PL210106B1 - Non-ceramic cyclopropane syntonia and initial compounds as well as metods of their receiving - Google Patents
Non-ceramic cyclopropane syntonia and initial compounds as well as metods of their receivingInfo
- Publication number
- PL210106B1 PL210106B1 PL353832A PL35383202A PL210106B1 PL 210106 B1 PL210106 B1 PL 210106B1 PL 353832 A PL353832 A PL 353832A PL 35383202 A PL35383202 A PL 35383202A PL 210106 B1 PL210106 B1 PL 210106B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- propene
- group
- aldehyde
- methoxy
- Prior art date
Links
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 12
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- VPBHQZFFRSKYPB-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-cyclopropylprop-2-en-1-ol Chemical compound C=C[C@@H](O)C1CC1 VPBHQZFFRSKYPB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- -1 cyclopropanecarboxylic aldehyde Chemical class 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- JJUAGIWDBHVASM-LLVKDONJSA-N tert-butyl-[(1r)-1-cyclopropylprop-2-enoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C=C)C1CC1 JJUAGIWDBHVASM-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPBHQZFFRSKYPB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylprop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1CC1 VPBHQZFFRSKYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKAPRVOXFNLURB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylprop-1-enoxysilane Chemical compound [SiH3]OC=CCC1CC1 LKAPRVOXFNLURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120040 Antifungal peptide Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000005375 primary alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nieracemicznych syntonów cyklopropanowych wykazujących znaczny nadmiar enancjomeryczny z nieracemicznych związków wyjściowych i zwią zki poś rednie.The subject of the invention is a process for the preparation of non-racemic cyclopropane synthons showing a significant enantiomeric excess from non-racemic starting compounds and intermediates.
Syntony te znajdują zastosowanie do otrzymywania pochodnych posiadających w cząsteczce element struktury chiralnego 2-hydroksy-2-cyklopropyloetylu lub 2-hydroksy-2-cyklopropylidenu.These syntons are used for the preparation of derivatives having an element of the chiral structure of 2-hydroxy-2-cyclopropylethyl or 2-hydroxy-2-cyclopropylidene in the molecule.
Przykłady związków biologicznie czynnych, w syntezie których można wykorzystać syntony według wynalazku, stanowią syntetyczne analogi witamin z grupy D [M.J. Calverley Synlett 157 (1990); Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S: WO 9918070 A1], modyfikowane hormony steroidowe [Akzo Nobel N.V.: WO 0053619 A1], modyfikowane antybakteryjne karbapenemy [H.J. Kwak et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 333 (2000)], modyfikowane peptydy przeciwgrzybicze [Schering Corp. USA: US 5739104 A], peptydowe inhibitory reniny [Searle G.D. USA: WO 9404518 A1] i syntetyczne analogi paclitaxelu [T. Yamaguchi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1639 (1999)].Examples of biologically active compounds in the synthesis of which the syntheses of the invention can be used are synthetic analogues of the D vitamins [M.J. Calverley Synlett 157 (1990); Leo Pharmaceutical Products Ltd. A / S: WO 9918070 A1], modified steroid hormones [Akzo Nobel N.V .: WO 0053619 A1], modified antibacterial carbapenems [H.J. Kwak et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 333 (2000)], modified antifungal peptides [Schering Corp. USA: US 5,739,104 A], peptide renin inhibitors [Searle G.D. USA: WO 9404518 A1] and synthetic analogs of paclitaxel [T. Yamaguchi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1639 (1999)].
Efektywne otrzymywanie tych i innych związków biologicznie czynnych w dużej mierze uzależnione jest od dysponowania odpowiednimi związkami wyjściowymi, stanowiącymi prekursor łańcucha bocznego o odpowiedniej konfiguracji na węglu(ach) asymetrycznym(ch), umożliwiającej uniknięcie kosztownych i pracochłonnych operacji rozdzielania i wyodrębniania odpowiedniego stereoizomeru produktu końcowego.The effective preparation of these and other biologically active compounds largely depends on the availability of the appropriate starting compounds, which are the side chain precursor, with the appropriate configuration on the asymmetric carbon (s), allowing for the avoidance of costly and laborious operations of separating and isolating the appropriate stereoisomer of the final product.
Nieracemiczne związki wykazujące znaczny nadmiar enancjomeryczny jednego z enancjomerów mogą być wykorzystane w szeregu różnorodnych reakcji łączenia fragmentów cząsteczek (syntonów) znanych ze stanu techniki. Szczególnie przydatne do tego celu są pochodne fosfoniowe typu soli Wittiga, sulfony i pochodne aldehydów.Non-racemic compounds displaying a significant enantiomeric excess of one of the enantiomers can be used in a wide variety of synton fusion reactions known in the art. Particularly suitable for this purpose are phosphonium derivatives of the Wittig salt type, sulfones and aldehyde derivatives.
W szczególności syntony aldehydowe lub ketonowe można przekształcać w pochodne alkenowe w reakcji z ylidami generowanymi z halogenków alkilo-trifenylofosfoniowych, w tym z halogenków β-hydroksyalkilo-trifenylofosfoniowych [B.E. Maryanoff, A.B. Reitz Chem. Rev. 89, 863 (1989); F.W. Lichtenhaler et al. Tetrahedron Lett. 28, 47 (1987)].In particular, aldehyde or ketone synthons can be converted to alkene derivatives by reaction with ylides generated from alkyl-triphenylphosphonium halides, including β-hydroxyalkyl-triphenylphosphonium halides [B.E. Maryanoff, A.B. Reitz Chem. Rev. 89, 863 (1989); F.W. Lichtenhaler et al. Tetrahedron Lett. 28,47 (1987)].
