenzylu 11: roztwór 10 (85 mg, 0,15 mmol) i 1H-tetrazo|u 914 mg, 0,20 mmo|) w CH2C|2 (2 m|) potraktowano dibenzy|odiizopropy|o amidytem fosforowym (60 μ|, 0,20 mmo|) i mieszano przez noc w temp. pokojowej. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2C|2 i H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową otrzymując produkt pośredni, fosforek dibenzylu (85 mg, 0,11 mmol), który rozpuszczono w CH3CN (2 ml) i potraktowano jodobenzenodioctanem (51 mg, 0,16 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano H2O, wysuszono z Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propano|/CH2C|2), otrzymując fosfonian dibenzylu (45 mg, 52%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 9
Disodowa sól kwasu fosfonowego 12: do roztworu 11 (25 mg, 0,03 mmol) w EtOAc (2 ml) dodano 10% Pd/C (10 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (ba|on) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując kwas fosfonowy, który rozpuszczono w H2O (1 m|) i potraktowano NaHCO3 (2,53 mg, 0,06 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 1 godz. i zliofilizowano przez noc otrzymując sól disodową kwasu fosfonowego (19,77 mg, 95%, GS 273777) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,277,09 (m, 5H), 5,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,87-4,40 (m, 3H), 3,93-3,62 (m, 6H), 3,45-2,6 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 0,95-0,84 (m, 6H).
P r z y k ł a d 10
Fosfonian dibenzylu 14: roztwór 13 (0,80 g, 0,93 mmo|) i 1H-tetrazo|u (98 mg, 1,39 mmo|) w CH2C|2 (15 m|) potraktowano dibenzy|odiizopropy|o amidytem fosforowym (0,43 m|, 1,39 mmo|) i mieszano przez noc w temp. pokojowej. Produkt rozdzielono pomiędzy CH2C|2 i H2O, wysuszono z Na2SO4, przefi|trowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową otrzymując produkt pośredni, fosforek dibenzylu (0,68 g, 67%). Do roztworu fosforku dibenzy|u (0,39 g, 0,35 mmo|) w CH3CN (5 m|) dodano dioctan jodobenzenowy (0,17 g, 0,53 mmo|). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz. i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i NaHCO3. Warstwę organiczną wypłukano H2O, wysuszono z Na2SO4, przefi|trowano i zatężono. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (3% 2-propano|/CH2C|2), otrzymując fosfonian dibenzylu (0,35 g, 88%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 11
Disodowa sól kwasu fosfonowego 15: do roztworu 14 (0,39 g, 0,35 mmol) w EtOAc (30 ml) dodano 10% Pd/C (0,10 mg). Zawiesinę mieszano w atmosferze H2 (ba|on) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez czop celite. Filtrat zatężono i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas fosfonowy, który rozpuszczono w H2O (3 m|) i potraktowano NaHCO3 (58 mg, 0,70 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. pokojowej przez 1 godz. i zliofilizowano przez noc otrzymując sól disodową kwasu fosfonowego (0,31 g, 90%, GS 273811) jako białą substancję stałą: 1H NMR (CD3OD) δ 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43-7,2 (m, 7H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,87(m, 1H), 4,64-4,4 (m, 4H), 3,93-3,62 (m, 9H), 3,332,63 (m, 5H), 2,11 (m, 1H), 1,6-1,42 (m, 4H), 1,38-1,25 (m, 7H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (d, J =
6,3 Hz, 3H).
Przykłady przygotowania cyklicznych typu karbonylowego, fosfonowych inhibitorów proteazy (CCPPI)
Prekursory leków fosfonoamidytowych
PL 211 979 B1
811
Schemat 1-2 Synteza szkieletu
Schemat 3-9 fosfoniany eteru P2'-benzenowego Schemat 14-17 fosfoniany amidu P2'-benzenowego Schemat 18-25 P1-fosfoniany
Schemat 50 Reagenty
Schemat 1
Przekształcenie 1 do 1.1 opisano w J. Org. Chem. 1996, 61, str. 444-450.
Schemat 2
812
PL 211 979 B1
Ester metylowy kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-3-(4-tert-butoksy-fenylo)-propionowego (2,3).
Chlorowodorek H-D-Tyr-O-Me 2.1 (25 mg, 107,7 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml) i wodnym biwęglanie sodu (22 g w 150 ml wody) i schłodzono do 0°C. Do tego roztworu wolno dodano roztwór chloromrówczanu benzylu (20 g, 118 mmol). Po zakończeniu dodawania otrzymany roztwór ogrzano do temp. pokojowej i następnie mieszano przez 2 godz. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczony karbaminian 2.2 (35 g). Nie oczyszczony produkt CBZ-Tyr-Ome rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) zawierającym stężony H2SO4. Przez roztwór w ciągu 6 godz. przepuszczano w postaci pęcherzyków, izobutan. Reakcję schłodzono następnie do 0°C i zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując eter tert-butylowy
2.3 (25,7 g, 62%).
Ester benzylowy kwasu [2-(4-tert-butoksy-fenylo)-1-formylo-etylo]-karbaminowego (2.4) (referencja J.O.C. 1997, 62, 3884).
Do mieszanego roztworu w chlorku metylenu (60 ml) w -78°C związku 2.3, dodano DIBAL (82 ml, 1,5M roztworu w toluenie, 123 mmol) przez 15 minut. Otrzymany roztwór mieszano w -78°C przez 30 min. Następnie wolno dodano EtOH/36% HCl (9/1; 15 ml). Roztwór dodano do intensywnie mieszanego roztworu wodnego HCl (600 ml, 1N) w 0°C. Następnie rozdzielono warstwy i fazę wodną wyekstrahowano zimnym chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wypłukano zimnym 1N roztworem wodnym HCl, wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczony aldehyd 2.4 (20 g, 91%).
Ester benzylowy kwasu [4-benzyloksykarbonyloamino-1-(4-tert-butoksy-benzylo)-5-(4-tert-butoksy-fenylo)-2,3-dihydroksy-pentylo]-karbamidowego (2.5).
Do zawiesiny VCl3(THF)3 w chlorku metylenu (150 ml) w temperaturze pokojowej dodano pył cynkowy (2,9 g, 44 mmol) i otrzymany roztwór mieszano następnie w temp. pokojowej przez 1 godz. Następnie przez 10 min. dodano roztwór aldehydu 2.4 (20 g, 56 mmol) w chlorku metylenu (100 ml). Otrzymany roztwór mieszano następnie w temp. pokojowej przez noc, dodano do lodowato zimnego roztworu wodnego H2SO4 (8 ml w 200 ml) i mieszano w 0°C przez 30 minut. Roztwór chlorku metylenu oddzielono, przepłukano 1N HCl aż roztwór płuczący stał się jasno niebieski. Następnie roztwór organiczny zatężono pod obniżonym ciśnieniem (podczas zatężania powstała substancja stała) i rozcieńczono heksanem. Zebrano precypitat i wypłukano starannie mieszaniną heksan/chlorek metylenu, otrzymując diol 2.5. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i poddano chromatografii w żelu krzemionkowym, otrzymując 1,5 g 2.5 (łącznie 13 g, 65%).
Ester benzylowy kwasu [1-{5-[1-benzyloksykarbonyloamino-2-(4-tert-butoksy-fenylo)-etylo]-2,2-dimetylo-[1,3]dioksalano-4-il}-2-(4-tert-butoksy-fenylo)-etylo]-karbaminowego (2.6).
Diol 2.5 (5 g, 7 mmol) rozpuszczono w acetonie (120 ml), 2,2-dimetoksypropanie (20 ml) i p-toluenosulfonianie pirydyny (120 mg, 0,5 mmol). Otrzymany roztwór wykroplono przez 30 min. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem prawie do suchości. Powstałą mieszaninę rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór NaHCO3, wysuszono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym otrzymując zabezpieczony diol izopropylidenu 2.6 (4,8 g, 92%).
4,8-bis-(4-tert-butoksy-benzylo)-2,2-dimetylo-heksahydro-1,3-dioksa-5,7-diaza-azuleno-6-on (2.8).
Diol 2.6 rozpuszczono w EtOAc/EtOH (10 ml/2 ml) i w obecności 10% Pd/C uwodorowano pod ciśnieniem atmosferycznym, otrzymując związek diaminy 2.7. Do nie oczyszczonego roztworu 2.7 w 1,1,2,2-tetrachloroetanie dodano 1,1-karboksydiimidazol (1,05 g, 6,5 mmol) w temp. pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 10 min. i otrzymany roztwór dodano następnie kroplami do skraplanego roztworu 1,1',2,2'-tetrachloroetanu (150 ml). Po 30 min. mieszaninę reakcyjną schłodzono do temp. pokojowej i wypłukano wodnym 5% roztworem kwasu cytrynowego, wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując pochodną cyklomocznika 2.8 (1,92 g, 60% w dwóch etapach).
5,6-dihydroksy-4,7-bis-(4-hydroksy-benzylo)-[1,3]diazepano-2-on (2.9).
Cykliczny mocznik 2.8 (0,4 g, 0,78 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (3 ml) i potraktowano TFA (1 ml). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz., w którym to czasie wytrąciła się biała substancja stała. Dodano 2 krople wody i metanol (2 ml) i homogenny roztwór mieszano przez 1 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Nie oczyszczony roztwór 2.9 wysuszono przez noc i następnie użyto bez dalszego oczyszczania.
PL 211 979 B1
813
4,8-bis-(4-hydroksy-benzylo)-2,2-dimetylo-heksahydro-1,3-dioksa-5,7-diaza-azuleno-6-on (2.10). Diol 2,9 (1,8 g, 5,03 mmol) rozpuszczono w DMF (6 ml) i 2,2-dimetoksypropanie (12 ml). Dodano P-TsOH (95 mg) i mieszaninę mieszano w 65°C przez 3 godz. Dla usunięcia wody zastosowano próżnię i następnie mieszaninę mieszano w 65°C przez następną 1 godz. Następnie usunięto przez destylację nadmiar dimetoksypropanu i pozostały roztwór DMF schłodzono. Roztwór acetonidu 2.10 może być użyty w kolejnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
814
PL 211 979 B1
3-cyjano-4-fluorobenzylo mocznik 3.1: roztwór mocznika 1.1 (1,6 g, 4,3 mmol) w THF potraktowano wodorkiem sodu (0,5 g, 60% zawiesiny olejowej, 13 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 30 min. i następnie potraktowano bromkiem 3-cyjano-4-fluorobenzenowym 3.9 (1,0 g, 4,8 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz., zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony roztwór solanki zawierający 1% kwas cytrynowy. Rozdzielono fazę organiczną, wysuszono nad siarczkiem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 15-25% octanem etylu w heksanach, otrzymując mocznik 3.1 (1,5 g, 69%) jako białą pianę.
Eter benzylowy 3.2: roztwór 3.1 (0,56 g, 1,1 mmol) w DMF (5 ml) potraktowano wodorkiem sodu (90 mg, 60% zawiesiny olejowej, 2,2 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 30 min. Dodano chlorek 4-benzyloksybenzenowy 3.10 (0,31 g, 1,3 mmol) i otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony roztwór solanki. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono nad siarczkiem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 1-10% octanem etylu w heksanach, otrzymując związek 3.2 (0,52 g, 67%) jako białą pianę.
Indazol 3.3: Eter benzylowy 3.2 (0,51 g, 0,73 mmol) rozpuszczono w n-butanolu (10 ml) i potraktowano wodorkiem hydrazyny (1 g, 20 mmol). Mieszaninę wykroplono przez 4 godz. i następnie pozwolono jej się schłodzić do temp. pokojowej. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono następnie pomiędzy CH2Cl2 i 10% roztwór kwasu cytrynowego. Fazę organiczną rozdzielono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie oczyszczono wymywając z kolumny z żelem krzemionkowym 5% metanolem w CH2Cl2, otrzymując indazol 3.3 (0,42 g, 82%) jako białą substancję stałą.
Boc-indazol 3.4: roztwór indazolu 3.3 (0,4 g, 0,59 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) potraktowano aminą diizopropyloetylową (0,19 g, 1,1 mmol), DMAP (0,18 g, 1,4 mmol) i diwęglanem di-tert-butylowym (0,4 g, 2 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. i następnie rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i 5% roztwór kwasu cytrynowego. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 2% metanolem w CH2Cl2 otrzymując 3.4 (0,42 g, 71%).
Fenol 3.5: roztwór 3.4 (300 mg, 0,3 mmol) w octanie etylu (10 ml) i metanolu (10 ml) potraktowano 10% Pd/C (40 mg) i mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3.5 jako biały proszek. Tego użyto bez dalszego oczyszczania.
Ester dibenzylowy 3.6: roztwór 3.5 (0,1 mmol) w THF (5 ml) potraktowano triflatem dibenzylu
3.11 (90 mg, 0,2 mmol) i węglanem cezu (0,19 g, 0,3 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasyconą solankę. Fazę organiczną rozdzielono, osuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 20-40% octanem etylu w heksanach, otrzymując 3.6 (70 mg, 59%). 1H NMR (CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,20-7,43 (m, 16H), 7,02-7,15 (m, 8H), 6,80 (d, 2H), 5,07-5,18 (m, 4H), 5,03 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,74-3,78 (m, 4H), 3,20 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 2,80-2,97 (m, 4H), 1,79 (s, 9H), 1,40 (s, 18H), 1,26 (s, 6H); 31P NMR (CDCl3): 20,5 ppm.
Kwas fosfonowy 3.7: roztwór fosfonianu dibenzylu 3.6 (30 mg) w EtOAc (10 ml) potraktowano 10% Pd/C (10 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 3 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując kwas fosfonowy 3.7. Tego użyto bez dalszego oczyszczania.
Kwas fosfonowy 3.8: nie oczyszczony kwas fosfonowy 3.7 rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,4 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie oczyszczono przez preparatywny HPLC (35% CH3CN/65% H2O) otrzymując kwas fosfonowy 3.8 (9,4 mg, 55%). 1H NMR (CD3OD): δ 7,71 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,95-7,40 (m, 15H), 4,65 (d, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,50-3,70 (m, 3H), 3,42 (d, 1H), 2,03-3,14 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3): 17,30.
PL 211 979 B1
815
Schemat 4
Fosfonian dibenzylu 4.1: roztwór 3.6 (30 mg, 25 pmol) w C^Cb (2 ml) potraktowano TFA (0,4 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 50% octanem etylu w heksanach, uzyskując 4.1 (5 mg, 24%). 1H NMR (CDCl3): δ 6,96-7,32 (m, 25H), 6,95 (d, 2H),
5,07-5,18 (m, 4H), 4,86 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,40-3,62 (m, 4H), 3,25 (d, 1H), 2,80-3,15 (m, 6H); 31P NMR (CDCl3) 20,5 ppm; MS : 852 (Μ+H), 874 (M+Na).
Schemat 5
TfO^R-OEt 5w3OEt 5.1
5.2
Fosfonian dietylu 5.1: roztwór fenolu 3.5 (48 mg, 52 pmol) w THF (5 ml) potraktowano triflatem
5.3 (50 mg, 165 pmol) i węglanem cezu (22 mg, 0,2 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 5 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasyconą solankę. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 7% metanolem w CH2Cl2, otrzymując 5.1 (28 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,30-7,43 (m, 7H), 7,02-7,30 (m, 7H), 6,88 (d, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,10-4,25 (m, 6H), 3,64-3,80 (m, 4H), 3,20 (d, 1H), 3,05 (d, 1H) 2,80-2,97 (m, 4H), 1,79 (s, 9H), 1,20-1,50 (m, 30H); 31P NMR (CDCl3): 18,5 ppm; MS: 1068 (M+H), 1090 (M+Na).
Fosfonian dietylu 5.2: roztwór 5.1 (28 mg, 26 pmol) w C^Cb (2 ml) potraktowano TFA (0,4 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono w żelu krzemionkowym, otrzymując 5.2 (11 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3 +10% CD3OD): δ 6,96-7,35 (m, 15H), 6,82 (d, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,104,23 (Μ, 6H), 3,40-3,62 (m, 4H), 2,80-3,20 (m), 1,31 (t, 6H); 31P NMR (CDCl3 + 10% CD3OD): 19,80 ppm; MS: 728 (Μ+H).
816
PL 211 979 B1
Schemat 6
Mocznik 3-benzyloksybenzenowy 6.1: Mocznik 3.1 (0,87 g, 1,7 mmol) rozpuszczono w DMF i potraktowano wodorkiem sodu (60% zawiesina, 239 mg, 6,0 mmol), a następnie m-benzyloksybenzylobromkiem 6.9 (0,60 g, 2,15 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 godz. i następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór wypłukano wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono w żelu krzemionkowym, wymywając 25% octanem etylu w heksanach, otrzymując mocznik 6.1 (0,9 g, 75%).
Indazol 6.2: Mocznik 6.1 (41 mg, 59 μmol) rozpuszczono w n-butanolu (1,5 ml) i potraktowano wodorkiem hydrazyny (100 μ( 100 mmol). Mieszaninę wykroplono przez 2 godz. i następnie schłodzono. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, wypłukano 10% roztworem kwasu cytrynowego, solanką, nasyconym NaHCO3 i ostatecznie ponownie solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie oczyszczony produkt 6.2 (35 mg, 83%). (Chem. Biol. 1998, 5, 597-608).
Boc-indazol 6.3: indazol 6.2 (1,04 g, 1,47 mmol) rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i potraktowano diwęglanem di-t-butylowym (1,28 g, 5,9 mmol), DMAP (0,18 g, 1,9 mmol) i DIPEA (1,02 ml, 9,9 mmol).
PL 211 979 B1
817
Mieszaninę mieszano przez 3 godz. i następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór wypłukano 5% roztworem kwasu cytrynowego, NaHCO3, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, wymywając z 50% żelu krzemionkowego octanem etylu w heksanach otrzymując 6.3 (0,71 g, 49%).
Fenol 6.4: związek 6.3 (20 mg, 0,021 mmol) rozpuszczono w MeOH (1 ml) i EtOAc (1 ml) i potraktowano 10% katalizatorem Pd/C (5 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balon) do zakończenia reakcji. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując związek 6.4 (19 mg, 100%).
Fosfonian dibenzylu 6.5: roztwór związku 6.4 (0,34 g, 0,37 mmol) w acetonitrylu (5 ml) potraktowano Cs2CO3 (0,36 g, 1,1 mmol) i triflatem 3.11 (0,18 ml, 0,52 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie zawieszono w EtOAc, wypłukano wodą, nasyconym NaHCO3 i ostatecznie solanką, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego heksanem:EtOAc (1:1), otrzymując związek 6.5 (0,32 g, 73%).
Kwas fosfonowy 6.6: Związek 6.5 (208 mg, 0,174 mmol) potraktowano w ten sam sposób jak fosfonian benzylu podczas przygotowania dikwasu fosfonowego 3.7, z tym wyjątkiem, że jako rozpuszczalnika użyto MeOH, otrzymując związek 6.6 (166 mg, 94%).
Kwas fosfonowy 6.7: związek 6.6 (89 mg, 0,088 mmol) potraktowano zgodnie z warunkami opisanymi na Schemacie 3 dla przekształcenia 3.7 w 3.8. Pozostałość oczyszczono przez preparatywny HPLC, wymywając gradientem 90% metanolu w 10 mM buforze TEA biwęglan i 100% buforze TEA biwęglan, otrzymując kwas fosfonowy 6.7 (16 mg, 27%).
Bisamidat 6.8: trifenylofosfinę (112 mg, 0,43 mmol) i Aldrithiol-2 (95 mg, 0,43 mmol) zmieszano w suchej pirydynie (0,5 ml). W sąsiednich kolbach dikwas 6.7 (48 mg, 0,71 mmol) zawieszono w suchej pirydynie (0,5 ml) i potraktowano DIPEA (0,075 ml, 0,43 mmol) i chlorowodorkiem estru N-alabutylowego (78 mg, 0,43 mmol) i na koniec mieszaniną trifenylofosfina, Aldrithiol-2. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod azotem przez 24 godz., a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez preparatywne HPLC, wymywając gradientem 5% do 95% acetonitrylu w wodzie. Otrzymany produkt oczyszczono następnie wymywając z żelu krzemionkowego CH2Cl2::MeOH (9:1), otrzymując związek 6.8 (9 mg, 14%).
