PL210796B1

PL210796B1 - Pochodne pirolopirymidynonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie

Info

Publication number: PL210796B1
Application number: PL358188A
Authority: PL
Inventors: Dae-Kee Kim; Ju Young Lee; Do Hyun Ryu; Nam Kyu Lee; Suk Ho Lee; Nam-Ho Kim; Jae-Sun Kim; Je Ho Ryu; Jin-Young Choi; Guang-Jin Im; Won-Son Choi; Tae Kon Kim; Hoon Cha
Original assignee: In2Gen Co Ltd; Sk Chemicals Co
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2012-03-30
Also published as: EP1257553B1; CA2400268C; DK1257553T3; US20030171361A1; ATE267829T1; CN1312153C; NO20023823D0; HUP0300527A3; HU230344B1; WO2001060825A1; CN1422271A; NZ520842A; TR200402101T4; DE60103508T2; KR100358083B1; RU2263676C2; PL358188A1; AU2001236140B2; ES2222344T3; PT1257553E

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 210796 (21) Numer zgłoszenia: 358188 ^{(13) B1} (22) Data zgłoszenia: 15.02.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

15.02.2001, PCT/KR01/000227 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

23.08.2001, WO01/60825 (51) Int.Cl.

C07D 487/04 (2006.01) C07D 207/34 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01)

Pochodne pirolopirymidynonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie (30) Pierwszeństwo:

17.02.2000, KR, 2000/7625 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

09.08.2004 BUP 16/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.03.2012 WUP 03/12 (73) Uprawniony z patentu:

SK CHEMICALS CO., LTD., Suwon, KR IN2GEN CO. LTD., Seoul, KR (72) Twórca(y) wynalazku:

DAE-KEE KIM, Seoul, KR

JU YOUNG LEE, Suwon, KR

DO HYUN RYU, Suwon, KR

NAM KYU LEE, Suwon, KR

SUK HO LEE, Kawangmyung, KR

NAM-HO KIM, Sungnam, KR

JAE-SUN KIM, Suwon, KR

JE HO RYU, Seoul, KR JIN-YOUNG CHOI, Suwon, KR GUANG-JIN IM, Ansan, KR

WON-SON CHOI, Anyang, KR TAE KON KIM, Suwon, KR HOON CHA, Seoul, KR (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Aleksandra Twardowska

PL 210 796 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy serii pochodnych pirolopirymidynonu o wzorze (1), sposobów ich otrzymywania, półproduktów do ich otrzymywania, zastosowania jako środków terapeutycznych i kompozycji

w którym to wzorze (1) ₁

R¹ oznacza metyl lub etyl;

₂

R² oznacza H, metyl lub atom halogenu;

₃

R³ oznacza metyl, etyl, n-propyl, 3-fluoropropyl lub cyklopropylometyl;

R⁴ oznacza etyl, n-propyl lub fluoroetyl;

R⁵ oznacza SO2NR⁶R⁷ lub NHSO2R⁸

R⁶ i R⁷ oznacza wzięte łącznie z atomem azotu, do którego są dołączone tworzą grupę piperydyno, lub piperazynylową, która to wymieniona grupa jest podstawiona przez R⁹

R⁸ oznacza metyl;

R⁹ oznacza C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub chlo10 ru, CO2R¹⁰, lub przez grupę tetrazolową;

R¹⁰ oznacza H.

Europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-0463756 i EP-A-0526004 ujawniają określone pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-ony jako inhibitory cGMP PDE, użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowonaczyniowych, takich jak dusznica, nadciśnienie i niewydolność serca. Międzynarodowe zgłoszenie WO 94/28902 ujawnia zastosowanie ich do leczenia impotencji. Zgłaszający niniejszy wynalazek ostatnio ujawnili serię pochodnych pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu jako inhibitory PDE V (zgłoszenie nr KR 98-60436 i KR 99-7580). Niniejszym otrzymano nową serię pochodnych pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu jako inhibitory PDE V. Jednakże żaden ze związków według niniejszego wynalazku nie został konkretnie ujawniony.

Związki (1) według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy specyficznej względem cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny (PDE specyficzna dla cGMP; PDE V) mającymi zastosowanie w różnych zakresach terapeutycznych, w których takie inhibitowanie uważa się za korzystne, a w tym leczenie impotencji (dysfunkcji erekcji u mężczyzn), dysfunkcji seksualnej u kobiet i rozmaitych zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak dusznica, nadciś nienie, niewydolność serca i miażdżyca tętnic.

W konsekwencji selektywnego inhibitowania PDE V wykazywanego przez związki według niniejszego wynalazku, poziomy cGMP zostają podwyższone, co z kolei prowadzi do korzystnej czynności rozszerzającej naczynia, przeciw-skurczowej, przeciw-agregacyjnej, przeciw-neutrofilowej, sodopędnej i moczopędnej, jak również do potęgowania efektów śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF), nitrowych środków rozszerzających naczynia, przedsionkowego czynnika sodopędnego (ANF), mózgowego peptydu sodopędnego (BNP), peptydu sokopędnego C (CNP), i śródbłonkowych czynników rozluźniających, takich jak bradykinina, acetylocholina i 5-HT1.

Związki według niniejszego wynalazku mają zastosowanie w leczeniu licznych zaburzeń, a w tym impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwa ł ej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób, zapalnych, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

PL 210 796 B1

Zatem według pierwszego aspektu, niniejszy wynalazek dostarcza związki o wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty)

W powyż szej definicji, o ile nie zaznaczono inaczej, grupy alkilowe mające trzy lub więcej atomów węgla mogą mieć łańcuch liniowy lub rozgałęziony. Ponadto, grupy alkenylowe lub alkinylowe mające cztery lub więcej atomów węgla, lub grupy alkoksylowe mające trzy atomy węgla mogą mieć łańcuch liniowy lub rozgałęziony.

Związki o wzorze (1) mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii, a zatem mogą występować jako enancjomery lub diastereomery. Jest zrozumiałe, że wynalazek obejmuje zarówno mieszaniny jak i oddzielne, indywidualne izomery związków o wzorze (1). Ponadto określone związki o wzorze (1), które zawierają grupy alkenylowe, mogą występować jako izomery cis i trans. W każdym przypadku wynalazek obejmuje zarówno mieszany jak i oddzielne, indywidualne izomery. Związki o wzorze (1) mogą również wystę pować w postaciach tautomerycznych i wynalazek obejmuje zarówno mieszaniny jak i oddzielne, indywidualne tautomery.

Wynalazek również obejmuje radio-znakowane pochodne związków o wzorze (1), które nadają się do badań biologicznych. Związki o wzorze (1), w którym występuje jeden lub więcej zasadowych atomów azotu, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, octowy, cytrynowy, fumarowy, mlekowy, maleinowy, bursztynowy i winowy.

Związki o wzorze (1) mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z jonami metali, takimi jak metali alkalicznych, na przykład sodu i potasu, lub z jonem amonowym/amoniowym.

Korzystna jest grupa związków o wzorze (1), w którym

R¹ oznacza metyl lub etyl;

₂

R² oznacza H, metyl lub atom halogenu;

₃

R³ oznacza metyl, etyl, n-propyl, 3-fluoropropyl lub cyklopropylometyl;

R⁴ oznacza etyl, n-propyl lub fluoroetyl;

R⁵ oznacza SOzNR⁶R⁷ lub NHSO2R⁸

R⁸ oznacza metyl;

R¹⁰ oznacza H.

Szczególnie korzystne indywidualne związki według wynalazku obejmują:

2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-n-propylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

PL 210 796 B1

2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-etylo-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-(3-fluoropropylo)-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

7-cyklopropylometylo-2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylo-sulfonylo)fenylo)-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(3-fIuoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-etylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fIuoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksy-fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(2-etoksy-4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(hydroksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(hydroksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

PL 210 796 B1

2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(5-(4-(2-hydroksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperazyn-1-ylo-sulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).

Niniejszy wynalazek dostarcza sposoby otrzymywania związków o wzorze (1) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Związki o wzorze (1) można otrzymać ze związków o wzorze (2), (3) lub (4)

W których R¹ R², R³ i R⁴ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane i X oznacza grupę halosulfonową, cyjankową lub aminową, a Y oznacza atom halogenu, korzystnie atom chloru. Reakcja sprzęgania związków o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (5) (w którym R⁶ i R⁷ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane) jest na ogół prowadzona w 0°C do temperatury pokojowej przez 1-24 godziny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak C1-C3 alkanol, dichlorometan, DMF lub woda z użyciem nadmiaru (5) lub w obecności organicznej aminy trzeciorzędowej, korzystnie trietyloaminy, w celu wychwycenia kwaśnego produktu ubocznego. W przypadku związków o wzorze (1), w którym R⁹ oznacza C1-C6 alkil podstawiony przez C=NR¹³(NR¹⁴R¹⁵), grupa cyjankowa w związku prekursorowym może być przekształcona w funkcję amidynową. Reakcje można przeprowadzić zadając związek cyjankowy, bezwodnym alkoholem, takim jak metanol lub etanol, nasyconym gazowym HCI, w -20°C do 0°C, i następnie poddając reakcji uzyskany półprodukt imidan alkilu z odpowiednią aminą w 0°C do temperatury pokojowej.

Reakcja związków aminowych o wzorze (3) ze związkiem o wzorze (6), (7) lub (8):

(w którym R⁸ ma znaczenie uprzednio zdefiniowane i Y oznacza atom halogenu, korzystnie atom chloru) jest dogodnie prowadzona w 0°C do temperatury pokojowej przez 1-24 godziny w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub THF z użyciem nadmiaru (6), (7) lub (8) obecności organicznej aminy trzeciorzędowej, korzystnie trietyloaminy, w celu wychwycenia kwaśnego produktu ubocznego, halogenek sulfonylowy o wzorze (6), bezwodnik kwasu karboksylowego

PL 210 796 B1 o wzorze (7) i halogenek acylowy o wzorze (8) są albo handlowo dostę pne, albo ł atwe do otrzymania typowymi metodami syntetycznymi.

Związki cyjankowe o wzorze (4) mogą być wydajnie przekształcone w odpowiednie pochodne tetrazolowe w reakcji z NaN3 w obecności n-Bu3SnCI jako kwasu Lewisa w temperaturze wrzenia w bezwodnym rozpuszczalniku wę glowodorowym, taki jak toluen.

Związki o wzorze (2), (3) i (4) można otrzymać ze związków o wzorach, odpowiednio, (9), (10) i (11):

(w którym R¹ R², R³ i R⁴ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane i X oznacza wodór, grupę nitrową lub bromkową) dostosowując uprzednie procedury.

Związki o wzorze (2) można otrzymać ze związków o wzorze (9) z wykorzystaniem znanych metod wprowadzania grupy halosulfonylowej do pierścienia aromatycznego, na przykład, jeśli halogen oznacza atom chloru, pod działaniem kwasu chlorosulfonowego w 0°C do temperatury pokojowej przez 3-14 godziny bez rozpuszczalnika.

Aminy o wzorze (3) można łatwo otrzymać drogą redukcji odpowiednich związków nitrowych o wzorze (10) z wykorzystaniem ogólnie znanych metod, takich jak katalityczne wodorowanie w rozpuszczalniku alkoholowym lub redukcja chlorkiem cyny(ll), itd.

Cyjanozwiązki o wzorze (4) można łatwo otrzymać z bromozwiązków o wzorze (11) drogą zastąpienia bromu za pomocą CuCN w 150-200°C we wrzącym rozpuszczalniku, takim jak 1-metylo-2-pirolidynon.

Związki o wzorach (9), (10) i (11) można otrzymać ze związków o wzorach, odpowiednio, (12), (13) i (14):

(w których R¹ R², R³ i R⁴ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane i X oznacza wodór, grupę nitrową lub bromkową) stosując znane metody cyklizacji dla tworzenia pierścienia pirymidynonowego.

Reakcja cyklizacji jest na ogół prowadzona z ogrzewaniem w podwyższonej temperaturze, na przykład 50-150°C, w obecności kwasu lub zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, taki jak wodny C1-C4 alkanol, woda, halogenowany węglowodór lub acetonitryl. A zatem cyklizacja może być dokonywana działaniem na związek o wzorach (12)-(14) zasadą nieorganiczną lub organiczną taką jak wodorotlenek sodu, węglan potasu lub tert-butanolan potasu, w środowisku alkoholowo-wodnym, korzystnie tert-butanolanem potasu w tert-butanolu w 60°C do temperatury wrzenia.

W przypadku zwią zków o wzorze (9) (w którym R¹, R³ i R⁴ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane i R² oznacza halogenek) wprowadzenie atomu halogenu do związków o wzorze (12) przeprowadza się przed dalszą cyklizacją. Halogenowania można przeprowadzić stosując odpowiednie warunki dla każdego halogenku, na przykład N-chlorosukcynimid (NCS) w rozpuszczalniku halogenowanym, takim jak CH2CI2 w -10°C do temperatury pokojowej dla chlorowania, brom w kwasie octowym w obecnoś ci octanu sodu w temperaturze pokojowej dla bromowania i jod z tlenkiem rtę ci (HgO) w rozpuszczalniku wę glowodorowym, takim jak benzen, w 0°C do temperatury pokojowej dla jodowania.

PL 210 796 B1

Związki o wzorach (12)-(14) można otrzymać ze związków o wzorach, odpowiednio, (15) i (16), (17) lub (18):

w których R¹ R², R³ i R⁴ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane, X oznacza wodór, grupę nitrową lub bromkową i Y oznacza grupę hydroksylową lub atom halogenu, korzystnie atom chloru.

Reakcję na ogół przeprowadza się przekształcając najpierw kwas karboksylowy o wzorach (16)(18) (Y = OH) w odpowiadający chlorek kwasowy z użyciem nadmiaru reagentów ogólnie znanych w literaturze, korzystnie chlorku tionylu lub chlorku oksalilu, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan lub benzen, w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia. Reakcja sprzęgania ze związkiem o wzorze (15) jest na ogół dokonywana z użyciem nadmiaru uzyskanego chlorku acylowego (16)-(18) (Y = Cl) w obecności nadmiaru organicznej aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, działającej jako wychwytywacz kwaśnego produktu ubocznego (HY), ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w 0°C do temperatury pokojowej przez 2-6 godzin. Materiały wyjściowe o wzorach (16)-(18) (Y = OH) są albo handlowo dostępne, albo są łatwe do otrzymania ze związku o wzorze (16) metodami znanymi z literatury. Na przykład nitrozwiązki o wzorze (17) można wydajnie otrzymać ze związków o wzorze (16) z wykorzystaniem znanych metod nitrowania pierścienia aromatycznego, którą to reakcję na ogół przeprowadza się z użyciem azotynu sodu lub dymiącego kwasu azotowego w środowisku silnie kwaśnym, takim jak stężony kwas siarkowy lub kwas trifluorooctowy, korzystnie kwas trifluorooctowy, w -10°C do temperatury pokojowej przez 1-24 godziny.

Związki o wzorze (15) można otrzymać ze związków o wzorze (20) w dwóch etapach:

(w których R¹, R² i R³ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane) drogą przekształcenia związków (20) w odpowiadające związki amidowe o wzorze (19) i dalszą cyklizację związków o wzorze (19) z utworzeniem pierścienia pirolowego. Tworzenie amidu można przeprowadzić z użyciem amoniaku albo w rozpuszczalniku alkoholowym albo w wodzie, korzystnie w wodzie, w temperaturze pokojowej do 100°C, w obecności lub bez cyjanku sodu jako katalizatora.

Reakcja cyklizacji jest wydajnie przeprowadzana z ogrzewaniem w podwyższonej temperaturze, na przykład 50-150°C w obecności zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny C1-C4 alkanol lub acetonitryl. Zatem, cyklizacja może być dokonana działając na związek o wzorze (20) zasadą, alkoksylanem, takim jak etanolan sodu lub tert-butanolan potasu w środowisku alkoholowym, korzystnie etanolanem sodu w etanolu w 60°C.

Związki o wzorze (20) można otrzymać ze związków o wzorach (21) i (22):

(21) (22)

PL 210 796 B1 w których R¹, R² i R³ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane.

Reakcja kondensacji pomiędzy związkami o wzorach (21) i (22) jest na ogół prowadzona w mieszaninie alkoholu i wody, korzystnie w samym metanolu, w obecności słabej zasady, takiej jak octan sodu, w temperaturze pokojowej przez 1-3 dni. Związki o wzorze (21) są albo handlowo dostępne, albo łatwe do otrzymania z glicyny z wykorzystaniem szeroko udokumentowanych metod syntetycznych.

Związki o wzorze (22) można otrzymać ze związków o wzorach (23) i (24):

r^3/cn (23)

O

W których R² i R³ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane i R oznacza C1-C3 alkil.

Reakcja acylowania związków o wzorze (23) jest wydajnie prowadzona przez wychwytywanie anioniowych pochodnych związków o wzorze (23) przez związki o wzorze (24) w temperaturze -78°C do temperatury pokojowej. Generowanie anionowych związków pośrednich ze związków o wzorze (23) można dokonać działaniem silnej zasady amidkowej, takiej jak amidek sodu, heksametylodisililoamidek metalu alkalicznego (Li, Na lub KHMDS) lub diizopropyloamidku litu (LDA), korzystnie LDA, w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, w zakresie od -78°C do 0°C.

Związki o wzorze (1) można również otrzymać drogą cyklizacji związków o wzorze (25):

W którym R¹ R², R³ i R⁴ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane oraz R¹⁶ oznacza grupę R⁵uprzednio zdefiniowaną lub prekursor grupy R⁵.

Reakcja cyklizacji jest na ogół przeprowadzana z ogrzewaniem w podwyższonej temperaturze, na przykład 50-150°C w obecności kwasu lub zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny C1-C4 alkanol, woda, halogenowany węglowodór lub acetonitryl. Zatem na przykład, cyklizacja może być dokonana działając na związek o wzorze (25) nieorganiczną lub organiczną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, węglan potasu lub tert-butanolan potasu w środowisku wodno-alkoholowym. Przykładowe R¹⁶, prekursorzy grupy R⁵ występują wtedy, jeśli R⁵ zawiera grupę kwasu karboksylowego, gdyż grupa estrowa o wzorze (25) może być przekształcona w odpowiadający kwas karboksylowy w zasadowych warunkach cyklizacji.

Związki o wzorze (25) można otrzymać ze związków o wzorach (15) i (26):

w których R¹, R², R³, R⁴ i R¹⁶ mają znaczenie uprzednio zdefiniowane, a Y oznacza grupę hydroksylową lub atom halogenu, korzystnie atom chloru.

Reakcję na ogół przeprowadza się przekształcając najpierw kwas karboksylowy o wzorze (26) (Y = OH) w odpowiadający chlorek kwasowy z użyciem nadmiaru reagentów ogólnie znanych w literaturze, korzystnie chlorku tionylu lub chlorku oksalilu, w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika,

PL 210 796 B1 takiego jak dichlorometan lub benzen, w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia. Reakcja sprzęgania ze związkiem o wzorze (15) jest na ogół dokonywana z użyciem nadmiaru uzyskanego chlorku acylowego (26) (Y = Cl) w obecności nadmiaru organicznej aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, działającej jako wychwytywacz kwaśnego produktu ubocznego (HY), ewentualnie w obecnoś ci katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) w oboję tnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w 0°C do temperatury pokojowej przez 2-6 godzin. Materiały wyjściowe o wzorze (26) (Y = OH) są łatwe do otrzymania ze związku o wzorze (16) (Y = H, Y = OH) metodami znanymi z literatury.

Aminy o wzorze (5), jeśli nie są handlowo dostępne, mogą być otrzymane typowymi metodami syntetycznymi, według precedensów literaturowych, z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych z uż yciem standardowych reagentów i warunków reakcji.

Określone związki o wzorach (5), (5a), w których R⁶ i R⁷ wzięte łącznie z atomem azotu, do którego są dołączone, tworzą grupę piperazynylową lub homopiperazynylową podstawioną przez R⁹ (R⁹ma znaczenie uprzednio zdefiniowane), mogą być zsyntetyzowane łatwo ze związków o wzorze (27):

ΗΝ Ν—(CH₂)_nZ

Ρ-Ν N~(CH₂)_nZ (5a) η = 0-4 m = 0-1 (27)

Z = CF3, halogenek lub OH

P—N\_^NH (28)

P = grupa zabezpieczająca w którym Z oznacza grupę CF3,Hydroksyl lub halogen, korzystnie atom fluoru, a P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, na przykład benzyl, benzyloksykarbonyl (Cbz) lub tert-butoksykarbonyl (Boc).

Usunięcie grupy benzylowej lub benzyloksykarbonylowej (Cbz) ze związków o wzorze (27) można przeprowadzić w warunkach wodorowania z użyciem katalitycznej ilości palladu na węglu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze pokojowej, dostarczając odpowiadający związek o wzorze (5a). Rozszczepienie grupy tert-butoksykarbonylowej (Boc) w związkach o wzorze (27) może być dokonane w warunkach kwaś nych z użyciem wodnego HCI lub kwasu trifluorooctowego w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan w temperaturze pokojowej, dostarczając odpowiednią sól o wzorze (5a). Materiały wyjściowe o wzorze (27) można otrzymać z 1-benzylopiperazyny lub 1-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny o wzorze (28) przez bezpośrednie N-alkilowanie odpowiednim halogenkiem alkilu zawierającym grupę CF3, hydroksylową lub halogen.