Aldehydy można również przekształcać w alkeny na drodze reakcji z karboanionami generowanymi w środowisku reakcji z sulfonów, z następczą eliminacją sulfonu zachodzącą w warunkach reakcji i prowadzącą do alkenu, w tym głównie do trans-podstawionego alkenu [P.R. Blakemore, W.J. Cole, P.J. Kocieński, A. Morley Synlett 26 (1998); J.B. Baudin, G. Hareau, S.A. Julia, O. Ruel Tetrahedron Lett. 32, 1175 (1991); M. Julia, J.-M. Paris Tetrahedron Lett. 4833, (1973)].Aldehydes can also be converted to alkenes by reaction with carbanions generated in the reaction medium from sulfones, followed by elimination of the sulfone under the reaction conditions leading to an alkene, including mainly a trans-substituted alkene [P.R. Blakemore, W.J. Cole, P.J. Kocieński, A. Morley Synlett 26 (1998); J.B. Baudin, G. Hareau, S.A. Julia, O. Ruel Tetrahedron Lett. 32, 1175 (1991); M. Julia, J.-M. Paris Tetrahedron Lett. 4833, (1973)].
Ze stanu techniki znana jest niewielka liczba związków cyklopropanowych przydatnych do otrzymywania wymienionych pochodnych, przy czym ujawniono zaledwie kilka związków otrzymanych ze znacznym nadmiarem enancjomerycznym.A small number of cyclopropane compounds suitable for the preparation of the said derivatives are known in the art, with only a few compounds disclosed in significant enantiomeric excess.
Przykładem tego typu związku jest aldehyd (2S)-2-[(t-butylo)dimetylo]silyloksy-2-cyklopropylooctowy znany z M.J. Calverley Synlett 151, (1990). Związek ten otrzymuje się z niską wydajnością na skutek strat powstających na etapie deracemizacji metodą rozdziału kinetycznego w reakcji epoksydowania alkoholi allilowych wg Sharplessa [V.S. Martin, et al. J. Am. Chem. Soc. 103, 6237 (1981)].An example of this type of compound is (2S) -2 - [(t-butyl) dimethyl] silyloxy-2-cyclopropylacetic aldehyde known from M.J. Calverley Synlett 151, (1990). This compound is obtained in low yield due to the losses generated in the deracemization step by kinetic separation in the epoxidation reaction of allyl alcohols according to Sharpless [V.S. Martin, et al. J. Am. Chem. Soc. 103, 6237 (1981)].
Sposób otrzymywania aldehydów z pierwszorzędowych halogenków alkilowych lub z p-toluenosulfonianów alkoholi pierwszorzędowych na drodze utleniania przy pomocy dimetylosulfotlenku lub N-tlenków amin trzeciorzędowych znany jest z pracy N. Kornblum et al. J. Am. Chem. Soc. 81, 4113 (1959); V. Franzen, S. Otto Chem. Berichte 94, 1360 (1961). Co istotne, w przypadku obecności atomu wodoru przyłączonego do asymetrycznego atomu węgla sąsiadującego z grupą formylową tak otrzymanego aldehydu, konfiguracja na tym asymetrycznym atomie węgla może być zachowana w warunkach reakcji [A. Craig, A.W. Norman, W.H. Okamura J. Org. Chem. 57, 4374 (1992)]. Znany jest też sposób syntezy aldehydów w reakcji typu Swerna, której chemoselektywnie ulega eter trietylosilylowy alkoholu pierwszorzędowego obecny w cząsteczce substratu obok ugrupowania eteru trietylosilylowego alkoholu drugorzędowego [G.H. Posner et al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2365 (2001); G.A. Tolstikov et al. Synthesis 940 (1989)], jednak nie jest jasne czy ta reakcja przebiega z udziałem przejściowo wytworzonego pierwszorzędowego alkoholu.The method of obtaining aldehydes from primary alkyl halides or from p-toluenesulfonates of primary alcohols by oxidation with dimethylsulfoxide or tertiary amine N-oxides is known from the work of N. Kornblum et al. J. Am. Chem. Soc. 81, 4113 (1959); V. Franzen, S. Otto Chem. Berichte 94, 1360 (1961). Importantly, in the presence of a hydrogen atom attached to an asymmetric carbon atom adjacent to the formyl group of the aldehyde thus obtained, the configuration on this asymmetric carbon atom can be maintained under the reaction conditions [A. Craig, A.W. Norman, W.H. Okamura J. Org. Chem. 57, 4374 (1992)]. There is also a known method for the synthesis of aldehydes in the Swern-type reaction, which chemoselectively undergoes the primary alcohol triethylsilyl ether present in the substrate molecule next to the secondary alcohol triethylsilyl ether group [G.H. Posner et al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2365 (2001); G.A. Tolstikov et al. Synthesis 940 (1989)], however, it is unclear whether this reaction is carried out with an intermittently formed primary alcohol.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu otrzymywania związków o wzorze 1, w których R1 i R2 razem z atomem tlenu tworzą grupę karbonylową, a R3 stanowi grupę zabezpieczającą, czyli nieracemicznych aldehydów, posiadających nadmiar enancjomeryczny jednego z izomerów o konfiguracji absolutnej R lub S, przy czym za znaczny nadmiar jednego z enancjomerów, oznaczany jako wartość ee, określany zgodnie z definicją podaną np. w J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions,The present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I in which R1 and R2 together with the oxygen atom form a carbonyl group, and R3 is a protecting group, i.e. non-racemic aldehydes having an enantiomeric excess of one of the isomers with the absolute configuration R or S, with significant an excess of one of the enantiomers, determined as the ee value, as defined, for example, in J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions,
PL 210 106 B1PL 210 106 B1
Mechanisms, and Structure, wyd. IV, Ed. J. Wiley & Sons, na str.125, należy uznać nadmiar wynoszący co najmniej 50%.Mechanisms, and Structure, ed. IV, Ed. J. Wiley & Sons, p. 125, an excess of at least 50% should be considered.