Schemat 7
Fosfonian dietylu 7.1: związek 6.4 (164 mg, 0,179 mmol) potraktowano zgodnie z procedurą użytą dla wytworzenia związku 6.5 z wyjątkiem tego, że użyto triflatu 5.3 zamiast triflatu 3.11, otrzymując związek 7.1 (142 mg, 74%).
Fosfonian dietylu 7.2: związek 7.1 (57 mg, 0,053 mmol) potraktowano zgodnie z warunkami użytymi dla utworzenia 6.7 z 6.6. Otrzymany związek oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego CH2Cl2MeOH (9:1), otrzymując związek 7.2 (13 mg, 33%).
818
PL 211 979 B1
Fosfonian difenylu 8.1: roztwór 6.6 (0,67 g, 0,66 mmol) w pirydynie (10 m|) potraktowano fenolem (0,62 g, 6,6 mmol) i DCC (0,82 mg, 3,9 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 5 min. i następnie roztwór ogrzano w 70°C przez 3 godz. Mieszaninie pozwolono schłodzić się do temp. pokojowej i następnie rozcieńczono EtOAc i wodą (2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 30 min. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ługowano CH2C|2 i utworzoną białą substancję stałą usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną substancję oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 30% octanem etylu w heksanach otrzymując 8.1 (0,5 g, 65%). 1H NMR (CDC|3): δ 8,08 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 22H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,70 (d, 2H), 3,70-3,90 (m, 4H), 3,20 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,80-2,97 (m, 4H), 1,79 (s, 9H), 1,40 (s, 18H), 1,30 (s, 6H); 31P NMR (CDC|3): 12,43 ppm.
Fosfonian difenylu 8.2: roztwór 8.1 (0,5 g, 0,42 mmol) w CH2C|2 (4 m|) potraktowano TFA (1 m|) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i dwukrotnie azeotropowano z CH3CN. Otrzymaną substancję oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego 5% metanolem w CH2C|2, otrzymując fosfonian difeny|u 8.2.
1H NMR (CDC|3): δ 7,03-7,40 (m, 21H), 6,81-6,90 (m, 3H), 4,96 (d, 1H), 4,90 (d, 1H) 4,60-4,70 (m,
2H), 3,43-3,57 (m, 4H), 3,20 (d, 1H), 2,80-2,97 (m, 5H); 31P NMR (CDCI3): 12,13 ppm; MS: 824 (Μ+H).
Monofeno| 8.3: monofeno| 8.3 (124 mg, 68%) przygotowano z difeno|u 8.2 przez traktowanie 1N NaOH w acetonitrylu w 0°C
Monoamidat 8.4: do roztworu pirydyny (0,5 ml) związku 8.3 (40 mg, 53 μmol) dodano sól HCl amidatu n-butylowego (116 mg, 640 μmol) i DIPEA (83 mg, 640 μmol) i roztwór w pirydynie (0,5 ml) trifenylofosfiny (140 mg, 640 μmol) i Aldrithiol-2 (120 mg, 640 μmol). Otrzymany roztwór mieszano w 65°C przez noc, po zakończeniu reakcji oczyszczono przez dwukrotne preparatywne TLC, otrzymując 8,4 (1,8 mg), δ 4,96 (d, 1H), 4,90 (d, 1H) 4,30-4,6 (m, 2H), 3,9-4,2 (m, 2H), 3,6-3,70 (m, 4H), 3,2-3,3 (d, 1H), 2,80-3,1 (m, 4H); MS: 875 (Μ+H) & 897 (M+Na).
Schemat 9
Monomleczan 9.1: monomleczan 9.1 przygotowano z 8.3 w warunkach opisanych powyżej dla przygotowania monoamidatu 8.4 z tą różnicą, że zamiast soli HCl amidatu n-butylowego użyto mleczanu n-butylu.
PL 211 979 B1
819
Schemat 10
Fosfonian dibenzylu 10.1: związek 6.5 (16 mg, 0,014 mmol) rozpuszczono w CH2CI2 (2 m|) i schłodzono do 0°C. Dodano TFA (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godz. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do temp. pokojowej przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i azeotropowano z toluenem. Pozostałość oczyszczono przez wymywanie z żelu krzemionkowego CH2C|2:MeOH (9:1), otrzymując związek 10.1 (4 mg, 32%).
Indazol izopropyloaminy 10.2: związek 10.1 (30 mg, 0,35 mmol) potraktowano acetonem zgodnie ze sposobem Henke i wsp. (J. Med. Chem. 40, 17 (1997), 2706-2725) otrzymując 10.2 jako nie oczyszczony związek. Związek oczyszczono wymywając z żelu krzemionkowego CH2C|2:MeOH (93:7), co dało związek 10.2 (3,4 mg, 10%).
820
PL 211 979 B1
Eter benzylowy 11.1: roztwór w DMF (5 ml) związku 3.1 (0,98 g, 1,96 mmol) potraktowano NaH (0,24 g, 60% zawiesiny olejowej, 6 mmol) przez 30 min., a następnie dodano jodek sodu (0,3 g, 2 mmol) i bromek benzoksypropylowy (0,55 g, 2,4 mmol). Po zakończeniu reakcji trwającej 3 godz. w temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorek metylenowy i nasycony NaCl, wysuszono i oczyszczono otrzymując 11.1 (0,62 g, 49%).
Aminoindazol 11.2: roztwór w n-butanolu (10 ml) związku 11.1 (0,6 g, 0,92 mmol) i wodorku hydrazyny (0,93 g, 15,5 mmol) ogrzano i skroplono przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczony związek 11.2 (~0,6 g).
Tri-BOC-aminoindazol 11.3: roztwór w chlorku metylenu (10 ml) nie oczyszczonego 11.2, DIPEA (0,36 g, 2,8 mmol), (BOC)2O (0,73 g, 3,3 mmol) i DMAP (0,34 g, 2,8 mmol) mieszano przez 5 godz. w temp. pokojowej, rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i 5% roztwór kwasu cytrynowego, wysuszono, oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując 11.3 (0,51 g, 58%, 2 etapy).
Cykliczny mocznik 3-hydroksypropylowy 11.4: Roztwór octanu etylu/etanolu (30 ml/5 ml) związku 11.3 (5,5 g, 0,52 mmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności 10% Pd/C (0,2 g) przez 4 godz. katalizator usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono następnie pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczony 11.4 (0,44 g, 98%).
Fosfonian dibenzylu 11.5: Roztwór THF (3 ml) związku 11.4 (0,5 g, 0,57 mmol) i dibenzylowego fosfonianu triflatu 3.11 (0,37 g, 0,86 mmol) schłodzono do -3°C, a następnie dodano roztwór n-BuLi
PL 211 979 B1
821 (0,7 ml, 2,5M roztworu heksanu, 1,7 mmol). Po dwóch godzinach reakcji, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór NaCl zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono ponownie w chlorku metylenu (10 ml) i prowadzono reakcję z (BOC)2O (0,15 g, 0,7 mmol) w obecności DMAP (0,18 g, 0,57 mmo|), DIPEA (0,18 g, 1,38 mmo|) przez 2 godz. w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną po zakończeniu reakcji oczyszczono przez chromatografie w żelu krzemionkowym, otrzymując 11.5 (0,25 g, 43%).
Dikwas fosfonowy 11.7: roztwór w octanie etylu (2 ml) 11.5A (11 mg, 10,5 μmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności 10% Pd/C (10 mg) przez 6 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nie oczyszczony 11.6. Nie oczyszczony 11.6 rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu (1 ml) i potraktowano TFA (0,2 ml) przez 4 godz. w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez HPLC, otrzymując 11.7 (2 mg, 30%). NMR (CD3OD): δ 7,1-7,3 (m, 11H), 7,0-7,1 (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 3,95-4,1 (d, 1H), 2,9 -3,3 (m, 4H), 2,3-2,45 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), P NMR (CD3OD): 15,5 ppm, MS: 624 (M+1).
Fosfonian difenylu 11.8: Roztwór w pirydynie (1 ml) 11.6 (0,23 g, 0,23 mmol) fenolu (0,27 g, 2,8 mmol) i DCC (0,3 g, 1,4 mmol) mieszano przez 5 min. w temp. pokojowej, a następnie prowadzono reakcję w 70°C przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temp. pokojowej, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując 11.8 (0,11 g, 41%).
Fosfonian monofenylu 11.9: roztwór w acetonitrylu (2 ml) 11.8 (0,12 g, 0,107 mmol) w 0°C potraktowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,2 ml) przez 1,5 godz., następnie zakwaszono Dowex 50wx8-200 (120 mg). Dowex usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Żywicę ługowano 10% EtOAc/90% heksan, dwukrotnie, otrzymując 11.9 (10 mg, 76%) jako białą substancję stałą.
Fosfonian mleczanu mono-etylu 11.10: roztwór w pirydynie (0,3 ml) 11.9 (33 mg, 30 μmol), mleczanu etylu (41 mg, 340 μmol) i DCC (31 mg, 146 μmol) mieszano w temp. pokojowej przez 5 min., następnie prowadzono reakcję w 70°C przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór NaCl i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym 11.10 (18 mg, 50%).
Fosfonian mleczanu etylu 11.11: roztwór w chlorku metylenu (0,8 ml) 11.10 (18 mg, 25,8 μmol) potraktowano TFA (0,2 ml) przez 4 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 11.11 (6 mg, 50%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): δ 7,0-7,3 (m, 16H), 6,8-7,0 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,1-4,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 10H), 2,18-2,3, (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 1), 1,47 i 1,41 (2d, 3H), 1,22 (t, 3H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 19,72 i 17,86 ppm.
Fosfonian dietylu 11.13: Związek 11.13 (6 mg) przygotowano jak opisano powyżej na Schemacie 5 z 11.4 (30 mg, 34 μmol) i fosfonianu triflatu 5.3 (52 mg, 172 μmol), a następnie potraktowano TFA. NMR (CDC3 + -10% CD3OD): δ 7,1-7,32 (m, 11 H), 6,9-7,0 (d, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,1-4,2 (2q, 4H), 3,84-3,9 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 8H), 2,7-3,1 (m, 4H), 2,1-2,5 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,25-1,35 (2t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 21,63 ppm, MS: 680 (M+1).
Fosfonian mleczanu butylu 12.2: roztwór w pirydynie (0,3 ml) 11.9 (27 mg, 22 μmol) mleczanu butylowego (31 mg, 265 μmol) i DCC (28 mg, 132 μmol) mieszano w temp. pokojowej przez 5 min., następnie prowadzono reakcję w 70°C przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżo822
PL 211 979 B1 nym ciśnieniem, rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór NaCl i oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 12.1 (12 mg). Roztwór w chlorku metylenu 12.1 (12 mg) potraktowano TFA (0,2 ml) przez 4 godz., zatężono. Pozostałość oczyszczono przez preparatywny TLC otrzymując
12.2 (3 mg, 16%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): δ 6,8-7,4 (m, 18H), 6,4-6,6 (m), 4,9-5,05 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,1-4,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 10H), 3,1-3,25 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,4 i 1,8 (m, 7H), 1,22 (t, 3H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 19,69 & 17,86 ppm.
Eter benzylowy 13.1: roztwór w DMF (5 ml) 3.1 (1 g, 5 mmol) potraktowano NaH (0,24 g, 60% zawiesina olejowa, 6 mmol) przez 30 min., następnie dodano jodek sodu (0,3 g, 2 mmol) i bromek benzoksybutylowy (0,58 g, 2,4 mmol). Po reakcji trwającej 5 godz. w temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorkiem metylenu i nasyconym NaCl, wysuszono i oczyszczono otrzymując 13.1 (0,58 g, 44%).
Aminoindazol 13.2: roztwór w n-butanolu (10 ml) 11.1 (0,58 g, 0,87 mmol) i wodorku hydrazyny (0,88 g, 17,5 mmol) ogrzano do skroplenia przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie oczyszczony 13.2 (0,56 g).
Tri-BOC-aminoindazol 13.3: roztwór w chlorku metylenu (10 ml) 13.2 (0,55 g, 0,82 mmol), DIPEA (0,42 g, 3,2 mmol), (BOC)2O (0,71 g, 3,2 mmol) i DMAP (0,3 g, 2,4 mmol) mieszano przez 4 godz. w temp. pokojowej, rozdzielono pomiędzy chlorkiem metylenu i 5% roztworem kwasu cytryPL 211 979 B1
823 nowego, wysuszono, oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując 13.3 (0,56 g, 71%, 2 etapy).
Cykliczny mocznik 3-hydroksybutylowy 13.4: roztwór w octanie etylu/metanolu (30 ml/5 ml) 11.3 (0,55 g, 0,56 mmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. W obecności 10% Pd/C (0,2 g) przez 3 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie oczyszczony 13.4 (0,5 g, 98%).
Fosfonian dietylu 13.6: roztwór w THF (1 ml) 13.4 (5 mg, 56 μmol) i dietylowego fosfonianu triflatu 5.3 (30 mg, 100 μmol) schłodzono do -3°C, a następnie dodano n-BuLi (80 μl 2,5M roztworu heksanu, 200 μΓ>. Po 2 godz. reakcji mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorek metylenowy i nasycony roztwór NaCl, zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie oczyszczony 13.5. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (0,8 ml) i potraktowano TFA (0,2 ml) przez 4 godz., zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez HPLC otrzymując 13.6 (8 mg, 21%). NMR (CDCl3): δ 7,1-7,4 (m, 11H), 7,0-7,1 (m, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,1-4,25 (m, 4H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 7H), 3,3-3,4 (m, 1H), 2,8-3,25 (m, 5H), 2,0-2,15 (m, 1H), 1,3-1,85 (m, 10H), P NMR (CDCl3): 21,45 ppm.
Schemat 13a
Dikwas fosfonowy 13.8: Związek 13.8 (4,5 mg) przygotowano z 13.4 jak opisano powyżej dla przygotowania 11.7 z 11.4 (Schemat 11). NMR (CD3OD): δ 7,41 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 6,9-7,0 (m, 2H) 4,75 (d, 1H), 3,8-4,0 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 8H), 2,8-3,25 (m, 5H), 2,1-2,25 (m, 1H), 1,6-1,85 (m, 4H), MS: 638 (M+1).
824
PL 211 979 B1
Ester t-butylowy 14.1: roztwór w DMF (3 ml) 3.1 (0,5 g, 1 mmol) potraktowano NaH (80 mg 60% zawiesiny olejowej, 2 mmol) przez 10 min., a następnie dodano 14.5 (0,25 g, 1,1 mmol). Po reakcji przez 1 godz. w temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony NaCl, wysuszono i oczyszczono otrzymując 14.1 (0,4 g, 59%).
Pochodna aminoindazolu 14.3: roztwór w chlorku metylenu (5 ml) 14.1 (0,4 g, 0,58 mmol) potraktowano TFA (1 ml) w temp. pokojowej przez 1,5 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie oczyszczony 14.2. Nie oczyszczony 14.2 rozpuszczono w n-BuOH (5 ml) i reagowano z wodorkiem hydrazyny (0,58 g, 11,6 mmol) w temp. skraplania przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując pożądany produkt 15.3 (0,37 g, wydajność ilościowa).
Ester dietylofosfonowy 14.4: roztwór w chlorku metylenu (3 ml) 14.3 (23 mg, 38 pmol) reagowano z dietylofosfonianem aminopropylowym 14.6 (58 mg, 190 pmol), DIPEA (50 mg, 380 pmol) i DYBOP (21 mg, 48 pmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ługowano chlorkiem metylenu/heksanem. Substancję stałą oczyszczono przez preparatywną TLC otrzymując 14.4 (9 mg, 34%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,87 (t, 1H), 7,61 (b, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,14-7,2 (m, 10H), 6,93-7,0 (m, 4H), 4,79 (d, 2H), 3,99-4,04 (m, 4H), 3,383,65 (m, 6H), 2,60-3,2 (m, 6H), 1,70-1,87 (m, 4H), 1,25 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 32,7 ppm.
Ester fosfonowy dietylu 14.5: roztwór w chlorku metylenu (2 ml) 14.3 (13 mg, 21 pmol) reagowano ze szczawianem fosfonianu aminoetylo-dietylu 14.7 (23 mg, 85 pmol), DIPEA (22 mg, 170 pmol)
PL 211 979 B1
825 i ByBOP (12 mg, 250 pmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ługowano chlorkiem metylenu/heksanem. Substancję stałą oczyszczono przez preparatywny TLC otrzymując 14.5 (5 mg, 30%). Ms: 783 (M+1), NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,88 (b, 1H), 7,58 (b, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,14-7,2 (m, 10H), 6,90-7,0 (m, 4H), 4,75 (d, 2H), 3,90-4,04 (m, 4H), 2,50-3,3 (m, 6H), 1,97-2,08 (m, 2H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 30,12 ppm.
Prekursor leku fosfonian mleczanu monofenolo-etylowego 15.1: roztwór w chlorku metylenowym/DMF (2 ml/0,5 ml) 14.3 (30 mg, 49 pmol) reagowano z fosfonianem mleczanu aminopropylofenolo-etylowego 15.5 (100 mg, 233 pmol), DIPEA (64 mg, 495 pmol) i odczynnikiem BOP (45 mg, 100 pmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ługowano chlorkiem metylenu/heksanem. Substancję stałą oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując 15.1 (28 mg, 64%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,83 (b, 1Η), 7,59 (b, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,14-7,2 (m, 11 H), 6,90-7,0 (m, 4H), 4,75-4,87 (d + q, 3H), 4,10 (q, 2H), 3,3-3,61 (m, 6H), 2,60-3,2 (m, 6H), 1,92-2,12 (m, 4H), 1,30 (d, 3H), 1,18 (t, 3H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 30,71 ppm, MS: 903 (M+1).
Prekursor leku fosfonian fenolo-etylowy alaniny 15.2: roztwór w chlorku metylenu/DMF (2 ml/0,5 ml)
14.3 (30 mg, 49 pmol) reagowano z fosfonianem aminopropylo-fenolo-etylowym alaniny 15.6 (80 mg
826
PL 211 979 B1 soli TFA, 186 μmol), DIPEA (64 mg, 500 μmol) i odczynnikiem BOP (45 mg, 100 μmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wyługowano chlorkiem metylenu/heksanem. Substancję stałą oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 15.2 (12 mg, 27%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,91 (b, 1H), 7,61 (b, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14-7,2 (m, 11H), 6,90-7,0 (m, 4H), 4,75 (d, 2H), 3,82-4,1 (2q, 3H), 3,4-3,65 (m, 6H), 2,60-3,15 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,3 (d, 3H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 32,98 i 33,38 ppm, MS: 902 (M+1).
Fosfonian dibenzylu 15.3: roztwór w chlorku metylenu/DMF (2 ml/0,5 ml) 14.3 (30 mg, 49 μmol) reagowano z aminopropylowym fosfonianem dibenzylu 15.7 (86 mg soli TFA, 200 μmol), DIPEA (64 mg, 500 μmol) i odczynnikiem BOP (45 mg, 100 μmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wyługowano chlorkiem metylenu/heksanem. Substancję stałą oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 15.3 (20 mg, 44%). NMR (CDCl3 + ~5%CD3O): δ 7,50-7,58 (m, 2H), 7,14-7,3 (m, 21H), 6,90-7,0 (m, 4H), 4,7-5,1 (m, 6H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,3-3,55 (m, 2H), 2,60-3,15 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), P NMR (CDCl3 + ~5% CD3OD): 33,7 ppm, MS: 907 (M+1).
Dikwas fosfonowy 15.4: roztwór w etanolu (5 ml) 15.3 (17 mg, 18,7 μmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. W obecności 10% Pd/C przez 4 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pożądany produkt 15.4 (12 mg, 85%). NMR (CD3O + 20% CDCl3): δ 7,88 (b, 1H), 7,59 (b, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 10H), 6,90-7,1 (m, 4H), 4,8 (d, 2H + maksimum dla wody), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 4H).
