PL216530B1

PL216530B1 - Estry alkilowe 4-(6-hydroksyindan-1-ylometylo)-1H-imidazolu, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL216530B1
Application number: PL377530A
Authority: PL
Inventors: Tomi Järvinen; Riku Niemi; Juhani Huuskonen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2003-12-05
Publication date: 2014-04-30
Also published as: WO2004050635A2; CN1735409A; NO20053302D0; EP1572198B1; WO2004050635A3; PL377530A1; DE60304741D1; HRP20050617B1; RS20050428A; CA2508335A1; NO330392B1; EA008251B1; EP1572198A2; BR0317024A; US7759496B2; IS7911A; FI20022159A0; DE60304741T2; IL168882A; CY1105699T1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy estrów alkilowych 4-(6-hydroksyindan-1-ylometylo)-1H-imidazolu, ich zastosowania do wytwarzania leków oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych je zawierających. Związki te są nowymi biodwracaInymi prolekami, pochodnymi estrowymi MPV-2426, agonisty adrenergicznego receptora alfa2. Opisano również sposoby wytwarzania tych postaci proleków.

MPV-2426 [chlorowodorek 3-(1H-imidazol-4-ilo)metyIo-2,3-dihydro-1H-inden-5-olu] został ujawniony w patencie US 6,313,311 B1 jako agonista receptora alfa2, użyteczny w leczeniu nadciśnienia, jaskry, migreny, biegunki, niedokrwienia, uzależnienia od substancji chemicznych, lęku, na przykład przedoperacyjnego, i innych zaburzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychiatrycznych i poznawczych, a także jako środek uspokajający i lek przeciwbólowy, lek zmniejszający przekrwienie śluzówki nosa i jako środek wspomagający przy znieczuleniu. MPV-2426 zapewnia przestrzennie ograniczoną i skuteczną antynocycepcję z nieistotnymi efektami ubocznymi. Wewnątrzkanałowe, dokanałowe i nadtwardówkowe zastosowanie leku MPV-2426 zostało ujawnione w zgłoszeniu WO 00/18400 A1. Leczenie niedociśnienia, szoku oraz reanimacja sercowo-płucna przez podawanie MPV-2426 zostały ujawnione w publikacji WO 01/30347 A1.

Wiadomo, że agoniści receptora alfa2 zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP). Pierwszy raport informujący o działaniu tych środków terapeutycznych obniżającym IOP został opublikowany w 1966 r. (Makabe, R. Dtsch. Med. Wochenschr., 91 (1966 r.) 1686).

Proleki są farmakologicznie nieaktywnymi pochodnymi cząsteczek leków, które po chemicznym lub enzymatycznym przekształceniu uwalniają aktywny lek, wywołujący działanie terapeutyczne. Proleki zostały opracowane, aby przezwyciężyć różnorodne farmaceutyczne lub biofarmaceutyczne problemy związane z lekiem macierzystym. Prolek dobrze przenikający przez błony biologiczne powinien wykazywać optymalną lipofilowość. Dodatkowo, prolek powinien być wystarczająco stabilny wobec chemicznego rozkładu i uwalniać aktywny lek macierzysty poprzez enzymatyczną hydrolizę w organizmie podczas lub po absorpcji.

Niniejszy wynalazek dostarcza nowych bioodwracalnych proleków w postaci estrów MPV-2426, które są stabilne chemicznie w nieenzymatycznym środowisku, wykazują odpowiednią lipofilowość (są w stanie przenikać przez błony biologiczne) i łatwo hydrolizują z wytworzeniem in vivo macierzystego leku.

Wynalazek dostarcza również związków do wytwarzania leku, który będzie mógł być stosowany w leczeniu nadciśnienia, jaskry, migreny, biegunki, niedokrwienia, uzależnienia od substancji chemicznych, niedociśnienia, szoku, w reanimacji sercowo-płucnej, w leczeniu zaburzeń oddawania moczu, syndromów odstawienia, zastoinowej niewydolności serca, lęku, na przykład przedoperacyjnego, lub innych zaburzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychiatrycznych i poznawczych oraz jako środek uspokajający i lek przeciwbólowy, lek zmniejszający przekrwienie śluzówki nosa i jako środek wspomagający przy znieczuleniu. Leczenie ww. chorób lub stanów, w których użyteczne są opisane powyżej związki, agoniści receptora alfa2, obejmuje podawanie ssakowi, który tego wymaga, skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku.