Przykładem tego typu związku jest aldehyd (25)-2-[(t-butylo)dimetylo]silyloksy-2-cyklopropylooctowy.An example of this type of compound is (25) -2 - [(t-butyl) dimethyl] silyloxy-2-cyclopropylacetic aldehyde.
Sposób otrzymywania nieracemicznych syntonów cyklopropanowych o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem z atomem tlenu tworzą grupę karbonylową, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą acylową, eterową, alkoksyeterową lub grupę -SiR4R5R5, przy czym grupy R4-R6 w podstawniku R3 są takie same lub różne i oznaczają fenyl lub grupę alkilową C1-C4, znamienny tym, że obejmuje etapy:A method for the preparation of non-racemic cyclopropane synthons of formula 1, in which R1 and R2 together with the oxygen atom form a carbonyl group, and R3 represents a hydrogen atom or an acyl, ether, alkoxyether protecting group or a -SiR4R5R5 group, wherein the R4-R6 groups in R3 are the same or different and represent a phenyl or a C1-C4 alkyl group comprising the steps of:
a) addycji halogenku winylomagnezowego do aldehydu cyklopropanokarboksylowego prowadzącej do otrzymania racemicznego alkoholu allilowego,a) addition of a vinylmagnesium halide to cyclopropanecarboxylic aldehyde to obtain racemic allyl alcohol,
b) estryfikacji alkoholu allilowego pochodną enancjomerycznie czystego chiralnego kwasu o wzorze R*-COOH, gdzie R* oznacza chiralny podstawnik posiadają cy w swej strukturze centrum asymetrii w pozycji bezpośrednio sąsiadującej z grupą karboksylową ulegającą estryfikacji,b) esterification of the allylic alcohol with an enantiomerically pure chiral acid derivative of formula R * -COOH, where R * denotes a chiral substituent having an asymmetric center in its structure immediately adjacent to the carboxylic acid esterified group,
c) rozdziału diastereomerycznych estrów na optycznie czyste diastereoizomery metodą krystalizacji frakcyjnej,c) separation of diastereomeric esters into optically pure diastereoisomers by fractional crystallization,
d) hydrolizy estru z utworzeniem enancjomerycznie czystego alkoholu lub jego epimeru,d) hydrolysis of the ester with the formation of an enantiomerically pure alcohol or its epimer,
e) zabezpieczenia grupy hydroksylowej w postaci grupy R3,e) protection of the hydroxyl group in the form of the R3 group,
f) utleniającego rozszczepienia wiązania podwójnego metodą ozonolizy, if) oxidative double bond cleavage by ozonolysis, and
g) ewentualnie usunięcia grupy zabezpieczającej.g) optionally removing the protecting group.
Jako optycznie czynne kwasy w etapie b) stosuje się na przykład kwas (2S)-2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propionowy (naproksen), 2-O,3-O-dialkilowe, 2-O,3-O-diarylowe lub 2-O,3-O-diacylowe pochodne kwasu D-winowego lub kwasu L-winowego, 2-O-arylowe, 2-O-acylowe lub 2-O-alkilowe pochodne kwasu mlekowego, (-)-N-acetyloleucynę, (R)-(-)-C6H5CH(OCH3)CO2H, (S)-{+)-C6H5CH(OCH3)CO2H, (R) - (-)-C6H5CH (OAc)CO2H lub (S)-(+)-C6H5CH(OAc)CO2H.Optically active acids used in step b) are, for example, (2S) -2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid (naproxen), 2-O, 3-O-dialkyl, 2-O, 3 -O-diaryl or 2-O, 3-O-diacyl derivatives of D-tartaric acid or L-tartaric acid, 2-O-aryl, 2-O-acyl or 2-O-alkyl derivatives of lactic acid, (-) - N-acetylleucine, (R) - (-) - C6H5CH (OCH3) CO2H, (S) - {+) - C6H5CH (OCH3) CO2H, (R) - (-) - C6H5CH (OAc) CO2H or (S) - (+) - C6H5CH (OAc) CO2H.
Sposób ten jest szczególnie przydatny do otrzymywania aldehydu (2S)-2-[(t-butylo)dimetylo]sililoksy-2-cyklopropylooctowego, i jest zilustrowany na załączonym schemacie. W tym przypadku jako związek wyjściowy stosuje się chiralny 3-cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen, który estryfikuje się optycznie czynnym kwasem (S)-(+)-(6-metoksy-a-metylo-2-naftaleno)propionowym i rozdziela się metodą krystalizacji frakcyjnej diastereoizomeryczne estry. W uzyskanym krystalicznym izomerze (2 S/3''R)-2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propionianu 3''-cyklopropylo-1''-propen-3''-ylu hydrolizuje się wiązanie estrowe, następnie sililuje się grupę hydroksylową i otrzymany (3R)-3-cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen poddaje się utleniającemu rozszczepieniu wiązania podwójnego C=C w reakcji ozonolizy.This method is particularly useful for the preparation of (2S) -2 - [(t-butyl) dimethyl] silyloxy-2-cyclopropylacetic aldehyde, and is illustrated in the accompanying scheme. In this case, a chiral 3-cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene is used as a starting compound, which is esterified with an optically active (S) - (+) - (6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene) propionic acid and diastereoisomeric esters are separated by fractional crystallization. In the obtained crystalline isomer (2S / 3''R) -2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionate 3 '' - cyclopropyl-1 '' - propen-3 '' - yl the ester bond is hydrolyzed, the hydroxyl group is then silylated and the obtained (3R) -3-cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene is subjected to oxidative cleavage of the C = C double bond in an ozonolysis reaction.