Kolejne związki o wzorach (5), (5a), w których R⁶ i R⁷ wzięte łącznie z atomem azotu, do którego są dołączone, tworzą grupę piperazynylową lub piperydyno, podstawioną przez R⁹ (R⁹ ma znaczenie uprzednio zdefiniowane), mogą być zsyntetyzowane łatwo ze związków o wzorze (29):

HN

X(CH

N,

2/rT^ „N

N-N H (Sb)

X = CH, N n = 0-4

Ρ-Ν^Χ(ΟΗ₂)_η-γ^Ν;Ν ^X' N-N

Ph₃C^z (29)

P = grupa zabezpieczająca w którym X oznacza grupę metynową lub atom azotu, a P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą korzystnie tert-butoksykarbonylową (Boc).

Usunięcie grupy tert-butoksykarbonylowej (Boc) i trifenylometylowej (trytylowej) ze związków o wzorze (29) może być dokonane jednocześnie w warunkach kwaś nych z użyciem wodnego HCI lub kwasu trifluorooctowego w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej, w obecności nadmiaru 1H-tetrazolu jako wychwytywacza karbokationu, dostarczając odpowiednią sól o wzorze (5b).

PL 210 796 B1

Związki o wzorze (29) można otrzymać ze związków o wzorze (30);

w którym X i P mają znaczenie uprzednio zdefiniowane.

Przekształcenie grupy cyjankowej o wzorze (30) na ogół dokonywane jest z użyciem chlorku tributylocyny i azydku sodu w rozpuszczalniku węglowodorowym, korzystnie toluenie, w temperaturze wrzenia dostarczając odpowiednie związki tetrazolowe o wzorze (29). Związki o wzorze (30) są łatwe do otrzymania albo z tert-butoksykarbonylopiperazyny o wzorze (31) przez bezpośrednie N-alkilowanie odpowiednim halogenkiem alkilu zawierającym grupę cyjankową albo przez przekształcenie funkcji hydroksylowej o wzorze (32) w grupę cyjankową z wykorzystaniem szeroko udokumentowanych procedur. Materiały wyjściowe o wzorach (31) i (32) są albo handlowo dostępne albo łatwe do otrzymania za pomocą typowych procedur syntetycznych stosownie do precedensów literaturowych.

Uzyskane związki według niniejszego wynalazku przedstawione wzorami (1)-(5), (9)-(15) i (19)(22) mogą być wydzielone i oczyszczone odpowiednimi tradycyjnymi metodami, takimi jak chromatografia kolumnowa i krystalizacja.

Związki według wynalazku mogą być podawane jakąkolwiek odpowiednią drogą, na przykład doustnie, policzkowo, podjęzykowo, doodbytniczo, dopochwowo, donosowo, miejscowo lub pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo, podskórnie i wieńcowo)

W przypadku podawania człowiekowi, profilaktycznie lub terapeutycznie, w leczeniu zaburzeń wymienionych powyżej, dawkowanie doustne, policzkowe lub podjęzykowe związku o wzorze (1) na ogół mieści się w zakresie 0,1-400 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Zatem dla typowego dorosłego pacjenta indywidualne tabletki lub kapsułki zawierają 0,05-200 mg związku czynnego, w odpowiedniej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce lub nośniku, do podawania w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych, raz lub kilka razy dziennie. Dawki do podawania pozajelitowego typowo mieszczą się w zakresie 0,01-100 mg na pojedynczą dawkę, według potrzeb. W praktyce lekarz okreś la wł aś ciwy harmonogram dawkowania, który bę dzie najbardziej odpowiedni dla indywidualnego pacjenta i różni się w zależności od wieku, wagi, i reakcji danego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe w przeciętnych przypadkach, ale mogą być indywidualne przypadki, w których wyż sze lub niższe dawki mog ą być przepisane, i takie również znajdują się w zakresie niniejszego wynalazku.

W przypadku podawania czł owiekowi, zwią zek o wzorze (1) moż e być podawany jako indywiduum, ale na ogół jest podawany w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem wybranych stosownie do zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej, na przykład związek może być podawany doustnie, policzkowo lub podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających zaróbki, takie jak skrobia lub laktoza, lub w kapsułkach lub pęcherzykach, albo jako indywiduum albo w mieszaninie z zaróbkami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwiące. Takie ciekłe preparaty można przygotować z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, takimi jak środek zawieszający (np. metyloceluloza, półsyntetyczny gliceryd, taki jak witepsol lub mieszaniny glicerydów, takie jak mieszanina oleju z pestek moreli i estrów PEG-6 lub mieszanina PEG-8 i glicerydów kaprylowych/kaprynowych). Związek może być również wstrzykiwany pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub wieńcowo. Do podawania pozajelitowego, najlepiej jeśli związek jest stosowany w postaci sterylnego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, na przykład sole lub monosacharydy, takie jak mannitol lub glukoza, czyniące roztwór izotonicznym z krwią.

Przedmiot wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Wynalazek również dostarcza związek o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat do stosowania w leczeniu impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych

PL 210 796 B1 (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

Wynalazek dostarcza również kompozycję farmaceutyczną do stosowania w leczeniu impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

Wynalazek dalej dostarcza zastosowanie związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w wytwarzaniu lekarstwa do stosowania w leczeniu impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciś nienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

Wynalazek dostarcza również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w wytwarzaniu lekarstwa do stosowania w leczeniu impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciś nienia, nadci ś nienia pł ucnego, zastoinowej niewydolnoś ci serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

Wynalazek również obejmuje jakiekolwiek nowe półprodukty o wzorach (2)-(4), (9)-(15) i (25) niniejszym ujawnione.

P r z y k ł a d y

Niniejszy wynalazek jest dalej zilustrowany poniższymi przykładami preparatywnymi i przykładami, które nie powinny być traktowane jako ograniczające zakres wynalazku.

Przykład preparatywny 1

Otrzymywanie 1-tert-butoksykarbonylo-4-(4-fluoro-n-butylo)piperazyny (związek o wzorze (27), w którym n = 4, m = 0, Z = F)

Mieszaninę 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny (200 mg, 1,07 mmol), 1-bromo-4-fluoropropanu (170 mg, 1,13 mmol) i kwaśnego węglanu sodu (680 mg, 8,06 mmol) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (DMF) (6 ml) miesza się przez noc w 40-50°C i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, a przesącz odparowuje do sucha pod próżnią dostarczając żółtawy olej. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (1% MeOH w CHCl3) dostarczając tytułowy związek (182 mg, 66%) jako bladożółty olej.

IR (czysta substancja) 1700 (C=O), 1176 (C-F) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,46 (s, 9H, C(CH3)3), 1,58-1,78 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2F), 2,35-2,42 (m, 6H, 3 NCH2), 3,43 (dd, J = 5,4Hz, 4,8Hz, 4H, 2 BocNCH2), 4,46 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F);

MS (FAB) m/z 261 (MH⁺).

Przykład preparatywny 2

Otrzymywanie 1-(4-fluoro-n-butylo)piperazyny • kwas trifluorooctowy (związek o wzorze (5a), w którym n = 4, m = 0, Z = F)

Mieszaninę 1-tert-butoksykarbonylo-4-(4-fluoro-n-butylo)piperazyny (3,50 g, 10,74 mmol) w kwasie trifluorooctowym (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.

Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod próżnią, a uzyskaną pozostałość trituruje z Et2O dostarczając tytułowy zwią zek (2,61 g, 87%) w postaci białego ciała stałego.

T.t. 108,5-109,5°C;

IR (czysta substancja) 1665 (C=O), 1118 (C-F) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,58-1,78 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2F), 3,11 (t, J = 6,9Hz, NCH2CH2), 3,30-3,50 (m, 8H, 2 NCH2 i 2 BocNCH2), 4,46 (dt, J = 47,7Hz, 5,4Hz, 2H, CH2CH2F);

PL 210 796 B1

MS (FAB) m/z 161 (MH⁺).

Przykład preparatywny 3

Otrzymywanie 1-tert-butoksykarbonylo-4-(2-fIuoroetylo)homopiperazyny (związek o wzorze (27), w którym n = 2, m = 1, Z = F)

Mieszaninę 1-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (800 mg, 3,99 mmol), 1-bromo-2-fluoroetanu (0,46 ml, 11,98 mmol) i węglanu potasu (1,10 g, 7,98 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) miesza się przez noc w 70°C i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, a przesącz odparowuje do sucha pod próżnią dostarczając żółtawy olej. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (3% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (653 mg, 67%) w postaci bladożółtego oleju.

IR (czysta substancja) 1686 (C=O), 1163 (C-F) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,46 (s, 9H, C(CH3)3), 1,78-1,90 (m, 2H, NCH2CH2CH2N), 2,68-2,78 (m, 4H, 2 NCH2), 2,84 (dt, J = 26,7Hz, 5,1Hz, 2H, NCH2CH2F), 3,40-3,54 (m, 4H, 2 BocCNCH2), 4,53 (dt, J = 47,7Hz, 5,1Hz, 2H, NCH2CH2F);

MS (FAB) m/z 247 (MH⁺).

Przykład preparatywny 4

Otrzymywanie dichlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)homopiperazyny (związek o wzorze (5a), w którym n = 2, m = 1, Z = F)

Mieszaninę 1-tert-butoksykarbonylo-4-(2-fluoroetylo)homopiperazyny (550 mg, 2,23 mmol) w 10% wodnym kwasie solnym (2 ml) i tetrahydrofuranie (4 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i mieszaninę reakcyjną odparowuje do sucha pod próżnią. Uzyskaną pozostałość trituruje się z Et2O/MeOH dostarczając tytułowy związek (475 mg, 97%) w postaci białego ciała stałego.

T.t. 185-186°C;

IR (czysta substancja) 1069 (C-F) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,14 (m, 2H, NCH2CH2CH2N), 3,16-3,76 (m, 10H, 5 NCH2), 4,54 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, NCH2CH2F), 9,57 (br s, 1H, NH⁺), 9,91 (brs, 1H, NH⁺ 11,70 (brs, 1H, NH⁺);

MS (FAB) m/z 147 (MH⁺).

Przykład preparatywny 5

Otrzymywanie 1-tert-butoksykarbonylo-4-(3-fluoro-n-propylo)homopiperazyny (związek o wzorze (27), w którym n = 3, m = 1, Z = F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 3 z użyciem 1-bromo-3-fluoropropanu zamiast 1-bromo-2-fluoroetanu.

Wydajność: 76%;

IR (czysta substancja) 1700 (C=O), 1174 (C-F) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,46 (s, 9H, C(CH3)3), 1,78-1,91 (m, 4H, NCH2CH2CH2N i NCH2CH2CH2F), 2,58-2,68 (m, 4H, 2 NCH2), 2,61 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 3,40-3,52 (m, 4H, 2 BocNCH2), 4,50 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F);

MS (FAB) m/z 261 (MH⁺).

Przykład preparatywny 6

Otrzymywanie dichloroworku 1-(3-fluoro-n-propylo)homopiperazyny (związek o wzorze (5a), w którym n = 3, m = 1, Z = F) Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 4 z użyciem 1-tert-butoksykarbonylo-4-(3-fluoro-n-propylo)-homopiperazyny zamiast 1-tert-butoksykarbonylo-4-(2-fIuoroetylo)homopiperazyny.

Wydajność: 88%;

t.t. 194-195°C (Et 2O/MeOH);

IR (czysta substancja) 1053 (C-F) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,14 (m, 4H, NCH2CH2CH2N oraz NCH2CH2CH2F), 3,16-3,76 (m, 10H, 5 NCH2), 4,54 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, NCH2CH2F), 9,58 (br s, 1H, NH⁺), 9,91 (br s, 1H, NH⁺), 11,70 (br s, 1H, NH⁺);

MS (FAB) m/z 161 (MH⁺)

Przykład preparatywny 7

Otrzymywanie estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3)

Zawiesinę 2-cyjanopentanalu (33,12 g, 0,30 mol), chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny (62,39 g, 0,45 mol) i octanu sodu (36,67 g, 0,45 mol) w MeOH (600 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 21 godzin i mieszaninę odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną

PL 210 796 B1 pozostałość rozcieńcza się wodą (200 ml) i ekstrahuje octanem etylu (200 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem dając żółty olej. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (1% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (47,02 g, 80%) w postaci bladoż ółtego oleju.

IR (czysta substancja) 2180 (CN), 1745 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,30 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,45-1,57 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,03 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (s, 3H, NCH3), 3,97 (s, 2H, NCH2CO), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,12 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 211 (MH⁺).

Przykład preparatywny 8

Otrzymywanie estru metylowego N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 2-cyjanobutyroaldehydu i chlorowodorku estru metylowego N-metyloglicyny zamiast 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny.

Wydajność: 62%;

IR (czysta substancja) 2184 (CN), 1751 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,10 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 2,10 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,12 (s, 3H, NCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 2H, NCH2CO), 6,12 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 183 (MH⁺).

Przykład preparatywny 9

Otrzymywanie estru metylowego N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 2-cyjano-5-fluoropentanalu i chlorowodorku estru metylowego N-metyloglicyny zamiast 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny.

Wydajność: 73%;

IR (czysta substancja) 2180 (CN), 1741 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,78-1,97 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,22 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,13 (s, 3H, NCH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 2H, NCH2CO), 4,48 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,28 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 215 (MH⁺).

Przykład preparatywny 10

Otrzymywanie estru metylowego N-(2-cyjano-2-(cyklopropylometylo)winylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = cyklopropylometyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 3-cyklopropylo-2-cyjanopropionoaldehydu i chlorowodorku estru metylowego N-metyloglicyny zamiast 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny.

Wydajność: 70%;

IR (czysta substancja) 2185 (CN), 1759 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,13-0,18 (m, 2H, c-C3H5), 0,46-0,53 (m, 2H, c-C3H5), 0,79-0,93 (m, 1H, c-C3H5), 1,99 (d, J = 6,9Hz, 2H, CHCH2), 3,13 (s, 3H, NCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 2H, NCH2CO), 6,27 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 209 (MH⁺).

Przykład preparatywny 11

Otrzymywanie estru metylowego N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-etyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 2-cyjanobutyroaldehydu i chlorowodorku estru metylowego N-etyloglicyny zamiast 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny.

Wydajność: 51%;

IR (czysta substancja) 2182 (CN), 1752 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,10 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 2,10 (q, J =7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,34 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 4,09(s, 2H, NCH2CO), 6,28 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 197 (MH⁺).

PL 210 796 B1

Przykład preparatywny 12

Otrzymywanie estru metylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-etyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru metylowego N-etyloglicyny zamiast 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny.

Wydajność: 61%;

IR (czysta substancja) 2179 (CN), 1750 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,44-1,57 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,03 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,34 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 3,79 (s, 3 H, OCH3), 4,10 (s, 2H, NCH2CO), 6,25 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 211 (MH⁺).

Przykład preparatywny 13

Otrzymywanie estru metylowego N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-etyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 2-cyjano-5-fluoropentanalu i chlorowodorku estru metylowego N-etyloglicyny zamiast 2-cyjanopentanalu i chlorowodorku estru etylowego N-metyloglicyny.

Wydajność: 50%;

IR (czysta substancja) 2177 (CN), 1743 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,20 (t, J=7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,78-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,22 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,35 (q, J=7,2Hz, 2H, N CH2CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, NCH2CO), 4,48 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,32 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 229 (MH ⁺).

Przykład preparatywny 14

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3)

Zawiesinę estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (6,00 g, 28,53 mmol) w 29% wodnym roztworze amoniaku (50 ml) miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Powstały osad oddziela się przez sączenie, przemywa zimną wodą i eterem dietylowym dostarczając tytułowy związek (3,20 g, 62%) w postaci białego ciała stałego. Warstwę eterową oddziela się od przesączu, a warstwę wodną dalej ekstrahuje 3% MeOH w CHCI3 (50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając bladożółte ciało stałe (1,31 g, 25%).

T.t. 106-106,5°C;

IR (czysta substancja) 3375, 3188 (NH2), 2179 (CN), 1660, 1636 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,47-1,55 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,05 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,17 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 2H, NCH2CO), 5,67 (br s, 1H, CONH), 5,91 (br s, 1H, CONH), 6,27 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).

Przykład preparatywny 15

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH3) Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 14 z użyciem estru metylowego N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-metyloglicyny zamiast estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 81%;

t.t. 101-102°C (MeOH/CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3429, 3300 (NH), 2173 (CN), 1694, 1669 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,11 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 2,11 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,16 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 2H, NCH2CO), 5,90 (br s, 1H, CONH), 5,99 (br s, 1H, CONH), 6,29 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 168 (MH⁺).

Przykład preparatywny 16

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 14 z użyciem estru metylowego N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-metyloglicyny zamiast estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 70%;

t.t. 83,5-85°C (CH2Cl2/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3346, 3173 (NH), 2183 (CN), 1653, 1633 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,89-1,99 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,23 (t, J = 7,8Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,17 (s, 3H, NCH3), 3,94 (s, 2H, NCH2CO), 4,49 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 5,94 (br s, 2H, CONH2), 6,35 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 180 (MH⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 17

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-(cyklopropylometylo)winylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = cyklopropylometyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 14 z użyciem estru metylowego N-(2-cyjano-2-(cyklopropylometylo)winylo)-N-metyloglicyny zamiast estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 85%;

t.t. 100,5-102°C (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3352, 3173 (NH), 2179 (CN), 1656, 1639 (C=O) cm^-1 ¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,13-0,19 (m, 2H, c-C3H5), 0,48-0,56 (m, 2H, c-C3H5), 0,79-0,93 (m, 1H, c-C3H5), 2,00 (d, J = 6,9Hz, 2H, CHCH2), 3,18 (s, 3H, NCH3), 3,93 (s, 2H, NCH2CO), 5,81 (br s, 1H, CONH), 5,98 (br s, 1H, CONH), 6,32 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 194 (MH⁺).

Przykład preparatywny 18

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-etyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 14 z użyciem estru metylowego N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-etyloglicyny zamiast estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 77%;

t.t. 89-90°C (eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3386, 3186 (NH), 2178 (CN), 1664, 1634 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,11 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,22 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 2,11 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,41 (q, J =7,2Hz, 2H, N CH2CH3), 3,98 (s, 2H, NCH2CO), 5,77 (br s, 1H, CONH), 6,01 (br s, 1H, CONH), 6,30 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).

Przykład preparatywny 19

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-etyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 14 z użyciem estru metylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-etyloglicyny zamiast estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 71,5-73°C(eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3392, 3188 (NH2), 2174 (CN), 1675, 1633 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,22 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,46-1,58 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,05 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,42 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 3,99 (s, 2H, NCH2CO), 5,64 (br s, 1H, CONH), 5,97 (br s, 1H, CONH), 6,28 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).

Przykład preparatywny 20

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-etyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 14 z użyciem estru metylowego N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-etyloglicyny zamiast estru etylowego N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 86%;

PL 210 796 B1

t.t. 70-71 °C (eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3324, 3198 (NH), 2177 (CN), 1684, 1617 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,23 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,79-1,97 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,24 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,41 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,01 (s, 2H, NCH2CO), 4,48 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 5,93 (br s, 2H, CONH2), 6,35 (s, 1H, CH);

MS (FAB) m/z 214 (MH⁺).

Przykład preparatywny 21

Otrzymywanie 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3)

Mieszaninę amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (8,26 g, 45,57 mmol) i świeżo przygotowanego NaOEt w EtOH (0,5M, 190 ml, 95,71 mmol) ogrzewa się w 60°C przez 1,5 godziny, chłodzi do temperatury pokojowej, a następnie mieszaninę zadaje się kwasem octowym (5,4 ml). Uzyskaną mieszaninę rozcieńcza się wodą (50 ml) i ekstrahuje CH2CI2 (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszcza się w minimalnej ilości CH2CI2, a następnie wytrąca dodając eter dietylowy i frakcję heksanową dostarczając tytułowy związek (7,64 g, 92%) w postaci bladofiołkowego ciała stałego.

T.t. 123-124°C;

IR (czysta substancja) 3353, 3181 (NH2), 1647 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,49-1,61(m, 2H, CH2CH2CH3), 2,31 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,17 (br s, 2H, NH2), 3,83 (s, 3H, NCH3), 6,34 (br s, 2H, CONH2), 6,37(s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).

Przykład preparatywny 22

Otrzymywanie 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-metyloglicyny zamiast amidu N-(2-cy-jano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 79%;

t.t. 113,5-115°C (MeOH/ EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3373, 3180 (NH), 1653, 1611 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 2,36 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,18 (br s, 2H, NH2), 3,83 (s, 3H, NCH3), 6,35 (br s, 2H, CONH2), 6,38 (s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 168 (MH⁺).

Przykład preparatywny 23

Otrzymywanie 4-amino-3-(3-fluoropropylo)-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-metyloglicyny zamiast amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 66%;

t.t. 124-125,5°C (CH2Cl2/EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3347, 3175 (NH), 1642, 1601 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,91-2,00 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,50 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,16 (br s, 2H, NH2), 3,84 (s, 3H, NCH3), 4,47 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,34 (br s, 2H, CONH2), 6,40 (s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 200 (MH⁺).

Przykład preparatywny 24

Otrzymywanie 4-amino-3-cyklopropylometylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = cyklopropylometyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-2-(cyklopropylometylo)winylo)-N-metyloglicyny zamiast amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 73%;

t.t. 135-137°C (CH2Cl2/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3348, 3150 (NH), 1655 (C=O) cm^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,11-0,16 (m, 2H, c-C3H5), 0,48-0,54 (m, 2H, c-C3H5), 0,83-0,97 (m, 1H, c-C3H5), 2,30 (d, J = 6,3Hz, 2H, CHCH2), 3,20 (br s, 2H, NH2), 3,84 (s, 3H, NCH3), 6,34 (br s, 2H, CONH2), 6,47 (s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 193 (M⁺).

Przykład preparatywny 25

Otrzymywanie 4-amino-1-etylo-3-etylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH3) Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-2-etylowinylo)-N-etyloglicyny zamiast amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 89%;

t.t. 94°C rozkład (CH2Cl2/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3367, 3178 (NH), 1608 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,34 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 2,37 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,11 (br s, 2H, NH2), 4,28 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,38 (br s, 2H, CONH2), 6,47 (s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).

Przykład preparatywny 26

Otrzymywanie 4-amino-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-2-N-propylowinylo)-N-etyloglicyny zamiast amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 89%;

t.t. 108,5-110°C (eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3366, 3183 (NH), 1628 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,33 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,49-1,62 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,32 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br s, 2H, NH2), 4,28 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,38 (br s, 2H, CONH2), 6,46 (s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).

Przykład preparatywny 27

Otrzymywanie 4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-2-(3-fluoropropylo)winylo)-N-etyloglicyny zamiast amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 90%; t.t. 94,5-96°C (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3346, 3179 (NH), 1629 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,34 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,82-2,00 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,51 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,14 (br s, 2H, NH2), 4,28 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,47 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,38 (br s, 2H, CONH2), 6,48 (s, 1H, H-2);

MS (FAB) m/z 214 (MH⁺).

Przykład preparatywny 28

Otrzymywanie 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Do ochłodzonej mieszaniny 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (3,00 g, 16,55 mmol), DMAP (101 mg, 0,83 mmol) i trietyloaminy (4,6 ml, 33,00 mmol) w CH2CI2 (50 ml), na łaźni z lodem, wkrapla się chlorek 2-etoksybenzoilu w CH2CI2 (30 ml) przez okres 10 minut i mieszaninę reakcyjną miesza się na łaźni z lodem przez 1 godzinę. Mieszaninę zadaje się 1N roztworem HCI (100 ml) i ekstrahuje 3% MeOH w CHCI3 (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym NaHCO3 (50 ml), suszy (MgSO4), i sączy. Przesącz odparowuje się pod próżnią dostarczając brudnobiałe ciało stałe, a surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (2% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (5,01 g, 92%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z octanu etylu /frakcji heksanowej.

T.t. 166-167°C;

IR (czysta substancja) 3334, 3149 (NH), 1668, 1641 (C=O) cm^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,47-1,59 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,52 (t, J = 6,6Hz, 3H, OCH2CH3), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,29 (q, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH3), 6,52 (s, 1H, H-2), 7,04 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,09-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,51 (ddd, J = 8,4Hz, 7,2Hz, 1,8Hz, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,37 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 330 (MH⁺).

Przykład preparatywny 29

Otrzymywanie 1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem chlorku 2-n-propoksybenzoilu zamiast chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 91%;

t.t. 136-137°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3338, 3159 (NH), 1646 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,06 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,47-1,57 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,85-1,95 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,33 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,18 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,52 (s, 1H, H-2), 7,04 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,12 (td, J = 8,1Hz, 0,9Hz, 1H, H-5'), 7,48-7,54 (m, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 8,1Hz, 2,1Hz, 1H, H-6'), 9,36 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 344 (MH⁺).

Przykład preparatywny 30

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH3, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Do mieszaniny 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (125 mg, 0,74 mmol), kwasu

2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego (279 mg, 0,74 mmol),HOBT (151 mg, 1,12 mmol) i DMAP (18 mg, 0,15 mmol) w bezwodnej pirydynie (5 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodaje się powoli EDC (214 mg, 1,12 mmol) przez okres 5 minut i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny. Pirydynę usuwa się pod próżnią a uzyskaną pozostałość rozcieńcza solanką (100 ml). Wykonuje się ekstrakcję 5% MeOH w CHCI3 (2 x 100 ml), połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i sączy. Przesącz odparowuje się do sucha pod próżnią dostarczając brązowy olej i surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 2% MeOH w CHCI3, a następnie 3% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (310 mg, 80%) w postaci żółtawego oleju. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CH2Cl2/MeOH/frakcja heksanowa.

T.t. 182,5-183°C;

IR (czysta substancja) 3353 (NH), 1648 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,16 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,58 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,72-1,90 (m, 2H, CH2CH2F), 2,39 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,53 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 3,05 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 4,42 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,54 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,19 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 524 (MH⁺).

Przykład preparatywny 31

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-(3-fluoropropylo)-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem

4-amino-3-(3-fluoropropylo)-1-metylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 86%;

t.t. 169-171°C (CH2Cl2/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3352 (NH), 1647 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,57 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,72-1,98 (m, 4H, 2 CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2), 2,46-2,60 (m, 6H, CH2CH2CH2F i 2 NCH2), 3,06 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,86 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 4,42 (dt, J = 47,4Hz, 5,1Hz, 4H, 2 CH2CH2F),

PL 210 796 B1

6,56 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,62 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,20 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).

Przykład preparatywny 32

Otrzymywanie 3-cyklopropylometylo-4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = cyklopropylometyl, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-3-cyklopropylometylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 91%;

t.t. 198-199°C (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3359, 3288 (NH), 1642 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,09-0,14 (m, 2H, c-C3H5), 0,45-0,51 (m, 2H, c-C3H5), 0,83-0,97 (m, 1H, c-C3H5), 1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,73-1,90 (m, 2H, CH2CH2F), 2,29 (d, J = 6,9Hz, 2H, CHCH2), 2,47 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 3,07 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,87 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,66 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).

Przykład preparatywny 33

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-etylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH3, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-etylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 68%;

t.t. 203-204°C (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3346 (NH), 1646 (C= O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,17 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,58 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,72-1,89 (m, 2H, CH2CH2F), 2,39 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,53 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 3,06 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,61 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).

Przykład preparatywny 34

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-N-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-etylopiperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 87%;

t.t. 157,5-158,5°C (CH2Cl2/EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3366 (NH), 1644 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,03 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2NCH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,48-1,61 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,41 (q, J = 7,2Hz, 2H, CH2NCH2CH3), 2,53 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 3,07 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,60 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,66 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

PL 210 796 B1

Przykład preparatywny 35

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3,

R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = izopropylopiperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu oraz kwasu 2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 64%;

t.t. 174-175°C (CH2Cl2/EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3313 (NH), 1646 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,00 (t, J = 6,6Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,48-1,61 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2 CH2CH3), 2,60 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,63-2,71 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,05 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,26 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,60 (s, 1H,H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,17 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

Przykład preparatywny 36

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 91%;

t.t. 176-176,5°C (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3358 (NH), 1649 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3),

1.48- 1,61 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,58 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,72-1,89 (m, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,34 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,53 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 3,07 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,60 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,17 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).

Przykład preparatywny 37

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-npropylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(2-hydroksyetylopiperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopiroio-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 92%;

t.t. 184-185°C (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3349 (NH), 1650 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

1.49- 1,61 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,58 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2OH), 2,61 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 3,09 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,59 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2OH), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,39 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,61 (s, 1H, H-2), 7,18 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,91 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,66 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 536 (MH⁺).

PL 210 796 B1

Przykład preparatywny 38

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² =H, R³ = CH2CH2CH3F,

R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-etylopiperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 87%;

t.t. 151-152°C (OH2Cl2/EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3354 (NH), 1664 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,03 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2NCH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, CHNCH2CH3), 1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,81-1,98 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,41 (q, J = 7,2Hz, 2H, CH2NCH2CH3), 2,49-2,54 (m, 6H, CH2CH2CH2F i 2 NCH2), 3,07 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, CHNCH2CH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,19 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).

Przykład preparatywny 39

Otrzymywanie 4-(5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3F, R⁴ = CH2CH2CH3, R¹⁶ = 4-etylopiperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu i kwasu 5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzoesowego.

Wydajność: 77%;

t.t. 155-156°C (EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3361 (NH), 1641 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,03 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,08 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2NCH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, CHNCH2CH3), 1,80-2,01 (m, 4H, CH2CH2CH2F i OCH2CH2CH3), 2,41 (q, J = 7,2Hz, 2H, CH2NCH2CH3), 2,48-2,55 (m, 6H, CH2CH2CH2F i 2 NCH2), 3,07 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,25 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,28 (q, J = 7,2Hz, 2H, CHNCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2OH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

Przykład preparatywny 40

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn1- ylosulfo-nylo)benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu

2- etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzoesowego.

Wydajność: 80%;

t.t. 168-169°C (EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3353 (NH), 1648 (C=O), 1177 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,00 (d, J = 6,6Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3),

1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,81-1,99 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,52 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 2,60 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,63-2,71 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,05 (br dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44(dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,19 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).

PL 210 796 B1

Przykład preparatywny 41

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ =

CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 85%;

t.t. 165-166°C (EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3354 (NH), 1648 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,42 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,721,98 (m, 4H, CH2CH2CH2F oraz NCH2CH2CH2F), 2,45-2,55 (m, 8H, 2 NCH2, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 3,07 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44(dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 4H, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,19 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 570 (MH⁺).

Przykład preparatywny 42

Otrzymywanie 4-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH2CH3, R¹⁶ = 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu i kwasu 5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 83%;

t.t. 162,5-163,5°C (CH2Cl2/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3359 (NH), 1651 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,08 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,72-2,02 (m, 6H, OCH2CH2CH3, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 2,45-2,58 (m, 8H, 2 NCH2, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 3,07 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,28 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,43(dt, J = 47,2Hz, 6,0Hz, 4H, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 584 (MH⁺).

Przykład preparatywny 43

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3, R¹⁶ = 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo-sulfonylo)benzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 81%;

IR (czysta substancja) 3355 (NH), 1662 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,42 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,57 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,81-1,98 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,52 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 2,60 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 3,08 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2),

3,58 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,19 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).

Przykład preparatywny 44

Otrzymywanie 4-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH2CH3, R¹⁶ = 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu i kwasu 5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 65%;

IR (czysta substancja) 3355 (NH), 1669 (C=O), 1165 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,08 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,80-2,02 (m, 4H, CH2CH2CH3 i CH2CH2CH2F), 2,51 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 2,56 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 2,61 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 3,09 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,59 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,26 (q, J = 6,6Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,63 (s, 1H, H-2), 7,18 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,62 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,18 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 568 (MH⁺).

Przykład preparatywny 45

Otrzymywanie 4-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (25), w którym R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3, R¹⁶ = 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 30 z użyciem 4-amino-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzoesowego zamiast 4-amino-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu i kwasu 2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowego.

Wydajność: 83%;

t.t. 128-129°C (CH2Cl2/Et2O);

IR (czysta substancja) 3359 (NH), 1653 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,09 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,48-1,60 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,90-2,02 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,33 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,56 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2O), 2,62 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 3,09 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,59 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH3O), 4,27 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,61 (s, 1H, H-2), 7,18 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,16 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).

Przykład preparatywny 46

Otrzymywanie 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Zawiesinę 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (5,01 g, 15,21 mmol) i NaOH (3,04 g, 76,05 mmol) w mieszaninie wody (50 ml) i MeOH (100 ml) ogrzewa się w 80°C w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i usuwa MeOH pod próżnią. Uzyskaną warstwę wodną zakwasza się do pH około 9-10 za pomocą 1N wodnego roztworu HCI i ekstrahuje 2% MeOH w CHCI3 (2 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się pod próżnią dostarczając żółte ciało stałe. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 1% MeOH w CHCI3, a następnie 2% MeOH w CHCI3) do starczając tytułowy związek (3,62 g, 77%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa.

T.t. 128,5-129°C;

IR (czysta substancja) 3319 (NH), 1675 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,59 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,27 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,86 (s, 1H, H-2), 7,02 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,09-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,41 (ddd, J = 8,4Hz, 7,2Hz, 1,8Hz, 1H, H-4'), 8,49 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,91 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 312 (MH⁺).

Przykład preparatywny 47

Otrzymywanie 5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 46 z użyciem 1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 94%;

t.t. 108-108,5°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3326 (NH), 1684 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,16 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,70-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,94-2,05 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,16 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,86 (s, 1H, H-2), 7,02 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,12 (t, J = 7,2Hz, 1H, H-5'), 7,41 (ddd, J = 8,1Hz, 7,2Hz, 1,8Hz, 1H, H-4'),

8,50 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,94 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 326 (MH⁺).

Przykład preparatywny 48

Otrzymywanie 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Do mieszanego i chłodzonego kwasu chlorosulfonowego (6 ml) na łaźni z lodem w atmosferze azotu dodaje się porcjami 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on (1,51 g, 4,85 mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza na łaźni z lodem przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę stopniowo ogrzewa się do temperatury pokojowej i kontynuuje mieszanie przez kolejną 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę przenosi się, wkraplając, do energicznie mieszanego CHCI3 (50 ml) z lodem (50 g) i ekstrahuje się 5% MeOH w CHCI3 (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), sączy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając oczekiwany chlorek sulfonylowy w postaci żółtego ciała stałego. Surowy produkt rozpuszcza się w CHCI3 (20 ml), a następnie wytrąca rozcieńczają c eterem dietylowym (30 ml) i frakcją heksanową (100 ml), dostarczając tytułowy związek (1,90 g, 96%) w postaci żółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z mieszaniny CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa.

T.t. 164,5-166°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3341 (NH), 1693 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,42 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,92 (s, 1H, H-2), 7,20 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 9,13 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 392 (MH⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 49

Otrzymywanie 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo-[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 94%;

t.t. 136°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1665 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,12 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,76 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,30 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,93 (s, 1H, H-2), 7,21 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,07 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 9,11 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 424 (MH⁺).

Przykład preparatywny 50

Otrzymywanie 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem chlorku 2-(2-fluoroetoksy)benzoilu zamiast chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 67%;

PL 210 796 B1

t.t. 132-132,5°C (octan etylu/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3344, 3164 (NH), 1664, 1640 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,49-1,62 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,33 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,38-4,51 (m, 2H, OCH2CH2F), 4,72-4,91 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,52 (s, 1H, H-2), 7,03 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,17 (td, J = 8,1Hz, 1,2Hz, 1H, H-5'), 7,50-7,56 (m, 1H, H-4'), 8,28 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,11 (brs, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 348 (MH⁺).

Przykład preparatywny 51

Otrzymywanie 2-(2-(2-fluoroetoksy)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2F)

Zawiesinę 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (1,60 g, 4,60 mmol) i tert-butanolanu potasu (1,03 g, 9,21 mmol) w tert-BuOH (25 ml) ogrzewa się 60°C w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną chł odzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą (25 ml), a tert-BuOH usuwa się pod próżnią. Uzyskaną warstwę wodną zakwasza się do pH około 5-6 za pomocą 1N wodnego roztworu HCI i ekstrahuje 5% MeOH w CHCI3 (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje do sucha pod próżnią dostarczając żółte ciało stałe. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (1% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (1,24 g, 82%) w postaci blado-żółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z octanu etylu/frakcji heksanowej.

T.t. 116-117°C;

IR (czysta substancja) 3348 (NH), 1676 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,70-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,36-4,48 (m, 2H, OCH2CH2F), 4,77-4,96 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,86 (s, 1H, H-2), 7,02 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,17 (td, J = 8,1Hz, 0,9Hz, 1H, H-5'), 7,39-7,46 (m, 1H, H-4'), 8,44 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,60 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 330 (MH⁺).

Przykład preparatywny 52

Otrzymywanie 2-(5-chlorosulfonylo-2-(2-fluoroetoksy)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2F)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 2-(2-(2-fluoroetoksy)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 85%;

t.t. 156,5-157,5°C (octan etylu/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3344 (NH), 1680 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,70-1,78(m, 2H, CH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,51-4,63 (m, 2H, OCH2CH2F), 4,84-5,02 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,92 (s, 1H, H-2), 7,23 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,10 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 9,09 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,46 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 428 (MH⁺).

Przykład preparatywny 53

Otrzymywanie estru etylowego N-(2-cyjano-1-metylo-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (20), w którym R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 7 z użyciem 3cyjano-2-heksanonu zamiast 2-cyjanopentanalu.

Wydajność: 55%;

IR (czysta substancja) 2181 (CN), 1743 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,30(t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,46-1,58 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,90(s, 3H, CH3), 2,14(t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (s, 3H, NCH3), 4,05(s, 2H, NCH2CO), 4,22(q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3) - Z izomer i 0,94(t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,29(t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,52-1,65 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,11 (d, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,90 (s, 3H, NCH3), 3,80 (s, 2H, NCH2CO), 4,21 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3) - E izomer;

MS (FAB) m/z 225 (MH⁺).

PL 210 796 B1

Przykład preparatywny 54

Otrzymywanie amidu N-(2-cyjano-1-metylo-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (związek o wzorze (19), w którym R¹ = R² = CH₃, R³ = n-propyl)

Zawiesinę estru etylowego N-(2-cyjano-1-metylo-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny (2,03 g, 9,05 mmol) w 29% wodnym roztworze amoniaku (13 ml) i MeOH (7 ml) miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią i warstwę wodną ekstrahuje CHCI3 (40 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 1:1 octan etylu /frakcja heksanowa zawierająca 1% Et3N, a następnie 5% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (1,03 g, 56%) w postaci żółtego oleju.

IR (czysta substancja) 3323, 3208 (NH), 2180 (CN), 1670 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,48-1,61 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,84 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 1,93 (s, 3H, CH3), 3,04 (s, 3H, NCH3), 3,79 (s, 2H, NCH2CO), 5,67 (br s, 1H, NH), 6,34 (br s, 1H, NH) - Z izomer i 0,95 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,45-1,58 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,15 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,20 (s, 3H, CH3), 2,86 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 2H, NCH2CO), 5,76 (br s, 1H, NH), 6,19 (br s, 1H, NH) - E izomer;

MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).

Przykład preparatywny 55

Otrzymywanie 4-amino-1,2-dimetylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (15), w którym R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 21 z użyciem amidu N-(2-cyjano-1-metylo-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny zamiast amidu N-(2-cyjano-2-n-propylowinylo)-N-metyloglicyny.

Wydajność: 34%;

t.t. 135°C rozkład (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3357, 3171 (NH2), 1639 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,39-1,51 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,11 (s, 3H, CH3), 2,31 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,23 (br s, 2H, NH2), 3,78 (s, 3H, NCH3), 6,16 (br s, 2H, CONH2);

MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).

Przykład preparatywny 56

Otrzymywanie 1,2-dimetylo-4-(2-etoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3), R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem 4-amino-1,2-dimetylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 73%;

t.t. 171,5°C rozkład (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3348, 3148 (NH), 1649 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,87 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,38-1,49 (m, 2H, CH2CH2CH3),

1,51 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,17(s, 3H, CH3), 2,33 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,77 (s, 3H, NCH3), 4,29 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,04 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,09-7,14 (m, 1H, H-5'), 7,477,53 (m, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,37 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 344 (MH⁺).

Przykład preparatywny 57

Otrzymywanie 1,2-dimetylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem 4-amino-1,2-dimetylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu i chlorku 2-n-propoksybenzoilu zamiast 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu i chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 69%;

t.t. 188-189°C (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3344, 3155 (NH), 1643 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,85 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,05 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,36-1,49 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,84-1,95 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,17 (s, 3H, CH3), 2,32 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,77 (s, 3H, NCH3), 4,17 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,04

PL 210 796 B1 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,11 (td, J = 7,8Hz, 1,2Hz, 1H, H-5'), 7,50 (ddd, J = 8,4Hz, 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,35 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 358 (MH⁺).

Przykład preparatywny 58

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(2-etoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 1,2-dimetylo-4-(2-etoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 94%;

t.t. 130°C rozkład (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja)3175 (NH), 1653 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,59 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,62-1,73 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,69 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,03 (s, 3H, NCH3), 4,27 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,01 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,12 (td, J = 7,8Hz, 0,9Hz, 1H, H-5'), 7,37-7,43 (m, 1H, H-4'), 8,49 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,85 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 326 (MH⁺)

Przykład preparatywny 59

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 1,2-dimetylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fIuoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 97%;

t.t. 112-112,5°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1683 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,16(t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,63-1,75 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,94-2,06 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,03 (s, 3H, NCH3), 4,16 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,02(d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,12(td, J = 7,8Hz, 1,2Hz, 1H, H-5'), 7,40(ddd, J = 8,4Hz, 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-4'), 8,50 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,89 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 340 (MH⁺).