Pochodna monobenzylowa 16.1: roztwór DMF (4 ml) 1.1 (0,8 g, 2,2 mmol) potraktowano NaH (0,18 g 60% zawiesina olejowa, 4,4 mmol) przez 10 min. w temp. pokojowej, a następnie przez dodanie 14.5 (0,5 g, 2,2 mmol). Otrzymany roztwór reagował w temp. pokojowej przez 2 godz., po zakończeniu reakcji oczyszczono otrzymując 16.1 (0,48 g, 40%).
Pochodna cyklicznego mocznika 3-nitrobenzylowego 16.2: roztwór w DMF (0,5 ml) 16.1 (65 mg,
117 μmol) potraktowano NaH (15 mg 60% zawiesina olejowa, 375 μmol) przez 10 min. w temp. pokojowej, a następnie dodano bromek 3-nitrobenzylowy (33 mg, 152 μmol). Otrzymany roztwór reagował w temp. pokojowej przez 1 godz. po zakończeniu reakcji oczyszczono go przez preparatywną TLC otrzymując 16.2 (66 mg, 82%).
PL 211 979 B1
827
Diol 16.3: roztwór w chlorku metylenowym (2 ml) 16.2 (46 mg, 61 μmol) potraktowano TFA (0,4 ml) przez 2 godz. w temp. pokojowej i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 16.3. Materiału tego użyto bez dalszego oczyszczania.
Cykliczny mocznik 3-aminobenzylowy 16.4: roztwór w octanie etylu/etanolu (5 ml/1 ml) 16.3 (nie oczyszczony) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. W obecności 10% Pd/C przez 2 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez preparatywną TLC otrzymując 16.4 (26 mg, 70%, 2 etapy).
Fosfonian dietylu 16.5: roztwór w chlorku metylenu/DMF (2 ml /0,5 ml) 16.4 (24 mg, 42 μmol) reagował z solą TFA estru aminopropylo-dietylofosfonowego 14.6 (39 mg, 127 μmol), DIPEA (27 mg, 210 μmol) i odczynnikiem BOP (28 mg, 63 μmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez preparatywną TLC, otrzymując 16,5 (20,7 mg, 63%). NMR (CDCI3 + ~10% CD3O): δ 7,62 (b, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,0-7,35 (m, 12H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,6-4,71 (2d, 2H), 3,95-4,1 (m, 4H), 3,3-3,55 (m, 3H), 2,60-2,8 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 4H), 1,85-2,0 (m, 4H), 1,25 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 32,65 ppm.
Pochodna cyklicznego mocznika p-benzoksybenzylowego 17.1: roztwór w DMF (0,5 ml) 16.1 (65 mg, 117 μmol) potraktowano NaH (15 mg 60% zawiesiny olejowej, 375 μmol) przez 10 min. w temp. pokojowej, a następnie dodano chlorek 4-benzoksybenzylowy 3.10 (35 mg, μmol). Otrzymany roztwór mieszano przez 2 godz. w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, oczyszczono przez preparatywny TLC dla wytworzenia 17.1 (62 mg, 70%).
Fosfonian dietylu 17.3: roztwór w chlorku metylenu (2 ml) 17.1 (46 mg, 61 μmol) potraktowano TFA (0,4 ml) przez 2 godz. w temp. pokojowej i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem, oczyszczono przez preparatywny TLC otrzymując 17.1 (62 mg, 70%).
Fosfonian dietylu 17.3: roztwór w chlorku metylenu (2 ml) 17.1 (46 mg, 61 μmol) potraktowano
TFA (0,4 ml) przez 2 godz. w temp. pokojowej i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie rozcieńczony 17.2. Roztwór w octanie etylu/etanolu (3 ml/2 ml) nie oczyszczonego
17.2 uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. W obecności 10% Pd/C (10 mg) przez 5 godz. w temp.
828
PL 211 979 B1 pokojowej. Katalizator usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 17.3 (nie oczyszczony).
Cykliczny mocznik fosfonianu dietylu 17.4: roztwór w chlorku metylenu/DMF (2 ml/0,5 ml)
17.3 (25 mg, 42 μmol) reagował z solą TFA estru aminopropylo-dietylofosfonowego 14.6 (40 mg, 127 μmol), DIPEA (27 mg, 210 μmol) i odczynnikiem BOP (28 mg, 63 μmol) w temp. pokojowej przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez preparatywną TLC otrzymując 17.4 (14.6 mg, 44%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,82 (t), 7,62 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05-7,35 (m, 10H), 6,8-6,95 (2d, 4H), 6,85 (d, 2H), 4,8 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,95-4,1 (m, 4H), 3,4-3,75 (m, 6H), 2,60-3,2 (m), 1,85-2,0 (m, 4H), 1,25 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 32,72 ppm.
Pochodna dibenzylu 18.1: roztwór w DMF (3 ml) związku 2.8 (0,4 g, 0,780 mmol) reagował z 60% NaH (0,13 g, 1,96 mmol), 4-benzoksy chlorkiem benzylowym 3.10 (0,46 g, 1,96 mmol) i jodkiem sodu (60 mg, 0,39 mmol) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono
PL 211 979 B1
829 pomiędzy chlorek metylenowy i nasycony roztwór NaHCO3. Fazę organiczną wyizolowano, wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując pożądany produkt 18.1 (0,57 g, 81%).
Pochodna diolu 18.2 i pochodna difenolu 20.1: roztwór w chlorku metylenowym (4 ml) 18.1 (0,57 g, 0,63 mmol) potraktowano TFA (1 ml) w temp. pokojowej przez 20 min., zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując pochodną diolu 18.2 (133 mg, 28%) i pochodną difenolu 20.1 (288 mg, 57,6%).
Pochodna monofosfonowa 18.3: roztwór TFA (10 ml) 18.2 (130 mg, 0,17 mmol) mieszano z węglanem cezu (70 mg, 0,21 mmol) i triflatem dietylofosfonowym 5.3 (52 mg, 0,17 mmol) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono otrzymując 18.3 (64 mg, 41%) i odzyskano 18.2 (25 mg, 19%).
Pochodna metoksylowa 18.4: roztwór w THF (2 ml) 18.3 (28 mg, 25 pmol) potraktowano węglanem cezu (25 mg, 76 pmol) i jodometanem (nadmiar 10 równoważników) przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną rozdzielono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez TLC, otrzymując 18.4 (22 mg, 78%).
Fosfonian dietylu 18.5: roztwór w octanie etylu/etanolu (2 ml/2 ml) 18.4 (22 mg, 24 pmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. w obecności 10% Pd/C przez 3 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pożądany produkt 18.5 (18 mg, ilościowo). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 6,7-7,0 (m, 12H), 6,62-6,69 (m, 4H), 4,65 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,18-4,3 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 6H), 1,30 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 20,16 ppm.
Schemat 19
Fosfonian dietylu 19.1: roztwór w octanie etylu/etanolu (2 ml/1 ml) związku 18.3 (14 mg, 15,5 pmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. w obecności 10% Pd/C (5 mg) przez 3 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pożądany produkt 19.1 (10 mg, 90%). NMR (CDCl3 + ~15% CD3O): δ 6,6-7,0 (m, 16H), 4,5-4,65 (2d, 2H), 4,14,3 (m, 6H), 2,7-3,0 (m, 6H), 1,29 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~15% CD3OD): 20,12 ppm.
830
PL 211 979 B1
Monofosfonian 20.2: roztwór w THF (8 ml) związku 20.1 (280 mg, 0,36 mmol) mieszano z węglanem cezu (140 mg, 0,43 mmol) i triflatem dietylofosfonowym 5.3 (110 mg, 0,36 mmol) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono otrzymując 20.2 (130 mg, 39%) i odzyskano 20.1 (76 mg, 27%).
Pochodna triflatu 20.3: roztwór w THF (6 ml) związku 20.2 (130 mg, 0,13 mmol) mieszano z węglanem cezu (67 mg, 0,21 mmol) i sulfonamidem N-fenylotrifluorometanu (60 mg, 0,17 mmol) w temp. pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono otrzymując 20.3 (125 mg, 84%).
Eter benzylowy 20.4: do roztworu w DMF (2 ml) Pd(OAc)2 (60 mg, 267 μmol) i dppp (105 mg, 254 μmol) dodano 20.3 (120 mg, 111 μmol) pod azotem, a następnie dodano trietylosilan (0,3 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz., następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując 20.4 (94 mg, 92%).
Fosfonian dietylu 20.6: roztwór w octanie etylu/etanolu (2 ml/2 ml) 20.4 (28 mg, 30 μmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. w obecności 10% Pd/C (5 mg) przez 3 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pożądany produkt 20.5. Nie oczyszczony produkt 20.5 rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu (2 ml) i potraktowano TFA (0,4 ml) i kroplą wody. Po 1 godz. mieszania w temp. pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez preparatywną, płytkową TLC, otrzymując 20.6 (18 mg, 85%, 2 etapy), δ 6,6-7,3 (m, 17H), 4,65 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,18-4,3 (m, 6H), 3,3-3,5 (m, 4H), 2,8-3,1 (m), 1,34 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 20,16 ppm, MS: 705 (M+1).
PL 211 979 B1
831
Pochodna bis-(3-nitrobenzylowa): roztwór w DMF (2 ml) związku 2.8 (0,3 g, 0,59 mmol) reagował z 60% NaH (0,07 g, 1,76 mmol), bromkiem 3-nitrobenzylowym (0,38 g, 1,76 mmol) i jodkiem sodu (60 mg, 0,39 mmol) w temp. pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między chlorek metylenu i nasycony roztwór NaHCO3. Fazę organiczną wyizolowano, wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując pożądany produkt 21.1 (0,37 g, 0,47 mmol) potraktowano TFA (1 ml) w temp. pokojowej przez godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem i dwukrotnie otrzymano azeotrop z CH3CN, otrzymując pochodną difenolu 21.2 (0,3 g, ilościowo).
Pochodna monofosfonianu 21.3: roztwór w THF (8 ml) 18.2 (0,28 g, 0,44 mmol) mieszano z węglanem cezu (0,17 g, 0,53 mmol) i triflatem dietylofosfonowym 5.3 (0,14 g, 0,44 mmol) w temp.
832
PL 211 979 B1 pokojowej przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono otrzymując 21.3 (120 mg, 35%) i odzyskano 21.2 (150 mg, 53%).
Pochodna metoksylowa 21.4: roztwór THF (2 ml) 21.3 (9 mg, 11 μmol) potraktowano węglanem cezu (15 mg, 46 μmol) i jodometanem (nadmiar 10 równoważników) w temp. pokojowej przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i rozdzielono między chlorek metylenowy i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 21.4 (9 mg).
Fosfonian dietylowy 21.5: roztwór w octanie etylu/etanolu (2 ml/0,5 ml) związku 21.4 (9 mg, 11 μmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. w obecności 10% Pd/C przez 4 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pożądany produkt 21.5 (4,3 mg, 49%, 2 etapy). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,0-7,10 (m, 6H), 6,8-6,95 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 4H), 6,4-6,45 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,18-4,3 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 6H), 1,34 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 19,93 ppm.
Triflat 21.6: roztwór w THF (6 ml) związku 21.3 (0,1 g, 0,14 mmol), węglanu cezu (0,07 g, 0,21 mmol) i N-fenylofluorometano-sulfoimidu (60 mg, 0,17 mmol) mieszano w temp. pokojowej przez 4 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem i prowadzono reakcję. Pozostałość oczyszczono przez chromatografie w żelu krzemionkowym, otrzymując 21.6 (116 mg, 90%).
Diamina 21.7: roztwór w DMF (2 ml) 21.6 (116 mg, 127 μmol), dppp (60 mg, 145 μmol) i Pd(OAc)2 (30 mg, 134 μmol) mieszano pod azotem, a następnie dodano trietylosilan (0,3 ml) i reakcje prowadzono przez 4 godz. w temp. pokojowej. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną oczyszczono otrzymując 21.7 (50 mg).
Fosfonian dietylu 21.8: roztwór w acetonitrylu (1 ml) nie oczyszczonego 21.7 (50 mg) potraktowano 48% HF (0,1 ml) przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono otrzymując 21.8 (10 mg, 11% (2 etapy). NMR (CDCl3 + ~10% CD3O): δ 7,05-7,30 (m, 9H), 6,8-6,95 (d, 2H), 6,4-6,6 (m, 6H), 4,72 (d, 2H), 4,18-4,3 (m, 6H), 3,4-3,5 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 6H), 1,34 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 19,83 ppm.
PL 211 979 B1
833
Acetonid 22.1: roztwór w acetonie/2,2-dimetoksypropanie (15 ml/5 ml) związku 21.2 (240 mg, 0,38 mmol) i toluenosulfonianu pirydyny (10 mg) ogrzano do skroplenia przez 30 min. Po schłodzeniu do temp. pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór NaHCO3, wysuszono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono otrzymując 22.1 (225 mg, 88%).
Pochodna monometoksylowa 22.2: roztwór w THF (10 ml) 22.1 (225 mg, 0,33 mmol) potraktowano węglanem cezu (160 mg, 0,5 mmol) i jodometanem (52 mg, 0,37 mmol) przez noc w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując 22.2 (66 mg, 29%) i odzyskano wyjściowy materiał 22.1 (25 mg, 11%).
Fosfonian dietylu 22.3: roztwór w chlorku metylenowym (2 ml) 22.2 (22 mg, 32 pmol), DIPEA (9 mg, 66 pmol) i chloromrówczanu p-nitrofenylowego (8 mg, 40 pmol) mieszano w temp. pokojowej przez 30 min. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną potraktowano DEPEA (10 mg, 77 pmol) i dietylofosfonianem aminoetylowym 14.7 (12 mg, 45 pmol) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wypłukano 5% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym NaHCO3, wysuszono i oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 22.3 (12 mg, 43%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): δ 7,2 (d, 1H), 6,957,15 (m, 6H), 6,75-6,9 (m, 5H), 4,66 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,06-4,15 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 2,6-3,1 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,30 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 29,53 ppm, MS: 790 (M+1).
Ester bis(3-aminobenzylo)-dietylofosfonowy 22.5: roztwór w octanie etylu/t-BuOH (4 ml/2 ml)
22.3 (12 mg, 13 pmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. w obecności 10% Pd/C 95 mg) w temp. pokojowej przez 5 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 22.4 (8 mg, 72%). Roztwór w chlorku metylenu (0,5 ml) 22.4 (8 mg) potraktowano TFA (0,1 ml) w temp. pokojowej przez 1 godz., zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie dwukrotnie przekształcono w azeotrop z CH3CN otrzymując 22.5 (8,1 mg, 81%). NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): δ 7,24 (d, 1H), 6,8-7,12 (m, 11H), 4,66 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,06-4,15 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,6-3,1 (m, 6H), 1,30 (t, 6H), P NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): 22,75 ppm, MS: 776 (M+1).
834
PL 211 979 B1
Diol 23.1: do roztworu związku 2.8 (2,98 g, 5,84 mmol) w chlorku metylenu (14 ml) dodano TFA (6 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz. Dodano dodatkowo metanol (5 ml) i TFA (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 4 godz. i następnie przekształcono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wypłukano heksanem/octanem etylu (1:1) i wysuszono, otrzymując związek 23.1 (1,8 g, 86%) jako prawie białą substancję stałą.
Eter benzylowy 23.3: do roztworu związku 23.1 (1,8 g, 5,03 mmol) w DMF (6 ml) i 2,2-dimetoksylopropanie (12 ml) dodano jednowodny kwas p-toluenosulfonowy (0,095 g, 0,5 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 65°C przez 3 godz. Nadmiar 2,2-dimetoksylopropanu wolno oddestylowano. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temp. pokojowej i uzupełniono THF (50 ml), bromkiem benzylowym (0,8 ml, 6,73 mmol) i węglanem cezu (2.0 g, 600,13 mmol). Pozostałość mieszaniny mieszano w 65°C przez 16 godz. Reakcje stłumiono wodnym roztworem kwasu octowego (4%, 100 ml) w 0°C i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując pożądany jednostronnie zabezpieczony związek 23.3 (1,21 g, 49%).
Eter benzylowy 23.5: do roztworu związku 23.3 (0,65 g, 1,33 mmol) i N-fenylotrifluorometanosulfonoimidu (0,715 g, 2 mmol) w THF (12 ml) dodano węglan cezu (0,65 g, 2 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez filtr
PL 211 979 B1
835 z żelu krzemionkowego i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując triflat 23.4 (0,85 g). Do roztworu 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (0,275 g, 0,66 mmol) w DMF (10 ml) dodano pod argonem octan palladu(II) (0,15 g, 0,66 mmol). Mieszaninę tą mieszano przez 2 min. i następnie dodano triflat 23.4. Po mieszaniu przez 2 min., dodano trietylosilan i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godz. Roztwór usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość usunięto przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 23.5 (0,56 g, 89%).
Fenol 23.6: roztwór 23.5 (0,28 g, 0,593 mmol) w octanie etylu (5 ml) i alkoholu izopropylowym (5 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,05 g) i mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 16 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 23.6 (0,22 g, 97%) jako białą substancję stałą.
Fosfonian dibenzylu 23.7: do roztworu związku 23.6 (0,215 g, 0,563 mmol) w THF (10 ml) dodano triflat dibenzylu 3.11 (0,315 g, 0,74 mmol) i węglan cezu (0,325 g, 1 mmol). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 2 godz., następnie rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 23.7 (0,31 g, 84%).
Ester difenylu 23.8: roztwór związku 23.7 (0,3 g, 0,457 mmol) i bromku benzylu (0,165 ml, 1,39 mmol) w THF (10 ml) potraktowano tlenkiem tert-butylowym potasu (1M/THF, 1,2 ml) przez 0,5 godz. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wypłukano HCl (0,2M). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i potraktowano 10% Pd/C (0,05 g) w atmosferze azotu (balon) przez 16 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano TFA (1 ml) w metanolu (5 ml) przez 1 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (1 ml) i zmieszano z fenolem (0,45 g, 4,8 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0,38 g, 1,85 mmol). Mieszaninę mieszano w 70°C przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HCl (0,2N). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 23.8 (0,085 g, 24%).
Monoamidat 23.9: do roztworu 23.8 (0,085 g, 0,11 mmol) w acetonitrylu (1 ml) dodano wodorotlenek sodu (1M, 0,25 ml) w 0°C. Po mieszaniu w 0°C przez 1 godz. mieszaninę zakwaszono żywicą Dowex do pH=3 i przefiltrowano. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (0,5 ml) i zmieszano z chlorowodorkiem estru etylowego L-alaniny (0,062 g, 0,4 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0,125 g, 0,6 mmol). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 0,5 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HCl (0,2N). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez HPLC (C18, 65% acetonitryl/woda) otrzymując związek 23.9 (0,02 g, 23%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,2 (m, 3H), 1,4 (m, 3H), 1,8 (brs, 2H), 2,8-3,1 (m, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 4,0-4,18 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,9 (m, 2H), 6,8-7,4 (m, 24H), 31P NMR (CDCl3): δ 20,9, 19,8, MS: 792 (M+1).
836
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
837 i
λ
24.10
PO3HPh
Eter di-tert butylowy 24.1: do roztworu związku 2.8 (0,51 g, 1 mmol) i bromku benzylowego (0,43 g, 2,5 mmol) w THF (6 ml) dodano tlenek tert-butylopotasowy (1M/THF, 2,5 ml). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 0,5 godz., następnie rozcieńczono octanem etylu i wypłukano wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 24.1 (0,62 g, 90%).
Diol 24.2: do roztworu związku 24.1 (0,62 g, 0,9 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodano TFA (1 ml) i wodę (0,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 24.2 (0,443 g, 92%).
Eter benzylowy 24.3: związek 24.3 otrzymano z 46% wydajnością zgodnie z procedurą opisaną na Schemacie 23 dla przygotowania 23.3.
Triflat 24.4: związek 24.4 otrzymano z 95% wydajnością zgodnie z procedurą opisaną na Schemacie 23 dla przygotowania 23.4.
Eter benzylowy 24.5: związek 24.5 otrzymano z 93% wydajnością zgodnie z procedurą opisaną na Schemacie 23 dla przygotowania 23.5.