Nowe są związki pośrednie otrzymywane tym sposobem:The intermediates obtained in this way are new:
(2S)-2-(6'-Metoksy-2'-naftylo)propionian (3''R/S)-3''-cyklopropylo-1''-propen-3''-ylu, (2S)-2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propionian (3''R)-3''-cyklopropylo-1''-propen-3''-ylu, (3R)-3-cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen, (3R)-3-t-butylo(dimetylo)sililoksy-3-cyklopropylo-1-propen.(2S) -2- (6'-Methoxy-2'-naphthyl) propionate (3''R / S) -3 '' - cyclopropyl-1 '' - propene-3 '' - yl, (2S) -2 - (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionate (3''R) -3 '' - cyclopropyl-1 '' - propene-3 '' - yl, (3R) -3-cyclopropyl-3-hydroxy- 1-propene, (3R) -3-t-butyl (dimethyl) silyloxy-3-cyclopropyl-1-propene.
Wynalazek umożliwia otrzymywanie cennych syntonów cyklopropanowych wykazujących wysoki nadmiar enancjomeryczny, znajdujących zastosowanie w syntezie ważnych związków biologicznie czynnych.The invention enables the preparation of valuable cyclopropane synthons showing a high enantiomeric excess, which are used in the synthesis of important biologically active compounds.
Poniżej przedstawiono następujące, nie ograniczające zakresu wynalazku, przykłady jego wykonania.The following non-limiting examples of the invention are presented below.
Wynalazek umożliwia otrzymywanie cennych syntonów cyklopropanowych wykazujących wysoki nadmiar enancjomeryczny, znajdujących zastosowanie w syntezie ważnych związków biologicznie czynnych.The invention enables the preparation of valuable cyclopropane synthons showing a high enantiomeric excess, which are used in the synthesis of important biologically active compounds.
Poniżej przedstawiono następujące, nie ograniczające zakresu wynalazku, przykłady jego wykonania.The following non-limiting examples of the invention are presented below.
P r z y k ł a d yExamples
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Otrzymywanie (3R/S)-3-cyklopropylo-3-hydroksy-1-propanu.Preparation of (3R / S) -3-cyclopropyl-3-hydroxy-1-propane.
Aldehyd kwasu cyklopropanokarboksylowego (Aldrich, 10.3 g, 11.0 ml, 146.9 mmola) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (150 ml). Roztwór ochłodzono / N2 do - 78°C, po czym, przy silnym mieszaniu w tej temperaturze, powoli dodano 1.0 M roztwór bromku winylomagnezowego w THF (185 ml, 185 mmoli). Po 15 min łaźnię chłodzącą zamieniono na łaźnię lód-woda i kontynuowano mieszanie w temp. 0°C w ciągu 1 godz. Następnie przy silnym mieszaniu powoli wkroplonoCyclopropanecarboxylic acid aldehyde (Aldrich, 10.3 g, 11.0 mL, 146.9 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (150 mL). The solution was cooled / N2 to -78 ° C, then a 1.0 M solution of vinylmagnesium bromide in THF (185 mL, 185 mmol) was slowly added with vigorous stirring at this temperature. After 15 min, the cooling bath was changed to an ice-water bath and stirring was continued at 0 ° C for 1 h. Then slowly added dropwise with vigorous stirring
PL 210 106 B1 nasyconą solankę (10 ml), po czym dodano więcej solanki (100 ml) oraz heksan (250 ml). Po ekstrakcji warstwy rozdzielono, warstwę organiczną dwukrotnie przemywano rozcieńczoną solanką, następnie osuszono nad bezw. K2CO3 (50 g). Środek suszący odsączono i przemyto heksanem (50 ml). Połączone przesącze zatężono pod próżnią (10 mm Hg, 15°C) i osuszono pod próżnią w tych samych warunkach. Otrzymano bezbarwny, gęsty olej (13.6 g, 94%), jednorodny w warunkach TLC i NMR. C6H10; El MS m/z 98 (M+, 2), 80 (16);Saturated brine (10 ml), then more brine (100 ml) and hexane (250 ml) were added. After extraction, the layers were separated, the organic layer was washed twice with dilute brine, then dried over anh. K2CO3 (50 g). The drying agent was filtered off and washed with hexane (50 ml). The combined filtrates were concentrated in vacuo (10 mm Hg, 15 ° C) and dried in vacuo under the same conditions. A colorless, thick oil (13.6 g, 94%) was obtained, homogeneous under TLC and NMR conditions. C6H10; EI MS m / z 98 (M +, 2), 80 (16);
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 5.95 (1H, ddd: 17.2, 10.5, 5.8 Hz), 5.26 (1H, dt: 17.2, 1.5 Hz), 5.12 (1H, dt: 10.5, 1.5 Hz), 3.49 (1H, bt: 6.6 Hz), 1.71 (1H, bs, OH), 0.99 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.36 (1H, m), 0.27 (1H, m) ppm. 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 5.95 (1H, ddd: 17.2, 10.5, 5.8 Hz), 5.26 (1H, dt: 17.2, 1.5 Hz), 5.12 (1H, dt: 10.5, 1.5 Hz), 3.49 (1H, bt: 6.6 Hz), 1.71 (1H, bs, OH), 0.99 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.36 (1H, m), 0.27 (1H, m) ppm.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Otrzymywanie (2R/S)-3-[(t-butylo)dimetylo]sililoksy-3-cyklopropylo-1-propenu.Preparation of (2R / S) -3 - [(t-butyl) dimethyl] silyloxy-3-cyclopropyl-1-propene.
