PL217087B1 - Sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu - Google Patents
Sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazoluInfo
- Publication number
- PL217087B1 PL217087B1 PL382729A PL38272907A PL217087B1 PL 217087 B1 PL217087 B1 PL 217087B1 PL 382729 A PL382729 A PL 382729A PL 38272907 A PL38272907 A PL 38272907A PL 217087 B1 PL217087 B1 PL 217087B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aripiprazole
- water
- hours
- hydrate
- dried
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1Cl CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (wzór 1), stanowi substancję czynną leku antypsychotycznego, stosowanego w leczeniu schizofrenii.
Opisane w literaturze patentowej sposoby otrzymywania aripiprazolu polegają na kondensacji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu o wzorze 2 z 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyną o wzorze 3. W przykładzie patentu EP 367141 B1 kondensację przeprowadza się przez ogrzewanie reagentów w temperaturze wrzenia w acetonitrylu w obecności jodku potasu i trietyloaminy. Po zakończeniu reakcji oddestylowuje się medium reakcyjne, pozostałość rozpuszcza w chloroformie, przemywa wodą, oddestylowuje rozpuszczalnik i rekrystalizuje dwukrotnie z etanolu, otrzymując po wysuszeniu bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 139-139,5°C. Inny sposób kondensacji, ujawniony w publikacji zgłoszenia patentowego WO 03/026659, polega na ogrzewaniu reagentów w wodnym roztworze węglanu potasowego i wyodrębnieniu produktu przez ekstrakcję octanem etylu. Po zatężeniu ekstraktu i azeotropowym usunięciu octanu etylu otrzymuje się kryształy surowego aripiprazolu, który następnie poddaje się rekrystalizacji z etanolu, uzyskując formę krystaliczną o temperaturze topnienia 140°C.
W materiałach IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology (6-8 październik 1996, Tokio, Japonia) ujawniono występowanie trzech form polimorficznych aripiprazolu. Ariprazol rekrystalizowany z roztworu etanolowego i suszony w temperaturze 80°C nazwano bezwodną formą krystaliczną I, zwaną obecnie „konwencjonalną formą bezwodną”. Forma I ulega przekształceniu w formę II, o temperaturze topnienia 150°C, przez ogrzewanie w temp. 130-140°C w ciągu 15 godzin, zarówno w stopie jak i w stanie stałym. Formy te, poddawane rekrystalizacji z rozpuszczalnika alkoholowego zawierającego do 20% wody, ulegają konwersji do formy uwodnionej („konwencjonalny hydrat”), którą z kolei można przekształcić w formę bezwodną I przez suszenie w temperaturze 80°C.
Kolejne formy polimorficzne i pseudopolimorficzne aripiprazolu ujawnione zostały w zgłoszeniach PCT WO 03/026659 (formy bezwodne B, C, D, E, F, G, forma hydratu A), WO 2004/083183, WO 2004/106322, WO 2005/009990 (formy polimorficzne I, II, III, IV) oraz WO 2005/058835.
Porównanie danych rentgenowskich dyfraktogramów proszkowych (XRPD) wskazuje, że opisana w zgłoszeniu WO 03/026659 firmy Otsuka „bezwodna forma B” aripiprazolu jest tożsama z konwencjonalną formą bezwodną I znaną z publikacji pt. „Study on Crystal Transformation of Aripiprazol”. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy hydratu A opisanego w WO 03/26659 jest z kolei taki sam jak XRPD uwodnionej formy aripiprazolu opisanej w powyższej publikacji.
Zatem, ilekroć w dalszym opisie jest mowa o konwencjonalnej formie bezwodnej aripiprazolu, należy rozumieć, że jest to forma bezwodna I, opisana w doniesieniu z IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology, powstająca w wyniku suszenia konwencjonalnego hydratu w temp. 80°C i posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 1 tejże publikacji. Forma ta jest tożsama z formą B opisaną w WO 03/26659.
Ilekroć w dalszym opisie jest mowa o formie polimorficznej konwencjonalnego hydratu aripiprazolu, należy rozumieć, że jest to forma III opisana w doniesieniu z IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology i posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 3 tejże publikacji.
Ilekroć w dalszym opisie jest mowa o formie polimorficznej B bezwodnego aripiprazolu, należy rozumieć, że jest to forma opisana w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 03/26659, identyczna z formą bezwodną I opisaną w doniesieniu z IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology i posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 5 publikacji WO 03/26659.