Dodatkowo, niniejszy wynalazek dostarcza farmaceutycznych kompozycji, które zawierają, jako środek aktywny, związek według wynalazku.

A zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku są estry alkilowe 4-(6-hydroksyindan-1-ylometylo)-1H-imidazolu o wzorze ogólnym (I),

w którym

R oznacza grupę (C1-C8) alkilową, niepodstawioną lub podstawioną przez halogen lub przez grupę (C1-C4) alkilową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i hydraty.

W definicjach podstawnika R, określenie „grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch reszt węglowodorowych z maksymalnie 8 atomami węgla. Określenie „podstawiona w połączePL 216 530 B1 niu resztami alkilowymi dotyczy atomów fIuorowca, Podstawione reszty mogą zawierać od 1 do 3 wymienionych podstawników, na przykład 1 lub 2 podstawniki. Określenie „atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, na przykład atom chloru lub bromu.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest chlorowodorek octanu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest chlorowodorek maślanu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I), jak określony powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu nadciśnienia, jaskry, migreny, biegunki, niedokrwienia, uzależnienia od substancji chemicznych, niedociśnienia, szoku, w reanimacji sercowo-płucnej, w leczeniu zaburzeń oddawania moczu, syndromów odstawienia, zastoinowej niewydolności serca, lęku lub innych zaburzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychiatrycznych i poznawczych oraz do stosowania jako środek uspokajający i przeciwbólowy, środek zmniejszający przekrwienie śluzówki nosa oraz środek wspomagający przy znieczuleniu.

W korzystnym wykonaniu, stosowanym związkiem jest chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-yIu.

Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek aktywny oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, która jako środek aktywny zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

Dodatkowe wykonania niniejszego wynalazku częściowo będą przedstawione w dalszej części opisu, a częściowo staną się oczywiste na podstawie opisu lub mogą być poznane przez praktyczną realizację niniejszego wynalazku. Wykonania wynalazku będą zrealizowane za pomocą elementów i kombinacji wyszczególnionych w załączonych zastrzeżeniach.

Figura 1 przedstawia tworzenie się MPV-2426() podczas hydrolizy estru piwaloilowego (Δ) w 80% surowicy ludzkiej w 37°C.

Związki o wzorze (I) wykazują odpowiednią lipofilowość i stabilność wobec chemicznej hydrolizy i uwalniają aktywny lek macierzysty poprzez enzymatyczną hydrolizę.

Związki według niniejszego wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu chorób lub stanów, w których użyteczne są związki będące agonistami receptorów alfa2, który to sposób ten obejmuje podawanie wymagającemu tego ssakowi skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku.

Związki według wynalazku można wytwarzać wieloma sposobami syntezy, analogicznie do sposobów znanych w literaturze lub zgodnie z tymi sposobami, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.

Zwykle, związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty, można na przykład wytwarzać analogicznie lub zgodnie ze schematem 1, na którym R ma znaczenie, jak zdefiniowano powyżej.

PL 216 530 B1

Związek hydroksyindanowy (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat rozpuszcza się w rozpuszczalniku, na przykład w kwasie trifluorooctowym (TFA), a następnie dodaje się chlorek kwasu karboksylowego. Mieszaninę następnie miesza się, na przykład w temperaturze pokojowej, przykładowo przez 24 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się i w konwencjonalny sposób wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej produkt - związek (I). Związki według niniejszego wynalazku mogą być przekształcone, w razie potrzeby, w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty, sposobami dobrze znanymi w technice.

Sposób syntezy opisany powyżej ma na celu zilustrowanie otrzymywania związków według niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Chlorowodorek octanu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu

Chlorowodorek 3-(1H-imidazol-4-ilo)metylo-2,3-dihydro-1H-inden-5-olu (100 mg, 0,399 mmol) rozpuszczono w 1 ml kwasu trifluorooctowego (TFA) i dodano chlorek acetylu (0,510 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godz. TFA odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano za pomocą 2 M NH3 (ag.). Fazę ciekłą ekstrahowano za pomocą dichlorometanu(DCM). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze (di)etylowym, a roztwór nasycono suchym gazowym HCl. Osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonymi ciśnieniem. Otrzymano 105 mg (82%) białego higroskopijnego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,72 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 4H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,56 (qui, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 14,44 (s, 2H).