Fenol 24.6: związek 24.6 otrzymano z 96% wydajnością zgodnie z procedurą opisaną na Schemacie 23 dla przygotowania 23.6 z 23.5.
Fosfonian dibenzylu 24.7: związek 24.7 otrzymano z 82% wydajnością zgodnie z procedurą opisaną na Schemacie 23 dla przygotowania 23.7.
Dikwas 24.8: roztwór 24.7 (0,16 g, 0,207 mmol) w octanie etylu (4 ml) i alkoholu izopropylowym (4 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,05 g) i mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 4 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 24.8 (0,125 g, 98%) jako białą substancje stałą.
Ester difenylowy 24.9: do roztworu związku 24.8 (0,12 g, 0,195 mmol) w pirydynie (1 ml) dodano fenol (0,19 g, 2 mmol) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,206 g, 1 mmol). Mieszaninę mieszano w 70°C przez 2 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i HCl (0,2N). Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując związek 24.9 (0,038 g, 25%).
Monomleczan 24.11: związek 24.9 przekształcono za pośrednictwem związku 24.10 do związku
24.11 z 36% wydajnością, zgodnie z procedurą opisaną na Schemacie 23 dla przygotowania 23.9, z wyjątkiem wykorzystania mleczanu etylu zamiast estru etylowego L-alaniny. 1H NMR (CDCl3): δ 1,05
838
PL 211 979 B1
Eter dibenzylowy 25.1: reakcję zabezpieczania związku 2.10 bromkiem benzylu przeprowadzono w ten sam sposób jak opisano na Schemacie 23 dla otrzymania związku 25.1.
Bis indazol 25.2: reakcję alkilowania 25.1 bromkiem 25.9 przeprowadzono w ten sam sposób jak opisano na Schemacie 23 dla otrzymania związku 25.2 z wydajnością 96%.
Diol 25.3: roztwór 25.2 (0,18 g, 0,178 mmol) w octanie etylu (5 ml) i alkoholu izopropylowym (5 ml) potraktowano 29% Pd(OH)2/C (0,09 g) i mieszano w atmosferze azotu (balon) przez 24 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 25.3 z ilościową wydajnością.
Fosfonian dietylu 25.4: do roztworu związku 25.3 (0,124 g, 0,15 mmol) w acetonitrylu (8 ml) i DMF (1 ml) dodano tlenek tert-butylowy (0,15 ml), 1 M/THF. Mieszaninę mieszano przez 10 min. otrzymując klarowny roztwór. Do mieszaniny reakcyjnej dodano triflat dietylowy 5.3 (0,045 g, 0,15 mmol). Po mieszaniu przez 0,5 godz. mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wypłukano HCl (0,1N). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym otrzymując związek 25.4 (0,039 g, 55%) (na podstawie odzyskanego materiału wyjściowego: 0,064 g, 52%).
Bis indazol 25.6: mieszaninę związku 25.4 (0,027 g), etanolu (1,5 ml), TFA (0,6 ml) i wody (0,5 ml) mieszano w 60°C przez 18 godz. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez HPLC otrzymując związek 25.6 jako sól TFA (0,014 g, 51%). 1H NMR (CD3OD): δ 1,4 (t, J = 8 Hz, 6H), 2,9 (Μ, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,58 (brs, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,25 (m, 4H),
PL 211 979 B1
839
4,42 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,1 (brs, 2H), 31P NMR (CD3OD): δ 20,8, MS: 769 (M+1).
Fosfonian dietylu 25.7: związek 25.4 przekształcono do związku 25.7 z 76% wydajnością zgodnie z procedurami opisanymi na Schemacie 23 dla przekształcenia 23.3 do 23.5.
Bis indazol 25.8: związek 25.7 (0,029 g) potraktowano w ten sam sposób jak związek 25.4 przygotowując 25.6, otrzymując związek 25.8 jako sól TFA (0,0175 g, 59%). 1H NMR (CD3OD): δ 1,4 (t, J = 8 Hz, 6H), 3,0 (Μ, 4H), 3,15 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,58 (brs, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,42 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 9H), 8,1 (brs, 2H), 31P NMR (CD3OD): δ 20,8, MS: 753 (M+1).
Przygotowanie alkilowanych odczynników fosfonowych
Schemat 50
14.5
840
PL 211 979 B1
Bromek 3-cyjano-4-fluoro-benzylowy 3.9: Komercyjnie dostępny 2-fluoro-4-metylobenzenonitryl 50.1 (10 g, 74 mmol) rozpuszczono w czterochlorku węgla (50 ml) i następnie potraktowano NBS (16 g, 90 mmol), a następnie AIBN (0,6 g, 3,7 mmol). Mieszaninę mieszano w 85°C przez 30 min. i następnie pozwolono jej na schłodzenie do temp. pokojowej. Mieszaninę przefiltrowano i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, wymywając z żelu krzemionkowego 5-20% octanem etylu w heksanach, otrzymując 3.9 (8,8 g, 56%). Chlorek 4-benzyloksy benzylowy otrzymano z Aldrich.
Triflat dibenzylowy 3.11: do roztworu fosfonianu dibenzylu 50.2 (100 g, 381 mmol) i formaldehydu (37% w wodzie, 65 ml, 860 mmol) w THF (200 ml) dodano TEA (5 ml, 36 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i heksanie (1:1, 300 ml) wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano przez filtr z żelu krzemionkowego (600 g) i wymyto octanem etylu i heksanem (1:1). Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość 50.3 (95 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (800 ml), schłodzono do -78°C i dodano pirydynę (53 ml, 650 mmol). Do roztworu tego wolno dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (120 g, 423 mmol). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano i powoli ogrzano do -15°C przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono powoli do około -50°C, rozcieńczono octanem heksano-etylowym (2:1, 500 ml) i reakcję stłumiono wodnym roztworem kwasu fosforowego (1M, 100 ml) w -10°C do 0°C. Mieszaninę rozcieńczono octanem heksano-etylowym (2:1, 1000 ml). Fazę organiczną wypłukano wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując triflat dibenzylowy 3.11 (66 g, 41%) jako bezbarwny olej.
Triflat dietylowy 5.3 przygotowano jak opisano w Tet. Lett., 1986, 27, ρ 1477-1480.
Bromek 3-benzyloksybenzenowy 6.9: do roztworu trifenylofosfiny (156,7 g, 60 mmol) w THF (150 ml) dodano roztwór tetrabromku węgla (20 g, 60 mmol) w THF (50 ml). Powstał strąt, który mieszano przez 10 min. Dodano roztwór alkoholu 3-benzyloksybenzylowego (10 g, 46,7 mmol). Po mieszaniu przez 1,5 godz. mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Większość tlenku trifenylofosfiny usunięto przez strącenie octano-heksanem etylu. Nie oczyszczony produkt oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym i wytrącono z heksanu, otrzymując pożądany produkt, bromek 3-benzyloksybenzylowy 6.9 (10 g, 77%) jako białą substancję stałą.
Benzoesan t-butylo-3-chlorometylowy: roztwór w benzenie (15 ml) kwasu 3-chlorometylobenzoesowego 50.5 (1 g, 5,8 mmol) ogrzano do skroplenia, następnie wolno dodano N,N-dimetyloformamid-di-t-butyloacetan (5 ml). Otrzymany roztwór wykroplono przez 4 godz., zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym otrzymując 14.5 (0,8 g, 60%).
PL 211 979 B1
841
Dietylofosfonian aminopropylowy 14.6 otrzymano z Acros.
Szczawian aminoetylo-dietylofosfonowy 14.7 otrzymano z Acros.
Fosfonian mleczanu aminopropylo-fenyloetylowego 15.5.
Difenylofosfonian N-CBZ-aminopropylowy 50.8: wodny roztwór w wodorotlenku sodu (50 ml, 1N roztworu, 50 mmol) kwasu 3-aminopropylo fosfonowego 50.6 (3 g, 1,5 mmol) reagowano z CBZ-Cl (4,1 g, 24 mmol) w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wypłukano chlorkiem metylenu, zakwaszono Dowex 50 wx8-200. Żywicę odfiltrowano, filtrat zatężono do suchości. Nie oczyszczony kwas N-CBZ-aminopropylo-fosfonowy 50.7 (5,8 mmol) zawieszono w CH3CN (40 ml) i reagowano z chlorkiem tionylu (5,2 g, 44 mmol) przy skropleniu przez 4 godz., zatężono i dwukrotnie otrzymano azeotrop z CH3CN. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu (20 ml), a następnie dodano fenol (3,2 g, 23 mmol), schłodzono do 0°C. Do tego zimnego roztworu, o temp. 0°C dodano TEA (2,3 g, 23 mmol) i mieszano w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono przez chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym, otrzymując 50.8 (1,5 g, 62%).
Monofenolowa pochodna 50.9: roztwór w CH3CN (5 ml) 50.8 (0,8 g, 1,88 mmol) schłodzono do 0°C i potraktowano wodnym roztworem 1N NaOH (4 ml, 4 mmol) przez 2 godz. Reakcje rozcieńczono wodą wyekstrahowano octanem etylu, zakwaszono Dowex 50 wx8-200. Roztwór wodny zatężono do suchości otrzymując 50.9 (0,56 g, 86%).
Pochodna monomleczanu 50.10: roztwór w DMF (1 ml) nie oczyszczonego 50.9 (0,17 g, 0,48 mmol), odczynnika BOP (0,43 g, 0,97 mmol), mleczanu etylu (0,12 g, 1 mmol) i DIPEA (0,31 g, 2,4 mmol) reagowano przez 4 godz. w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorek metylenowy i 5% roztwór wodny kwasu cytrynowego. Roztwór organiczny rozdzielono, zatężono i oczyszczono przez preparatywny TLC, otrzymując 50.10 (0,14 g, 66%).
Fosfonian mleczanu 3-aminopropylowego 15.5: roztwór w octanie etylu/etanolu (10 ml/2 ml) 50.10 (0,14 g, 0,31 mmol) uwodorowano pod ciśnieniem 1 atm. w obecności 10% Pd/C (40 mg) przez 3 godz. Katalizator usunięto przez filtrowanie, filtrat zatężono do suchości otrzymując 15.5 (0,14 g, ilościowo). NMR (CDCl3): δ 8,0-8,2 (b, 3H), 7,1-7,4 (m, 5H), 4,9-5,0 (m, 1H), 4,15-4,3 (m, 2H), 3,13,35 (m, 2H), 2,1-2,4 (m, 4H), 1,4 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).
Fosfonian aminopropylo-fenylo-etylowy alaniny 15.6: Związek 15.6 (80 mg) otrzymano przez reakcję 50,9 (160 mg, 0,45 mmol) i soli chlorowodorku estru etylowego L-alaniny (0,11 g, 0,68 mmol) w obecności DIPEA i odczynnika BOP otrzymując 50.11, a następnie uwodorowania w obecności 10% Pd/C i TFA, otrzymując 15.6. NMR (CDCl3 + ~10% CD3OD): δ 8,0-8,2 (b), 7,25-7,35 (t, 2H), 7,17,2 (m, 3H), 4,0-4,15 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 6H), P NMR (CDCI3 + ~10% CD3OD): 32,1 i 32,4 ppm.
Fosfonian dibenzyloaminopropylowy 15.7:
Kwas N-BOC-3-aminopropylofosfonowy 15.13: roztwór wodny w THF-1N (16 ml - 16 ml) kwasu 3-aminopropylofosfonowego 50.12 (1 g, 7,2 mmol) reagowano przez noc w temp. pokojowej z (BOC)2O (1,7 g, 7,9 mmol) przez noc w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Roztwór wodny zakwaszono Dowex 50 wx8-200. Żywicę usunięto przez filtrowanie. Filtrat zatężono, otrzymując 50.13 (2,2 g, 92%).
Fosfonian N-BOC-3-aminopropylowy dibenzylu 50.14: roztwór w CH3CN (10 ml) 50.13 (0,15 g, 0,63 mmol), węglanu cezu (0,61 g, 1,88 mmol) i bromku benzylu (0,24 g, 1,57 mmol) ogrzano do skroplenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temp. pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenowym. Białą substancję stałą odfiltrowano, starannie wypłukano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną zatężono i oczyszczono przez TLC, otrzymując 50.14 (0,18 g, 70%). MS: 442 (M+Na).
Fosfonian aminopropylowy dibenzylu 15.7: roztwór w chlorku metylenu (1,6 ml) 50.14 (0,18 g) potraktowano TFA (0,4 ml) przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości i dwukrotnie przekształcono w azeotrop z CH3CN otrzymując 15.7 (0,2 g, jako sól TFA). NMR (CDCI3): δ 8,6 (b, 2H), 7,9 (b, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 4,71-5,0 (2 abq, 4H), 3,0 (b, 2H), 1,8-2 (m, 4H), 31P NMR CDCl3: 32,0 ppm, F NMR (CDCl3): -76,5 ppm.
Dietylofosfonian aminometylowy 22.8 otrzymano z Acros.
Bromometyl, indazol tetrahydropiranu 25.9 przygotowano zgodnie z J. Org. Chem. 1997, 62, str. 5627.
Aktywność związków CCPPI
Zdolność do hamowania enzymu (Ki), aktywność przeciw wirusową (EC50) i cytotoksyczność (CC50) sprawdzanych związków zmierzono jak podano:
Oznaczenia biologiczne użyte dla scharakteryzowania prekursorów leków PI
Oznaczenie proteazy HIV-1 (Ki)
842
PL 211 979 B1
Oznaczenie opiera się na fluorymetrycznym wykrywaniu syntetycznego substratu heksapeptydowego ciętego przez proteazę HIV-1 w określonym buforze reakcyjnym jak to pierwotnie opisali M.V. Toth i G.R. Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).
Substrat: (2-aminobenzioilo)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg
Substrat dostarczył Bachem California, Inc. (Torrance. CA; nr kat. H-2992)
Enzym: zrekombinowana proteaza HIV-1 wyrażona w E. coli.
Enzym dostarczony przez Bachem California, Inc. (Torrance. CA; nr kat. H-9040)
Bufor reakcyjny; 100 mM octan amonu, pH 5,3, 1M chlorek sodu, 1 mM kwas etylenodiaminotetraoctowy, 1 mM ditiotreitol, 10% sulfotlenek dimetylu.
Protokół oznaczenia stałej hamowania Ki:
1. Przygotowano serię rozcieńczeń zawierających identyczne ilości enzymu (1 do 2,5 nM) i testowany inhibitor w różnych stężeniach, w buforze reakcyjnym.
2. Przenieść roztwory (190 pl każdego) do białej 96-studzienkowej płytki.
3. Inkubować wstępnie przez 15 min. w 37°C.
1. Rozpuścić substrat w 100% sulfotlenku dimetylu w stężeniu 800 μΜ. Rozpocząć reakcję dodając 10 pl z 800 pl substratu do każdej studzienki (końcowe stężenie substratu 40 pmol).
5. Zmierzyć kinetykę reakcji w 37°C w czasie rzeczywistym przy pomocy fluorymetru Gemini dla 96-studzienkowej płytki (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) w λ(Εκ) = 330 nm i λ (Em) = 420 nm.
6. Określić wyjściowe wartości dla reakcji z różnymi stężeniami inhibitora i obliczyć Ki (w jednostkach stężenia wyrażonych pikomolami) przy pomocy programu EnzFitter (Biosoft, Cambridge, U.K.) zgodnie z algorytmem dla współzawodnictwa kompetycyjnego opisanym przez Ermolieff J., Lin X., i Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997).
Oznaczenie w hodowli komórkowej aktywności anty HIV-I (EC50).
Oznaczenie opiera się na ilościowym określeniu efektu cytopatycznego związanego z HTV-1 przez kolorymetyryczne wykrywanie żywotności komórek zarażonych wirusem w obecności lub przy braku badanych inhibitorów, śmierć komórki wywołana HIV-1 jest określona przy pomocy podlegającego metabolizmowi substratu 2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenylo)-2H-tetrazolino-5-karboksyanilidu (ΧΤΤ), który jest przekształcony przez nie zmienione komórki do produktu o specyficznych charakterystykach absorbancji jak to opisali Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989).
Protokół oznaczenia dla określenia EC50:
1. hoduj komórki MT2 w pożywce RPMl-1640 uzupełnionej 5% płodową surowicą bydlęcą i antybiotykami
2. zaraź komórki szczepem HIV-1 IIIB typu dzikiego (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) przez 3 godziny w 37°C z różnymi inokulum wirusa będącymi wielokrotnością współczynnika zarażenia 0,01.
3. przygotuj zestaw roztworów o różnych stężeniach badanego inhibitora, wykonując serię 5-krotnych rozcieńczeń na 96-studzienkowej płytce (100 μΙ/studzienka). Rozsiej zarażone komórki na 96-studzienkowej płytce (20000 komórek w 100 pl na studzienkę). Uwzględnij próbki z nie traktowanymi zarażonymi i nie traktowanymi nie zarażonymi komórkami kontrolnymi.
4. inkubuj komórki przez 5 dni w 37°C.
5. przygotuj roztwór XTT (6 ml na płytkę) w stężeniu 2 mg/ml w buforze fosforanowosolankowym pH 7,4. Ogrzej roztwór w łaźni wodnej w temp. 55°C przez 5 min. Dodaj 50 pl metanosulfonianu N-metylofenazoniny (5 pg/ml) w 6 ml roztworu XTT.
6. usuń 100 pl pożywki z każdej studzienki na płytce.
7. dodaj do studzienki 100 pl roztworu substratu XTT i inkubuje w 37°C przez 45 do 60 min. w inkubatorze CO2.
8. dodaj 20 pl 2% Triton Χ-100 do każdej studzienki dla inaktywacji wirusa.
9. odczytaj absorbancję przy 450 nm odejmując tło absorbancji przy 650 nm.
10. wykreśl zależność procentową względem kontroli i oszacuj wartość EC50 jako stężenie leku dające 50% ochronę zarażonych komórek.
Oznaczenie cytotoksyczności w hodowli komórkowej (CC50):
Oznaczenie opiera się na ocenie efektu cytotoksycznego badanych związków przy pomocy substratu 2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenylo)-2H-tetrazolino-5-karboksyanilidu (ΧΤΤ), jak to opisali
Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989).
Protokół oznaczenia dla określenia CC50:
PL 211 979 B1
843
1. hoduj komórki MT2 w pożywce RPMI-1640 uzupełnionej 5% płodową surowicą bydlęcą i antybiotykami.
2. przygotuj zestaw roztworów zawierających różne stężenia badanego inhibitora przygotowując serię 5-krotnych rozcieńczeń na 96-studzienkowej płytce (100 μΙ/studzienka). Rozsiej komórki na 96-studzienkowej płytce (20000 komórek w 100 μl na studzienkę). Uwzględnij próbki z nie traktowanymi komórkami jako kontrolę.
3. inkubuj komórki przez 5 dni w 37°C.
4. przygotuj roztwór XTT (6 ml na szalkę) w ciemności, w stężeniu 2 μg/ml w buforze fosforanowo-solankowym pH 7,4. Ogrzej roztwór w łaźni wodnej w 55°C przez 5 minut. Dodaj 50 μl metanosulfonianu M-metylofenazoniny (5 μg/ml) w 6 ml roztworu XTT.
5. usuń 100 μl pożywki z każdej studzienki płytki dla oznaczeń i dodaj 100 μl substratu XTT do każdej studzienki. Inkubuj w 37°C przez 45 do 60 minut w inkubatorze CO2.
6. dodaj 20 μl 2% Triton Χ100 do studzienki aby zahamować metaboliczne przekształcenie XTT.
7. odczytaj absorbancję przy 450 nm odejmując tło z 650 nm.
8. odłóż względną procentową absorbancję nie traktowanej kontroli i określ wartość CC50 jako stężenie leku powodujące 50% zahamowanie wzrostu komórki. Sprawdź czy absorbancja jest wprost proporcjonalna do wzrostu komórki.
Ocena odporności (I50V i I84V/L90N, krotność zmiany).