Z przeglądu literatury patentowej wynika, że aripiprazol wykazuje silne tendencje do tworzenia polimorfów i pseudopolimorfów. Obserwuje się też dużą rozbieżność pomiędzy formą krystaliczną deklarowaną w opisach poszczególnych zgłoszeń patentowych, a formą otrzymywaną eksperymentalnie w warunkach odtworzonych na podstawie załączonych przykładów. Z prac własnych wynika, że krystalizacja z rozmaitych rozpuszczalników i suszenie w różnych temperaturach prowadzi na ogół do powstania formy B, D lub ich mieszanin. W szczególności suszenie w temperaturze 80°C, zarówno produktu otrzymanego w wyniku krystalizacji z bezwodnego etanolu jak i konwencjonalnego hydratu, prowadzi do uzyskania formy D albo B (zgodnie z nomenklaturą przyjętą w WO 03/26659).
PL 217 087 B1
Trwała termodynamicznie forma bezwodna B aripiprazolu jest najbardziej odpowiednia do zastosowań farmaceutycznych.
Uzyskanie krystalicznej formy aripiprazolu zgodnie z metodyką opisaną w patentach firmy Otsuka wymaga zsyntetyzowania i wyodrębnienia surowej substancji i jej oczyszczenia, a następnie przekrystalizowania do uzyskania odpowiedniej postaci krystalicznej, co znacznie wydłuża czas i koszt syntezy.
Uproszczenie sposobu otrzymywania aripiprazolu zaproponowano w polskim zgłoszeniu patentowym P-378363. Zgodnie z tym sposobem, aripiprazol otrzymuje się w postaci solwatu z etanolem, w reakcji kondensacji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu z chlorowodorkiem 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny prowadzonej w obecności węglanu metalu alkalicznego w rozpuszczalniku wybranym spośród etanolu i amidów kwasów karboksylowych.
W przypadku prowadzenia reakcji w amidzie kwasu karboksylowego mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą i wodą, a następnie ekstrahuje, zadaje etanolem i krystalizuje. Podobnie jak w przypadku prowadzenia reakcji w etanolu otrzymuje się solwat aripiprazolu z etanolem, który po wysuszeniu w temperaturze 80°C daje formę bezwodną B.
Sposób opisany w zgłoszeniu patentowym P-378363 przewyższa znacznie prostotą dotychczasowe metody syntezy aripiprazolu, jednakże również nie jest pozbawiony wad, gdyż produkt reakcji może być zanieczyszczony solami nieorganicznymi. W przypadku reakcji prowadzonej w amidzie kwasu karboksylowego dodatkowo pojawia się konieczność izolowania produktu przez ekstrakcję.
Ponadto, solwat aripiprazolu z etanolem jest stosunkowo trwały; na przykład poddawany suszeniu przez 24 godziny w temp. 50°C, zachowuje cząsteczkę rozpuszczalnika. Jego przekształcenie w formę bezwodną wymaga długich czasów i wysokich temperatur suszenia. Całkowite przekształcenie solwatu etanolowego aripiprazolu w formę bezwodną następuje dopiero w wyniku suszenia przez 40 godzin w temperaturze 80°C lub przez 24 godziny w temperaturze 100°C.
Niedogodności powyższych pozbawiony jest sposób według wynalazku, gdzie prowadząc reakcję kondensacji w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą i po reakcji zadając mieszaninę poreakcyjną wodą, uzyskuje się aripirazol w postaci hydratu, łatwo ulegającego przekształceniu w formę krystaliczną B. Sposób umożliwia też łatwe oddzielenie aripiprazolu od zanieczyszczeń w postaci soli nieorganicznych, bez konieczności stosowania dodatkowych operacji technologicznych.
Sposób otrzymywania formy bezwodnej B aripiprazolu według wynalazku polega na tym, że mieszaninę 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu i chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny oraz 0,5 - 3 równoważniki molowe węglanu metalu alkalicznego miesza się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą wybranym z grupy obejmującej alkohole alifatyczne C1-C4, ketony alifatyczne i nitryle niższych kwasów karboksylowych, w temperaturze od 60°C temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w czasie 1-24 godzin, a następnie mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą na gorąco, pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, wytrącony osad po odsączeniu zawiesza się w wodzie i miesza w temperaturze 20 - 100°C, po czym odsącza się i suszy na powietrzu do stałej masy, a otrzymany hydrat aripiprazolu suszy się w temperaturze 80 - 130°C przez 3-24 godzin, do uzyskania formy bezwodnej B.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon i chlorowodorek 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny stosuje się w ilościach równomolowych, a węglan metalu alkalicznego w ilości 0,5 - 3 równoważników w przeliczeniu na związek 2.
Węglan metalu alkalicznego może stanowić węglan potasu lub sodu.
Odpowiednie rozpuszczalniki mieszające się z wodą stanowią alkohole alifatyczne C1-C4, takie jak metanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol; ketony alifatyczne, takie jak aceton; nitryle niższych kwasów karboksylowych, takie jak acetonitryl.
Korzystny rozpuszczalnik stanowią alkohole alifatyczne C1-C4.
Inny korzystny rozpuszczalnik stanowi aceton.
Hydrat korzystnie suszy się w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin.
Hydrat aripiprazolu otrzymany sposobem według wynalazku posiada charakterystyczny dyfraktogram proszkowy uzyskany metodą dyfrakcji rentgenowskiej w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych, wartości kątów ugięcia 2Θ i odległości międzypłaszczyznowych d przy zakresie kąta 2Θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i kroku zliczania 0,02 deg, przedstawiony na Fig. 1. Porównanie przedstawione w Tabeli 1 wskazuje na zasadnicze podobieństwo dyfraktogramów hydratu otrzymanego sposobem według wynalazku i konwencjonalnego hydratu, opisanego w publikacji WO 03/026659.
PL 217 087 B1
T a b e l a 1. Porównanie położeń pików konwencjonalnego hydratu (WO 03/026659) z pikami hydratu otrzymanego sposobem zgodnie z wynalazkiem
| WO 03/026659 konwencjonalny hydrat 2Θ [°] | Hydrat wg wynalazku 2Θ [°] | 2Θwyn-2Θpatent |
| 12,6 | 12,7 | 0,1 |
| 15,1 | 15,1 | 0,0 |
| 17,4 | 17,5 | 0,1 |
| 18,2 | 18,1 | -0,1 |
| 18,7 | 18,7 | 0,0 |
| 24,8 | 24,8 | 0,0 |
| 27,5 | 27,5 | 0,0 |
Hydrat aripiprazolu otrzymany sposobem zgodnie z wynalazkiem, wysuszony na powietrzu do stałej masy i poddany badaniom XRPD i DSC, wykazuje obecność w komórce elementarnej jednej cząsteczki wody.
Hydrat suszony w temperaturze 80 - 130°C przez ok. 3-24 godzin, korzystnie w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin, ulega przekształceniu w formę bezwodną B.
Porównanie przedstawione w Tabeli 2 wskazuje na zasadnicze podobieństwo dyfraktogramów bezwodnego aripiprazolu otrzymanego sposobem zgodnie z wynalazkiem i formy bezwodnej B opisanej w publikacji WO 03/026659.
T a b e l a 2. Porównanie położeń pików formy krystalicznej B (WO 03/026659) z pikami formy bezwodnej otrzymanej sposobem zgodnie z wynalazkiem
| WO 03/026659 forma B 2Θ [°] | forma bezwodna wg wynalazku 2Θ [°] | 2Θwyn-2Θpatent |
| 11 | 11,03 | 0,03 |
| 16,6 | 16,57 | -0,03 |
| 19,3 | 19,32 | 0,02 |
| 20,3 | 20,34 | 0,04 |
| 22,1 | 22,05 | -0,05 |
| Si 28,44 | 28,38 | -0,06 |
Obecne rozwiązanie zapewnia prosty, nadający się do wykorzystania w skali technicznej i powtarzalny sposób otrzymywania i wyodrębniania aripiprazolu w postaci hydratu oraz dalszego przekształcania go w formę bezwodną B.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady wykonania, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d y
Pomiary rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej wykonywano na dyfraktometrze proszkowym firmy Rigaku typu MiniFlex. Pomiary wykonywano przy następujących parametrach:
1. Zakres pomiarowy kąta 2Θ: 3.0 - 40.0°
2. Promieniowanie CuKa1, λ= 1.54056 A
3. Szybkość skanowania: 0.5° na minutę
4. Krok pomiaru Δ2Θ = 0.02°.
Pomiary DSC wykonywano z zastosowaniem celi pomiarowej aparatu DSC 822e Mettler Toledo, w tyglach aluminiowych o wielkości 40 μ|, wstępnie hermetycznie sprasowanych, a następnie nakłutych. Pomiary prowadzono w atmosferze azotu z szybkością, przepływu gazu 60 ml/min, w zakresie temperatur od 20°C do 180°C z szybkością ogrzewania 5°/min.
P r z y k ł a d 1
Pochodną chinolinonu o wzorze 2 (14,9 g, 0,05 mola) i chlorowodorek pochodnej piperazyny o wzorze 3 (14,7 g, 0,055 mola) zawieszono w acetonie (100 mL), dodano węglan sodowy (12 g, 0,113 mola) i całość mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin. Wyłączono ogrzewanie i do gorącej mieszaniny dodano wodę (200 mL). Mieszano do ochłodzenia całości (ok. 15 min.) i odsączono osad. Osad zawieszono w wodzie (100 mL) i mieszano w temperaturze 50°C w ciągu
PL 217 087 B1 minut, po czym odsączono produkt na gorąco, przemyto wodą (20 mL) i suszono na powietrzu do stałej masy. Na podstawie analizy XRPD i DSC stwierdzono, że otrzymany produkt stanowi konwencjonalny hydrat.