¹³C NMR (CDCl3, TMS) : δ 21,11, 29,60, 30,46, 31,68, 43,93, 115,72, 117,00, 120,29, 125,33, 132,32, 132,40, 141,37, 146,32, 149, 39, 170,11.

HPLC-MS (El): m/z = 257,2 ((M+H)⁺ - Cl^-).

Anal. - Obliczono dla C13H16N2O2 · HCl · 0,2CH2Cl2: C 58,94, H 5,66, N 9,04.

Stwierdzono: C 58,66, H 5,78, N 8,83.

P r z y k ł a d 2

Chlorowodorek maśIanu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu

Chlorowodorek 3-(1H-imidazol-4-ilo)metylo-2,3-dihydro-1H-inden-5-olu (100 mg, 0,399 mmol) oraz chlorek butyrylu (510 mmol) poddano reakcji w TFA (1 ml) i oczyszczono, tak jak opisano ₁ w Przykładzie 1. Otrzymano 90 mg (77%) białego higroskopijnego ciała stałego. ¹H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,02 (t, 3H), 1,70-1,79 (m, 3H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,73-2,86 (m, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,53 (qui, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,28 (s (szeroki), 2H).

¹³C NMR (CDCl3, TMS): δ 13,66, 18,45, 29,68, 30,52, 31,68, 36,24, 43,98, 115,79, 117,05, 120,36, 125,36, 132,32, 132,59, 141,32, 146,36, 149,51, 172,85.

HPLC-MS (El): m/z = 285,2 ((M+H)⁺ - Cl^-).

Anal. - Obliczono dla C17H20N2O2 · HCl · 0,2CH2Cl2: C 61,16, H 6,39, N 8,29.

Stwierdzono: C 61,30, H 6,46, N 8,22.

P r z y k ł a d 3

Chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-in-den-5-ylu

Chlorowodorek 3-(1H-imidazol-4-iIo)metylo-2,3-dihydro-1H-inden-5-olu (100 mg, 0,399 mmol) oraz chlorek 2,2-dimetylopropionylu (510 mmol) poddano reakcji w TFA (1 ml) i oczyszczono tak, jak ₁ opisano w Przykładzie 1. Otrzymano 74 mg (56%) białego ciała stałego. T.t. 170-177°C. H NMR (CDCI3, TMS): δ 1,33 (s, 9Η), 1,69-1,78 (m, 1H), 2,16-2,2 5 (m, 1H), 2,74-2,88 (m, 3H), 3,23 (dd, 1H), 3,57 (qui, 1H), 6,83; dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,85 (s,1H), 14,38 (s, 1H), 14,47 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3, TMS): δ 27,17, 29,64, 30,55, 31,57, 39,07, 43,95, 115,69, 116,96, 120,24, 125,33, 132,12, 132,66, 141,20, 146,30, 149,30, 177,87.

HPLC-MS (EI): m/z = 297,7 (M⁺ - 2H⁺ - CI^-).

AnaI. - ObIiczono dIa C18H22N2O2 · HCI: C 64,57, H 6,92, N 8,37.

Stwierdzono: C 64,05, H 7,00, N 8,24.

DOŚWIADCZENIA

ProIek dobrze przenikający przez błony biologiczne powinien wykazywać optymalną lipofilowość (ogólnie opisaną jako współczynnik podziału oktanol-woda, (Iogarytm Papp) dodatkowo, proIek powinien być wystarczająco stabilny pod względem chemicznego rozkładu i uwalniać aktywny lek macierzysty poprzez enzymatyczną hydrolizę w organizmie podczas lub po absorpcji.