(3R/S)-3-Cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen (3.00g, 30.56 mmola) rozpuszczono w bezw. CH2CI2 (100 ml). Roztwór ochłodzono/N2 do 0°C. Przy silnym mieszaniu dodano Et3N (4.95 g, 6.82 ml, 48.9 mmola) po czym powoli dodano trifluorometanosulfonian t-butylo(dimetylo)sililowy (Fluka, 9.13 ml, 10.5 g, 39.7 mmola). Kontynuowano mieszanie w 0°C w ciągu 1 godz., po czym dodano 10% wodny roztwór KHCO3 (100 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto, całość mieszano w ciągu 1 godz. Następnie dodano CH2CI2 (100 ml), warstwy rozdzielono, warstwę organiczną trzykrotnie wytrząsano z roztworem KHCO3 (3 x 150 ml) i osuszono nad bezw. K2CO3. Środek suszący odsączono i przemyto CH2CI2. Połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (230-400m, 250 g, 5% EtOAc/heksan). Otrzymano bezbarwny olej (4.72 g, 73%), jednorodny w warunkach TLC i NMR; C12H24OSi; El MS m/z 212 (7);(3R / S) -3-Cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene (3.00 g, 30.56 mmol) was dissolved in anh. CH2Cl2 (100 ml). The solution was cooled / N2 to 0 ° C. Et 3 N (4.95 g, 6.82 mL, 48.9 mmol) was added with vigorous stirring followed by slow addition of t-butyl (dimethyl) silyl triflate (Fluka, 9.13 mL, 10.5 g, 39.7 mmol). Stirring was continued at 0 ° C for 1 h, then 10% aqueous KHCO3 (100 ml) was added. The cooling bath was removed and the mixture was stirred for 1 hour. Then CH2Cl2 (100 ml) was added, the layers were separated, the organic layer was shaken three times with a KHCO3 solution (3 x 150 ml) and dried over anh. K2CO3. The drying agent was filtered off and washed with CH2Cl2. The combined filtrates were concentrated and dried in vacuo. The crude product was purified on a silica gel column (230-400m, 250 g, 5% EtOAc / hexane). A colorless oil (4.72 g, 73%) was obtained, homogeneous under TLC and NMR conditions; C12H24OSi; EI MS m / z 212 (7);
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ 5.90 (1H, ddd: 16.9, 10.3, 6.2 Hz), 5.18 (1H, bd: 17.2 Hz), 5.03 (1H, bd: 10.3 Hz), 3.65 (1H, bt: 6.2 Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (1H, m), 0.45 (2H, m), 0.30 (2H, m), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s) ppm. 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3) δ 5.90 (1H, ddd: 16.9, 10.3, 6.2 Hz), 5.18 (1H, bd: 17.2 Hz), 5.03 (1H, bd: 10.3 Hz), 3.65 (1H, bt : 6.2 Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (1H, m), 0.45 (2H, m), 0.30 (2H, m), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s) ppm.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Otrzymywanie (2S)-2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propionianu (3''R/S)-3''-cyklopropylo-1''-propen-3''-ylu i (2S)-2-(6'-metoksy-2'-naftylo) propionianu (3''R)-3''-cyklopropylo-1''-propen-3''-ylu.Preparation of (2S) -2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionate (3''R / S) -3 '' - cyclopropyl-1 '' - propene-3 '' - yl and (2S) - (3''R) -3 '' - cyclopropyl-1 '' - propene-3 '' - yl 2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionate.
(3R/S)-3-Cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen (7.00 g, 71.3 mmola) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (25 ml). Roztwór ten powoli wkroplono / N2 do silnie mieszanej w temperaturze pokojowej mieszaniny toluenu (100 ml), kwasu (S)-(+)-[6-metoksy-a-metylo-2-naftaleno]octowego (Aldrich, 19.80 g, 86 mmoli), dicykloheksylokarbodiimidu (18.36 g, 89 mmoli) oraz 4-(dimetyloamino)pirydyny (1.05 g, 8.6 mmola). Po zakończeniu wkraplania roztworu alkoholu mieszaninę reakcyjną ogrzano do 68°C. Po 30 min mieszania w tej temperaturze dodano toluen (100 ml) oraz octan etylu (250 ml), mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i przemyto toluenem (70 ml). Połączone przesącze ekstrahowano wodą (2 x 250 ml), 10% wodnym roztworem KHCO3 (2 x 250 ml) i ponownie wodą (2 x 250 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 (70 g). Środek suszący odsączono i przemyto toluenem (50 ml), połączone przesącze zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (230-400m, 440 g, gradient od 4% do 15% EtOAc w heksanie). Otrzymano mieszaninę diastereoizomerów (wzór 10, 3''R/S), bezbarwny, krzepnący olej (17.56 g, 79%), nie ulegający podziałowi na diastereoizomery w warunkach TLC (EtOAc/heksan); C20H22O3; [a]D= + 6.5° (20°C, c= 1, CHCI3);(3R / S) -3-Cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene (7.00 g, 71.3 mmol) was dissolved in anhydrous toluene (25 ml). This solution was slowly added dropwise / N 2 to a mixture of toluene (100 ml), (S) - (+) - [6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene] -acetic acid (Aldrich, 19.80 g, 86 mmol) vigorously stirred at room temperature. ), dicyclohexylcarbodiimide (18.36 g, 89 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (1.05 g, 8.6 mmol). After completion of the dropwise addition of the alcohol solution, the reaction mixture was heated to 68 ° C. After stirring for 30 min at this temperature, toluene (100 ml) and ethyl acetate (250 ml) were added, and the mixture was cooled to room temperature. The precipitate was filtered off and washed with toluene (70 ml). The combined filtrates were extracted with water (2 x 250 ml), 10% aqueous KHCO3 (2 x 250 ml) and again with water (2 x 250 ml). The organic layer was dried over MgSO4 (70 g). The drying agent was filtered off and washed with toluene (50 ml), the combined filtrates were concentrated in vacuo. The crude product was purified on a silica gel column (230-400m, 440 g, gradient from 4% to 15% EtOAc in hexane). A mixture of diastereoisomers (formula 10, 3''R / S), a colorless, solidifying oil (17.56 g, 79%) that did not separate into diastereoisomers under TLC conditions (EtOAc / hexane) was obtained; C 20 H 22 O 3 ; [a] D = + 6.5 ° (20 ° C, c = 1, CHCl 3 );
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.67 (3H, m), 7.41 (1H, m), 7.11 (2H, m), 5.84 (0.5H, ddd: 17.2, 10.5, 5.9 Hz), 5.71 (0.5H, ddd: 17.1, 10.6, 7.6 Hz), 5.24 (0.5H, bd: 17.2 Hz), 5.13 (0.5H, bd: 10.6 Hz), 5.04 (0.5H, bd: 17.3 Hz), 4.99 (0.5H, bd: 10.6 Hz), 4.74 (IH, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (1H, 2 x q: 7.2 Hz), 1.58 (1.5H, d: 7.2 Hz), 1.575 (1.5H, d: 7.2 Hz), 1.04 (0.5H, m), 0.95 (0.5H, m), 0.52 (1.5H, m), 0.44 (0.5H, m), 0.39 (1H, m), 0.28 (0.5H, m), 0.19 (0.5H, m) ppm. 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (3H, m), 7.41 (1H, m), 7.11 (2H, m), 5.84 (0.5H, ddd: 17.2, 10.5, 5.9 Hz), 5.71 (0.5 H, ddd: 17.1, 10.6, 7.6 Hz), 5.24 (0.5H, na: 17.2 Hz), 5.13 (0.5H, na: 10.6 Hz), 5.04 (0.5H, na: 17.3 Hz), 4.99 (0.5H, bd: 10.6 Hz), 4.74 (IH, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (1H, 2 xq: 7.2 Hz), 1.58 (1.5H, d: 7.2 Hz), 1.575 (1.5H, d: 7.2 Hz), 1.04 (0.5H, m), 0.95 (0.5H, m), 0.52 (1.5H, m), 0.44 (0.5H, m), 0.39 (1H, m), 0.28 (0.5H, m), 0.19 (0.5H, m) ppm.
Próbkę tę krystalizowano pięciokrotnie z n-heptanu w temp. -10°C. W postaci krystalicznej otrzymano diastereoizomer (3'') estru, biały osad (1.61 g, 9.2%); t.t.= 59-60°C; [a]D= + 51.5° (20°C, c=1, CHCl3); analiza HPLC (kolumna Chiralcel® OD; 2% izopropanol/heksan) wykazała czystość próbki równą 98%;This sample was crystallized five times from n-heptane at -10 ° C. Crystalline form provided the (3 ") ester diastereoisomer, white solid (1.61 g, 9.2%); mp = 59-60 ° C; [a] D = + 51.5 ° (20 ° C, c = 1, CHCl 3); HPLC analysis (Chiralcel® OD column; 2% isopropanol / hexane) showed the sample to be 98% pure;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.67 (3H, m), 7.41 (1H, dd: 8.4, 1.8 Hz), 7.12 (2H, m), 5.71 (1H, ddd: 17.2, 10.6, 5.6 Hz), 5.04 (1H, dt: 17.2, 1.4 Hz), 4.99 (1H, dt: 10.6, 1.2 Hz), 4.72 (1H, bdd: 7.0, 5.7 Hz), 3.91 (3H, s), 3.885 (1H, q: 7.2 Hz), 1.58 (3H, d: 7.2 Hz), 1.04 (1H, m), 0.53 (2H, m), 0.39 (1H, m), 0.29 (1H, m) ppm. W wyniku krystalizacji nie otrzymano drugiego diastereoizomeru w czystej formie otrzymane przesącze były wzbogacone w ten diastereoizomer. 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (3H, m), 7.41 (1H, dd: 8.4, 1.8 Hz), 7.12 (2H, m), 5.71 (1H, ddd: 17.2, 10.6, 5.6 Hz) , 5.04 (1H, dt: 17.2, 1.4 Hz), 4.99 (1H, dt: 10.6, 1.2 Hz), 4.72 (1H, bdd: 7.0, 5.7 Hz), 3.91 (3H, s), 3.885 (1H, q: 7.2 Hz), 1.58 (3H, d: 7.2 Hz), 1.04 (1H, m), 0.53 (2H, m), 0.39 (1H, m), 0.29 (1H, m) ppm. Crystallization did not yield the second diastereoisomer in pure form. The filtrates obtained were enriched in this diastereoisomer.
PL 210 106 B1PL 210 106 B1
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Otrzymywanie (3R)-3-cyklopropylo-3-hydroksy-1-propenu.Preparation of (3R) -3-cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene.