Hydrat suszono w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin, otrzymując bezwodny aripiprazol w formie B.
P r z y k ł a d 2
W sposób analogiczny jak w Przykładzie 1 przeprowadzono eksperymenty w innych rozpuszczalnikach.
Pochodną chinolinonu o wzorze 2 (2,98 g, 0,01 mola) i chlorowodorek pochodnej piperazyny o wzorze 3 (2,94 g, 0,011 mola) zawieszono w rozpuszczalniku (40 mL), dodano węglan sodowy (2,4 g, 0,023 mola) i całość mieszano w temperaturze 60-80°C w ciągu 12 godzin. Wyłączono ogrzewanie i do gorącej mieszaniny dodano wodę (80 mL). Mieszano do ochłodzenia całości (ok. 15 min.) i odsączono osad. Osad zawieszono w wodzie (100 mL) i mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 15 minut, po czym odsączono produkt na gorąco, przemyto wodą (20 mL) i suszono na powietrzu.
Wyniki zestawiono w Tabeli 3.
| Dośw. Nr | Rozpuszczalnik | Wydajność produktu [%] | Forma krystaliczna * |
| 1 | Metanol | 95 | KW + B |
| 2 | Etanol | 81 | KW |
| 3 | 1-propanol | 90 | KW |
| 4 | 2-propanol | 87 | KW + B |
| 5 | 1-butanol | 91 | KW |
| 6 | Aceton | 93 | KW |
| 7 | Acetonitryl | 97 | KW + B |
* KW - konwencjonalny hydrat; B - forma bezwodna B
Otrzymane hydraty suszono w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin, otrzymując bezwodny aripiprazol w formie B.
Claims (6)
1. Sposób otrzymywania bezwodnej formy krystalicznej B aripiprazolu, znamienny tym, że mieszaninę 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu i chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny oraz 0,5-3 równoważniki molowe węglanu metalu alkalicznego w przeliczeniu na 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon miesza się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą wybranym z grupy obejmującej alkohole alifatyczne C1-C4, ketony alifatyczne i nitryle niższych kwasów karboksylowych, w temperaturze od 60°C temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w czasie 1-24 godzin, a następnie mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą na gorąco, pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, wytrącony osad po odsączeniu zawiesza się w wodzie i miesza w temperaturze 20 - 100°C, po czym odsącza się i suszy na powietrzu do stałej masy, a otrzymany hydrat aripiprazolu suszy się w temperaturze 80 - 130°C przez 3-24 godzin, do uzyskania formy bezwodnej B.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon i chlorowodorek 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny stosuje się w ilościach równomolowych.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że węglan metalu alkalicznego stanowi węglan potasu lub węglan sodu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik mieszający się z wodą stanowi alkohol alifatyczny C1-C4.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik mieszający się z wodą stanowi aceton.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrat aripiprazolu suszy się w temperaturze 120°C przez 3 godziny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL382729A PL217087B1 (pl) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | Sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL382729A PL217087B1 (pl) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | Sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL382729A1 PL382729A1 (pl) | 2009-01-05 |
| PL217087B1 true PL217087B1 (pl) | 2014-06-30 |
Family
ID=42984928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL382729A PL217087B1 (pl) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | Sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217087B1 (pl) |
-
2007
- 2007-06-22 PL PL382729A patent/PL217087B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL382729A1 (pl) | 2009-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010241386B2 (en) | Salts of aripiprazole | |
| TWI598346B (zh) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
| EP1837331A2 (en) | New crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof | |
| WO2012068441A2 (en) | Intedanib salts and solid state forms thereof | |
| US20060079689A1 (en) | Processes for preparing and purifying carbostyril compounds such as aripiprazole and 7-(4-halobutoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones | |
| JP5285914B2 (ja) | 有機化合物 | |
| WO2007118923A1 (en) | A process for the preparation of aripiprazole and intermediates thereof | |
| PL217087B1 (pl) | Sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| PL206491B1 (pl) | Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego | |
| US20100113784A1 (en) | Process for preparing crystalline aripiprazole | |
| NZ554731A (en) | Novel Intermediates Useful For The Preparation Of Aripiprazole And Methods For The Preparation Of The Novel Intermediates And Aripiprazole | |
| US20070149782A1 (en) | Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of Aripiprazole | |
| EP1686126A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| BR112020021635B1 (pt) | Método para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos | |
| Deady | A synthesis of Benzo [c][1, 8] naphthyridinones: an exception to the Knorr reaction | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| AU2013203569A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| HU196965B (en) | New process for producing esters of 1-alkyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylic acids | |
| IE58031B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140622 |