PL 216 530 B1

Doświadczenie 1

Lipofilowość

Lipofilowość została wyznaczona przez określenie pozornych współczynników podziału (Iogarytm Papp) pomiędzy 1-oktanolem i buforem fosforanowym o pH=5,0 lub pH=7,4 w temperaturze pokojowej. Zazwyczaj, wartość logarytmu Papp w zakresie 2-3 uznaje się za optymalną dla absorpcji i przenikania przez błony.

Sposób

Wartość pozornych współczynników podziału (Papp) wyznaczono z podziału testowanych związków pomiędzy 1-oktanoiem i buforem fosforanowym (0,16 Μ, pH=5,0 lub pH=7,4, μ=0,5). Fazy buforu i 1-oktanolu nasycono przed użyciem przez energiczne mieszanie przez 24 godz. w temperaturze pokojowej. Związek o znanym stężeniu w buforze fosforanowym wstrząsano z odpowiednią ilością 1-oktanolu, aby osiągnąć równowagę. Po 1 godzinie wstrząsania, fazy rozdzielono przez wirowanie i określono stężenie związku w fazie buforu metodą HPLC.

Wyniki

Wartości logarytmu Papp dla związków podano w Tabeli 1. Lipofilowość związków była znacznie wyższa niż leku macierzystego. Zwiększona lipofilowość może spowodować zarówno przyspieszone przenikanie przez błony, jak i wydłużenie czasu trwania tego procesu w konsekwencji zmienionych właściwości farmakokinetycznych (dłuższe utrzymywanie się w organizmie).

Doświadczenie 2

Chemiczna stabilność

Sposób

Odpowiednią ilość testowanego związku (początkowe stężenia wynosiły 0,1-0,4 μΜ) rozpuszczono we wstępnie ogrzanym buforze fosforanowym (0,16 Μ, μ=0,5, pH=7,4 lub pH=5,0).

Roztwór umieszczono w termostatowanej łaźni wodnej w 37°C i w odpowiednich odstępach czasu pobrano próbki i analizowano je metodą HPLC, w celu określenia stopnia rozkładu związku. Okres półtrwania (t1/2) (kinetyka pseudopierwszego rzędu) obliczono z liniowych spadków, półlogarytmicznych wykresów pozostałych związków w czasie.

Wyniki

Rozkład związków w wodnym roztworze przy pH=5,0 i pH=7,4 przebiegał zgodnie z kinetyką pseudopierwszego rzędu. Okres półtrwania (t1/2) przedstawiono w Tabeli 2. Stabilność związków była znacznie wyższa przy wartości pH=5,0 niż przy pH =7,4.

T a b e l a 1. Pozorne współczynniki podziału (iogarytm Papp =, średnia ± SD, n=3) MPV-2426 i jego estrów

Związek	Iogarytm P_app przy pH = 5,0	Iogarytm P_app przy pH = 7,4
MPV-2426	0,01 ± 0,02	1,87 ± 0,00
Przykład 1	0,13 ± 0,00	2,05 ± 0,01
Przykład 2	1,25 ± 0,01	3,17 ± 0,02
Przykład 3	1,75 ± 0,01	3,59 ± 0,03

Doświadczenie 3

Enzymatyczna hydroliza

W celu wywarcia farmakologicznego efektu w organizmie, prolek powinien, pod wpływem enzymatycznego rozkładu, uwalniać lek macierzysty. Zatem, określono podatność związków na esterazy surowicze.

Sposób

Odpowiednią ilość testowanego związku rozpuszczono, w jednej objętości (na przykład 1 ml) buforu fosforanowego (0,16 Μ, μ=0,5, pH=7,4) w 37°C. Dodano cztery objętości (na przykład 4 ml) uprzednio ogrzanej surowicy ludzkiej i zmieszano roztwory w łaźni wodnej o temperaturze 37°C (początkowe stężenia wynosiły 0,2-0,5 mM). W odpowiednich odstępach czasu, 300 μΐ próbki wycofano i odbiałczono pomocą 600 μl acetonitrylu. Po zmieszaniu i odwirowaniu, 600 μl supernatantu odparowano do suchości pod strumieniem powietrza o temperaturze 40°C. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 300 μl fazy ruchomej i analizowano metodą HPLC. Okres półtrwania (t_1/2) (kinetyka pseudo6

PL 216 530 B1 pierwszego rzędu) obliczono z liniowych spadków półlogarytmicznych wykresów pozostałych związków w czasie. Określono również tworzenie się leku macierzystego.