Przykład preparatywny 60

Otrzymywanie 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 5,6-dimetylo-2-(2-etoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 98% (surowego związku);

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97(t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,64-1,71 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,41 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,19 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,06 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 9,15 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,50 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 424 (MH⁺).

Przykład preparatywny 61

Otrzymywanie 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano w postaci lekko zanieczyszczonej według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 5,6-dimetylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 100% (surowego związku).

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,64-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,00-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,33 (s, 3H, CH3),

PL 210 796 B1

2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,30 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,20 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,07 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 9,12 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH).

Przykład preparatywny 62

Otrzymywanie 2-chloro-4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Do mieszanego roztworu 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (1,02 g, 3,09 mmol) w CH2CI2 (35 ml) w -20°C dodaje się N-chlorosukcynimid (0,54 g, 4,04 mmol) i mieszaninę miesza się w -10°C przez 1 godzinę . Po pozostawieniu na noc w zamraż arce (ok. -12°C), mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez kolejne 7 godzin. Reakcję kończy się dodając rozcieńczony wodny roztwór Na2S2O3 (3 ml) i wodę (40 ml), a następnie uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się CHCI3 (20 ml x 4). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha dostarczając oleistą, żółtą pozostałość. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 1:3 octan etylu /CHCI3, a następnie 1:2 octan etylu /CHCI3) dostarczając tytułowy związek (0,72 g, 64%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z octanu etylu /frakcji heksanowej.

T.t. 136,5-137°C;

IR (czysta substancja) 3451, 3333 (NH), 1672, 1657 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,88 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,43-1,55 (m, 2H, CH2CH2CH3),

1,52 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,38 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,83 (s, 3H, NCH3), 4,30 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,05 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,10-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,49-7,55 (m, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,40 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 364 (MH⁺).

Przykład preparatywny 63

Otrzymywanie 2-chloro-1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 61 z użyciem 1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 82%;

t.t. 139-140°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3333, 3155 (NH), 1650 (C=O) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,87 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,05 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,42-1,54 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,85-1,96 (m, 2H, O CH2CH2CH3), 2,37 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,84 (s, 3H, NCH3), 4,18 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,05 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,13 (t, J = 7,8Hz, 1H, H-5'), 7,49-7,55 (m, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,39 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 378 (MH ⁺).

Przykład preparatywny 64

Otrzymywanie 6-chloro-2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihiydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 2-chloro-4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 70%;

t.t. 145,5-146°C (octan etylu/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3309 (NH), 1678 (C=O) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,59 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,27 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,02 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,10-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,39-7,45 (m, 1H, H-4'), 8,49 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 11,00 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 346 (MH⁺).

Przykład preparatywny 65

Otrzymywanie 6-chloro-5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 2-chloro-1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 91%;

t.t. 117-117,5°C (Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3315 (NH), 1687 (C=O) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,95-2,06 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,17 (t, J = 6,6Hz, 2H, O CH2CH2CH3), 7,03 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,13 (td, J = 8,1Hz, 1,2Hz, 1H, H-5'), 7,40-7,46 (m, 1H, H-4'), 8,50 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 11,03 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 360 (MH⁺).

Przykład preparatywny 66

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym R¹ = CH3, R² = Y = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 6-chloro-2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 96%;

t.t. 164°C rozkład (Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3343 (NH), 1691 (C=O), 1175 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,42 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,21 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 9,12 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 426 (M⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 67

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihiydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym R¹ = CH3, R² = Y = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 6-chloro-5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 78%;

t.t. 172,5°C rozkład (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1703 (C=O), 1182 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,13 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,31 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,09 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 9,13 (d, J = 2,4Hz, 1H H-6'), 11,40 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 440 (M⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 68

Otrzymywanie 2-bromo-4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Do mieszanego roztworu 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (636 mg, 1,93 mmol) i octanu sodu (238 mg, 2,90 mmol) w kwasie octowym (13 ml) w temperaturze pokojowej wkrapla się brom (119 μ|, 2,32 mmol) w kwasie octowym (6,5 ml) przez okres 10 minut i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje Et2O (10 ml x 4). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod próżnią. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 1% MeOH w CHCI3, a następnie 3% MeOH w CHCI3) dostarczają tytułowy związek (544 mg, 69%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa.

T.t. 152,5-153,5°C;

IR (czysta substancja) 3453, 3192 (NH), 1663, 1644 (C=O) cm^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,88 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,43-1,58 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,51 (t, J = 6,9Hz, 3H, O CH2CH3), 2,38 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,86 (s, 3H, NCH3), 4,30 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,04 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,09-7,14 (m, 1H, H-5'), 7,48-7,54 (m, 1H, H-4'), 8,28 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,37 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 408 (M⁺).

Przykład preparatywny 69

Otrzymywanie 2-bromo-1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 68 z użyciem 1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 85%;

t.t. 142-143°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3332, 3149 (NH), 1648 (C=O) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,87 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,05 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,42-1,58 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,84-1,96 (m, 2H, O CH2CH2CH3), 2,37 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,86 (s, 3 H, NCH3), 4,18 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,05 (d, J = 8,4Hz, 1 H, H-3'), 7,12 (td, J = 8,1Hz, 0,9Hz, 1H, H-5'), 7,49-7,55 (m, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,41 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 422 (M ⁺).

Przykład preparatywny 70

Otrzymywanie 6-bromo-2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 2-bromo-4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 100%;

t.t. 152,5-153°C (octan etylu/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3311 (NH), 1679 (C=O) cm^-1;

1,69-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,28 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,02 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,09-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,39-7,45 (m, 1H, H-4'), 8,49 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,96 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 311 (MH⁺ - Br).

Przykład preparatywny 71

Otrzymywanie 6-bromo-5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-piroIo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 2-bromo-1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 90%;

t.t. 110-112°C (Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3195 (NH), 1665 (C=O) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,94-2,06 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,17 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,03 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,13 (td, J = 8,1Hz, 0,9Hz, 1H, H-5'), 7,40-7,46 (m, 1H, H-4'), 8,50 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 11,02 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 404 (M⁺).

Przykład preparatywny 72

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 6-bromo-2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 91%;

t.t. 191-192°C (Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3331 (NH), 1696 (C=O), 1178 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,42 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,21 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,08 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 9,12 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 470, 472 (M⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 73

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 6-bromo-5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 84%;

t.t. 178°C rozkład (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3325 (NH), 1691 (C=O), 1178 (SO2) cm^-1 ¹H NMR (CDCl3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,00-2,12 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,30 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 9,14 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 484, 486 (M⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 74

Otrzymywanie 4-(2-etoksybenzamido)-2-jodo-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3

Do mieszanego roztworu 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (1,10 g, 3,34 mmol) w benzenie (30 ml) w 0°C dodaje się porcjami jod (0,93 g, 3,67 mmol) i tlenek rtęci (0,62 g, 2,84 mmol) na przemian, i mieszaninę miesza przez 2 godziny w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (100 ml), przemywa raz rozcieńczonym roztworem wodnym Na2S2O3 (100 ml) i warstwę wodną dalej ekstrahuje octanem etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod próżnią. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (20% octan etylu w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (1,51 g, 99%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z octanu etylu /frakcji heksanowej.

T.t. 157,5-158°C;

IR (czysta substancja) 3338, 3186 (NH), 1660 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,42-1,54 (m, 2H, CH2CH2CH3),

1,52 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,37 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,87 (s, 3H, NCH3), 4,30 (q, J = 6,9Hz, 2H, O CH2CH3), 7,05 (d, J = 8,1Hz, 1H, H-3'), 7,10-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,49-7,55 (m, 1H, H-4'), 8,29 (dd, J = 7,8Hz, 2,1Hz, 1H, H-6'), 9,43 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 456 (MH⁺).

Przykład preparatywny 75

Otrzymywanie 2-jodo-1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (12), w którym R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 74 z użyciem 1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 82%;

t.t. 169,5-170°C (octan etylu/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3340, 3146 (NH), 1642 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,88 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,05 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,40-1,53 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,84-1,96 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,36 (t, J = 7,5Hz,

PL 210 796 B1

2H, CH2CH2CH3), 3,86 (s, 3H, NCH3), 4,18 (t, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,05 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,09-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,52 (ddd, J = 8,4Hz, 7,5Hz, 1,8Hz, 1H, H-4'), 8,28 (dd, J = 8,0Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 9,42 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 470 (MH ⁺).

Przykład preparatywny 76

Otrzymywanie 2-(2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 4-(2-etoksybenzamido)-2-jodo-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 81%;

t.t. 178-178,5°C (Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3309 (NH), 1667 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,60 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,28 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,02 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,13 (td, J = 8,4Hz, 1,2Hz, 1H, H-5'), 7,397,45 (m, 1H, H-4'), 8,49 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,96 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 438 (MH⁺).

Przykład preparatywny 77

Otrzymywanie 6-jodo-5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (9), w którym R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 2-jodo-1-metylo-4-(2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 98%;

t.t. 141-142°C (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3320 (NH), 1678 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,94-2,06 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,17 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,03 (d, J = 8,4Hz, 1H, H-3'), 7,10-7,15 (m, 1H, H-5'), 7,40-7,45 (m, 1H, H-4'), 8,50 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, H-6'), 10,98 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 452 (MH⁺).

Przykład preparatywny 78

Otrzymywanie 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = I, R³ =

CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 2-(2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 75%;

t.t. 197°C rozkład (CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3327 (NH), 1670 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,74 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,42 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,21 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,08 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 9,13 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,58 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 518 (MH⁺-H2O).

Przykład preparatywny 79

Otrzymywanie 2-(5-chilorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (2), w którym Y = Cl, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 48 z użyciem 6-jodo-5-metylo-2-(2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

PL 210 796 B1

Wydajność: 93%;t.t. 177°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3323 (NH), 1679 (C=O), 1175 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3, 2,00-2,12 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,74 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,30 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,21 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 9,14 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 532 (MH⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 80

Otrzymywanie 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-npropylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2N R⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(cyjanometylo)-piperydyn-1-yl)

Do mieszaniny 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (200 mg, 0,49 mmol) i 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwasu trifluorooctowego (139 mg, 0,59 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml), na łaźni z lodem, dodaje się trietyloaminę (0,20 ml, 1,46 mmol) i mieszaninę miesza się w 0°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną oleistą pozostałość oczyszcza za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 4:1 octan etylu/frakcja heksanowa, a następnie 2% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (217 mg, 89%) w postaci żółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z EtOH/CHCl3.

T.t. 217,5-218°C;

IR (czysta substancja) 3325 (NH), 2246 (CN), 1691 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,42-1,68 (m, 3H, CH i 2 CHax), 1,61 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,84-1,93 (m, 2H, 2 CHeq), 2,29 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2CN), 2,40 (td, J = 11,7Hz, 2,1Hz, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,91 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 498 (MH ⁺).

Przykład preparatywny 81

Otrzymywanie 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2N R⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(cyjanometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 96%;

t.t. 194-194,5°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3304 (NH), 2245 (ON), 1691 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,41-1,59 (m, 2H, 2 CHax), 1,60-1,80 (m, 3H, CH i CH2CH2CH3), 1,89 (br d, J = 11,4Hz, 2H, 2 CHeq), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,29 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2CN), 2,40 (td, J = 12,0Hz, 2,4Hz, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,91 (br d, J = 12,0Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 512 (MH⁺).

Przykład preparatywny 82

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-cyjanoetylo)-piperydyn-1-yI)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 4-(2-cyjanoetylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy zamiast 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

PL 210 796 B1

Wydajność: 76%;

t.t. 225-225,5°C (EtOH/ CHCI3);

IR (czysta substancja) 3325 (NH), 2243 (CN), 1692 (C=O), 1162 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,28-1,46 (m, 3H, CH i 2 CHax),

1,57-1,79 (m, 6H, CH2CH2CH3, CH2CH2CN i 2 CHeq), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,33-2,39 (m, 4H, CH2CH2CN i 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,87 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 512 (MH⁺).

Przykład preparatywny 83

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2N R⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn4-onu i 4-(2-cyjanoetylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

Wydajność: 96%;

t.t. 179-179,5°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 2243 (CN), 1692 (C=O), 1165 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,30-1,42 (m, 2H, 2 CHax), 1,57-1,79 (m, 7H, CH, CH2CH2CH3, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,33-2,39 (m, 2H, 2 NCHax), 2,35 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CN), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,87 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,69 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 526 (MH⁺).

Przykład preparatywny 84

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 4-(etoksykarbonylometylo)piperydyny zamiast 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

Wydajność: 74%;

t.t. 146-147°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3316 (NH), 1738, 1695 (C=O), 1161 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,22 (t, J = 7,5Hz, 3H, CO2CH2CH3), 1,31-1,46 (m, 2H, 2 CHax), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,80 (m, 5H, CH, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,21 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2CO2), 2,39 (td, J = 11,7Hz, 2,1Hz, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,83 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,09 (q, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 545 (MH⁺).

Przykład preparatywny 85

Otrzymywanie 2-(5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pitymidyn-4-onu i 4-(etoksykarbonylometylo)piperydyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

PL 210 796 B1

Wydajność: 93%;

t.t. 147,5-148°C (EtOAc/CHCl3);

IR (czysta substancja) 3335 (NH), 1732, 1669 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,22 (t, J = 6,9Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,25-1,46 (m, 2H, 2 CHax), 1,66-1,85 (m, 5H, OH, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,21 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2CO2), 2,33-2,45 (m, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,83 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,09 (q, J = 6,9Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 559 (MH⁺).

Przykład preparatywny 86

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyny zamiast 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

Wydajność: 77%;

t.t. 139,5-140°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3322 (NH), 1734, 1694 (C=O), 1162 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17-1,44 (m, 3H, OH i 2 CHax), 1,22 (t, J = 7,2Hz, 3H, CO2CH2CH3), 1,52-1,68 (m, 2H, CH2CH2CO2), 1,63 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,69-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,27 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CO2), 2,33 (br t, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,83 (br d, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,09 (q, J = 7,2Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4,35 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 559 (MH⁺).

Przykład preparatywny 87

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(2 etoksykarbonyloetylo)piperydyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

Wydajność: 80%;

t.t. 134-135°C (EtOAc/CHCI3);

IR (czysta substancja) 3335, 3300 (NH), 1735, 1688 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,22 (t, J = 7,2Hz, 3H, CO2CH2CH3), 1,21-1,40 (m, 3H, CH i 2 CHax, 1,49-1,62 (m, 2H, CH2CH2CO2), 1,67-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 1,98-2,08 (m, 2H, O CH2CH2CH3), 2,27 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CO2), 2,29-2,38 (m, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,83 (br d, J = 12,6Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,082 (q, J = 7,2Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4,083 (s, 3H, NCH3), 4,24(t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 573 (MH⁺).

Przykład preparatywny 88

Otrzymywanie 2-(5-((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)-aminosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza ((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)amino)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem chlorowodorku estru benzylowego L-waliny zamiast 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

Wydajność: 79%;

t.t. 103-104°C (EtOAc/Et2O)/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3327 (NH), 1741, 1674 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,86 (d, J = 6,9Hz, 3H, CHCH3), 0,97 (d, J = 6,9Hz, 3H, CHCH3), 1,00 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,61 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,76 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,05-2,21 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,87 (dd, J = 9,9Hz, 5,1Hz, 1H, NCHCO2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,29 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,89 (s, 2H, OCH2Ph), 5,27 (d, J = 9,9Hz, 1H, SO2NH), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,00 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,10-7,26 (m, 5H, ArH), 7,84 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,92 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 581 (MH⁺).

Przykład preparatywny 89

Otrzymywanie 2-(5-((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)-aminosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza ((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)amino)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 80 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn4-onu i chlorowodorku estru benzylowego L-waliny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(cyjanometylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy.

Wydajność: 82%;

t.t. 126-127°C (EtOAc/Et2OO/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1741, 1675 (C=O), 1165 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,86 (d, J = 6,9Hz, 3H, CHCH3), 0,97 (d, J = 6,9Hz, 3H, CHCH3), 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,69-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,14 (m, 3H, OCH2CH2CH3 i CH(CH3)2), 2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,88 (dd, J = 9,9Hz, 5,1Hz, 1H, NCHCO2), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,19 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,89 (s, 2H, OCH2Ph), 5,19 (d, J = 9,9Hz, 1H, SO2NH), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,02 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,11-7,33 (m, 5H, ArH), 7,85 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,95 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 595 (MH⁺).

Przykład preparatywny 90

Otrzymywanie 4-(2-etoksy-5-nitrobenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (13), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem chlorku 2-etoksy-5-nitrobenzoilu zamiast chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 96%;

t.t. 227-227,5°0 (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3447, 3299 (NH), 1657, 1639 (C=O), 1341, 1288 (NO2) cm^-1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,46-1,57 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,60 (t, J = 6,9Hz, 3H, O CH2CH3), 2,33 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,42 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,54 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 8,39 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 9,13 (br s, 1H, NH), 9,16 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 375 (MH⁺).

Przykład preparatywny 91

Otrzymywanie 4-(5-nitro-2-n-propoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (13), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem chlorku 5-nitro-2-n-propoksybenzoilu zamiast chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 94%;

t.t. 224-224,5°C (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3388, 3186 (NH), 1659, 1639 (C=O), 1341, 1277 (NO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,09 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,47-1,59 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,91-2,03 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,32 (t, J = 7,5Hz,

PL 210 796 B1

2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,30 (t, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,54 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,39 (dd, J = 8,7Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 9,12 (br s, 1H, NH), 9,16 (d, J = 3,0Hz,

1H, H-6');

MS (FAB) m/z 389 (MH⁺).

Przykład preparatywny 92

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-nitrofenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (10), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 4-(2-etoksy-5-nitrobenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 77%;

t.t. 211-211,5°C (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3327 (NH), 1684 (C=O), 1341, 1268 (NO2) cm ^-1 ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,37 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,59 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,27 (q, J = 6,9Hz, 2H, O CH2CH3), 7,23 (s, 1H, H-2), 7,36 (d, J = 9,3Hz, 1H, H-3'), 8,35 (dd, J = 9,3Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 8,43 (d, J = 3,0Hz, 1H, H-6'), 11,75 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 357 (MH ⁺).

Przykład preparatywny 93

Otrzymywanie 5-metylo-2-(5-nitro-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]-pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (10), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 1-metylo-4-(5-nitro-2-n-propoksybenzamido)-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fIuoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 95%;

t.t. 181,5°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3324 (NH), 1689 (C=O), 1345, 1273 (NO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,91-2,12 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,28 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,91 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 9,3Hz, 1H, H-3'), 8,30 (dd, J = 9,3Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 9,36 (d, J = 3,0Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 371 (MH ⁺).

Przykład preparatywny 94

Otrzymywanie 2-(5-amino-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (3), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Mieszaninę 2-(2-etoksy-5-nitrofenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (443 mg, 1,21 mmol) i 5% Pd/C (43 mg) w THF (10 ml) i EtOH (10 ml) przedmuchuje się trzykrotnie gazowym wodorem i miesza energicznie w atmosferze wodoru (1 atm; balonik) w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną żółtą pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (1% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (388 mg, 98%) w postaci bladożółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z EtOAc/frakcja heksanowa.

T.t. 165,5-166°C;

IR (czysta substancja) 3542, 3329, 3297 (NH), 1647 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,53 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,16 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,76 (dd, J = 9,0Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 6,85 (s, 1H, H-2), 6,87 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,85(d, J = 3,0Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 327 (MH⁺).

PL 210 796 B1

Przykład preparatywny 95

Otrzymywanie 2-(5-amino-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo-[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (3), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 94 z użyciem

5-metylo-2-(5-nitro-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-nitrofenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 63%;

t.t. 94-96,5°C (CH2Cl2/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3505, 3439, 3312 (NH), 1676 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,23 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,84-2,03 (m, 4H, CH2CH2CH3 i OCH2CH2CH3), 2,84 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,20 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,22 (s, 3H, NCH3), 5,13 (br s, 2H, NH2), 6,94 (dd, J = 8,7Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,44 (s, 1H, H-2), 7,45 (d, J = 3,0Hz, 1H, H-6'), 11,57 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 341 (MH⁺).

Przykład preparatywny 96

Otrzymywanie 4-(5-bromo-2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (14), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem chlorku 5-bromo-2-etoksybenzoilu zamiast chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 98%;

t.t. 158-159°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3445, 3174 (NH), 1656 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,47-1,59 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,52 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,32 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3), 4,27 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,52 (s, 1H, H-2), 6,93 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,59 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,40 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,28 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 391 (MH⁺ - H2O).

Przykład preparatywny 97

Otrzymywanie 4-(5-bromo-2-n-propoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu (związek o wzorze (14), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 28 z użyciem chlorku 5-bromo-2-n-propoksybenzoilu zamiast chlorku 2-etoksybenzoilu.

Wydajność: 89%;

t.t. 148-150°C (OHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3315, 3174 (NH), 1659, 1642 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,05 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,46-1,56 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,85-1,97 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,31 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,84 (s, 3 H, NCH3), 4,16 (t, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,53 (s, 1H, H-2), 6,94 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,59 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,40 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 9,28 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 405 (MH⁺- H2O).

Przykład preparatywny 98

Otrzymywanie 2-(5-bromo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]-pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (11), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 4-(5-bromo-2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fluoroetoksy)benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 80%;

t.t. 151,5-152°0 (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3318 (NH), 1690 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,59 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,87 (s, 1H, H-2), 6,90 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,49 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,59 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,79 (br s, 1H, NH);

PL 210 796 B1

MS (FAB) m/z 390 (M ⁺).

Przykład preparatywny 99

Otrzymywanie 2-(5-bromo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (11), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 51 z użyciem 4-(5-bromo-2-n-propoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-(2-fIuoroetoksy)-benzamido)-1-metylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 76%;

t.t. 118-119°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3324 (NH), 1696 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,15 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,93-2,05 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,14 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 6,91 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,50 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,60 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,82 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 404 (M ⁺).

Przykład preparatywny 100

Otrzymywanie 2-(5-cyjano-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (4), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Mieszaninę 2-(5-bromo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (560 mg, 1,43 mmol) i cyjanku miedzi(l) (2,57 g, 28,7 mmol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (10 ml) ogrzewa się w 190°C przez 5 godzin, a następnie chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na ochłodzoną mieszaninę 29% wodnego roztworu amoniaku (70 ml) i wody (140 ml), na łaźni z lodem, i uzyskaną głęboko błękitną zawiesinę miesza się przez 1 godzinę na łaźni z lodem. Mieszaninę ekstrahuje się CHCI3 (80 ml x 3), połączone warstwy suszy (MgSO4), sączy i przesą cz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem. Surow ą pozostał o ść zestala się w Et2O/frakcji heksanowej, a uzyskane ciało stałe oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (1% MeOH w CHCI3), dostarczają tytułowy związek (376 mg, 78%) w postaci bladożółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCl3/Et2O.

T.t. 232,5-233°C;

IR (czysta substancja) 3329 (NH), 2228 (ON), 1692 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,90 (s, 1H, H-2), 7,09 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,69 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,82 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 337 (MH⁺).

Przykład preparatywny 101

Otrzymywanie 2-(5-cyjano-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (4), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 100 z użyciem2-(5-bromo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-bromo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 84%;

t.t. 179-180,5°C (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3333 (NH), 2225 (ON), 1689 (C=O) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18(t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,73 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,90 (s, 1H, H-2), 7,10 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,69 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,83(d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 351 (MH⁺).

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Do mieszaniny 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (170 mg, 0,41 mmol) i 1-metylopiperazyny (69 μ|, 0,62 mmol) w bezwodnym CH₂CI₂ (10 ml) lub EtOH (10 ml) dodaje się trietyloaminę (115 μ|, 0,83 mmol), i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1-12 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną żółtą pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 2% MeOH w CHCI3, a następnie 3% MeOH w CHCI3), dostarczając tytułowy związek (161 mg, 82%) w postaci żółtawego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z EtOAc/frakcja heksanowa.

T.t. 220,5-221 °C;

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1678 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,27 (s, 3H, NCH3), 2,49 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,60 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 474 (MH⁺).

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Do roztworu 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (77 mg, 0,16 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (2 ml) dodaje się 1M roztwór eterowy HCI (180 μ^ 0,18 mmol) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i roztwór miesza przez około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się powoli do bezwodnego eteru (50 ml) i uzyskany biały osad oddziela drogą sączenia. Odsączone ciało stałe rozpuszcza się w H2O (20 ml), sączy przez filtr membranowy (0,45 μm) i przesącz liofilizuje do starczając tytułowy związek (79 mg, 95%) w postaci brudnobiałego miękkiego ciała stałego.

T.t. 131,5°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1686 (C=O), 1163 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3, 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCCH2CH3),

1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,66-2,83 (br s, 5H, NCH3

2 SO2NCHax), 3,05-3,22 (m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3,35-3,54 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,72-3,88 (m, 2H, ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1H, H-2), 7,41 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,86 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 7,97 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,58 (br s, 1H, NH⁺), 11,75 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie 2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 81%;

t.t. 183-183,5°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3297 (NH), 1695 (C=O), 1171 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,07 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,27 (s, 3H, NCH3), 2,49 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 488 (MH⁺).

P r z y k ł a d 4

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym

PL 210 796 B1

R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 93%;

t.t. 124,5°C rozkład;

IR (czysta substancja)3348 (NH), 1680 (C=O), 1167 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,57-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,70-1,81 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,75 (s, 3H, NCH3), 2,76-2,80 (m, 2H, 2 SO2NCHax), 3,08-3,22 (m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3,35-3,50 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,81 (br d, J = 12,3Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,14 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,24 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,93 (br s, 1H, NH⁺), 11,76 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 5

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-etylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-etylopiperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 89%;

t.t. 200-200,5°C (CHCl3/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3332 (NH), 1680 (C=O), 1172 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,02 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,40 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 2,53 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 488 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 6

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-n-propylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-n-propylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-n-propylopiperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 76%;

t.t. 202,5°C rozkład (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3332 (NH), 1677 (C=O), 1170 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,37-1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,64-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,28 (dd, J = 7,8Hz, 7,5Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2,52 (dd, J = 4,8Hz, 3,9Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (dd, J = 4,8Hz, 3,9Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 502 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 7

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-n-propylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-n-propylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-n-propylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 98%;

PL 210 796 B1

t.t. 232,5°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1686 (C=O), 1163 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 7,5Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 0,93 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,56-1,72 (m, 4H, CH2CH2CH3 i NCH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,82 (br dd, J = 12,3Hz, 11,7Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 2,94-3,07 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 3,05-3,17 (m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3,47-3,58 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,79 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,25 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,69 (brs, 1H, NH⁺), 11,82 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 8

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-izopropylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-izopropylopiperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 87%;

t.t. 241,5°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3333 (NH), 1680, 1672 (C=O), 1177 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,990 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,993 (t, J = 6,6Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,60(dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,61-2,68 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,09 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).

P r z y k ł a d 9

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-izopropylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pitymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 98%;

t.t. 244,5°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3336(NH), 1684 (C=O), 1166 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,23 (t, J = 6,6Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,37 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,72 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,76-2,88 (m, 2H, 2 SO2NCHax), 3,07-3,19 (m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3,30-3,56 (m, 3H, CH(CH3)2 i 2 ⁺HNCHax), 3,82 (br d, J = 12,3Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, O CH2CH3), 7,24 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,88 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,38 (br s, 1H, NH ⁺), 11,78 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 10

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymiclyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹= CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 92%;

t.t. 204,5-205°c (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3335 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,66-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 3,13 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,49 (ddd, J = 47,4Hz, 5,1Hz, 4,5Hz, 2H, NCH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

PL 210 796 B1

MS (FAB) m/z 506 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 11

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihiydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 76°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3333 (NH), 1684 (C=O), 1164 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,74-2,91 (m, 2H, 2 SO2NCHax), 3,18-3,33 (m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3,47-3,68 (m, 4H, NCH2CH2F i 2 ⁺HNCHax), 3,73-3,87 (m, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,85 (br d, J = 47,1Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,25 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,87 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,14 (br s, 1H, NH ⁺), 11,87 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 12

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-piroio[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 82%;

t.t. 158-159°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3339 (NH), 1673 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3, 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 3,13 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,5Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,49 (ddd, J = 47,7Hz, 5,1Hz, 4,5Hz, 2H, NCH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

P r z y k ł a d 13

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihiydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 107°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3351 (NH), 1677 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,70-1,80 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,74-2,88 (m, 2H, 2 SO2NCHax), 3,17-3,34 (m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3,46-3,68 (m, 4H, NCH2CH2F i 2 ⁺HNCHax), 3,73-3,87 (m, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,15 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,84 (br d, J = 48,0Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,24 (s, 1H, H-2), 7,43 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'),

7,87 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,03 (brs, 1H, NH⁺), 11,80 (br s, 1H, NH).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 14

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(3-fIuoropropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 85%;

t.t. 217,5-218°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3333 (NH), 1676 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,69-1,89 (m, 4H, CH2CH2CH3F i CH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 46,8Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

P r z y k ł a d 15

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-etylo-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)-piperazyn-1-yl)

Mieszaninę 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu (270 mg, 0,52 mmol) i t-BuOK (244 mg, 2,16 mmol) w bezwodnym t-BuOH (10 ml) ogrzewa się w 80°C w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje do sucha pod próżnią. Uzyskaną pozostałość rozcieńcza się wodą (20 ml), zakwasza do pH około 8 za pomocą 1N wodnego roztworu HCI i ekstrahuje CH2CI2 (2 X 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje do sucha pod próżnią dostarczając białe ciało stałe. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (3% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (247 mg, 95%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CH2Cl2/EtOAc/frakcja heksanowa.

T.t. 193-194°C;

IR (czysta substancja) 3328 (NH), 1670 (C=O), 1165 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,32 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,71-1,89 (m, 2H, CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,77 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,10 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,90 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'),

10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 506 (MH⁺).

P r z y k ł a d 16

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-(3-fluoropropylo)-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-3-(3-fluoropropylo)-1-metylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 87%;

t.t. 225°C rozkład (CH2Cl2/eter);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1680 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,71-1,88 (m, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,03-2,23 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,86 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,10 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 4,41 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 4,52 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,92 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

PL 210 796 B1

MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).

P r z y k ł a d 17

Otrzymywanie 7-cyklopropylometylo-2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = cyklopropylometyl, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 3-cyklopropylometylo-4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-metylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 92%;

t.t. 223-224,5°C (CH2Cl2/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3328 (NH), 1685 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,27-0,32 (m, 2H, c-C3H5), 0,49-0,55 (m, 2H, c-C3H5), 0,98-1,12 (m, 1H, c-C3H5), 1,64(t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,70-1,89(m, 2H, CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,5Hz, 2H, N CH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,65 (d, J = 6,9Hz, 2H, CHCH2), 3,10 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).

P r z y k ł a d 18

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-etylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)-piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fIuoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-etylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 87%;

t.t. 182-182,5°C (CH2Cl2/EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1681 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,33 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH3), 1,48 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,71-1,89 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 2,54 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,78 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH3), 3,08 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,98 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

P r z y k ł a d 19

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fIuoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 95%;

t.t. 163-164°C (EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3332 (NH), 1671 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,02 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2NCH2CH3), 1,48 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,40 (q, J = 7,2Hz, 2H, CH2NCH2CH3), 2,53 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (q, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,45 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,69 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 20

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-etylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-izopropylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 90%;

t.t. 179,5-180°C (CH2Cl2/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3331 (NH), 1678 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,00 (d, J = 6,6Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,48 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,60 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,65-2,74 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,09 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,45 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,96 (s, 1H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 516 (MH⁺).

P r z y k ł a d 21

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-npropylo-3,5-dihydro-4H-plrolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fIuoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 93%;

t.t. 187-188°C (CH2Cl2/EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1676 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,48 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3),

1.64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,89 (m, 4H, CH2CH2CH3 i CH2CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 2,54 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43(dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 6,97 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 22

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 93%;

t.t. 159-160,5°C (EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3324 (NH), 1688 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

1.65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2OH), 2,61 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, J = 5,4Hz, 2 H, NCH2CH2OH), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH3), 6,97 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).

P r z y k ł a d 23

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-etylopiperazyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 93%;

t.t. 161-162°C (EtOAc/eter/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1680 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,49 (t, J = 7,2Hz, 3H, CHNCH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,06-2,22 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,40 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2NCH2CH3), 2,53 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H, CHNCH2CH3), 4,52 (dt, J = 47. 4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,71 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

P r z y k ł a d 24

Otrzymywanie 2-(5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3F, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-etylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(5-(4-etylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 92%;

t.t. 137-138°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3320 (NH), 1688 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2NCH2CH3), 1,49 (t, J = 7,2Hz, 3H, CHNCH2CH3), 1,99-2,23 (m, 4H, CH2CH2CH2F i OCH2CH2CH3), 2,40 (q, J = 7,2Hz, 2H, CH2NCH2CH3), 2,53 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,24 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H, CHNCH2CH3), 4,52 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,99 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'),

8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,73 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).

P r z y k ł a d 25

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-izopropylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-izopropylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 82%;

t.t. 182-182,5°C (CH2CI3/EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1677 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (d, J = 6,6Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,49 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3),

1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,04-2,23 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,60 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,62-2,71 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,09 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,45 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,52 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 6,99 (s, 1H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 26

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 93%;

t.t. 194-194,5°C (CH2Cl2/EtOAc/eter);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1682 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,49 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,71-1,89 (m, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,05-2,23 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,54 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,10 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,52 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).

P r z y k ł a d 27

Otrzymywanie wodorosiarczanu 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 10% etanolowego roztworu H2SO4 zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1N eterowego roztworu HCI.

Wydajność: 95%; t.t. 90,5-91°C;

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1717 (C=O), 1162 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,37 (t, J = 7,1Hz, 6H, NCH2CH3 i OCH2CH3), 1,91-2,12 (m, 4H, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 2,55-2,67 (m, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,14-3,28 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,52-3,63 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,75-3,86 (m, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 4,25 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,38 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,51 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 4H, CH2CH2CH2F i NCH2CH2CH2F), 7,39 (s, 1H, H-2), 7,43 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'),

7,88 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,97 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,22 (br s, 1H, NH), 10,86 (brs, 1H, NH⁺).

P r z y k ł a d 28

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 94%;

t.t. 143-144°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3318 (NH), 1687 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,20 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,49 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,71-1,88 (m, 2H, NCH2CH2CH2F), 1,99-2,23 (m, 4H, CH2CH2CH2F i OCH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 2,54 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,10 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,25 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, NCH2CH2CH2F), 4,45 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,52 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'),

8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,74 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 566 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 29

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-benzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 86%;

t.t. 164-165°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3526(OH), 3322 (NH), 1694 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,49 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,06-2,23 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,54 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 2,61 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,12 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,45 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,53 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6*), 10,71 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 536 (MH⁺).

P r z y k ł a d 30

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-(3-fluoropropylo)-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH2F, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-(3-fluoropropylo)pirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etyIo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 82%;

t.t. 162-163°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3526(OH), 3325 (NH), 1685 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,20 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,48 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 2,00-2,23 (m, 4H, CH2CH2CH3 i CH2CH2CH2F), 2,35(br s, 1H, OH), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 2,62 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 3,12 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,26 (t, J = 6,6Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 4,53 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,75 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).

P r z y k ł a d 31

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 15 z użyciem 4-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksybenzamido)-1-etylo-3-n-propylopirolo-5-karboksyamidu zamiast 4-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido)-3-etylo-1-metylopirolo-5-karboksyamidu.

Wydajność: 87%;

t.t. 159,5-160,5°C (EtOAc/Et2O);

IR (czysta substancja) 3519(OH), 3330 (NH), 1684 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,48 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,30 (br s, 1H, OH), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 2,61 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 N CH2), 2,72 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,46 (q, J = 7,2Hz, 2H,

PL 210 796 B1

NCH2CH3), 6,97 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).

P r z y k ł a d 32

Otrzymywanie wodorosiarczanu 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Do roztworu 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-etylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (140 mg, 0,26 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (7 ml) dodaje się 10% etanolowy roztwór H₂SO₄ (177 μ|, 0,32 mmol) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i roztwór miesza przez około 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się powoli do bezwodnego eteru (40 ml) i uzyskany biały osad oddziela się drogą sączenia.

Wydajność: 92%;

t.t. 84,5°C rozkład (CH2Cl2/Et2O);

IR (czysta substancja) 3338 (NH), 1716 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,37 (t, J = 7,2Hz, 3H, NCH2CH3), 1,581,71 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,70-1,82 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,66-2,82 (m, 2H, 2 SO2NCHax), 3,13-3,28 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,49-3,62 (m, 2H, 2H⁺NCHax), 3,66-3,82 (m, 4H, CH2CH2OH i 2H⁺NCHeq), 4,15 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,38 (q, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH3), 7,34 (s, 1H, H-2), 7,44 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,87 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,97 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,32 (br s, 1H, NH⁺).

P r z y k ł a d 33

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH2CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 123°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3318 (NH), 1682 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,01-2,15 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,81 (br t, J = 13,2Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,08-3,24 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,49-3,67 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,81 (br d, J = 12,6Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,51 (dt, J = 46,8Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2F), 7,25 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,88 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,92 (br s, 1H, NH⁺), 11,83 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 34

Otrzymywanie wodorosiarczanu 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)pjperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 10% etanolowego roztworu H2SO4 zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1N eterowego roztworu.

Wydajność: 90%; t.t. 82°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3314 (NH), 1717 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,93-2,11 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,56-2,74 (m, 2H, 2 SO2NCHax), 3,15-3,30 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,53-3,65 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,75-3,88 (m, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,25 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,51 (dt, J = 47,4Hz, 5,6Hz, 2H, CH2CH2F), 7,27 (s, 1H, H-2), 7,44 (d, J = 8,7Hz, 1H, H3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,30 (br s, 1H, NH⁺).

P r z y k ł a d 35

Otrzymywanie wodorofosforanu 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d|pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 10% etanolowego roztworu H3PO4 zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1N eterowego roztworu HCI.

Wydajność: 91%; t.t. 83°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3311 (NH), 1662 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,67-1,84 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,41 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,50 (br s, 4H, 2 NCH2), 2,57 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,93 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,41 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2F), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,72 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 36

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-npropylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu • kwas metanosulfonowy (związek o wzorze (1), w R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 10% roztworu CH3SO3H/CH2CI2 zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1N eterowego roztworu HCI.

Wydajność: 90%; t.t. 74°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3321 (NH), 1683 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,93-2,11 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,33 (s, 3H, CH3SO3), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,65 (br t, J = 11,4Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,15-3,30 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,59 (br d, J = 12,9Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,81 (br d, J = 12,9Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,51 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2F), 7,26 (s, 1H, H-2), 7,43 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 9,34 (br s, 1H, NH⁺).

P r z y k ł a d 37

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 154-154,5°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

PL 210 796 B1

IR (czysta substancja) 3337 (NH), 1684 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,87 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 2,03-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 38

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 88%; t.t. 105°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3318 (NH), 1685 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,58-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,70-1,80 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,00-2,17 (m, 2H, CH2CH2CH2F), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,81 (br t, J = 10,8Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,103,24 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,56 (br d, J = 12,0Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,80 (br d, J = 12,0Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,14 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,51 (dt, J = 47,1Hz, 5,7Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,24 (s, 1H, H-2), 7,43 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,85 (brs, 1H, NH⁺), 11,75 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 39

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-((R)-3-fluoro-2-metylopropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-((R)-3-fluoro-2-metylopropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-((R)-3-fluoro-2-metylopropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 212,5-213°C (CHCl3/Et2O);

[a]D¹⁶ = -5,2° (c = 2,0, CHCI3);

IR (czysta substancja) 3332 (NH), 1676 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (d, J = 6,6Hz, 3H, OHCH3), 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,82-2,03 (m, 1H, CHCH3), 2,16 (ddd, J = 12,6Hz, 6,6Hz, 1,8Hz, 1H, NCH2CH), 2,33 (dd, J = 12,6Hz, 8,4Hz, 1H, NCH2CH), 2,45-2,58 (m, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,07-3,10 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,27 (ddd, J = 47,4Hz, 5,4Hz, 2,7Hz, 2H, CHCH2F), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,1Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,1Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 40

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-((S)-3-fluoro-2-metylopropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d|pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵= SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-((S)-3-fluoro-2-metylopropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-((S)-3-fluoro-2-metylopropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 212,5-213°C (CHCl3/Et2O);

[a]_D ¹⁶ = +5,2° (c = 2,0, CHCI₃);

PL 210 796 B1

IR (czysta substancja) 3332 (NH), 1676 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (d, J = 6,6Hz, 3H, CHCH3), 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,82-2,03 (m, 1H, CHCH3), 2,16 (ddd, J = 12,6Hz, 6,6Hz, 1,8Hz, 1H, NCH2CH), 2,33 (dd, J = 12,6Hz, 8,4Hz, 1H, NCH2CH), 2,45-2,58 (m, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,07-3,10 (m, 4H, 2 SO2NCH2, 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,27 (ddd, J = 47,4Hz, 5,4Hz, 2,7Hz, 2H, CHCH2F), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,1Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,1Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 41

Otrzymywanie 2-(5-(4-(1,3-difluoroizopropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(1,3-difluoroizopropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(1,3-difluoroizopropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 75%;

t.t. 218,5-219°0 (CHCl3/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3338 (NH), 1676 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,82 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,87-3,06 (m, 1H, NCH), 3,10 (br dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,56 (dd, J = 48,0Hz, 5,1Hz, 4H, 2 CHCH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).

P r z y k ł a d 42

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(4-fluorobutylo)piperazyn-1-ylo-sulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-fluorobutylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(4-fIuorobutylo)piperazyny • kwas trifluorooctowy zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 53%;

t.t. 188-189°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3326 (NH), 1678 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,50-1,70 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2F), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,37 (dd, J = 7,5Hz, 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,53 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,40 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (El) m/z 533 (M⁺).

P r z y k ł a d 43

Otrzymywanie 2-(5-(4-(4-fluorobutylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-dlpirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-fIuorobutylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(4-fluorobutylo)piperazyny • kwas trifluorooctowy zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 74%;

t.t. 162-163°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3335 (NH), 1683 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,50-1,94 (m, 6H, CH2CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,40 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,56 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H,

PL 210 796 B1

CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,40 (dt, J = 47,4Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,69 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 548 (MH⁺).

P r z y k ł a d 44

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2,2,2-trifluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2,2,2-trifluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(2,2,2-trifIuoroetylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 80%;

t.t. 243-243,5°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3337 (NH), 1676 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,77 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,96 (q, J = 9,6Hz, 2H, CH2CF3), 3,13 (dd, J = 5,1Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 542 (MH⁺).

P r z y k ł a d 45

Otrzymywanie 2-(2-n-propoksy-5-(4-(2,2,2-trifluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2,2,2-trifluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 72%

t.t. 189,5-190°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3315 (NH), 1681 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,77 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,96 (q, J = 9,3Hz, 3H, CH2CF3), 3,13 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).

P r z y k ł a d 46

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3,3,3-trifluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3,3,3-trifluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(3,3,3-trifluoropropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 87%;

t.t. 219-220°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja)3339 (NH), 1684 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,14-2,30 (m, 2H, CH2CH2CF3), 2,56 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,60 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2CF3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 47

Otrzymywanie 2-(2-n-propoksy-5-(4-(3,3,3-trifluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3,3,3-trifluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3,3,3-trifluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 81%;

t.t. 177-178°C (EtOAc/Et2O);

IR (czysta substancja) 3339 (NH), 1676 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3),

1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,14-2,30 (m, 2H, CH2CH2CF3), 2,56 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,60 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2CF3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 570 (MH⁺).

P r z y k ł a d 48

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-chloroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-chloroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 87%;

t.t. 226°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3335 (NH), 1678 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

1.67- 1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,62(dd, J = 4.8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 6,6Hz, 2H, NCH2CH2CI), 3,12 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,51 (t, J = 6,6Hz, 2H, CH2CH2CI), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 522 (M⁺).

P r z y k ł a d 49

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-chloropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-chloropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(3-chloropropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 94%;

t.t. 203°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3333 (NH), 1679 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1.67- 1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,83-1,91 (m, 2H, CH2CH2CH2CI), 2,49 (t, J = 6,9Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8Hz, 4,2Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 4,8Hz, 4,2Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,52 (t, J = 6,6Hz, 2H, CH2CH2CI), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 536 (M⁺).

P r z y k ł a d 50

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-(3-chloropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-chloropropylo)piperazyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-(3-chloropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo-[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 135°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3338 (NH), 1682 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

1.58- 1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,10-2,19 (m, 2H, CH2CH2CH2CI), 2,58 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,80 (br t, J = 11,4Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,10-3,24 (m, 4H, N CH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,54-3,59 (m, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,71 (t, J = 6,3Hz, 2H, CH2CH2CI), 3,77-3,82 (m, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,25 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,88 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 7,99 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,83 (br s, 1H, NH⁺).

P r z y k ł a d 51

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 99%;

t.t. 175°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3429, 3323 (NH i OH), 1675 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3),

1.68- 1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,36 (br s, 1H, OH), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2), 2,61 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,58 (br t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,39 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 504 (MH⁺).

P r z y k ł a d 52

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(2hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 96°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3327 (NH i OH), 1679 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,36 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3),

1.58- 1,74 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,59 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,91 (br t, J = 11,7Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,10-3,27 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,58 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax),

3.68- 3,82 (m, 4H, CH2CH2OH i 2 ⁺HNOHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,10 (br s, 1H, OH), 4,23 (q, J = 7,2Hz, 2H, OCH2CH3), 7,26 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,88 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,60 (br s, 1H, NH⁺), 11,95 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 53

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

PL 210 796 B1

Wydajność: 98%;

t.t. 228°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3539, 3338 (NH i OH), 1677 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,34 (br s, 1H, OH), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (br s, 2H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 518 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 54

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 66,5°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3332 (NH i OH), 1676 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,56-1,80 (m, 4H, 2 CH2CH2CH3), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,91 (br t, J = 11,7 Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,12-3,27 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,58 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,68-3,85 (m, 4H, CH2CH2OH i 2 ⁺HNCHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,66 (br s, 1H, OH), 7,28 (s, 1H, H-2), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,85 (br s, 1H, NH⁺), 12,01 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 55

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 zużyciem 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 99%;

t.t. 180,5°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3460, 3331 (NH i OH), 1677 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH3OH i CH2CH2CH3), 2,58-2,65 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,09 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,26 (br s, 1H, OH), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).

P r z y k ł a d 56

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 98%; t.t. 81°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3333 (NH i OH), 1684 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH3),

1.58- 1,76 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,78-1,90 (m, 2H, CH2CH2CH2OH), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,84 (br t, J = 11,7 Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,04-3,20 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2OH), 3,52 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,80 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,21 (br s, 1H, OH), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,27 (s, 1H, H-2), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 11,05 (br s, 1H, NH⁺), 11,95 (br s, 1H, NH).

P r z y k ł a d 57

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 94%;

t.t. 162,5°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3484, 3302 (NH i OH), 1669 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,64-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2OH i CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3),

2.58- 2,64 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,08 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,26 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,28 (br s, 1H, OH), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,77(dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,69 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).

P r z y k ł a d 58

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza

4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%; t.t. 62,5°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3347, 3321 (NH i OH), 1689 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,57-1,87 (m, 6H, CH2CH2CH2OH i 2 CH2CH2CH3), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,89 (br t, J = 11,7 Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,01-3,19 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,44(t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2OH), 3,52 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,71 (br s, 1H, OH), 7,29 (s, 1H, H-2), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 11,13 (brs, 1H, NH⁺), 12,05 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 59

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(4-hydroksybutylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 72%;

t.t. 196,5°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3332 (NH i OH), 1676 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,60-1,79 (m, 6H, CH2CH2CH2CH2 i CH2CH2CH3), 2,41 (br s, 2H, NCH2CH2), 2,60 (br t, J = 4,8 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,13 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,49 (br s, 2H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,78 (br s, 1H, OH), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (El) m/z 532 (MH⁺).

P r z y k ł a d 60

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(2-etoksy-5-(4-(4-hydroksybutylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksybutylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-plrolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 98%; t.t. 62°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3334 (NH i OH), 1680 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,37-1,52 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 1,58-1,80 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2 i CH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,84 (br t, J = 11,7 Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,00-3,18 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2OH), 3,48 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,26 (s, 1H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,84 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 11,02 (br s, 1H, NH⁺), 11,84 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 61

Otrzymywanie 2-(5-(4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(4-hydroksybutylo)-piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 61%;

t.t. 119°C rozkład (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3469, 3300 (NH i OH), 1670 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3, 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,60-1,79 (m, 6H, CH2CH2CH2CH2 oraz CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,41 (br s, 2H, NCH2CH2), 2,61 (br t, J = 4,8 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,13 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,49 (br s, 2H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,83 (br s, 1H, OH), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,69 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 546 (MH⁺).

P r z y k ł a d 62

Otrzymywanie chlorowodorku 2-(5-(4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 2 z użyciem 2-(5-(4-(4-hydroksybutylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo-[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 98%; t.t. 58°C rozkład;

PL 210 796 B1

IR (czysta substancja) 3333 (NH i OH), 1679 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,96(t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,36-1,45 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 1,56-1,80 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH2 i 2 CH2CH2CH3), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,89 (br t, J = 11,7 Hz, 2H, 2 SO2NCHax), 3,003,18 (m, 4H, NCH2CH2 i 2 SO2NCHeq), 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2OH), 3,51 (br d, J = 11,4 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHax), 3,80 (br d, J = 11,4 Hz, 2H, 2 ⁺HNCHeq), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,80 (br s, 1H, OH), 7,29 (s, 1H, H-2), 7,44(d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 11,14 (brs, 1H, NH⁺, 12,12 (brs, 1H, NH).

P r z y k ł a d 63

Otrzymywanie 2-(2-(2-fluoroetoksy)-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2F; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fIuoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-(2-fluoroetoksy)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 95%;

t.t. 165,5-166°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3357 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,69-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,63-2,76 (m, 6H, NCH2CH2F i 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz,

4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,40-4,59 (m, 4H, OCH2CH2F oraz NCH2CH2F), 4,825,01 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,40 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 524 (MH⁺).

P r z y k ł a d 64

Otrzymywanie 2-(2-(2-fluoroetoksy)-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2F; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-(2-fluoroetoksy)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 95%;

t.t. 179-180°C (EtOAc/ Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3358 (NH), 1678 (C=O), 1171 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,65-1,89 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,52-2,58 (m, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,06-3,15 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,44 (dt, J = 46,8 Hz, 6,0 Hz, 2H, NCH2CH2F), 4,45-4,56 (m, 2H, OCH2CH2F), 4,81-5,00 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,39 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 538 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 65

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)homopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)homopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)homopiperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 92%;

t.t. 118-118,5°C (EtOAc/Et2O);

IR (czysta substancja) 3322 (NH), 1693 (C=O), 1147 (SO2) cm ^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCl3ArMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,79-1,97 (m, 2H, NCH2CH2CH2N), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,80-2,95 (m, 6H, NCH2CH2F i 2 NCH2), 3,42-3,49 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,49 (dt, J = 47,1 Hz, 5,4 Hz, 2H, NCH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,85 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

P r z y k ł a d 66

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fIuoropropylo)homopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)homopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)homopiperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 74%;

t.t. 107-108°C (EtOAc/Et2O);

IR (czysta substancja) 3322 (NH), 1686 (C=O), 1148 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,72-1,79 (m, 4H, CH2CH2CH2 F i CH2CH2CH3), 1,83-1,87 (m, 2H, NCH2CH2CH2N), 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,68-2,75 (m, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,43 (br dd, J = 5,7 Hz, 5,4 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,46 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2H, CH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,84 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 67

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-(2-fluoroetoksy)etylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-(2-fluoroetoksy)etylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(2-(2-fluoroetoksy)etylo)piperazyny • kwas trifluorooctowy zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 92%;

t.t. 167,5-169°C (MeOH/H2O);

IR (czysta substancja) 3325 (NH), 1679 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,59-2,63 (m, 6H, NCH2CH2F i 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,09-3,13 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57-3,72 (m, 4H, 2 OCH2CH2), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,42-4,60 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).

P r z y k ł a d 68

Otrzymywanie 2-(5-(4-(t-butyloaminokarbonylometylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(t-butyloaminokarbonylometylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(t-butyloaminokarbonylometylo)piperazyny • kwas trifluorooctowy zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 69%;

t.t. 192,5-193°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3320 (NH), 1678 (C=O), 1167 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,29 (s, 9H, 3 CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,64-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,61 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,90 (s, 2H, CH2CO), 3,14 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,61 (br s, 1H, CONH), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

PL 210 796 B1

MS (FAB) m/z 573 (MH⁺).

P r z y k ł a d 69

Otrzymywanie 2-(5-(4-(t-butyloaminokarbonylometylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(t-butyloaminokarbonylometylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(t-butyloaminokarbonylometylo)piperazyny • kwas trifluorooctowy zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 68%;

t.t. 164,5-165,5°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3330, 3303 (NH), 1684 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19(t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,29(s, 9H, 3 CH3), 1,68-1,78(m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,08 (m, 2H, OCH2CH2CH3),

2,58-2,63 (m, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,91 (s, 2H, CH2CO), 3,12-3,17 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,09 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,63 (br s, 1H, CONH), 6,90(s, 1H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 587 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 70

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(4-fluorofenylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(4-fluorofenylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(4-fluorofenylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 95%;

t.t. 226-227°C (CHCl3/ Et2O);

IR (czysta substancja) 3337 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,15-3,26 (m, 8H, 4 NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,80-6,84 (m, 2H, ArH-2 i 6), 6,89 (s, 1H, H-2), 6,91-6,97 (m, 2H, ArH-3 i 5), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,84 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).

P r z y k ł a d 71

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-pirydylo)piperazyn-1-ylosuifonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-pirydylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 1-(2-pirydylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 99%;

t.t. 203-204°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1673 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,62 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,19(dd, J = 5,4 Hz, 5,1 Hz, 4H, 2 NCH2), 3,66 (dd, J = 5,4 Hz, 5,1 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, PyrH-3), 6,60-6,64 (m, 1H, PyrH-5), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,45 (ddd, J = 8,7 Hz, 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H, PyrH-4), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,12-8,15 (m, 1H, PyrH-6), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 537 (MH⁺).

P r z y k ł a d 72

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-pirymidylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-pirymidylo)-piperazyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem dichlorowodorku 1-(2-pirymidylo)piperazyny zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 94%;

t.t. 200-201°C (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3329 (NH), 1679 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,62 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,14 (dd, J = 5,1 Hz,

4.8 Hz, 4H, 2 NCH2), 3,96 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,34(q, J =

6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H, PyrH-5), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H, PyrH-4 i H-6), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).

P r z y k ł a d 73

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 84%;

t.t. 232°C rozkład (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3340 (NH), 1672 (C=O), 1172 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,64-1,73(m, 2H, CH2CH2CH3), 2,28(s, 3H, NCH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,51 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,59 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 488 (MH⁺).

P r z y k ł a d 74

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 82%;

t.t. 199,5-200°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3311 (NH), 1677 (C=O), 1175 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,61-1,73 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,26 (s, 3H, NCH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s. 3H, NCH3), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 502 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 75

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 80%;

t.t. 194,5°C (CHCI3/Et2O /frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3340 (NH), 1669 (C=O), 1169 (SO2) cm ^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,65-1,74 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,62-2,76 (m, 8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 3,14 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,50 (dt, J = 47,4 Hz, 4,5 Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,59 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).

P r z y k ł a d 76

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 69%;

t.t. 191-192°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3308 (NH), 1681 (C=O), 1174 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,61-1,73 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,62-2,75 (m, 8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 3,11-3,15 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,49 (ddd, J = 47,4 Hz, 4,8 Hz, 4,5 Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH ⁺).

P r z y k ł a d 77

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(5-(2-etoksy-4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoro-propylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 72%;

t.t. 214,5°C (CHCI3/Et2O /frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3340 (NH), 1676 (C=O), 1171 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,87 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,43-2,62 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,35(q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2H, CH2CH2F), 7,12 (d, J =

8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,59 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).

P r z y k ł a d 78

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 86%;

t.t. 156-157°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3312 (NH), 1679 (C=O), 1174 (SO2) cm ^-1;

PL 210 796 B1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19(t, J =7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,61-1,89 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,68 (t, J =

7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,24 t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2H, CH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 548 (MH⁺).

P r z y k ł a d 79

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 77%;

t.t. 130-130,5°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3555, 3323 (NH i OH), 1663 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,58-1,71 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,13 (br dd, J = 5,1 Hz, 4.5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (br t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,58 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).

P r z y k ł a d 80

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)-piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 81%;

t.t. 202-202,5°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3402, 3313 (NH i OH), 1662 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,60-1,73 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,56 (t, J = 5,4 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,63 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).

P r z y k ł a d 81

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)-piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 80%;

t.t. 209-209,5°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

PL 210 796 B1

IR (czysta substancja) 3346, 3320 (NH i OH), 1680 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1 ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,61-1,79 (m, 4H, CH2CH2CH2OH i CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,65-2,83 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,22 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,76 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).

P r z y k ł a d 82

Otrzymywanie 5,6-dimetylo-2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH3, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5,6-dimetylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 54%;

t.t. 182-183°C (CHCI3/Et2O /frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3490, 3310 (NH i OH), 1672 (C=O), 1172 (SO2) cm ^-1, ¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,61-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2OH oraz CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,62-2,67 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,07-3,13 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,04 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 546 (MH⁺).

P r z y k ł a d 83

Otrzymywanie 6-chloro-2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 97%;

t.t. 115-116°0 (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3326 (NH), 1680 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,28 (s, 3H, NCH3), 2,49-2,52 (m, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11-3,13 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,72 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 508 (MH⁺).

P r z y k ł a d 84

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 97%;

t.t. 194-194,5°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3306 (NH), 1686 (C=O), 1175 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,27 (s, 3H, NCH3), 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5

PL 210 796 B1

Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,74 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 522 (MH⁺).

P r z y k ł a d 85

Otrzymywanie 6-chloro-2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 96%;

t.t. 222-223°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3330 (NH), 1674 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 6H, NCH2CH2F i 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11-3,14 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,50 (td, J = 47,4 Hz, 4,5 Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 540 (MH⁺).

P r z y k ł a d 86

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 97%;

t.t. 184-184,5°C (EtOAc/CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3313 (NH), 1687 (C=O), 1173 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 3,10-3,15 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,49 (ddd, J = 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,74 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).

P r z y k ł a d 87

Otrzymywanie 6-chloro-2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 94%;

t.t. 181-182°C (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3336 (NH), 1681 (C=O), 1170 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,73-1,84 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5,4 Hz, 4,2 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,2 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2H, CH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,71 (br s, 1H, NH);

PL 210 796 B1

MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).

P r z y k ł a d 88

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 79%;

t.t. 179-180°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3315 (NH), 1690 (C=O), 1172 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,89 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2H, CH2CH2F), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd. J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,75 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 568 (MH⁺).

P r z y k ł a d 89

Otrzymywanie 6-chloro-2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 96%;

t.t. 201-201,5°C (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3553, 3327 (NH i OH), 1677 (C=O), 1168 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,64 (dd, J = 4,8 Hz,

4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,71 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).

P r z y k ł a d 90

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 94%;

t.t. 194-195°C (EtOAc/CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3452, 3318 (NH i OH), 1687 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,32 (br s, 1H, OH), 2,55 (dd, J = 5,4 Hz, 5,1 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57-3,58 (m, 2H, CH2CH2OH),

PL 210 796 B1

4,07 (s, 3H, NCH3), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,75 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).

P r z y k ł a d 91

Otrzymywanie 6-chloro-2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 98%;

t.t. 189-189,5°C (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3331 (NH i OH), 1686 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH oraz CH2CH2CH3), 2,64 (br s, 6 H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,10 (br s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,72 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH);

MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).

P r z y k ł a d 92

Otrzymywanie 6-chloro-2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Cl, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-chloro-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu

1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 89%;

t.t. 192-193°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3419, 3313 (NH i OH), 1688 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,64-1,79 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH i CH2CH2CH3), 2,00-2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,59-2,62 (m, 6 H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,04-3,12 (m, 4 H,

SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,77 (br s, 1 H, NH);

MS (FAB) m/z 566 (MH⁺).

P r z y k ł a d 93

Otrzymywanie 6-bromo-2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 87%;

t.t. 202,5-203°C rozkład (EtOAc/CHCl2/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3334 (NH), 1679 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,27 (s, 3 H, NCH3), 2,50 (dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,09-3,13 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH);

MS (FAB) m/z 552, 554 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 94

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylo-piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pitymidyn-4-onu.

Wydajność: 92%;

t.t. 260°C rozkład (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3300 (NH), 1683 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,66-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,28 (s, 3H, NCH3), 2,51 (br s, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH);

MS (FAB) m/z 566, 568 (MH⁺).

P r z y k ł a d 95

Otrzymywanie 6-bromo-2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 88%;

t.t. 208°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3328 (NH), 1678 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,69-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,64 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,62-2,77 (m, 4H, NCH2CH2F i CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,49 (dt, J = 47,7 Hz, 4,8 Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,72 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 584, 586 (MH⁺).

P r z y k ł a d 96

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 84%;

t.t. 195,5°C rozkład (CHCI2/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3310 (NH), 1685 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,66-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,00-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,65 (br s, 4H, 2 NCH2), 2,70-2,76 (m, 2H, NCH2CH2F), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,13 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,50 (dt, J = 48,0 Hz, 6,0 Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,73 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 598, 600 (MH⁺).

P r z y k ł a d 97

Otrzymywanie 6-bromo-2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-plrolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

PL 210 796 B1

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 26-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 85%;

t.t. 198°C rozkład (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3324 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,66-1,88 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2H, CH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,71 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 598, 600 (MH⁺).

P r z y k ł a d 98

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3fluoropro-pylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 88%;

t.t. 187°C rozkład (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3314 (NH), 1687 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,66-1,90 (m, 4 H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,45-2,65 (m, 6 H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (br s, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH);

MS (FAB) m/z 612, 614 (MH⁺).

P r z y k ł a d 99

Otrzymywanie 6-bromo-2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 203,5-205°C rozkład (EtOAc/CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3565, 3327 (NH I OH), 1677 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,60 (dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,72 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 582, 584 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 100

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 87%;

t.t. 198,5°C rozkład (CHCI2/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3453, 3312 (NH i OH), 1687 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,66-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,01-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,57 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,63 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,13 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,26 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H-6'), 10,74 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 596, 598 (MH⁺).

P r z y k ł a d 101

Otrzymywanie 6-bromo-2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)-piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 197,5°C rozkład (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3325 (NH i OH), 1678 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,57-1,79 (m, 4H, CH2CH2CH2OH i CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH3), 2,51-2,67 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,72 (t, J =

7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,08 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,78 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,73 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 596, 598 (MH⁺).

P r z y k ł a d 102

Otrzymywanie 6-bromo-2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = Br, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 6-bromo-2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 90%;

t.t. 192°C rozkład (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3423, 3313 (NH i OH), 1684 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,66-1,78 (m, 4H, CH2CH2CH2OH oraz CH2CH2CH3), 1,99-2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,55-2,70 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,72(t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,10 (s, 3H, NCH3), 4,26(t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-6'), 10,76 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 610, 612 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 103

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-fenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ =

CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylopiperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 97%;

t.t. 197,5-198°c (EtOAc/Et2O);

IR (czysta substancja) 3325 (NH), 1679 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,65-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,28 (s, 3H, NCH3), 2,48-2,53 (m, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,07-3,15 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 600 (MH⁺).

P r z y k ł a d 104

Otrzymywanie 6-jodo-2-(5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-metylo-piperazyn1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%;

t.t. 188-188,5°C (EtOAc/CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3300 (NH), 1680 (C=O), 1173 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,65-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,27 (s, 3H, NCH3), 2,49 (dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1Hz, 4,8Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 614 (MH⁺).

P r z y k ł a d 105

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-6-jodo-5-metylo7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 96%;

t.t. 182,5-183°C (CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3328 (NH), 1676 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3),

1,65-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,63-2,76 (m, 8H, NCH2CH2F, CH2CH2CH3 i 2 NCH2), 3,11-3,16 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,50 (dt, J = 47,7Hz, 4,5Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 632 (MH⁺).

P r z y k ł a d 106

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

PL 210 796 B1

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(2-fluoroetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 96%;

t.t. 209,5-210°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3304 (NH), 1686 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,65-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 8H, NCH2CH2F, CH2CH2CH3 i 2 NCH2), 3,10-3,15 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,49 (ddd, J = 47,7Hz, 5,1Hz, 4,5Hz, 2H, NCH2CH2F), 7,14 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 646 (MH⁺).

P r z y k ł a d 107

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 86%;

t.t. 202,5-203°C (CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3324 (NH), 1679 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

1,66-1,88 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 2,50 (t, J = 7,5Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54-2,58 (m 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,08-3,14 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,4Hz, 5,7Hz, 2H, CH2CH2F), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,84 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,68 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 646 (MH⁺).

P r z y k ł a d 108

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i chlorowodorku 1-(3-fluoropropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[4,3-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 89%;

t.t. 204-204,5°C (EtOAc/CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3310 (NH), 1685 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,65-1,89 (m, 4H, CH2CH2CH2F i CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5,4Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,10 (br dd, J = 5,4Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1Hz, 6,0Hz, 2H, CH2CH2F), 7,14 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 660 (MH⁺).

P r z y k ł a d 109

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

PL 210 796 B1

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 99%;

t.t. 194-195°C (CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3442, 3323 (NH i OH), 1677 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

1,66-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,56 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2), 2,62 (dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 4,8Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,68 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 630 (MH⁺).

P r z y k ł a d 110

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirydyn-4-onu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 97%;

t.t. 183-184°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3305 (NH i OH), 1686 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,66-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,31 (br s, 1H, OH), 2,55 (t, J = 5,4Hz, 2H, NCH2CH2), 2,61 (dd, J = 5,4Hz, 4,5Hz, 4H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,12 (br dd, J = 5,4Hz, 4,5Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,57 (br t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,26 (t, J = 6.6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,15 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8.7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,71 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 644 (MH⁺).

P r z y k ł a d 111

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 96%;

t.t. 120-121 °C (CHCI3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3341 (NH i OH), 1678 (C=O), 1172 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,53-1,64 (m, 2H, CH2CH2CH2OH), 1,63-1,76 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 2,62-2,74 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,07-3,15 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,1Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,38 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,68 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 644 (MH⁺).

P r z y k ł a d 112

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym

PL 210 796 B1

R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = I, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chilorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-6-jodo-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(3-hydroksypropylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 89%;

t.t. 206-206,5°C (EtOAc/CHCl3/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3423, 3310 (NH i OH), 1683 (C=O), 1171 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,62-1,78 (m, 4H, CH2CH2CH2OH oraz CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,58-2,63 (m, 6H, NCH2CH2 i 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,03-3,12 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, J = 5,4Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,11 (s, 3H, NCH3), 4,26 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,72 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 658 (MH⁺).

P r z y k ł a d 113

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-aminoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-aminoetylo)piperydyn-1-yl)

Mieszaninę 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (217 mg, 0,44 mmol) i niklu Raney'a (1,5 g mokrego; przemytego H2O i EtOH) w kwasie octowym (20 ml) przedmuchuje się trzykrotnie H2 i miesza energicznie w atmosferze wodoru (1 atm; balonik) w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, przemywa dokładnie 10% MeOH w CHCI3 (20 ml), i przesącz odparowuje do sucha pod próż nią dając zielony olej. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 10% MeOH w CHCI3, a następnie 10% 2N metanolowy roztwór amoniaku w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (185 mg, 84%) w postaci żółtego oleju. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z EtOH/Et2O.

T.t. 60°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3335 (NH), 1685 (C=O), 1165 (SO2) cm ^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,07-1,35 (m, 5H, CHCH2 i 2 CHax), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,70 (m, 4H, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,23 (br t, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHax), 2,48-2,59 (m, 4H, CH2CH2NH2 i CH2CH2CH3), 3,61 (br d, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).

P r z y k ł a d 114

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-aminoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-aminoetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 113 z użyciem 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 90%;

t.t. 145°C rozkład (EtOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3304 (NH), 1673 (C=O), 1152 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,12-1,28 (m, 3H, CHCH2), 1,60-1,79 (m, 8H, 2 CH2CH2CH3 i 2 CH2), 2,17-2,28 (m, 2H, 2 NCHax), 2,442,53 (m, 2H, CH2CH2NH2), 2,57 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,63 (br d, J = 10,5Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,13 (t, J = 6,0Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 516 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 115

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-aminopropylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-aminopropylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 113 z użyciem 2-(5-(4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 87%;

t.t. 55°C rozkład (THF/Et2O);

IR (czysta substancja) 3338 (NH), 1683 (C=O), 1162 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,08-1,20 (m, 5H, CHCH2 i 2 CHax), 1,27-1,41 (m, 2H, CH2CH2CH2OHNH2), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,70 (m, 4H, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,16-2,29 (m, 2H, 2 NCHax), 2,47-2,59 (m, 4H, CH2CH2NH2 i CH2CH2CH3), 3,62 (br d, J = 11,2Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,90 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 516 (MH⁺).

P r z y k ł a d 116

Otrzymywanie 2-(5-(4-(3-aminopropylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(3-aminopropylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 113 z użyciem 2-(5-(4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]-pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-diliydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 79%;

t.t. 119-120°C (EtOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3308 (NH), 1690 (C=O), 1165 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,10-1,34 (m, 7H, CHCH2CH2 i 2 CHax), 1,58-1,80 (m, 6H, 2 CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,21-2,28 (m, 2H, 2 NCHax), 2,43-2,52 (m, 2H, CH2CH2NH2), 2,57 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,63 (br d, J = 10,8Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,12 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6');

MS (FAB) m/z 530 (MH⁺).

P r z y k ł a d 117

Otrzymywanie 2-(5-(4-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihiydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(dimetyloaminometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(dimetyloaminometylo)-piperydyny • kwas trifluorooctowy zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 92%;

t.t. 123,5°C rozkład (MeOH/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3342 (NH), 1686 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,23-1,46 (m, 3H, CH i 2 CHax), 1,67-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,82 (br d, J = 12,3Hz, 2H, 2 CHeq), 1,972,13 (m, 4H, OCH2CH2CH3 i CH2N(CH3)2), 2,15 (s, 6H, N(CH3)2), 2,35 (br t, J = 12,3Hz, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, CH2CH2CH3), 3,85 (br d, J = 12,3Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 530 (MH⁺).

PL 210 796 B1

P r z y k ł a d 118

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-(dimetyloamino)etylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propyio-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-(dimetyloamino)etylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 4-(2-(dimetyloamino)etylo)piperydyny • kwas trifluorooctowy zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 71%;

t.t. 160,5°C rozkład (MeOH/EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3294 (NH), 1693 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3). 1,19 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,26-1,41 (m, 5H, CHCH2 i 2 CHax), 1,60-1,78 (m, 4H, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 1,98-2,10 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,18 (s, 6H, N(CH3)2), 2,25 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2N), 2,35 (br t, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J= 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,81 (br d, J = 12,0Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 544 (MH⁺).

P r z y k ł a d 119

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(hydroksykarbonylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(hydroksykarbonylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem kwasu heksahydroizonikotynowego zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 96%;

t.t. 193-193,5°C (EtOAc/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3334, 3104 (NH i CO2H), 1669 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,56 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,65-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,78-1,86 (m, 2H, 2 CHax), 1,90-2,05 (m, 2H, 2 CHeq), 2,23-2,32 (m, 1H, CHCO2), 2,50-2,59 (m, 2H, 2 NCHax), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,67-3,73 (m, 2H, 2 NCHeq), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,30 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,92 (s, 1H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,1Hz, 1H, H-4'), 8,61 (d, J = 2,1Hz, 1H, H-6'), 11,08 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 503 (MH⁺).

P r z y k ł a d 120

Otrzymywanie 2-(5-(4-(hydroksykarbonylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(hydroksykarbonylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i kwasu heksahydroizonikotynowego zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 92%;

t.t. 155-155,5°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3349, 3101 (NH i CO2H), 1691, 1654 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,11 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,65-1,77 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,78-2,04 (m, 6H, OCH2CH2CH3 i 2 CH2), 2,23-2,35 (m, 1H, CHCO2), 2,53-2,60 (m, 2H, 2 NCHax), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,63-3,69 (m, 2H, 2 NCHeq), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,19 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,93 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,56 (br s, 1H, H-6'), 11,08 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 517 (MH⁺).

P r z y k ł a d 121

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(hydroksykarbonylometylo)-piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym

PL 210 796 B1

R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(hydroksykarbonylometylo)piperydyn-1-yl)

Zawiesinę 2-(2-etoksy-5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (146 mg, 0,28 mmol) i 1,0N metanolowego roztworu KOH (0,70 ml, 0,70 mmol) w mieszaninie 1:4 H2O i EtOH (7 ml) ogrzewa się w 50°C przez 2-5 godzin i chłodzi się do temperatury pokojowej. Etanol usuwa się pod próżnią i mieszaninę rozcieńcza H2O (50 ml). Mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH 4 z użyciem 1N wodnego roztworu HCI i ekstrahuje 5% MeOH w CHCI3 (70 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), są czy i przesą cz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem dają c biał e ciał o stał e. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (5% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (136 mg, 99%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCl3/Et2O.

T.t. 138,5-139,5°C;

IR (czysta substancja) 3328, 3098 (NH i CO2H), 1685, 1661 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,32-1,46 (m, 2H, 2 CHax), 1,56 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,65-1,80 (m, 5H, CH, 2 CHeq i CH2CH2CH3), 2,25 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2CO2), 2,37 (t d, J = 12,0Hz, 2,4Hz, 2H, 2 NCHax), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,82 (br d, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,29 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,91 (s, 1H, H-2), 7,09 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,02 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 517 (MH⁺).

P r z y k ł a d 122

Otrzymywanie 2-(5-(4-(hydroksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylo-sulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(hydroksykarbonylometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 121 z użyciem 2-(5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4Hpirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d] pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 89%;

t.t. 181,5-182°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3350 (NH i CO2H), 1720, 1658 (C=O), 1157 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,13 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,33-1,46 (m, 2H, 2 CHax), 1,65-1,83 (m, 5H, CH, 2 CHeq i CH2CH2CH3), 1,91-2,03 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,25 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2CO2), 2,32-2,41 (m, 2H, 2 NCHax), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,82 (br d, J = 11,1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,07(s, 3H, NCH3), 4,19 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,91 (s, 1H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,68 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,98 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 531 (MH⁺).

P r z y k ł a d 123

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksykarbonyloetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 121 z użyciem 2-(2-etoksy-5-(4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 92%;

t.t. 129-130,5°C (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3114, 3044 (NH i CO2H), 1708, 1671 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17-1,40 (m, 3H, CH i 2 CHax), 1,56 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,48-1,64 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,65-1,79 (m, 4H, 2 CHeq i CH2CH2CH3), 2,30 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CO2), 2,32 (br t, J = 12,0Hz, 2H, 2 NCHax), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,81 (br d, J = 12,0Hz, 2H, 2 NCHeq), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,31 (q, J = 6,9Hz,

PL 210 796 B1

2H, OCH2CH3), 6,90 (s, 1H, H-2), 7,10 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,78 (dd, J = 9,0Hz, 2,1Hz, 1H, H-4'), 8,69 (d, J = 2,1Hz, 1H, H-6'), 10,95 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 531 (MH⁺).

P r z y k ł a d 124

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-hydroksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-hydroksykarbonyloetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 121 z użyciem 2-(5-(4-(2-etoksykarbonyloetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(2-etoksy-5-(4-(etoksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 95%;

t.t. 182-183°C (EtOAc/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3112, 3039 (NH i CO2H), 1741, 1706, 1672 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,16 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,23-1,30 (m, 3H, CH i 2 CHax), 1,48-1,63 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,69-1,78 (m, 4H, 2 CHeq i CH2CH2CH3), 1,97-2,04 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,32 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CO2), 2,33-2,41 (m, 2H, 2 NCHax), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,78-3,84 (m, 2H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,22 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,90 (s, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,76 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 10,80 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 545 (MH⁺).

P r z y k ł a d 125

Otrzymywanie 2-(5-(4-(amidynometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(amidynometylo)piperydyn-1-yl)

Zawiesinę 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (327 mg, 0,44 mmol) w bezwodnym EtOH (30 ml) nasyca się bezwodnym gazowym HCI w -10°C przez 30 minut i szczelnie zamyka. Uzyskaną klarowną mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w temperaturze pokojowej przez 15-24 godziny, a następnie wszystkie lotne materiały całkowicie usuwa się pod próżnią. Surowe żółte ciało stałe rozpuszcza się w bezwodnym MeOH (20 ml), nasyca bezwodnym amoniakiem w 0°C przez 30 minut i szczelnie zamyka. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w temperaturze pokojowej przez 15-24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszcza za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 10% MeOH w CHCI3, a następnie 20% 2N metanolowy roztwór amoniaku w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (197 mg, 58%) w postaci żółtawego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z EtOH/Et2O.

T.t. 168°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3323, 3140 (NH), 1683 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,23-1,32 (m, 2H, 2 CHax), 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,74 (m, 5H, CH, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,25 (br t, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHax), 2,30 (d, J = 7,2Hz, 2H, CHCH2), 2,57 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,66 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1H, H-2), 7,36 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0Hz, 2,1Hz. 1H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,1Hz, 1H, H-6'), 8,62 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 8,95 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 11,68 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 515 (MH⁺).

P r z y k ł a d 126

Otrzymywanie 2-(5-(4-(amidynometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(amidynometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 125 z użyciem 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

PL 210 796 B1

Wydajność: 69%;

t.t. 181,5°C rozkład (EtOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3324, 3089 (NH), 1682 (C=O), 1164 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H,

OCH2CH2CH3), 1,21-1,32 (m, 2H, 2 CHax), 1,60-1,79 (m, 7H, CH, 2 CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,21-2,31 (m, 4H, 2 CHCH2 i NCHax), 2,57 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,66 (br d, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,13 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 8,57 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 8,93 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 11,63 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 529 (MH⁺).

P r z y k ł a d 127

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-amidynoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-amidynoetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 125 z użyciem 2-(5-(4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 55%;

t.t. 186-186,5°C (EtOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3399, 3346, 3080 (NH), 1690 (C=O), 1157 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,15-1,25 (m, 2H, 2 CHax), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,50-1,75 (m, 7H, CHCH2, CH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,21-2,27 (m, 2H, 2 NCHax), 2,32-2,37 (m, 2H, CH2CH2C(=NH)NH2), 2,57 (t, J = 7,5Hz, CH2CH2CH3), 3,63 (br d, J = 10,8Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1H, H-2), 7,36 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 8,55 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 8,93 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 11,68 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 529 (MH⁺).

P r z y k ł a d 128

Otrzymywanie 2-(5-(4-(2-amidynoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-amidynoetylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 125 z użyciem 2-(5-(4-(2-cyjanoetylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d] pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-(4-(cyjanometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 55%;

t.t. 135°C rozkład (EtOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3331, 3070 (NH), 1685 (C=O), 1161 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,15-1,25 (m, 2H, 2 CHax), 1,49-1,71 (m, 5H, CHCH2 i CH2CH2CH3), 1,72-1,78 (m, 4H, OCH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,20-2,27 (m, 2H, 2 NCHax), 2,32-2,37 (m, 2H, CH2CH2C(=NH)NH2), 2,57 (t, J = 7,5Hz, CH2CH2CH3), 3,63 (br d, J = 11,1Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,12 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,36 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 8,57 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 8,94 (br s, 1,5H, amidynowe NH), 11,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 543 (MH⁺).

P r z y k ł a d 129

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = 1H-tetrazol-5-il, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3)

Zawiesinę 2-(5-cyjano-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (150 mg, 0,45 mmol), chlorku tributylocyny (133 μ|, 0,49 mmol) i azydku sodu (29 mg, 0,45 mmol) w bezwodnym toluenie (1,0 ml) ogrzewa się w 120°C przez 70 godzin, a następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 5% wodnym roztworem

PL 210 796 B1

NaOH (25 ml) i ekstrahuje CHCI3 (15 ml x 3). Warstwy organiczne odrzuca się, a warstwę wodną zakwasza się do pH 2 z użyciem 10% wodnego HCI. Uzyskany biały osad oddziela się i suszy pod próżnią dostarczając tytułowy związek (148 mg, 87%) w postaci białego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCI3/MeOH/frakcja heksanowa.

T.t. 245°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3325, 3023 (NH), 1666 (C=O) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,37 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,59-1,70 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,60 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,00 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1H, H-2), 7,38 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,12 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,31 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,69 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 380 (MH⁺).

P r z y k ł a d 130

Otrzymywanie 5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = 1H-tetrazol-5-il, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 129 z użyciem 2-(5-cyjano-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-cyjano-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 58%;

t.t. 250,5°C rozkład (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3324, 3023 (NH), 1671 C=O) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,06 (t, J = 7,5Hz, 3H,

OCH2CH2CH3), 1,66-1,78 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,79-1,91 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,67 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,13 (s, 3H, NCH3), 4,19 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,30 (s, 1H, H-2), 7,44 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 8,19 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,39 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,70 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 394 (MH⁺).

P r z y k ł a d 131

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperazyn-1-yl)

Mieszaninę 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)-piperazyny (325 mg, 0,63 mmol) i 1H-tetrazolu (222 mg, 3,17 mmol) w tetrahydrofuranie (2,5 ml) zadaje się 10% wodnym HCI (1,2 ml) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie całkowicie odparowuje do sucha pod próżnią. Uzyskaną surową 1-(1H-tetrazol-5-ilo-metylo)piperazynę, 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on (200 mg, 0,49 mmol) i trietyloaminę (0,44 ml, 3,17 mmol) zawiesza się w bezwodnym EtOH (8 ml) i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny pod azotem. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszcza za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (0,5% AcOH/ 7% MeOH w CHCI3) otrzymując bladożółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe rozpuszcza się w 5% MeOH w CHCI3 (20 ml), przemywa H2O (20 ml), suszy (MgSO4), sączy i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając tytułowy związek (265 mg, 99%) w postaci żółtawego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCl3/MeOH/Et2O.

T.t. 188°C rozkład (CHCl3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3319, 3104 (NH), 1667 (C=O), 1168 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,56-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,49-2,59 (m, 6H, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 2,91-2,98 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,87 (s, 2H, NCH2N), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,23 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,89 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,71 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 542 (MH⁺).

P r z y k ł a d 132

Otrzymywanie 2-(2-n-propoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym

PL 210 796 B1

R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² =H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 86%;

t.t. 150°C rozkład (CHCl3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3393, 3311 (NH), 1667 (C=O), 1163 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,56-1,68 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,69-1,81 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,49-2,58 (m, 6H, 2 NCH2 i CH2CH2CH3), 2,90-2,98 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,88 (s, 2H, NCH2N), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,13 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,38 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,89 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,67 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).

P r z y k ł a d 133

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-(1-trytylotetrazol-5-ilo)etylo)-piperazyny zamiast 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)piperazyny.

Wydajność: 83%;

t.t. 231,5°C rozkład (CHCl3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3317, 3245 (NH), 1687 (C=O), 1169 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,68 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,45-2,54 (m, 4H, 2 NCH2), 2,56 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,68 (t, J = 6,9Hz, 2H, NCH2CH2), 2,83-2,92 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 2,99 (t, J = 6,9Hz, 2H, NCH2CH2), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,21 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,35 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,68 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).

P r z y k ł a d 134

Otrzymywanie 5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)-etylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperazyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-(1-trytylotetrazol-5-ilo)etylo)piperazyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)piperazyny.

Wydajność: 88%;

t.t. 181°C rozkład (CHCI3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3317, 3173 (NH), 1678 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,96 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,57-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,49-2,52 (m, 4H, 2 NCH2), 2,56 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,69 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 2,84-2,91 (m, 4H, 2 SO2NCH2), 3,00 (t, J = 7,2Hz, 2H, NCH2CH2), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,12 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,36 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,88 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,64 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 570 (MH⁺).

P r z y k ł a d 135

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ =

SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperydyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)piperydyny zamiast 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)-piperazyny.

Wydajność: 83%;

t.t. 215-216°C rozkład (CHCl3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3396, 3103 (NH), 1662 (C=O), 1166 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,22-1,33 (m, 2H, 2 CHax), 1,36 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,57-1,69 (m, 5H, OH, 2 CHeq i CH2CH2CH3), 2,27 (br t, J = 11,1Hz, 2H, 2 NCHax), 2,56 (t. J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,81 (d, J = 6,6Hz, 2H, CHCH2), 3,64 (br d, J = 12,0Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,66 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 541 (MH⁺).

P r z y k ł a d 136

Otrzymywanie 5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)piperydyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)-piperazyny.

Wydajność: 81%;

t.t. 231 °C rozkład (CHCl3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3313, 3109 (NH), 1665 (C=O), 1167 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,20-1,35 (m, 2H, 2 CHax), 1,58-1,80 (m, 7H, CH, 2 CHeq i 2 CH2CH2CH3), 2,27 (br t, J = 11,1Hz, 2H, 2 NCHax), 2,56 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,81 (d, J = 6,6Hz, 2H, CHCH2), 3,64 (br d, J = 11,7Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,12 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 11,62 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 555 (MH⁺).

P r z y k ł a d 137

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo)piperydyn-1-yl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-(1-trytylotetrazol-5-ilo)etylo)-piperydyny zamiast 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)piperazyny.

Wydajność: 75%;

t.t. 192°C rozkład (CHCl3/MeOH/Et2O);

IR (czysta substancja) 3327, 3227 (NH), 1690 (C=O), 1146 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,12-1,26 (m, 3H, CH i 2 CHax), 1,34 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,54-1,67 (m, 4H, CHCH2CH2 i CH2CH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2H, 2 CHeq), 2,20 (br t, J = 10,8Hz, 2H, 2 NCHax), 2,56 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,85 (t, J = 7,5Hz, 2H, CHCH2CH2), 3,63 (br d, J = 10,5Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,21 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,21 (s, 1H, H-2), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,90 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 555 (MH⁺).

P r z y k ł a d 138

Otrzymywanie 5-metylo-2-(2-n-propoksy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)-etylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 4-(2-(1Htetrazol-5-ilo)etylo)piperydyn-1-yl)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 131 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-(1-trytylotetrazol-5-ilo)etylo)piperydyny zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(1-trytylotetrazol-5-ilometylo)piperazyny.

Wydajność: 81%;

t.t. 145°C rozkład (CHCI3/MeOH/ Et2O);

IR (czysta substancja) 3326, 3224 (NH), 1694 (C=O), 1144 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,02-1,24 (m, 3H, CH i 2 CHax), 1,47-1,62 (m, 4H, CHCH2CH2 i CH2CH2CH3), 1,60-1,78 (m, 4H, OCH2CH2CH3 i 2 CHeq), 2,14 (br t, J = 10,5Hz, 2H, 2 NCHax), 2,51 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2,74 (t, J = 7,5Hz, 2H, CHCH2CH2), 3,57 (br d, J = 11,4Hz, 2H, 2 NCHeq), 3,93 (s, 3H, NCH3), 4,07 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,16 (s, 1H, H-2), 7,30 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,74 (dd, J = 9,0Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 7,85 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,58 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 569 (MH⁺).

P r z y k ł a d 139

Otrzymywanie 2-(5-(di(2-fluoroetylo)aminosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; R⁶ = R⁷ = 2-fluoroetyl)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem chlorowodorku bis(2-fluoroetylo)aminy zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 80%;

t.t. 210-210,5°C (MeOH/CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3320 (NH), 1694 (C=O), 1162 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,56-1,71 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,57 (t, J = 7,5Hz, CH2CH2CH3), 3,50 (dt, J = 24,6Hz, 5,1Hz, 4H, 2 NCH2CH2F), 3,99 (s, 3H, NCH3), 4,22 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 4,54 (dt, J = 47,4Hz, 5,1Hz, 4H, 2 NCH2CH2F), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,33 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,92 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,69 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 483 (MH⁺).

P r z y k ł a d 140

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-((S)-1-hydroksykarbonylo-2-metylopropylo)aminosulfonylo)feny-lo)5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵= SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza ((S)-1-hydroksykarbonylo-2-metylopropylo)amino)

Mieszaninę 2-(5-((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)-aminosulfonylo)-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (190 mg, 0,33 mmol) i 5% Pd/C (68 mg) w EtOH energicznie miesza się przez noc w atmosferze H2 (1 atm; balonik) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i przesącz odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 1% MeOH w CHCI3, a następnie 20% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (158 mg, 99%) w postaci bladożółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z EtOAc/ Et2O/frakcja heksanowa.

T.t. 196-196,5°C rozkład;

IR (czysta substancja) 3320 (NH i CO2H), 1682 (C=O), 1155 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 6,6Hz, 3H, CHCH3), 0,85 (d, J = 7,2Hz, 3H, CHCH3), 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,59-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,982,06 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,23 (d, J = 6,6Hz, 1H, NCHCO2), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,19 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 7,21 (s, 1H, H-2), 7,26 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,65 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 491 (MH⁺).

P r z y k ł a d 141

Otrzymywanie 2-(5-((S)-1-hydroksykarbonylo-2-metylopropylo)-aminosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza ((S)-1-hydroksykarbonylo-2-metylopropylo)amino)

PL 210 796 B1

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu preparatywnego 140 z użyciem 2-(5-((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)sulfonamido-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-((S)-1-benzyloksykarbonylo-2-metylopropylo)sulfonamido-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 99%;

t.t. 193-194°C (EtOAc/ Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3322 (NH i CO2H), 1675 (C=O), 1157 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6,9Hz, 3H, CHCH3), 0,85 (d, J = 6,9Hz, 3H, CHCH3), 0,92 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,57-1,78 (m, 4H, 2 CH2CH2CH3), 1,95-2,05 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,58 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,20 (d, J = 6,0Hz, 1H, NCHCO2), 3,98 (s, 3H, NCH3), 4,09 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,21 (s, 1H, H-2), 7,26 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7Hz, 2,4Hz, 1H, H-4'), 8,03 (d, J = 2,4Hz, 1H, H-6'), 11,58 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 405 (MH⁺).

P r z y k ł a d 142

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-(1-imidazolosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 1-imidazolo)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem imidazolu zamiast 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 97%;

t.t. 171-172°C (CHCl3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3112 (NH), 1671 (C=O), 1186 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,04 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,70-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,74 (t, J = 7,2Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,91 (s, 1H, H-2), 7,11 (s, 1H, lmH-4), 7,14 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,35 (s, 1H, lmH-5), 7,96 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,05 (s, 1H, lmH-2), 9,05 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,52 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 442 (MH⁺).

P r z y k ł a d 143

Otrzymywanie 2-(5-(1-imidazolosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R⁵ = SO2NR⁶R⁷, R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ oznacza 1-imidazolo)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 1 z użyciem 2-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i imidazolu zamiast 2-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu i 1-metylopiperazyny.

Wydajność: 99%;

t.t. 163-164°C (CHCI3/Et2O/frakcja heksanowa);

IR (czysta substancja) 3116 (NH), 1668 (C=O), 1184 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,04 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,70-1,82 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,97-2,08 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,75 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,91 (s, 1H, H-2), 7,11 (s, 1H, lmH-4), 7,15 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,35 (s, 1H, lmH-5), 7,96 (dd, J = 9,0Hz, 2,7Hz, 1H, H-4'), 8,06 (s, 1H, lmH-2), 9,07 (d, J = 2,7Hz, 1H, H-6'), 10,55 (br s, 1H, NH);

MS (FAB) m/z 456 (MH⁺).

P r z y k ł a d 144

Otrzymywanie 2-(2-etoksy-5-metylosulfonaminofenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH3; NR⁶R⁷ = metylosulfonamino)

Do mieszanego roztworu 2-(5-amino-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (232 mg, 0,71 mmol) i trietyloaminy (0,20 ml, 1,42 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (7 ml) dodaje się chlorek metanosulfonylu (0,13 ml, 1,62 mmol) w 0°C i mieszaninę miesza w 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem, a uzyskaną pozostał ość rozpuszcza się w MeOH (20 ml) i THF (5 ml). pH mieszaniny koryguje się do około 11 z użyciem 1N wodnego roztworu NaOH, a następnie całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zakwasza się do pH 5-6 z użyciem 1N wodnego roztworu HCI i eksPL 210 796 B1 trahuje MeOH w CHCI3 (100 ml x 5). Połączone warstwy organiczne odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną żółtą pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: 2% MeOH w CHCI3, a następnie 3% MeOH w CHCI3) dostarczając tytułowy związek (250 mg, 87%) w postaci bladożółtego ciała stałego. Związek o czystości analitycznej otrzymuje się drogą krystalizacji z CHCl3/Et2O.

T.t. 223,5-224°C;

IR (czysta substancja) 3287, 3122 (NH), 1657 (C=O) 1147 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,58 (t, J = 6,9Hz, 3H, OCH2CH3), 1,691,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,70 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,02 (s, 3H, CH3SO2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,26 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2CH3), 6,63 (br s, 1H, SO2NH), 6,87 (s, 1H, H-2), 7,02 (d, J = 9,0Hz, 1H, H-3'), 7,47 (dd, J = 9,0Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 8,25 (d, J = 3,0Hz, 1H, H-6'), 10,87 (br s, 1H, 6-NH);

MS (FAB) m/z 405 (MH⁺).

P r z y k ł a d 145

Otrzymywanie 2-(5-metylosulfonamino-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze (1), w którym R¹ = CH3, R² = H, R³ = CH2CH2CH3, R⁴ = CH2CH2CH3; NR⁶R⁷ = metylosulfonamino)

Tytułowy związek otrzymano według procedury z przykładu 144 z użyciem 2-(5-amino-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu zamiast 2-(5-amino-2-etoksyfenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-onu.

Wydajność: 54%;

t.t. 219-219,5°C (CHCl3/Et2O);

IR (czysta substancja) 3310, 3231 (NH), 1690 (C=O) 1155 (SO2) cm^-1;

¹H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,16 (t, J = 7,5Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,94-2,05 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,02 (s, 3H, CH3SO2), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,16 (t, J = 6,3Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 6,55 (s, 1H, SO2NH), 6,88 (s, 1H, H-2), 7,04 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-3'), 7,48 (dd, J = 8,7Hz, 3,0Hz, 1H, H-4'), 8,26 (d, J = 3,0Hz, 1H, H-6'), 10,92 (br s, 1H, 6-NH);

MS (FAB) m/z 419 (MH⁺).

P r z y k ł a d 146

Wytwarzanie tabletek (bezpośrednie prasowanie) mg/tabletkę

Składnik czynny 5,0

Laktoza 14,1

Krospowidon USNF 0,8

Stearynian magnezu_0,1

Całkowity ciężar 20 mg

Składnik czynny przesiewa się i zestawia z zaróbkami. Uzyskaną mieszaninę prasuje się w tabletki. Alternatywnie, składnik czynny i laktozę rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Następnie wysuszoną mieszaninę zestawia się z zaróbkami i prasuje w tabletki.

P r z y k ł a d 147

Wytwarzanie tabletek (granulacja mokra) mg/tabletkę

Składnik czynny 5,0

Polisorbat 80 0,3

Laktoza 16,0

Skrobia 4,0

Koloidalny dwutlenek krzemu 2,7 Stearynian magnezu_2,0

Całkowity ciężar 30 mg

PL 210 796 B1

Składnik czynny przesiewa się i zestawia z laktozą i skrobią. Polisorbat 80 rozpuszcza się w wodzie oczyszczonej. Dodaje się odpowiednie objętości polisorbatu 80 i proszek granuluje się. Po wysuszeniu granulat przesiewa się i zestawia z koloidalnym dwutlenkiem krzemu i stearynianem magnezu. Następnie granulat prasuje się w tabletki.

P r z y k ł a d 148

Wytwarzanie proszku i kapsułkowanie lekarstwa mg/kapsułkę

Składnik czynny 5,0

Laktoza 14,8

Poliwinylopirolidon 10,0

Stearynian magnezu_0,2

Całkowity ciężar 30 mg

Składnik czynny przesiewa się i zestawia z zaróbkami. Mieszanką napełnia się kapsułki z twardej żelatyny nr 5 z wykorzystaniem odpowiedniego oprzyrządowania.

P r z y k ł a d 149: Czynność biologiczna

Otrzymano płytkową króliczą PDE V z wykorzystaniem metody ujawnionej przez Hidaka et al.

(Biochim. Biophys. Acta., 429: 485 - 497, 1976) z niewielkimi modyfikacjami. Osocze wzbogacone w płytki (PRP) otrzymano przez wirowanie świeżo pozyskanej heparynizowanej pełnej krwi przy 360 g. Płytki wyizolowano z PRP przez wirowanie przy 1.200 g. Homogenaty płytkowe przygotowano w buforze do homogenizacji (bufor 50 mM Tris-HCI zawierający 1 mM MgCl2, pH 7,4) przez poddawanie ultradźwiękom przez 30 s, na 1 ml. Homogenizowane roztwory następnie wirowano przy 40.000 x g przez 2 godz. w 4°C. Supernatant naniesiono na kolumnę DEAE-celulozową (objętość złoża 20 ml. Sigma) uprzednio równowagowaną buforem do równowagowania (50 mM octanu Tris zawierającego 3,75 mM 2-merkaptoetanolu, pH 6,0). Następnie kolumnę przemyto 60 ml buforu do równowagowania. Izozymy PDE wyeluowano stosując ciągły gradient od 0 do 600 mM octanu sodu w buforze do równowagowania (całkowita objętość 60 ml). Zbierano frakcje po 1,0 ml. W trakcie procedury chromatografii jonowymiennej szybkość przepływu wynosiła 60 ml/godz. Czynność PDE względem cAMP i cGMP scharakteryzowano jak poniżej. Scharakteryzowane frakcje połączono i przechowywano w -80°C do badań inhibitowania.

Czynność PDE V względem cyklicznego nukleotydu określono z użyciem zestawu do oznaczeń

PDE SPA (Amersham Pharmacia biotech, UK). Każda mieszanina reakcyjna (całkowita objętość ₃

100 μΐ składała się z eluatu z kolumny zawierającego PDE V (10 pl), [ H]-cGMP (5 pCi/ml), albuminy surowicy bydlęcej (0,5 mg/ml) i MgCl2 (5 mM) w buforze Tris-HCI (15 mM, pH 7,5). Reakcje inicjowano przez dodanie PDE V i próbki inkubowano w 30°C przez 30 minut, a następnie reakcje zatrzymywano dodając 50 pl perełek SPA. Następnie probówkę reakcyjną pozostawiono na 20 minut i zliczano licznikiem scyntylacyjnym (Tri-carb 1500, Packard, USA). Do badań inhibitowania czynności PDE V związki testowane rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (DMSO) i rozcieńczono destylowaną wodą. Końcowe stężenie DMSO było niższe od 0,2% (obj./obj.). Wszystkie eksperymenty inhibitowania przeprowadzono w warunkach, w których poziom hydrolizy cGMP nie przekraczał 15%, a powstawanie produktu przyrastało liniowo w funkcji czasu i ilości enzymu.

Poniższa tablica ilustruje czynności in vitro dla szeregu związków według wynalazku jako inhibitorów cGMP PDE V.

Tablica

Przykład nr	IC50 (nM)
1	2
1	2,90
3	0,59
14	1,36
18	2,23

PL 210 796 B1 cd tablicy

1	2
26	0,62
30	0,18
31	0,33
37	0,64
51	2,06
53	0,49
123	0,71
124	0,27

P r z y k ł a d 150: Profil bezpieczeństwa

Szereg związków według wynalazku poddano testom w dawkach do 10 mg/kg p. o. u szczurów nie obserwując niepożądanych efektów oraz w dawkach do 100 mg/kg p. o. u szczurów nie obserwując zejść śmiertelnych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związek o wzorze (1) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty w którym to wzorze (1) ₁

R¹ oznacza metyl lub etyl;

₂

R² oznacza H, metyl lub atom halogenu;

₃

R³ oznacza metyl, etyl, n-propyl, 3-fluoropropyl lub cyklopropylometyl;

R⁴ oznacza etyl, n-propyl lub fluoroetyl;

R⁵ oznacza SO2NR⁶R⁷ lub NHSO2R⁸

R⁸ oznacza metyl;

R¹⁰ oznacza H.

2-(5-(4-(hydroksykarbonylometylo)piperydyn-1-ylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo)-5-metylo-7-npropylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

PL 210 796 B1

2-(5-(2-etoksy-4-(3-hydroksypropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirynnidyn-4-on;

2-(2-etoksy-5-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-7-n-propylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-dlpirymidyn-4-on;

PL 210 796 B1

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek jest wybrany z grupy obejmującej:

3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 2, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

4. Związek o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, jak określono w zastrz. od 1 do 2 do stosowania w leczeniu impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych!, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

5. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 3 do stosowania w leczeniu impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwraż liwości jelita).

oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).

6. Zastosowanie związku o wzorze (1) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, jak określono w zastrz. od 1 do 2, do wytwarzania lekarstwa do leczenia impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciś nienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

7. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 3 do wytwarzania lekarstwa do leczenia impotencji, dysfunkcji seksualnej u kobiet, dusznicy trwałej, chwiejnej i nocnej (Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, miażdżycy tętnic, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych (np. po udrażniającej przezskórnej angioplastyce wieńcowej), choroby naczyń obwodowych, zaburzeń naczyniowych, takich jak choroba Raynaud'a, chorób zapalnych, udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej astmy, astmy alergicznej, kataru alergicznego, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniem ruchliwości jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita).

PL 210 796 B1

7-cyklopropylometylo-2-(2-etoksy-5-(4-(3-fluoropropylo)piperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo)-5-metylo-3,5-dihydro-4H-pirolo[3,2-d]pirymidyn-4-on;

8. Związek o wzorze (2), (3) i (9):

w którym R¹, R², R³ i R⁴ są jak określono w zastrzeżeniu 1 i Y oznacza atom chloru, bromu lub fluoru.

9. Związek o wzorze (12) i (13):

w którym R¹, R², R³ i R⁴ są jak okreś lono w zastrzeżeniu 1.

10. Związek o wzorze (15):

w którym R¹, R² i R³ są jak określono w zastrzeżeniu 1.

11. Sposób otrzymywania związku o wzorze (1):

w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ są jak określono w zastrzeżeniu 1, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, (a) który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze (2)-(4):

PL 210 796 B1 w którym R¹, R², R³ i R⁴ są zdefiniowane jak w zastrzeżeniu 1 i Y oznacza atom halogenu, z odpowiednim związkiem o wzorze (5)-(8), w którym to wzorze R⁶, R⁷ i R⁸ są jak określono w zastrzeżeniu 1, lub (b) który obejmuje poddanie cyklizacji związku o wzorze (25):

w którym R¹, R², R³ i R⁴ są zdefiniowane jak w zastrzeżeniu 11 i R¹⁶ oznacza grupę R⁵ jak określono w zastrzeżeniu 1.

12. Sposób otrzymywania związku o wzorze (2), (3) i (9):

w którym R¹, R², R³ i R⁴ są zdefiniowane jak w zastrzeżeniu 1 i Y oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, który obejmuje poddanie cyklizacji związku o wzorze (12) lub (13), a następnie ewentualnie chlorosulfonację lub redukcję, gdzie R², R³ i R⁴ są jak określono w zastrzeżeniu 1 w którym to wzorze R¹, R², R³ i R⁴ są jak określono w zastrzeżeniu 1.

13. Sposób otrzymywania związku o wzorze (12) i (13):

w którym R¹, R², R³ i R⁴ są jak określono w zastrzeżeniu 1, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze (15) ze związkiem o wzorze (16) lub (17):

PL 210 796 B1 w którym to wzorze R¹, R², R³ i R⁴ są jak określono w zastrzeżeniu 1 i Y oznacza atom chloru, bromu lub fluoru.

14. Sposób otrzymywania związku o wzorze (15):

w którym R¹, R² i R³ są jak określono w zastrzeżeniu 1, który to sposób obejmuje poddanie cyklizacji związku o wzorze (19):

w którym R¹, R² i R³ są jak określono w zastrzeżeniu 1.

Departament Wydawnictw UP RP