Oznaczenie opiera się na określeniu różnicy w dostępności szczególnego inhibitora proteazy HTV dla szczepu HIV-1 typu dzikiego i szczepu mutanta HIV-1 zawierającego w genie dla wirusowej proteazy specyficzne mutacje(ę) związane z odpornością na lek. Absolutna wrażliwość każdego wirusa (EC50) na szczególny badany związek jest mierzona przy pomocy opisanego powyżej cytopatycznego oznaczenia wykorzystującego XTT. Stopień odporności na badany związek jest obliczony jako krotność różnicy EC50 pomiędzy wirusami typu dzikiego i posiadającymi specyficzna mutację. Jest to klasyczne podejście do oceny odporności HIV na lek, które udokumentowano w różnych publikacjach (np. Maguire i wsp., Antimicrob. Agents Chemother. 46: 731, 2002; Gong i wsp., Antimicrob. Agents Chemother. 44: 2319, 2000; Vandamme i De Clercq, w Antiviral Therapy (wyd. E. De Clercq), str. 243, ASM Press, Waszyngton, DC, 2001).
Szczepy HIV-1 użyte dla oceny odporności:
Dwa szczepy mutantów wirusów zawierających mutację I50V w genie proteazy użyto w oznaczeniach odporności: jeden z mutacjami M46I/I47V/I50V (oznaczony I50V#1) i inny z L10I/M46I/I50V (oznaczony I50V#2) mutacjami genie wirusowej proteazy. Trzeci wirus z mutacjami I84V/L90M był również użyty w oznaczeniach odporności. Mutanty I50V#1 i I84V/L90M skonstruowano przez homologiczną rekombinacje pomiędzy trzema zachodzącymi na siebie fragmentami DNA: 1. zlinearyzowany plazmid zawierający DNA prowirusa HIV-1 typu dzikiego (szczep HXB2D) z usuniętymi genami dla proteazy i odwrotnej transkryptazy, 2. fragment 2 wytworzony przez amplifikację PCR zawierający gen odwrotnej transkryptazy ze szczepu HXB2D (typu dzikiego), 3. fragment DNA zmutowanego genu proteazy wirusowej, który wytworzono przez amplifikację PCR. Podejście podobne do tego opisali Shi i Mellors w Antimicrob. Agents Chemother. 41: 2781-85, 1997 zostało użyte dla konstrukcji zmutowanych wirusów z wytworzonych fragmentów DNA. Mieszaninę fragmentów DNA dostarczono do komórek Sup-T1 przy pomocy klasycznej techniki elektroporacji. Komórki hodowano w pożywce RPMI-1640 uzupełnionej 10% płodową surowicą bydlęcą i antybiotykami do momentu pojawienia się zrekombinowanego wirusa (zazwyczaj 10 do 15 dni po elektroporacji). Nadsącz z hodowli komórkowej zawierający zrekombinowanego wirusa zebrano i przechowywano po rozporcjowaniu. Po potwierdzeniu sekwencji genu proteazy i określeniu miana infektywności wirusa, roztwór wyjściowy wirusa użyto w badaniach odporności na lek. Mutant I50V #2 jest szczepem HIV-1 odpornym na amprenawir, wyselekcjonowanym in vitro ze szczepu IIIB typu dzikiego, w obecności rosnących stężeń amprenawiru, przez ponad 9 miesięcy stosując podejście podobne do opisanego przez Partaledis i wsp., J. Virol. 69: 5228-5235, 1995. Wirusy zdolne do wzrostu w obecności 5 μΜ amprenawiru zebrano z nadsączy hodowli zarażonych komórek i użyto w oznaczeniach odporności, a następnie miareczkowania i sekwencjonowania genu proteazy.
P r z y k ł a d 37: aktywność badanych związków.
Zdolność do hamowania enzymu (Ki), aktywność przeciw wirusową (EC50) i cytotoksyczność (CC50) badanych związków podsumowano w Tabeli 1.
844
PL 211 979 B1
T a b e l a 1: hamowanie aktywności enzymu (Ki), aktywność anty wirusowa w hodowli komórkowej (EC50) i cytotoksyczność (CC50) testowanych związków.
Podstawienie (P1) fenylu Związek Podstawienie fosfonianu Hamowanie proteazy HIV-1 Ki [pM] Aktywność anty-HIV-1 hodowli komórkowej EC50 [nM] Cytoto- ksyczność CC50 [μΜ]
brak Amprenawir brak 45,6 ± 18,2 16 ± 2,2
brak 94-003 brak 1,46 ± 0,58 1,4 ± 0,3
fosfonyl 27 dikwas 11,8 ± 6,0 > 100,000 >100
28 dietyl 1,2 ± 0,8 5,0 ± 2,8 70
fosfonylo metoksy 11 dikwas 2,1 ± 0,2 4,800 >100
13 dietyl 2,6 ± 1,5 3,0 ± 0 50
14 dibenzyl 12,7 ± 1,9 2,3 ± 0,4 35
16c bis (Ala-ester etylowy) 15,4 ± 3,04 105 ± 43 60
16d bis (Ala-ester butylowy) 18,75 ± 3,04 6,0 ± 1,4
16e bis (ABA-ester etylowy) 8,8 ± 1,7 12,5 ± 3,5
16f bis (ABA-ester butylowy) 3,5 ± 1,4 4,8 ± 1,8
16a bis (Gly-ester etylowy) 29 ± 8,2 330 ± 230
16b bis (Gly-ester butylowy) 4,9 ± 1,8 17,5 ± 10,5
16g bis (Leu-ester etylowy) 29 ± 9 6,8 ± 0,4
16h bis (Leu-ester butylowy) 31,7 ± 19,3 120 ± 42
16i bis (Phe-ester etylowy) 17 ± 12
16j bis (Phe-ester butylowy) 35 ± 7
15 bis(POC) 36 825±106
11 monokwas monoetylowy 0,45 ± 0,15 700 ± 0
Oznaczenie profilu krzyżowej odporności
Oznaczenie opiera się na określeniu różnicy we wrażliwości na szczególny inhibitor proteazy HIV pomiędzy szczepem HIV typu dzikiego i zrekombinowanym szczepem HIV wyrażającym gen wiPL 211 979 B1
845 rusowej proteazy z mutacją(ami) odpowiadającą za odporność na specyficzny lek. Całkowita wrażliwość każdego wirusa na szczególny, testowany związek jest mierzona przy pomocy oznaczenia cytopatycznego opartego na XTT jak opisano w Przykładzie Β. Stopień odporności na badany związek jest obliczony jako krotność różnicy w EC50 pomiędzy typem dzikim i wirusem o specyficznej mutacji.
Zrekombinowane szczepy HIV-1 z mutacjami odporności w genie proteazy: jeden szczep zmutowanego wirusa (82T/84V) otrzymano z NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD). Większość zmutowanych szczepów HIV-I skonstruowano przez homologiczną rekombinacje pomiędzy trzema zachodzącymi na siebie fragmentami DNA: 1. Zlinearyzowanym plazmidem zawierającym DNA prowirusa HIV-1 typu dzikiego (szczep HXB2D) z usuniętymi genami proteazy i odwrotnej transkryptazy, 2. Fragment DNA wytworzony przez amplifikację PCR, zawierający gen odwrotnej transkryptazy ze szczepu HXB2D (typ dziki), 3. Fragment DNA wytworzony przez amplifikację RT-PCR próbek surowicy od pacjentów, zawierających gen wirusowej proteazy ze specyficznymi mutacjami, wyselekcjonowany podczas leczenia skierowanego przeciw retrowirusowi prowadzonego przy pomocy różnych inhibitorów proteazy. Ponadto, szczepy mutanta HIV-1 skonstruowano przy pomocy zmodyfikowanej procedury polegającej na homologicznej rekombinacji, jedynie dwóch zachodzących na siebie fragmentów DNA: 1. Zlinearyzowany plazmid zawierający DNA prowirusa HIV-1, typu dzikiego (szczep HXB2D) z usuniętym jedynie genem proteazy i 2. Fragment DNA wytworzony przez amplifikację RT-PCR próbek surowicy pacjentów zawierających wirusy z genem proteazy ze specyficznymi mutacjami. W obu przypadkach mieszaninę fragmentów DNA dostarczono do komórek Sub-T1 przez typową technikę elektroporacji. Komórki hodowano w pożywce RPMI-1640 uzupełnionej 10% płodową surowicą bydlęcą i antybiotykami aż do pojawienia się zrekombinowanych wirusów (zazwyczaj 10 do 15 dni po elektroporacji). Nadsącz z hodowli komórkowej, zawierającej zrekombinowane wirusy zebrano i przechowywano po rozporcjowaniu. Po określeniu miana wirusa wyjściową zawiesinę wirusa użyto w badaniach odporności na lek.
P r z y k ł a d 39 Profil krzyżowej odporności na badane związki.
Krzyżowy profil odporności na obecnie używane inhibitory proteazy HIV-I porównano z nowo wynalezionymi związkami (Tabela 2).
T a b e l a 2. Profil krzyżowej odporności HIV-1 na inhibitory proteazy
Związek EC50 [nM] W T HIV-1 Krotność zmiany EC50 względem WT HIV-1
8K° 461 90M 461 84A 101 48V 54V 82A 461 47V 50V 10R 461 82T 84V 30N 50S 821 88D 54V 7IV 82S 10P 461 71V 82T 90M 101 48V 71V 82A 90M 4 8V 5 4V 71V 82S 101 84V 7 1V 7 3S 90M Łączna liczba odpor- nych wiru- sówb
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Amprenawir 20 1,25 14 2 38 4 0,8 4 13 2,5 2 10 4
Nelfinawir 14 13 11 11,5 2 3 43 12 33 27 12 65 9
Indinawir 15 4 10 15 nd 7 1 10 13 28 23 43 8
Ritonawir 15 34 18 20 13 47 2 20 32 22 >50 42 10
Sakwinawir 4 1 2,5 11 1 2,5 1 3 2,5 12 45 40 4
Lopinawir 8 nd 9 nd 19 11 nd nd 7,5 4,5 60 11 6
Tipranawir 80 nd 1 0,4 0,5 5 0,5 3,5 3 0,3 2 nd 1
94-003 0,5 nd 8 0,5 29 nd 0,4 3,5 nd nd nd 8 3
846
PL 211 979 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
GS 16503 16 1,2 1 0,4 3,3 1 0,6 0,9 1 0,4 0,5 2 0
GS 16571 22 1,8 1 0,3 0,8 0,6 0,7 0,6 0,8 0,2 0,2 0,9 0
GS 16587 15 1,5 1 0,5 2 1 1 0,9 1 0,4 0,4 1 0
a występujące w wirusowej proteazie mutacje związane z odpornością. Podkreślone zmiany przedstawiają pierwotne mutacje powodujące odporność.
b jako odporność uważa się 5-krotne i większe zmiany w wartości EC50 u zmutowanych wirusów w porównaniu z wirusami typu dzikiego.
P r z y k ł a d Sekcja N
Charakterystyka surowicy i PBMC po dożylnym i doustnym podaniu prekursora leku psom rasy Beagle.
Farmakokinetyka prekursora leku GS77366 (Pl-monoLac-iPr), jego aktywność metaboliczna (metabolit X lub GS77568) i GS8373 badano u psów po dożylnym lub doustnym podaniu prekursora leku.
Podanie dawki i zbieranie próbki. Przyżyciową fazę badań przeprowadzono zgodnie z USDA Animal Welfare Act and the Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals i zgodnie ze standardami hodowli i opieki nad zwierzętami podanymi w Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, 7me wydanie, poprawione 1996. Wszystkie procedury hodowli i badań na zwierzętach przeprowadzono zgodnie w warunkach zatwierdzonych przez Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care - International (AAALAC).
Każde ze zwierząt w grupie 4 samic psów rasy beagle otrzymało dożylnie masywną dawkę GS77366 (PI-monoLac-iPr) w ilości 1 mg/kg w postaci zawierającej 40% PEG 300, 20% glikol polietylenowy i 40%, 5% dekstrozy. Inna grupa 4 samic psów rasy beagle otrzymała doustnie dawkę GS77366 w ilości 20 mg/kg w postaci zawierającej 60% witaminy E TPGS, 30% PEG 400 i 10% glikolu polietylenowego.
Próbki krwi zebrano przed podaniem dawki i 5 min., 15 min., 30 min., 1 godz., 2 godz., 4 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz. po podaniu dawki. Surowicę 0,5 do 1 ml przygotowano z każdej próbki i do momentu analizy przechowywano w -70°C. Próbki krwi (8 ml) zebrano również od każdego psa po 2, 8 i 24 godz. po podaniu dawki do probówek próżniowych Becton-Dickinson CPT vacutainer. PBMC wyizolowane z krwi wirowano przez 15 min. przy 1500 do 1800 g. Po wirowaniu frakcje zawierające PBMC przeniesiono do 15 ml stożkowych probówek wirówkowych i dwukrotnie wypłukano PBMC buforem fosforanowo-solankowym (PBS) bez Ca2+ i Mg2+. Po ostatecznym płukaniu osad komórek przechowywano w -70°C do momentu badań.
Pomiar dla prekursora leku, metabolitu X i GS8373 w surowicy i PBMC. Dla analizy próbek surowicy, próbki poddano obróbce przy pomocy podanej poniżej procedury ekstrakcji fazy stałej (SPE).
Filtr C18 urządzenia dla ekstrakcji na fazie stałej (1 ml, 20 mg, 10 μΜ z J. T. Baker) uwarunkowano 200 μl metanolu, a następnie 200 μl wody. Do każdego urządzenia wprowadzono 200 μl próbki surowicy, a następnie w dwóch etapach wypłukano 200 μl dejonizowanej wody. Związki wymyto z pojemników stosując dwu etapowy proces, za każdym razem 125 μl metanolu. Do każdej studzienki dodano 50 ml wody i zmieszano. Próbki mieszaniny o objętości 25 μl wstrzyknięto do systemu ThermoFinnigan TSQ Quantum LC/MS/MS.
W chromatografii cieczowej użyto kolumny HyPURITY® C18 (50 x 2,1 mm, 3,5 μm) z ThermoHypersil. Faza ruchliwa A zawierała 10% acetonitryl w 10 mM mrówczanie amonu pH 3,0. Faza ruchliwa B zawierała 90% acetonitryl w 10 mM mrówczanie amonu pH 4,6. Chromatografię przeprowadzono przy przepływie 250 pl/min. w warunkach izokratycznych 40% ruchliwej fazy A i 60% ruchliwej fazy B. Wybiórcze śledzenie reakcji (SRM) użyto dla zmierzenia GS77366, GS8373 i metabolitu X w pozytywnym izokratycznym sposobie na sondzie elektrospray. Ograniczone oszacowanie (LOQ) wynosiło 1 nM dla GS77366, GS8373 i GS77568 (metabolit X) w surowicy. Dla analizy próbki PBMC do każdego osadu PBMC dodano bufor fosforanowo-solankowy (PBS) otrzymując łączną objętość próbki 500 pl dla każdej próbki. Próbkę 150 pl każdej próbki PBMC zmieszano z równą objętością metanolu, a następnie dodano 700 pl 1% kwasu mrówkowego w wodzie. Otrzymaną mieszaninę wprowadzono do urządzenia dla ekstrakcji fazy stałej Speedisk C18 (1 ml, 20 mg, 10 pm, z J.T. Baker), które uwarunkowano jak opisano powyżej. Związki wymyto metanolem po trzykrotnym płukaniu
PL 211 979 B1
847 urządzenia 10% metanolem. Rozpuszczalnik odparowano w strumieniu N2 i próbkę odtworzono w 150 μΐ 30% metanolu. Próbkę 75 μl roztworu wstrzyknięto dla analizy LC/MS/MS. Ograniczone oszacowanie dało wartość 0,1 ng/ml w zawiesinie PBMC.
Obliczenia farmakokinetyki. Parametry farmakokinetyki obliczono przy pomocy WinNonlin. Dla obliczeń farmakokinetycznych użyto analizy nierozdzielnej. Wewnątrzkomórkowe stężenie w PBMC obliczono ze zmierzonych stężeń w zawiesinie PBMC na podstawie podanej objętości 0,2 pl//komórkę (B.L. Robins, R.V. Srinivas, C. Kim, N. Bischofberger i A. Fridland, (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42, 612).
Profile stężenie-czas w surowicy i PBMC
Profile stężenie-czas GS77366, GS77568 i GS8373 w surowicy i PBMC porównano po dożylnym podaniu GS77366 w ilości 1 mg/kg u psów. Dane pokazują, że prekursor leku może skutecznie dostarczać aktywnych związków (metabolit X i GS8373) do komórek, które są pierwotnie odpowiedzialne za replikację HIV i że aktywne związki w komórkach tych mają znacznie dłuższy półokres trwania niż w surowicy.
Właściwości farmakokinetyczne GS77568 w PBMC po podaniu doustnym psom GS77366 są porównywalne z wynikami uzyskanymi dla nelfinawiru i amprenawiru, dwóch handlowych inhibitorów proteazy HIV (Tabela 3). Dane te pokazują, że aktywny związek (GS77568) fosfonowego prekursora leku zachowuje poziom PBMC porównywalny z nelfinawirem i amprenawirem.
T a b e l a 3 Porównanie GS77568 z amprenawirem i nelfmawirem w PBMC po doustnym podaniu psom rasy beagle.
Związek Dawka t1/3 (godz.) AUC (2-24 godz.)
Nelfinawir 17,5 mg/kg 3,0 godz. 33000 nM · godz.
Amprenawir 20 mg/kg 1,7 godz. 102000 nM · godz.
GS77568 20 mg/kg GS77366 > 20 godz. 42200 nM · godz.
P r z y k ł a d Sekcja O
Metabolizm wewnątrzkomórkowy/stabilność in vitro.
1. Pobieranie i trwałość w komórkach MT2, wyciszonych i pobudzonych PBMC
Fosfonowe prekursory leków będące inhibitorem proteazy (PI) podlegają szybkiemu metabolizmowi i pobieraniu w komórce dając kwasowe metabolity łącznie z wyjściowym kwasem fosfonowym. Z uwagi na obecność ładunków, kwasowe metabolity są znacznie trwalsze w komórkach nią nie posiadające ładunków PI. Dla oszacowania względnych, wewnątrzkomórkowych poziomów różnych prekursorów leków PI trzy związki, będące reprezentatywnymi dla trzech klas fosfonowych prekursorów leków PI-fosfonianu bisamidatu, fosfonianu fenoksymonoamidytowego i fenoksyfosfonianu monoleczanu (Fig. 1) inkubowano w stężeniu 1 μmol przez 1 godz. z komórkami MT-2 pobudzonymi lub wyciszonymi przez jednojądrowe komórki krwi obwodowej (PBMC). Po inkubacji komórki wypłukano, zawieszono w pożywce dla hodowli komórkowej i inkubowano przez 24 godz. W specyficznym momencie komórki wypłukano, zlizowano i lizaty zbadano przez HPLC stosując detekcję UV. Typowo lizaty komórkowe wirowano i 100 μl nadsączu zmieszano z 200 μl 7,5 μΜ amprenavir (Internal Standard) w 80% acetonitylu/20% woda i wstrzyknięto do systemu HPLC (70 μ l).
Parametry analizy HPLC
Kolumna analityczna: Prodigy ODS-3, 75 x 4,6, 33u + kolumna wstępna C18 w 40°C
Gradient:
Faza ruchliwa A: 20 mM octan amonu w 10% ACN/90% H2O
Faza ruchliwa B: 20 mM octan amonu w 70% ACN/30% H2O
30-100% B w 4 min., 100% B przez 2 min., 30% B przez 2 min., przy 2,5 ml/min.
Czas sączenia: 8 min.
Wykrywanie UV przy 245 nm
Stężenie wewnątrzkomórkowych metabolitów obliczono na podstawie objętości komórki 0,2 μΙ/mln komórek dla PBMC i 0,338 pl/min (0,676 μ/ml) dla komórek MT-2. Struktury chemiczne wybranych fosfonowych prekursorów inhibitora proteazy i metabolity wewnątrzkomórkowe.
848
PL 211 979 B1
GS Nr R1 R2 EC50 (nM)
8373 OH OH 4,800 ± 1,800
1650 HNCH(CH3)COOB HNCH(CH3)COOBu 6,0 ± 1,4
1657 OPh HNCH(CH3)COOEt 15 ± 5
1739 OPh OCH(CH3)COOEt 20 ± 7
1657 OPh HNCH(CH2CH3)COO 12,6 ± 4,8
Met OH HNCH(CH3)COOH >10,000
Met OH OCH(CH3)COOEt 1750± 354
Zaobserwowano znaczące pobieranie i przekształcenie wszystkich trzech związków we wszystkich typach komórek (Tabela 4). Pobieranie w wyciszonych PBMC było 2-3-krotnie większe niż w komórkach pobudzonych. GS-16503 i GS-16571 został zmetabolizowany do metabolitu X i GS8373. GS-17394 został zmetabolizowany do metabolitu LX. Półokres trwania w komórce był podobny dla wszystkich metabolitów, we wszystkich typach komórek (7-12 godz.). Obserwowano występowanie całkowitych kwaśnych metabolitów prekursorów inhibitora proteazy w pobudzonych (A), wyciszonych PBMC i w komórkach MT-2 (C) (1 godz., 10 μΜ puls, 24 godz. pobieranie).
2. Pobieranie i stabilność w pobudzonych i wyciszonych komórkach T.
Ponieważ dla HIV głównym celem są limfocyty T, ważnym jest określenie pobierania, metabolizmu i stabilności metabolitów w ludzkich komórkach T. Dla określenia względnych, wewnątrzkomórkowych poziomów różnych prekursorów leku PI GS-16503, 16571 i 17394 inkubowano w stężeniu 10 MM przez 1 godz. z wyciszonymi i pobudzonymi komórkami T (faza pulsu). Prekursory leku porównano z nie będącym prekursorem PI nelfinawirem. Po inkubacji komórki wypłukano, zawieszono w pożywce dla hodowli komórkowej i inkubowano przez 4 godz. (faza pobierania). Po określonym czasie komórki wypłukano, zlizowano i lizaty analizowano przez HPLC stosując wykrywanie UV. Przygotowanie próbki i analizę przeprowadzono podobnie do opisanych dla komórek MT-2, wyciszonych i pobudzonych PBMC
Tabela 5 pokazuje poziom kwaśnych metabolitów i odpowiednich prekursorów leków w komórkach T po pulsie/pobraniu i ciągłym inkubowaniu. Obserwowane jest znaczące pobieranie/metabolizm w limfocytach T. Nie ma istotnych różnic w pobieraniu pomiędzy pobudzonymi i wyciszonymi limfocytami T. Istnieje znacząco wyższe pobieranie fosfonianu PI niż nelfinawiru, GS17394 wykazuje wyższy poziom wewnątrzkomórkowy niż GS16571 i GS 16503. Stopień przekształcenia do kwasowych metabolitów różni się pomiędzy różnymi prekursorami leków. GS-17394 wykazuje wyższy stopień przekształcenia niż GHS-16503 i GS-16571. Metabolity, ogólnie, są równomolarną mieszaniną metabolitu kwasu fosfonowego i GS-8373 z wyjątkiem GS-17394, gdzie metabolit X był stabilny i nie powstawał GS-8373.
PL 211 979 B1
849
T a b e l a 5 Wewnątrzkomórkowy poziom metabolitów i nie zmienionego prekursora leku po ciągłej i 1 godz. puls/4 godz. pobieranie inkubacji (10 μΜ/0,7 min komórek/1 ml) 10 μΜ prekursora leku PI i nelfinawiru z wyciszonymi i pobudzonymi komórkami T.
Związek Czas (godz.) Ciągła inkubacja Puls 1 godz./pobieranie 4 godz.
Wyciszone komórki T Pobudzone komórki T Wyciszone komórki T Pobudzone komórki T
Kwas Met (pM) Prekursor leku (pM) Kwas Met (mm) Prekursor leku (pM) Kwas Met (pM) Prekursor leku (pM) Kwas Met (pM) Prekursor leku (pM)
0 1180 42 2278 0 2989 40 1323 139
16503 2 3170 88 1083 116 1867 4 1137 31
4 5262 0 3198 31 1054 119 1008 0
0 388 1392 187 1417 1042 181 858 218
16571 2 947 841 1895 807 1170 82 1006 35
4 3518 464 6147 474 1176 37 616 25
0 948 1155 186 1194 4480 14 2818 10
17394 2 7231 413 3748. 471 2898 33 1083 51
4 10153 167 3867 228 1548 39 943 104
0 101 86 886 1239
Nelfinawir 2 856 846 725 770
4 992 1526 171 544
3. Pobieranie i metabolizm przez PBMC wybranych prekursorów leków PI po 1 godz. inkubowania z komórkami MT-2 w roztworze o stężeniu 10,5 i 1 μΜ.
Podobnie dla określenia czy pobieranie, metabolizm komórkowy zależy od stężenia, zawiesinę komórek MT-2 inkubowano z 1 ml wybranego PI (2,74 ml komórek/ml) przez 1 godz. w 37°C i trzech różnych stężeniach: 10, 5 i 1 μΜ. Po inkubacji komórki dwukrotnie wypłukano pożywką hodowlaną, zlizowano i oznaczono przy pomocy HPLC stosując detekcje UV. Przygotowanie próbki i jej analizę opisano dla komórek MT-2, wyciszonych i pobudzonych PBMC Stężenie wewnątrzkomórkowe obliczono na podstawie liczby komórek, opublikowanej objętości pojedynczej komórki, wynoszącej 0,338 μl dla komórek MT-2 i stężenia analizowanych substancji w lizatach komórkowych. Dane przedstawiono w Tabeli 6. Pobieranie wszystkich trzech wybranych PI, przez komórki MT-2 wydaje się być niezależne od stężenia w zakresie 1-10 μΜ, Metabolizm (przekształcenie do kwasowych metabolitów wydaje się być zależne od stężenia dla GS-16503 i GS-16577 (trzykrotny wzrost dla 1 μmol w porównaniu z 10 μmol), lecz niezależne dla GS-17394 (monomleczan). Przekształcenie z odpowiedniego metabolitu X do GS-8373 było niezależne od stężenia dla GS-16503 i GS-16577 (nie obserwowano przekształcenia do metabolitu LX z GS-17394).
T a b e l a 6 Pobieranie i metabolizm wybranych prekursorów leków PI po 1 godz. inkubacji komórek MT-2 w stężeniach 10, 5 i 1 μΜ.
Związek Stężenie wewnątrzkomórkowe, pM Związane z komórką prekursory leków i metabolity % przekształcenia do
metabolit X GS8373 prekurs łącznie
10 1358 0 635 1993 68
5 916 0 449 1365 67
GS-17394 1 196 0 63 260 76
10 478 238 2519 3235 22
5 250 148 621 1043 40
GS-16576 1 65 36 61 168 64
10 120 86 1506 1712 12
5 58 60 579 697 17
GS-16503 1 12 18 74 104 29
* Dla GS 16576, metabolit X jest kwasem monoaminomasłowym.
850
PL 211 979 B1
4. Pobieranie i metabolizm wybranych prekursorów PI przez PBMC po 1 godz. inkubacji z pełną krwią ludzką w stężeniu 10 μΜ.
Dla określenia względnego wewnątrzkomórkowego poziomu różnych PI w warunkach środowiska pobudzającego in vivo, związki reprezentujące trzy klasy fosfonianów prekursorów leków PI - fosfonian bisamidatu (GS-16503), fenoksyfosfonian monoamidatu (GS-16571) i fenoksyfosfonian monomleczanu (GS-17394) inkubowano w stężeniu 10 μΜ przez 1 godz. z niezmienioną pełną krwią ludzką w temp. 37°C. Po inkubacji PBMC wyizolowano, następnie zlizowano i lizaty analizowano przez HPLC z wykrywaniem UV. Wyniki analizy przedstawiono w Tabeli 7. Obserwowano znaczące pobieranie, metabolizm komórkowy po inkubowaniu z pełną krwią. Nie było istotnych różnic w pobieraniu pomiędzy GS-16503 i GS-16571. GS-17394 wykazywał znacząco wyższy poziom wewnątrzkomórkowy niż GS-16571 i GS-16503.
Stopień przekształcenia metabolitów kwasowych różnią się w przypadku różnych prekursorów leków po 1 godz. inkubowania. GS-17394 ujawniał wyższy poziom przekształcenia niż GS-16503 i GS-16571 (Tabela 7). Metabolity, ogólnie, były równomolarną mieszaniną metabolitów kwasu monofosfonowego i GS-8373 (kwas wyjściowy) za wyjątkiem GS-17394, gdzie metabolit LX był stabilny i nie powstawał GS-8373.
T a b e l a 7. Pobieranie i metabolizm w PBMC wybranych prekursorów leku PI po inkubowaniu 1 godz. z pełną krwią ludzką przy stężeniu 10 μΜ (średnie +/- SD, N=3).
GS# Wewnątrzkomórkowe stężenie prekursora leku i metabolitów, μΜ Główne metabolity wewnątrzkomórkowe
Metabolity kwasowe Prekursor leku, μM Łącznie, μΜ
16503 279 ± 47 61 ± 40 340 ± 35 X, GS-8373
16571 319 ± 112 137 ± 62 432 ± 208 X, GS-8373
17394 629 ± 303 69 + 85 698 ± 301 LX
* PBMC objętość wewnątrzkomórkowa = 0,2 pl/mln
5. Rozmieszczenie prekursorów leku PI w PBMC
Dla porównania rozmieszczenia i trwałości fosfonianów prekursorów leków PI z nie prekursorami leku PI, GS-16503, GS-17394 i nelfinawir inkubowano w stężeniu 10 μΜ przez 1 godz. z PBMC (faza pulsu). Po inkubacji komórki wypłukano, zawieszono w pożywce dla hodowli komórkowej i inkubowano przez dalsze 20 godz. (faza pobierania). W szczególnym momencie komórki wypłukano i zlizowano. Cytozol komórkowy oddzielono od frakcji błon wirując przy 9 000 x g. Zarówno cytozol jak i błony wyekstrahowano acetonitrylem i analizowano przez HPLC z detekcją w UV.
Tabela 8 pokazuje poziom pełnych kwasowych metabolitów i odpowiednich prekursorów leku w cytozolu i błonach przed i po 22 godz. pobierania. Oba prekursory wykazały pełne przekształcenie do kwasowych metabolitów (GS-8373 i X dla GS-16503 i LX dla GS-7394). Poziom kwasowych metabolitów fosfonowych prekursorów leków PI we frakcji cytozolu były 2-3-krotnie większe niż we frakcji błonowej po 1 godz. pulsie i 10-krotnie większe po 22 godz. pobierania. Nelfinawir występował jedynie we frakcji błonowej. Pobieranie GS-17394 było 3-krotnie większe niż GS-16503 i 30-krotnie większe niż nelfinawiru. Metabolity były równomolarną mieszaniną metabolitu X i GS8373 (wyjściowy kwas) dla GS-16503 i jedynie metabolit LX dla GS-17394.
T a b e l a 8 Pobieranie i rozmieszczenie w komórce metabolitów i prekursorów leków po 1 godz. pulsie/22 godz. pobierania, inkubacja 10 μΜ prekursorów leków PI i nelfinawiru z wyciszonymi PBMC.
GS# Typ frakcja PI związane z komórką, pmol/mln komórek
1 godz. puls/0 godz. pobieranie 1 godz. puls/22 godz. pobieranie
Kwasowe Prekursor Kwasowe Prekursor
metabolity leku metabolity leku
GS-16503 PBMC błona 228 0 9 0
GS-16503 PBMC cytozol 390 0 130 0
GS-17394 PBMC błona 335 0 26 0
GS-17394 PBMC cytozol 894 0 249 0
Nelfinawir PBMC błona 42 25
Nelfinawir PBMC cytozol 0 0
PL 211 979 B1
851
Zmierzono pobieranie i rozmieszczenie w komórce metabolitów i niezmienionych prekursorów leków po 1 godz. pulsie/22 godz. pobieraniu, inkubacja 10 μΜ prekursorów PI i nelfinawiru z wyciszonymi PBMC
6. Stabilność wyselekcjonowanych prekursorów leków PI w ekstrakcie PBMC/surowica psa//surowica człowiek.
Metabolizm in vitro i stabilność fosfonianów prekursorów leków PI określono w ekstraktach PBMC, surowicy psa i surowicy człowieka (Tabela 9). Wymienione poniżej próbki biologiczne (120 p1) przeniesiono do 8-probówkowego paska umieszczonego w aluminiowym bloku grzejącym o temp. 37°C i inkubowano w 37°C przez 5 min. Próbki (2,5 p1) roztworu zawierającego 1 mM badanych związków w DMSO przeniesiono do czystego 8-probówkowego paska umieszczonego w aluminiowym bloku grzejnym o temp. 37°C. 60 μΐ objętości 80% acetonitryl/20% woda, zawierającego 7,5 μΜ amprenawir jako wewnętrzny standard dla analizy HPLC umieszczono w 8-probówkowych paskach i trzymano w lodzie/zamrożono przed użyciem. Reakcję enzymatyczną rozpoczęto dodając do paska z testowanymi związkami, przy pomocy pipety wielokanałowej, 120 μΐ próbki biologicznej. Zawartość pasków niezwłocznie zmieszano i mieszaninę reakcyjną (20 p1) pobrano i przeniesiono do paska Internal Standard/ACN. Próbkę tą traktowano jako próbkę w czasie 0 (w rzeczywistości 1-2 min.). Kolejne próbki (20 p1) pobrano i przeniesiono po odpowiednim czasie do paska IS/ACN. Typowo próbki pobierano po 6, 20, 60 i 120 min. Gdy pobrano próbki dla wszystkich punktów czasowych dodano 80 μΐ wody, do każdej probówki na paskach i wirowano przez 30 min. przy 300 x g. Nadsącze analizowano przez HPLC w poniższych warunkach:
Kolumna: Inertsil ODS-3, 75 x 4.6 mm, 3 μm w40°C. Faza ruchliwa A: 20 mM octan amonu w 10%ACN/90% woda. Faza ruchliwa B 20 mM octan amonu w 70%ACN/30% woda. Gradient: 20% B do 100% B przez 4 min., 2 min. 100% B, 2 min. 20% B. Szybkość przepływu: 2 ml/min. Wykrywanie: UV przy 243 nm. Czas sączenia: 8 min.
Próbki biologiczne oceniono jak następuje:
Ekstrakty z komórek PBMC przygotowano ze świeżych komórek przy pomocy zmodyfikowanej, opublikowanej procedury (A. Pompon, I. Lefebvre, J-L. Imbach, S. Kami, i D. Farquhar, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 5, 91 - 98 (1994)). Krótko, ekstrakty przygotowano jak następuje: komórki oddzielono od ich pożywki hodowlanej przez wirowanie (1000 g, 15 min. temp. pokojowa). Pozostałość (około 100 p1, 3,5 x 10 komórek) zawieszono w 4 ml buforu (0,010 M HEPES, pH 7,4, 50 mM chlorek potasu, 5 mM chlorek magnezu i 5 mM dl-ditiotreitol) i rozbito ultradźwiękami. Lizat odwirowano (9000 g, 10 min., 4°C) usunięto błony. Górną warstwę (0,5 mg białka/ml) przechowywano w -70°C. Mieszanina reakcyjna była ekstraktem komórkowym o zawartości białka około 0,5 mg białka/ml.
Ludzka surowica (połączona normalna ludzka surowica z George King Biomedical Systems, Inc.). Stężenie białka w mieszaninie reakcyjnej wynosiło około 60 mg białka/ml.
Psia surowica (połączona normalna psia surowica (EDTA) z Pel Freez, Inc.) stężenie białka w mieszaninie reakcyjnej wynosiło około 60 mg białka/ml.
T a b e l a 9 Stabilność wybranych prekursorów leków PI w ekstrakcie PBMC/surowicy psa/surowicy człowieka/.
GS# Ekstrakt1 PBMC Ti/z, min. Surowica psa Ti/2, min. Surowica ludzka Ti/2, min. HTV EC50 (nM)
16503 2 368 >>400 6,0 ± 1,4
16571 49 126 110 15 ± 5
17394 15 144 49 20 ± 7
852
PL 211 979 B1
T a b e l a 10: Dane Enzymatyczne i komórkowe
Ki [pM]
< 10 +++
> 10 to < 100 ++
> 100 to < 100,0 +
> 1,000 -
EC50 [nM] < 50 +++ > 50 to < 500 ++ > 500 to < 5,000 + > 5,000 I50V i I84V/L90M krotność zmiany > 30 +++ > 10 to < 30 ++ > 3 to < 10 + < 3 CC50 [pM] < 5 ++ > 5 to < 50 + > 50 -
Związek Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność I50V (#2) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 (pM)
Sakwinawir ++ +++ — — +++
Nelfinawir + +++ — + +++
Indinawir + +++ — + +++
Ritonawir ++ +++ ++ ++ +++
Lopinawir ++ +++ ++ +++ ++
Amprenawir + +++ +++ +++ ++ —
Atazanawir ++ +++ — — +++
Tipranawir ++ ++ — — +
94-003 +++ +++ +++ +++ ++ +
TMCl 14 +++ +++ ++ ++ -
PL 211 979 B1
853
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 (pM)
OH OH +++ + - - -
OMe OMe ++ +++
OEt OEt +++ +++ - - +
OCH2CF3 OCH2CF3 ++ -
OiPr OiPr ++ +++ - -
OPh OPh +++
OMe OPh ++ +++
OEt OPh +++ +++
OBn OBn ++ +++ - - +
OEt OBn ++ +++ ++
OPoc OPoc +
OH OEt ++
OH OPh +++ -
OH OBn + - -
P1-kwas fosfonowy i estry
R1 R2 Ki (PM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 (pM)
OH OH +++ +
Et Et +++ +++
854
PL 211 979 B1
P1-bezpośrednio kwas fosfonowy i estry
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
OH OH ++ -
OEt OEt +++ +++ + -
P1-CH2-kwas fosfonowy i estry
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 pM
OH OH +++ +++ + +
P1-P-bisamidaty
PL 211 979 B1
855
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
NHEt NHEt +++ ++ - -
Gly-Et Gly-Et ++ ++
Gly-Bu Gly-Bu +++ +++
Ala-Et Ala-Et ++ ++ — -
Ala-Bu Ala-Bu ++ +++ —
Aba-Et Aba-Et +++ +++
Aba-Bu Aba-Bu +++ +++ ++
Val-Et Val-Et + +++ - -
Leu-Et Leu-Et +++
Leu-Bu Leu-Bu ++ ++ + +
Phe-Et Phe-Et +++
Phe-Bu Phe-Bu +++
P1-P-bismleczany
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
Glc-Et Glc-Et +++ + - -
Lac-Et Lac-Et ++ ++ — —
Lac-iPr Lac-iPr ++ +++ -
856
PL 211 979 B1
P1-P-Monoamidaty
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V(#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany O LO o Ιο
OPh Gly-Bu ++ ++ — —
OPh Ala-Me ++ +++ —
OPh Ala-Et +++ +++ — —
OPh Ala-iPr ++ +++ — —
OPh Ala-iPr +++ +++
OPh Ala-iPr ++ +++
OPh (D)Ala-iPr ++ +++ -
OPh (D)Ala-iPr +++ +++
OPh (D)Ala-iPr +++ +++
OPh Ala-Bu ++ +++
OPh Ala-Bu ++ +++ —
OPh Ala-Bu ++ +++ -
OPh Aba-Et +++
OPh Aba-Et +++ - -
OPh Aba-Et ++
OPh Aba-Bu +++ + -
OPh Aba-Bu ++ - -
OBn Ala-Et +++ +++ - -
OH Ala-OH +++ -
OH Ala-Bu -
PL 211 979 B1
857
P1-P-monomleczany (1)
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I50V(#2) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
OPh Glc-Et +++ +++ - -
OPh Lac-Me ++ —
OPh Lac-Et +++ - + - +
OPh Lac-Et +++ +++ - -
OPh Lac-Et ++ +++ - -
OPh Lac-iPr ++ +++ — —
OPh Lac-iPr +++ +++
OPh Lac-iPr ++ +++
OPh Lac-Bu ++ ++ -
OPh Lac-Bu ++ ++
OPh Lac-Bu ++ ++
OPh Lac-EtMor -
OPh Lac-PrMor —
OPh (R)Lac-Me +++ +++
OPh (R)Lac-Et +++ +++ - -
OEt Lac-Et ++
OCHzCF Lac-Et ++
OBn Lac-Bn ++ ++
OBn (R)Lac-Bn
OH Lac-OH +++ + -
OH (R)Lac-OH ++ + -
858
PL 211 979 B1
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
OPh mix-Hba-Et ++ +++ + -
OPh (S)Hba-Et + +++
OPh (S)Hba-tBu +++
OH (S)Hba-OH ++
OPh (R)Hba-Et +++
OPh (S)MeBut-Et +++
OPh (R)MeBut-Et +++
OPh DiMePro-Me ++
OPh (S)Lac-EtMor -
OPh (S)Lac-PrMor -
OPh (S)Lac-EtPip ++ - -
P1-P-monomleczany (3)
PL 211 979 B1
859
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
OPh-o-i-But (S)Lac-Et +++
OPh-p-n-Oct (S)Lac-Et ++
OPh-p-n-But (S)Lac-Et +++
OPh-m-COOBn (S)Lac-Et ++
OPh-m-COOH (S)Lac-Et ++
OPh-w-CHzOH (S)Lac-Et ++ - -
OPh-m-CH2NH2 (S)Lac-Et ++ ++
OPh-m-CHzNMe, (S)Lac-Et +
OPh-m-CH2Mor (S)Lac-Et ++ - -
OPh-w-CH2Pip (S)Lac-Et ++
OPh-m-CH2NMeC20M (S)Lac-Et ++
OPh-o-OEt (S)Lac-Et +++
ONMez (S)Lac-Et ++
OPip (S)Lac-Et +
OMor (S)Lac-Et -
P1-C2H4-P-monomleczany
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V(#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany 0 LO 0 Ιο
-OC2H4 OBn +++
OEt OEt +++ — -
OPh Lac-Et ++ - -
OH OH ++
OH Lac ++
860
PL 211 979 B1
P1-CH2N-P-diester i monomleczan (1)
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I50V (#2) krotność zmiany I84V/L9M krotność zmiany CC50 μΜ
Et Et ++ +++ -
H H ++ - +
Ph Lac-Et ++ - ++ -
Ph Lac-Et + + - -
Ph Lac-Et + ++ -
Ph Aba-Et + + -
Ph-oEt Lac-Et ++ ++ - ++ -
Ph-dM Lac-Et +++ + +
Ph-dM Lac-Pr +++
H Lac ++
Ph Hba-Et ++ ++ -
Ph Hba-Et ++ ++ - +
Ph Hba-Et ++ ++ -
H Hba +
P1-CH2N-P-diester i monomleczan (2)
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
Ph Lac-Et + ++ + +
H H ++
PL 211 979 B1
861
P1-CH2N-P-diester i monomleczan (3) 10
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V(#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μΜ
Et Et ++ +++ -
P1-N-P1-kwas fosfonowy i estry (1)
RI Ki (pM) ec50 1 (nM) I50V ί#ΐϊ rotność zmiany 184V/L90M krotność zmiany CC50I1M
o ΝΆχ-ΟΒ e '— - ++
KZAb® - ++
N-CHaAoH ΠΗ -
- -go.- ^—4 N—CHg-P-OEl OB ++ +++ 4-
<—4 N-CH^-P-OPh ' 1 ;v>FI
_ 0 \j-CHj-P-CH 1 i,,. -
ς /~A 1? £—4 N-CgHjP-OMe T- -' ΟΚΛί* + ++
, /“\ V ++ +++ +
___ o |_Z N-CzHjP-ORi l ΐ'ηη-R -
S f—\ T |-4 n-c^p-oh _
i-C/4’caHiloH A—/ Aj_| _
t Γ~\ H £-Ν JhCjH* P-OB '—f OB + -H-+ +
862
PL 211 979 B1
P1-N-P1-kwas fosfonowy i estry (2) OH
PL 211 979 B1
863
P1-N-P1-kwas fosfonowy i estry (3)
R1 Ki (ρΜ) ec50 (ηΜ) I50V (#1) | I84V/L90M irotność zmiany krotność zmiany CCjogM
0 /=\ II ++ +++ +
_\ ο , S—C z>-CH,-P-OPh “ Lac-Et + ++ 4- +
r /—(Γ'^OCHg-P-OPh ύ“-Ε' + 4Η- + +
, /—( ^OCHg-P-OH 2— Lac Ί
, >—ć rfOCHj-β-ΟΗ 1Ο^ όΗ
ς /—C^0CH2'^_0Et |νΚ-^ OEt
P1-N-P1-kwas fosfonowy i estry (4)
864
PL 211 979 B1
Rl Ki (pM) ECso (nM) I50V (#1) 1 I84WL90M krotność zmiany krotność zmiany CCjogiM
s/“\ · sA >NHCH2—P-OH \—f 0H +++
s/=\ ° £4 A-NHCHg-p-oet \/ OB 4.4.4. +-H-
o ^-NHCHz-P-OBn \__J QBn 4-+ +++ +
t /==\ θ <4 /-NHCHg—P~OPh ' Ala-iPr ++ +++
/==\ ° NHCA—P—OPh Ala-iPr ++ ++
............ 0 # NHCH2“p—OPh '—' Ala-iPr +++ +++
__ ° |y\NHC2H4-P-OPh \ f Lac.Et 4·4·4* ++
. 0 #“NHC2H4~P—0Ph '—f Lac-Et -H-+ ++
o |/^\-NHC2H4--p-OH <--*« QW ++
-——--,—δ— Y. tf ΝΗ°Λ— Lac +4-
P1-P-cykliczny monomleczan
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 pM
nd nd
nd nd
PL 211 979 B1
865
P1'-N-P1-kwas fosfonowy i estry
R,
R1 R2 Ki (ρΜ) ec50 (ηΜ) ΐ5ον (#η krotność zmiany I84WL90M krotność zmiany CCjogM
ch3 A ++ +++ ++ 4-
OH vY 4~h+ - -
CH2OH A +++ +++ - -
OBn A +++ 4-4+ - -
OH ify _ ++ -
OBn - +++ -
Ά - - + +
4* 4-4- + +
OH yOh - -
VX>w ++ -
Kk&b νγχ>ο ++ -
ksŁ ¥Ο» Ή” ++
4· -
866
PL 211 979 B1
P1'-kwas fosfonowy i estry
RI Ki (pM) ECS0 i I50V (#1) (nM) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CCsopM
GO ++ 444 +++ +++
ΛΛΖ +++ +++ 4*44h +++
J-OH 1 OH ++ + +++
0 V.O___J-OEt Γ ÓEt +++ +++ +++
Ó Χ-O J OBn 1 OBn 44+ +++ ++
O ++ +4- ++ ++
O Γ OBn ++ +++ +-H- +-H-
P2-monofuran-P1-kwas fosfonowy i estry
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 pM
OMe OH - +++ +++
OMe OEt +++ +++ +++ ++
OMe OBn +++ ++ ++
OMe fenol +++ +++ +++ +
OMe OEt ++ +++ +++ ++
NH2 fenol + ++ + -
NH2 OH - +
NH2 OBn ++ ++ +
PL 211 979 B1
867
P2-monofuran-P1-P-monoamidaty
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 pM
OPh Ala-iPr ++ ++ +
OPh Ala-iPr ++ ++
OPh Ala-iPr + ++
P2-inne modyfikacje-P1-kwas fosfonowy i estry
868
PL 211 979 B1
P2'-amino-P1-kwas fosfonowy i estry
PL 211 979 B1
869
P2'-podstawiony-P1-kwas fosfonowy i estry (1)
Rl X Ki (pM) ECSO (nM) I50V (#1) 4*.. fj <rolność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CCjogM
κΧ ρ-ΟΗ 4-4-4- 4·
ΚΧ ρ-ΟΗ +++ 4-4-+
ρ-ΟΗ ++
ΚΧ ρ-ΟΗ +++ -
κΧ ρ-ΟΒη ++
ρ-ΟΒη -
κΑ ρ-Η ++
μΧ, ρ-Η Ή- 4-++ +
KlnaiiCn» ρ-Η +++ + +
?5Ηβί Όν» ρ-Η ++
κΧ ρ-Η Ή*
κΧ p-F ++ +
κΧ p-F ++ +++ -i-
h,gG p-F +++ + +
f-sGC. p-F ++ + +
κΧ p-F ++
κχ p-CFj +-H- +
κΧ p-CF3 ++ +++ -
hOŁ p-OCFj 4-4- +
wsL p-OCFj ++ +++ +
ΚΧ p-CN ++ ++·+
i<X p-Pip - -
p-Pip- Me - -
P2'-podstawione-P1-kwas fosfonowy i estry (2)
870
PL 211 979 B1
PL 211 979 B1
871
Kwas P2'-alkilosulfonylo-P1-fosfonowy i estry
R1 X Ki (pM) ECso (nM) I50V (#1) | I84V/L9OM krotność zmiany krotność zmiany CC 50 μΜ
ί-Ά .......'Ν-- - -
HZ> + ++
P2'-karbonylo-podstawiony kwas P1-fosfonowy i estry
RI X Ki (pM) BC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84WL9OM krotność zmiany CC50 μΜ
-
ksŁ IgO-j- - ++
+
872
PL 211 979 B1
P2-kwas fosfonowy i estry
PL 211 979 B1
873
P2'-P-bisamidat, monoamidat i monomleczan
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany o ΙΩ o Ιο
Ala-Bu Ala-Bu + ++ + +
OPh Ala-iPr ++ ++
OPh Lac-iPr + +
OH Ala-OH ++
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
NO2 fenol +++ -
NH2 OH ++ -
NH2 OEt + ++ ++
NH2 OBn + + +
NMe2 OEt ++ +++ ++
OH OH ++ -
OH OBn ++ ++
OC2H4NMe2 OH +++ +
OC2H4NMe2 OBn ++ ++
874
PL 211 979 B1
P1-N-P2'-P-bisamidat i monoamidat
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
Ala-Bu Ala-Bu + +
OPh Ala-iPr ++ -
OPh Ala-iPr ++ -
P1-Net-P2'-bisamidat i monoamidat
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
OPh Ala-iPr + +
OPh Ala-iPr + + - -
Fosforanowy prekursor leku ampenawir
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
++
PL 211 979 B1
875
Fosforanowy prekursor leku 94-003
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
+++
Fosforanowy prekursor leku GS77366 (P1-mono(S)Lac-iPr)
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
+++
Walinowy prekursor leku (P1-mono(S)Lac-Et)
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 μM
++
876
PL 211 979 B1
Walinowy prekursor leku GS278053 (P1-mono(S)Lac-Et, P2'-CH2OH)
R1 R2 Ki (pM) EC50 (nM) I50V (#1) krotność zmiany I84V/L90M krotność zmiany CC50 pm
++
T a b e l a 11: Dane o aktywności enzymatycznej i komórkowej Wzór VIIIa aktywność CCLPP1
DMP-850
-Aktywność enzymatyczna Oznaczenie komórkowe * (MT.4) ECsa/ nM
Struktura, R (nM) WT icw nM 84V9 OM ICsa/ nM 84 V9 OM 30N 82188 D 48V54 V82A 48V54 V82S 48Y82 A90M 46I50V
H (DMP-850) 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
p-OH 0.029 3.0 12 149 143 79 32 39 19 55
p-OBn >5 353 781 2123 5312 1548 ND ND ND ND
p-OCHjPOjBiii >5 276 2042 2697 4963 2119 ND ND ND ND
p-OCHjPOłRti >5 627 1474 2480 >61» 0 1340 ND ND ND ND
pOCH2PO3H2 >5 551 1657 >1200 0 ND ND ND ND ND ND
m-OH 0.128 1.6 12 151 475 249 84 104
in-OBn 0.253 6.9 27 218 2422 82 709 ND ND 601
m-OCHjPOjBnj (N-lPr indazole) 1.54’ 31 72 489 514 237 159 171 168 708
m-OCHiPOjBih 0.177 18 43 898 >600 0 705 2597 ND ND 3121
m-OCHiPOjEtj 1.93“ 70 169 665 3005 93 513 ND ND 857
m-OCIhPOjHj 0.254 8.3 33 >1200 0 ND ND ND ND ND ND
PL 211 979 B1
877 cd. tabeli 11
m-OCHaPOiPłh 0.543 * 10 42 1349 >600 0 1541 2183 ND ND 3380
mOCH2PO3HPt) 0.644 17 65 1745 >600 0 ND ND ND ND ND
m-inono-Ala-Bu 0.858 « 6.6 39 1042 >600 0 425 790 ND ND 797
m-mono-Ala-Et1 35 68 1436 >600 0 219 734 ND ND 1350
m-mono*Lac-Bu 15 34 2663 >600 0 1089 ND ND ND ND
m-mono-Lac-Et 23 80 2609 >600 0 516 5923 ND ND >6000
m-bis-Ala-Ru 1.279 » 18 103 1079 >600 0 2362 1854 ND ND 1536
m-bis-Ala-Et 1.987 * 31 202 5620 >600 0 1852 ND ND ND ND
Oznaczenie enzymatyczne Oznaczenie komórkowe (fcfT-4) EC50/ nM
Struktura, R K, (nM) WT ICi <Z nM 84V9 OM KW nM WT 84V90 M 30N 82188 D 48V5 4V82 A 48V54 V82S 48V82A 90M 46150 V
H (DMP-850) 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
X o O 0.091 3.4 27 1548 >6000 >6000 ND ND ND ND
p U H 0.354 3.3 25 168 909 750 277 489
..... 0 M H 0.157 1.6 10 188 476 666 240 319
0 M H 0.044 5.0 27 491 387 234 238 192
j? A'''μΟΛ 0.362 7.3 70 5141 >6000 4480 ND ND ND ND
O 0.112 1.4 6.4 603 1276 678 208 209
2 ,ορη AA^^A^^ P-NH-Aia-Et w H O <0.03 1.3 7.5 625 708 899 301 398
878
PL 211 979 B1 ο
Oznaczenie η enzymatyczne Oznaczenie komórkowe (MT-4)EC5o/nM
Struktura, R3 Struktura, R Χί (nM) WT W ιιΜ 84 V9 OM ic5 o! nM WT 84V9O M 30N 8218 8D 4SV 54V 82A 48V5 4V82 S 48V8 2A90 M 46K0V
CO2H 15 174 3055 >60(30 887 ND ND ND ND
CONHCCHajjPOjEtj „σ' 0.009 1.1 12 65 311 74 80 75 74 85
CO2H 18 299 2344 >6000 3360 ND ND ND ND
CONH(CH2)3POjEtj <0.004 2.3 29 176 824 171 233 ND ND 195
COiH W Η 0.091 3.4 27 1548 >6000 >600 0 P® ND ND ND
CONHCCH2)jPO3Eł2 Η 0.157 1.6 10 188 476 666 240 319
Oznaczenie enzymatyczne Oznaczenie komórkowe , fMT^>BCjo/ nM
Struktura, R (nM) WT ICW nM s4V90 M IC»Z nM WT 84V90 M 30N 82I88D 48V5 4V82 A 48V5 4V82 S 48V82 A90M 46150 V
CHj (DMP-851) 0.033 3,8 9.4 54 918 69 33 30 22 17
OH 0,65“ 6.1 77 356 2791 669 294 ND ND 683
OCHjPOjEtj 1,230* 23 157 356 >6000 145 175 ND ND 138
OCH2POjH2 0.809 59 137 1074 >6000 ND ND ND ND ND
O-mono-Lac-El >2,0 93 553 >6000 >60» ND ND ND ND ND
O-mono-Lac-Bu >2.0 25 249 >6000 >6000 ND ND ND ND ND
CH,OH 0.017 2.8 31 253 1106 486 413 ND ND 524
CHjOCHnPOjEtj 2.8 13 123 119 3295 267 430 ND ND 789
CH2 OCłljTOjHj 42 205 1757 >4243 ND ND ND ND ND
PL 211 979 B1
879
77546 277735
Oznaczenie enzymatyczne Oznaczenie komórkowe y(MT-4)EC,0/nM
R Rl R2 K. (nM) WT KW nM 84V9 OM ICSO/ nM WT 84V9 OM 30N 82188 D 48V5 4V82 A 48V5 4V82 S 48V8 2A90 M 46150 V
— — 0.033 3.0 9.1 165 819 82 „ 73 . 45..... 88
0.374 5.8 43.3 193 2312 .281 705 ND ND 772
H Ph H 34 631 2492 >600 3360 ND ND ND ND
PH Ph OH 31 397 117 5609 ..........756 2266 ND ND.......... 928
OH Ph OCH,PO, 9 40 33 791 92....... 807 1103........ U429L. 53..........
H Ph OCH, PO, 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589
H Indazot H <0.01 2,5 t3 11 22. .......<8 5.5. 8 4 4.0
OH Indazol OH 0.012 0.6 3,5 >600 2728 7224 ND ND .......ND ND
OH indazol OCH,PO, 0.137 1.1 5.5 1698 1753 1998 ND ND.......... ND ND
Ł Indazol OCH,PO, 0.028 1.4 6,2 57 68 28 26 .....32............... 27
880
PL 211 979 B1
Oznaczenie Oznaczenie komórkowe , ». enzymatyczne ' (MT-4) ECjo / nM
R R1 K2 (nM) WT 1C5 </ nM 84V9 OM «W nM WT 84V9 OM SON 8218 W 4RV5 4V82 A 48V5 4V82 S 48V 82A 90M 46150 V
0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
OH Fil OCHiPOjEtj 9 40 33 791 92 807 1103 1429 53
H Pb OCftPOjEij 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589
OCHj Ph OCH,PO,Rt;
OH Pb-pOH OCHjPOjEtj <0.01 2.6 18 285 1912 211 986 ND ND 1107
H Ph-pOH OCH2POjEt2 0.319 2.1 33 65 272 90 128 198 126 144
OCHj Ph-pOH OCHjPOjEtj 0.045 1.8 17 29 146 23 67 106 48 68
OH Pb-inNHi /NMEt OCHjPOsBti 8.7 67 '286 1902 562 789 1781 684 239
H Ph-mNHj OCHiPO3Etj 0.126 3.4 39 65 328 16 168 146 74 46
OCHj Pii-mNH2 OClI.PO.Et, <0.01 3.6 56 63 535 18 202 117 102 36
OCHs m- pirydyna OCHjPOjEtj 115 765 106 1019 970 480 352
PL 211 979 B1
881
—Oznaczenie enzymatyczne Oznaczenie komórkowe , gyrT-4) 1 iCio/ nN
R Rl R2 (nM) WT IC, ()ł nM 84 V9 OM IC3 o t nM WT 84V9 OM 30N 82188 D 48V54 V82A 48V5 4V82 S 48 V 8 2A90 M 46150 V
— — —— 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
H Ri-mNHi OCI-bPOjEb 0.126 3.4 39 65 328 16 168 146 74 46
OC Hi Ph-tnNHz OCH2PO3El, <0.01 3.6 56 63 535 18 202 117 102 36
OC Hi Ph-mNH2 O(CHihP03E
OC Hj Ph-mNlfc OCONH (CH2)iPOjEti 11. 3 116 74 2265 77 262 214 215 184
OC H, Ph-mNHj OCONH (CH2)PO3Et2 9.9 85 58 2151 68 223 203 185 104
H Ph-pOH 0CH2PO3Etj 0.319 2.1 33 65 272 90 128 222 146 144
OC H3 Ph-pOH OCHiPOjEtj 0.045 1.8 17 30 148 25 70 129 54 90
OC h3 Ph-pOH OCONH (CH^POjBtj 6.6 49 33 495 31 74 51 55 223
----- ——- 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
H Ph OCHjPO,Et2 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589
H Ph OH 0.330 15 162 1261 >600 0 2952 >6000
H Ph OCHiPOjBih 0.125 7.4 158 1769 >600 0 3135 >6000
H Ph OCHzP03H2 | 0.386 9.7 210 >600 >600 ND ND
0 0
H Ph Muno-lac-Et 0,120 6.6 56 1726 >600 0 2793 >600)
H Ph Mono-Ala-Bt 5 50 310 2943 238 2851 1948 2450 1250
882
PL 211 979 B1
Oznaczenie enzymatyczne Oznaczenie komórkowe ECjfl/ nM
Rl R2 (nM ) WT ICjo / nM $4V 90 M ICM t nM WT 84V 90M 30N 82188 D 48V 54V 82A 48V54 V82S 48V82 A90M 4615 0V
tenyl t“V oi 0.03 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
fenyl ©j 0.42 6.6 85 1226 >600 869 774 ND ND 937
feny! co _________________________K_ 0.37 5.8 43.3 193 2312 281 705 ND ND 772
fenyl OM 109 >25 >6000 ND ND ND ND ND ND
fenyl w , d
fenyl ci'·'
fenyl ccP·
ÓC 1.43 302 114 >6000 >600 ND ND ND ND ND
CC. >5 >25 ND 5949 ND ND ND ND ND ND
CC >5 130 34S 2006 3121 ND ND ND ND ND
Wszystkie cytowane tu publikacje i zgłoszenia patentowe są włączone przez odniesienie się do nich w tym samym zakresie jak wtedy gdy każda z publikacji i każde zgłoszenie patentowe byłyby wskazane indywidualnie jako włączone przez odniesienie się do nich.
Choć określone postaci wynalazku zostały powyżej opisane szczegółowo, to osoba biegła w dziedzinie jasno dostrzeże, że w postaciach wynalazku możliwych jest wiele modyfikacji nie odbiegających od jego nauk. Postaci takie są zamierzone jako objęte zastrzeżeniami patentowymi.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna fosfonianowa o wzorze w którym 3
    A3 oznacza
    PL 211 979 B1
    883
    a) -OCH2P(O)R1R2;
    b) - P(O)R1R2;
    c) -CH2P(O)R1R2;
    gdzie w rodnikach a), b) i c) R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup: hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, trifluoroetoksylowej, izopropoksylowej, fenoksylowej, benzyloksylowej i O-piwaloiloksymetylowej;
    d) -OCH2P(O)R1R2, gdzie R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup: Gly-Et, Ala-Et,
    Aba-Et, Val-Et, Leu-Et, Phe-Bu i Phe-Et;
    e) -OCH2P(O)R1R2;
    f) -OCH2CH2OCH2P(O)R1R2;
    gdzie w rodnikach e) i f) R1 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, trifluoroetoksylową, izopropoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową, zaś R2 oznacza grupę Glc-Et, LacMe, Lac-Et, Lac-iPr, Lac-Bu, Lac-EtMor, Lac-Bn, Lac-OH, Hba-Et, Hba-tBu, Hba-OH, MeBut-Et lub
    DiMePro-Me;
    g) -OCH2P(O)R1R2, gdzie R1 oznacza grupę fenoksylową, benzyloksylową, etoksylową, trifluoroetoksylową lub hydroksylową, zaś R2 oznacza grupę wybraną spośród Gly-Bu, Ala-Me, Ala-Et, AlaiPr, (D)Ala-iPr, Ala-Bu, Aba-Et, Aba-Bu i Ala-OH;
    h) -CH2NHCH2CH2P(O)R1R2, gdzie R1 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, trifluoroetoksylową, izopropoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową, zaś R2 oznacza grupę wybraną spośród Glc-Et, Lac-Me, Lac-Et, Lac-iPr, Lac-Bu, Lac-EtMor, Lac-Bn, Lac-OH, Hba-Et, Hba-tBu, Hba-OH, MeBut-Et, DiMePro-Me, Gly-Bu, Ala-Me, Ala-Et, Ala-iPr, (D)Ala-iPr, Ala-Bu, Aba-Et, Aba-Bu oraz Ala-OH, oraz jego enancjomery i diastereoizomery, jak również jego fizjologicznie akceptowalne sole i hydraty.
    3
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A3 oznacza -OCH2P(O)R1R2 lub -OCH2CH2OCH2P(O)R1R2 (rodniki e) i f)), zaś grupy mleczanowe mają konfigurację (R).
    3
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A3 oznacza -OCH2P(O)R1R2 lub -OCH2CH2OCH2P(O)R1R2 (rodniki e) i f)), zaś grupy mleczanowe mają konfigurację (S).
    3
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A3 oznacza -OCH2P(O)R1R2, zaś R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grupy hydroksylowej i etoksylowej.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R1 i R2 oznaczają grupy hydroksylowe lub etoksylowe.
  6. 6. Pochodna fosfonianowa o wzorze gdzie R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup: hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, trifluoroetoksylowej, izopropoksylowej, fenoksylowej, benzyloksylowej i O-piwaloiloksymetylowej.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusem HIV.
  8. 8. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia chorób wpływających na białe krwinki.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6 oraz konwencjonalne nośniki i zaróbki.
PL374968A 2002-04-26 2003-04-25 Pochodne fosfonianowe, ich zastosowanie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i chorób wpływających na białe krwinki, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki PL211979B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37566502P 2002-04-26 2002-04-26
US37583402P 2002-04-26 2002-04-26
US37577902P 2002-04-26 2002-04-26
US37562202P 2002-04-26 2002-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374968A1 PL374968A1 (pl) 2005-11-14
PL211979B1 true PL211979B1 (pl) 2012-07-31

Family

ID=29273807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374968A PL211979B1 (pl) 2002-04-26 2003-04-25 Pochodne fosfonianowe, ich zastosowanie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i chorób wpływających na białe krwinki, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
PL03374522A PL374522A1 (pl) 2002-04-26 2003-04-25 Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03374522A PL374522A1 (pl) 2002-04-26 2003-04-25 Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Country Status (27)

Country Link
US (7) US20040121316A1 (pl)
EP (4) EP1509537B9 (pl)
JP (5) JP2005523922A (pl)
KR (2) KR100987815B1 (pl)
CN (4) CN101041669A (pl)
AT (1) ATE367394T1 (pl)
AU (4) AU2003231766A1 (pl)
BR (2) BR0309557A (pl)
CA (3) CA2481261C (pl)
CY (1) CY1108036T1 (pl)
DE (1) DE60315023T2 (pl)
DK (1) DK1509537T3 (pl)
EA (2) EA008775B1 (pl)
ES (1) ES2290485T3 (pl)
HR (2) HRP20041113B1 (pl)
IL (2) IL164491A0 (pl)
IS (2) IS7555A (pl)
MX (2) MXPA04010527A (pl)
NO (2) NO20045152L (pl)
NZ (1) NZ535828A (pl)
PL (2) PL211979B1 (pl)
PT (1) PT1509537E (pl)
SI (1) SI1509537T1 (pl)
TW (2) TWI332956B (pl)
UA (1) UA80819C2 (pl)
WO (4) WO2003090691A2 (pl)
ZA (2) ZA200409376B (pl)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
TWI332956B (en) * 2002-04-26 2010-11-11 Gilead Sciences Inc Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
WO2004050609A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
EP1620110A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Immunomodulator phosphonate conjugates
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
AU2004233898B2 (en) * 2003-04-25 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
EP1620109A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
AU2004286239A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
AU2004308974A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
MXPA06006899A (es) * 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Derivados de carbovir y abacavir 4'-sustituidos asi como compuestos relacionados con actividad antiviral de virus de inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis c.
KR20060124701A (ko) * 2004-01-12 2006-12-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리미딜 포스포네이트 항바이러스성 화합물 및 그의 사용방법
DK1742642T3 (da) * 2004-04-14 2009-02-16 Gilead Sciences Inc Phosphonatanaloge af HIV-integraseinhibitorforbindelser
ES2363160T3 (es) * 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ES2354338T3 (es) * 2004-09-17 2011-03-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles como inhibidores de vih.
EP1799696B1 (en) * 2004-09-17 2008-11-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as hiv inhibitors
MX2007003858A (es) 2004-10-07 2007-12-11 Vitae Pharmaceuticals Inc Diaminoalcanos inhibidores de proteasa asparticas.
NZ554783A (en) 2004-11-15 2010-12-24 Ceptyr Inc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
JP5260965B2 (ja) 2005-02-25 2013-08-14 テイボテク・フアーマシユーチカルズ プロテアーゼ阻害剤前駆体合成
WO2006110655A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
JP2008538354A (ja) * 2005-04-08 2008-10-23 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス感染症およびその他の内科疾患を治療するための化合物、組成物および方法
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
GEP20105124B (en) 2005-07-25 2010-11-25 Array Biopharma Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
UA93990C2 (ru) * 2005-10-11 2011-03-25 Интермюн, Инк. Соединения и способ ингибирования репликации вируса гепатита c
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
AR057182A1 (es) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
TWI432438B (zh) 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
RU2008128424A (ru) * 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
EA020088B1 (ru) * 2006-03-29 2014-08-29 Джилид Сайэнс, Инк. Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью
AU2007277253A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
ES2488922T3 (es) 2006-09-29 2014-09-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV
EP2121589A2 (en) * 2006-12-18 2009-11-25 University of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
US7981929B2 (en) 2007-03-16 2011-07-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derived HIV protease inhibitors
WO2008118849A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 University Of Massachusetts Hiv-1 protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
KR20100041798A (ko) 2007-06-29 2010-04-22 한국화학연구원 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
CA2692460A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Hiv reverse transcriptase inhibitors
US20100285446A1 (en) * 2007-07-20 2010-11-11 Akos Vertes Methods for Detecting Metabolic States by Laser Ablation Electrospray Ionization Mass Spectrometry
US7964843B2 (en) 2008-07-18 2011-06-21 The George Washington University Three-dimensional molecular imaging by infrared laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US8067730B2 (en) 2007-07-20 2011-11-29 The George Washington University Laser ablation electrospray ionization (LAESI) for atmospheric pressure, In vivo, and imaging mass spectrometry
US8901487B2 (en) * 2007-07-20 2014-12-02 George Washington University Subcellular analysis by laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
MX2010008148A (es) * 2008-01-25 2010-10-20 Chimerix Inc Métodos de tratamiento de infecciones virales.
KR20110005869A (ko) * 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PT2300013T (pt) 2008-05-21 2017-10-31 Ariad Pharma Inc Derivados de fósforo como inibidores de cinases
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US20110112145A1 (en) * 2008-06-26 2011-05-12 Nicole Marie Deschamps Salts Of Methyl 2-((R))-(3-Chlorophenyl)((R)-1-((S)-2-(Methylamino)-3((R)-tetrahydro-2H-Pyran-3-YL)Propylcarbamoyl)Piperidin-3-YL)Methoxy)Ethylcarbamate
JP5620376B2 (ja) 2008-07-08 2014-11-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ阻害剤化合物の塩
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
SG172359A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
WO2010151476A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
US7924650B2 (en) * 2009-06-30 2011-04-12 Oracle America, Inc. Dynamically controlled voltage regulator for a memory
AU2010266725A1 (en) 2009-07-02 2012-02-23 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
DE102009041443A1 (de) * 2009-09-16 2011-03-31 Archimica Gmbh Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz
US20110129444A1 (en) * 2009-09-28 2011-06-02 Intermune, Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US20110082182A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
CA2779473C (en) * 2009-10-30 2016-08-16 Chimerix, Inc. Methods of treating viral associated diseases
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
TW201136945A (en) 2010-03-31 2011-11-01 Pharmasset Inc Purine nucleoside phosphoramidate
JP2013527145A (ja) 2010-03-31 2013-06-27 ギリード・ファーマセット・エルエルシー リン含有活性化剤の立体選択的合成
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
CN102127030B (zh) * 2011-01-21 2013-05-22 天津大学 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP2710019B1 (en) * 2011-05-19 2017-05-03 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents
EP2732457A4 (en) 2011-07-14 2015-09-16 Univ George Washington EMISSION CONTROL FOR MASS SPECTROMETRY WITH LASER DISPOSAL ELECTROSPRAY IONIZATION
ES2467145T3 (es) * 2011-07-18 2014-06-12 Essilor International (Compagnie Générale d'Optique) Máquina para revestir un artículo óptico con una composición de revestimiento antisuciedad y procedimiento para utilizar la máquina
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
CN103987664B (zh) 2011-12-06 2017-03-08 德尔塔阀门公司 龙头中的臭氧分配
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
JP6462659B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
KR102448455B1 (ko) 2014-03-14 2022-09-28 올텍 법인회사 셀레노유기 화합물의 조성물 및 이의 사용 방법
WO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CN112898345A (zh) 2014-09-15 2021-06-04 加利福尼亚大学董事会 核苷酸类似物
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
WO2017048252A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
EP3368574A1 (en) 2015-10-30 2018-09-05 NBE-Therapeutics AG Anti-ror1 antibodies
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
CN115093008B (zh) 2015-12-21 2024-05-14 德尔塔阀门公司 包括消毒装置的流体输送系统
CN108848669B (zh) 2016-01-20 2022-06-07 斯克利普斯研究所 Ror1抗体组合物和相关方法
WO2017133517A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN106045874B (zh) * 2016-05-20 2017-12-05 大连医科大学 二苯甲酮‐二酮酸类化合物，组合物及用途
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN110062627A (zh) 2016-12-02 2019-07-26 默沙东公司 可用作hiv整合酶抑制剂的三环杂环化合物
WO2018165766A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Therapure Biopharma Inc. Method for purification of albumin
CN109305990B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途
CN109305989B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
WO2019030240A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Nbe-Therapeutics Ag ANTIBODIES BINDING TO A LINEAR HUMAN CS1 EPITOPE
PL3706762T3 (pl) 2017-12-07 2025-02-10 Emory University N4-hydroksycytydyna i pochodne oraz związane z nimi zastosowania przeciwwirusowe
US11542288B2 (en) * 2020-06-01 2023-01-03 University Of Massachusetts Antiviral compounds
CA3262284A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Antiva Biosciences Inc Pharmaceutical compositions and forms for the treatment of human papillomavirus (HPV) infection and HPV-induced neoplasm

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
DE69115694T2 (de) 1990-06-13 1996-10-17 Arnold Newton Mass. Glazier Phosphorylierte prodrugs
DE69116750T2 (de) 1990-07-04 1996-11-14 Merrell Dow Pharma 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0632048B1 (en) 1993-06-29 2001-03-21 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
WO1995002582A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-26 Ciba-Geigy Ag Cyclic hydrazine compounds
US5446137B1 (en) * 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
DK0786455T3 (da) 1994-09-26 2004-03-29 Shionogi & Co Imidazolderivater
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
WO1996014314A2 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
EP0852233A4 (en) 1995-09-21 1999-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd CYCLOSPORIN PHOSPHATE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
ES2186911T3 (es) 1996-08-13 2003-05-16 Mitsubishi Chem Corp Compuestos nucleotidico de fosfonato.
WO1998011906A1 (en) 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EE200000386A (et) * 1997-12-24 2001-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartüülproteaasi inhibiitorite eelravimid
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
MXPA02005490A (es) * 1999-12-03 2004-09-10 Univ California San Diego Compuestos de fosfonato.
JP2003518128A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート
KR20020093824A (ko) * 2000-02-29 2002-12-16 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물
HUP0301713A3 (en) 2000-06-13 2005-04-28 Shionogi & Co Pharmaceutical compositions containing propenone derivatives and their use
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
EP2682397B1 (en) 2000-07-21 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US6420586B1 (en) * 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004535193A (ja) * 2001-06-20 2004-11-25 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 鋳型化された分子およびかかる分子の使用方法
KR20020097384A (ko) * 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
JP2005508924A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 三菱ウェルファーマ株式会社 抗ウイルス剤
KR20050044587A (ko) 2001-12-07 2005-05-12 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 Ｂ형 간염 바이러스 감염 치료용 포스포네이트뉴클레오타이드 유사체의 용도
CA2470423C (en) 2001-12-21 2011-03-15 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
ATE433961T1 (de) 2002-02-08 2009-07-15 Conforma Therapeutics Corp Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
TWI332956B (en) * 2002-04-26 2010-11-11 Gilead Sciences Inc Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
PL219609B1 (pl) 2003-02-19 2015-06-30 Masanori Baba Analogi nukleozydów przeciwwirusowych, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04010528A (es) 2005-05-27
CN101074242A (zh) 2007-11-21
WO2003091264A3 (en) 2004-03-11
EP1620445A2 (en) 2006-02-01
WO2003090690A2 (en) 2003-11-06
AU2003291998A1 (en) 2004-11-23
US20040121316A1 (en) 2004-06-24
US20060128692A1 (en) 2006-06-15
PT1509537E (pt) 2007-11-02
KR100987815B1 (ko) 2010-10-18
PL374968A1 (pl) 2005-11-14
JP4942915B2 (ja) 2012-05-30
CA2481449A1 (en) 2003-11-06
EP1575486A4 (en) 2007-02-28
AU2003231765B2 (en) 2009-12-10
ZA200409377B (en) 2006-03-29
CA2481261C (en) 2011-11-01
DE60315023D1 (de) 2007-08-30
NO20045150L (no) 2005-01-26
EP1509537B1 (en) 2007-07-18
TW200408645A (en) 2004-06-01
US20050209197A1 (en) 2005-09-22
CN1649885A (zh) 2005-08-03
BR0309573A (pt) 2005-02-01
IS7555A (is) 2004-11-25
JP2006508634A (ja) 2006-03-16
HRP20041114A2 (en) 2005-08-31
US7649015B2 (en) 2010-01-19
UA80819C2 (en) 2007-11-12
AU2003231765B9 (en) 2010-01-28
CA2481261A1 (en) 2003-11-06
DE60315023T2 (de) 2008-04-03
EP1509537A2 (en) 2005-03-02
EA200401437A1 (ru) 2005-04-28
TW200404075A (en) 2004-03-16
IS2714B (is) 2011-01-15
WO2003091264A2 (en) 2003-11-06
WO2004096818A2 (en) 2004-11-11
WO2003090691A2 (en) 2003-11-06
IL164491A0 (en) 2005-12-18
WO2004096818A3 (en) 2005-04-07
AU2003231766A1 (en) 2003-11-10
EA008775B1 (ru) 2007-08-31
EP1509537B9 (en) 2007-11-14
EA200401436A1 (ru) 2005-04-28
PL374522A1 (pl) 2005-10-31
IS7556A (is) 2004-11-25
US20060115815A1 (en) 2006-06-01
NZ535828A (en) 2007-10-26
IL164490A0 (en) 2005-12-18
US7462608B2 (en) 2008-12-09
AU2003231765A1 (en) 2003-11-10
CA2481285A1 (en) 2003-11-06
JP2005523912A (ja) 2005-08-11
EP1575486A2 (en) 2005-09-21
DK1509537T3 (da) 2007-11-12
ATE367394T1 (de) 2007-08-15
BR0309557A (pt) 2005-03-01
MXPA04010527A (es) 2004-12-13
KR20040108757A (ko) 2004-12-24
JP2009112319A (ja) 2009-05-28
NO20045152L (no) 2005-01-24
TWI332956B (en) 2010-11-11
WO2003090691A3 (en) 2006-02-09
HRP20041113A2 (en) 2005-08-31
ES2290485T3 (es) 2008-02-16
HK1073467A1 (en) 2005-10-07
JP2006524487A (ja) 2006-11-02
KR20040108756A (ko) 2004-12-24
EP1501841A2 (en) 2005-02-02
ZA200409376B (en) 2005-11-30
US20070190523A1 (en) 2007-08-16
CY1108036T1 (el) 2013-09-04
AU2003228707A1 (en) 2003-11-10
SI1509537T1 (sl) 2008-02-29
AU2003291998A8 (en) 2004-11-23
IL164490A (en) 2010-11-30
CN1313472C (zh) 2007-05-02
WO2003090690A3 (en) 2004-06-24
HRP20041113B1 (en) 2008-09-30
CN101041669A (zh) 2007-09-26
US20050197320A1 (en) 2005-09-08
NO336469B1 (no) 2015-08-31
CN1656109A (zh) 2005-08-17
JP2005523922A (ja) 2005-08-11
US20070010489A1 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211979B1 (pl) Pochodne fosfonianowe, ich zastosowanie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i chorób wpływających na białe krwinki, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
US20050239054A1 (en) Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
JP2005523912A5 (pl)
PL216369B1 (pl) Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
AU2004260789B2 (en) Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
AU2004283710A1 (en) Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors as phosphonate derivatives
HK1073467B (en) Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such