Wyniki

Hydroliza proleków w 80% surowicy ludzkiej przebiegała zgodnie z kinetyką pseudopierwszego rzędu. Okres półtrwania (t1/2) przedstawiono w Tabeli 2.

T a b e l a 2. Stopień hydrolizy W roztworach buforów fosforanowych (pH=5,0 i pH=7,4) oraz w 30% surowicy ludzkiej (pH=7,4) w 37°C

Związek	t1/2 (d) bufor fosforanowy pH 5,0	t1/2 (d) bufor fosforanowy pH 7,4	t1/2 (min) 80% surowica ludzka pH 7,4
Przykład 1	23	1,1	0,18
Przykład 2	49	2,5	0,20
Przykład 3	310	31	30

Wszystkie proleki MPV-2426 uwolniły lek macierzysty, MPV-2426, ilościowo poprzez enzymatyczną hydrolizę w 80% surowicy ludzkiej (pH=7,4). Tworzenie się leku MPV-2426 podczas hydrolizy jego estru piwaloilowego w 80% surowicy ludzkiej zilustrowano na Fig. 1

Doświadczenie 4

Badanie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) u królików

Test na IOP został przeprowadzony w celu udowodnienia, że niniejsze proleki są zdolne do uwalniania leku macierzystego in vivo, są zatem aktywne farmakologicznie. Porównano również działanie proleku zmniejszające IOP do działania MPV-2426.

Sposób

W celu wykonania testu na IOP, królika umieszczono w plastikowym pudełku ograniczającym ruch, umieszczonym w cichym pomieszczeniu. Pojedynczą kroplę testowanego roztworu zakropiono jednostronnie do lewego oka królika, na górny rąbek rogówki. Podczas zakrapiania, górną powiekę nieznacznie odciągnięto od gałki ocznej. IOP zmierzono przy zastosowaniu urządzenia BioRad (Cambridge, MA) Digilab Modular One Pneumatonometer. Aby nie powodować uczucia bólu, przed każdym pomiarem ciśnienia tonometrem na rogówkę zakrapiano jedną lub dwie krople oksybuprokainy (0,06%). Następnie powieki górną i dolną delikatnie cofnięto, a czujnik aplanacji zetknięto ze środkiem rogówki. Dla oznaczenia każdego przeprowadzono co najmniej dwa odczyty z obydwu oczu - traktowanego (po tej samej stronie) i nietraktowanego (po przeciwnej stronie) i uwzględniono średnią tych odczytów. IOP królików zmierzono 2 i 1 godz. przed podaniem leku, w momencie podania leku (0 godz.) i 0,5, 1, 2, 3, 4 i 5 godz. po podaniu leku. Wartość IOP w momencie podania leku do oka (0 godz.) potraktowano jako wartość odniesienia. Wszystkie badania były randomizowane, prowadzone metodą ślepej próby w układzie naprzemiennym. Dla każdego królika, przed każdym kolejnym podaniem leku uwzględniono okres wymywania z ustroju poprzedniego leku, trwający co najmniej 72 godz.

T a b e l a 3. Zmiany (średnia mmgHg ± SE, n = 5-6) ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) w określonym z góry czasie (godz.) w traktowanych i nietraktowanych oczach królików, mających prawidłowe ciśnienie, po jednostronnym podaniu 25 μΐ roztworów MPV-2426 lub jego estru piwaloilowego (PIV) w buforze fosforanowym (pH=5,0)

CZAS (godz.)	0	0,5	1	2	3	4	5
1	2	3	4	5	6	7	8
Traktowane oko
pH 5,0 bufor	0,0±0,0	1,5±0,9	-1,2±1,2	0,1±1,8	-0,3±1,3	0,0±1,2	0,3±2,0
0,1 μg PIV	0,0±0,0	17±0,9	0,2±1,3	0,8±1,2	0,6±0,6	1,8±0,5	2,0±0,9
1,0 ąg PIV	0,0±0,0	-1,0±0,3	-3,6±0,7	-4,6±1,4	-4,3±1,1	-2,0±1,4	-0,9±1,8
2,5 ąg PIV	0,0±0,0	0,6±0,9	-2,9±1,3	-3,3±1,8	-1,6±1,7	1,0±2,2	1,3±1,9

