PL219283B1

PL219283B1 - Sulfonamidowe pochodne benzyloaminy do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego

Info

Publication number: PL219283B1
Application number: PL398540A
Authority: PL
Inventors: Marcin Kołaczkowski; Monika Marcinkowska; Adam Bucki; Tomasz Łysakowski; Maciej Pawłowski
Original assignee: Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Priority date: 2012-03-21
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2015-04-30
Also published as: PL398540A1

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych sulfonamidowych pochodnych benzyloaminy wykazujących powinowactwo do receptorów dopaminergicznych, serotoninergicznych i adrenergicznych, sposobu ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania. Związki te mogą być użyteczne w leczeniu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, na przykład schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej, depresji, zaburzeń lękowych, zaburzeń snu czy choroby Alzheimera.

Stan techniki

Schorzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są olbrzymim i narastającym problemem zdrowotnym. Liczba osób cierpiących na tego typu schorzenia stale się powiększa, szczególnie w krajach wysoko rozwiniętych i intensywnie rozwijających się. Około 20% populacji w społeczeństwach wysoko rozwiniętych może cierpieć na schorzenia związane z OUN, a wydatki na terapię tych schorzeń stanowią około 35% kosztów ponoszonych na zwalczanie wszystkich chorób w siedmiu krajach będących największymi rynkami farmaceutycznymi.

Wśród głównych schorzeń psychiatrycznych należy wymienić schizofrenię, depresję, chorobę afektywną dwubiegunową, zaburzenia lękowe, a także zaburzenia snu i czuwania czy uzależnienia. Schorzenia neurologiczne to, oprócz wielu innych, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, padaczka czy szeroka problematyka leczenia bólu.

Mechanizm działania aktualnie stosowanych leków przeciwpsychotycznych opiera się na ich regulującym wpływie na układ dopaminergiczny, którego dysfunkcja jest obecnie uznawana za główne podłoże neurochemiczne schizofrenii. Neuroleptyki dzieli się na: typowe leki klasyczne (chlorpromazyna, haloperidol), charakteryzujące się silną aktywnością blokującą receptory dopaminergiczne typu D2 oraz atypowe, które oprócz blokady receptorów dopaminergicznych oddziaływują także z wieloma innymi receptorami, głównie serotoninergicznymi typu 5-HT2A (risperidon, olanzapina). Ostatnio wprowadzonym lekiem przeciwpsychotycznym, posiadającym nieco inny mechanizm działania niż pozostałe leki atypowe, jest aripiprazol - częściowy agonista receptorów D2. Leki te znoszą objawy pozytywne schizofrenii, jednak wykazują znacznie ograniczoną efektywność w zwalczaniu objawów negatywnych, co stanowi główne wyzwanie w poszukiwaniu nowych, skuteczniejszych leków i terapii. Poważne zaburzenia neurologiczne (m.in. poneuroleptyczny zespół Parkinsona), które charakteryzują neuroleptyki typowe, zostały w przypadku leków atypowych znacznie ograniczone, jednakże pozostały lub pojawiły się inne działania uboczne (np. zaburzenia metaboliczne, otyłość, kardio- i mielotoksyczność), które stanowią poważny problem terapii tymi lekami.

Receptory dopaminergiczne typu D2 są podstawowym celem biologicznym w terapii przeciwpsychotycznej. Powszechnie akceptowanym jest fakt, że blokada tych receptorów w układzie mezolimbicznym jest odpowiedzialna za przeciwpsychotyczne działanie neuroleptyków, szczególnie przeciwdziałanie objawom wytwórczym. Wszystkie leki przeciwpsychotyczne obecnie stosowane w klinice wykazują co najmniej umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminergicznych typu D2. Blokada tych receptorów w układzie nigrostriatalnym, nie skompensowana częściowym agonizmem wobec tych receptorów lub oddziaływaniem na inne receptory (5-HT2A, 5-HT1A, alfa2c), może być przyczyną zaburzeń pozapiramidowych, o charakterze polekowego parkinsonizmu, a w obrębie układu guzkowolejkowego - hyperprolaktynemii (Miyamoto S., Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol. Psychiatry, 2005, 10, 79-104).

Receptory dopaminergiczne typu D3 są zlokalizowane w korze limbicznej i preferencyjna blokada tych receptorów oferuje miejscowo selektywną aktywność przeciwdopaminergiczną, skutkującą nasilonym efektem w znoszeniu objawów wytwórczych, bez blokady układu pozapiramidowego, a co za tym idzie, bez ryzyka wywoływania objawów zespołu pseudoparkinsonowskiego. Istnieją także dane przedkliniczne, które sugerują rolę antagonizmu receptora D3 w skuteczniejszym zwalczaniu objawów negatywnych schizofrenii oraz poprawy pamięci operacyjnej (Gray J., Roth B., The pipeline and future of drug development in schizophrenia. Mol. Psychiatry, 2007, 12(10), 904-22).

Neurony serotoninergiczne wykazują interakcję z neuronami dopaminergicznymi. Antagonizm leków przeciwpsychotycznych wobec serotoninergicznych receptorów typu 5-HT2A może stymulować uwalnianie dopaminy w układzie pozapiramidowym, guzkowo-lejkowym i korze przedczołowej, lecz nie w układzie limbicznym, co może skutkować złagodzeniem niepożądanych objawów pozapiramidowych i hyperprolaktynemii, wywołanych przez blokadę receptorów D2 oraz wzrost skuteczności leku wobec

PL 219 283 B1 niektórych objawów negatywnych schizofrenii, bez nasilania objawów wytwórczych. Uznaje się, że wysokie powinowactwo związku wobec receptorów typu 5-HT2A, wyższe niż wobec receptorów typu D2, jest jedną z podstaw atypowości leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji. Podobne efekty jak te wywołane przez blokadę receptorów 5-HT2A, są skutkiem pobudzenia receptorów serotoninergicznych typu 5-HT1A (aripiprazol, ziprazidon). Dodatkowe do blokady receptorów D2 pobudzenie receptorów 5-HT1A może mieć korzystny efekt zarówno względem profilu bezpieczeństwa neurologicznego związku, jak i przynosić potencjalne korzyści w zwalczaniu objawów afektywnych i poznawczych schizofrenii (Kim D., Building a Better Antipsychotic: Receptor Targets for the Treatment of Multiple Symptom Dimensions of Schizophrenia, Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009).

Obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne są nieskuteczne w około 30% przypadków, a ponadto cechują się szeregiem działań niepożądanych (m.in. sedacja, zaburzenia wegetatywne, dysfunkcje seksualne). Oprócz wpływu na wychwyt zwrotny amin biogennych, obecnie stosowane LPD wykazują działanie antagonistyczne wobec różnych typów receptorów monoaminergicznych. I tak blokada receptorów 5-HT2A może mieć także dodatkowy, korzystny efekt nasilający działanie przeciwdepresyjne inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (blokerów transportera dla serotoninySERT) lub antagonistów receptora serotoninergicznego typu 5-HT2C (Milian M., Dual- and TripleActing Agents for Treating Core and Co-morbid Symptoms of Major Depression: Novel Concepts, New Drugs, Neurotherapeutics, 6(1), 53-77, 2009). Blokada receptorów 5-HT2A jest też jednym z elementów profilu farmakologicznego leków przeciwdepresyjnych m.in. mianseryny i mirtazapiny. Częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT1A jest także podstawą mechanizmu działania buspironu, leku przeciwlękowego, stosowanego w terapii lęku uogólnionego, a także tandospironu, stosowanego jako lek przeciwlękowy i przeciwdepresyjny.

Receptory serotoninergiczne typu 5-HT6 występują prawie wyłącznie w obrębie OUN. Specyficzna lokalizacja tych receptorów oraz fakt, że wysokie powinowactwo do niego wykazują niektóre leki przeciwpsychotyczne (klozapina, olanzapina, sertindol) i przeciwdepresyjne (mianseryna, amitryptylina) skłoniły do badań behawioralnych i biochemicznych eksplorujących jego potencjalne znaczenie w patofizjologii i terapii schorzeń OUN. Dane eksperymentalne, wykazały, że blokada tego receptora może wywoływać efekt prokognitywny ze względu na nasilanie transmisji cholinergicznej, przeciwdepresyjny, ze względu na nasilanie transmisji noradrenergicznej i dopaminergicznej, oraz efekt przeciwlękowy. Dane te wskazują na możliwość zastosowania antagonistów receptora 5-HT6 w leczeniu różnych stanów klinicznych połączonych z zaburzeniami poznawczymi, takimi jak m.in. choroba Alzheimera, schizofrenia, depresja i lęk (Liu K. i Robichaud A., 5-HT6 Antagonists as Potential Treatment for Cognitive Dysfunction, Drug Development Research, 70, 145-168, 2009; Wesołowska A. i Nikiforuk A., Effects of the brain-penetrant and selective 5-HT6 receptor antagonist SB-399885 in animal models of anxiety and depression, Neuropharmacology, 59, 664-671, 2007). Ponadto, antagoniści receptora 5-HT6 wykazują tendencję do hamowania apetytu i obniżania masy ciała, w związku z czym kilka z nich przechodzi obecnie badania kliniczne w kierunku leczenia otyłości (Heal D. et al., Selective 5-HT6 receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders, Pharmacol. Ther., 117(2), 207-31, 2008).

Intensywne badania prowadzone od roku 1993, wskazały na potencjalne zaangażowanie receptora serotoninergicznego typu 5-HT7 w regulację wielu procesów fizjologicznych, takich jak: rytm dobowy, termoregulacja, pamięć i procesy poznawcze, a także pobudliwość neuronalna czy relaksacja tętnic mózgowych. Wysokie powinowactwo do receptora 5-HT7 szeregu leków przeciwpsychotycznych i LPD (będących jego nieselektywnymi antagonistami), zasugerowało jego rolę w patofizjologii i terapii schorzeń neuropsychiatrycznych. Badania behawioralne u zwierząt potwierdziły potencjalną aktywność przeciwdepresyjną i przeciwlękową selektywnych antagonistów receptora 5-HT7 (Wesołowska A. et al., Effect of the selective 5-HT7 receptor antagonist SB-269970 in animal models of anxiety and depression. Neuropharmacology, 51(3), 578 586, 2006). Stwierdzono także, że antagonista receptora 5-HT7, SB-269970 wykazuje potencjalne działanie przeciwpsychotyczne w mysich modelach psychozy Galici R. et al., Effects of SB-269970, a 5-HT7 receptor antagonist, in mouse models predictive of antipsychotic-like activity, Behav. Pharmacology, 19(2), 153-9, 2008).

Receptory serotoninergiczne typu 5-HT2C oraz histaminergiczne typu H1, zlokalizowane w podwzgórzu związane są z kontrolą pobierania pokarmu. Blokada tych receptorów (np. wywoływana przez leki przeciwpsychotyczne) może prowadzić do wzrostu apetytu, a co za tym idzie do niepożądanego przyrostu masy ciała. Jednakże blokada receptorów 5-HT2C, może wywierać korzystny efekt przeciwdepresyjny i prokognitywny oraz wzmacniać, mediowaną antagonizmem wobec receptorów

PL 219 283 B1

5-HT2A, ochronę przed zaburzeniami pozapiramidowymi, wywołanymi blokadą prążkowiowych receptorów D2 (Kim D., Building a Better Antipsychotic: Receptor Targets for the Treatment of Multiple Symptom Dimensions of Schizophrenia, 2009). Z kolei blokada receptorów H1 wywołuje sedację, która może być pożądanym efektem działania leku przeciwpsychotycznego, szczególnie w opanowywaniu pobudzenia towarzyszącego ostrej fazie psychozy. Wydaje się więc, że obniżenie powinowactwa (szczególnie równoczesnego) wobec obu typów tych receptorów może być elementem chroniącym przed nadmiernym wzrostem masy ciała, jednakże z uwagi na potencjalne korzyści wynikające z blokady tych receptorów, całkowita eliminacja powinowactwa do tych receptorów z profilu nowego związku nie musi być konieczna.