(2S)-2-(6'-Metoksy-2'-naftyło)propionian (3''R)-3''-cyklopropylo-1''-propen-3''-ylu (827 mg, 2.66 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (3 ml), dodano MeOH (15 ml) i H2O (1 ml). Mieszano / N2 w temperaturze pokojowej i dodano LiOH x H2O (1.6 g). Po 4 godz. mieszaninę wylano do H2O (70 ml), ekstrahowano CH2CI2 (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad bezw. MgSO4 i zatężono pod próżnią (t= 0°C, 10 mm Hg). Otrzymano bezbarwny olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 7 g, 3%-10% EtOAc/heksan). Produkt zatężono i osuszono pod próżnią (t= 0°C, 10 mm Hg). Otrzymano (3R)-3-cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen, bezbarwny olej (171 mg, 65%); C12H44OSi; El MS m/z 212 (6); [α] d= + 47° (20°C, c= 1, CHCl3);(2S) -2- (6'-Methoxy-2'-naphthyl) propionate (3''R) -3 '' - cyclopropyl-1 '' - propene-3 '' - yl (827 mg, 2.66 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), MeOH (15 ml) and H 2 O (1 ml) were added. Stir / N2 at room temperature and add LiOH x H2O (1.6 g). After 4 hours the mixture was poured into H 2 O (70 mL), extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 40 mL). The combined organic layers were dried over anh. MgSO4 and concentrated in vacuo (t = 0 ° C, 10 mm Hg). A colorless oil was obtained which was chromatographed on silica gel (230-400 mesh, 7 g, 3% -10% EtOAc / hexane). The product was concentrated and dried under vacuum (t = 0 ° C, 10 mm Hg). Obtained (3R) -3-cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene, a colorless oil (171 mg, 65%); C12H44OSi; EI MS m / z 212 (6); [α] d = + 47 ° (20 ° C, c = 1, CHCl3);
1H-NMR (200 MHz, CDCl3,) identyczny do opisanego w przykładzie 14 dla związku racemicznego. 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3,) identical to that described in Example 14 for the racemic compound.
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
Otrzymywanie (3R)-3-t-butylo(dimetylo)silyloksy-3-cyklopropylo-1-propenu.Preparation of (3R) -3-t-butyl (dimethyl) silyloxy-3-cyclopropyl-1-propene.
(3R)-3-Cyklopropylo-3-hydroksy-1-propen (150 mg, 1.53 mmola) rozpuszczono w bezw. CH2Cl2 (5 ml). Mieszano w 0°C / H2 i dodano Et3N (248 mg, 341 μ|,1, 2.45 mmola), po czym dodano trifluorometanosulfanian t-butylo(dimetylo)sililowy (525 mg, 456 ml, 1.99 mmola). Po 1 godz. dodano 10% wodny roztwór KHCO3 (5 ml) i mieszano w temp. pokojowej w ciągu 1 godz. Dodano CH2CI2 (5 ml), warstwy rozdzielono, warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem KHCO3 (3 x 8 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad bezw. K2CO3, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (10 g, heksan). Po osuszeniu produktu pod próżnią (0°C, 10 mm Hg) otrzymano (3R)-3-t-butylo(dimetylo)sililoksy-3-cyklopropylo1-propen, bezbarwny olej (250 mg, 77%); C12H24OSi; El MS m/z 212 (M+ 3%); [a]D= + 80° (20°C, c=1, CHCI3);(3R) -3-Cyclopropyl-3-hydroxy-1-propene (150 mg, 1.53 mmol) was dissolved in anh. CH2Cl2 (5 ml). After stirring at 0 ° C / H 2 , Et 3 N (248 mg, 341 µL, 1. 2.45 mmol) was added followed by the addition of t-butyl (dimethyl) silyl trifluoromethanesulfanate (525 mg, 456 mL, 1.99 mmol). After 1 hour 10% aqueous KHCO3 solution (5 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. CH2Cl2 (5 ml) was added, the layers were separated, the organic layer was washed with 10% aq. KHCO3 (3 x 8 ml). The combined organic layers were dried over anh. K2CO3, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified on a 230-400 mesh silica gel column (10 g, hexane). After drying the product in vacuo (0 ° C, 10 mm Hg), (3R) -3-t-butyl (dimethyl) silyloxy-3-cyclopropyl-1-propene was obtained, a colorless oil (250 mg, 77%); C 12 H 24 OSi; EI MS m / z 212 (M + 3%); [a] D = + 80 ° (20 ° C, c = 1, CHCl 3);
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ 5.89 (1H, ddd: 16.9, 10.4, 5.6 Hz), 5.16 (1H, ddd: 17.2, 2.0, 1.2 Hz), 5.02 (1H, ddd: 10.4, 1.8, 1.2 Hz), 3.65 (1H, bt: 6.3 Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (1H, m), 0.43 (2H, m), 0.30 (1H, m), 0.26 (1H, m), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s) ppm. 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.89 (1H, ddd: 16.9, 10.4, 5.6 Hz), 5.16 (1H, ddd: 17.2, 2.0, 1.2 Hz), 5.02 (1H, ddd: 10.4, 1.8, 1.2 Hz), 3.65 (1H, bt: 6.3Hz), 0.90 (9H, s), 0.89 (1H, m), 0.43 (2H, m), 0.30 (1H, m), 0.26 (1H, m), 0.05 ( 3H, s), 0.03 (3H, s) ppm.
P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6
Synteza aldehydu (2S)-2-[(t-butylo)dimetylo]silyloksy-2-cyklopropylooctowego na drodze ozonolizy.Synthesis of (2S) -2 - [(t-butyl) dimethyl] silyloxy-2-cyclopropylacetic aldehyde by ozonolysis.