PL 216 530 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5	6	7	8
3,4 pg PIV^a	0,0±0,0	-0,9±0,9	-2,9±0,5	-6,5±1,1*	-5,2±1,7	-3,2±0,9	-1,4±0,7
2,5 pg MPV-2426	0,0±0,0	0,111,0	-2,6±1,1	-3,0±0,7	-2,4±0,5	-0,4±1,2	-0,1 ±0,8

Nietraktowane oko
pH 5,0 bufor	0,0±0,0	0,2±0,5	-0,5±0,4	0,8±1,5	-1,3±0,7	-0,7±1,2	-0,8±1,3
0,1 pg PIV	0,0±0,0	1,4±0,1	0,9±0,5	1,3±0,2	1,3±0,7	1,0±0,9	2,4±1,3
1,0 pg PIV	0,0±0,0	0,0±1,4	-2,1±1,2	-2,0±1,8	-0,9±2,4	-1,4±0,7	-0,8±2,1
2,5 pg PIV	0,0±0,0	-0,2±0,9	-0,6±0,7	0,0±1,5	0,1 ±1,0	1,0±1,8	0,3±1,6
CZAS (godz.)	0	0,5	1	2	3	4	5
3,4 pg PIV^a	0,0±0,0	0,4±0,7	-2,7±0,8	-1,3±0,6	-2,8±0,8	-0,8±0,7	-0,8±1,0
2,5 pg MPV-2426	0,0±0,0	0,3±1,0	-1,3±0,7	-1,6±0,9	-1,7±0,6	0,4±1,1	0,4±1,1

^a równomolowe do 2,5 μg MPV-2426 * dane znacząco różniące się od wartości dla MPV-2426, na poziomie ufności 95% ANOVA, test Fishera PLSD

Wyniki

W Tabeli 3 przedstawiono zmianę ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) po miejscowym, jednostronnym podaniu trzech różnych dawek (0,1 pg, 1,0 pg i 2,5 pg) estru piwaloilowego MPV-2426. Efekt zmniejszania IOP trwał od 1 godz. w czasie trwania 5 godz. doświadczenia. W nietraktowanych oczach zaobserwowano mniej znaczące zmiany.

Ester piwaloilowy MPV-2426 wykazał zwiększoną siłę zmniejszania IOP w porównaniu do równomolowej dawki MPV-2426 (Tabela 3). Obserwowany był również długotrwały czas działania estru piwaloilowego MPV-2426.

Claims

1. Estry alkilowe 4-(6-hydroksyindan-1-ylometylo)-1H-imidazolu o wzorze ogólnym (I), w którym

R oznacza grupę (C1-C8) alkilową, niepodstawioną lub podstawioną przez atom fluorowca lub przez grupę (C1-C4) alkilową;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i hydraty.

2. Związek według zastrzeżenia 1, którym jest chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

3. Związek według zastrzeżenia 1, którym jest chlorowodorek octanu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

4. Związek według zastrzeżenia 1, którym jest chlorowodorek maślanu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

PL 216 530 B1

5. Zastosowanie związku o wzorze (I), w którym R ma znaczenie, jak określone w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu nadciśnienia, jaskry, migreny, biegunki, niedokrwienia, uzależnienia od substancji chemicznych, niedociśnienia, szoku, w reanimacji sercowo-płucnej, w leczeniu zaburzeń oddawania moczu, syndromów odstawienia, zastoinowej niewydolności serca, lęku lub innych zaburzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychiatrycznych i poznawczych oraz do stosowania jako środek uspokajający i przeciwbólowy, środek zmniejszający przekrwienie śluzówki nosa oraz środek wspomagający przy znieczuleniu.

6. Zastosowanie według zastrzeżenia 5, w którym stosowanym związkiem jest chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.

7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek aktywny oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako środek aktywny zawiera związek o wzorze (I), w którym R ma znaczenie, jak określone w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 7, znamienna tym, że zawiera związek, którym jest chlorowodorek piwalonianu 3-[(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu.