PL211949B1 - N-N-dialkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining them - Google Patents
N-N-dialkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining themInfo
- Publication number
- PL211949B1 PL211949B1 PL383161A PL38316107A PL211949B1 PL 211949 B1 PL211949 B1 PL 211949B1 PL 383161 A PL383161 A PL 383161A PL 38316107 A PL38316107 A PL 38316107A PL 211949 B1 PL211949 B1 PL 211949B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- phosphate
- deoxy
- adgp
- glucitol
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- JJZKMPXRAYLVMS-REWJHTLYSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-(dibutylamino)-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCN(CCCC)[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O JJZKMPXRAYLVMS-REWJHTLYSA-N 0.000 claims description 5
- WGRUDVUOKOXEJH-SGIHWFKDSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-(diethylamino)-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCN(CC)[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O WGRUDVUOKOXEJH-SGIHWFKDSA-N 0.000 claims description 4
- OVJPBNGBSFDOBO-IRCOFANPSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-(dipropylamino)-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCCN(CCC)[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OVJPBNGBSFDOBO-IRCOFANPSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- LBNVXZROMBUNNQ-SLPGGIOYSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-amino-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical class OC[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O LBNVXZROMBUNNQ-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 102000004894 Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (isomerizing) Human genes 0.000 description 2
- 108090001031 Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (isomerizing) Proteins 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- -1 ester derivatives of ADGP Chemical class 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są N,N-dialkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu o wł a ś ciwoś ciach przeciwgrzybowych.The present invention relates to N, N-dialkyl 2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate derivatives with antifungal properties.
Wynalazek dotyczy modyfikacji 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (ADGP), polegających na alkilowaniu grupy aminowej, w znacznym stopniu zwiększającego właściwości przeciwgrzybowe związków w stosunku do wyjściowego ADGP.The invention relates to modifications of 2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (ADGP), consisting in the alkylation of the amino group, significantly increasing the antifungal properties of the compounds in relation to the original ADGP.
Komórki grzybów, z uwagi na podobieństwo w budowie do komórek zwierzęcych, są trudną do zwalczenia przyczyną infekcji, potocznie zwanych grzybicami. W ciągu ostatnich dwudziestu lat częstotliwość infekcji wywoływanych przez grzyby wzrosła dramatycznie. Ponadto coraz więcej drobnoustrojów powodujących infekcje staje się opornych na dotychczas skuteczne preparaty, takie jak np. Flukonazol czy Ketokonazol. Oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemoterapeutyków przeciwgrzybowych.Fungal cells, due to their similar structure to animal cells, are a difficult to fight cause of infection, commonly known as mycoses. The frequency of fungal infections has increased dramatically over the past twenty years. In addition, more and more microorganisms that cause infections are becoming resistant to previously effective preparations, such as, for example, Fluconazole or Ketoconazole. The obvious need of modern medicine is the search for new compounds, potential antifungal chemotherapeutic agents.
Syntaza glukozamino-6-fosforanu (syntaza GlcN-6P) jest enzymem katalizującym jeden z istotnych etapów biosyntezy chityny w komórkach grzybów, przez co stanowić może cel molekularny dla związków przeciwgrzybowych. Z kolei, 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan, zwany w skrócie ADGP, jest znanym i opisanym w literaturze silnym inhibitorem syntazy glukozamino-6-fosforanu. Struktura tego związku wykazuje podobieństwo do struktury postulowanego stanu przejściowego reakcji katalizowanej przez syntazę GlcN-6P.Glucosamine-6-phosphate synthase (GlcN-6P synthase) is an enzyme that catalyses one of the important steps in chitin biosynthesis in fungal cells, and therefore may be a molecular target for antifungal compounds. In turn, 2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate, abbreviated as ADGP, is a potent inhibitor of glucosamine-6-phosphate synthase, known and described in the literature. The structure of this compound is similar to the structure of the postulated transition state of the reaction catalyzed by GlcN-6P synthase.
Pomimo, że ADGP jest silnym inhibitorem enzymu, to wykazuje on bardzo słabą aktywność przeciwgrzybową. Janiak i wsp. stwierdzili, że przyczyną tego faktu jest bardzo wolne wnikanie związku do komórek grzybowych. (A.M. Janiak, M. Hoffmann, M.J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1653.)Although ADGP is a strong inhibitor of the enzyme, it has very little antifungal activity. Janiak et al. Found that the reason for this fact is the very slow penetration of the compound into the fungal cells. (A.M. Janiak, M. Hoffmann, M.J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1653.)
Obecność w cząsteczce ADGP ujemnie naładowanej reszty fosforanowej i dodatnio naładowanej reszty aminowej jest niezbędna do skutecznego oddziaływania z centrum aktywnym enzymu. Hydrofilowość tych grup uniemożliwia jednak praktycznie transport związku na drodze biernej dyfuzji przez błonę cytoplazmatyczną do wnętrza komórki, a nie istnieją w komórkach grzybowych systemy transportu aktywnego przenoszące związki typu ADGP.The presence of a negatively charged phosphate residue and a positively charged amino residue in the ADGP molecule are necessary for effective interaction with the active site of the enzyme. However, the hydrophilicity of these groups makes it practically impossible to transport the compound by passive diffusion through the cytoplasmic membrane into the cell interior, and there are no active transport systems in fungal cells that carry ADGP compounds.
Poszukując możliwości zwiększenia aktywności przeciwgrzybowej ADGP zsyntetyzowano, a nastę pnie przebadano, szereg jego pochodnych, które charakteryzował y się wię kszą lipofilowoś cią , w tym pochodne N-acylowe i estrowe, (tamż e A.M. Janiak, M. Hoffmann, M.J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med Chem., 2003, 11, 1653.) Zakładano, że zmodyfikowane pochodne mogłyby działać na zasadzie tzw. „proleku, tzn. być metabolizowane przez enzymy wewnątrzkomórkowe z odtworzeniem pierwotnej postaci inhibitora, niezbędnej do jego oddziaływania z syntaza GlcN-6P. Jednakże okazało się, że wewnątrzkomórkowa deacylacja N-acylowych pochodnych ADGP jest bardzo wolna, co powodowało w efekcie niską aktywność przeciwgrzybową tych związków. Z kolei estrowe pochodne ADGP, wykazujące nieco lepszą aktywność przeciwgrzybową, są związkami stosunkowo nietrwałymi, co wyklucza możliwość ich praktycznego zastosowania.In search of the possibility of increasing the antifungal activity of ADGP, a number of its derivatives were synthesized and then tested, which were characterized by higher lipophilicity, including N-acyl and ester derivatives (ibid. AM Janiak, M. Hoffmann, MJ Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med Chem., 2003, 11, 1653.) It was assumed that the modified derivatives could act on the principle of the so-called "Prodrug, ie be metabolized by intracellular enzymes to restore the original form of the inhibitor, necessary for its interaction with GlcN-6P synthase." However, it turned out that the intracellular deacylation of N-acyl derivatives of ADGP was very slow, which resulted in a low antifungal activity of these compounds. On the other hand, ester derivatives of ADGP, showing slightly better antifungal activity, are relatively unstable compounds, which excludes the possibility of their practical application.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych pochodnych ADGP wykazujących aktywność przeciwgrzybową w wyniku połączenia zdolności do przechodzenia przez błonę cytoplazmatyczną z wysokim potencjałem inhibicyjnym wobec syntazy GlcN-6P, bez konieczności wewnątrzkomórkowego metabolizmu. Według wynalazku zakłada się, że cel ten osiągnięty zostanie w wyniku modyfikacji cząsteczki wyjściowej w sposób zwiększający jej lipofilowość, ale nie zmieniający stanu jonizacji grupy aminowej i fosforanowej.The invention solves the problem of developing new ADGP derivatives showing antifungal activity by combining the ability to cross the cytoplasmic membrane with a high inhibitory potential against GlcN-6P synthase, without the need for intracellular metabolism. According to the invention, it is assumed that this goal will be achieved by modifying the starting molecule in a way that increases its lipophilicity but does not change the ionization state of the amine and phosphate groups.
Postawione zadanie spełniają zsyntezowane w ramach wynalazku trzy N,N-dialkilowe analogi ADGP. Grupa N,N-dialkilowa zwiększa lipofilowość ADGP i ułatwia jego bierną dyfuzję przez błonę cytoplazmatyczną, a jednocześnie zostaje zachowany zasadowy charakter grupy 2-aminowej, co zapewnia utrzymanie zdolności oddziaływania z syntazą GlcN-6P.The task set is fulfilled by the three N, N-dialkyl ADGP analogs synthesized within the scope of the invention. The N, N-dialkyl group increases the lipophilicity of ADGP and facilitates its passive diffusion through the cytoplasmic membrane, while maintaining the basic character of the 2-amino group, which ensures the ability to interact with GlcN-6P synthase.
N,N-Dialkilowa pochodna 2-arnino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanuN, N-dialkyl derivative of 2-arnino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate
PL 211 949 B1PL 211 949 B1
N,N-Dialkilowa pochodna charakterystyczna tym według wynalazku, że ma postać N,N-dietylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosfotanu, lub ma postać N,N-dipropylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu, lub ma postać N,N-dibutylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu.The N, N-dialkyl derivative is characteristic of the present invention as N, N-diethyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphotane, or in the form of N, N-dipropyl-2-amino-2 -deoxy-D-glucitol-6-phosphate, or is in the form of N, N-dibutyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate.
Istota wynalezionego związku jest zilustrowana poniższym schematem.The essence of the invented relationship is illustrated in the diagram below.
Wynalazek jest szczegółowo opisany na przykładach jego wykonania.The invention is described in detail with reference to its embodiments.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Otrzymywanie N,N-dietylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (1).Preparation of N, N-diethyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (1).
ADGP (200 mg; 0.76 mM) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników CH3CN: H2O = 3:1 (14 ml). Do tak sporządzonego roztworu, intensywnie mieszając, wkroplono aldehyd octowy (0.13 ml; 2.28 mM). Całość mieszano przez 0.5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodano NaCNBH3 (132 mg; 2,1 mM) i kontynuowano mieszanie. Przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie (TLC, CH33OH : NH3: H2O = 6:2:1).ADGP (200 mg; 0.76 mM) was dissolved in a mixed solvent of CH3CN: H2O = 3: 1 (14 ml). Acetaldehyde (0.13 ml; 2.28 mM) was added dropwise to the thus prepared solution with vigorous stirring. The mixture was stirred for 0.5 hours. At this time, NaCNBH3 (132 mg; 2.1 mM) was added to the reaction mixture and stirring continued. The course of the reaction was monitored by chromatography (TLC, CH33OH: NH3: H2O = 6: 2: 1).
Po zakończeniu reakcji (1 h) mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie rozpuszczalników. Surowy produkt reakcji oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym w układzie CH3OH: NH3: H2O = 6:2:1. Uzyskano N,N-dietylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 86%.After completion of the reaction (1 h), the reaction mixture was concentrated by evaporating the solvents. The crude product of the reaction was purified by silica gel column chromatography in CH3OH: NH3: H2O = 6: 2: 1. N, N-diethyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate was obtained as a colorless oil with a yield of 86%.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Otrzymywanie N,N-dipropylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (2).Preparation of N, N-dipropyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (2).
ADGP (200 mg; 0.76 mM) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników CH3CN : H2O = 3:1 (14 ml). Do tak sporządzonego roztworu, intensywnie mieszając, wkroplono aldehyd propionowy (0.16 ml; 2.28 mM). Całość mieszano przez 0.5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodano NaCNBH3 (132 mg; 2.1 mM) i kontynuowano mieszanie. Przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie (TLC, układ CH3OH : NH3: H2O = 6 : 2 : 1). Po zakończeniu reakcji (1h) mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie rozpuszczalników. Surowy produkt reakcji oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym w układzie CH3OH : NH3: H2O = 6 : 2 : 1.ADGP (200 mg; 0.76 mM) was dissolved in a mixed solvent of CH3CN: H2O = 3: 1 (14 ml). To the thus prepared solution, propionaldehyde (0.16 ml; 2.28 mM) was added dropwise while stirring vigorously. The mixture was stirred for 0.5 hours. At this time, NaCNBH3 (132 mg; 2.1 mM) was added to the reaction mixture and stirring continued. The course of the reaction was controlled by chromatography (TLC, CH3OH: NH3: H2O = 6: 2: 1 system). After completion of the reaction (1h), the reaction mixture was concentrated by evaporating the solvents. The crude product of the reaction was purified by silica gel column chromatography in CH3OH: NH3: H2O = 6: 2: 1.
PL 211 949 B1PL 211 949 B1
Uzyskano N,N-dipropylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 78%.N, N-dipropyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate was obtained as a colorless oil with a yield of 78%.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Otrzymywanie N,N-dibutylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (3).Preparation of N, N-Dibutyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (3).
ADGP (200 mg; 0.76 mM) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników CH3CN : H2O = 3 : 1 (14 ml). Do tak sporządzonego roztworu, intensywnie mieszając, wkroplono aldehyd butanowy (0.2 ml; 2.28 mM). Całość mieszano przez 0.5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodano NaCNBH, (132 mg; 2.1 mM) i kontynuowano mieszanie. Przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie (TLC, CH3OH : NH3: H2O = 6:2:1). Po zakończeniu reakcji (1h) mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie rozpuszczalników. Surowy produkt reakcji oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym w układzie CH3OH : NH3: H2O = 6:2:1. Uzyskano N,N-dibutylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 90%.ADGP (200 mg; 0.76 mM) was dissolved in a mixed solvent of CH3CN: H2O = 3: 1 (14 ml). Butane aldehyde (0.2 ml; 2.28 mM) was added dropwise to the thus prepared solution with vigorous stirring. The mixture was stirred for 0.5 hours. At this time, NaCNBH, (132 mg; 2.1 mM) was added to the reaction mixture and stirring continued. The course of the reaction was monitored by chromatography (TLC, CH3OH: NH3: H2O = 6: 2: 1). After completion of the reaction (1h), the reaction mixture was concentrated by evaporating the solvents. The crude product of the reaction was purified by silica gel column chromatography in CH3OH: NH3: H2O = 6: 2: 1. N, N-dibutyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate was obtained in the form of a colorless oil with a yield of 90%.
Przeprowadzone analizy potwierdzające czystość związków otrzymanych według przytoczonych przykładów wykonania wynalazku, wykazały następujące wyniki. Dla N,N-dietylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (1).The analyzes carried out to confirm the purity of the compounds obtained according to the listed embodiments of the invention showed the following results. For N, N-diethyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (1).
IR: ν 3140 cm-1 (OH), 3040, 2806 cm-1 (CH2, CH3), 1404 cm-1 (CH2, CH3), 1121,1066 cm-1 (OH, OPO3H2). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.33 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.04 (m, 4 H), 3.80-3.85 (m, 3 H), 3.59 (m, 2 H, CH,), 3.43 (m, 2 H, CH2), 1.41 (t, 6 H, J = 7.2 Hz, 2 CH3). MALDITOF: m/e 317.1 (M+), 339.0 (M+ - 1 + Na), 361.0 (M+ - 2 + 2 Na).IR: ν 3140 cm -1 (OH), 3040, 2806 cm -1 (CH2, CH3), 1404 cm -1 (CH2, CH3), 1121.1066 cm -1 (OH, OPO3H2). 1 H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.04 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 3H), 3.59 (m, 2H, CH 1), 3.43 (m, 2H, CH2), 1.41 (t, 6H, J = 7.2Hz, 2 CH3). MALDITOF: m / e 317.1 (M + ), 339.0 (M + - 1 + Na), 361.0 (M + - 2 + 2 Na).
Dla N,N-dipropylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosfotanu (2).For N, N-dipropyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphotane (2).
IR: ν 3235 cm-1 (OH), 3043, 2945, 2816 cm-1 (CH2, CH3), 1426 cm-1 (CH2, CH3), 1126 cm-1 (OH, OPO3H2). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.21 (d, 1 H), 3.96-4.02 (m, 3 H), 3.78-3.86 (m, 2 H), 3.64 (dd, 1 H, J = 10.8, 6.4 Hz), 3.51 (dd, 1 H, J = 10.8, 7.2 Hz), 1.78 (m, 4 H, 2 CH,), 1.01 (t, 6 H, J = 7.3 Hz, 2 CH3). MALDITOF: m/e 345.2 (M+), 346.2 (M+ + 1).IR: ν 3235 cm -1 (OH), 3043, 2945, 2816 cm -1 (CH2, CH3), 1426 cm -1 (CH2, CH3), 1126 cm -1 (OH, OPO3H2). 1 H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.21 (d, 1H), 3.96-4.02 (m, 3H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H, J = 10.8, 6.4 Hz), 3.51 (dd, 1 H, J = 10.8, 7.2 Hz), 1.78 (m, 4 H, 2 CH,), 1.01 (t, 6 H, J = 7.3 Hz, 2 CH3). MALDITOF: m / e 345.2 (M + ), 346.2 (M + + 1).
Dla N,N-dibutylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (3).For N, N-dibutyl-2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (3).