Blokada receptorów adrenergicznych typu alfa1, oprócz potencjalnie niekorzystnego działania obwodowego polegającego na obniżaniu ciśnienia krwi, może wywoływać także korzystne efekty ośrodkowe, polegające na zmniejszaniu ryzyka wystąpienia poneuroleptycznych objawów pozapiramidowych. Wiąże się to z występowaniem interakcji pomiędzy neuronami noradrenergicznymi i serotoninergicznymi (Horacek J. et al., Mechanism of Action of Atypical Antipsychotic Drugs and the Neurobiology of Schizophrenia, CNS Drugs, 20(5), 389-409, 2006).

Z uwagi na istotną rolę jaką układ cholinergiczny pełni w kontroli procesów poznawczych, obecnie poszukuje się substancji, które mogłyby pośrednio lub bezpośrednio nasilać aktywność układu cholinergicznego. Do substancji tych zaliczyć można agonistów odpowiednich podtypów receptorów nikotynowych lub muskarynowych oraz np. antagonistów receptorów 5-HT6. Z drugiej strony, aby zapobiec zaburzaniu funkcji poznawczych oraz maskowaniu ewentualnych korzystnych efektów prokognitywnych wywoływanych przez inne receptory, poszukuje się substancji pozbawionych zdolności do blokady receptorów układu cholinergicznego, czyli pozbawionych tzw. działania cholinolitycznego. Ponadto unika się w ten sposób również szeregu innych działań niepożądanych o charakterze obwodowym, z grupy zaburzeń wegetatywnych, takich jak zaparcia, suchość w ustach czy przyspieszenie akcji serca (Miyamoto S., Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol. Psychiatry, 10, 79-104, 2005). Dodatkowo stwierdzono, że receptory muskarynowe typu M3 są zaangażowane w kontrolę uwalniania insuliny, a ich pobudzenie stymuluje wydzielanie tego hormonu w trzustce. Stąd wnioskuje się, że blokada receptorów typu M3 może być szczególnie niekorzystna z punktu widzenia rozwoju cukrzycy typu II u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji (np. olanzapiną, klozapiną, kwetiapiną) i poszukuje się nowych substancji pozbawionych tego efektu (Silvestre J. i Prous J., Research on adverse drug events. I. Muscarinic M3 receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes, Mrthods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 27(5), 289-304, 2005).

Poważnym działaniem niepożądanym wywoływanym przez leki przeciwpsychotyczne np. sertindol, ziprasidon, są zaburzenia rytmu serca, wynikające z opóźnionej repolaryzacji mięśnia sercowego. Zaburzenia te mierzone w elektrokardiogramie przedłużeniem kalkulowanego odstępu Q-T (QTc) są najczęściej wywoływane przez substancje mające zdolność do blokowania kanałów potasowych typu hERG. Aby zapobiec wprowadzaniu do rozwoju preparatów potencjalnie arytmogennych, obecnie prowadzi się przesiew nowych substancji już na etapie badań in vitro, kiedy to sprawdza się ich zdolność do blokady kanału potasowego hERG metodami elektrofizjologicznymi (Recanatini M. et al., QT Prolongation Through hERG K+ Channel Blockade: Current Knowledge and Strategies for the Early Prediction During Drug Development, Med. Res. Rev., 25(2), 133-66, 2005).

Pomimo niekwestionowanego przełomu, jaki stanowiło sukcesywne wprowadzanie od lat 50-tych XX wieku nowych klas leków oddziaływujących na OUN (m.in. neuroleptyków, leków przeciwdepresyjnych (LPD), benzodiazepin, inhibitorów acetylocholinesterazy), terapia schorzeń neuropsychiatrycznych pozostaje daleka od ideału zarówno w związku z ograniczoną jej skutecznością jak i szeregiem działań niepożądanych, wywoływanych przez dostępne leki i stanowi wciąż poważny problem i wyzwanie z punktu widzenia farmakoterapii. Prowadzone są zatem ciągłe poszukiwania leków mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu tych schorzeń.

W publikacji WO96/40100 opisano pochodne arylosulfonamidobenzenu hamujące wytwarzanie trombiny poprzez hamowanie czynnika Xa, użyteczne w leczeniu miażdżycy, stanów zapalnych i nowotworów.

PL 219 283 B1

W publikacji WO98/27081 ujawniono sulfonamidy o poniższym wzorze ogólnym

wykazujące aktywność antagonistyczną względem receptora 5-HT6 i potencjalnie użyteczne w leczeniu chorób OUN, takich jak lęk, depresja, epilepsja, choroba Alzheimera etc.

Publikacja WO02/44126 opisuje obszerną grupę związków wykazujących powinowactwo do białek typu (CyP), potencjalnie użytecznych między innymi w leczeniu schorzeń neurologicznych.

W publikacji DE10053794 opisano sulfonamidowe pochodne przedstawione poniższym wzorem ogólnym, wykazujące aktywność antagonistyczną względem receptorów 5-HT6, i potencjalnie użyteczne w leczeniu chorób OUN.

W publikacji GB2228933A opisano związki o działaniu zwiotczającym na mięśnie gładkie, a zatem o potencjalnym zastosowaniu jako środki rozszerzające naczynia krwionośne lub środki poprawiające krążenie mózgowe.

W publikacji WO2010/023448 ujawniono pochodne trzeciorzędowych sulfonamidów o poniższym wzorze ogólnym

PL 219 283 B1

będące inhibitorami kanału potasowego. Związki z tej grupy są potencjalnie użyteczne w leczeniu chorób autoimmunologicznych, przewlekłych chorób zapalnych, czy też chorób metabolicznych.

W dokumencie WO2010/118055 opisano związki o wzorze ogólnym, jak przedstawiony poniżej

R” użyteczne w hamowaniu, leczeniu i łagodzeniu zaburzeń zdolności poznawczych i/lub choroby Alzheimera. W publikacji JP6072979 opisano sulfonamidowe pochodne o przedstawionym poniżej wzorze ogólnym, potencjalnie użyteczne w leczeniu choroby wrzodowej żołądka.

Y

I

Ra

W publikacji CN101817767A ujawniono związki o poniższym wzorze ogólnym, użyteczne w leczeniu chorób, w których uczestniczy receptor GPR40 takich jak cukrzyca, czy nowotwór piersi.

W żadnej z powyższych publikacji nie opisano szczególnej grupy związków - sulfonamidowych pochodnych benzyloamin jak w wynalazku opisanym poniżej.

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, sulfonamidowe pochodne benzyloaminy, przedstawione wzorem ogólnym (I):

w którym

PL 219 283 B1

A oznacza:

- fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z chlorowca, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkiloksy, OH i fenylu, lub

- 9- lub 10-członową grupę bicykliczną, połączoną z -(O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z:

- 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, przy czym taka grupa bicykliczna może być niepodstawiona albo podstawiona atomem chlorowca; lub

- 5- lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym zawierającym 1 lub 2 atomy O, przy czym pierścień heterocykliczny może być niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej niż jednym C1-C3-alkilem;

D oznacza grupę wybraną spośród:

- fenylu niepodstawionego albo podstawionego jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C4-alkilu, C1-C3-alkiloksy, chlorowco-C1-C3-alkilu, chlorowco-C1-C3-alkiloksy, atomu chlorowca, -CN i fenylu;

- naftylu niepodstawionego albo podstawionego jednym atomem chlorowca;

- tiofenu niepodstawionego albo podstawionego jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C3 -alkilu, atomu chlorowca, 5-członowego pierścienia heteroaromatycznego posiadającego 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane składającej się z N i O;

- bicyklicznej grupy składającej się z pierścienia imidazolu skondensowanego z niearomatycznym 5-członowym pierścieniem karbocyklicznym, połączonego z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jego aromatycznych atomów węgla;

- bicyklicznej grupy składającej się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N, O i S, niepodstawionej albo podstawionej jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z C1-C3-alkilu i atomu chlorowca, połączonej z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla; i

- bicyklicznej grupy składającej się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5- lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, niepodstawionej albo podstawionej jednym =O, połączonej z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenu;

R oznacza H lub -CH3;

x oznacza 0 lub 1;

n oznacza 2 lub 3;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Jedną z grup związków według wynalazku są związki o wzorze (l), w którym A oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z chlorowca, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkiloksy, OH i fenylu.

Inną grupą są związki wzorze (I), w którym A oznacza 9- lub 10-członową grupę bicykliczną, połączoną z -(O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, przy czym taka grupa bicykliczna może być niepodstawiona albo podstawiona atomem chlorowca. Korzystnie, A oznacza w tej grupie 1H-indolil, w szczególności 1H-indol-4-il, 1,2-benzoksazolil, w szczególności 1,2-benzoksazol-3-il, korzystnie podstawiony atomem chlorowca.

W kolejnej grupie związków o wzorze (I) według wynalazku A oznacza - 9- lub 10-członową grupę bicykliczną, połączoną z -(O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5- lub 6- członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym zawierającym 1 lub 2 atomy O, przy czym pierścień heterocykliczny może być niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej niż jednym C1-C3-alkilem. Korzystnie A oznacza w tej grupie 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanyl, w szczególności 2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-yl lub 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, korzystnie podstawiony C1-C3-alkilem, w szczególności 2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl (inaczej: 2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl).

W jeszcze innej grupie związków o wzorze (I) według wynalazku D oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C4-alkilu, C1-C3-alkiloksy, chlorowco-C1-C3-alkilu, chlorowco-C1-C3-alkiloksy, atomu chlorowca,

PL 219 283 B1

-CN i fenylu. Korzystnie, D w tej grupie związków oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C4-alkilu, C1-C3-alkiloksy, chlorowco-C1-C3-alkilu, chlorowco-C1-C3-alkiloksy i atomu chlorowca. W szczególności D oznacza w tej grupie fenyl, metylofenyl, zwłaszcza 3-metylofenyl, propylofenyl, zwłaszcza -4-propylofenyl, metoksyfenyl, zwłaszcza 3-metoksyfenyl, trifluorometoksyfenyl, zwłaszcza 4-trifluorometoksyfenyl, monochlorowcofenyl, w szczególności 4-fluorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl lub 4-jodofenyl, lub dichlorowcofenyl, w szczególności 3-chloro-4-fluorofenyl.

Następną grupę stanowią związki o wzorze (I), w którym D oznacza naftyl niepodstawiony albo podstawiony jednym atomem chlorowca. Korzystnie w tej grupie związków D oznacza niepodstawiony naftyl. Miejscem połączenia naftylu z atomem siarki ugrupowania sulfonamidowego może być przy tym pozycja 1 (alfa) lub 2 (beta) pierścienia naftalenowego.

Kolejna grupa związków według wynalazku to związki o wzorze (I), w którym D oznacza tiofen niepodstawiony albo podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C3-alkilu, atomu chlorowca oraz i 5-członowego pierścienia heteroaromatycznego posiadającego 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O. Korzystnie, w tej grupie związków D oznacza niepodstawiony tiofen. Korzystnie w tej grupie D oznacza tiofen-2-yl lub tiofenyl, w szczególności tiofen-3-yl.

W następnej grupie związków o wzorze (I) według wynalazku D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia imidazolu skondensowanego z niearomatycznym 5-członowym pierścieniem karbocyklicznym, połączonego z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jego aromatycznych atomów węgla. Korzystnie, w tej grupie związków D oznacza 6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a]-imidazol-3-il.

Jeszcze inną grupę stanowią związki o wzorze (I), w którym D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybranych z grupy składającej się z N, O i S, niepodstawioną albo podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z C1-C3-alkilu i atomu chlorowca, połączoną z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla. Korzystnie w tej grupie związków D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy N, S, niepodstawionej albo podstawionej jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z C1-C3-alkilu i atomu chlorowca. Bardziej korzystnie, D oznacza w tej grupie związków 1-metylo-indol-4-il, 1-metylo-indol-5-il, benzotiofenyl, w szczególności benzotiofen-3-yl, 5-fluoro-3-metylo-benzotiofen-2-yl, 5-chloro-3-metylo-benzotiofen-2-yl lub 1,3-benzoksazol-5-il.

W następnej grupie związków o wzorze (I) D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5- lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, niepodstawionej albo podstawionej jednym =O, połączoną z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenu. Korzystnie w tej grupie związków D oznacza niepodstawioną bicykliczną grupę składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym, zawierającym 2 atomy O, połączoną z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenu. Korzystnie w tej grupie związków D oznacza w tej grupie 1,3-benzodioksol-5-il.

Szczególną grupę związków według niniejszego wynalazku stanowią związki o wzorze (I), w których R oznacza H, przedstawione wzorem ogólnym (lA):

zaś A, D oraz x i y mają znaczenie jak opisane powyżej.

Inną szczególną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R oznacza -CH3, przedstawione wzorem ogólnym (IB):

PL 219 283 B1

zaś A, D oraz x i y mają znaczenie jak opisane powyżej.

W jednym z wariantów związków według wynalazku we wzorach (I), (lA) i (IB) x oznacza 1 i y oznacza 2.

W innym wariancie dla związków we wzorach (I), (lA) i (IB) x oznacza 0 i y oznacza 3.

Jedną z grup związków według wynalazku są związki o wzorze (I), w których R oznacza H, przedstawione wzorem ogólnym (lA):

w którym A, D, x i y mają znaczenia, jak podane powyżej dla wzoru (I).

W szczególnym wariancie związków o wzorze (IA) ugrupowanie A oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym podstawnikiem C1-C3-alkiloksy. Korzystnie w tym wariancie A oznacza fenyl lub metoksyfenyl, w szczególności 3-metoksyfenyl.

W kolejnym wariancie związków o wzorze (IA) ugrupowanie A oznacza korzystnie 9- lub 10-członową grupę bicyklicznej połączoną z -(O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z:

- 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym zawierającym 1 atom N, przy czym ta grupa bicykliczną jest niepodstawiona; lub

- 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym zawierającym 2 atomy O, przy czym pierścień heterocykliczny jest niepodstawiony,

W powyższym wariancie ugrupowanie A wybrane jest korzystnie z grupy składającej się z indolilu, w szczególności 1H-indol-4-ilu, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylu, w szczególności 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylu.

Kolejną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze (lA), w którym x jest oznacza 1 oraz y oznacza 2.

Następną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze (I), w których R oznacza

-CH3, przedstawione wzorem ogólnym (IB):

w którym A, D, x i y mają znaczenia, jak podane powyżej dla wzoru (I).

W szczególnym wariancie związków o wzorze (IB) ugrupowanie A oznacza 9-członową grupę bicykliczną, połączoną z -(O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym zawierającym 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, przy czym ta grupa bicykliczną jest podstawiona atomem chlorowca. Korzystnie w tym wariancie A oznacza 6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-il.

PL 219 283 B1

Kolejnym wariantem związków według wynalazku są związki o wzorze (IB), w którym x oznacza 0 oraz y oznacza 3.

Jako szczególne związki o wzorze (I) według wynalazku wymienić można:

1. N-[3-[(fenyloetyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

2. N-[3-[(2-fenoksyetyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

3. N-[3-[(3-fenylopropyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

4. N-[3-[[2-(3-fluorofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

5. N-[3-[[3-(3-fluorofenoksy)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

6. N-[3-[[2-(3-chlorofenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

7. N-[3-[[2-(3-chlorofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

8. N-[3-[[2-(3-metylofenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

9. N-[3-[[2-(2-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

10. N-[3-[[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

11. N-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

12. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-propylobenzenosulfonamid,

13. N-[3-[[2-(3-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

14. N-[3-[[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

15. N-[3-[[2-(4-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

16. N-[3-[[3-(4-metoksyfenylo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

17. N-[3-[[2-(3-hydroksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

18. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid,

19. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-fluorobenzenosulfonamid,

20. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fluoro-benzenosulfonamid,

21. 4-chloro-N-[3-[[2-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

22. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-jodo-benzenosulfonamid,

23. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

24. N-[3-[[2'(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-(trifluoro-metylo)benzenosulfonamid.

25. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metoksy-benzenosulfonamid,

26. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-metoksy-benzenosulfonamid,

27. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluoro-metoksy)benzenosulfonamid,

28. 3-cyjano-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

29. 4-cyjano-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

30. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid,

31. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid

32. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid,

33. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylotiofeno-3-sulfonamid,

34. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-5-izoksazol-5-ilotiofeno-2-sulfonamid,

35. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yIoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

36. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

PL 219 283 B1

37. 6-chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

38. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzo-dioksolo-5-sulfonamid,

39. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-6,7-dihydro-5Hpirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonamid,

40. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-4-sulfonamid,

41. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamno]metylo]fenylo-1-metylo-indolo-5-sulfonamid,

42. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzofuranano-2-sulfonamid,

43. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzotiofeno-3-sulfonamid,

44. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-5-fluoro-3-metylo-benzotiofeno-2-sulfonamid,

45. 3-chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fluorobenzenosulfonamid,

46. N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

47. N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

48. N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

49. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

50. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid,

51. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

52. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

53. N-[3-[[3-(5-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

54. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

55. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

57. N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

58. N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid,

59. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etylo-metylo-amino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid,

60. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzeno-sulfonamid,

61. 4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

62. 3,4-difluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

63. 3-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

64. 4-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

65. 3,4-dichloro-N-[3-[[-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid

66. 3-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

67. 4-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

68. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-4-jodo-benzenosulfonamid,

69. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

PL 219 283 B1

70. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-4-metylo-benzenosulfonamid,

71. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzenosulfonamid,

72. 4-tert-butylo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]-fenylo]-benzenosulfonamid,

73. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-(trifIuorometyIo)benzenosulfonamid,

74. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluoro-metylo) benzenosulfonamid,

75. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metoksy-benzenosulfonamid,

76. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-metoksy-benzenosulfonamid,

77. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluoro-metoksy)benzenosulfonamid,

78. 3-cyjano-N-[3-[[3-{6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid,

79. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid,

80. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid,

81. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid,

82. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylotiofeno-3-sulfonamid,

83. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-5-izoksazol-5-ilo-tiofeno-2-sulfonamid,

84. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

85. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

86. 6-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-naftaleno-2-sulfonamid,

87. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-sulfonamid,

88. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzo-dioksolo-5-sulfonamid,

89. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-2-okso-indolino-5-sulfonamid,

90. N-[3-[[3-{6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-6,7-dihydro-5Hpirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonamid,

91. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-4-sulfonamid,

92. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-5-sulfonamid,

93. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-1,3-benzotiazolo-4-sulfonamid,

94. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-1,3'benzotiazolo-5-sulfonamid,

95. N-[3-[[3-{6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]benzofurano-2-sulfonamid,

96. N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-benzotiofeno-3-sulfonamid,

97. 5-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzotiofeno-2-sulfonamid,

PL 219 283 B1

98. 5-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzotiofeno-2-sulfonamid,

99. 3-chloro-4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metyIo]fenyIo]benzeno-sulfonamid,

100. N-[3-[[2-(3-metylofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

101. N-[3-[[2-(3-hydroksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

102. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzenosulfonamid,

103. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid,

104. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid,

105. N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylo-tiofeno-3-sulfonamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki według wynalazku o powyższym wzorze (I) wykazują powinowactwo do receptorów stanowiących uznane cele terapeutyczne w leczeniu schorzeń OUN, takich jak receptory dopaminergiczne, w szczególności D2 i D3, serotoninergiczne, w szczególności 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, adrenergiczne, w szczególności a2C oraz nie wykazują lub wykazują słabe powinowactwo względem celów biologicznych kojarzonych z działaniami niepożądanymi, jak kanały potasowe hERG, receptory muskarynowe M3, receptory histaminergiczne H1, adrenergiczne a1 oraz receptor serotoninergiczny 5-HT2C. W związku z takim szerokim profilem farmakologicznym mogą znaleźć zastosowanie w medycynie jako leki, do leczenia i/lub zapobiegania chorobom ośrodkowego układu nerwowego takich jak: schizofrenia, zaburzenia schizoafektywne, zaburzenia schizofrenopodobne, zespoły urojeniowe i inne stany psychotyczne nie związane i związane z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych, choroba afektywna, dwubiegunowa, mania, depresja, zaburzenia lękowe o różnej etiologii, reakcje stresowe, zaburzenia świadomości, śpiączki, majaczenia alkoholowe i o innej etiologii, napady agresji, pobudzenie psychoruchowe i inne zaburzenia zachowania, zaburzenia snu o różnej etiologii, zespoły abstynencyjne o różnej etiologii, uzależnienia, zespoły bólowe o różnej etiologii, zatrucia substancjami psychoaktywnymi, zaburzenia krążenia mózgowego o różnej etiologii, zaburzenia psychosomatyczne o różnej etiologii, zaburzenia konwersyjne, zaburzenia dysocjacyjne, zaburzenia oddawania moczu, autyzm i inne zaburzenia neurorozwojowe np. moczenie nocne, jąkanie, tiki, zaburzenia poznawcze o różnym charakterze, m.in. choroba Alzheimera, objawy psychopatologiczne i zaburzenia neurologiczne w przebiegu innych chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.

Przedmiotem wynalazku są zatem także związki o wzorze (I) takim jak określono powyżej, do stosowania jako lek.

Związki o wzorze (I) mogą być podawane w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego w postaci zawierającej je kompozycji farmaceutycznej lub preparatu farmaceutycznego.

Przedmiotem wynalazku jest zatem także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny związek lub związki o wzorze (I) takim jak określono powyżej, w mieszaninie z dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi.

Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze (I) takim jak określono powyżej, do stosowania w leczeniu schizofrenii.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków o wzorze (I) takim jak określono powyżej, do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.

Określenia stosowane w opisie niniejszego wynalazku mają następujące znaczenia.

Jeśli w konkretnym przypadku nie wskazano inaczej, termin „C₁-C₃-alkil” oznacza nasyconą grupę węglowodorową o wskazanej liczbie atomów węgla, i która może być grupą o łańcuchu prostym lub grupą o łańcuchu rozgałęzionym. Konkretnymi przykładami grup objętych tym określeniem są gr upy metylowa, etylowa, n-propylowa, izo-propylowa.

Termin „C₁-C₄-alkil” oznacza nasyconą grupę węglowodorową o wskazanej liczbie atomów węgla, i która może być grupą o łańcuchu prostym lub grupą o łańcuchu rozgałęzionym. Konkretnymi przykładami grup objętych tym określeniem są grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izo-propylowa, n-butylowa, tert-butylowa, i sec-butylowa.

Termin „C₁-C₃-alkiloksy” oznacza grupę -O-C₁-C₃-alkilową, w której C₁-C₃-alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową, mającą wskazaną liczbę atomów węgla, i która może być grupą o łańcuchu prostym lub grupą o łańcuchu rozgałęzionym. Konkretnymi przykładami grup objętych tym określeniem są grupy metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo-propoksylowa.

Termin „atom chlorowca” oznacza podstawnik wybrany spośród F, Cl, Br oraz I.

PL 219 283 B1

Termin „chlorowco-C₁-C₃-alkil” oznacza nasyconą grupę węglowodorową, mającą wskazaną liczbę atomów węgla, i która może być grupą o łańcuchu prostym lub grupą o łańcuchu rozgałęzionym oraz w której atom węgla w zależności od jego rzędowości może być podstawiony przez 1 do 3 at omów chlorowca, w tym przez 1, 2 lub 3 atomy chlorowca. Atom chlorowca ma znaczenie takie, jak podano powyżej. Szczególnie korzystnym przykładem grupy objętej tym określeniem jest grupa trifl uorometylowa -O-CF₃.

W zależności od rzędowości grupy aminowej ugrupowania benzoaminy, związki o wzorze (I) można otrzymać jednym z poniżej opisanych sposobów.

Związki o wzorze (I), w którym R oznacza H, czyli związki przedstawione wzorem ogólnym (IA) można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie:

W pierwszym etapie odpowiednią halogenopochodną (Va) przekształca się w pierwszorzędową aminę (IVa) działaniem roztworu amoniaku. Otrzymaną aminę (IVa) i 3-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji redukcyjnego aminowania wobec triacetoksyborowodorku sodu jako czynnika redukującego,

PL 219 283 B1 w rozpuszczalniku, przykładowo w chlorku metylenu. W kolejnym etapie grupę aminową nitropochodnej (IIIa) zabezpiecza się, działając diwęglanem ditert-butylu w obecności trietyloaminy. Otrzymaną zabezpieczoną nitropochodną (Boc-llla) poddaje się redukcji wodorem w obecności niklu Raney'a jako katalizatora, uzyskując pochodną (Boc-lla), którą następnie poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu (llb) wobec zasady, przykładowo pirydyny, otrzymując zabezpieczony związek Boc-IA. Pochodną Boc-IA odbezpiecza się, działając kwasem trifluorooctowym w rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w chlorku metylenu, otrzymując związek według wynalazku IA.

Związki o wzorze (I), w którym R oznacza metyl, czyli związki przedstawione wzorem ogólnym (IB), można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie:

W pierwszym etapie 3-nitrobenzaldehyd i metyloaminę poddaje się reakcji redukcyjnego aminowania wobec borowodorku sodu jako czynnika redukującego. Otrzymaną pochodną N-metylobenzyloaminy poddaje się reakcji z halogenopochodną (Va), wobec zasady, na przykład węglan potasu, uzyskując nitropochodną (Me-IIIa). W kolejnym etapie grupę nitrową pochodnej (Me-IIIa) poddaje się redukcji chlorkiem cyny, otrzymując pochodną aminową (Me-IIa), którą następnie przekształca się w związek według wynalazku (IB) w reakcji z chlorkiem sulfonylu (M-IIa) wobec zasady, na przykład pirydyny.

Związki wyjściowe o wzorach (Va), (llb) oraz 3-nitrobenzaldehyd są albo związkami znanymi, albo dostępnymi handlowo, albo można je wytwarzać z dostępnych handlowo substratów, adaptując i stosując znane sposoby.

PL 219 283 B1

Wytwarzanie przykładowych związków o wzorze (I) według wynalazku oraz przykładowych związków pośrednich (IVa), (lIla), (Boc-llla), (Boc-lla), (Boc-la), (Me-llla) i (Me-lla) opisano szczegółowo w części eksperymentalnej.

Jako że związki o wzorze (I) to związki o charakterze zasadowym (zawierają jedną drugorzędową lub trzeciorzędową grupę aminową), mogą one tworzyć sole addycyjne z kwasami.

Sole z kwasami mogą być solami dopuszczalnymi farmaceutycznie, szczególnie w przypadku, gdy są przewidziane jako składnik czynny kompozycji farmaceutycznej. Wynalazek obejmuje jednak także sole z kwasami innymi niż dopuszczalne farmaceutycznie, które mogą na przykład stanowić produkty pośrednie do otrzymywania związków według wynalazku o czystości końcowej wymaganej od produktów leczniczych. W praktyce często jest pożądane, aby na przykład celem oczyszczenia związek wstępnie wyizolować z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która może być niedopuszczalna farmaceutycznie, a następnie przekształcić go w wolną zasadę działaniem czynnika zasadowego i wyizolować, ewentualnie ponownie przekształcić w sól farmaceutycznie dopuszczalną.

Sole addycyjne z kwasami mogą być utworzone z kwasami nieorganicznymi (mineralnymi) lub kwasami organicznymi. Jako przykłady kwasów można w szczególności wymienić kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforowy, siarkowy, azotowy, węglowy, bursztynowy, maleinowy, mrówkowy, octowy, propionowy, fumarowy, cytrynowy, winowy, mlekowy, benzoesowy, salicylowy, glutaminowy, asparaginowy, p-toluenesulfonowy, benzenosulfonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, naftalenosulfonowy, taki jak 2-naftalenosulfonowy, pamowy, ksynafonowy, heksanowy.

Sól addycyjna z kwasem może być wytworzona w prosty sposób poprzez reakcję związku o wzorze (I) z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym, w ilości zasadniczo równomolowej w stosunku do związku (I), ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik organiczny, z wytworzeniem soli, którą zwykle wydziela się, na przykład przez krystalizację i filtrację. Przykładowo, wolne zasady związków można przekształcić w odpowiadające sole chlorowodorkowe przez działanie na roztwór związku, na przykład w metanolu, stechiometryczną ilością kwasu chlorowodorowego lub roztworu chlorowodoru w metanolu, etanolu lub eterze dietylowym, po czym odparowanie rozpuszczalników.

Pod pojęciem schorzeń ośrodkowego układu nerwowego rozumie się choroby wybrane spośród schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, zaburzeń schizofrenopodobnych, zespołów urojeniowych i innych stanów psychotycznych niezwiązanych i związanych z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych, choroby afektywnej, choroby dwubiegunowej, manii, depresji, zaburzeń lękowych o rożnej etiologii, reakcji stresowych, zaburzeń świadomości, śpiączki, majaczeń alkoholowych i o innej etiologii, napadów agresji, pobudzenia psychoruchowgo i innych zaburzeń zachowania, zaburzeń snu o różnej etiologii, zespołów abstynencyjnych o różnej etiologii, uzależnień, zespołów bólowych o różnej etiologii, zatruć substancjami psychoaktywnymi, zaburzeń krążenia mózgowego o różnej etiologii, zaburzeń psychosomatycznych o różnej etiologii, zaburzeń konwersyjnych, zaburzeń dysocjacyjnych, zaburzeń oddawania moczu, autyzmu i innych zaburzeń neurorozwojowych np. moczenia nocnego, jąkania, tików, zaburzeń poznawczych o różnym charakterze, m.in. choroby Alzheimera, objawów psychopatologicznych i zaburzeń neurologicznych w przebiegu innych chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.

W leczeniu wyżej wymienionych chorób związki o wzorze (I) według wynalazku mogą być podawane jako związek chemiczny, ale zwykle będą stosowane w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających związek według wynalazku lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól tak jak określone powyżej jako substancję czynną, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami i substancjami pomocniczymi.

W leczeniu wyżej wymienionych schorzeń kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą mogły być podawane dowolną drogą, korzystnie drogą doustną lub pozajelitową i będą miały postać preparatu przeznaczoną do stosowania w medycynie, zależną od zamierzonej drogi podawania.

Kompozycje do podawania drogą doustną będą mogły mieć postać preparatów stałych lub ciekłych. Preparaty stałe mogą mieć postać na przykład tabletek lub kapsułek wytworzonych w konwencjonalny sposób z dopuszczalnych farmaceutycznie składników nieczynnych, takich jak środki wiążące (np. preżelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, sacharoza, karboksymetyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna lub wodorofosforan wapnia); środki smarne (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki rozsadzające (np. krospowidon, skrobia kukurydziana lub sodowy glikolan skrobi); środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w sztuce powłoczkami zwykłymi, powłoczkami opóźniaPL 219 283 B1 jącymi/kontrolującymi uwalnianie, lub powłoczkami dojelitowymi. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogą mieć postać suchego produktu do rekonstytucji wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe można wytworzyć zwykłymi środkami z dopuszczalnych farmaceutycznie składników nieczynnych, takich jak środki zawieszające (np. syrop sorbitolowy, pochodne celulozy lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma akacjowa); podłoża niewodne (np. olej migdałowy, estry olejów, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roślinne); oraz konserwanty (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy). Preparaty mogą także zawierać odpowiednie układy buforujące, środki smakowozapachowe, barwiące i słodzące.

Preparaty do podawania doustnego można formułować odpowiednio metodami znanymi specjalistom dla otrzymania kontrolowanego uwalniania związku czynnego.

Droga pozajelitowa podawania obejmuje podawanie drogą wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych oraz wlewów (infuzji) dożylnych. Kompozycje do podawania drogą pozajelitową mogą mieć postać jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodatkiem konserwanta. Kompozycje mogą mieć postacie takie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, i mogą zawierać środki do formulacji, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może mieć postać proszku do rekonstytucji przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. jałowej wodzie wolnej od pirogenów.

Sposób leczenia przy użyciu związków według tego wynalazku będzie polegał na podawaniu skutecznej leczniczo ilości związku według wynalazku, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej, podmiotowi potrzebującemu takiego leczenia.

Proponowana dawka związków według wynalazku wynosi od 0,1 do około 1000 mg na dzień, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Dla znawcy będzie oczywiste, że dobór dawki koniecznej do osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będzie zależeć od szeregu czynników, na przykład konkretnego związku, zastosowania, sposobu podania, wieku i stanu pacjenta i że dokładna dawka zostanie ostatecznie ustalona zależnie od uznania prowadzącego lekarza.

P r z y k ł a d 1.

Otrzymywanie substratów o wzorze ogólnym (Boc-lla) - procedura ogólna

a) Otrzymywanie substratów o wzorze (IVa)

Odpowiednią chlorowcopochodną (Va) (17 mmol) rozpuszcza się w metanolu (200 ml). Do roztworu dodaje się nadmiar NH3aq (2x250 ml 25% roztworu) i całość miesza w temperaturze pokojowej

PL 219 283 B1 przez 2 dni. Następnie odparowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się rozdziałowi pomiędzy chlorek metylenu a 2N NaOH aq. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, a po odsączeniu środka suszącego zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt o czystości powyżej 85% (UPLC/MS) z wydajnością w granicach 85-98%.

Wyjściowe chlorowcopochodne (Va):

(2-bromoetylo)benzen (Va-1), (2-bromoetoksy)benzen (Va-2),

1-(2-bromoetoksy)-3-fluorobenzen (Va-3),

1-(3-bromopropoksy)-3-fluorobenzen (Va-4),

1-(2-bromoetylo)-3-chlorobenzen (Va-5),

1-(2-bromoetoksy)-3-chlorobenzen (Va-6),

1-(2-bromoetylo)-3-metylobenzen (Va-7),

1-(2-bromoetoksy)-3-metylobenzen (Va-8),

1-(2-bromoetylo)-2-metoksybenzen (Va-9),

1-(2-bromoetoksy)-2-metoksybenzen (Va-10),

1-(2-bromoetylo)-3-metoksybenzen (Va-11),

1-(2-bromoetoksy)-3-metoksybenzen (Va-12),

1-(2-bromoetylo)-4-metoksybenzen (Va-13),

1-(2-bromoetoksy)-4-metoksybenzen (Va-14),

3-(2-bromoetylo)fenol (Va-15),

3- (2-bromoetoksy)fenol (Va-16),

5-(2-bromoetoksy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna (Va-18), 7-(2-bromoetoksy)-2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran (Va-19),

4- (2-bromoetoksy)-1 H-indol (Va-20),

3-(3-chloropropylo)-6-fluoro-1,2-benzoksazol (Va-21), (3-bromopropylo)benzeno (Va-22),

1- (3-bromopropylo)-4-metoksybenzen (Va-23).

Postępując zgodnie z powyższą procedurą ogólną, otrzymano następujące związki:

2- fenyloetyloamina (IVa-1),

2-fenoksyetyloamina (IVa-2),

2-(3-fluorofenoksy)etyloamina (IVa-3),

2-(3-fluorofenoksy)propylo-1-amina (IVa-4),

2-(3-chlorofenylo)etyloamina (IVa-5),

2-(3-chlorofenoksy)etyloamina (IVa-6),

2-(3-metylofenylo)etyloamina (IVa-7),

2-(3-metylofenoksy)etyloamina (IVa-8),

2-(2-metoksyfenylo)etyloamina (IVa-9),

2-(2-metoksyfenoksy)etyloamina (IVa-10),

2-(3-metoksyfenylo)etyloamina (IVa-11),

2-(3-metoksyfenoksy)etyloamina (IVa-12),

2-(4-metoksyfenylo)etyloamina (IVa-13),

2- (4-metoksyfenoksy)etyloamina (IVa-14),

3- (2-aminoetylo)fenol (IVa-15),

3-(2-aminoetoksy)fenol (IVa-16),

2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamina (IVa-18), 2-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamina (IVa-19),

2- (1H-indol-4-iloksy)etyloamina (IVa-21),

3- (6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-1-amina (IVa-21),

3-fenylopropyloamina (IVa-22),

2-(4-metoksyfenylo)propyloamina (IVa-23)

PL 219 283 B1

b) Otrzymywanie substratów o wzorze (lIla) - procedura ogólna

3-Nitrobenzaldehyd (20 mmol) i odpowiednią aminę (IVa) rozpuszcza się w chlorku metylenu (200 ml). Następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (37 mmol) i całość miesza przez 4 h, po czym wylewa na mieszaninę NaHCO3 z lodem. Po rozdzieleniu faz fazę organiczną przemywa się solanką i wodą, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego przesącz odparowuje się do sucha, otrzymując produkt o czystości powyżej 90% (analiza UPLC//MS). Wydajność: 75-84%.

N-(3-nitrobenzylo)-2-fenyloetyloamina (llla-1),

N-(3-nitrobenzylo)-2-fenoksyetyloamina (llla-2),

2- (3-fluorofenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-3),

3- (3-fluorofenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)propylo-1-amina (llla-4),

2-(3-chlorofenylo)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-5),

2-(3-chlorofenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-6),

2-(3-metylofenylo)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-7),

2-(3-metylofenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-8),

2-(2-metoksyfenylo)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-9),

2-(2-metoksyfenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-10),

2-(3-metoksyfenylo)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-11 ),

2-(3-metoksyfenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-12),

2-(4-metoksyfenylo)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (lIla-13),

2- (4-metoksyfenoksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-14),

3- {2-[(3-nitrobenzylo)amino]etylo}fenol (llla-15),

3-{2-[(3-nitrobenzylo)amino]etoksy}fenol (llla-16),

2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-18),

2-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)oksy]-N-(3-nitrobenzylo)metyloamina (llla-19),

2- (1H-indol-4-iloksy)-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (llla-20),

3- (6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)-N-(3-nitrobenzylo)propylo-1-amina (llla-21),

N-(3-nitrobenzylo)-3-fenylopropyloamina (llla-22),

3-(4-metoksyfenylo)-N-(3-nitrobenzylo)propyloamina (llla-23).

c) Otrzymywanie substratów o wzorze (Boc-llla) - procedura ogólna

Odpowiednią nitropochodną (lIla) (11 mmol) rozpuszcza się w chlorku metylenu (100 ml), po czym do roztworu dodaje kolejno trietyloaminę (5 ml) i diwęglan di-tert-butylu (12,7 mmol). Całość miesza się 1 h, po czym przemywa kolejno 1N wodnym roztworem NaOH, 1N wodnym roztworem HCl i solanką. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego przesącz odparowuje się do sucha, otrzymując produkt o czystości powyżej 95% (analiza UPLC/MS) z wydajnością: 86-95%.

(3-nitrobenzylo)(2-fenyloetylo)karbaminiany tert-butylu (Boc-llla-1), (3-nitrobenzylo)(2-fenoksyetylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-2)

[2-(3-fluorofenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-2),

[3-(3-fluorofenylo)propylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-4),

[2-(3-chlorofenylo)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-5),

[2-(3-chlorofenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-6),

[2-(3-metylofenylo)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-7),

[2-(3-metylofenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-8),

[2-(2-metoksyfenylo)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-9),

[2-(2-metoksyfenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-10),

[2-(3-metoksyfenylo)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-11),

[2-(3-metoksyfenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-12),

[2-(4-metoksyfenylo)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-13),

[2-(4-metoksyfenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-14),

[2-(3-hydroksyfenylo)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-15),

[2-(3-hydroksyfenoksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-16),

[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-18),

PL 219 283 B1

[{2-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)oksy]etylo}(3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-19),

[2-(1H-indol-4-iloksy)etylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (llla-20),

[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo](3-nitrobenzylo)karbaminian tert-butylu (llla-35 21), (3-nitrobenzylo)(3-fenylopropylo)karbaminian tert-butylu (Boc-llla-22),

[3-(4-metoksyfenylo)propylo](3-nitrobenzylo)karbamiman tert-butylu (Boc-llla-23).

d) Otrzymywanie substratów o wzorze (Boc-lla) - procedura ogólna

Odpowiednią pochodną o wzorze (Boc-llla) (8 mmol) rozpuszcza się w metanolu (50 ml) i poddaje redukcji wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym (dołączony do układu balon z wodorem) wobec niklu Raney'a jako katalizatora. Po 18 h mieszania w temperaturze pokojowej odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje do sucha i surowy produkt o czystości powyżej 90% (UPLC/MS) bez oczyszczania używa w kolejnym etapie. Wydajność: 95-99%.

(3-aminobenzylo)(2-fenyloetylo)karbaminian tert-butylu (Boc-lla-1), (3-aminobenzylo)(2-fenoksyetylo)karbaminian tert-butylu (Boc-lla-2), (3-aminobenzylo)[2-(3-fluorofenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-3), (3-aminobenzylo)[3-(3-fluorofenylo)propylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-4), (3-aminobenzylo)[2-(3-chlorofenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-5), (3-aminobenzylo)[2-(3-chlorofenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-6), (3-aminobenzylo)[2-(3-metylofenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-7), (3-aminobenzylo)[2-(3-metylofenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-8), (3-aminobenzylo)[2-(2-metoksyfenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-9), (3-aminobenzylo)[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-10), (3-aminobenzylo)[2-(3-metoksyfenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-11), (3-aminobenzylo)[2-(3-metoksyfenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-12), (3-aminobenzylo)[2-(4-metoksyfenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-13), (3-aminobenzylo)[2-(4-metoksyfenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-14), (3-aminobenzylo)[2-(3-hydroksyfenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-15), (3-aminobenzylo)[2-(3-hydroksyfenoksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-16), (3-aminobenzylo)[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-18) (3-aminobenzylo){2-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)oksy]etylo}karbaminiany tert-butylu (Boc-lla-19), (3-aminobenzylo)[2-(1H-indol-4-iloksy)etylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-20), (3-aminobenzylo)[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo]karbaminian tert-butylu (Boc- lla-21), (3-aminobenzylo)(3-fenylopropylo)karbaminian tert-butylu (Boc-lla-22), (3-aminobenzylo)[3-(4-metoksyfenylo)propylo]karbaminian tert-butylu (Boc-lla-23).

P r z y k ł a d 2.

Procedura ogólna otrzymywania związków o wzorze (lA) według wynalazku

PL 219 283 B1

Związek o wzorze (Boc-lla) (0,75 mmol), wytworzony jak opisano w Przykładzie 1, rozpuszcza się w suchym chlorku metylenu (10 ml), dodaje pirydynę (1 ml) oraz odpowiedni chlorek sulfonylu (llb) (0,75 mmol). Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się pirydynę, dodając uprzednio niewielką ilość toluenu, a pozostałość poddaje rozdziałowi w układzie woda/ /octan etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego przesącz odparowuje się do sucha, otrzymując surowy produkt (Boc-IA) w postaci oleju. Surowy zabezpieczony sulfonamid (Boc-IA) rozpuszcza się w chlorku metylenu (10 ml) i dodaje kwas trifluorooctowy (5 ml). Całość miesza się przez 1 h w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się rozdziałowi w układzie ekstrakcyjnym octan etylu/ 2N NaOH aq. Fazę organiczną przemywa się kolejno wodą, solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu, a po odsączeniu środka suszącego odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej „flash” (chlorek metylenu/metanol 9:1 v/v).

Wydajności otrzymanych związków (lA) zawierały się w przedziale 65-90%, zaś ich czystość HPLC zawierała się w przedziale 90-100%.

Strukturę otrzymanych produktów badano metodą spektroskopii mas i/lub protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego.

Jako substraty do otrzymywania związków (lA) według wynalazku zastosowano odpowiednie opisane w Przykładzie 1 d) związki o wzorze (Boc-lla) oraz dostępne handlowo chlorki sulfonylu (llb):

chlorek benzenosulfonylu (IIb-1), chlorek 3-fluorobenzenosulfonylu (Ilb-2), chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu (llb-3), chlorek 3,4-difluorobenzenosulfonylu (llb-4), chlorek 3-chlorobenzenosulfonylu (llb-5), chlorek 4-chlorobenzenosulfonylu (llb-6), chlorek 3,4-dichlorobenzenosulfonylu (llb-7) chlorek 3-bromobenzenosulfonylu (llb-8), chlorek 4-bromobenzenosulfonylu (llb-9), chlorek 4-jodobenzenosulfonylu (llb-10), chlorek 3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylu (llb-48), chlorek 3-metylobenzenosulfonylu (llb-11), chlorek 4-metylobenzenosulfonylu (llb-12), chlorek 4-propylobenzenosulfonylu (llb-13), chlorek 4-tert-butylobenzenosulfonylu (llb-14), chlorek 3-(trifluorometylo)benzenosulfonylu (llb-15), chlorek 4-(trifluorometylo)benzenosulfonylu (llb-16), chlorek 4-fluoro-3-metylo-benzenosulfonylu (llb-17), chlorek 3-metoksybenzenosulfonylu (llb-18), chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (llb-19), chlorek 4-(trifluorometoksy)benzenosulfonylu (llb-20), chlorek 3-cyjanobenzenosulfonylu (llb-21), chlorek 4-cyjanobenzenosulfonylu (llb-22), chlorek 4-(fenylo)benzenosulfonylu (llb-23), chlorek benzotiofeno-2-sulfonylu (llb-24), chlorek benzotiofeno-3-sulfonylu (llb-25), chlorek 2,5-dimetylotiofeno-2-sulfonylu (llb-26), chlorek 5-izoksazol-5-ilotiofeno-2-sulfonylu (llb-27), chlorek naftaleno-1-sulfonylu (llb-28), chlorek naftaleno-2-sulfonylu (llb-29), chlorek 6-chloronaftaleno-2-sulfonylu (llb-30), chlorek 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-sulfonylu (llb-31), chlorek 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-sulfonylu (llb-32), chlorek 1,3-benzodioksolo-5-sulfonylu (llb-33), chlorek 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonylu (llb-34), chlorek 6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonylu (llb-35), chlorek 1H-indolo-5-sulfonylu (llb-36), chlorek 1-metylo-1H-indolo-4-sulfonylu (llb-37),

PL 219 283 B1 chlorek 1-metylo-1H-indolo-5-sulfonylu (llb-38), chlorek 1-3-benzotiazolo-4-sulfonylu (llb-39), chlorek 1,3-benzotiazolo-5-sulfonylu (llb-40), chlorek 1-benzofurano-2-sulfonylu (llb-41), chlorek 1-benzotiofeno-2-sulfonylu (llb-42), chlorek 1-benzotiofeno-3-sulfonylu (llb-43), chlorek 6-chloro-1-benzotiofeno-2-sulfonylu (llb-44), chlorek 5-metylo-1-benzotiofeno-2-sulfonylu (llb-45), chlorek 5-fluoro-3-metylo-1-benzotiofeno-2-sulfonylu (lIb-46), chlorek 5-chloro-3-metylo-1-benzotiofeno-2-sulfonylu (llb-47).

Postępując zgodnie z ogólną procedurą opisaną powyżej otrzymano następujące związki (lA) według wynalazku.

Związek 1.

N-[3-[(fenyloetyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-1) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.7 Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 6H), 7.03-6.92 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H); MS: 417 [M+H⁺].

Związek 2.

N-[3-[(2-fenoksyetyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-2) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.7 Hz), 7.62-7.39 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 5H), 6.44-6.36 (m, 3H), 3.90 (t, 2H, J = Hz), 3.55 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 4.8 Hz); MS: 449 [M+H⁺].

Związek 3.

N-[3-[(3-fenylopropyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-22) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 431 [M+H⁺].

Związek 4.

N-[3-[[2-(3-fluorofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-3) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.21 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.68-7.58 (m, 3H),

24-7.22 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.2 Hz), 6.42 (dt, 1H, J = 2.4 and 11.0 Hz), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.98 (s, 2H); MS: 451 [M+H⁺].

Związek 5.

N-[3-[[3-(3-fluorofenoksy)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-4) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.68-7.54 (m, 3H),

7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.48 (dt, 1H, J = 2.3 and 10.7 Hz), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H); MS: 465 [M+H⁺].

Związek 6.

N-[3-[[2-(3-chlorofenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.7 Hz), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H); MS: 451 [M+H⁺].

Związek 7.

N-[3-[[2-(3-chlorofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-6) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.23 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.64-7.52 (m, 3H),

7.40-7.34 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.64 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.7 Hz), 4.02-3.88 (m, 6H); MS: 467 [M+H⁺].

Związek 8.

N-[3-[[2-(3-metylofenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-7) i chlorku sulfonylu (llb-29).

PL 219 283 B1 ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.31 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.7 Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.04-6.88 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); MS: 431 [M+H⁺].

Związek 9.

N-[3-[[2-(2-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-9) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.33 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.7 Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 4H); MS: 447 [M+H⁺].

Związek 10.

N-[3-[[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-10) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 3H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS: 463 [M+H⁺].

Związek 11.

N-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-11) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.7 Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.78-6.68 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H); MS: 447 [M+H⁺].

Związek 12.

N-[3-[[2'(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-13).

MS: 484 [M+ H⁺].

Związek 13.

N-[3-[[2-(3-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-12) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 3H); MS: 463 [M+H⁺].

Związek 14.

N-[3-[[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-13) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.9 Hz), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08-6.94 (m, 5H), 6.84-6.78 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H); MS: 447 [M+H⁺].

Związek 15.

N-[3-[[2-(4-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-14) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H, J = and 8.7 Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 4H), 3.86 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz); MS: 463 [M+H⁺].

Związek 16.

N-[3-[[3-(4-metoksyfenylo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-23) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 461 [M+H⁺].

Związek 17.

N-[3-[[2-(3-hydroksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-15) i chlorku sulfonylu (llb-29).

¹H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.7 Hz),.62-7.50 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H); MS: 433 [M+H⁺].

Związek 18.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-1). MS: 442 [M+H⁺].

PL 219 283 B1

Związek 19.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-fluoro-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-2). MS: 460 [M+H⁺].

Związek 20.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fluoro-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-3). MS: 460 [M+H⁺].

Związek 21.

chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-6). MS: 476 [M+H⁺].

Związek 22.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-jodo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-10). MS: 567 [M+H⁺].

Związek 23.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-11). MS: 456 [M+H⁺].

Związek 24.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-15). MS: 510 [M+H⁺].

Związek 25.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metoksy-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-18). MS: 472 [M+H⁺].

Związek 26.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-metoksy-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-19). MS: 472 [M+H⁺].

Związek 27.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1 ,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluorometoksy)benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-20). MS: 526 [M+H⁺].

Związek 28.

3- cyjano-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-21). MS: 467 [M+H⁺].

Związek 29.

4- cyjano-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzeno-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-22), MS; 467 [M+H⁺].

Związek 30.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-23). MS: 518 [M+H⁺].

Związek 31.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-24). MS: 448 [M+H⁺].

Związek 32.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-25). MS: 448 [M+H⁺].

Związek 33.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylo-tiofeno-3-sulfonamid

PL 219 283 B1

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-26). MS: 476 [M+H⁺].

Związek 34.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-5-izoksazol-5-ilo-tiofeno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-27). MS: 515 [M+H⁺].

Związek 35.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-28). MS: 492 [M+H⁺].

Związek 36.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 492 [M+H⁺].

Związek 37.

6-chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-30). MS: 526 [M+H⁺].

Związek 38.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzo-dioksolo-5-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-33). MS: 486 [M+H⁺].

Związek 39.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-35). MS: 472 [M+H⁺].

Związek 40.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-4-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-37). MS: 495 [M+H⁺].

Związek 41.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-5-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-38). MS: 495 [M+H⁺].

Związek 42.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzofurano-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-41). MS: 482 [M+H⁺].

Związek 43.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzotiofeno-3-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-43). MS: 498 [M+H⁺].

Związek 44.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-5-fluoro-3-metylo-benzotiofeno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-46). MS: 530 [M+H⁺].

Związek 45.

3-chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fluoro-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-18) i chlorku sulfonylu (llb-48). MS: 494 [M+H⁺].

Związek 46.

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-19) i chlorku sulfonylu (llb-11). MS: 468 [M+H⁺].

Związek 47.

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-19) i chlorku sulfonylu (llb-28). MS: 504 [M+H⁺].

PL 219 283 B1

Związek 48.

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-19) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 504 [M+H⁺].

Związek 49.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-11). MS: 436 [M+H⁺].

Związek 50.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-23). MS: 499 [M+H⁺].

Związek 51.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-28). MS: 472 [M+H⁺].

Związek 52.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 472 [M+H⁺].

Związek 53.

N-[3-[[3-(5-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]-3-fetylobenzenosulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-21) i chlorku sulfonylu (llb-11), MS: 455 [M+H⁺].

Związek 54.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-21) i chlorku sulfonylu (llb-28). MS: 491 [M+H⁺].

Związek 55.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-21) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 491 [M+H⁺],

Związek 100.

N-[3-[[2-(3-metylofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-8) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 447 [M+H⁺].

Związek 101.

N-[3-[[2-(3-hydroksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-16) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 449 [M+H⁺].

Związek 102.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzenosulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-13). MS: 464 [M+H⁺].

Związek 103.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-24). MS: 428 [M+H⁺].

Związek 104.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-25). MS: 428 [M+H⁺].

Związek 105.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylo-tiofeno-3-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Boc-lla-20) i chlorku sulfonylu (llb-26).

MS: 456 [M+H⁺].

PL 219 283 B1

P r z y k ł a d 3.

Otrzymywanie substratów o wzorze ogólnym (Me-lla) - procedura ogólna

a) Otrzymywanie M-metylo-1-(3-nitrofenylo)metyloaminy

3-Nitrobenzaldehyd (80 mmol) rozpuszcza się w metanolu (60 ml), po czym roztwór ochładza do 0°C, dodaje roztwór metyloaminy w wodzie (93 mmol, 40% roztwór) i miesza przez 1 h. Następnie porcjami dodaje się borowodorek sodu (120 mmol). Całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i po jej osiągnięciu miesza jeszcze przez 2 h, po czym wylewa na mieszaninę NaHCO3/ /lód. Z otrzymanej mieszaniny odparowuje się metanol, a pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a po odsączeniu środka suszącego przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt o czystości powyżej 90% (UPLC/MS) z wydajnością 78%.

b) Otrzymywanie półproduktu o wzorze (Me-llla)

W-Metylo-1-(3-nitrofenylo)metyloaminę (15 mmol) rozpuszcza się w acetonitrylu (100 ml) i dod aje halogenopochodną (Va) (15 mmol), węglan potasu (45 mmol) i katalityczną ilość jodku potasu. Całość miesza się we wrzeniu przez 18 h. Następnie ochładza się, odsącza osad i z przesączu odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się rozdziałowi w układzie chlorek metylenu/woda. Fazę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej „flash” (dichlorometan/metanol 9:1 v/v), otrzymując produkt o czystości powyżej 90% (analiza UPLC/MS) z wydajnością: 65-90%.

2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)-N-metylo-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (Me-llla-2),

2-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)oksy]-N-metylo-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (Me-llla-3),

2-(1H-indol-4-iloksy)-N-metylo-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (Me-llla-4),

2-[(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-il)oksy]-N-metylo-N-(3-nitrobenzylo)etyloamina (Me-llla-5).

PL 219 283 B1

c) Otrzymywanie półproduktu o wzorze (Me-lla) - procedura ogólna

Odpowiednią nitropochodną o wzorze (Me-llla) (3,5 mmol) rozpuszcza się w etanolu (100 ml), dodaje chlorek cyny (II) (17 mmol) i miesza w temperaturze 60°C przez 4 h. Następnie odparowuje się etanol, a pozostałość poddaje podziałowi w układzie octan etylu/woda. Fazę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, otrzymując produkt o czystości powyżej 90% (analiza UPLC/MS) z wydajnością: 90-98%.

({[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo](metylo)amino}metylo)anilina (Me-lla-2), {[{2-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)oksy]etylo}(metylo)amino]metylo}-anilina (Me-lla-3),

3-({[2-(1 H-indol-4-iloksy)etylo](metylo)amino}metylo)anilina (Me-IIa-4),

3-{[{2-[(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-il)oksy]etylo}(metylo)amino]metylo}anilina (Me-lla-5).

P r z y k ł a d 4.

Procedura otrzymywania związków (IB) według wynalazku - procedura ogólna

Odpowiedni związek o wzorze (Me-lla) (0,32 mmol) wytworzony jak opisano w Przykładzie 3, rozpuszcza się w suchym chlorku metylenu (10 ml), dodaje pirydynę (1 ml), a następnie chlorek sulfonylu (0,32 mmol). Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pirydynę (uprzednio dodając niewielką ilość toluenu), a pozostałość poddaje podziałowi w układzie woda/ /octan etylu. Fazę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej „flash” (chlorek metylenu/metanol 9:1), otrzymując związki według wynalazku (I) w postaci olejów.

Wydajności otrzymanych związków (IB) zawierały się w przedziale 70-90%, zaś ich czystość HPLC zawierała się w przedziale 90-100%.

Postępując zgodnie z ogólną procedurą opisaną powyżej i wychodząc z odpowiednich substratów: (Me-lla) i chlorku sulfonylu (llb) (jak wymienione w Przykładzie 2) otrzymano następujące związki (IB) według wynalazku.

Związek 57.

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-2) i chlorku sulfonylu (llb-1). MS: 456 [M+H⁺].

Związek 58.

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-3) i chlorku sulfonylu (llb-1). MS: 468 [M+H⁺].

PL 219 283 B1

Związek 59.

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etylo-metylo-amino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-4) i chlorku sulfonylu (llb-1). MS: 436 [M+H⁺].

Związek 60.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzeno-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-1). MS: 455 [M+H⁺].

Związek 61.

4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-3). MS: 473 [M+H⁺].

Związek 62.

3,4-difluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-4). MS: 491 [M+H⁺].

Związek 63.

3-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-5). MS: 489 [M+H⁺].

Związek 64.

4-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-5-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-6). MS: 489 [M+H⁺].

Związek 65.

3,4-dichloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-7). MS: 523 [M+H⁺].

Związek 66.

3-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-8). MS: 533 [M+H⁺].

Związek 67.

4-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-9). MS: 533 [M+H⁺].

Związek 68.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-4-jodo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-10). MS: 580 [M+H⁺].

Związek 69.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-11). MS: 469 [M+H⁺].

Związek 70.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-4-metylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-12). MS: 469 [M+H⁺].

Związek 71.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-13). MS: 497 [M+H⁺].

Związek 72.

4-tert-butylo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-14). MS: 511 [M+H⁺].

PL 219 283 B1

Związek 73.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-15). MS: 523 [M+H⁺].

Związek 74.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluoro-metylo)benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-16). MS: 523 [M+H⁺].

Związek 75.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metoksy-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-18). MS: 485 [M+H⁺].

Związek 76.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-metoksy-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-19). MS: 485 [M+H⁺].

Związek 77.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluoro-metoksy)benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-20). MS: 539 [M+H⁺].

Związek 78.

3-cyjano-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ily)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzenosulsulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-21), MS: 480 [M+H⁺].

Związek 79.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-23). MS: 531 [M+H⁺].

Związek 80.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-24), MS: 461 [M+H⁺].

Związek 81.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-25). MS: 461 [M+ H⁺].

Związek 82.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylotiofeno-3-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-26). MS: 489 [M+H⁺].

Związek 83.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-5-izoksazol-5-ilo-tiofeno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-27). MS: 528 [M+H^+]

Związek 84.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-28). MS: 505 [M+H⁺].

Związek 85.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-29). MS: 505 [M+H⁺].

Związek 86.

6-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-naftaleno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-30). MS: 539 [M+H⁺].

Związek 87.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-32). MS: 513 [M+H⁺].

PL 219 283 B1

Związek 88.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzo-dioksolo5-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-33). MS: 499 [M+H⁺].

Związek 89.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-2-okso-indolino-5-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-34). MS: 510 [M+H⁺].

Związek 90.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-35). MS: 485 [M+H⁺].

Związek 91.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-4-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-37). MS: 508 [M+H⁺].

Związek 92.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-5-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-38). MS: 508 [M+H⁺].

Związek 93.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzotiazolo-4-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-39). MS: 512 [M+H⁺].

Związek 94.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-1,3-benzotiazolo-5-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-40). MS: 512 [M+H⁺].

Związek 95.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]benzofurano-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-41). MS: 495 [M+H⁺].

Związek 96.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzotiofeno-3-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-43). MS: 511 [M+H⁺].

Związek 97.

fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzotiofeno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-46). MS: 543 [M+H⁺].

Związek 98.

3-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-3-metylobenzotiofeno-2-sulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-47). MS: 559 [M+H⁺].

Związek 99.

3-chloro-4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylo-metyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano ze związku (Me-lla-5) i chlorku sulfonylu (llb-48). MS: 507 [M+H⁺]. P r z y k ł a d 5.

W niżej opisanych testach badano powinowactwo związków według wynalazku do receptorów dopaminergicznych, serotoninergicznych, adrenergicznych, receptora muskarynowego M3, receptora histaminowego H1, receptora sigma i transportera serotoniny przez pomiar ich wiązania do tych receptorów metodami radioreceptorowymi.

Wiązanie specyficzne liganda do receptora jest definiowane jako różnica pomiędzy wiązaniem całkowitym i niespecyficznym określonym w obecności nadmiaru nieznakowanego liganda.

PL 219 283 B1

Wyniki aktywności związków badanych uzyskane w testach przesiewowych są przedstawione jako procent wiązania specyficznego substancji kontrolnej [(zmierzone wiązanie specyficzne substancji badanej/wiązanie specyficzne substancji kontrolnej) x 100%). Związki badane były w stężeniu 1 x 10^-6 M.

Warunki i metodykę (przez odniesienie do literatury) testów powinowactwa podano w Tabeli 1, zaś wyniki testów dla przykładowych związków podano w Tabeli 2 (dla receptorów dopaminergicznych D2 and D3), w Tabeli 3 (dla receptorów dopaminergicznych D1 i D4.4), w Tabeli 4 (dla receptorów serotoninergicznych 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7), w Tabeli 5 (dla receptorów serotoninergicznego

5-HT2C), w Tabeli 6 (dla receptorów sigma σ), w Tabeli 7 (dla receptorów adrenergicznych a1, histaminergicznych H1 i muskarynowych M3), w Tabeli 8 ((dla receptorów adrenergicznych a2C), w Tabeli 9 (dla receptorów transportera serotoniny (SERT)).

T a b e l a 1: Warunki i metodyka testów powinowactwa do receptorów

Test	Materiał biologiczny	Radioligand	Stęże- nie	Kd	Wiązanie niespecyficz- ne	Inkubacja	Detekcja	Bibl.
1	2	3	4	5	6	7	8	9
α·ι (nieselek- tywne)	kora mózgowa szczura	[³H]prazosyna	0.25 nM	0.09 nM	prazosyna (0.5 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	1
a2c (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa CHO)	[³H]RX 821002	2 nM	0.95 nM	(-) epinefryna (100 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	2
D1 (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa CHO)	[³H]SCH 23390	0.3 nM	0.2 nM	SCH 23390 (1 pM)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	3
D2S (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa HEK-293)	[³H]metylo- spiperon	0.3 nM	0.15 nM	(+) butaklamol (10 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	4
D3 (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa CHO)	[³H]metylo- spiperon	0.3 nM	0.085 nM	(+) butaklamol (10 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	5
D4.4 (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa CHO)	[³H]metylo- spiperon	0.3 nM	0.19 nM	(+)butaklamol (10 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	6
H1 (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa HEK- 293)	[³H]pirylamina	1 nM	1.7 nM	pirylamina (1 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	7
M3 (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa CHO)	[³H]4-DAMP	0.2 nM	0.5 nM	atropina (1 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	8
5-HT1A (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa HEK-293)	[³H]8)OH- DPAT	0.3 nM	0.5 nM	8-OH-DPAT (10 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	9
5-HT2A (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa HEK-293)	[³H]ketanseryna	0.5 nM	0.6 nM	ketanseryna (1 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntylacyjna	10
5-HT2C (h)	ludzki rekombinowany (linia komórkowa HEK-293)	[³H]mesulergina	1 nM	0.5 nM	RS 102221 (10 μΜ)	120 min 37°C	metoda scyntylacyjna	11

PL 219 283 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9
5-HTe (h)	ludzki rekombi- nowany (linia komórkowa CHO)	[³H]LSD	2 nM	1.8 nM	serotonina (100 μΜ)	120 min 37°C	metoda scyntyla- cyjna	12
5-HT7 (h)	Ludzki rekombi- nowany (linia komórkowa CHO)	[³H]LSD	4 nM	2.3 nM	serotonina (10 μΜ)	120 min 22°C	metoda scyntyla- cyjna	13
α (nieselektywne)	kora mózgowa szczura	[³H]DTG	8 nM	29 nM	halopendol (10 μΜ)	120 min 22°C	metoda scyntyla- cyjna	14
SERT (h)	ludzki rekombi- nowany (linia komórkowa CHO)	[³H]imiprami- na	2 nM	1.7 nM	imipramina (10 μΜ)	60 min 22°C	metoda scyntyla- cyjna	15

Bibliografia:

1. Greengrass, P. And Bremner, R. (1979), Eur. J. Pharmacol., 55: 323-326.

2. Devedjian et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 252: 43-49

3. Zhou et al. (1990), Nature, 347: 76-80.

4. Grandy et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A., 86: 9762-9766.

5. Mackenzie et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 266: 79-85.

6. Van Tol et al. (1992), Nature, 358; 149-152.

7. Smit et al. (1996), Brit. J. Pharmacol., 117: 1071-1080.

8. Peralta et al. (1987), Embo. J, 6: 3923-3929.

9. Mulheron et al. (1994), J. Biol. Chem., 269: 12954-12962.

10. Bonhaus et al. (1995), Brit. J. Pharmacol., 115: 622-628.

11. Stam et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 269; 339-348.

12. Monsma et al. (1993), Mol. Pharmacol., 43: 320-327.

13. Shen et al. (1993), J. Biol. Chem., 268: 18200-18204.

14. Shirayama et al. (1993), Eur. J. Pharmacol., 237: 117-126.

15. Tatsumi et al. (1999), Eur. J. Pharmacol., 368: 277-283.

T a b e l a 2:

Wyniki testów wiązania do receptorów dopaminergicznych D2 i D3 dla przykładowych związków

Związek nr	D2 [%]	D3 [%]	Związek nr	D2 [%]	D3 [%]
1	2	3	4	5	6
1	77	65	52	99	97
6	79	73	54	94	76
8	59	37	60	96	82
9	88	67	62	81	55
10	97	88	64	86	72
11	47	50	65	94	73
12	97	97	66	94	87
14	74	58	68	97	92
17	49	56	70	93	76
18	96	98	71	98	92
19	98	96	72	93	63

PL 219 283 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
20	98	94	73	90	72
22	96	95	77	96	80
24	98	99	79	94	81
25	98	94	80	92	74
26	99	97	81	96	81
31	97	96	82	96	79
32	101	99	84	98	84
33	97	91	85	99	92
35	100	96	91	94	82
36	99	95	92	99	89
39	98	95	94	98	85
43	98	97	95	88	73
44	96	93	96	96	92
45	98	96	97	98	89
49	99	97	98	92	83
51	99

T a b e l a 3:

Wyniki testów wiązania do receptorów dopaminergicznych D1 i D4.4 dla przykładowych związków:

Związek nr	D1 [%]	D4.4 [%]	Związek nr	D1 [%]	D4.4 [%]
1	2	3	4	5	6
1	57	15	52	43	97
6	41	25	54	27	54
8	32	11	60	58	98
9	39	24	62	57	89
10	12	77	64	79	87
11	26	4	65	73	77
12	23	81	66	75	95
14	4	12	68	86	59
17	2	40	70	66	66
18	12	95	71	85	81
19	25	92	72	45	60
20	29	89	73	82	90
22	49	92	77	73	63
24	27	88	79	68	56
25	17	95	80	72	81
26	27	93	81	70	92
31	19	93	82	64	92
32	23	97	84	72	96

PL 219 283 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5	6
33	36	90	85	77	70
35	23	92	91	76	70
36	13	65	92	83	56
39	14	49	94	61	63
43	40	95	95	63	42
44	28	43	96	78	99
45	38	88	97	80	55
49	61	100	98	62	37
51	33	91

T a b e l a 4:

Wyniki testów wiązania do receptorów serotoninergicznych 5-HT1A, 5-HT2A, 5HT6 i 5-T7 dla przykładowych związków

Związek nr	5-HT1A [%]	5-HT2A [%]	5-HT6 [%]	5-HT7 [%]
1	2	3	4	5
1	55	97	94	61
6	74	64	98	54
8	83	81	95	-159
9	66	84	97	61
10	93	83	93	74
11	80	70	101	35
12	98	93	79	99
14	18	69	91	27
17	90	61	96	87
18	98	79	58	100
19	98	84	72	103
20	102	67	61	96
22	98	97	94	101
24	98	62	80	101
25	98	85	64	99
26	101	80	79	98
31	97	77	40	100
32	99	83	67	98
33	98	82	73	100
35	100	78	87	99
36	100	82	88	99
39	100	54	72	90

PL 219 283 B1 cd. tabeli 4

1	2	3	4	5
43	98	85	99	101
44	98	91	94	104
45	99	74	80	101
49	101	87	87	100
51	100	66	88	99
52	100	98	97	99
54	43	80	88	90
60	89	96	95	98
62	46	91	95	95
64	36	98	98	98
65	33	89	100	95
66	38	92	101	100
68	81	101	100	96
70	11	95	55	97
71	45	101	101	97
72	30	87	99	93
73	55	91	97	96
77	26	100	99	90
79	69	101	94	92
80	28	93	98	97
81	10	96	100	99
82	84	93	98	98
84	46	88	101	94
85	9	99	96	96
91	33	97	101	97
92	45	98	100	91
94	51	99	90	94
95	29	92	100	85
96	46	94	101	100
97	30	94	99	95
98	4	96	100	92

PL 219 283 B1

T a b e l a 5:

Wyniki testów wiązania do receptorów serotoninergicznych 5-HT2C dla przykładowych związków

Związek nr	5-HT2C [%]	Związek nr	5-HT2C [%]	Związek nr	5-HT2C [%]
1	34	33	59	71	69
6	43	35	21	72	23
8	10	36	33	73	2
9	31	39	7	77	30
10	35	43	31	79	33
11	-1	44	33	80	31
12	65	45	39	81	37
14	21	49	10	82	24
17	91	51	-9	84	42
18	50	52	21	85	56
19	58	54	17	91	31
20	20	60	40	92	57
22	59	62	16	94	12
24	34	64	51	95	22
25	40	65	23	96	59
26	54	66	39	97	21
31	51	68	77	98	12
32	46	70	43

T a b e l a 6:

Wyniki testów wiązania do receptorów σ

Związek nr	a [%]	Związek nr	a [%]	Związek nr	a [%]
1	2	3	4	5	6
1	83	36	84	72	80
6	73	39	64	73	73
8	85	43	88	77	48
10	74	44	91	79	61
11	76	45	92	80	42
12	93	49	79	81	69
14	54	51	76	82	49
17	71	52	79	84	77
18	87	54	50	85	59
19	89	60	46	91	53
22	95	62	49	92	72
24	93	64	59	94	79
25	89	65	72	95	79

PL 219 283 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4	5	6
31	80	66	61	96	59
32	88	68	73	97	74
33	92	70	60	60
35	83	71	82	98	62

T a b e l a 7: Wyniki testów powinowactwa do receptorów adrenergicznych a1, histaminergicznego H1 i muskarynowych M3 dla przykładowych związków

Związek nr	α1 [%]	H1 [%]	M3 [%]	Związek nr	a1 [%]	H1 [%]	M3 [%]
1	26	17	17	52	41	2	0
6	53	24	6	54	48	7	2
8	17	18	1	60	80	22	17
9	56	23	-9	62	83	42	7
10	20	-13	21	64	81	43	10
11	18	-8	13	65	70	50	19
12	53	49	17	66	86	49	5
14	13	27	19	68	84	84	26
17	31	-9	9	70	80	16	22
18	74	28	24	71	85	64	27
19	74	58	13	72	77	64	25
20	89	27	1	73	75	41	14
22	84	68	22	77	64	56	19
24	75	58	22	79	29	47	26
25	68	47	12	80	84	44	28
26	87	33	-5	81	88	24	35
31	68	50	31	82	85	14
32	83	0	15	84	75	20	13
33	73	27	20	85	78	6	22
35	57	31	-8	91	85	16	15
36	49	30	12	92	79	25	6
39	80	49	6	94	86	58	49
43	73	21	12	95	62	72	10
44	52	88	19	96	78	56	16
45	83	70	21	97	59	82	0
49	59	-3	7	98	42	59	16
51	34	-4	-8

PL 219 283 B1

T a b e l a 8: Wyniki testu powinowactwa do receptorów adrenergicznych a2C dla przykładowych związków

Związek nr	a2C [%]	Związek nr	a2C [%]	Związek nr	a2C [%]
1	44	33	93	71	76
6	59	35	95	72	81
8	-30	36	87	73	51
9	72	39	86	77	53
10	75	43	98	79	87
11	45	44	89	80	51
12	90	45	90	81	48
14	32	49	90	82	68
17	91	51	84	84	79
18	88	52	89	85	74
19	88	54	32	91	80
20	86	60	52	92	79
22	95	62	43	94	71
24	87	64	73	95	49
25	88	65	73	96	81
26	92	66	66	97	73
31	83	68	83	98	84
32	90	70	53

T a b e l a 9: Wyniki testów powinowactwa do transportera serotoniny (SERT) dla przykładowych związków

Związek nr	SERT [%]	Związek nr	SERT[%]	Związek nr	SERT [%]
1	2	3	4	5	6
1	46	33	60	71	59
6	26	35	78	72	42
8	51	36	68	73	17
9	91	39	41	77	41
10	40	43	75	79	16
11	45	44	63	80	33
12	46	45	35	81	40

PL 219 283 B1 cd. tabeli 9

1	2	3	4	5	6
14	70	49	52	182	51
17	43	51	32	84	47
18	40	52	48	85	63
19	53	54	42	91	87
20	62	60	25	92	81
22	79	62	28	94	81
24	35	64	44	95	40
25	35	65	34	96	61
26	66	66	50	97	72
31	22	68	73	98	34
32	49	70	39

Powinowactwo względem kanału potasowego hERG

Zdolność do blokady kanału potasowego hERG została określona metodą elektrofizjologiczną. Jako materiału biologicznego użyto klonowanych kanałów hERG (gen KCNH2), eksprymowanych na komórkach CHO. Efekt był oceniany z użyciem Systemu lonWorksTM (MDS-AT). Prąd hERG został wzbudzony za pomocą sygnałów o stałej amplitudzie (przedsygnał warunkujący: -80 mV przez 25 ms; sygnał testowy: +40 mV przez 80 ms) od potencjału spoczynkowego 0 mV. Prąd hERG był mierzony jako różnica pomiędzy prądem szczytowym 1 ms po kroku testowym do +40 mV i prądem stanu stacjonarnego na końcu kroku do +40 mV. Przetworzenie i analiza danych zostały wykonane z użyciem oprogramowania lonWorksTM (wersja 2.0.2; Molecular Devices Corporation, Union City, CA). Dane zostały skorygowane o prąd przecieku. Blokada hERG została obliczona ze wzoru: %blokady = (1 - I BZ/I Kontroli) x 100%, gdzie Ikontroli i IBZ, to prądy wywołane przez sygnał testowy odpowiednio w próbie kontrolnej i w obecności badanego związku.

Wyniki dla przykładowych związków podano w Tabeli 10.

T a b e l a 10: Wyniki testów powinowactwa względem kanału potasowego hERG dla przykładowych związków

Związek nr	hERG [%]	Związek nr	hERG [%]	Związek nr	hERG [%]
11	-4	43	10	52	2
35	-11	49	2	60	6
36	11	51	1

Przedstawione przykłady aktywności związków będących przedmiotem wynalazku świadczą o ich wysokim powinowactwie do szeregu receptorów monoaminergicznych, wiązanych z potencjalną aktywnością w leczeniu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego. Jako szczególnie korzystne wskazuje się związki wykazujące równocześnie wysokie powinowactwo wobec receptorów dopaminergicznych typu D2 oraz receptorów serotoninergicznych typu 5-HT6 i/lub 5-HT7. Działanie takie może być szczególnie korzystne dla nowego leku przeciwpsychotycznego, skutecznego nie tylko w terapii objawów pozytywnych, lecz także negatywnych i poznawczych schizofrenii. Ponadto, jako szczególnie korzystne wskazuje się substancje o wysokim powinowactwie wobec receptorów serotoninergicznych typu 5-HT6 i/lub 5-HT7, a o niższym powinowactwie do receptorów dopaminergicznych typu D2, które mogłyby znaleźć zastosowanie, jako terapia dodana, w leczeniu objawów negatywnych i poznawczych schizofrenii, a także w terapii depresji, zaburzeń lękowych lub innych schorzeń, w których taka modulacja receptorowa może przynieść efekt terapeutyczny. Istotną cechą związków będących przedmiotem wynalazku jest ponadto znacząco niższe (od umiarkowanego do bardzo niskiego) powinowactwo wobec celów biologicznych kojarzonych z działaniami niepożądanymi, takimi jak recepPL 219 283 B1 tory alfa1, H1, M3, 5-HT2C, czy kanał potasowy hERG. Jest to szczególnie korzystna cecha w kontekście poszukiwania leków o poprawionym profilu bezpieczeństwa, względem aktualnie stosowanych terapii.

Claims

1. Związki o wzorze ogólnym (I):

w którym A oznacza

D oznacza grupę wybraną spośród:

- naftylu niepodstawionego albo podstawionego jednym atomem chlorowca;

- tiofenu niepodstawionego albo podstawionego jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C3-alkilu, atomu chlorowca, i 5-członowego pierścienia heteroaromatycznego posiadającego 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane składającej się z N i O;

- bicyklicznej grupy składającej się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N, O i S, niepodstawionej albo podstawionej jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z C1-C3-alkilu i atomu chlorowca, połączonej z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla; lub

R oznacza H lub -CH3;

x oznacza 0 lub 1;

y oznacza 2 lub 3;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza fenyl niepodstawiony lub podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z chlorowca, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkiloksy, OH i fenylu.

3. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza 9- lub 10-członową grupę bicykliczną, połączoną z -(O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym zawierającym 1 lub 2

PL 219 283 B1 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, przy czym taka grupa bicykliczna może być niepodstawiona albo podstawiona atomem chlorowca.

4. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza 9- lub 10-członową grupę bicykliczną, połączoną z (O)x-(CH2)y- poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla, składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5- lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym zawierającym 1 lub 2 atomy O, przy czym pierścień heterocykliczny może być niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej niż jednym C1-C3-alkilem.

5. Związki według któregokolwiek z powyższych zastrz., w których D oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C1-C4-alkilu, C1-C3-alkiloksy, chlorowco-C1-C3-alkilu, chlorowco-C1-C3-alkiloksy, atomu chlorowca, -CN i fenylu.

6. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w których D oznacza naftyl niepodstawiony albo podstawiony jednym atomem chlorowca.

7. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w których D oznacza tiofen niepodstawiony albo podstawiony jednym lub dwoma podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z C1-C4-alkilu, atomu chlorowca, 5-członowego pierścienia heteroaromatycznego posiadającego 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane składającej się z N i O.

8. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w których D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia imidazolu skondensowanego z niearomatycznym 5-członowym pierścieniem karbocyklicznym, połączonego z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jego aromatycznych atomów węgla.

9. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w których D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N, O i S, niepodstawioną albo podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z C1-C3-alkilu i atomu chlorowca, połączoną z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z jej aromatycznych atomów węgla.

10. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w których D oznacza bicykliczną grupę składającą się z pierścienia benzenu skondensowanego z 5- lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niearomatycznym, zawierającym 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy składającej się z N i O, niepodstawionej albo podstawionej jednym =O, połączoną z ugrupowaniem sulfonamidowym poprzez jeden z atomów węgla pierścienia benzenu.

11. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-10, w których R oznacza H, podstawione wzorem ogólnym (IA):

12. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-10, w których R oznacza -CH3, przedstawione wzorem ogólnym (IB):

13. Związki według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, w których x oznacza 1 i y oznacza 2.

14. Związki według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, w których x oznacza 0 i y oznacza 3.

15. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy składającej się z następujących związków: N-[3-[(fenyloetyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid, N-[3-[(2-fenoksyetyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

PL 219 283 B1

N-[3-[(3-fenylopropyloamino)metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-fluorofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(3-fluorofenoksy)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-chlorofenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-chlorofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-metylofenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-propylobenzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(3-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(4-metoksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(4-metoksyfenylo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-hydroksyfenylo)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-fluoro-benzeno-sulsulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fluorobenzeno-sulfonamid,

4-chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzeno-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-jodo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metoksy-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-metoksy-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluorometoksy)benzenosulfonamid,

3- cyjano-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

4- cyjano-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylo-tiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-5-izoksazol-5-ilo-tiofeno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

6-chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1,3--benzodioksolo-5-sulfonamid,

PL 219 283 B1

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-4-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-5-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzofurano-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]benzotiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-5-fluoro-3-metylobenzotiofeno-2-sulfonamid,

3- chloro-N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fluoro-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(5-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid.

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-metylofenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(3-hydroksyfenoksy)etyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylo-tiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-[(2,2-dimetylo-3H-benzofuran-7-yl)oksy]etylo-metylo-amino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloksy)etylo-metylo-amino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzeno-sulfonamid,

4- fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

3.4- difluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

3- chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-1lo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

4- chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

3.4- dichloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

3-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

PL 219 283 B1

4-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-jodo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-metylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-propylo-benzeno sulfonamid,

4-tert-butylo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]-fenylo]benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluorometylo)benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-3-metoksy-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-metoksy-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-(trifluorometoksy)benzenosulfonamid,

3-cyjano-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]-fenylo]benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-4-fenylo-benzenosulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]tiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-2,5-dimetylo-tiofeno-3-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-5-izoksazol-5-ilo-tiofeno-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-1-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]naftaleno-2-sulfonamid,

6-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-naftaleno-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-2,3-dihydro-benzodioksyno-6-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-2-okso-indolino-5-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a]imidazolo-3-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo-indolo-4-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-1-metylo--indolo-5-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzotiazolo-4-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-1,3-benzotiazolo-5-sulfonamid,

PL 219 283 B1

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]benzofurano-2-sulfonamid,

N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-benzotiofeno-3-sulfonamid,

5-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-3-metylobenzo-tiofeno-2-sulfonamid,

5-chloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]-3-metylo-benzotiofeno-2-sulfonamid,

3-chloro-4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)propylometyloamino]metylo]fenylo]benzenosulfonamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

16. Związki o wzorze (I) jak określone w zastrz. 1-15 do stosowania jako lek.

17. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik czynny związek o wzorze (1) jak określony w zastrz. 1-15 w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi.

18. Związki o wzorze (I) jak określone w zastrz. 1-15 do stosowania w leczeniu schizofrenii.

19. Zastosowanie związków o wzorze (1) jak określone w zastrz. 1-15 do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.