(3R)-3-t-Butylo(dimetylo)sililoksy-3-cyklopropylo-1-propen (150 mg, 0.706 mmola) rozpuszczono w n-pentanie (25 ml). Roztwór oziębiono do -78°, po czym wprowadzano strumień tlenu zawierającego O3 do momentu uzyskania intensywnego niebieskiego zabarwienia. Następnie roztwór przedmuchiwano łagodnym strumieniem tlenu w ciągu 10 min., dodano (CH3)2S (3 ml) i pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godz. Roztwór zatężono pod próżnią (0°C, 10 mm Hg) do objętości 2 ml, po czym chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (10 g, 5%-15% CH2Cl2/heksan). Czyste frakcje zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano aldehyd (2S)-2-[(t-butylo)dimetylo]sililoksy-2-cyklopropylooctowy, bezbarwny olej (53 mg, 35 %); [a]D = (-) 34.0° (20°C, c=1, CHCI3); widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) identyczne do opisanego w przykładzie 10.(3R) -3-t-Butyl (dimethyl) silyloxy-3-cyclopropyl-1-propene (150 mg, 0.706 mmol) was dissolved in n-pentane (25 mL). The solution was cooled to -78 °, then a stream of oxygen containing O3 was introduced until an intense blue color was obtained. The solution was then purged with a gentle stream of oxygen for 10 min, (CH3) 2S (3 ml) was added and allowed to stand at room temperature for 20 h. The solution was concentrated in vacuo (0 ° C, 10 mm Hg) to a volume of 2 mL, then chromatographed on a 230-400 mesh silica gel column (10 g, 5% -15% CH2Cl2 / hexane). Pure fractions were concentrated and dried in vacuo. Obtained (2S) -2 - [(t-butyl) dimethyl] silyloxy-2-cyclopropylacetic aldehyde, a colorless oil (53 mg, 35%); [a] D = (-) 34.0 ° (20 ° C, c = 1, CHCl 3); 1 H-NMR spectrum (200 MHz, CDCl 3) identical to that described in example 10.
Claims (6)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353832A PL210106B1 (en) | 2002-05-12 | 2002-05-12 | Non-ceramic cyclopropane syntonia and initial compounds as well as metods of their receiving |
| CA2481909A CA2481909C (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol |
| EP03746510A EP1497264A2 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| AU2003262179A AU2003262179A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| PCT/PL2003/000037 WO2003087048A2 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| US10/962,873 US7915241B2 (en) | 2002-04-11 | 2004-10-08 | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| US12/685,256 US7829746B2 (en) | 2002-04-11 | 2010-01-11 | Process for the preparation of calcipotriol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353832A PL210106B1 (en) | 2002-05-12 | 2002-05-12 | Non-ceramic cyclopropane syntonia and initial compounds as well as metods of their receiving |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353832A1 PL353832A1 (en) | 2003-11-17 |
| PL210106B1 true PL210106B1 (en) | 2011-12-30 |
Family
ID=29776376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353832A PL210106B1 (en) | 2002-04-11 | 2002-05-12 | Non-ceramic cyclopropane syntonia and initial compounds as well as metods of their receiving |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210106B1 (en) |
-
2002
- 2002-05-12 PL PL353832A patent/PL210106B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL353832A1 (en) | 2003-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6809223B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| Smith III et al. | Total synthesis of the cytotoxic macrocycle (+)-hitachimycin | |
| JP4147516B2 (en) | Novel intermediate compound and method for producing optically active octanoic acid derivative | |
| JPH0784435B2 (en) | Novel substituted azetidinones useful as synthetic intermediates | |
| JP3171931B2 (en) | (R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid t-butyl ester and method for producing the same | |
| JPWO1999058513A1 (en) | Novel intermediate compounds and methods for producing optically active octanoic acid derivatives | |
| DE60028076T2 (en) | METHOD FOR THE STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF CYCLIC AMINO ACIDS | |
| Hon et al. | Dibromomethane as one-carbon source in organic synthesis: total synthesis of (±)-and (−)-methylenolactocin | |
| EP2354118A1 (en) | Process for the preparation of combretastatine | |
| Warmerdam et al. | Synthesis of (R)‐and (S)‐2‐hydroxy‐3‐enoic acid esters | |
| JP2008081489A (en) | Cyclic urethane compound and method for producing the same | |
| US7915241B2 (en) | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds | |
| Krishna Reddy et al. | Efficient synthesis of the 3 ‘-phenolic metabolite of paclitaxel | |
| IE65090B1 (en) | 6-alkenyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
| PL210106B1 (en) | Non-ceramic cyclopropane syntonia and initial compounds as well as metods of their receiving | |
| KR0144684B1 (en) | Mono esters of dicarboxylic acids and their prepartion and use | |
| JP2004501884A (en) | Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids | |
| JP2011523631A (en) | Method for obtaining synatoline C3 and C1 | |
| AU2004289652A1 (en) | Processes for preparing bicyclo [3.1.0] hexane derivatives, and intermediates thereto | |
| Tashiro et al. | Pheromone synthesis, CCVIII: synthesis of (1S, 3S, 7R)-3-methyl-α-himachalene, the sex pheromone of the sandfly Lutzomyia longipalpis from Jacobina, Brazil | |
| Bouillon et al. | Diastereoselective total synthesis of (+)-morusimic acid B, an amino acid from Morus alba | |
| FR2751652A1 (en) | THIENYLCYCLOHEXANE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS NEW INDUSTRIAL PRODUCTS FOR THE SYNTHESIS OF THIENYLCYCLOHEXYL DERIVATIVES | |
| KR100473802B1 (en) | Method of synthesizing β-amino-α-hydroxy carboxylic acid and its derivatives | |
| SU1428751A1 (en) | Method of producing s-alkyl esters of 2-alcoxycarbonyl-2-arylglycole acids | |
| FR2659968A1 (en) | ACYL ALKYL CHIRAL DERIVATIVES, THEIR PROCESS FOR PREPARING DIASTEREOSELECTIVE AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF ARYL ALKYL ACETIC ACIDS. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110512 |