IR: ν 3234 cm-1 (OH), 2877, 2936, 2964 cm-1 (CH2, CH3), 1452 cm-1 (CH2, CH3), 1077 cm-1 (OH, OPO3H2). 1H NMR (500 MHz, D2O): δ 4.14 (d, 1 H, J = 8.79 Hz), 3.80-3.89 (m, 4 H), 3.64-3.68 (m, 3 H), 3.30 (m, 2 H, CH2), 3.13 (m, 2 H, CH2), 1.66 (m, 2 H, CH2), 1.57 (m, 2 H, CH2), 1.25 (m, 4 H, J = 7.32 Hz, 2 CH2), 0.80 (t, 6 H, J = 7.32 Hz, 2 CH3). MALDITOF: m/e 371.5 (M+ - 2), 394.5 (M+ - 2 + Na).IR: ν 3234 cm -1 (OH), 2877, 2936, 2964 cm -1 (CH2, CH3), 1452 cm -1 (CH2, CH3), 1077 cm -1 (OH, OPO3H2). 1 H NMR (500 MHz, D2O): δ 4.14 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 3.80-3.89 (m, 4 H), 3.64-3.68 (m, 3 H), 3.30 (m, 2 H , CH2), 3.13 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.57 (m, 2H, CH2), 1.25 (m, 4H, J = 7.32Hz, 2 CH2), 0.80 (t, 6H, J = 7.32Hz, 2 CH3). MALDITOF: m / e 371.5 (M + - 2), 394.5 (M + - 2 + Na).
Aktywność przeciwgrzybową wynalezionych związków stosownie do przykładów 1, 2 i 3 została ustalona następująco.The antifungal activity of the inventive compounds according to Examples 1, 2 and 3 was determined as follows.
Oznaczenie aktywności przeciwgrzybowej wobec modelowych szczepów drożdżaków z rodzaju Candida oraz drożdży S. cerevisiae wykonywano metodą rozcieńczeń seryjnych w mikropłytkach 96-studzienkowych, w podłożu płynnym YNB (Yeast Nitrogen Base) zawierającym 2% glukozy. W zestawie testowym drobnoustrojów znajdowały się szczepy pochodzące z kolekcji, szczepy kliniczne, oraz szczepy S. cerevisiae JG. Szczep S. cerevisiae JG CDR1, otrzymany w wyniku transformacji komórek szczepu JG 436 genem CDK1 kodującym białko oporności wielolekowej Cdr1p z Candida albicans wykazuje oporność m.in. na znane związki przeciwgrzybowe: Flukonazol i Ketokonazol. Inkubację prowadzono w temperaturze 30°C, a wyniki odczytywano po 48 h przy użyciu czytnika mikropłytek. Wielkość inokulum drobnoustrojów - 105 komórek/ml. Wyznaczano wartości MIC (minimalne stężenie hamujące), jako najniższe stężenie związku, przy których wzrost drobnoustrojów (miarą było zmętnienie hodowli mierzone przy długości fali 660 nm) nie przekracza 20% wzrostu kontroli, nie zawierającej związku. Wyniki oznaczenia przedstawiono w tabeli.Determination of antifungal activity against model strains of yeast of the genus Candida and yeast S. cerevisiae was performed by serial dilution in 96-well microplates, in YNB (Yeast Nitrogen Base) liquid medium containing 2% glucose. The microbial test kit included collection strains, clinical strains, and S. cerevisiae JG strains. The S. cerevisiae JG CDR1 strain, obtained by transforming the cells of the JG 436 strain with the CDK1 gene encoding the Cdr1p multi-drug resistance protein from Candida albicans, shows resistance to, among others, to known antifungal compounds: Fluconazole and Ketoconazole. Incubation was carried out at 30 ° C and the results were read after 48 h using a microplate reader. The size of the inoculum of microorganisms - 10 5 cells / ml. The MIC values (minimum inhibitory concentration) were determined as the lowest concentration of compound at which the growth of microorganisms (measured by the turbidity of the culture measured at 660 nm) did not exceed 20% of the growth of the control, containing no compound. The results of the determination are presented in the table.
N,N-Dialkilowe pochodne ADGP według wynalazku wykazują aktywność przeciwgrzybową wyższą, a w niektórych przypadkach znacznie wyższą niż ADGP. Wszystkie badane związki wykazująThe N, N-dialkyl ADGP derivatives of the invention exhibit antifungal activity greater, and in some cases significantly greater than, ADGP. All tested compounds show
PL 211 949 B1 taką samą aktywność wobec wielolekopornego szczepu S. cerevisiae JG CDR1 i wobec wyjściowego szczepu JG 436, co wskazuje, że oporność wielolekowa warunkowana obecnością białka Cdr1p nie obejmuje N,N-dialkilowych pochodnych ADGP.The same activity against the multidrug-resistant strain of S. cerevisiae JG CDR1 and against the starting strain JG 436, indicating that the multidrug resistance conditioned by the presence of the Cdr1p protein does not extend to the N, N-dialkyl derivatives of ADGP.
N,N-Dialkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu o właściwościach przeciwgrzybowych według wynalazku, dają możliwość wykorzystania najaktywniejszych z nich jako substancji czynnych do otrzymywania preparatów mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu grzybic, w tym także takich, które są powodowane przez szczepy wielolekoporne.N, N-dialkyl 2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate derivatives with antifungal properties according to the invention make it possible to use the most active of them as active substances in the preparation of preparations that can be used in the treatment of mycoses, including those which are caused by multi-drug resistant strains.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383161A PL211949B1 (en) | 2007-08-17 | 2007-08-17 | N-N-dialkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383161A PL211949B1 (en) | 2007-08-17 | 2007-08-17 | N-N-dialkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL383161A1 PL383161A1 (en) | 2009-03-02 |
| PL211949B1 true PL211949B1 (en) | 2012-07-31 |
Family
ID=42984690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383161A PL211949B1 (en) | 2007-08-17 | 2007-08-17 | N-N-dialkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining them |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211949B1 (en) |
-
2007
- 2007-08-17 PL PL383161A patent/PL211949B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL383161A1 (en) | 2009-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KILCIGİL et al. | Synthesis and antifungal properties of some benzimidazole derivatives | |
| DE60012502T2 (en) | NEW CATHECHOLE AS ANTIMICROBIAL MEDIUM | |
| Dilek Celik et al. | Synthesis of some novel amino and thiotetrazole purine derivatives and investigation of their antimicrobial activity and DNA interactions | |
| NL8202626A (en) | DERIVATIVES OF 9- (2-HYDROXYETHOXYMETHYL) GUANINE. | |
| SA520412334B1 (en) | Amino-Methylpiperidine Derivaitves as Kinase Inhhiitor | |
| DE69519031T2 (en) | New antibiotics and their antibiotic compositions for the inhibition of gram-positive bacteria and mycoplasma. | |
| SU1600632A3 (en) | Method of producing derivatives of graseoil acid | |
| AU2014283281C1 (en) | New macrocyclic amidinourea derivatives, methods of preparation and uses thereof as chitinase inhibitors | |
| US9879002B2 (en) | PDE10 inhibitors and related compositions and methods | |
| US20240109924A1 (en) | Ip4-4,6 substituted derivative compounds | |
| WO2022130175A1 (en) | Pyrido[2,3-d]imidazole derivatives and their use as inhibitors of itk for the teatment of skin disease | |
| PL211949B1 (en) | N-N-dialkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining them | |
| PL211948B1 (en) | N-alkyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucytol-6-phosphate and the manner of obtaining them | |
| AU593969B2 (en) | Antimycotic aminoazoles i | |
| Hooda et al. | In-silico Designing, Synthesis, SAR and Microbiological Evaluation of Novel Amide Derivatives of 2-(3-methylbenzo [b] thiophen-6-yl)-1-(3-nitrophenyl)-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylic Acid | |
| Liu et al. | Novel spiro [pyrrolidine-2, 3′-quinoline]-2′-one derivatives containing piperazine fragment as potential chitin synthase inhibitors and antifungal agents: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Lv et al. | Synthesis, characterization, and antifungal evaluation of thiolactomycin derivatives | |
| Elumalai et al. | Development of potent cholinesterase inhibitors based on a marine pharmacophore | |
| El-Youbi et al. | Antibacterial and antifungal activities of new pyrazolic compounds | |
| US10285978B2 (en) | Heterocycle analogs of CAI-1 as agonists of quorum sensing in vibrio | |
| RU2822831C1 (en) | Substituted 5-oxo-5,6-dihydro-4h-1,3,4-thiadiazin-6-yl-acetic acids, method of producing them and antihyperglycemic agents based on them | |
| WO2023248010A2 (en) | Targeted modulators of jak3 for treatment of inflammatory and autoimmune diseases | |
| Debnath et al. | Synthesis, biological evaluation, in silico docking and virtual ADME studies of novel isatin analogs as promising antimicrobial agents | |
| EP4177253A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivative, preparation method therefor, and medical use thereof | |
| RU2782469C2 (en) | Apoptosis-inducing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120817 |